CN116102486B - 甲磺酸阿比多尔晶型ⅳ及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ及其制备方法与应用。本发明晶型具有以下2θ值五个或五个以上衍射峰：5.580、8.830、10.810、14.000、16.770、17.730、19.260、20.470、20.780、21.020、22.300、25.170、25.980、29.010。本发明晶型溶解度显著提高，稳定性良好，可以满足雾化吸入制剂的开发技术要求，适合工业化生产。

Description

甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲磺酸阿比多尔适合溶液型液体制剂开发的晶型及其制备方法与应用。
背景技术
目前国内外使用的抗病毒化学药物主要有阿比多尔、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、利巴韦林、金刚烷胺和金刚乙胺等。其中金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感有效，且会引起中枢神经系统的毒性反应，临床使用价值不高。利巴韦林属于核苷类药物，具有致畸、致变毒性，还会引起贫血，厌食，严重的会引起疲倦、头痛、失眠等症状。奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦属于神经氨酸酶抑制剂，对甲型和乙型流感病毒均有效，但该类药物价格昂贵。
阿比多尔是非核苷类抗病毒药物，是一种广谱抗病毒药物，通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制。近日，病毒学国家重点实验室出具的体外及动物体内实验报告结论认为，阿比多尔胶囊在细胞内有明显的抑制甲型H1N1流感病毒生长作用，对甲型流感病毒入侵细胞的阻断作用与达菲相同，对甲型流感病毒入侵细胞的阻断作用强于对病毒生物合成的抑制作用，可改善甲型H1N1流感病毒感染引起的肺炎症状。
阿比多尔和异丙肌苷、奥赛米韦(达菲)、扎那米韦对A型和B型流感的疗效相近，治疗和预防有效率都较高，优于其他药物，可作为预防和治疗甲型H1N1流感的主要药物，新型冠状病毒爆发以来，有报道称阿比多尔具有一定的抑制作用。
阿比多尔适应症广，尤其是在预防流感病毒方面均有好的表现，对SARS、新型冠状病毒均有抑制作用。合成路线相对于达菲更加简短廉价，因此阿比多尔是保证人民生命健康的保障性药物。
本品于1993年在俄罗斯首次上市，在俄罗斯用于治疗流行性感冒(流感)已有多年。目前，阿比多尔的疗效已经得到国际专家的认可和青睐，俄罗斯联邦健康保健会及发展部已将此药列为医生无偿医疗救助的处方药和急救机关必备的药物品种。
现已上市的阿比多尔口服固体制剂均以盐酸阿比多尔形式存在，而盐酸阿比多尔由于其在水中溶解性差，导致制剂溶出慢，从而影响其体内吸收。所以溶解度高，溶出度好的甲磺酸阿比多尔将会逐渐取代盐酸阿比多尔，且甲磺酸阿比多尔的抗流感病毒疗效更高，毒性更低，使其更具临床价值。
甲磺酸阿比多尔为6-溴-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯基硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯甲磺酸盐，英文名Abidol Mesylate，结构式如下：
甲磺酸阿比多尔最早在俄罗斯专利RU2394618C2中报道，但该专利未涉及晶型研究。中国从2011年开始对甲磺酸阿比多尔晶型进行研究，CN102267936A公开了一种甲磺酸阿比多尔晶型的制备方法，溶剂为二氯甲烷、无水乙醇或丙酮，该晶型的熔程为167.5-168.5℃。DSC图谱在206.27℃附近有一个吸热峰。该晶型在25℃水中的溶解度为37mg/ml，一定程度影响以该晶型为药物活性分子的药物疗效。
CN106366029A公开了一种一水合甲磺酸阿比多尔晶型C及其制备方法与应用，一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的DSC图谱在176.2℃附近有一个吸热峰。该晶型在25℃水中的溶解度为50-100mg/ml，发明人团队在研发过程中也制备得到了该晶型，通过测定在25℃水中的溶解度为33mg/ml。
研究发现已经报道的甲磺酸阿比多尔两种晶型在水中的溶解度相对于盐酸阿比多尔确实有很大提高，但已经报道的晶型溶解度仍然不能满足雾化吸入溶液制剂开发的技术要求。因此，研究开发溶解度更好的甲磺酸阿比多尔晶型以满足雾化吸入制剂的开发亟待解决。
发明内容
针对目前甲磺酸阿比多尔溶解性不能满足开发雾化吸入液体制剂的要求，我们对甲磺酸阿比多尔晶型进行了深入的研究，得到了四种甲磺酸阿比多尔晶型。我们意外地发现晶型Ⅳ具有更为优异的溶解特性，并且稳定性良好，可以满足雾化吸入制剂的开发技术要求。
本发明的目的在于提供一种可以满足雾化吸入制剂的开发技术要求的甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ。
本发明的再一个目的在于提供一种甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ的制备方法。
本发明的还一个目的在于提供一种甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ在制备抗病毒药物雾化吸入制剂中的用途。
本发明甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ，在粉末X衍射谱中包含5.580、8.830、10.810、14.000、14.810、15.110、16.770、17.730、19.260、19.890、20.470、20.780、21.020、21.410、22.300、23.020、25.170、25.980、26.469、27.480、27.809、29.010、31.630、40.460的2θ值；且其特征在于具有以下2θ值五个或五个以上衍射峰：5.580、8.830、10.810、14.000、16.770、17.730、19.260、20.470、20.780、21.020、22.300、25.170、25.980、29.010。
甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ的制备方法为：
将阿比多尔在有机溶剂1中，搅拌溶解，滴加甲磺酸，控温搅拌，过滤，得甲磺酸阿比多尔粗品；粗品在有机溶剂2中控温打浆，过滤干燥得甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ。
制备方法优选为：
将阿比多尔，在有机溶剂1中，升温搅拌溶解，滴加甲磺酸，滴完控温搅拌1～2h，再降温搅拌，过滤，用相应溶剂淋洗，得所述甲磺酸阿比多尔粗品；粗品在有机溶剂2中控温打浆1～2h，过滤，用相应溶剂淋洗，滤饼于真空干燥箱真空干燥，得甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ。
所述有机溶剂1选自丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环；优选丙酮、乙腈。
所述有机溶剂2选自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；优选二氯甲烷、乙酸异丙酯。
所述升温搅拌溶解温度为30～70℃，优选55～65℃。
所述控温搅拌温度为40～60℃，优选40～50℃。
所述降温搅拌温度为0～25℃，优选5～15℃。
所述控温打浆温度为0～60℃，优选40～50℃。
所述阿比多尔与甲磺酸的摩尔比为1～2.5，优选1～1.5。
所述真空干燥，真空度为0.08～0.09MPa，优选0.085MPa。温度为40～60℃，优选45～55℃。
本发明在深入研究的过程中得到了甲磺酸阿比多尔四种结晶形式：
1其中一种结晶形式命名为晶型Ⅰ，特征在于晶型Ⅰ的粉末X射线衍射谱与图1所示图案的峰位置一致。
所述晶型Ⅰ，在粉末X衍射谱中包含7.150、9.080、9.910、11.850、14.270、16.800、19.020、20.020、20.390、20.670、21.170、24.380、25.410、28.550、34.730、36.160的2θ值；且其特征在于具有以下2θ值五个或五个以上衍射峰：7.150、14.270、16.800、19.020、20.020、20.390、20.670、21.170、24.380。
所述晶型Ⅰ差示扫描量热法热分析图显示176.1-178.7的熔点。晶型Ⅰ最大的问题是稳定性问题，晶型I长期稳定性考察过程中，逐渐发生转晶，生成晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混晶。
晶型II与CN106366029A公开的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C一致。该晶型的DSC图谱在112.6℃和175.5℃附近各有一个吸热峰。
晶型III与CN102267936A公开的一种甲磺酸阿比多尔晶型一致，熔点范围在167.5～168.5℃。
有益效果
本发明提供了甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ，该晶型溶解度显著提高，稳定性良好，可以满足雾化吸入制剂的开发技术要求。同时，本发明的晶型制备方法简单，易于操作，适合工业化生产。
附图说明
图1甲磺酸阿比多尔晶型Ⅰ的粉末衍射XRPD图谱；
图2甲磺酸阿比多尔晶型Ⅰ的差示扫描量热法热分析DSC图谱；
图3甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ的粉末衍射XRPD图谱；
图4甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ的差示扫描量热法热分析DSC图谱；
图5甲磺酸阿比多尔不同浓度溶液中杂质A含量变化趋势图；
图6甲磺酸阿比多尔不同浓度溶液中杂质G含量变化趋势图；
图7甲磺酸阿比多尔不同浓度溶液中总杂变化趋势图。
具体实施方式
实施例1：
量取乙腈(20ml)加至反应瓶中，加入阿比多尔(2g)，搅拌升温至70℃使固体溶解，待反应液溶清后，滴加甲磺酸(1.2eq)，滴毕控温70℃搅拌1～2h，降温至5～15℃搅拌，过滤，用乙腈淋洗，得甲磺酸阿比多尔粗品。将甲磺酸阿比多尔粗品加至反应瓶中，量取纯化水(8ml)加至反应瓶中，控温15～25℃打浆1h，过滤，用水淋洗滤饼，得白色固体，50～60℃，真空度0.085MPa下真空干燥至恒重，固体称重1.8g，收率90％，熔点167.5～168.7℃，粉末X射线衍射分析法检测为晶型Ⅱ。
实施例2：
量取乙酸乙酯(20ml)加至反应瓶中，加入阿比多尔(2g)，搅拌升温至60℃使固体溶解，待反应液溶清后，滴加甲磺酸(1.5eq)，滴毕控温60℃搅拌2h，降温至15～25℃搅拌，过滤，用乙酸乙酯淋洗，得甲磺酸阿比多尔粗品。将甲磺酸阿比多尔粗品加至反应瓶中，量取乙酸乙酯(20ml)加至反应瓶中，控温40～50℃打浆1h，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，得白色固体，45～55℃，真空度0.085MPa下真空干燥至恒重，固体称重2.3g，收率95％，熔点165.5～167.7℃，粉末X射线衍射分析法检测为晶型Ⅳ。
实施例3：
量取丙酮(20ml)加至反应瓶中，加入阿比多尔(2g)，搅拌升温至50℃使固体溶解。待反应液溶清，滴加甲磺酸(2.5eq)，滴完控温50℃搅拌2h，降温至0～10℃，有大量固体析出，搅拌析晶1h，过滤，得甲磺酸阿比多尔粗品。将甲磺酸阿比多尔粗品加至反应瓶中，量取丙酮(15ml)加至反应瓶中，控温15～25℃打浆1h，过滤，用丙酮淋洗滤饼，得白色固体，40～50℃，真空度0.085MPa下真空干燥至恒重，固体称重2.3g，收率95％，熔点166.2～167.8℃，粉末X射线衍射分析法检测为晶型Ⅳ。
实施例4：
量取二氯甲烷(20ml)加至反应瓶中，加入阿比多尔(2g)，搅拌升温至30℃使固体溶解。待反应液溶清，控温30℃滴加甲磺酸(2.0eq)，滴完控温30℃搅拌2h，降温至0～10℃，有大量固体析出，搅拌析晶1h，过滤，得甲磺酸阿比多尔粗品。将甲磺酸阿比多尔粗品加至反应瓶中，量取二氯甲烷10ml)加至反应瓶中，控温0～10℃打浆1h，过滤，用二氯甲烷淋洗滤饼，得白色固体，40～50℃，真空度0.085MPa下真空干燥至恒重，固体称重1.8g，收率75％，熔点164.8～166.8℃，粉末X射线衍射分析法检测为晶型Ⅳ。
实施例5：
量取乙腈(20ml)加至反应瓶中，加入阿比多尔(2g)，搅拌升温至70℃使固体溶解。待反应液溶清，控温70℃滴加甲磺酸(1.2eq)，滴完控温50℃搅拌2h，降温至5～15℃，有大量固体析出，搅拌析晶1h，过滤，得甲磺酸阿比多尔粗品。将甲磺酸阿比多尔粗品加至反应瓶中，量取乙腈(20ml)加至反应瓶中，控温15～25℃打浆1h，过滤，用乙腈淋洗滤饼，得白色固体，40～50℃，真空度0.085MPa下真空干燥至恒重，固体称重2.04g，收率85％，熔点167.5～170.0℃，粉末X射线衍射分析法检测为晶型Ⅰ。
实施例6：
量取乙醇(12ml)加至反应瓶中，加入阿比多尔(2g)，搅拌升温至30℃使固体溶解。待反应液溶清，控温30℃滴加甲磺酸(1.5eq)，滴完控温搅拌2h，降温至0～10℃，有大量固体析出，搅拌析晶1h，过滤，得甲磺酸阿比多尔粗品。将甲磺酸阿比多尔粗品加至反应瓶中，量取乙醇(10ml)加至反应瓶中，控温0～10℃打浆1h，过滤，用乙醇淋洗滤饼，得白色固体，40～50℃，真空度0.085MPa下真空干燥至恒重，固体称重1.56g，收率65％，熔点164.2～166.2℃，粉末X射线衍射分析法检测为晶型Ⅲ。
实施例7：
量取异丙醇(12ml)加至反应瓶中，加入阿比多尔(2g)，搅拌升温至30℃使固体溶解。待反应液溶清，控温30℃滴加甲磺酸(1.8eq)，滴完控温30℃搅拌2h，降温至0～10℃，有大量固体析出，搅拌析晶1h，过滤，得甲磺酸阿比多尔粗品。将甲磺酸阿比多尔粗品加至反应瓶中，量取异丙醇(10ml)加至反应瓶中，控温0～10℃打浆1h，过滤，用异丙醇淋洗滤饼，得白色固体，40～50℃下真空干燥至恒重，固体称重1.9g，收率95％，熔点164.5～166.6℃，粉末X射线衍射分析法检测为晶型Ⅲ。
实施例8：
量取乙腈(20ml)加至反应瓶中，加入阿比多尔(2g)，搅拌升温至70℃使固体溶解，待反应液溶清后，滴加甲磺酸(1.2eq)，滴毕控温70℃搅拌1～2h，降温至20～30℃搅拌，过滤，用乙腈淋洗，得甲磺酸阿比多尔粗品。将甲磺酸阿比多尔粗品加至反应瓶中，量取乙酸异丙酯(18ml)加至反应瓶中，控温40～50℃下打浆1h，降至5～15℃，过滤，用乙酸异丙酯淋洗滤饼，得白色固体，45～55℃，真空度0.085MPa下真空干燥至恒重，固体称重1.94g，收率97％，熔点166.9～167.8℃，粉末X射线衍射分析法检测为晶型Ⅳ。
实施例9：
量取N,N-二甲基甲酰胺(10ml)加至反应瓶中，加入阿比多尔(2g)，搅拌升温至30℃使固体溶解。待反应液溶清，控温30℃滴加甲磺酸(1.0eq)，滴完搅拌1h，降温至0～10℃，有固体析出，搅拌析晶1h，过滤，得甲磺酸阿比多尔粗品。将甲磺酸阿比多尔粗品加至反应瓶中，量取N,N-二甲基甲酰胺(10ml)加至反应瓶中，控温0～10℃打浆1h，过滤，用N,N-二甲基甲酰胺淋洗滤饼，
得白色固体，50～60℃，真空度0.085MPa下真空干燥至恒重，固体称重0.96g，收率40％，熔点164.8～166.6℃，粉末X射线衍射分析法检测为晶型Ⅲ。
实施例10：
量取四氢呋喃(20ml)加至反应瓶中，加入阿比多尔(2g)，搅拌升温至40℃使固体溶解。待反应液溶清，控温40℃滴加甲磺酸(1.5eq)，滴完搅拌2h，降温至0～10℃，有大量固体析出，搅拌析晶1h，过滤，得甲磺酸阿比多尔粗品。将甲磺酸阿比多尔粗品加至反应瓶中，量取四氢呋喃(20ml)加至反应瓶中，控温0～10℃打浆1h，过滤，用四氢呋喃淋洗滤饼，得白色固体，50℃，真空度0.085MPa下真空干燥至恒重，固体称重2.23g，收率93％，熔点162.0～165.4℃，粉末X射线衍射分析法检测为晶型Ⅲ。
实施例11：
量取1,4-二氧六环(10ml)加至反应瓶中，加入阿比多尔(2g)，搅拌升温至30℃使固体溶解。待反应液溶清，控温30℃滴加甲磺酸(1.3eq)，滴完搅拌2h，降温至0～10℃，有大量固体析出，搅拌析晶1h，过滤，得甲磺酸阿比多尔粗品。将甲磺酸阿比多尔粗品加至反应瓶中，量取1,4-二氧六环(10ml)加至反应瓶中，控温0～10℃打浆1h，过滤，用1,4-二氧六环淋洗滤饼，得白色固体，40～50℃下真空干燥至恒重，固体称重1.92g，收率80％，熔点160.1～166.4℃，粉末X射线衍射分析法检测为晶型Ⅲ。
试验例1
不同盐型及甲磺酸阿比多尔不同晶型的溶解度对比测试
试验材料：
盐酸阿比多尔购买于石家庄中硕科技有限公司；甲磺酸阿比多尔晶型Ⅰ为本发明实施例5方法制备产品；甲磺酸阿比多尔晶型Ⅱ为本发明实施例1方法制备产品；甲磺酸阿比多尔晶型Ⅲ为本发明实施例10方法制备产品；甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ为本发明实施例8方法制备产品。
试验方法：
取供试品，研成细粉，称取适量置量瓶中，取水适量，加入盛有供试品的量瓶中，控制溶剂温度为25℃±2℃，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。
具体测试过程：
甲磺酸阿比多尔晶型Ⅰ
称取甲磺酸阿比多尔晶型Ⅰ样品(498.88mg)，加至量瓶中，于25±2℃下加入一定量水(14.92ml)，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，无目视可见的溶质颗粒，完全溶解。供试品在水中溶解度为33.4mg/ml，可溶。
甲磺酸阿比多尔晶型Ⅱ
称取甲磺酸阿比多尔晶型Ⅱ样品(49.27mg)，加至量瓶中，于25±2℃下加入一定量水(1.47ml)，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，无目视可见的溶质颗粒，完全溶解。供试品在水中溶解度为33.5mg/ml，可溶。
甲磺酸阿比多尔晶型Ⅲ
称取甲磺酸阿比多尔晶型Ⅲ样品(199.55mg)，加至量瓶中，于25±2℃下加入一定量水(5.97ml)，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，无目视可见的溶质颗粒，完全溶解。供试品在水中溶解度为33.4mg/ml，可溶。
甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ
称取甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ样品(200.14mg)，加至量瓶中，于25±2℃下加入一定量水(1.18ml)，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，无目视可见的溶质颗粒，完全溶解。供试品在水中溶解度为169.6mg/ml，易溶。
盐酸阿比多尔
称取盐酸阿比多尔样品(9.99mg)，加至量瓶中，于25±2℃下加入一定量水(77ml)，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，无目视可见的溶质颗粒，完全溶解。供试品在水中溶解度为0.13mg/ml，难溶。
富马酸阿比多尔
称取富马酸阿比多尔样品(10.29mg)，加至量瓶中，于25±2℃下加入一定量水(8.2ml)，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，无目视可见的溶质颗粒，完全溶解。供试品在水中溶解度为1.26mg/ml，微溶。
马来酸阿比多尔
称取马来酸阿比多尔样品(10.36mg)，加至量瓶中，于25±2℃下加入一定量水(8.4ml)，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，无目视可见的溶质颗粒，完全溶解。供试品在水中溶解度为1.23mg/ml，微溶。
草酸阿比多尔
称取草酸阿比多尔样品(10.12mg)，加至量瓶中，于25±2℃下加入一定量水(5.0ml)，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，无目视可见的溶质颗粒，完全溶解。供试品在水中溶解度为2.02mg/ml，微溶。
酒石酸阿比多尔
称取酒石酸阿比多尔样品(9.95mg)，加至量瓶中，于25±2℃下加入一定量水(6.0ml)，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，无目视可见的溶质颗粒，完全溶解。供试品在水中溶解度为1.66mg/ml，微溶。
试验结果：
详见如下表1。
表1不同盐型阿比多尔水中溶解度
通过试验结果可以看出与现有技术公开报道的晶型相比，本发明晶型Ⅳ溶解度显著提升。
试验例2
甲磺酸阿比多尔溶液稳定性考察
取实施例8制备的甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ原料，以水为溶剂，室温配制10mg/ml、30mg/ml、50mg/ml不同浓度甲磺酸阿比多尔溶液，通过检测有关物质及观察溶液澄清度考察溶液稳定性，试验结果如下表2：
表2甲磺酸阿比多尔不同浓度溶液稳定性考察数据
由以上数据可以看出，不同浓度的甲磺酸阿比多尔溶液中杂质ARB-imA，ARB-imG和总杂随放置时间的延长均有所增长，但随着溶液浓度的增大，各杂质及总杂的增长速率有所减缓。说明相对高的浓度下，甲磺酸阿比多尔的水溶液稳定性更好，本发明晶型IV相对于其他晶型，表现出较高的溶解度，可以满足特定制剂开发的需求，实现了雾化吸入溶液改良型创新药的研发。解决了制剂开发中的关键技术问题。

Claims (12)

1.一种甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ，特征在于，所述晶型的粉末X射线衍射图谱如图3所示。
2.权利要求1所述甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ，其特征在于，差示扫描量热法热分析DSC图如图4所示。
3.如权利要求1-2任一项所述甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ制备方法，其特征在于，将阿比多尔加至有机溶剂1中，搅拌溶解，滴加甲磺酸，控温搅拌，过滤，得甲磺酸阿比多尔粗品；粗品在有机溶剂2中控温打浆，过滤干燥得甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ；所述有机溶剂1选自丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环；所述有机溶剂2选自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
4.如权利要求3所述甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ制备方法，其特征在于，将阿比多尔加至有机溶剂1中，升温搅拌溶解，滴加甲磺酸，滴毕控温搅拌1~2h；降温搅拌，过滤，用相应溶剂淋洗，得甲磺酸阿比多尔粗品；粗品在有机溶剂2中控温打浆1~2h，过滤，用相应溶剂淋洗，真空干燥得甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ。
5.如权利要求3所述的制备方法，所述有机溶剂1选自丙酮、乙腈；所述有机溶剂2选自乙酸异丙酯、二氯甲烷。
6.如权利要求4所述的制备方法，所述升温搅拌溶解温度为30~70℃；所述控温搅拌温度为40~60℃；所述降温搅拌温度为0~25℃；所述控温打浆温度为0~60℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，所述升温搅拌溶解温度为55~65℃；所述控温搅拌温度为40~50℃；所述降温搅拌温度为5~15℃；所述控温打浆温度为40~50℃。
8.如权利要求3所述的制备方法，所述阿比多尔与甲磺酸的摩尔比为1~2.5。
9.如权利要求8所述的制备方法，所述阿比多尔与甲磺酸的摩尔比为1~1.5。
10.如权利要求4所述的制备方法，所述真空干燥，真空度为0.08~0.09MPa；所述温度为40~60℃。
11.如权利要求10所述的制备方法，所述真空干燥，真空度为0.085MPa；所述温度为45~55℃。
12.如权利要求1-2任一项所述甲磺酸阿比多尔晶型Ⅳ在制备抗病毒药物雾化吸入制剂中的用途。
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