CN106366029A - 一种一水合甲磺酸阿比多尔晶型c及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种一水合甲磺酸阿比多尔晶型C及其制备方法与应用，该晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的XRPD图谱在6.183°、7.858°、18.290°、18.566°、21.465°、21.717°、23.934°、24.633°、25.011°、25.617°、26.013°和31.382°处有特征衍射峰，且其水溶性好，在25℃水中的溶解度为50～100mg/mL，能够满足制剂技术的要求，使得本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C作为抗病毒药物具有稳定性高、抗流感病毒疗效好且毒性小的优点。本发明的制备方法具有工艺简单、易于操作且稳定性好的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种一水合甲磺酸阿比多尔晶型C及其制备方法与应用。
背景技术
目前，国内外临床上使用的抗病毒化学药物主要有三环胺类药物如金刚烷胺、金刚烷乙胺等，核苷类药物如利巴韦林等，以及膦甲酸钠、阿比多尔等。其中，金刚烷胺和金刚烷乙胺仅在48h内对甲型流感有效，而对乙型流感无效，且易出现耐药性；利巴韦林虽然对甲型和乙型流感病毒均有效，但其具有致畸、致毒性，会引起贫血及免疫抑制，并且利巴韦林的抗病毒活性不高，抗病毒谱很窄；膦甲酸钠对肾功能的损害较大，同时还会导致低钙血症；而阿比多尔不仅能阻止病毒复制、有效抑制甲型和乙型流感病毒，还可诱生干扰素、提高机体免疫力、显著减轻流感症状、预防及阻止流感后期综合症的发生与发展，且耐受性好、不良反应少，因此使得阿比多尔逐渐成为当前临床上首选的抗病毒药物。
现已上市的阿比多尔口服固体制剂的有效成分为盐酸阿比多尔，即阿比多尔的盐酸盐，由于其在水中几乎不溶，导致制剂溶出较慢，从而影响了阿比多尔的体内吸收。为此，研究者们又相继开展了针对阿比多尔的其它药学上可接受的盐的研究，诸如阿比多尔的马来酸盐、水杨酸盐、戊二酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等，其中，甲磺酸阿比多尔在水中的溶解度与盐酸阿比多尔相比有显著提高，且甲磺 酸阿比多尔的抗流感病毒疗效更高、毒性更低。
在此基础上中国也于2011年起对甲磺酸阿比多尔进行了更深层次的研究，例如，中国专利文献CN 102267936A公开了一种甲磺酸阿比多尔晶体，其熔程为167.5～168.5℃，该晶体的XRPD图谱在2θ＝10.18°、11.88°、12.36°、14.09°、14.32°、16.85°、19.08°、20.05°、20.10°和36.33°处有特征峰，DSC图谱在206.27℃附近有一个吸热峰。上述技术中的甲磺酸阿比多尔晶体在25℃水中的溶解度只有37mg/mL，严重影响了以该晶体为药物活性分子的药物疗效，因而本领域亟待提高甲磺酸阿比多尔的水溶性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的甲磺酸阿比多尔所存在的水溶性较差的缺陷，进而提供一种水溶性较好的一水合甲磺酸阿比多尔及其晶型C、该晶型C的制备方法与应用。
为此，本发明实现上述目的的技术方案为：
如式(Ⅰ)所示结构的一水合甲磺酸阿比多尔，
上述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的XRPD图谱在6.183°、7.858°、18.290°、18.566°、21.465°、21.717°、23.934°、24.633°、25.011°、25.617°、26.013°和31.382°处显示出特征衍射峰。
所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱还在8.731°、12.353°、15.738°、17.083°、18.763°、19.337°、20.256°和29.510°处具有特征衍射峰。
所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱具有如下特征衍射峰：
所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱如图1所示。
所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的DSC图谱在峰值为176.2℃处具有特征熔融吸收峰。
所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的含水量为3～5wt％。
所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的TG-DSC图谱如图2所示。
所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C在25℃的水中的溶解度为50～100mg/mL。
一种制备上述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的方法，包括如下步骤：
向溶剂中加入甲磺酸阿比多尔，待所述甲磺酸阿比多尔完全溶解后，冷却析晶，收集晶体，即制得所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C；
所述溶剂为纯水或丙酮与纯水的混合溶剂。
在所述混合溶剂中丙酮与水的体积比为(5～20)：(1～5)。
所述溶剂与所述甲磺酸阿比多尔的质量比为1～20，优选为5～10。
上述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C在制备抗病毒药物中的应用。
一种药物组合物，包括上述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C。
本发明的上述技术方案具有如下优点：
1、本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔，其在25℃水中的溶解度为50～100mg/mL，与现有的甲磺酸阿比多尔的溶解度(37mg/mL)相比有显著提高，能够满足制剂技术的要求。
2、本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C是一种结构新颖的甲磺酸阿比多尔晶体形态，其晶体结构有别于现有的甲磺酸阿比多尔晶型，且本发明的新晶型C在XRPD图谱中的轮廓分明、重现性好；另外，本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的稳定性高、水溶性好，能够满足制剂技术要求，使得本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C作为抗病毒药物具有稳定性高、抗流感病毒疗效好且毒性小的优点。
3、本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的制备方法具有工艺简单、易于操作且稳定性好的优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式中的技术方案，下面将对具体实施方式描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例2制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的XRPD图谱；
图2为本发明实施例2制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的TG-DSC图谱。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然， 所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
实施例1
于250mL三口瓶中依次加入50.0g甲磺酸阿比多尔、50.0g纯水及500.0g丙酮，在不断搅拌下升温至回流，待固体全部溶解后，冷却至室温，析出晶体，过滤，滤饼经50℃鼓风干燥4h后即为一水合甲磺酸阿比多尔晶型C。
经测定，本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为50mg/mL。
实施例2
于250mL三口瓶中依次加入50.0g甲磺酸阿比多尔、25.0g纯水及250.0g丙酮，在不断搅拌下升温至回流，待固体全部溶解后，冷却至0～5℃，搅拌析晶2h，过滤，滤饼经50℃鼓风干燥4h后即为一水合甲磺酸阿比多尔晶型C。
经测定，本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为92mg/mL。
在表1所示的检测条件下，使用Cu-Kα辐射本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C，得到如图1所示的以衍射角2θ为横坐标、强度I为纵坐标的XRPD图谱。另外，采用TG-DSC技术对上述晶型C进行热重-差示扫描量热分析，其TG-DSC图谱如图2所示，从图2中的TG曲线可 以看出，本实施例制得的晶型C的分子结构中含有一分子的结晶水，其含量为3.1wt％，图2中的DSC曲线在峰值为176.2℃处具有特征熔融吸收峰。
表1 XRPD的检测参数
实施例3
于250mL三口瓶中依次加入50.0g甲磺酸阿比多尔、30.0g纯水及250.0g丙酮，在不断搅拌下升温至回流，待固体全部溶解后，冷却至-10℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼经真空干燥4h后即为一水合甲磺酸阿比多尔晶型C。
经测定，本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为100mg/mL。
实施例4
于250mL三口瓶中加入15.0g水，搅拌下再加入10.0g甲磺酸阿比多尔，在不断搅拌下升温至80℃，待固体全部溶解后，冷却至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤饼经真空干燥4h后即为一水合甲磺酸阿比多尔晶型C。
经测定，本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为75mg/mL。
实施例5
于250mL三口瓶中依次加入10.0g甲磺酸阿比多尔、100g纯水及100g丙酮，在不断搅拌下升温至回流，待固体全部溶解后，冷却至-10℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼经真空干燥4h后即为一水合甲磺酸阿比多尔晶型C。
经测定，本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为87mg/mL。
实施例6
于250mL三口瓶中依次加入20.0g甲磺酸阿比多尔、1.0g纯水及20.0g丙酮，在不断搅拌下升温至回流，待固体全部溶解后，冷却至-15℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼经真空干燥4h后即为一水合甲磺酸阿比多尔晶型C。
经测定，本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为90mg/mL。
实验例
对本发明实施例2制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的稳定性进行测试，具体测试方法为：
取适量一水合甲磺酸阿比多尔晶型C，在相对湿度为75％±5％、温度为40℃±2℃或25℃±2℃的条件下放置，于1个月、2个月、3个月进行考察项目检测，将结果(见表2)与0个月比较。
表2一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的稳定性
由表2可知，实施例2制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在相对湿度为75％±5％、温度为40℃±2℃和25℃±2℃的条件下都具有很好的稳定性，说明本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的稳定性高，满足 制剂技术要求。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (14)
1.如式(Ⅰ)所示结构的一水合甲磺酸阿比多尔，
2.权利要求1所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的XRPD图谱在6.183°、7.858°、18.290°、18.566°、21.465°、21.717°、23.934°、24.633°、25.011°、25.617°、26.013°和31.382°处显示出特征衍射峰。
3.根据权利要求2所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱还在8.731°、12.353°、15.738°、17.083°、18.763°、19.337°、20.256°和29.510°处具有特征衍射峰。
4.根据权利要求2或3所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱具有如下特征衍射峰：
5.根据权利要求2-4任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱如图1所示。
6.根据权利要求2-5任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的DSC图谱在峰值为176.2℃处具有特征熔融吸收峰。
7.根据权利要求2-6任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的含水量为3～5wt％。
8.根据权利要求2-7任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的TG-DSC图谱如图2所示。
9.根据权利要求2-8任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C在25℃水中的溶解度为50～100mg/mL。
10.一种制备权利要求2-9任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的方法，其特征在于，包括如下步骤：
向溶剂中加入甲磺酸阿比多尔，待所述甲磺酸阿比多尔完全溶解后，冷却析晶，收集晶体，即制得所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C；
所述溶剂为纯水或丙酮与纯水的混合溶剂。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在所述混合溶剂中丙酮与水的体积比为(5～20)：(1～5)。
12.根据权利要求10或11所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂与所述甲磺酸阿比多尔的质量比为1～20，优选为5～10。
13.权利要求2-9任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C在制备抗病毒药物中的应用。
14.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求2-9任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170201 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |