CN104045598B - 一种含芳胺结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Abstract

本发明公开了一种含芳胺结构的硫脲类化合物，包括具有通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，R1选自H,C1‑C8的烷基，卤素，‑CF3,‑OCF3，‑NO2,‑CN,R2O‑,‑SO2NH2,‑NHSO2R3，‑NR4R5，‑CONR6R7，‑COOR8，R9CO‑以及它们的二取代或三取代的组合，其中R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1‑C8的烃基；L选自‑NHR10、‑NHOR11、‑NR12R13、 其中R10,R11,R12,R13分别为H或C1‑C8的烷基、环烷基或芳基。本发明所述化合物具有对多种肿瘤细胞株的抑制作用。

Description

一种含芳胺结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别是涉及一种用于具有抗肿瘤性能的含芳香胺的硫脲类化合物及其制备方法、药物组合物及用途。
背景技术
癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，攻克癌症是目前世界性的研究课题。据世界卫生组织(WHO)报告,全世界癌症患者每年增加1000万人,死亡约700万人,到2020年,癌症患者每年将新增2000万人。目前,我国每年大约在超过160万人患癌症,130万人死于癌症,癌症正成为仅次于心血管疾病的严重危害人类健康的“第二杀手”。尽管近20年来,分子生物学的迅速发展,人们对癌症的认识开始由外及里、由细胞到分子水平的深入,并且通过化学成的方法得到了不少的抗癌药物,但这些化学合成的抗癌药大多数对人体的正常细胞产生较严重的毒副作用。如何避免传统抗癌药物的毒副作用，从而获得更安全的抗癌新药物，成为了医药工作者研究的新方向。
随着蛋白质组学和基因组学等学科的发展，人们对于药物在体内作用机制的认识逐渐深入，现代新药研究已进入合理药物设计时代，许多选择性作用于特殊靶点的药物也不断被发现。但对于某些复杂疾病如癌症、高血压、糖尿病、病毒感染及神经系统疾病等，单一靶点的药物通常很难达到预期治疗效果甚至会出现不良反应，而将几种不同单一靶点药物联用或选择使用作用于多个分子靶标的“多靶点”药物治疗复杂疾病时则会有较佳疗效。
近年来，FDA先后批准了多个多靶点药物上市，如2005年和2006年分别批准了索拉非尼和达沙替尼，2007年批准了苏尼替尼和拉帕替尼等。索拉菲尼可以同时抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，FLT3和RIT受体激酶及血管内皮生长因子受体(VEGFR)，对晚期肝癌有明显的治疗作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一类具有对多种酪氨酸激酶具有抑制活性的新型结构的一类化合物，包括具有通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐。
本发明的另一个目的是提供含有通式Ⅰ的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可以接受的载体，赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供所述含芳香胺的硫脲类化合物在抗肿瘤方面的应用。
一种含芳胺结构的硫脲类化合物，其包括具有通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H,C1-C8的烷基，卤素，-CF3,-OCF3，-NO2,-CN,R2O-,-SO2NH2,-NHSO2R3，-NR4R5，-CONR6R7，-COOR8，R9CO-以及它们的二取代或三取代的组合，其中R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1-C8的烃基；L选自-NHR10、-NHOR11、-NR12R13、 其中R10,R11,R12,R13分别为H或C1-C8的烷基、环烷基或芳基。
本发明所述的含芳胺结构的硫脲类化合物，其中所述R1选自H,C1-C4的烷基，F，CI，CF3,OCF3,CN,R2O,NHSO2R3，NR4R5,CONR6R7,COOR8,R9CO以及它们的二取代或三取代的组合，其中R2，R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1-C4的烷基；R10，R11,R12,R13分别为H或C1-C6的烷基、环烷基、芳基。
本发明所述的含芳胺结构的硫脲类化合物，其中所述药学上可接受的盐选自：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，水杨酸，苯乙酸和杏仁酸所生成的药学上可以接受的盐，或者这些盐的溶剂合物。
本发明所述的含芳胺结构的硫脲类化合物，其中所述溶剂合物为水合物。
本发明所述的含芳胺结构的硫脲类化合物，其中所述化合物选自：
1-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD01)
1-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD02)
1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD03)
1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD04)
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD05)
1-(3,4-二氟苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD06)
1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD07)
1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD08)
1-(3,4-二氟苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD09)
1-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD10)
1-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD11)
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD12)
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD13)
1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD14)
1-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD15)
1-(3,4-二氟苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD16)
1-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD17)
1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD18)
1-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD19)
1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3-{4-[2-(环己氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD20)
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[2-(环己氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD21)
1-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(环己氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD22)
1-(3-三氟甲基-4-溴苯基)-3-{4-[2-(环己氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD23)
1-(3-三氟甲基-4-溴苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD24)
1-(3-三氟甲基-4-溴苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD25)
1-(3-三氟甲基-4-溴苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD26)
1-(3,4-二氟苯基)-3-{4-[2-(环己基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD27)
1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{4-[2-(环己基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD28)
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD29)
1-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD30)
1-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD31)
1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD32)
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD33)
1-(3,4-二氟苯基)-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD34)
1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD35)
1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD36)
1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{4-[2-(甲胺基甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD37)
1-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-3-{4-[2-(环己氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD38)
本发明所述的含芳胺结构的硫脲类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
一种药物组合物，含有本发明所述的含芳胺结构的硫脲类化合物，以及载体或赋形剂。
本发明所述的药物组合物，其中所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
本发明所述的药物组合物，其中，所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述制剂包括注射用水针、注射用粉针及小输液；所述药物组合物还包括药学或食品学上可接受的辅料及填充剂、黏合剂、崩解剂，其中，所述的药学或食品学上可以接受的辅料及填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或多种的混合物；所述的黏合剂包括淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或多种的混合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟甲基纤维素钠、羟丙纤维素、泡腾崩解剂的一种或多种的混合物。
一种制备本发明所述的含芳胺结构的硫脲类化合物的方法，其包括如下步骤：
(1)2-吡啶甲酸在DMF存在下与氯化亚砜反应得到4-氯-2-吡啶甲酰氯，接着和甲醇反应得到4-氯-2-吡啶甲酸甲酯；4-氯-2-吡啶甲酸甲酯与HL反应得到化合物Ⅴ，HL为L和H形成的酸，L为以下几种中的一种：
其中R10，R11,R12,R13分别为H或C1-C6的烷基、环烷基、芳基；
(2)化合物Ⅴ与对乙酰氨基苯胺缩合，然后经水解去乙酰化反应得到相应的化合物Ⅵ；
(3)化合物Ⅱ在三乙烯二胺存在下与二硫化碳加成得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在固体光气的存在下，脱去硫化氢得到化合物Ⅳ；
(4)化合物Ⅳ与化合物Ⅵ在有机溶剂中反应得到具有通式Ⅰ的化合物，该化合物与相应的酸反应得到通式Ⅰ的化合物其药学上可以接受的盐。
芳胺结构的硫脲类化合物与现有技术不同之处在于：申请人在研究索拉非尼及其与多种受体蛋白的结合模式的基础上，设计了一系列含芳香胺结构的硫脲类化合物，该系列化合物与药物靶标具有良好的匹配模式，对体外肿瘤细胞株具有良好的抑制活性。本发明含芳胺结构的硫脲类化合物含有所述通式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐具有对多种肿瘤细胞株的抑制作用，可作为有效成分用于制备肿瘤方面的治疗药物。本发明所述通式Ⅰ化合物的活性是通过体外抗肿瘤模型验证的。体外活性测试所选用的肿瘤细胞株包括：人肝癌细胞株HepG2、人前列腺癌细胞株PC-3、人结肠癌细胞株HCT-116、人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、小鼠黑色素瘤细胞株B16BL6等，但不限于上述肿瘤细胞株。本发明所述通式Ⅰ化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式Ⅰ化合物的剂量可由医生根据有关情况确定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应、症状的严重程度等。
具体实施方式
实施例1
4-氯-2-吡啶甲酸甲酯
将112.5mL氯化亚砜加入250mL的反应瓶中，保温在45℃下不断搅拌下分批加入2-吡啶甲酸(34g,0.275mol)，升温回流反应14h。停止反应，降至室温，加入200mL甲苯，减压蒸馏回收甲苯，得到黄色固液混合物。加入60mL甲醇，在室温(20-30℃)保温搅拌反应2h，抽滤，中和，干燥，得到浅黄色固体36.9g，收率78.5％，mp:52-54℃，含量98.8％(HPLC)。
N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(Ⅴ-1)
将4-氯-2-吡啶甲酸甲酯(10g,58.3mmol)加入70mL甲醇中搅拌溶解，搅拌下冷却至0-5℃，然后在不断搅拌下滴加甲胺(5.4g,0.175mol)的甲醇溶液(40mL),滴加过程温度保持在0-5℃。滴加完毕，0-5℃下反应4h。减压回收溶剂，残余物加入200mL乙酸乙酯，搅拌均匀后过滤，滤液用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩、结晶、过滤、洗涤、干燥，得到浅黄色结晶9.4g，收率94.5％，mp:41-42℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.80(d,J＝4.6Hz,3H,-NHCH3),7.78(dd,J＝5.2,2.1Hz,1H,pyridine5-H)；8.05(d,J＝2.1Hz,1H,pyridine3-H),8.62(d,J＝5.2Hz,1H,pyridine6-H),8.85(br d,J＝4.6Hz,1H,-NHCH3)；ESI-MS m/z171.1[M+H]+.
化合物(Ⅴ-1)是具有通式为(Ⅴ)的化合物中的一个，其他4-氯-2-吡啶甲酰胺衍生物(Ⅴ)的合成方法同上实施例。实验结果如下表所示。
3-三氟甲基-4-氯苯异硫氰酸酯的合成
在250mL三口烧瓶中加入3-三氟甲基-4-氯苯胺(25.8g,132.3mmol)、三乙烯二胺(44.46g，396.9mmol)和135mL甲苯，室温搅拌溶解。然后2.0h内滴加二硫化碳(30.06g，396.9mmol)，滴完后于15-25℃保温反应8-10h，反应结束后，抽滤，滤饼用20mL甲苯淋洗一次，烘干，得到淡黄色粉末状3-三氟甲基-4-氯苯胺二硫代甲酸盐。将所得的3-三氟甲基-4-氯苯胺二硫代甲酸盐悬浮于200mL氯仿中，开动搅拌冷至-5-0℃。慢慢滴加溶有BTC(12.43g,42.0mmol)的60mL氯仿，滴完后，冰浴反应1h，然后室温反应1h，最后加热至回流，保温1.5-2h。反应结束后，冷却至室温，抽滤除去不溶物，滤液减压蒸馏，得到3-三氟甲基-4-氯苯异硫氰酸酯粗品。经柱层析(硅胶G，纯石油醚洗脱，减压浓缩得到淡黄色油状液体23.8g,纯度：99.7％(GC)，收率：81.0％。
化合物(Ⅳ-1)是具有通式为(Ⅳ)的化合物中的一个，其他取代苯异硫氰酸酯(Ⅳ)的合成方法同上实施例。实验结果如下表所示。
3,4-二氟苯异硫氰酸酯：淡黄色透明液体，产率74.5％，bp:170℃，纯度：99.1％(GC)。
3-三氟甲基苯异硫氰酸酯：淡黄色液体，产率74.3％，bp:206-208℃，纯度：98.8％(GC)。
3,5-双三氟甲基苯异硫氰酸酯：淡黄色透明液体，产率68.0％，bp：63℃(2.5mmHg)，纯度：99.0％(GC)。
3-三氟甲基-4-溴苯异硫氰酸酯：类白色固体，产率76％，mp：34-36℃，纯度98.8％(GC)。
3-氯-4-氟苯异硫氰酸酯：浅黄色油状液体，产率88.2％，bp:228-230℃，纯度：99.5％(GC)。
3-三氟甲基-4-氟苯异硫氰酸酯：浅黄色油状液体，产率71.6％，沸点244-247℃，纯度98.7％(GC)。
4-三氟甲氧基苯异硫氰酸酯：浅黄色透明液体，产率73.4％，bp.230-231℃，纯度99.3％(GC)。
4-氯苯异硫氰酸酯：浅黄色固体，产率84.6％，熔点43-45℃，纯度：99.1％(GC)。
4-(4-氨基苯胺基)-N-异丙基-2-吡啶甲酰胺(Ⅵ-1)的合成
取4-氨基乙酰苯胺(4.50g,30.0mmol)和中间体4d(5.94g,30.0mmol)于100mL单口瓶，升温至125-130℃，搅拌保温反应2h。将反应混合物降至室温，分别加入无水乙醇35mL和浓盐酸7.5mL，加热回流1.5h，停止反应将反应物降至室温，抽滤，得到浅黄绿色固体，置于单口瓶加入30mL水溶解，45-50℃下滴入氨水调节Ph7-8，磁力搅拌保温反应1.5h，加入400mL乙酸乙酯和100mL饱和食盐水，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到灰色固体4-(2-(N-异丙基甲酰基)-4-吡啶氨基)苯胺7.5g，收率72.6％，mp:197-199℃，纯度98.0％(HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(d,J＝6.6Hz,6H,CH(CH 3)2),3.36(br s,2H，-NH2),4.00-4.12(m,1H,CH(CH3)2),6.83(d,J＝6.8Hz,2H,aryl),6.96(m,1H,pyridine),7.07(d,J＝8.4Hz,2H,aryl),7.45(br s,1H,pyridine),8.13(d,J＝6.6Hz,1H,pyridine),8.33(brs,1H,-CONH),8.99(s,1H,-NH-)；ESI-MS m/z271.1[M+H]+.
化合物(Ⅵ-1)是具有通式为(Ⅵ)的化合物中的一个，其他苯胺(Ⅵ)的合成方法同上实施例。实验结果如下表所示。
目标化合物的合成
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD08)
将4-(4-氨基苯胺基)-N-异丙基-2-吡啶甲酰胺(0.6g，2.28mmol)加入100mL三口反应瓶中，加DMF15mL搅拌溶解，冰浴降温至0℃，缓慢滴加中间体8e(0.59g，2.28mmol)的DMF溶液6mL，0-2℃反应1.5h，撤去冰浴后室温反应约6h，加200mL乙酸乙酯和100mL饱和食盐水，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到类白色粉末状固体0.7g，收率58.3％，HPLC测纯度98.0％，mp：186-188℃。
化合物(Ⅰ-1)是具有通式为(Ⅰ)的化合物中的一个，其他化合物(Ⅰ)的合成方法同上实施例。实验结果如下表所示。
上表中化合物JYD01到JYD38的结构表征数据如下表所示
实施例2
制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎后过100目筛，称取主药加辅料乳糖、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠和微晶纤维素充分混合，过60目筛三次，加入10％聚维酮溶液，混合，制软材，过20目筛，制得湿粒，与50-60℃干燥后，加硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，充分混合，检测，压片。
实施例3
制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎后过100目筛，加辅料二氧化硅、硬脂酸镁，充分混合，检测，灌装与4号胶囊。
实施例4
制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎后过100目筛，充分混合，采用辊压机压饼，再用整粒机过18目筛，最后加入硬脂酸镁，充分混合，检测，压片。
实施例5
制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎后过100目筛，充分混合，再加入黏合剂制得软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，检测，包装。
实施例6
制备工艺：取注射用水50.0ml，称取处方量的磷酸二氢钠、柠檬酸、氯化钠搅拌使其溶解，加入主药搅拌溶解。用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH为4.0-7.0，加入0.1％的活性炭吸附20min。先用0.45μm的滤膜滤过，再用0.22μm的滤膜精滤。按每瓶1ml灌装，105℃高温灭菌30min即得注射液。
实施例7
制备工艺：取注射用水100.0ml，加入主药、甘露醇、乳糖、波洛沙姆搅拌溶解。用1mol/L的枸橼酸调pH为7.0-9.0，补加水至150ml。加入0.5g的活性炭，在30℃搅拌30min，脱炭。采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml分装，预冻2h后，冷冻下减压干燥12h，至样品温度至室温后再干燥5h，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例8
称取注射用水2000.0ml，加入主药、三羟甲基氨基甲烷、低分子右旋糖苷、EDTA-2Na搅拌溶解。用碳酸氢钠调pH为7.0-9.0，加入10g活性炭在20-50℃搅拌吸附30min，除炭，补加水至5000.0ml。精滤，灌封每瓶50ml，灭菌即得。
实施例9
(1)材料
HTC116细胞株、MDA-MB-231细胞株、PC-3细胞株、B16BL6细胞株由山东大学药学院免疫药理与免疫学治疗研究和烟台大学药学院分子药理实验室所提供，采用常规培养，实验过程均采用对数生长期细胞。MTT和DMSO均为Sigma公司产品，96孔板均由济南鸿飞生物技术有限公司提供。
仪器：CO2培养箱(Forma3110，USA)，超净工作台(BCN-1360,哈尔滨东联)，酶标仪(BioRad550，USA)，倒置显微镜(Nikon)，细胞培养瓶(Costar，USA)，96孔细胞培养板(Costar，USA)。
软件：Microsoft Excel统计分析软件
(2)方法
分别将HCT116细胞株、MDA-MB-231细胞株、PC-3细胞株、HepG2细胞株和B16BL6细胞株悬液接种于96孔板(100μL/孔)，即5×103个细胞/孔，细胞孕育过夜后(A549细胞株1×104个细胞/孔，细胞不需孕育过夜)，每孔中加入100μL含不同浓度化合物的培养基，每个浓度设三个复孔，不加细胞的孔读数时作空白，加细胞不加化合物的孔作化合物空白孔，索拉非尼作阳性对照。于37℃，5％CO2中孵育48h，每孔加入10μL0.5％的MTT染色液，继续孵育4h后，2500rpm条件下离心3min，然后抛板弃孔中培养基，加入DMSO，100μL/孔。充分振荡混匀，在酶标仪上于570nm(吸收波长)，630nm(辅助波长)处测定每孔的吸光度OD值，以OD570-OD630的差值进行计算。
细胞生长抑制率按下式计算(公式中的OD值即是OD570－OD630的差值)：
根据药物浓度对应的抑制率用Microsoft Excel统计分析软件作直线回归，得到直线方程，计算抑制率在50％时对应的药物浓度即为待测样品对肿瘤细胞的半抑制浓度(IC50)。于上述同样条件下测定每株细胞的IC50，每株细胞实验连续重复三次，取平均值。
(3)结果
下表为样品对体外肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50
编号 HCT116 MDA-MB-231 PC-3 B16BL6
JYD23 — 14.2±2.5 20.3±2.6 22.8±1.8
JYD24 — 8.42±2.4 14.42±1.4 77.5±2.9
JYD25 26.5±3.6 34.5±4.5 24.8±4.4 34.7±1.8
JYD26 — 12.82±2.9 58.45±2.9 42.2±2.8
JYD27 — 34.03±2.0 366.32±2.6 32.1±2.6
JYD28 — 41.6±4.1 18.45±2.9 55.0±4.2
JYD30 — 32.74±2.6 15.51±1.7 43.2±1.4
JYD30 — 47.00±1.3 8.40±1.8 47.2±2.4
JYD31 — 23.59±1.7 41.70±2.5 22.0±2.4
JYD32 — 39.34±1.5 47.29±2.1 38.4±1.2
JYD33 — 4.97±2.3 45.39±1.5 40.3±2.6
JYD34 — 4.21±1.9 28.91±1.4 42.2±1.9
JYD35 — 22.77±2.4 95.22±2.0 62.8±2.6
JYD36 — 9.4±2.7 15.07±2.2 69.3±0.8
JYD37 — 7.91±1.8 13.45±1.5 119.4±3.5
JYD38 41.1±2.1 9.5±3.8 22.5±3.9 >100
(4)结论
从上述体外实验结果可以看出，本发明所述通式(Ⅰ)的含芳胺结构的硫脲类化合物对人前列腺细胞株PC-3、人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人结肠癌细胞株HCT-116、小鼠黑色素瘤细胞株B16BL6有一定的抑制作用。
本发明所述含芳胺结构的硫脲类化合物，包括具有通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H,C1-C8的烷基，卤素，-CF3,-OCF3，-NO2,-CN,R2O-,-SO2NH2,-NHSO2R3，-NR4R5，-CONR6R7，-COOR8，R9CO-以及它们的二取代或三取代的组合，其中R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1-C8的烃基；L选自-NHR10、-NHOR11、-NR12R13、 其中R10,R11,R12,R13分别为H或C1-C8的烷基、环烷基或芳基。试验发现，这个范围内的任意化合物都得到了与实施例1非常相似的结论，不再一一列举，例如C1、C4、C8、任意卤素、L选自-NHR10、-NHOR11、-NR12R13、的任意化合物等等，在此范围内的取代基变化并没有影响试验效果。
优选的是，所述R1选自H,C1-C4的烷基，F，CI，CF3,OCF3,CN,R2O,NHSO2R3，NR4R5,CONR6R7,COOR8,R9CO以及它们的二取代或三取代的组合，其中R2，R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1-C4的烷基；R10，R11,R12,R13分别为H或C1-C6的烷基、环烷基、芳基。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形的改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (7)

1.一种含芳胺结构的硫脲类化合物，其特征在于：所述含芳胺结构的硫脲类化合物包括具有通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H,C1-C8的烷基，卤素，-CF3,-OCF3，R2O-以及它们的二取代或三取代的组合，其中R2为H或C1-C8的烃基；L选自-NHR10、-NHOR11、-NR12R13、其中R10,R11,R12,R13分别为H或C1-C8的烷基。
2.根据权利要求1所述的含芳胺结构的硫脲类化合物，其特征在于：所述R1选自H,C1-C4的烷基，F，Cl，CF3,OCF3,R2O以及它们的二取代或三取代的组合，其中R2为H或C1-C4的烷基；R10，R11,R12,R13分别为H或C1-C6的烷基。
3.根据权利要求2所述的含芳胺结构的硫脲类化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐选自：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，水杨酸，苯乙酸和杏仁酸所生成的药学上可以接受的盐。
4.一种含芳胺结构的硫脲类化合物，其特征在于：所述含芳胺结构的硫脲类化合物选自：
1-(4-氯苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD01)
1-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD02)
1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD03)
1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD04)
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD05)
1-(3,4-二氟苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD06)
1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD07)
1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD08)
1-(3,4-二氟苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD09)
1-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD10)
1-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD11)
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD12)
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD13)
1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD14)
1-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD15)
1-(3,4-二氟苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD16)
1-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD17)
1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD18)1-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD19)
1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3-{4-[2-(环己氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD20)
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[2-(环己氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD21)
1-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(环己氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD22)
1-(3-三氟甲基-4-溴苯基)-3-{4-[2-(环己氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD23)
1-(3-三氟甲基-4-溴苯基)-3-{4-[2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD24)
1-(3-三氟甲基-4-溴苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD25)
1-(3-三氟甲基-4-溴苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD26)
1-(3,4-二氟苯基)-3-{4-[2-(环己基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD27)
1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{4-[2-(环己基氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD28)
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD29)
1-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD30)
1-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD31)
1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD32)
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD33)
1-(3,4-二氟苯基)-3-{4-[2-(吡咯啉-1-甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD34)
1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{4-[2-(环丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD35)
1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{4-[2-(异丙氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD36)
1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-{4-[2-(甲胺基甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD37)
1-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-3-{4-[2-(环己氨甲酰基)吡啶-4-氨基]苯基}硫脲(JYD38)。
5.一种药物组合物，含有权利要求1或权利要求4所述的含芳胺结构的硫脲类化合物，以及载体或赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
7.一种制备权利要求1所述的含芳胺结构的硫脲类化合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)2-吡啶甲酸在DMF存在下与氯化亚砜反应得到4-氯-2-吡啶甲酰氯，接着和甲醇反应得到4-氯-2-吡啶甲酸甲酯；4-氯-2-吡啶甲酸甲酯与HL反应得到化合物Ⅴ，HL为L和H形成的酸，L选自以下几种中的一种：
L＝NHR10，NHOR11,NR12R13
其中R10，R11,R12,R13分别为H或C1-C8的烷基；
(2)化合物Ⅴ与对乙酰氨基苯胺缩合，然后经水解去乙酰化反应得到相应的化合物Ⅵ；
(3)化合物Ⅱ在三乙烯二胺存在下与二硫化碳加成得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在固体光气的存在下，脱去硫化氢得到化合物Ⅳ；
(4)化合物Ⅳ与化合物Ⅵ在有机溶剂中反应得到具有通式Ⅰ的化合物，该化合物与相应的酸反应得到通式Ⅰ的化合物其药学上可以接受的盐。
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