MXPA04007832A - Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis. - Google Patents

Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.

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MXPA04007832A
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MX
Mexico
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phenyl
group
carbon atoms
pyridinyl
alkyl
Prior art date
Application number
MXPA04007832A
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English (en)
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Hatoum-Makdad Holia
Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corp
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Publication date
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Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para usar ureas de arilo para el tratamiento de enfermedades reguladas por la trayectoria de transduccion de senal inducida de VEGF caracterizados por el procedimiento de hiperpermeabilidad lo angiogenesis anormal.

Description

ARIL-U EAS CON ACTIVIDAD INHIBITORIA DE ANGIOGENESIS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a métodos de tratamiento de enfermedades reguladas por la trayectoria de transducción de señal inducida por VEGF, caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La vasculogénesis involucra la formación de novo de vasos sanguíneos, de precursores celulares endoteliales o angioblastos . Las primeras estructuras vasculares en el embrión se forman por vasculogénesis. La angiogénesis involucra el desarrollo de vasos capilares de los vasos sanguíneos existentes, y es el mecanismo principal por el cual los órganos, tales como el cerebro y el riñon se vascularizan . Mientras que la vasculogénesis se restringe al desarrollo embriónico, la angiogénesis puede ocurrir en el adulto, por ejemplo durante el embarazo, el ciclo femenino, o la cicatrización de heridas. Un regulador principal de la angiogénesis y de la vasculogénesis tanto en el desarrollo embriónico como en algunas enfermedades dependientes de angiogénesis es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; también denominado factor de permeabilidad vascular, VPF) . VEGF representa una familia de isoformas de mitógenos que existen en formas homodiméricas que se deben al empalme de ARN alternativo. Las isoformas de VEGF son fuertemente especificas para células endoteliales vasculares (para revisiones, ver: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9). La expresión de VEGF se induce por hipoxia (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843), asi como por una variedad de citocinas y factores de crecimiento, tales como interleucina 1, interleucina 6, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento de transformación a y ß. A la fecha se ha reportado que VEGF y los miembros de la familia VEGF se enlazan a una o más de tres tirosina-cinasas del receptor transmembranal (Mustonen et al. J. Celi Biol., 1995, 129, 895), el receptor 1 de VEGF (también conocido como flt-1 ( tirosina-cinasa 1 similar a fms)), VEGFR-2 (también conocido como dominio de inserto de cinasa que contiene receptor (KDR) ; el análogo murino de KDR se conoce como cinasa 1 de hígado fetal (flk-l)), y VEGFR-3 (también conocido como flt- ) . Se ha mostrado que KDR y flt-1 tienen diferentes propiedades de transducción de señal (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). De este modo, KDR sufre fuerte fosforilación de tirosina dependiente del ligando en células intactas, mientras que flt-1 muestra una débil respuesta. Por lo tanto, el enlace a KDR es un requerimiento critico para la inducción del espectro completo de respuestas biológicas reguladas por VEGF. In vivo, VEGF juega un papel central en la vasculogénesis, e induce angiogénesis y permeabilización de los vasos sanguíneos. Las expresiones desreguladas de VEGF contribuyen al desarrollo de diversas enfermedades que se caracterizan por procesos anormales de angiogénesis y/o de hiperpermeabilidad. La regulación de la cascada de transducción de señal regulada por VEGF por lo tanto proporcionará un modo útil para controlar los procesos anormales de angiogénesis y/o de hiperpermeabilidad. La angiogénesis se considera como un prerrequisito absoluto para el crecimiento de tumores que van más allá de aproximadamente 1-2 mm. El oxígeno y los nutrientes se pueden suministrar a las células en tumores más pequeños que este límite a través de difusión. Sin embargo, cada tumor es dependiente de angiogénesis para el crecimiento continuado después de que ha alcanzado un cierto tamaño. Las células tumorigénicas dentro de regiones hipóxicas de tumores responden por estimulación de producción de VEGF, lo que dispara la activación de células endoteliales quiescentes para estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos. (Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Además, la producción de VEGF en regiones tumorales en donde no existe angiogenesis puede proceder a través de la trayectoria de transducción de señal ras (Grugel et al. J. Biol. Chem. , 1995, 270, 25915; Rak et al. Cáncer Res. 1995, 55, 4575). Los estudios de hibridación in situ han demostrado que el AR m de VEGF es superregulado fuertemente en una amplia variedad de tumores humanos, que incluyendo carcinomas de pulmón (Mattern et al. Br. J. Cáncer 1996, 73, 931), tiroides (Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569), mama (Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86), tracto gastrointestinal (Brown et al. Cáncer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al. Cáncer Res. 1996, 56, 3004), riñon y vejiga (Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), ovario (Olson et al. Cáncer Res. 1994, 54, 1255), y cervical (Guidi et al. J. Nat'l Cáncer Inst. 1995, 87, 12137), así como angiosarcoma (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) y diversos tumores intracraneales (Píate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol . 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). Se ha mostrado que la neutralización de anticuerpos monoclonales a KDR es eficaz en el bloqueo de angiogénesis tumoral (Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, La sobreexpresión de VEGF, por ejemplo en condiciones de hipoxia extrema, puede conducir a angiogénesis intraocular, que da como resultado hiperproliferación de vasos sanguíneos, que conduce eventualmente a ceguera. Tal cascada de eventos se ha observado para diversas retinopatías, incluyendo retinopatia diabética, oclusión de la vena retinal isquémica, retinopatia de premadurez (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638), y degeneración macular relacionada con la edad (AMD; ver, López et al. Invest. Opththalmol . Vis. Sci . 1996, 37, 855). En artritis reumatoide (RA) , el crecimiento interno de pannus vascular puede ser regulado por la producción de factores angiogénicos . Los niveles de VEGF inmunorreactivo son altos en el fluido sinovial de pacientes con RA, mientras que los niveles de VEGF son bajos en fluido sinovial de pacientes con otras formas de artritis, con enfermedad degenerativa de las coyunturas (Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149). Se ha mostrado que el inhibidor de angiogénesis AGM-170 previene la neovascularización de las coyunturas en el modelo de artritis de colágeno de rata (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135) .
También se ha mostrado la expresión incrementada de VEGF en piel psoriática, asi como trastornos bulosos asociados con formación de ampollas subepidérmicas, tales como penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiformes (Brown et al. J. Invest. Dermatol . 1995, 104, 744) . Debido a que la inhibición de KDR conduce a la inhibición de angiogénesis y permeabilización reguladas por VEGF, los inhibidores de KDR serán útiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis y/o de hiperpermeabilidad, incluyendo las enfermedades listadas anteriormente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIOM La presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades en humanos y otros mamíferos, que están reguladas por la trayectoria de transducción de señal inducida por VEGF, incluyendo aquellas caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad. Estos métodos comprenden administrar un compuesto de la fórmula I siguiente o una sal, profármaco o estereoisómero del mismo a un humano u otro mamífero con una enfermedad caracterizada por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad . Los compuestos de la fórmula I, que incluyen todas las formas estereoisoméricas (tanto aisladas como en mezclas), sales de los mismos y profármacos de los mismos se denominan colectivamente de aquí en adelante como los "compuestos de la invención". La fórmula I es la siguiente: A-NH-C(O) -NH-B I en donde A se selecciona del grupo que consiste de (i) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, StOJqR1, S02NR1R2, NR1S02R2, C101R1, CtOlOR1, CtOJNR^2, NRxC(0)R2, NR1C(0)OR2, halógeno, ciano, y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NRXR2, S (O) qRx , SOzNR^2, NR^OzR , CIOIR1, NR1C(0)OR2, halógeno, ciano, y nitro; (iii) grupos heteroarilo monoc clicos de 5 y 6 miembros, que tienen 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, CfOJR1, CJOJOR1, CÍONR^2, NR^OJR2, NR1C(0)OR2, halógeno, ciano, y nitro; y (iv) grupo heteroarilo biciclico de 8 a 10 miembros en el cual el primer anillo está enlazado al NH de la ' Figura I y contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S, y el segundo anillo se fusiona al primer anillo utilizando 3 a 4 átomos de carbono. El grupo heteroarilo biciclico está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, SÍOJqR1, S02NR1R2, R^OzR2, CfOlR1, CfOJOR1, CÍOJNR^2, NR^ÍOJR2, NR1C(0)OR2, halógeno, ciano, y nitro. B se selecciona del grupo que consiste de (i) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -L-M, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -L-M, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, y nitro; (iii) grupos heteroarilo monociclicos de 5 y 6 miembros, que tienen 1-3 heteroétomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -L-M, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, y nitro; y (iv) grupos heteroarilo biciclicos de 8 a 10 miembros que tienen 1-6 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -L-M, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, y nitro. L se selecciona del grupo que consiste de: (a) -(CH2)m-0- ((¾)!-, (b) -(CH2)m-(CH2)i-, (c) -(CH2)m-C(0)-(CH2)i-,. (d) -(CH2)B-NR3-(CH2)i-f (e) -(CH2)a-NR3C(0)-(CH2)i-f (f ) -(CH2)m-S-(CR2)i-, (h) -(CH2)n-CF2-(CH2)i-, (j) -(CH2)m-CHF-(CH2)!-, (k) -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)i-; (1) -(CH2)m-C=C-(CH2)1-; (m) -(CH2)-m-C=C-(CH2)i-; y (n) un enlace simple, en donde m y 1 son 0; (o) -(CH2)m-CR R5- (CH2)!-; Las variables m y 1 son números enteros seleccionados independientemente de 0-4. M se selecciona del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, SÍOJqR1, S02NR1R2, NR1S02R2, CtOJR1, CtOOR1, CÍOJN^R2, NR^O (0) R2, NR1C(0)0R2, halógeno, ciano, y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, SÍOqR1, S02NR1R2, NR^OzR2, halógeno, ciano, y nitro; (iii) grupos heteroarilo monociclicos de 5 y 6 miembros, que tienen 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, C(0)R1, C(0)0RX, CÍOJNR^2, NR^ÍOJR, NR1C(0)0R2, halógeno, ciano, y nitro y también óxidos (por ejemplo =0, -0" ó -OH) ; y (iv) grupos heteroarilo biciclicos de 8 a 10 miembros, que tienen 1-6 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2 , CtOJR1, C(0)0R1, CtOINR , NR^ÍOJR2, NR^ÍOJOR2, halógeno, ciano, y nitro y también óxidos (por ejemplo =0, -O" ó -OH) . (v) porción carbociclica monociclica de 3 a 6 átomos de carbono, saturada y parcialmente saturada, opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, StOqR1, S02NR1R2, NR1S02R2, CfOJR1, CÍOJOR1, C (0) NRXR2, NR1C (0) R2, NR^ÍOOR2, halógeno, ciano, y nitro; (vi) porción carbociclica biciclica de 8 a 10 átomos de carbono, saturada y parcialmente saturada, opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, SÍOlqR1, SOs RV, CtOJOR1, C(0)NR1R2, R^IOR2, NR1C(0)0R2, halógeno, ciano, y nitro; (vii) porción heterocíclica monociclica de 5 y 6 miembros, saturada y parcialmente saturada, que tiene 1-3 heteroétomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR^2, SÍOJqR1, S02NR1R2, NR1S02R2, C(0)R1, CÍOJOR1, C(0)NR1R2, NR^ÍOR , NRLC(0)0R2, halógeno, ciano, y nitro, y también óxidos (por ejemplo =0, -0" ó -OH); y (viii) porción heterociclica biciclica de 8 a 10 miembros, saturada y parcialmente saturada, que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, 0R1, NR1R2, SÍOJqR1, S02NR1R2, NR1S02 2, CIOIR1, CIOjOR1, C(0)NRV, ^CfOlR2, NR^ÍOOR2, halógeno, ciano, y nitro, y también óxidos (por ejemplo =0, -0" ó -OH) . Cada R1 - R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente, alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo; (c) fenilo; (d) heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S ó heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S; (e) alquil-fenilo de 1 a 3 átomos de carbono en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con halógeno hasta per-halo; y (f) alquil-heteroarilo de 1 a 3 átomos de carbono que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S, en donde el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, y en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con halógeno hasta per-halo. Cada R1 - R5, cuando no es hidrógeno está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano y nitro; Cada variable q se selecciona independientemente de 0, 1, ó 2. Los grupos heteroarilo sustituidos y no sustituidos, adecuados para los compuestos de esta invención, tales como aquellos para A, B y M de la fórmula I, incluyen, pero no están limitados a los siguientes grupos heteroarilo monocíclico: 2- y 3-furilo, 2- y 3-tienilo, 2- y 4-triazinilo, 1-, 2- y 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- y 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- y 5-pirazolilo, 2-, 4- y 5-oxazolilo, 3-, 4- y 5-isoxazolilo, 2-, 4- y 5-tiazolilo, 3-, 4- y 5-isotiazolilo, 2-, 3- y 4-piridilo, 2-, 4-, 5- y 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- y -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l-, -3- y -5-ilo, 1- y 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- y -5-ilo, 1,2,4,-oxadiazol-3- y -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- y -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- y -5-ilo, 1 , 3, 4-tiadiazol-2- y -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3- y -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4— y -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- y 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- y 4-4H-tiopiranilo, 3- y 4-piridazinilo, 2-, 3-pirazinilo, y los grupos heteroarilo biciclico tales como: benzofurilo, benzotienilo, indolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benz-1 , 3-oxadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidrobenzofurilo, pirazolo [3, 4-b pirimidinilo, purinilo, benzodiazina, pterindinilo, pirrólo [2 , 3-b] piridinilo, pirazolo [ 3, 4-b] piridinilo, oxazo [4, 5-b] piridinilo, imidazo [ , 5-b] piridinilo, ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopiridiazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridiazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno. Los grupos arilo adecuados que no contienen heteroátomos incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo . Los grupos alquilo lineal y las porciones alquilo de los grupos, adecuados, por ejemplo alcoxi, alquilfenilo y alquilheteroarilo, etc., de aquí en adelante incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, etc. Los grupos alquilo ramificados adecuados incluyen todos los isómeros ramificados tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. Los grupos halógeno adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o I, desde una a per-sustitución (por ejemplo todos los átomos de hidrógeno en un grupo reemplazados por un átomo de halógeno) siendo posible que en donde un grupo alquilo esté sustituido por halógeno, la sustitución mixta de tipos de átomo de halógeno también es posible en una porción dada. Los halógenos preferidos son Cl, Br y F. El término "hasta alquilo lineal o ramificado sustituido por per-halo" incluye grupos alquilo que tienen un hidrógeno en el alquilo reemplazado con halógeno, los grupos alquilo en donde todos los hidrógenos se reemplazan con halógeno, grupos alquilo en donde más de uno pero menos de todos los hidrógenos se reemplazan por halógeno y grupo alquilo que tienen hidrógenos en alquilo reemplazados por halógeno y otros sustituyentes .
El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a estructuras cíclicas que tienen de 3 a 8 miembros en el anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo y estructuras cíclicas que tienen 3-8 miembros con sustituyentes alquilo tales como, por ejemplo, "cicloalquilo de 3 átomos de carbono" que incluye grupos ciclopropilo sustituidos con metilo. El término "porciones carbocíclicas saturadas" define solamente la estructura cíclica, por ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Cualquier sustitución alquilo sobre estas estructuras cíclicas se identifica específicamente. Las porciones carbocíclicas monocíclicas y bicíclicas saturadas incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y decahidronaftaleno . Las porciones carbocíclicas monocíclicas y bicíclicas parcialmente saturadas incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y tetrahidronaftaleno . Las porciones heterocíclicas monocíclicas y bicíclicas saturadas incluyen tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1 , 3-dioxolano, 1 , -dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno y sulfuro de tetrametileno.
Las porciones heterociclicas monociclicas y biciclicas parcialmente saturadas incluyen dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrotienilo, dihidropiperidinilo, y dihidropirimidonilo . Una subclase de compuestos de esta invención se define por la fórmula I, en donde A, B y M se seleccionan de fenilo, naftilo, furilo, isoindolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo y tienilo y están opcionalmente sustituidos como se define anteriormente. Los sustituyentes preferidos para B incluyen metilo, trifluorometilp, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, Br y F, ciano, nitro, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino y dietilamino asi como la estructura -L-M. Los sustituyentes preferidos para A y M incluyen metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isopropilo, ter-butilo, sec-butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, Br y F, ciano, nitro, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino y dietilamino y además incluyen : fenilo, piridinilo, pirimidinilo, clorofenilo, diclorofenilo, bromofenilo, dibromofenilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, dicloropiridinilo, dibromopiridinilo, metilfenilo, metilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoindolinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, tienilo, furilo, isoxazolinilo, isotiazolinilo, benzopiridinilo, benzotiazolilo, acilo de 1 a 5 átomos de carbono; NH (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo o piridinilo) , tal como aminofenilo; N(alquil de 1 a 5 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo o piridinilo) , tal como dietilamino y dimetilamino; S (0) q (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono); tal como metansulfonilo; S(0)qH; S02NH2 ; S02NH (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono); S02N (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) ; NHS02 (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono); N (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) S02 (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) ; C0(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo); C(0)H; C (O) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo), tal como C(0)OCH3, -C (O) 0CH2CH3, -C (O) OCH2CH2CH3; C(0)OH; C (O) NH2 (carbamoilo) ; C (O) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo) , tal como N-metiletil-carbamoilo, N-metil-carbamoilo, N-etilcarbamoilo, ó N-dimetilamino-etil-carbamoilo; C (O) N (alquil de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o piridinilo), tal como N-dimetil-carbamoilo; C(N(alquil de 1 a 5 átomos de carbono) ) (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono); NHC(O) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo) y N( alquil de 1 a 5 átomos de carbono) C (O) (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) . Cada uno de los sustituyentes anteriores está opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, tal como difluorometilsulfonilo. Una modalidad de esta invención incluye la administración de compuestos de esta invención, en donde en la fórmula I, A, B y M están de acuerdo con una de las siguientes combinaciones: A = fenilo, B = fenilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = fenilo, B = piridinilo y es fenilo, piridinilo., quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = fenilo, B = naftilo y es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = piridinilo, B = fenilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = piridinilo, B = piridinilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = piridinilo, B = naftilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = isoquinolinilo, B = fenilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = isoquinolinilo, B = piridinilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = isoquinolinilo, B = naftilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = quinolinilo, B = fenilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = quinolinilo, B = piridinilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = quinolinilo, B = naftilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente.
La estructura L de la fórmula I es preferentemente -O-, un enlace simple, -S-, -NH-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -NC2H4-, -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NHC ( O ) N ( CH3 ) CH2- , -N(CH3)C(0)N(CH3)CH2-, -CH2C (O) N (CH3) -, -C (O) N (CH3) CH2-, -NHC (O)-, -N(CH3)C(0)-, -C(0)N(CH3)-, -C(0)NH-, -CH20-, -CH2S-, -CH2N(CH3)-, -OCH2-, -CHF-, -CF2-, -CC12-, -S-CH2-, y -N(CH3)CH2-. Alguien de experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en diferentes formas isoméricas geométricas. Diversos compuestos de- la fórmula I poseen carbonos asimétricos y por lo tanto pueden existir en formas racémicas y óptimamente activas asi como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos, y en la forma de diastereoisómeros y mezclas diastereoisoméricas . Todos estos compuestos, incluyendo los isómeros cis, isómeros trans, mezclas diastereoisoméricas, racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros, sustancialmente puras, y enantiómeros puros, se considera que estén dentro del alcance de la presente invención y se denominan colectivamente cuando se hace referencia a compuestos de esta invención. Los métodos de separación de mezclas enantioméricas y diastereoisoméricas son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a procesos convenciones, por ejemplo, por la formación de sales diastereoisoméricas que utilizan un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico . Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diasteroisómeros individuales con base en sus diferencias fisicoquímicas por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccional. Las bases o ácidos ópticamente activos se liberan de las sales diasteroisoméricas separadas . Otro proceso para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de una cromatografía quiral en ¦ columna (por ejemplo columna de HPLC quiral) que se elige óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros . Las columnas quirales de HPLC adecuadas se fabrican por Diacel, por ejemplo, Quiracel OD y Quiracel OJ. Los compuestos ópticamente activos de la fórmula (I) de igual manera se pueden obtener al utilizar materiales iniciales óptimamente activos. La presente invención abarca cualquier forma racémica aislada u ópticamente activa de compuestos descritos en la fórmula I que posean actividad inhibitoria de angiogénesis . El término estereoisómero se comprende que abarca diastereoisómeros , enantiómeros, isómeros geométricos, etc. En la presente, se pretende que los enantiómeros sustancialmente puros signifiquen no más de 5% p/p del enantiómero correspondiente opuesto que esté presente . Las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos asi como los profármacos comúnmente utilizados de estos compuestos están dentro del alcance de la invención . Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I) o tales como, por ejemplo, sales de adición de ácido, orgánicas e inorgánicas de compuestos de la fórmula (I). Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen pero no están limitados a ácidos de halógeno (tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico) , ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen pero no están limitados a ácido carboxílico, fosfónico, sulfónico, o sulfámico, con ejemplos que incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido trifluoroacético, ácido dodecanoico, ácido glucólico, ácido láctico, ácido 2- ó 3-hidroxibutírico, ácido y-aminobutirico (GABA) , ácido glucónico, ácido glucosemonocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos (tal como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina ó N-acetilcisteína) , ácido pirúvico, ácido acetoacético, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 1-naftalensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, fosfoserina, y ácido 2- ó 3-glicerofosfórico . Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácido de bases inorgánicas, tales como las sales que contienen cationes alcalinos (por ejemplo, Li+ Na+ ó K+), cationes alcalinotérreos (por ejemplo, Mg*2, Ca+2 ó Ba+2) , el catión amonio, así como sales de ácido de bases orgánicas, que incluyen cationes de amonio sustituido aromático y amonio cuaternario, tales como aquellos que surgen de protonación o peralquilación de trietilamina, N,¿V-dietilamina, W,N-diciclohexilamina, lisina, piridina, ?,?-dimetilaminopiridina (DMAP) , 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) , 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) .
La formación de profármacos es bien conocida en la técnica para mejorar las propiedades del compuesto progenitor; tales propiedades incluyen solubilidad, absorción, bioestabilidad y tiempo de liberación (ver "Phar aceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems" (Sexta Edición), editado por Ansel et al, publicado por Williams & Wilkins, páginas 27-29, (1995) que se incorpora en la presente por referencia) . Los profármacos comúnmente utilizados de los compuestos descritos de oxazolil-fenil-2, 4-diamino-pirimidina están diseñados para tomar ventaja de las reacciones de biotransformación del fármaco principal y están consideradas dentro del alcance de la invención. Las reacciones de biotransformación del fármaco principal incluyen N-desalquilación, O-desalquilación, hidroxilación alifática, hidroxilación aromática, N-oxidación, S-oxidación, desaminación, reacciones de hidrólisis, glucuronidación, sulfatación y acetilación (ver Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edición), editor Molinoff et al., publicado por McGraw-Hill, páginas 11-13, (1996), la cual se incorpora por referencia en la presente) . La invención también se refiere a los métodos para el tratamiento y prevención de enfermedades, por ejemplo, trastornos de angiogénesis en mamíferos, mediante la administración de un compuesto de esta invención o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de esta invención. Un compuesto de acuerdo a la invención se puede administrar simultáneamente con otro agente inhibidor de angiogénesis a un paciente que tiene tal trastorno, en la misma formulación o, más típicamente en ' formulaciones separadas y, frecuentemente, utilizando rutas de administración diferentes. La administración también puede ser secuencialmente, en cualquier orden. Un compuesto de acuerdo a la invención se puede administrar en tándem con otro agente inhibidor de angiogénesis, en donde un compuesto de acuerdo a la invención se puede administrar a un paciente una vez o más por día hasta por 28 días consecutivos con la administración concurrente o intermitente de otro agente inhibidor de angiogénesis en el mismo periodo de tiempo total. Un compuesto de acuerdo a' la invención se puede administrar a un paciente en una dosificación oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, o parenteral que puede oscilar desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal total y el agente inhibidor de angiogénesis adicional se puede administrar a un paciente en una dosificación intravenosa, intramuscular, subcutánea, o parenteral que puede oscilar desde aproximadamente 0.1 mg hasta 200 mg/kg de peso corporal del paciente. Una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de enfermedades en humanos y/u otros mamíferos, que son reguladas por la trayectoria de transducción de señal inducida por VEGF, que comprende administrar un compuesto de esta invención a un humano u otro mamífero. Otra modalidad de esta invención es un método para el tratamiento de enfermedades en humanos y/u otros mamíferos, que están caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad, con un compuesto de esta invención a un humano u otro mamífero. Otra modalidad de esta invención es un método para el tratamiento de enfermedades en humanos y/u otros mamíferos, que están caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad, que no son reguladas por raf, que comprende administrar un compuesto de esta invención a un humano u otro mamífero. Otra modalidad de esta invención es un método para el tratamiento de enfermedades en humanos y/u otros mamíferos, que están caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad, que no son regulados por raf ni regulados por p38, que comprende administrar un compuesto de esta invención a un humano u otro mamífero.
Otra modalidad de esta invención es un método para el tratamiento de enfermedades en humanos y/u otros mamíferos, que están caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad, que son reguladas por raf y/o reguladas por p38, que comprende administrar un compuesto de esta invención a un humano u otro mamífero. Otra modalidad de esta invención es un método para el tratamiento de una o más de las siguientes condiciones en humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, que incluye retinopatía diabética, oclusión retinal-venosa isquémica, retinopatía de premadurez y degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, o trastorno buloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, que incluye penfigoide buloso, eritema multiforme, o dermatitis herpetiforme, que comprende administrar un compuesto de esta invención a un humano u otro mamífero con una o más de estas condiciones. Otra modalidad de esta invención es un método para el tratamiento de una o más de las siguientes condiciones en humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, retinopatía diabética, oclusión retinal-venosa isquémica, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno buloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, que incluye penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiforme, en combinación con otra condición seleccionada del grupo que consiste de: fiebre reumática, reabsorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, sepsis, sepsis gram negativa, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de distrés respiratorio del adulto, enfermedad fibrótica pulmonar aguda, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, neumoconiosis del trabajador de la hulla, daño alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica severa, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no dependiente de insulina ( IDDM) , insu iciencia cardiaca congestiva, daño posterior a enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, daño cerebral, esclerosis múltiple (desmielación y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple) , cáncer avanzado, malignidad linfoide, pancreatitis, cicatrización de heridas dañadas en infección, inflamación y cáncer, síndromes mielodisplásicos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis del intestino, daño por radiación/toxicidad después de administración de anticuerpos monoclonales, reacción huésped versus injerto (daño por repercusión isquémica y rechazos de aloinjerto de riñon, hígado, corazón, y piel), rechazo de aloinjerto pulmonar (bronquitis obliterativa) o complicaciones debidas a "reemplazo total de cadera. Este método comprende administrar un compuesto de esta invención a un humano u otro mamífero, con una o más de las combinaciones de condiciones anteriores. Otra modalidad de esta invención es un método para el tratamiento de una o más de las siguientes condiciones en humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, retinopatía diabética, oclusión retinal-venosa isquémica, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno buloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiforme, en combinación con una enfermedad infecciosa seleccionada del grupo que consiste de: tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chagas resultante de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina similar a Shiga resultantes de infección por E. coli, efectos de enterotoxina A resultantes de infección por Estafilococo, infección meningocócica, e infección por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la influenza, virus de encefalomielitis de Theiler, y el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) . Estos métodos comprenden la administración de un compuesto de esta invención a un humano u otro mamífero, con una combinación de una o más de las enfermedades infecciosas anteriores y una de las enfermedades anteriores, caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad. Esta invención también se refiere a equipos que comprenden dosis separadas de los dos agentes quimioterapéuticos mencionados en recipientes separados. Las combinaciones de agentes inhibidores de angiogénesis también se pueden formar in vivo, por ejemplo en el cuerpo de un paciente. Estos agentes inhibidores de angiogénesis se pueden administrar en las formulaciones y regímenes convencionales, en los cuales se conocen por utilizarse solos . Las condiciones en un humano u otro mamífero que se pueden tratar por la administración de un compuesto de esta invención son aquéllas caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad . Las condiciones para ser tratadas incluyen crecimiento tumoral, retinopatia, que incluye retinopatia diabética, oclusión retinal-venosa isquémica, retinopatia de premadurez y degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, o un trastorno buloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, que incluye penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiforme . Los métodos de interés incluyen el tratamiento de combinaciones de las condiciones anteriores (crecimiento tumoral, retinopatia, retinopatia diabética, oclusión retinal-venosa isquémica, retinopatia de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno buloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiforme) y otra condición seleccionada del grupo que consiste de: fiebre reumática, reabsorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, sepsis, sepsis gram negativa, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de distrés respiratorio del adulto, enfermedad fibrótica pulmonar aguda, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, neumoconiosis del trabajador de la hulla, daño alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica severa, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) , insuficiencia cardiaca congestiva, daño después de enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, daño cerebral, esclerosis múltiple (desmielación y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple), cáncer avanzado, malignidad linfoide, pancreatitis, cicatrización de heridas dañadas en infección, inflamación y cáncer, síndromes mielodisplásicos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis del intestino, daño por radiación/toxicidad después de administración de anticuerpos monoclonales, reacción de huésped versus injerto (daño por repercusión isquémica y rechazos de aloinjerto de riñon, hígado, corazón, y piel) , rechazo de aloinjerto pulmonar (bronquitis obliterativa) o complicaciones debidas a reemplazo total de cadera. También se proporciona un método para el tratamiento de combinaciones de las condiciones anteriores (crecimiento tumoral, retinopatía, retinopatía diabética, oclusión retinal-venosa isquémica, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno buloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiforme ) y una enfermedad infecciosa seleccionada del grupo que consiste de: tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chagas resultante de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina similar a Shiga resultantes de infección por E. coli, efectos de enterotoxina A resultantes de infección por Estafilococo, infección meningocócica, e infección por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la influenza, virus de encefalomielitis de Theiler, y el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) . Los compuestos de esta invención se pueden producir de acuerdo a métodos químicos convencionales, y/o como se describen anteriormente, a partir de materiales iniciales que son comercialmente disponibles o bien se producen de acuerdo a métodos químicos convencionales rutinarios. Los métodos generales para la preparación de los compuestos se dan más adelante, y la preparación de un compuesto adecuado se ilustra específicamente en los e emplos . Las ureas de la fórmula (I) se pueden preparar por diversos métodos simples, conocidos en la técnica. Los procedimientos generales para la formación de estos compuestos se pueden encontrar en "Advanced Organic Chemistry"', por J. March, John Wiley and Sons, 1985 y en "Comprehensive Organic Transformations", por R. C. Larock, VCH Publishers, 1989), que se incorporan por referencia en la presente. Sin embargo, los siguientes métodos preparatorios generales se presentan para ayudar a alguien de experiencia en la técnica en la síntesis de estos compuestos, con ejemplos más detallados que se presentan en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo.
MÉTODOS PREPARATORIOS GENERALES Las aminas heterocíclicas se pueden sintetizar utilizando metodología conocida (Katritzky, et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Permagon Press: Oxford, UK (1984). Marzo. Advanced Organic Chemistry, 3a Ed.; John Wiley: New York (1985)). Por ejemplo, como se muestra en el Esquema I, los 5-aminopirazoles sustituidos en la posición N-l ya sea con porciones arilo o heteroarilo se pueden sintetizar por la reacción de una alfa-cianocetona (2) con la aril- o heteroaril-hidrazina apropiada (3, R2 = arilo o heteroarilo) . La cianocetona 2, a su vez, está disponible de la reacción del ion acetamidato con un derivado acilo apropiado, tal como un éster, un haluro de ácido, o un anhídrido ácido. En casos en donde la porción R2 ofrece estabilización aniónica apropiada, los 2-aril- y 2-heteroarilfuranos se pueden sintetizar a partir de una reacción de Mitsunobu de cianocetona 2 con alcohol 5, seguida por ciclización catalizada con base de éter enólico 6 para dar furilamina 7.
Esquema I Métodos Generales Seleccionados Para Síntesis De Amina Heterocíclica Las anilinas sustituidas se pueden generar utilizando métodos estándares (March. Advanced Organic Chemistry, 3a Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989) ) . Como se muestra en el Esquema II, las aril-aminas se sintetizan comúnmente por la reducción de nitroarilos, utilizando un catalizador metálico, tal como Ni, Pd o Pt, y H2 o un agente de transferencia de hidruro, tales como formiato, ciclohexadieno, o un borohidruro (Rylander. Hidrogenation Methods; Academic Press: Londres, Reino Unido (1985)). Los nitroarilos también se pueden utilizar directamente reducidos utilizando una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH4 (Seyden-Penne . Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), o utilizando un metal de valencia cero, tal como Fe, Sn o Ca, frecuentemente en medios ácidos. Existen muchos métodos para la síntesis de nitroarilos (March. Advanced Organic Chemistry, 3a Ed.; John Wiley: New York (1985) . Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
Esquema II Reducción De Nitroarilos a Aril-Aminas ( -c. fe, Sn. Ca) Los nitroarilos se forman comúnmente por la nitración aromática electrofílica utilizando HNO3 o una fuente alternativa de N02+. Los nitroarilos se pueden además elaborar antes de la reducción. De este modo, nitroarilos sustituidos con HN03 Ar-H ? ArN02 grupos potenciales salientes (por ejemplo F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de sustitución sobre tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ejemplificado en el Esquema III) o fenóxido. Los nitroarilos también pueden sufrir reacciones de acoplamiento tipo Ullman (Esquema III) .
Esquema III Sustitución Aromática Nucleofilica Seleccionada Utilizando Nitroarilos Como se muestra en el Esquema IV, la formación urea puede involucrar la reacción de un isocianato heteroarilo (12) con una aril-amina (11). El isocianato heteroarilo se puede sintetizar a partir de una heteroaril-amina mediante tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis (triclorometilo) (trifosgeno) , o ?,?'-carbonildiimidazol (CDI) . El isocianato también se puede derivar de un derivado de ácido carboxilico heterocíclico, tal como un éster, un haluro o un anhídrido de ácido mediante un reacomodo tipo Curtius. De este modo, la reacción del derivado ácido 16 con una fuente de azida, seguida por reacomodo proporciona el isocianato. El ácido carboxilico (17) correspondiente también se puede someter a reacomodos tipo Curtius utilizando azida de difenilfosforilo (DPPA) o un reactivo similar. También se puede generar una urea a partir de la reacción de un isocianato de arilo (15) con una amina heterocíclica .
Esquema IV Métodos Seleccionados De Formación De Urea (Het = heterociclo) Finalmente, las ureas se pueden. manipular usualmente utilizando métodos familiares para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, las 2-aril- y 2- eteroariltienil-ureas están disponibles de la 2-halotienil-urea correspondiente a través de las reacciones de acoplamiento cruzado reguladas por metal de transición (ejemplificadas con 2-bromotiofeno 25, Esquema V) . Por lo tanto, la reacción de nitrilo 20 con un éster a-tioacetato produce el 5-sustituido-3-amino-2-tiofencarboxilato 21 (Ishizaki et al. JP6025221) . La descarboxilación de éster 21 se puede lograr mediante la protección de la amina, por ejemplo como el carbamato de ter-butoxi (BOC) (22), seguida por saponificación y tratamiento con ácido. Cuando se utiliza la protección con BOC, la descarboxilación se puede acompañar por desprotección, dando sal de 3-tiofenamonio 23 sustituida. Alternativamente, la sal de amonio 23 se puede generar directamente a través de la saponificación de éster 21 seguida por tratamiento con ácido. Después de la formación de urea como se describe anteriormente, la bromación proporciona el halotiofeno 25 penúltimo. El acoplamiento cruzado regulado de paladio de tiofeno 25 con un tributil- o trimetil-estaño apropiado (R2 = arilo o heteroarilo) entonces proporciona la 2-aril o 2-heteroariltienil-urea deseada.
Esquema V Síntesis e Interconversión de Ureas Finalmente, las ureas se pueden manipular usando métodos familiares para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos se pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, por inhalación o rocío o vaginalmente, sublingualmente, o rectalmente en formulaciones unitarias de dosificación. El término "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, asi como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica o administración transdérmica . Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, y si se desea otros ingredientes activos. Las composiciones diseñadas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo a cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, celulosa microcristalina, carboximetil-celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o ácido alginico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico . o talco y lubricantes/surfactantes tal como lauril-sulfato de sodio. Las tabletas pueden estar sin recubrimiento o pueden estar cubiertas por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y con esto proporcionar una acción sostenida en un periodo prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso del tiempo tal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. Estos compuestos también se pueden preparar en forma sólida, de liberación rápidamente. Las formulaciones para el uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatina de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación o un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioexetileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes aliféticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenol-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como monooleato de poliooxietilen-sorbitol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monoeleato de polietilen-sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo, o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa o sacarina. Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión, adecuados se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Los compuestos también pueden estar en la forma de formulaciones líquidas' no acuosas, por ejemplo, suspensiones aceitosas las cuales pueden ser formuladas mediante la suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de cacahuate, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos indicados anteriormente, y los agentes saborizantes se pueden agregar para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser goma de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo de frijol de soya, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitan . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes . Los jarabes y elíxires también se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Los compuestos también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o vaginal, y por lo tanto se fundirá en el recto o en la vagina para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles . Los compuestos de la invención también se pueden administrar transdérmicamente utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic edications" ; Marcel Dekker, Inc; 1987. Lipp et al. WO94/0157 3 Marzo 94). Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula I en un solvente volátil adecuado, que opcionalmente contiene agentes de mejoramiento de penetración, se pueden combinar con aditivos adicionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante se puede formular siguiendo procedimientos conocidos en formas de dosificación. Además, en el tratamiento con agentes emulsificantes y agua, puede ser formulada una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula I una loción o un ungüento. Los solventes adecuados para el procesamiento de sistemas de administración transdérmicos son conocidos para aquellos expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como alcohol etanólico o alcohol isopropilico, cetonas inferiores tal como acetona, ésteres de ácido carboxilico inferior tal como acetato de etilo, éteres polares tal como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano.
Los solventes adecuados también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ásteres de ácido carboxilico inferior, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados . Los materiales de mejoramiento de penetración, adecuados para el sistema de administración transdérmica son conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxílieos o alcoholes polihidroxí lieos tales como etanol, propilenoglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados tales como alcohol laurilico o alcohol cetilico, ácidos grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados tal como ácido estéarico, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butil-isobutil-terbutilo ésteres de monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristinico, ácido estéarico, ó ácido palmítico, ó diésteres de ácidos dicarboxílieos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Los materiales mejoradores de la penetración, adicionales incluyen derivados de fosfatidilo tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y ésteres tales como isosorbide de dimetilo y éter monoetílico de dietilenglicol . Las formulaciones mejoradoras de la penetración, adecuadas pueden también incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes monohidroxílieos o polihidroxílieos, alcoholes grasos de 8 a 18 carbonos átomos de carbono saturados o insaturados, ácidos grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono, diésteres de ácidos dicarboxílieos saturados o insaturados con un total de hasta 25 carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres. Los materiales de enlace, adecuados para los sistemas de administración transdérmica, son conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros en bloque, copolímeros de estirenbutadieno, y cauchos naturales y sintéticos. También pueden ser utilizados los éteres de celulosa, polietilenos derivatizados, y silicatos como componentes de matriz. Pueden ser agregados aditivos adicionales tales como resinas o aceites viscosos, para incrementar la viscosidad de la matriz. Para todos los regímenes de uso descritos en la presente para compuestos de la Formula I, el régimen de dosificación oral diario preferentemente será de 0.01 hasta 200 mg/Kg de peso corporal total. La dosificación diaria para la administración por inyección, incluyen las inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de técnicas de infusión preferentemente será de 0.01 hasta 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diario vaginal preferentemente será de 0.01 hasta 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diario rectal preferentemente será de 0.01 hasta 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria será preferentemente de 0.1 hasta 200 mg administrados entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica preferentemente será la requerida para mantener una dosis diaria de 0.01 hasta 200 mg/Kg. El régimen de dosificación de inhalación diario preferentemente será de 0.01 hasta 10 mg/Kg de peso corporal total. Estos regímenes de dosificaciones se pueden lograr con dosificaciones múltiples en un día normal o dosis extendidas, tales como aquellas que son administradas en una base semanal o mensual. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica, que el método particular de administración dependerá de diversos factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administra la terapéutica. También se apreciará por alguien de experiencia en la técnica que el nivel especifico de dosis para algún paciente dado dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el género del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, las combinaciones de fármacos, y la severidad de la condición que está pasando por terapia. Además se apreciará por alguien de experiencia en la técnica que el curso óptimo de tratamiento, por ejemplo el modo de tratamiento y el número de dosis diarias de un compuesto de esta invención dada por un número definido de días puede ser evaluado por aquellos expertos en la técnica utilizando pruebas convencionales de tratamiento. Se entenderá, sin embargo, que el nivel especifico de dosis para algún paciente particular dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la condición que pasa por terapia. Las preparaciones especificas de los compuestos de esta invención ya se describen en la literatura de patentes, y se pueden adaptar para los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, Miller S. Et al, "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" Solicitud Int. PCT WO 99 32463, Miller, S et al. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" Solicitud Int. PCT WO 99 32436, Dumas, J. Et al, "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud Int. PCT WO 99 32111, Dumas, et al, "Inhibition of RAF Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud Int. PCT WO 99 32106, Dumas, J et al, "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase N-Heteroaryl-N' - (hetero) arylureas" Solicitud Int. PCT WO 99 32106, Dumas, J et al, "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- substituted heterocyclic Ureas" Solicitud Int. PCT WO 99 32110, Dumas, J, et al, "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud Int. PCT WO 99 32455, Riedl, B, et al, "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl ureas as raf Kinase Inhibitors" Solicitud Int. PCT WO 00 42012, Riedl, B, et al, "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 kinase Inhibitors" Solicitud Int. PCT WO 00 41698. Los métodos para la preparación de los compuestos de esta invención se describen en las siguientes solicitudes norteamericanas, algunas de las cuales corresponden a las solicitudes PCT listadas anteriormente. 08/863,022, presentada el 23 de Mayo de 1997; 08/996,344, presentada el 22 de Diciembre de 1997; 08/996, 343, presentada el 22 de Diciembre de 1997; 08/996, 181, presentada el 22 de Diciembre de 1997; 08/995,749, presentada el 22 de Diciembre de 1997; 08/995,750, presentada el 22 de Diciembre de 1997; 08/995,751, presentada el 22 de Diciembre de 1997; 09/083,399, presentada el 22 de Mayo de 1998; 09/425,228, presentada el 22 de Octubre de 1999; 09/777, 920, presentada el 7 de Febrero de 2001; 09/722, 18, presentada el 28 de Noviembre de 2000; 09/838,285, presentada el 20 de Abril de 2001; 09/838,286, presentada el 20 de Abril de 2001; 09/458,548, presentada el 12 de Enero de 2001; 09/948,915, presentada el 10 de Septiembre de 2001; y Número de serie (número de expediente del abogado: Bayer 34 VI), presentada el 3 de Diciembre de 2001. La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y más adelante se incorporan por referencia en la presente. Los compuestos de esta invención son producibles a partir de compuestos conocidos (o a partir de materiales iniciales los cuales, a su vez, son producibles de compuestos producibles), por ejemplo, a través de los métodos preparatorios generales mostrados más adelante. La actividad de un compuesto dado para inhibir la actividad de angiogénesis se puede ensayar rutinariamente, por ejemplo de acuerdo a procedimientos descritos más adelante. Sin elaboración adicional, se cree que alguien con experiencia en la técnica, utilizando la descripción precedente, utilice la presente invención a su grado más completo. Los siguientes ejemplos, por lo tanto, van a ser construidos como meramente ilustrativos y no como limitantes del resto de la descripción de cualquier manera que se trate. Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no se pretende, ni se deben construir para limitar la invención de ninguna manera. EJEMPLOS Todas las reacciones se realizaron en equipo de cristal secado en horno o secado en flama bajo una presión positiva de argón anhidro o nitrógeno anhidro, y se agitaron magnéticamente a no ser que se indique de otro modo. Los líquidos y soluciones sensibles se transfirieron por medio de jeringa o cánula, y se introdujeron en vasos de reacción a través de septos de caucho. A no ser que se establezca de otro modo, el término "concentración bajo presión reducida" se refiere al uso de un evaporador giratorio Buchi a aproximadamente 15 mmHg . Todas las temperaturas se reportan sin corregir en grados Celsius (C°) . A no ser que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes se dan en peso. Los reactivos y solventes de grado comercial se utilizaron sin purificación adicional. Se efectúo la cromatografía en capa delgada (TLC) sobre placas de 250 um 6ÓA F-254 de gel de sílice, reforzadas con cristal, prerrecubiertas WhatmanR. Se efectúo la visualización de las placas por una o más de las siguientes técnicas: (a) iluminación ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol seguido por calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio seguida por calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en una solución de etanol ácido de 2 , 4-dinitrofenilhidrazina seguida por calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía instantánea) se realizó utilizando gel de sílice EM ScienceR de malla 230-400. Los puntos de fusión (mp) se determinaron utilizando un aparato para punto de fusión Thomas-Hoover o un aparato de punto de fusión automático Mettler FP66 y se dan sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) de protones (-"-H) se midieron con un espectrómetro GN-Omega 300 (300 MHz) General Electric ya sea con MeíSi (d 0.00) o solvente protonado residual (CHCI3 d 7.26; MeOH d 3.30; DMSO d 2.49) como estándar. Los espectros de NMR de carbono (13C) se midieron con un espectrómetro GN-Omega 300 (75 MHz) General Electric con solvente (CDC13 d 77.0; MeOD-d3; d 49.0; DMSO-d6 d39.5) como estándar. Los espectros de masa (MS) de baja resolución y los espectros de masa de alta resolución (HRMS) se obtuvieron ya como espectros de masa por impacto de electrones (El) o como espectros de masa por bombardeo atómico rápido (FAB) . Los espectros de masa de impacto de electrones (EI-MS) se obtuvieron con un espectrómetro de masa Hewlett Packard 5989A equipado con una sonda de ionización química de desorción a vacío para introducción de muestras. La fuente iónica se mantuvo a 250°C. Se realizó la ionización por impacto de electrones con energía electrónica de 70 eV y una corriente de trampa de 300 uA. Los espectros de masa iónica secundarios líquido-cesio (FAB-MS), una versión actualizada del bombardeo atómico rápido se obtuvieron utilizando un espectrómetro 1-H Kratos Concept . Los espectros de masa de ionización química (CI-MS) se obtuvieron utilizando un MS-Engine Hewlett Packard (5989 A) con metano como el gas reactivo (lxlO"4 torr a 2.5xl0~4 torr) . La sonda (Vacumetrics Inc.) de ionización química de desorción (DCI) de inserción directa se hizo brincar de 0 a 1.5 amps en 10 segundos y se mantuvo en 10 amps hasta que desaparecieron todas las trazas de la muestra (aproximadamente 1-2 minutos). Los espectros se exploraron de 50-800 amu en 2 segundos por exploración . Los espectros de masa por electrorrocío HPLC (HPLC ES-MS) se obtuvieron utilizando un Hewlett packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C-18, y un espectrómetro de masa de trampa iónica Finnigan LCQ con ionización de electrorrocío. Los espectros se exploraron de 120-800 amu utilizando un tiempo iónico variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Cromatografía de gases-espectros de masa selectiva iónica (GC-MS) se obtuvieron con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890, equipado con una columna de metil-silicona HP-1 (0.33 mM de recubrimiento; 25 m x 0.2 mm) y un detector selectivo de masa Hewlett Packard 5971 (energía de ionización 70 eV) . Los análisis elementales se condujeron por obertson Microlit Labs, adison NJ. Todos los compuestos mostraron los espectros N R, LRMS y ya sea el análisis elemental o el HRMS consistentes con las estructuras asignadas .
LISTA DE ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS: AcOH ácido acético anh anhidro BOC ter-butoxicarbonilo conc concentrado dec descomposición DMPU 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) - pirimididona DMF N, -dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA azida de difenilfosforilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol (100%) Et20 éter dietilico Et3N trietilamina m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico MeOH metanol pet . éter de petróleo (ebullición en el intervalo de ether 30-60°C) THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético Tf trifluorometansulfonilo Ejemplo A N- [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] -N' - { 4- [2-carbamoil- (4-iridiloxi) ] fenil }urea Paso Preparación de 4-cloro-2 A una mezcla agitada de 1.0 g, 4.81 mmol de clorhidrato de 4-cloro-2-piridincarboxilato disuelto en 32 mi de amoniaco acuoso concentrado, se agregó 96.2 mg, 1.8 minol, 0.37 equivalentes de cloruro de amonio, y la mezcla de reacción heterogénea se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se vació en 500 mi de acetato de etilo y 300 mi de agua. La capa orgánica se lavó con 2 porciones de 300 mi de agua y una solución de 300 mi de NaCl saturado, se secó con sulfato de magnesio, se concentró a vacio para dar 4-cloro-2-piridincarboxamida como un sólido beige (604.3 mg, 80.3%): TLC (50%EtOAc/hexano) Rf 0.20; """H- MR (DMSO-d6) d 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.20 (s amplio, 1H) , 8.02(d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.81 (s amplio, 1H), 7.76 a 7.73 (m, 1H).
Paso 2: Preparación de 4- ( -aminofenoxi ) piridincarboxamida A 418 mg, 3.83 mmol de 4-aminofenol en 7.7 mi de DMF se agregó 447 mg, 3.98 mmol, 1.04 equivalente de ter-butóxido de potasio en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, posteriormente se agregó una solución de 600 mg, 3.83 mmol, 1.0 equivalente de una solución de 4-cloro-2-piridincarboxamida en 4 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 3 días y se vació en una mezcla de acetato de etilo y una solución de NaCl saturado. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución de NH4C1 saturado, luego con una solución de NaCl saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía MPLA (Biotage®; gradiente de 100% acetato de etilo seguido por 10% de MeOH/50% de acetato de etilo/40% de hexano) para dar 4-cloro-5-trifluorometilanilina como un sólido café (510 mg, 58%). H NMR (DMSO-d5) d 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.07 (s amplio, 1H), 7.66 (s amplio, 1H) , 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7 Hz, 2.7 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.17 (s amplio, 2H) ; HPLC EI-MS m/z 230(( +H)+.
Paso 3: Preparación de N- [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] -N' - { 4- [2-carbamoil- ( 4-piridiloxi ) ] fenil }urea Una mezcla de 451 mg, 2.31 mmol, 1.1 equivalentes de 4-cloro-5-trifluorometilanilina y 419 mg, 2.54 mmol, 1.2 equivalentes de 1, 1' -carbonil-diimidazol en 5.5 mi de dicloroetano anhídrido se agitó bajo atmósfera de argón a 65°C por 16 horas. Una vez que se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 480 mg, 2.09 mmol de una solución de 4- ( 4-aminofenoxi) -2-piridincarboxamida en 4.0 mi de THF, y la mezcla de reacción se agitó a 60°C por 4 horas. La mezcla de reacción se vació en acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con 2 porciones de agua y una porción de una solución de NaCl saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. La purificación utilizando cromatografía MPLC (BiotageR; gradiente de 100% acetato de etilo a 2% MeOH/EtOAc) dio N- [ 4-cloro-3- ( trifluorometil) fenil] -N' -{4- [2-carbamoil- (4-piridiloxi) ] fenil }urea como un sólido blanco (770 mg, 82%): TLC (EtOAc) Rf 0.11, 100% acetato de etilo XH NMR (DMS0-d6) d 9.21 (s, 1?), 8.99 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) , 7.69 (s amplio, '??) , 7.64 (dd, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.14 (m, 1H) ; MS LC- S (MH+ = 451). Anal, calculado para C20H14C I F3N4O3 : C 53.29%, H 3.13%, N 12.43%. Encontrado: C 53.33%, H 3.21%, N 12.60%.
Ejemplo B N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil ] -N' - { 4- [2-N-metilcarbamol-4-piridiloxi] fenil }urea Paso 1: la 4-cloro-N-metil-2-piridincarboxamida se sintetizó primero a partir de cloruro de 4-cloropiridin-2-carbonil mediante la adición de 7.0 g, 32.95 mmol de sal de HC1 de cloruro de 4-cloropiridin-2-carbonilo en porciones a una mezcla de una solución de metilamina 2.0 M en 100 mi de THF y 20 mi de MeOH a 0°C. La mezcla resultante se almacenó a 3°C por 4 horas, luego se conservó bajo presión reducida. Los sólidos casi secos, resultantes se suspendieron en 100 mi de acetato de etilo y se filtraron. El filtrado se lavó con 2 porciones de 100 mi en una solución de NaCl concentrado, se secó en Na2S04 y se concentóo bajo presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-metil-2-piridincarboxamida como un sólido cristalino amarillo.
Paso 2: una solución de 9.60 g, 88.0 mmol de 4-aminofenol en 150 mi de DMF anhidro se trató con 10.29 g, 91.7 mmol de ter-butóxido de potasio, y la mezcla café rojizo se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los contenidos se trataron con 15.0 g, 87.9 mmol de 4-cloro-N-metil-2-piridincarboxamida del Paso 1 y 6.50 g, 47.0 mmol de K2C03 y luego se calentaron a 80°C por 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se separó entre 500 mi de acetato de etilo y 500 mi de una solución de NaCl saturado. La fase acuosa se extrajo con 300 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 4 porciones de 1000 mi de una solución de NaCl saturado, se secaron en Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron bajo presión reducida a 35°C por 3 horas para proporcionar 4- (2- (N-metilcarbamoil ) -4-piridiloxi) anilina como un sólido café claro. XH-NMR (DMSO-d6) d 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 5.17 (s amplio, 2H) , 6.64, 6.86 (AA'BB' cuartete, J = 8.4 Hz, 4H) , 7.06 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.73 (d amplio, d, 1H) HPLC ES-MS m/z 244 ( (M+H)+) .
Paso 3: una solución de 14.60 g, 65.90 rtimol de isocianato de 4-cloro-3 (trifluororaetil ) fenilo en 35 mi de CH2CI2 se agregó gota a gota a una suspensión de 16 g, 65.77 rtimol de 4- (2- (N-metilcarbamoil ) -4-piridiloxi ) anilina del Paso 2 en 35 mi de CH2C12 a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 22 horas. Los sólidos amarillos resultantes se removieron por filtración, después se lavaron con 2 porciones de 30 mi de CH2CI2 y se secaron bajo presión reducida (aproximadamente 1 mmHg) para proporcionar N- ( 4-cloro-3- ( trifluorometil) fenil ) -N' - ( 4- ( 2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea como un sólido blanquecino: punto de fusión 207-209°C; 1H- MR (DMSO-d6) d 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.16 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (m, 4H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.77 (d amplio, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 465 ((M+H)+).
Ejemplo C N- [2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil]-N' -{4- [2-N-metilcarbamoil-4-piridiloxi] fenil } urea 4-cloro-N-metil-2-piridincarboxamida se sintetizó primero a partir de cloruro de 4-cloropiridin-2-carbonilo por la adición de 7.0 g, 32.95 mmol de sal de HCL cloruro de 4-cloropiridin-2-carbonilo en porciones a una mezcla, de una solución de metilamina de 2.0 M en 100 mi en THF y 20 mi de MeOH a 0°C. La mezcla resultante se almacenó a 3°C por 4 horas, luego se concentró bajo presión reducida. Los sólidos casi secos, resultantes se suspendieron en 100 mi de acetato de etilo y luego se filtraron. El filtrado se lavó con dos porciones de 100 mi de una solución de NaCl saturado, se secó sobre Na2SC>4 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-metil-2-piridincarboxamida como un sólido cristalino amarillo.
Paso 2: Una solución de 9.60 g, 88.0 mmol de 4-aminofenol en 150 mi de DMF anhidro se trató con 10.29 g, 91.7 mmol de ter-butóxido de potasio, y la mezcla café rojizo se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los contenidos se trataron con 15.0 g, 87.9 mmol de 4-cloro-N-metil-2-piridincarboxamida del Paso 1 y 6.50 g, 47.0 mmol de K2CO3 y luego se calentaron a 80°C por 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se separó entre 500 mi de acetato de etilo y 500 mi de una solución de NaCl saturado. La fase acuosa se extrajo con 300 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 4 porciones de 1000 mi de una solución de NaCl saturado, se secaron en a2SC> y se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron bajo presión reducida a 35°C por 3 horas para proporcionar 4- ( 2- (N-metilcarbamoil ) -4-piridiloxi) anilina como un sólido café claro. 1H-NMR (DMSO-d6) d 2.77 (d, J=4.8 Hz, 3H) , 5.17 (s amplio, 2H), 6.64, 6.86 (?? ??' cuartete, J = 8.4 Hz, 4H) , 7.06 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.73 (d amplio, 1H) ; HPLC ES-MC m/z 244 ((M+H)+).
Paso 3: A una solución de 0.15 g de 2-metoxi-5-( trifluorometil ) anilina en 15 mi de CH2C12 anhidro a 0°C se agregó 0.13 g de CDI. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente en 1 hora, se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, luego se trató con 0.18 g de 4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi ) anilina del Paso 2. La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 72 horas, luego se trató con 125 mi de agua. La mezcla acuosa resultante se extrajo con 2 porciones de 150 mi de acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con 100 mi de una solución de NaCl saturado, se secaron en sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró (90% acetato de etilo/10% de hexano) . Los sólidos blancos resultantes se recolectaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna (gradiente de 33% acetato de etilo/67% hexano hasta 50% acetato de etilo/50% de hexano a 100% acetato de etilo) para dar N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N' - (4-(2- (N-metilcarbamoil ) -4-piridiloxi) fenil) urea como un sólido color canela claro: TLC (100% acetato de etilo) Rf 0.62; XH MR (DMSO-d6) d 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 3.96 (s, 3H), 7.1-7.6 y 8.4-8.6 (m, 11H) , 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 9.55 (s, 1H); FAB-MS m/z 461 ( ( +H),+ ) .
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayo de KDR (VEGFR2) : El dominio de cinasa citosólica de cinasa KDR se expresó como una proteína de fusión 6His en células de insecto Sf9. La proteína de fusión de dominio de cinasa KDR se purificó sobre una columna de quelación Ni++. Las placas de ELISA de noventa y seis pozos se cubrieron con 5 µ? de amortiguador HEPES (poli(Glu4; Tyrl ) 20 mM) (Sigma Chemical Co., St . Louis, MO) en 100 pk de amortiguador HEPES (HEPES 20 mM, pH 7.5, NaCl 150 mM, Timerosal 0.02%) a 4° toda la noche. Antes del uso, la placa se lavó con HEPES, amortiguador NaCl y las placas se bloquearon con 1% de BSA, 0.1% de Tween 20 en HEPES , amortiguador NaCl. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie en forma de DMSO al 100% 4 mM hasta 0.12 µ? en diluciones semilogaritmicas . Estas diluciones de diluyeron adicionalmente veinte veces en H20 para obtener soluciones del compuesto en 5% de DMSO. Después de cargar la placa de ensayo con 85 µ? de amortiguador de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7.5, KC1 100 mM, MgCl2 10 mM, MnCl2 3 mM, 0.05% de glicerol, 0.005% de Tritón X-100, mercaptoetanol 1 mM, con o sin ATP 3.3 µ?) , 5 µ? de los compuestos diluidos se agregaron a un volumen de ensayo final de 100 µ?. Las concentraciones finales estuvieron entre 10 µ?, y 0.3 mM en DMSO al 0.25%. El ensayo se inició por la adición de 10 µ? (30 ng) de dominio KDR-cinasa. El ensayo se incubó con compuesto de prueba o vehículo solo con agitación suave a temperatura ambiente por 60 minutos. Los pozos se lavaron y las fosfotirosinas (PY) se sondearon con un clon 4G10 mAb anti-fosfotirosina (PY) (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) . Los complejos PY/anti-PY se detectaron con un conjugado IgG/HRP anti-ratón (Amersham Internacional pie, Buckinghamshire, Inglaterra) . La fosfotirosina se cuantificó mediante la incubación con 100 µ? de solución de 3, 3', 5,5'-tetrametilbencidina (Kirkegaard y Perry, sustrato de peroxidasa de 1 componente TMB Microwell). El desarrollo de color se detuvo por la adición de 100 µ? de solución de detención basada en HC1 al 1% (Kirkegaard y Perry, Solución de Detención de 1 Componente TMB) . Las densidades ópticas se determinaron espectrofotométricamente a 450 nm en un lector de placas de 96 pozos, SpectraMax 250 (Molecular Devices). Los valores OD antecedentes (sin ATP en el ensayo) se sustrajeron de todas las Ods y la inhibición porcentual se calculó de acuerdo a la ecuación: % Inhibición= (OD (control vehículo) -OD (con compuesto)X 100 OD (control vehículo) - OD (sin ATP agregado) Los valores IC50 se determinaron con un programa de análisis de mínimos cuadrados utilizando la concentración del compuesto versus inhibición porcentual. Los siguientes compuestos se probaron en el ensayo descrito anteriormente y se encontró que tenían ya sea un IC50 de menor de 10 micromolar o mostraron inhibición mayor al 30% a 1 micromolar. Los nombres de los compuestos se generaron utilizando Nomenclátor" v 3.0 y pueden diferir de aquellos en las solicitudes de patente.
De WO 1999/32463: Entrada Nombre No. 73 N-[5-(ter-butil)-2-(3-tienil)fenil] [ (4-(4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 96 { [4 - ( -metoxifenoxi ) fenil ] amino} -N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] carboxamida '99 N- [2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] [ (3- (4- piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 100 N- [2-metoxi-5- {trifluorometil ) fenil] [ (3- (4- piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 101 N- [2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] [ (4- (4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida De O 1999/32436: Entrada Nombre No. 11 N- [5- (ter-butil) -2-metoxifenil] [ (3- (4- piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 12 N-[5-(ter-butil)-2-(3-tienil)fenil] [ (4-(4- piridiloxi) fenil) amino] carboxamida 17 N-[3- (ter-butil) fenil] [(4-(4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 23 { [3- (ter-butil) fenil] amino}-N- (4- (3- piridil ) fenil ) carboxamida 33 { [4- ( 4-metoxifenoxi ) fenil] amino}-N- [2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] carboxamida N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil ] [ ( 3- ( 4-piridiltio) fenil ) amino] carboxamida N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] [ ( 3- ( 4-piridiltio) fenil ) amino] carboxamida N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] [ (4- (4-piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida N- [2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] { [3- (2-metil ( 4-piridiloxi ) ) fenil] amino } carboxamida [ (3-cloro-4- ( 6-quinoliloxi ) fenil) amino] -N- [2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] carboxamida [ ( 4- (4-piridiloxi ) fenil ) amino] -N- [3-(trifluorometil ) fenil] carboxamida N- [2-cloro-5- (trifluorometil ) fenil] [ (4- (4-piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida N- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] [ (4- (4-piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino} -N- (2-metil-4- ( 3-piridiloxi ) fenil ) carboxamida N- [ 4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil ] [ ( 4- ( 4-piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] { [4-(4-metoxifenoxi ) fenil] amino} carboxamida { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino } -N- [3- (4-piridilcarbonil ) fenil] carboxamida 106 { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil ] amino } -N- [3- (2- metil (4-piridiloxi ) ) fenil] carboxamida 119 N- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] [ (4- (4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 132 N- [4-cloro-2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil ] [ ( 4- ( 4-piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 133 N- [5-metoxi-3- (trifluorometil) fenil] [ (4- (4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 135 [ (3-bromo-4-clorofenil) amino] -N- (4- (4- piridiloxi ) fenil ) carboxamida 136 [ ( - (4-piridiloxi) fenil ) amino] -N- [ 3- ( trifluorometoxi ) fenil] carboxamida 141 N- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] [ (4-(4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida De WO 1999/32111: Entrada Nombre No. 18 N- [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] [ (4- (4- piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 32 { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] amino}-N- (3- (4- piridiltio) fenil ) carboxamida 53 N- [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] [ (4- (4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida N- [5- (ter-butil) isoxazol-3-il ] [ (4- (3-piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida {3- [4- ( { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] amino}carbonila'mino) fenoxi] fenil} -N-meti1carboxamida { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il ] amino}-N- [3- (2-metil (4-piridiloxi) ) fenil] carboxamida N- [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] { [4- (2-metil(4-piridiloxi ) ) fenil ] amino } carboxamida 4- [4- ( { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] amino} carbonilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] amino } -N- { 3- [2- (N-metilcarbamoil ) ( -piridiloxi )] fenil } carboxamida 4- [3- ( {N- [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] carbamoil }amino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 3- [4- ( { [5- (ter-butil ) isoxazol-3-il] amino} carbonilamino) fenoxi] benzamida N- [3- (metiletil) isoxazol-5-il] [ (4- (4-piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida N- (3-ciclobutilisoxazol-5-il) [ (4 - (4-piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida N- (3-ciclobutilisoxazol-5-il) [ (4- (6-quinoliloxi) fenil) amino] carboxamida { [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] amino }-N- (3- (4- piridiltio) fenil) carboxamida 163 N- [3- (ter-butil) isoxazol-5-i 1 ] [ (4- (4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 164 N- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] { [4- (4- metoxifenoxi ) fenil] amino} carboxamida 188 N- [3- (1, l-dimetilpropil) isoxazol-5-il] [ (3- (4- piridiltio) fenil) amino] carboxamida 195 N- [3- (1, l-dimetilpropil) isoxazol-5-il ] [ (4- (4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 220 { [3- (ter-butil) pirazol-5-il ] amino} -N- ( 3- ( 4- piridiltio) fenil ) carboxamida 221 N-[3- (ter-butil)pirazol-5-il] [ (4-(4- piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 222 ácido {3-[4-({ [3- (ter-butil) pirazol-5- il ] amino} carbonilamino) fenoxi] fenil } -N- metilcarboxamida, 2 , 2 , 2-trifluoroacético 225 N- [3- (ter-butil ) -l-metilpirazol-5-il] [ (3- (4- piridiltio) fenil) amino] carboxamida 251 N- [3- (ter-butil) -l-metilpirazol-5-il] [ (4- (4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 261 N- [3- (ter-butil) -l-metilpirazol-5-il] { [4- (4- piridilmetil) fenil] amino} carboxamida 266 N- [3- (ter-butil) -l-metilpirazol-5-il] { [4- (4- piridilmetoxi ) fenil] amino} carboxamida 277 3- (ter-butil) -5- [ ({4-[3-(N- metilcarbamoil) fenoxi] fenil}amino) carbonilamino] - pirazolcarboxilato de ter-butilo 280 N- [5- (ter-butil) ( 1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il ) ] [ (4- (4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 281 { [5- (ter-butil) (1,3, 4-tiadiazol-2-il ) ] amino} -N- (3- ( 4-piridiltio) fenil) carboxamida 284 N- [5- (ter-butil) (3-tienil.) ] [ (4- (3- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 293 N- [5- (ter-butil) (3-tienil) ] [ (4- (4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 299 N- (6-cloro(lH-indazol-3-il) ) [ (4- (4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 302 ( {4- [2- (N-metilcarbamoil) (4- piridiloxi ) ] fenil } amino] -N- ( l-metil-3- fenilpirazol-5-il ) carboxamida De WO 1999/ Entrada Nombre NO. 21 N- [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] [ (4-*(4- piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 42 { [5- (ter-butil ) isoxazol-3-il] amino } -N- ( 3- ( 4- piridiltio) fenil ) carboxamida 59 N- [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] [ (4-(4-piridiloxi) fenil ) amino] carboxamida N- [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] [ (4- (3-piridiloxi) fenil ) amino] carboxamida {3- [4- ( { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il]amino}carbonilamino) fenoxi] fenil}-N-meti1carboxamida { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il ] amino}-N- [3- (2-metil (4-piridiloxi) ) fenil] carboxamida N- [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] { [4- (2-metil ( 4-piridiloxi ) ) fenil ] amino } carboxamida { 4- [4- ( { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] amino} carbonilamino) fenoxi] (2-piridil) }-N-meti1carboxamida 4- [4- ( { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] amino} carbonilamino) fenoxi ] piridin-2-carboxamida 4- [3- ( { N- [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] carbamoil } amino ) fenoxi] piridin-2-carboxamida { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] amino}-N-{ 3- [2- (N-metilcarbamoil) ( 4-piridiloxi ) ] fenil } carboxamida 3- [4- ( { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] aminojcarbonilamino) fenoxi] benzamida { 4- [4- ( { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] amino} carbonilamino) -3-clorofenoxi] (2-piridil) }-N-meti1carboxamida {3- [4- ( { [5- (ter-butil) isoxazol-3- il] amino} carbonilamino) fenoxi] fenil } -N- ( 2-morfolin-4- iletil ) carboxamida 125 {4- [4- ( { [5- (ter-butil) isoxazol-3- il ] amino} carbónilamíno) fenoxi] (2-piridil ) } -N- eti1carboxamida 126 {4- [4- ( { [5- (ter-butil) isoxazol-3- il] amino} carbonilamino) -2-clorofenoxi] (2-piridil) }-N- meti1carboxamida 127 { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il ] amino} -N- { 2-metil-4- [2- (N-metilcarbamoil ) (4-piridiloxi ) ] fenil } carboxamida 128 { [5- (ter-butil) isoxazol-3-il] amino} -N- { 3- [2- (N- metilcarbamoil) (4-piridiltio) ] fenil } carboxamida 130 {3- [4- ( { [5- (ter-butil) isoxazol-3- il] amino} carbonilamino) fenoxi] fenil } -N- ( 3- piridil) carboxamida 140 {4- [4- ( { [5- (ter-butil) isoxazol-3- il] aminojcarbonilamino) feniltio] (2-piridil) }-N- metilcarboxamida 182 N-metil{4- [4- ( { [3- (metiletil) isoxazol-5- il] aminojcarbonilamino) fenoxi] (2-piridil) }carboxamida 186 N-metil{4- [3- ( { [3- (metiletil) isoxazol-5- il] amino} carbonilamino) fenoxi] (2-piridil) }carboxamida 187 N- (3-ciclobutilisoxazol-5-il) [ ( - ( 6- quinoliloxi ) fenil ) amino] carboxamida 188 N- ( 3-ciclobutilisoxazol-5-il ) [ (4- (4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 194 N- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] [ (4- (4- piridiloxi) fenil) amino] carboxamida 195 N- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il ] { [4-(4- metoxifenoxi ) fenil ] amino } carboxamida 206 { [3- (ter-butil ) isoxazol-5-il ] amino } -N- (3- (4- piridiltio) fenil ) carboxamida 212 N- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il ] { [4- (1, 3- dioxoisoindolin-5-iloxi ) fenil ] amino } carboxamida 213 { [3- (ter-butil ) isoxazol-5-il ] amino} -N- [ 4- ( 1- oxoisoindolin-5-iloxi ) fenil] carboxamida 214 { 4- [4- ( { [3- (ter-butil) isoxazol-5- il] amino }carbonilamino) fenoxi] (2-piridil) }-N- etilcarboxamida 215 { 4- [4- ( { [3- (ter-butil) isoxazol-5- il] amino} carbonilamino) -2-clorofenoxi ] (2-piridil) }-N- meti1carboxamida 216 { [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] amino} -N-{ 3- [2- (N- metilcarbamoil) ( 4-piridiltio) ] fenil } carboxamida 217 {4- [4- ( { [3- (ter-butil) isoxazol-5- il] amino} carbonilamino) feniltio] (2-piridil) }-N- meti1carboxamida 218 {4- [4- ( { [3- (ter-butil) isoxazol-5- il]amino}carbonilamino) fenoxi] (2-piridil) }-N- metilcarboxamida 228 { [3- (ter-butil) isoxazol-5-il ] amino } -N- [3- (6-metil (3- piridiloxi) ) fenil] carboxamida 240 N- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] [ ( 6- ( 4-piridiltio) (3- piridil > ) amino] carboxamida 247 { [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] amino }-N-{ 3- [2- (N- metilcarbamoil) ( 4-piridiloxi ) ] fenil } carboxamida 253 N- [3- (1, 1-dimetilpropil) is xazol-5-il ] [ (3- ( 4- piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 255 N- [3- (1, 1-dimetilpropil ) isoxazol-5-il] [ (4- ( 4- piridiloxi) fenil) amino] carboxamida 261 N- [3- (1, 1-dimetilpropil) isoxazol-5-il] ( { 4- [2- (N- metilcarbamoil) ( 4-piridiloxi ) ] fenil }amino) carboxamida 263 N- [3- (1, l-dimetilpropil) isoxazol-5-il] { [ 4- ( 2-metil ( 4- piridiltio) ) fenil] amino } carboxamida 292 N- [3- (ter-butil) pirazol-5-il] { [4- (6-metil (3- piridiloxi) ) fenil] amino } carboxamida 298 { [3- (ter-butil) pirazol-5-il ] amino}-N- (3- (4- piridiltio) fenil ) carboxamida 299 N- [3- (ter-butil)pirazol-5-il] [ (4- (4- piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 300 ácido {3- [4- ( { [3- (ter-butil)pirazol-5- il] amino } carbonilamino ) fenoxi ] fenil } -N- metilcarboxamida, 2,2, 2-trifluoroacético 304 N- [3- (ter-butil) -l-metilpirazol-5-il] { [A- (4- piridilmetoxi ) fenil] amino} carboxamida 305 {5- [4- ( { [3- (ter-butil) -l-metilpirazol-5- il] amino}carbonilamino) fenoxi] -2-metoxifenil }-N- meti1carboxamida 309 N- [3- (ter-butil) -l-metilpirazol-5-il ] [ (3- (4- piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 321 N- [3- (ter-butil) -l-metilpirazol-5-il] [ (4- (4- piridiloxi) fenil) amino] carboxamida 326 N- [3- (ter-butil) -l-metilpirazol-5-il ] { [4- (4- piridilmetil ) fenil ] amino} carboxamida 339 3- (ter-butil) -5- [ ( {4- [3- (N- etilcarbamoil) fenoxi] fenil}amino) carbónilamino] - pirazolcarboxilato de ter-butilo 341 N- [5- (ter-butil) ( 1 , 3, 4-tiadiazol-2-il ) ] [(4-(4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 342 { [5- (ter-butil) ( 1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il ) ] amino }-?- (3- (4- piridiltio) fenil ) carboxamida 356 N-[5- (ter-butil) ( 1 , 3, 4-tiadiazol-2-il ) ] { [6- (6- metil (3-piridiloxi) ) (3-piridil) ] amino} carboxamida 366 N- [5- (1, 1-dimetilpropil) (1,3, 4-tiadiazol-2-il) ] [ (4- ( 4-piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 367 N- [5- (1, 1-dimetilpropil) (1,3, 4-tiadiazol-2-il ) ][ (3- ( 4-piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 376 N- [5- (ter-butil) (3-tienil) ] [ (4- (3- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 388 {3- [4- ( { [5- (ter-butil) (1,3, 4-oxadiazol-2- il ) ] amino }carbónilamino) fenoxi ] fenil } -N- etilcarboxamida 389 {3- [4- ( { [5- (ter-butil) (1,3, 4-oxadiazol-2- il) ] amino}carbonilarnino) fenoxi] fenil }-N- (metiletil) carboxamida 390 {3- [4- ( { [5- (ter-butil) ( 1 , 3 , 4-oxadiazol-2- il) ] amino } carbonilamino) fenoxi] fenil }-N- metilcarboxamida 391 N- [5- (ter-butil) ( 1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) ] [(4-(4- piridiloxi) fenil) amino] carboxamida 392 N- ( 3-ciclopropil-l-metilpirazoi-5-il ) [(4-(6- quinoliloxi ) fenil ) amino] carboxamida 393 ( {4- [2- (N-metilcarbamoil) ( 4-piridiloxi ) ] feniljamino) - N- ( l-metil-3-fenilpi azol-5-il ) carboxamida 395 N- [2- (ter-butil) ( 1 , 3-tiazol-5-il ) ] { [4- ( 6-metil (3- piridiloxi ) ) fenil] amino } carboxamida De WO 1999/32110 Entrada Nombre No. 1 [ (2,3-diclorofenil)amino]-N- [3- (ter-butil) -1- fenilpirazol-5-il] carboxamida 2 N- [1- ( 4-aminofenil ) -3- ( ter-bu il ) pirazol-5-il ] [(2,3- diclorofenil ) amino] carboxamida N-[l-(3-aminofenil) -3- ( ter-butil ) pirazol-5-il ] [(2,3-diclorofenil ) amino] carboxamida N- [3- (3- (ter-butil) -5-{ [ (4-fenoxifenil) amino] carbonilamino}pirazolil) fenil] acetamida N- [1- (2, 6-diclorofenil) -3- (ter-butil )pirazol-5-il] { [4 - (4-piridilmetil ) fenil] amino } carboxamida N-[3- (ter-butil) -1- ( -fluorofenil ) pirazol-5-il] { [4-(4-piridilmetil ) fenil] amino } carboxamida N- [3- (ter-butil) -1- (2-metilfenil) pirazol-5-il] { [4- (4-piridilmetil ) fenil] amino} carboxamida N- [3- (ter-butil) -1- ( 3-fluorofenil ) irazol-5-il] { [4- (4-piridilmetil) fenil] amino} carboxamida N-{ 3- (ter-butil) -1- [4- (metilsulfonil ) fenil ] pirazol-5-il} { [4- (4-piridilmetil) fenil] amino } carboxamida N- [3- (ter-butil) -1- ( 4-nitrofenil ) pirazol-5-il] { [4- ( 4-piridilmetil ) fenil] amino} carboxamida N- [3- (ter-butil) -1- ( 3-metoxifenil ) pirazol-5-il] { [4- (4-piridilmetil) fenil] amino } carboxamida N- [1- (3-aminofenil) -3- (ter-butil ) pirazol-5-il ] { [4- (4-piridilmetil ) fenil] amino } carboxamida N- [1- (3-aminofenil) -3- ( ter-butil ) pirazol-5-il ] [ (4 - (4-piridiltio) fenil) amino] carboxamida N- [3- (ter-butil) -1- ( 3-fluorofenil ) pirazol-5-il] [ (3- (4-piridiltio) fenil ) amino] carboxamida N-[3- (ter-butil) -1- ( 4-fluorofenil ) pirazol-5-il] [ (3- (4- piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 36 N- [3- (ter-butil) -1- ( 3-fluorofenil ) pirazol-5-il ] [ (4- (4- piridiloxi) fenil) amino] carboxamida 37 N- [3- (ter-butil) -1- ( 4-fluorofenil ) pirazol-5-il ] [ (4- ( 4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida De WO 1999/32455 Entrada Nombre No. 1 [ (2, 3-diclorofenil) amino] -N- [3- (ter-butil) -1- fenilpirazol-5-il] carboxamida 2 N- [1- ( 4-amino enil ) -3- (ter-butil ) pirazol-5-il] [(2,3- diclorofenil ) amino] carboxamida 14 N- [1- (3-aminofenil) -3- (ter-butil) pirazol-5-il] [(2,3- diclorofenil ) amino] carboxamida 22 N-[3- (3- (ter-butil) -5- { [ (4- fenoxifenil ) amino] carbonilamino jpirazolil ) fenil] acetamida 27 N- [1- (2, 6-diclorofenil) -3- (ter-butil ) pirazol-5-il ] { [4- (4- piridilmetil) fenil] amino} carboxamida 28 N- [3- (ter-butil) -1- (4-fluorofenil) pirazol-5-il] { [4- (4- piridilmetil) fenil] aminojcarboxamida 29 N- [3- (ter-butil) -1- (2-met i lfenil) irazol-5-il] { [4- (4- piridilmetil ) fenil] amino carboxamida 30 N- [3- (ter-butil) -1- ( 3-fluorofenil) pirazol-5-il] { [4- ( 4- piridilmetil ) fenil] amino } carboxamida 31 N-{3- (ter-butil) -1- [4- (metilsulfonil ) fenil] irazol-5- il} { [4- (4-piridilmetil) fenil] amino } carboxamida 32 N- [3- (ter-butil) -1- ( 4-nitrofenil ) pirazol-5-il] { [4- (4- piridilmetil ) fenil] amino } carboxamida 33 N- [3- (ter-butil) -1- (3-metoxifenil ) pirazol-5-il ] { [4- ( 4- piridilmetil ) fenil] amino } carboxamida 34 N-[l-(3-aminofenil)-3-(ter-butil)pirazol-5-il] { [4-(4- piridilmetil ) fenil ] amino } carboxamida 36 N- [1- (3-aminofenil) -3- (ter-butil) pirazol-5-il] [ (4- (4- piridiltio) fenil) amino] carboxamida De WO 2000/41698 Entrada Nombre No. 1 {3-[4-({ [3- (ter- butil) fenil] amino } carbónilamino) fenoxi ] fenil } -N- metilcarboxamida 11 N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] ( {3- (2- (N- metilcarbamoil) ( 4-piridiloxi ) ] fenil } amino) carboxamida 12 4- [3- ( {N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] carbamoil } amino ) fenoxi ] piridin-2- carboxamida 13 N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] (.{4- [2- (N-metilcarbamoil ) ( 4-piridiloxi ) ] fenil } amino) carboxamida 4- [4- ( { N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil) fenil] carbamoil } amino) fenoxi] piridin-2-carboxamida {4- [4- ( {N- [2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] carbamoil} amino) -3-metilfenoxi ] (2-piridil) }-N-metilcarboxamida ( {2-cloro-4- [2- (N-metilcarbamoil ) (4-piridiloxi) ] fenil } amino) -N- [2-metoxi-5-(trifluorometil ) fenil] carboxamida ( {4- [2- (N-etilcarbamoil) (4-piridiloxi) ] fenil}amino) -N- [2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] carboxamida ( {3-cloro-4- [2- (N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi) ] fenil }amino) -N- [2-metoxi-5-( trifluorometil ) fenil] carboxamida 3- [4- ( {N- [2-metoxi-5- (trifluorometi1 ) fenil ] carbamoil } amino ) fenoxi ] benzamida ( {4- [2- (N, -dimetilcarbamoil) (4-piridiloxi) ] fenil}amino) -N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] carboxamida N- [2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] ( {4- [2- (N-metilcarbamoil) ( 4-piridiltio) ] fenil } amino) carboxamida N-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] ({3-[2-(N-metilcarbamoil) (4-piridiltio) ] fenil } amino) carboxamida N-(2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] [ (4- {5- [N- (2-morfolin-4-iletil ) carbamoil] (3-piridiloxi ) } fenil ) amino] carboxamida N- [2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] ( {4- [5- (N-metilcarbamoil) ( 3-piridiloxi ) ] fenil }amino) carboxamida N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] ( {4- [3- (N- (3-piridil ) carbamoil ) fenoxi] fenil } amino) carboxamida {4- [4- ( { [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] amino} carbonilamino) fenoxi] (2-piridil) }-N-metilcarboxamida 4- [4- ( { [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] amino}carbonilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [3- ( { [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] amino}carbonilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida { [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] amino} -N- { 3- [2- (N-metilcarbamoil) ( 4-piridiloxi ) ] fenil } carboxamida { [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil ] amino } -N- { 2-metil-4- [2- (N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi) ] fenil } carboxamida { - [3-cloro-4- ( { [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] amino}carbonilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] ({4-[2-(N-etilcarbamoil) (4-piridiloxi) ] fenil}amino) carboxamida (3-[4-( { í4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] amino}carbonilamino) fenoxi] fenil}-N- (2-morfolin-4-iletil) carboxamida {3- [4- ( { [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] aminojcarbonilamino) fenoxi] fenil}-N- ( 2-piperidiletil ) carboxamida {4- [4- ( { [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] amino} carbonilamino) feniltio] ( 2-piridil) } -N-metilcarboxamida { [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] amino } -N- { 3- [2- (N-metilcarbamoil ) (4-piridiltio) ] fenil } carboxamida {4- [4- ( { [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] amino} carbonilamino) fenoxi] (2-piridil) }-N- (2-morfolin-4-iletil) carboxamida {5- [4- ( { [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] amino} carbonilamino) fenoxi ] ( 3-piridil) } -N-metilcarboxamida N- [4 -cloro-3- (trifluorometil ) fenil] ( { 4- [3- (N- (3- ~ piridil ) carbamoil ) fenoxi ] fenil } amino ) carboxamida {4- [4- ( { [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] amino} carbonilamino) fenoxi] (2-piridil ) } -N- ( 2-hidroxietil ) carboxamida {4-[4-({ [4-bromo-3- (trifluorometil ) fenil] aminojcarbonilamino) -2-clorofenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida N-[4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] ( {4-[2-(N-etilcarbamoil ) (4-piridiloxi) ] fenil}amino) carboxamida 89 { [4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] amino} -N- { 3- [2- (N- metilcarbamoil) (4-piridiloxi) ] fenil } carboxamida 90 { [4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] amino}-N- { 4-metil-3- [2- (N-metilcarbamoil) (4-piridiloxi) ] fenil } carboxamida 93 { [4-bromo-3- (trifluorometil) fenil ] amino} -N- { 3- [2- (N- metilcarbamoil) ( 4-piridiltio) ] fenil } carboxamida 9 {4- [4- ( { [4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] amino}carbonilamino) fenoxi] (2- piridil ) } -N- ( 2-morfolin-4-iletil ) carboxamida 95 N- [4-cloro-2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] ( {4- [2- (N- metilcarbamoil) ( 4-piridiloxi )] fenil } amino) carboxamida 96 N- [4-cloro-2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] ( {2-cloro-4- [2- (N-metilcarbamoil ) (4- piridiloxi ) ] fenil } amino ) carboxamida 97 N- [4-cloro-2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] ( { 3-cloro-4- [2- (N-metilcarbamoil) (4- piridiloxi ) ] fenil } amino ) carboxamida 98 N- [4-cloro-2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] ( {3- [2- (N- metilcarbamoil) (4-piridiloxi) ] fenil } amino) carboxamida 99 N- [4-cloro-2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] ( { 4- [2- (N- etilcarbamoil ) ( 4-piridiloxi )] fenil } amino ) carboxamida ¡ Entrada Nombre No. 1 {3- [4- ( { [3- (ter- butil) fenil] amino }carbonilamino) fenoxi] fenil}-N- metilcarboxamida 11 N- [2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] ( {3- (2- (N- metilcarbamoil ) (4-piridiloxi ) ] fenil } amino) carboxamida 12 4- [3- ( {N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] carbamoil }amino) fenoxi] piridin-2- carboxamida 13 N- [2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] ( {4- [2- (N- metilcarbamoil ) (4-piridiloxi) ] fenil } amino) carboxamida 14 4- [4- ( {N- [2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] carbamoil }amino) fenoxi] piridin-2- carboxamida 16 {4- [4- ( {N-[2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] carbamoil }amino) -3-metilfenoxi ] (2- piridil) } -N-metilcarboxamida 17 ( {2-cloro-4- [2- (N-metilcarbamoil ) (4- piridiloxi) ] feniljamino) -N- [2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] carboxamida 19 ( {4- [2- (N-etilcarbamoil) ^4-piridiloxi) ] fenil amino) -N- [2- metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] carboxamida ( {3-cloro-4- [2- (N-metilcarbamoil ) (4-piridiloxi) ] fenil lamino) -N- [2-metoxi-5-(trifluorometil ) fenil] carboxamida 3- [4- ( {N- [2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] carbamoil } amino ) fenoxi] benzamida ( {4- [2- (?,?-dimetilcarbamoil) ( 4-piridiloxi ) ] fenil}amino) -N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] carboxamida N- [2-metoxi-5- (tri luorometil) fenil] ( {4- [2- (N-metilcarbamoil ) (4-piridiltio) ] feniljamino) carboxamida N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] ( {3- [2- (N-metilcarbamoil ) (4-piridiltio) ] fenil}amino) carboxamida N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] [ (4-{5- [N- (2-morfolin-4-iletil ) carbamoil] (3-piridiloxi ) } fenil ) amino] carboxamida N- [2-metoxi-5- ( trifluorometil ) fenil] ( {4- [5- (N-metilcarbamoil) ( 3-piridiloxi ) ] fenil} amino) carboxamida N- [2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] ( {4- [3- (N- (3-piridil) carbamoil) fenoxi] fenil}amino) carboxamida {4- [4- ( { [4-cloro-3- ( trifluorometil) fenil] amino} carbónilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida 4-[4-({ [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino} carbonilamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [3- ( { [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] amino } carbonilamino ) fenoxi] piridin-2-carboxamida { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino} -N- { 3- [2- (N-metilcarbamoil) ( 4-piridiloxi ) ] fenil } carboxamida { [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] amino} -N- { 2-met i1-4- [2-(N-metilcarbamoil ) (4-piridiloxi ) ] fenil } carboxamida {4- [3-cloro-4- ( { [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] amino} carbonilamino) fenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida N- [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] ( {4- [2- (N-etilcarbamoil ) ( 4-piridiloxi ) ] fenil } amino) carboxamida {3- [4- ( { [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] amino}carbonilamino) fenoxi] fenil}-N- ( 2-morfolin-4-iletil ) carboxamida {3-[4-({ [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil ] amino} carbonilamino) fenoxi ] fenil } -N- ( 2-piperidiletil ) carboxamida {4- [4- ( { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino}carbonilamino) feniltio] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida { [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil ] amino } -N- { 3- [2- (N-metilcarbamoil) ( 4-piridiltio) ] fenil } carboxamida {4- [4-( { [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] amino} carbonilamino) fenoxi] (2-piridil ) } -N- (2-morfolin-4-iletil ) carboxamida 72 {5- [4- ( { [4-cloro-3- ( trifluorometil) fenil] amino } carbonilamino) fenoxi] (3- piridil) } -N-metilcarboxamida 75 N- [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] ( {4- [3- (N- (3- piridil ) carbamoil ) fenoxi ] fenil } amino ) carboxamida 84 {4- [4- ( { [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] amino } carbonilamino) fenoxi] (2- piridil) }-N- (2-hidroxietil) carboxamida 87 {4- [4- ( { [4-bromo-3- ( trifluorometil) fenil] aminojcarbonilamino) -2- clorofenoxi] (2-piridil) } -N-metilcarboxamida 88 N- [4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] ( {4-[2-(N- etilcarbamoil ) ( 4-piridiloxi ) ] fenil } amino ) carboxamida 89 { [4-bromo-3- (trifluorometil ) fenil] amino } -N- { 3- [2- (N- metilcarbamoil) (4-piridiloxi) ] fenil } carboxamida 90 { [4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] amino } -N- { 4-metil-3- [2- (N-metilcarbamoil ) (4-piridiloxi ) ] fenil } carboxamida 93 { [4-bromo-3- (trifluorometil ) fenil] amino } -N- { 3- [2- (N- metilcarbamoil) ( 4-piridiltio ) ] fenil } carboxamida 94 {4- [4- ( { [4-bromo-3- ( trifluorometil) fenil] amino} carbonilamino) fenoxi] (2- piridil) }-N- (2-morfolin-4-iletil) carboxamida 95 N- [4-cloro-2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] ( {4- [2- (N- metilcarbamoil) (4-piridiloxi ) ] fenil}amino) carboxamida 96 N- [4-cloro-2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] ( {2-cloro-4- [2- (N-metilcarbamoil) (4- piridiloxi) ] feniljamino) carboxamida 97 N- [4-cloro-2-metoxi-5- (trifluorometil ) fenil] ( {3-cloro--4- [2- (N-metilcarbamoil ) (4- piridiloxi ) ] fenil } amino ) carboxamida 98 N- [4-cloro-2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] ( {3- [2- (N- metilcarbamoil) (4-piridiloxi) ] fenil}amino) carboxamida 99 N- [4-cloro-2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil] ( { 4- [2- (N- etilcarbamoil ) (4-piridiloxi) ] fenil}amino) carboxamida De WO 2002/85859 Entrada Nombre No. 16 [ ( 4-fluorofenil ) amino] -N- ( 3-isoquinolil ) carboxamida 25 N- (2-metoxi (3-quinolil) ) [ (4- (4- piridiloxi) fenil) amino] carboxamida 27 N- (2-metoxi (3-quinolil) ) [ (3- (4- piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 28 N- [1- (4-metilpiperazinil (3-isoquinolil) ] [ (4 - (4- piridiloxi) fenil) amino] carboxamida Entrada Nombre No. 25 N- (2-metoxi (3-quinolil) ) [ (4- (4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida 27 N- (2-metoxi (3-quinolil) ) [ (3- (4- piridiltio) fenil ) amino] carboxamida 28 N- [1- ( 4-metilpiperazinil ( 3-isoquinolil ) ] [ ( 4- ( 4- piridiloxi ) fenil ) amino] carboxamida Ensayo mecanicista de células-Inhibición de fosforilación de 3T3 KDR: Las células NIH3T3 que expresan el receptor KDR de longitud completa se desarrollaron en DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) suplementado con suero de ternera recién nacida al 10%, glucosa inferior, piruvato de sodio 25 mM/L, clorhidrato de piridoxina y 0.2 mg/ml de G418 (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) . Las células se mantuvieron en matraces T75 cubiertos con colágeno I (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) en una atmósfera humidificada al 5% de CC½ a 37 °C. Se colocaron 15,000 células en placas en cada pozo de una placa de 96 pozos, cubierta con colágeno I en el medio de crecimiento DMEM. Seis horas más tarde, las células se lavaron y el medio se reemplazó con D EM sin suero. Después de cultivo toda la noche para lograr el reposo de las células, el medio se reemplazó con solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) con albúmina bovina al 0.1% (Sigma Chemical Co. , St. Louis, MO) . Después de agregar diversas concentraciones (0-300 nM) de compuestos de prueba a las células en concentración final al 1% de DMSO, las células se incubaron a temperatura ambiente por 30 minutos. Después de la estimulación con VEGF, el amortiguador se eliminó y las células se Usaron mediante la adición de 150 µ? de amortiguador de extracción (Tris 50 mM, pH 7.8, suplementado con glicerol al 10%, BGP 50 mM, EDTA 2 mM, NaF 10 mM, NaV04 0.5 M, y TX-100 al 0.3%) a 4°C por 30 minutos. Para evaluar la fosforilación del receptor, se agregaron 100 µ? de cada lisado celular a los pozos de una placa para ELISA prerrecubierta con 300 ng de anticuerpo C20 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA) . Después de una incubación de 60 minutos, la placa se lavó y el KDR enlazado se sondeó por fosfotirosina utilizando un clon 4G10 mAb anti-fosfotirosina (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) . La placa se lavó y los pozos se incubaron con conjugado IgG/HRP anti-ratón (Amersham Internacional pie, Buckinghamshire, Inglaterra) por 60 minutos. Los pozos se lavaron y la fosfot irosina se cuantificó mediante la adición de 100 µ? por pozo de 3, 3' , 5, 5' -tetrametilbencidina (Kirkegaard y Perry, Solución de Detención de Componentes TMB 1) . Las densidades ópticas (OD) se determinaron espectrofotométricamente a 450 nm en un lector de placas de 96 pozos (SpectraMax 250, Molecular Devices). Los valores OD antecedentes (sin VEGA agregado) se restaron de todas las ODs y se calculó la inhibición porcentual de acuerdo a la ecuación: % Inhibición^ (OD (control VEGF)-0D(con compuesto de prueba) X 100 OD (control VEGF) - OD (sin VEGF agregado) Se determinaron los IC5os con algunos de los materiales ejemplares con el programa de análisis de mínimos cuadrados utilizando concentración de compuesto versus inhibición porcentual.
Modelo de Angiogénesis con Matrigel®: Preparación de Matrigel Plus y Fase in vivo: Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedord, MA) es un extracto membranal basamento de un tumor murino compuesto principalmente de laminina, colágeno IV y heparan-sulfato-proteoglucano . Éste se proporciona como un liquido estéril a 4°C, pero rápidamente forma un gel sólido a 37 °C. Se mezcla atrigel liquido a 4°C con células tumorales humanas SK-MEL2 que se transfectan con un plásmido que contiene el gen VEGF murino con un marcador seleccionable . Las células tumorales se desarrollan in viiro bajo selección y las células se mezclan con Matrigel liquido frío a una proporción de 2 X 10° por 0.5 mi. Se implanta medio mililitro subcutáneamente cerca de la línea media abdominal utilizando una aguja de calibre 25. Los' compuestos de prueba se dosifican como solución en etanol/Ceremaphor EL/solución salina ( 12.5% : 12.5% : 75% ) a 30, 100, 7 300 mg/kg po una vez al día, comenzando en el día del implante. Los ratones se sacrificaron 12 días después del implante y se cosecharon las pellas de Matrigel para el análisis del contenido de hemoglobina. Ensayo de Hemoglobina: Las pellas de Matrigel se colocaron en 4 volúmenes (p/v) de amortiguador de lisis a 4°C (Tris 20 mM, pH 7.5, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, Tritón X-100 1% [EM Science, Gibbstown, N.J.], y coctel inhibidor de protesa sin EDTA completo [Mannheim, Alemania] , y se homogeneizaron a 4°C. Los homogeneizados se incubaron en hielo por 30 minutos con agitación y se centrifugaron a 14K x g por 30 minutos a 4°C. Los sobrenadantes se transfirieron a tubos micrófugos enfriados y se almacenaron a 4°C para el ensayo de hemoglobina. Se suspendió hemoglobina de ratón (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en agua en autoclave (BioWhittaker, Inc. alkersville, MD.) a 5 mg/ml . Se generó una curva estándar a partir de 500 microgramos/ml hasta 30 microgramos/ml en amortiguador de lisis (ver anteriormente) . La curva estándar y las muestras de lisado se agregaron a 5 microlitros/pozo por duplicado a una placa de 96 pozos de poliestireno . Utilizando el Equipo Sigma Plasma Hemoglobin (Sigma Chemical, Co., St. Louis, MO) , el sustrato T B se reconstituyó en 50 mi a temperatura ambiente en solución de ácido acético. 100 microlitros de sustrato se agregan a cada pozo, seguido por 100 microlitros/pozo de Solución de Peróxido de Hidrógeno a temperatura ambiente. La placa se incuba a temperatura ambiente por 10 minutos. Las densidades ópticas se determinaron espectrofotométricamente a 600 nm en un lector de placas de 96 pozos, SpectraMax 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Las lecturas del Amortiguador Antecedente de Lisis se restan de todos los pozos. El contenido de hemoglobina de muestra total se calcula de acuerdo a la siguiente ecuación: Hemoglobina Total = (Volumen de Lisado Muestra) x (Concentración de Hemoglobina) La Hemoglobina Total promedio de las muestras de Matrigel sin células, se resta de cada muestra de Matrigel Hemoglobina Total con células. La inhibición porcentual se calcula de acuerdo a la siguiente ecuación: % Inhibición = (Fármaco de Hemoglobina Total Promedio-Lisados Tumorales Tratados) X 100 (Lisados tumorales No Tratados con Hemoglobina Total Promedio) Los ejemplos precedentes se pueden repetir con éxito similar al sustituir los reactivos genéricamente o específicamente descritos y/o las condiciones de operación de esta invención por aquéllos utilizados en los ejemplos precedentes . A partir de la descripción anterior, alguien de experiencia en la técnica puede averiguar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede elaborar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a condiciones y usos diversos.

Claims (36)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratamiento o prevención de una enfermedad en un humano u otro mamífero, regulada por tirosina-cinasa (asociada con una aberración en la trayectoria de transducción de señal de tirosina-cinasa ) , que comprende administrar a un humano u otro mamífero en necesidad del mismo, un compuesto de la Fórmula I, una forma de sal de un compuesto de la Fórmula I, un isómero de un compuesto de la Fórmula I o un profármaco de un compuesto de la Fórmula I A-NH-C (O) -NH-B I en donde A se selecciona del grupo que consiste de (i) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2 , SfOgR1, S02NR1R2, NR^C^R2, CÍOJR1, CfOlOR1, CÍONR^2, R^OR2, NR^OJOR2, halógeno, ciano, y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, SfOJqR1, S02NR1R2, NR1S02R2, CÍOJR1, CÍOJOR1, CCOJNR^2, R^ÍOJR2, NR^OJOR2, halógeno, ciano, y nitro; (iii) grupos heteroarilo monociclicos de 5 y 6 miembros, que tienen 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NRXR2, SÍOqR1, S02NRxR2, R^OzR2, CfOlR1, CÍ01OR1, CÍÓI R^2, NRxC(0)R2, NR^-CÍOIOR2, halógeno, ciano, y nitro; y (iv) grupo heteroarilo biciclico de 8 a 10 miembros en el cual el primer anillo está enlazado al NH de la Figura I y contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N, y S, y el segundo anillo se fusiona al primer anillo utilizando 3 a 4 átomos de carbono. El grupo heteroarilo biciclico está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NRXR2, S(0)qR1r SOaNR^2, NR1S02R2, C(0)Rx, CÍOJOR1, CÍOI R^2, NR^ÍOJR2, NR^ÍOOR2, halógeno', ciano, y nitro. B se selecciona del grupo que consiste de (i) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -L- , alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -L-M, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, y nitro; (iii) grupos heteroarilo monociclicos de 5 y 6 miembros, que tienen 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -L-M, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, y nitro; y (iv) grupos heteroarilo biciclicos de 8 a 10 miembros que tienen 1-6 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N y S, sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -L-M, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano, y nitro. L se selecciona del grupo que consiste (a) -(CH2)m-0- ((¾)!-, (b) -(CH2)»-(CH2)i-, (c) - (CH2)m-C(0)-(CH2)1-, (d) -(CH2),a-NR3-(CH2)i-f (e) -(CH2)m-NR3C(0)-(CH2)1-, (f) -(CHaJa-S-ÍCHa -, (g) -(CH2)B-C(0)NR3-(CH2)I-, (h) - (CH2)m-CF2-(CH2)!-, (i) -(CH2)m-CCl2-(CH2)i-, (j) -(CH2)m-CHF-(CH2)1-, (k) -(CH2)B-CH(OH)-{CH2)r-; (1) -(Cn2)m-C=C-(CE2)i-; (m) -(CHzJ^-c^-iCHz)!-; y (n) un enlace simple, en donde m y 1 : (o) -(CH2)m-CRR5-(CH2)1-; en donde las variables m y 1 son números enteros seleccionados independientemente de 0-4, M se selecciona del grupo que consiste de: (i) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2 , S(0)qR1, SOz R^2, NR^OaR2, CÍOIR1, CfOJOR1, CfOJNR^2, NR^ÍOR2, NR^IOJOR2, halógeno, ciano, y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, SÍOqR1, S02NR1R2, NR^OzR2, CI01R1, halógeno, ciano, y nitro; (iü) grupos heteroarilo monociclicos de 5 y 6 miembros, que tienen 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, SíOqR1, ClOi R^2, NR^lOÍR , NR1C(0)0R2, halógeno, ciano, y nitro y también óxidos (por ejemplo =0, -O- ó -OH) ; y (iv) grupos heteroarilo biciclicos de 8 a 10 miembros, que tienen 1-6 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1RZ, SÍOJqR1, CÍOJOR1, CfOJ R^2, NR^OIR2, NR1C(0)OR2f halógeno, ciano, y nitro y también óxidos (por ejemplo =0, -0" ó. -OH) . (v) porción carbocíclica monocíclica de 3 a 6 átomos de carbono, saturada y parcialmente saturada, opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, C(0)0R1, CÍOJNR^2, NR1C(0)R2, NRxC(0)0R2, halógeno, ciano, y nitro; (vi) porción carbocíclica bicíclica de 8 a 10 átomos de carbono, saturada y parcialmente saturada, opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, S(0)qR1, SOzNR^2, NR^OaR2, CÍO R1, CÍOJOR1, CÍOJNR^2, NR^ÍOJR, NR^ÍOJOR , halógeno, ciano, y nitro; (vii) porción heterociclica monociclica de 5 y 6 miembros, saturada y parcialmente saturada, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, SfOJqR1, SOa R^2, NR1S02R2, CÍOJR1, CfOlOR1, C(0)NRxR2, NRxC(0)R2, NR^OJOR2, halógeno, ciano, y nitro, y también óxidos (por ejemplo =0, -0" ó -OH); y (viii) porción heterociclica bicíclica de 8 a 10 miembros, saturada y parcialmente saturada, que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2r S (O) qRl , S02NR1R2, NR^OzR2, CÍ01 1, CÍOJOR1, CÍOJNR^2, R^ÍO^R2, NR1C(0)OR2, halógeno, ciano, y nitro, y también óxidos (por ejemplo =0, -0" ó -OH) ; en donde cada R1 - R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente, alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo; (c) fenilo; (d) heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S ó heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; (e) alquil-fenilo de 1 a 3 átomos de carbono en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con halógeno hasta per-halo; y (f) alquil-heteroarilo de 1 a 3 átomos de carbono que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, en donde el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo monociclico de 5-6 miembros o un heteroarilo biciclico de 8-10 miembros, y en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con halógeno hasta per-halo, en donde cada 1 - R5, cuando no es hidrógeno está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano y nitro; cada variable q se selecciona independientemente de 0, 1, ó 2.
2. Un método según la reivindicación 1, en donde A, B, y M son cada uno, independientemente, (i) un grupo heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido, seleccionado del grupo que consiste de: 2- y 3-furilo, 2- y 3-tienilo, 2- y 4-triazinilo, 1-, 2- y 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- y 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- y 5-pirazolilo, 2-, 4- y 5-oxazolilo, 3-, 4- y 5-isoxazolilo, 2-, 4- y 5-tiazolilo, 3-, 4- y 5-isotiazolilo, 2-, 3- y 4-piridilo, 2-, 4-, 5- y 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- y -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l- , -3- y -5-ilo, 1- y 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- y -5-ilo, 1,2,4,-oxadiazol-3- y -5-ilo, 1 , 3, 4-tiadiazol-2- y -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- y -5-ilo, 1 , 3, 4-tiadiazol-2- y -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3- y -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4— y -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- y 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- y 4-4H-tiopiranilo, 3- y 4-piridazinilo, 2-, 3-pirazinilo, (ii) un grupo heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, seleccionado del grupo que consiste de: benzofurilo, benzotienilo, indolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benz-1 , 3-oxadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidrobenzofurilo, pirazolo [3, 4-b] irimidinilo, purinilo, benzodiazina, pterindinilo, pirrólo [2, 3-b] piridinilo, pirazolo [3, 4-b] piridinilo, oxazo[4, 5-b] piridinilo, imidazo[4, 5-b] piridinilo, ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopiridiazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridiazina , ciclohexanopiridazina, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno, o (iii) un grupo arilo sustituido o no sustituido, sin heteroátomos, seleccionado del grupo que consiste de: fenilo y 1-naftilo, 2-naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo.
3. Un método según la reivindicación 2, en donde los sustituyentes en los grupos para A, B, y M se seleccionan del grupo que consiste de: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo, F, Cl, Br, y I.
4. Un método según la reivindicación 1, en donde las porciones carbociclicas, monobiciclicas · y biciclicas saturadas se seleccionan del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y decahidronaftaleno; las porciones carbociclicas monociclicas y biciclicas parcialmente saturadas se seleccionan del grupo que consiste de ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y tetrahidronaftaleno; las porciones heterocíclicas monociclicas y biciclicas saturadas se seleccionan del grupo que consiste de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1 , 3-dioxolano, 1 , 4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetra idropirimidonilo, sulfuro de pentametileno y sulfuro de tetrametileno y las porciones heterociclicas monocíclicas y bicíclicas parcialmente saturadas se seleccionan del grupo que consiste de dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrotienilo, dihidropiperidinilo, y dihidropirimidonilo .
5. Un método según la reivindicación 1, en donde las estructuras de A, B y cada una independientemente se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, furilo, isoindolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo y tienilo, opcionalmente sustituidos.
6. Un método según la reivindicación 5, en donde los sustituyentes de las estructuras sustituidas de B cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, Br y F, ciano, nitro, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino y dietilamino asi como la estructura -L-M.
7. Un método según la reivindicación 5, en donde los sustituyentes de las estructuras sustituidas de A y M cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste de: metilo, trifluorometilo, etilo, ñ-propilo, n-butilo, n-pentilo, isopropilo, ter-butilo, sec-butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, Br y F, ciano, nitro, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino y dietilamino y además incluyen : fenilo, piridinilo, pirimidinilo, clorofenilo, diclorofenilo, bromofenilo, dibromofenilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, dicloropiridinilo, dibromopiridinilo, metilfenilo, metilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoindolinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, tienilo, furilo, isoxazolinilo, isotiazolinilo, benzopiridinilo, benzotiazolilo, acilo de 1 a 5 átomos de carbono; NH (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo o piridinilo), tal como aminofenilo; (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo o piridinilo) , tal como dietilamino y dimetilamino; S (O) q(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono); tal como metansulfonilo; S(0)qH; S02NH2; S02NH (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) ; S02N (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono); NHS02 (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono); N(alquil de 1 a 3 átomos de carbono) S02 (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) ; CO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo); C(0)H; C (0) 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo), tal como C(0)0CH3, -C (0) 0CH2CH3, -C (0) OCH2CH2CH3; C (0)0H; C (0) NH2 (carbamoilo) ; C (0) NH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo), tal como N-metiletil-carbamoilo, N-metil-carbamoilo, N-etilcarbamoilo, ó N-dimetilamino-etil-carbamoilo; C(0)N (alquil de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o piridinilo), tal como N-dimetil-carbamoilo; C(N(alquil de 1 a 5 átomos de carbono) ) (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) ; NHC(O) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo) y N(alquil de 1 a 5 átomos de carbono) C (0) (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) , en donde cada uno de los sustituyentes anteriores está opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado.
8. Un método según la reivindicación 1, en donde A, B o M de la fórmula I o una combinación de los mismos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo, sustituidos o no sustituidos.
9. Un método según la reivindicación 1, en donde A, B o M de la fórmula I o una combinación de los mismos son independientemente un grupo fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido por halógeno hasta per-halo y 0 a 3 veces por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CN, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, -OH, fenilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido hasta per-halo, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono sustituido hasta per-halo y fenilo sustituido hasta per-halo.
10. Un método según la reivindicación 1, en donde A, B y M de la fórmula I está de acuerdo con una de las siguientes combinaciones: A = fenilo, B = fenilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = fenilo, B = piridinilo y es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = fenilo, B = naftilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = piridinilo, B = fenilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = piridinilo, B = piridinilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = piridinilo, B = naftilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = isoquinolinilo, B = fenilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = isoquinolinilo, B = piridinilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = isoquinolinilo, B = naftilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = quinolinilo, B = fenilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = quinolinilo, B = piridinilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = quinolinilo, B = naftilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente.
11. Un método según la reivindicación 10, en donde L. de la fórmula I es -O-, un enlace simple, -S-, -NH-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -NC2H4-, -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NHC(0)N(CH3)CH2-, -N ( CH3 ) C (0 ) N ( CH3 ) CH2- , -CH2C (0) N (CH3) -, -C(0)N(CH3)CH2-, -NHC(O)-, -N (CH3) C (O) - , -C (0) N (CH3) -C(0)NH-, -CH20-, -CH2S-, -CH2N(CH3)-, -0CH2-, -CHF-, -CF2-, -CC12-, -S-CH2-, y -N(CH3)CH2-.
12. Un método según la reivindicación 1, en donde la enfermedad es regulada por la trayectoria de transducción de señal inducida por VEGF.
13. Un método según la reivindicación 12, en donde la enfermedad regulada por la trayectoria de transducción de señal inducida por VEGF, que es tratada, se caracteriza por procesos anormales de hiperpermeabilidad o angiogénesis .
14. Un método según la reivindicación 13, en donde un compuesto de la fórmula I, una forma de sal de un compuesto de la fórmula I, un estereoisómero aislado de un compuesto de la fórmula I o un profármaco de un compuesto de la fórmula I, se administra simultáneamente con otro agente inhibidor de angiogénesis a un paciente con tal trastorno, en la misma formulación o en formulaciones separadas .
15. Un método según la reivindicación 1, en donde la enfermedad que se trata es una o más de las siguientes condiciones en humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, oclusión retinal-venosa isquémica, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, un trastorno buloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, que incluye penfigoide buloso, eritema multiforme, o dermatitis herpetiforme .
16. Un método según la reivindicación 1, en donde la enfermedad que se trata es una o más de las siguientes condiciones en humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, oclusión retinal-venosa isquémica, retinopatía de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, un trastorno buloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, que incluye penfigoide buloso, eritema multiforme, o dermatitis herpetiforme, en combinación con otra condición seleccionada del grupo que consiste de: fiebre reumática, reabsorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, sepsis, sepsis gram negativa, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de distrés respiratorio del adulto, enfermedad fibrótica pulmonar aguda, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, neumoconiosis del trabajador de la hulla, daño alveolar, insu iciencia hepática, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica severa, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) , insuficiencia cardiaca congestiva, daño posterior a enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, daño cerebral, esclerosis múltiple (desmielación y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple) , cáncer avanzado, malignidad linfoide, pancreatitis, cicatrización de heridas dañadas en infección, inflamación y cáncer, síndromes mielodisplásicos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis del intestino, daño por radiación/toxicidad después de administración de anticuerpos monoclonales, reacción huésped versus injerto (daño por repercusión isquémica y rechazos de aloinjerto de riñon, hígado, corazón, y piel), rechazo de aloinjerto pulmonar (bronquitis obliterativa) o complicaciones debidas a reemplazo total de cadera.
17. Un método según la reivindicación 1, en donde la enfermedad que se trata es una o más de las siguientes condiciones en humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, retinopatía diabética, oclusión retinal-venosa isquémica, retinopatía de prémadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno buloso asociado con formación de ' ampollas subepidérmicas, penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiforme, en combinación con una enfermedad infecciosa seleccionada del grupo que consiste de: tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chagas resultante de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina similar a Shiga resultantes de infección por E. coli, efectos de enterotoxina A resultantes de infección por Estafilococo, infección meningocócica, e infección por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la influenza, virus de encefalomielitis de Theiler, y el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) .
18. Un método según la reivindicación 1, en donde M está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de SÍOJqR1; SC^NR1!*2, C(0)RY CtOJOR1, C(0)NR1R2, en donde q, R1 y R2 son independientemente como se definen en la reivindicación 1.
19. Un método según la reivindicación 1, en donde M está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de- -CÍOJR1, CfOJOR1, y C(0)NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente como se definen en la reivindicación 1.
20. Un método según la reivindicación 1, en donde M está sustituido por -C(0)NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente como se definen en la reivindicación 1.
21. Un método de tratamiento de enfermedades reguladas por la trayectoria de transducción de señal inducida por VEGF, que comprende administrar el compuesto N- (4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil-N' - (4- (2- (N-metilca bamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea de la fórmula siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
22. Un método de tratamiento de enfermedades reguladas por la trayectoria de transducción de señal inducida por VEGF, que comprende administrar el compuesto tosilato de N- (4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil) -N' - (4- (2-(N-metilcarbamoil ) -4-piridiloxi ) fenil ) urea .
23. Un método según la reivindicación 1, en donde las estructuras de A, B y M, cada una, se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, isoquinolinilo, isoquinolinilo sustituido, quinolinilo y quinolinilo sustituido.
24. Un método según la reivindicación 23, en donde M está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de SfOJqR1, S02NR:LR2, C OJR1, C(0)OR1, CÍOI R^2, en donde q, R1 y R2 son independientemente como se definen en la reivindicación 1.
25. Un método según la reivindicación 24, en donde M está adicionalmente sustituido 1 a 3 veces por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido hasta per-halo.
26. Un método según la reivindicación 1, en donde L de la fórmula I es -O-, un enlace simple, -S-, -NH-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -NC2H4-, -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NHC(0)N(CH3)CH2-, -N (CH3) C (0) N (CH3) CH2-, -CH2C (0) N (CH3 ) - , -C(0)N(CH3)CH2-, -NHC(O)-, -N (CH3 ) C (O) - , -C (0) N (CH3) -, -C(0)NH-, -CH20-, -CH2S-, -CH2N(CH3)-, -0CH2-, -CHF-, -CF2-, -CC12-, -S-CH2- ó -N(CH3)CH2-.
27. Un método según, la reivindicación 1, en donde L de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -N(R35)-, -(CH2)m-, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)m0, en donde m = 1-3 y R35 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido hasta per-halo.
28. Un método según la reivindicación 2, en donde M está sustituido por -C(0)NR1R2 y R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
29. Un método según la reivindicación 1, en donde M es una porción carbociclica monociclica de 3 a 6 átomos de carbono, saturada, seleccionada del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, y ciclohexanilo; una porción carbociclica biciclica de 8 a 10 átomos de carbono, saturada, seleccionada del grupo que consiste de biciclopentanilo y biciclohexanilo; una porción carbociclica monociclica de 3 a 6 átomos de carbono, parcialmente saturada, seleccionada del grupo que consiste de ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo; la porción carbociclica biciclica de 8 a 10 átomos de carbono, parcialmente saturada, biciclohexenilo; un grupo naftilo sustituido seleccionado de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, di idronaftilo y tetrahidronaftilo; o un grupo heteroarilo biciclico de 8 a 10 miembros, seleccionado de ciclopentenopiridina, ciclo exanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexano irazina, ciclopentanopiridiazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno .
30. Un método según la reivindicación donde la enfermedad que se trata o se previene trastorno regulado por DR.
31. Un método según la reivindicación 12, en donde la enfermedad que se trata o se previene es un trastorno regulado por Flk-1.
32. Un método de regulación de la transducción de la señal tirosina-cinasa, que comprende administrar a un humano u otro mamífero, uno o más compuestos según la reivindicación 1.
33. Un método para tratamiento o prevención de una enfermedad en un humano u otro mamífero, regulada por tirosina-cinasa (asociada con una aberración en la trayectoria de transducción de señal de tirosina-cinasa) que comprende administrar a un humano u otro mamífero en necesidad del mismo, un compuesto de la fórmula I, una forma de sal de un compuesto de la fórmula I, un isómero de un compuesto de la fórmula I o un profármaco de un compuesto de la fórmula I A-NH-C(0)-NH-B en donde A se selecciona del grupo que consiste de (i) un grupo heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, seleccionado del grupo que consiste de: 2-y 4-triazinilo, 1-, 2- y 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- y 5-imidazolilo, 3-, 4- y 5-isotiazolilo, 2-, 4-, 5- y 6-pirimidinilo, 1 , 2, 3-triazol-l-, -4- y -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- y -5-ilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- y -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- y -5-ilo, 1, 3, -tiadiazol-2- y -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- y 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- y 4-4H-tiopiranilo, 3- y 4-piridazinilo, ' 2-, 3-pirazinilo; (ii) un grupo heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, seleccionado del grupo que consiste de: benzofurilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benz-1 , 3-oxadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidrobenzofurilo, pirazolo [ 3, 4-b] pirimidinilo, purinilo, benzodiazina, pterindinilo, pirrólo [2, 3-b] piridinilo, pirazolo [3, 4-b] piridinilo, oxazo[4, 5-b] piridinilo, imidazo[4, 5-b] piridinilo, ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexano irimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridiazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno, o (iii) un grupo arilo sustituido o no sustituido, sin heteroátomos, seleccionado del grupo que consiste de: tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, benzocicloheptanilo y benzocicioheptenilo, B se selecciona del grupo que consiste de (i) un grupo heteroarilo raonociclico sustituido o no sustituido, seleccionado del grupo que consiste de: 2-y 4-triazinilo, 1-, 2- y 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- y 5-imidazolilo, 3-, 4- y 5-isotiazolilo, 2-, 4-, 5- y 6-pirimidinilo, 1 , 2, 3-triazol-l- , -4- y -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- y -5-ilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- y -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- y -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- y -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- y 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- y 4-4H-tiopiranilo, 3- y 4-piridazinilo, 2-, 3-pirazinilo; (ii) un grupo heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, seleccionado del grupo que consiste de: benzofurilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benz-1 , 3-oxadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidrobenzofurilo, pirazolo [3, 4-b] pirimidinilo, purinilo, benzodiazina, pterindinilo, pirrólo [2, 3-b] piridinilo, pirazolo [3, 4-b] piridinilo, oxazo[4, 5-b] piridinilo, imidazo[4, 5-b] piridinilo, ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridiazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno, o (iii) un grupo arilo sustituido o no sustituido, sin heteroátomos, seleccionado del grupo que consiste de: tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo, en donde los grupos A y B están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -L-M, L se selecciona del grupo que consiste (a) -(CH2)n-0-(CH2)i-, (b) -((¾),-- (CH2)!-, (c) -(CH2)m-C(0)-(CH2)i-, (d) -(CH2)m-NR3-(CH2)i-, (e) -(CH2)m-NR3C(0)-(CH2)a-, (f) -(CE2)m-S-(CH2)1-l (g) - (CH2)m-C(0)NR3- (CH2)i-, (h) -(CH2)B-CF2-(CH2)i-, (i) -(CH2)m-CCl2-(CH2)i-, (j) -(CHzJ.-CHF-tCHa)!-, (k) -(CH2)m-CH(0H)- (CHzJi-; (1) -(CH2)n-C=C-(CH2)i-; (m) -(CH2)m-C=C-(CH2)i-; y (n) un enlace simple, en donde m y 1 ¡ (0) -(CH2)m-CR4R5-(CH2)i-; en donde las variables m y 1 son números enteros seleccionados independientemente de 0-4, M se selecciona del grupo que consiste de: (1) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, SfOqR1, S02NR1R2, NRxS02R2, (0) R2, NR:C(0)0R2, halógeno, ciano, y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, halógeno, ciano, y nitro; (iii) grupos heteroarilo monociclicos de 5 y 6 miembros, que tienen 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NRXR2, SÍOlqR1, SOzNR , NRxS02R2, CtOJOR1, CCOJNR^2, NR1C (0) R2, NR1C(0)0R2, halógeno, ciano, y nitro y también óxidos (por ejemplo =0, -0" ó -OH); y (iv) grupos heteroarilo biciclicos de 8 a 10 miembros, que tienen 1-6 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N y S, sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NRaR2, SIOJqR1, S02NR1R2, C(0)OR1, CÍOJ R^2, R^-CÍOIR2, NR^OJOR2, halógeno, ciano, y nitro y también óxidos (por ejemplo =0, -0" ó -OH) . (v) porción carbociclica monociclica de 3 a 6 átomos de carbono, saturada y parcialmente saturada, opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NRXR2 , StOqR1, S02NR1R2, NRxS02R2, CIOR1, CfOlNR1^, R^ÍOJR2, NR1C(0)0R2, halógeno, ciano, y nitro; (vi) porción carbociclica biciclica de 8 a 10 átomos de carbono, saturada y parcialmente saturada, opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NR1R2, SÍOJqR1, CÍOINR^2, NRxC(0)R2, NR^OJOR2, halógeno, ciano, y nitro; (vii) porción heterociclica monociclica de 5 y 6 miembros, saturada y parcialmente saturada, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1, OR1, NRXR2 , StOJqR1, SOaNR^2, R^OaR2, halógeno, ciano, y nitro, y también óxidos (por ejemplo =0, -0" ó -OH); y (viii) porción heterocíclica bicíclica de 8 a 10 miembros, saturada y parcialmente saturada, que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de 1, OR1, NR1R2, SfOJqR1, S02NR1R2, NR^OzR2, CÍOJR1, ClOjOR1, C(0)NRxR2, NRxC(0)R2, NR^IOJOR2, halógeno, ciano, y nitro, y también óxidos (por ejemplo =0, -O" ó -OH) ; en donde cada R1 - R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente, alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo; (c) fenilo; (d) heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S ó heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, que tiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S; (e) alquil-fenilo de 1 a 3 átomos de carbono en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con halógeno hasta per-halo; y (f) alquil-heteroarilo de 1 a 3 átomos de carbono que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S, en donde el grupo heteroarilo es un heteroarilo monociclico de 5-6 miembros o un heteroarilo biciclico de 8-10 miembros, y en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con halógeno hasta per-halo; en donde cada R1 - R5, cuando no es hidrógeno está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo cíclico lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, ciano y nitro; y cada variable q se selecciona independientemente de 0, 1, ó 2.
34. Un método según la reivindicación 1, en donde las estructuras de A, B y M se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste de isoindolinilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, e isoquinolinilo, opcionalmente sustituidos.
35. Un método según la reivindicación 1, en donde A, B o M de la fórmula I o una combinación de los mismos, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de quinolinilo e isoquinolinilo, sustituidos o no sustituidos .
36. Un método según la reivindicación 1, en donde A, B o M de la fórmula I está de acuerdo con una de las siguientes combinaciones: A = piridinilo, B = piridinilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = piridinilo, B = naftilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = isoquinolinilo, B = fenilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = isoquinolinilo, B = piridinilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = isoquinolinilo, B = naftilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = quinolinilo, B = fenilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = quinolinilo, B = piridinilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente, A = quinolinilo, B = naftilo y M es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente.
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