JP2023075371A - 新型コロナウイルス感染症(covid-19)の予防または治療剤および医薬組成物 - Google Patents
新型コロナウイルス感染症(covid-19)の予防または治療剤および医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】COVID-19の予防または治療剤および医薬組成物の提供。【解決手段】SARS-CoV-2の主要プロテアーゼである3CLproの阻害剤。活性予測システムを用いて選別された化合物であって、例えばアムサクリン、エルダフィチニブ、アプレピタント、ボラパクサール、ザヌブルチニブ、ベトリキサバン、エルビテグラビル。【選択図】なし
Description
本発明は、コロナウイルス特有のプロテアーゼ(3-chymotrypsin-like protease;3CLpro)を阻害する新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防または治療剤および医薬組成物に関する。
新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は、2019年の年末に現われた新興感染症である。COVID-19は、疫学的には重症急性呼吸器症候群(SARS:severe acute respiratory syndrome)とも、また新型インフルエンザともまったく異なり、多くの感染者が無症候・軽症であり、すべての感染連鎖を見つけることはほぼ不可能である。
新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)が、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の病原体として特定されている。
3CLproは、細胞内複製に関与する新規コロナウイルス(SARS-CoV-2)の主要プロテアーゼであることが知られており、該プロテアーゼはウイルスのライフサイクルでの重要な機能を示すだけでなく、コロナウイルス肺炎の症状を引き起こす原因となっている。よって、SARS-CoV-2 が持つプロテアーゼ3CLproは、コロナウイルス肺炎の治療の有効な薬剤ターゲットと考えられるが、コロナウイルス肺炎の有効な予防または治療剤の開発には至っていない。
従来法では、コロナウイルス肺炎を十分に予防および/ または治療することができなかったため、コロナウイルス肺炎を有効に治療することができる新たな方法が望まれていた。そこで、本発明では、3CLproを阻害するCOVID-19の予防または治療剤および医薬組成物を提供する。
本願発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、複数の含窒素複素環を有する化合物がSARS-CoV-2 のプロテアーゼ(3CLpro)を抑制することを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、下記記載の発明を提供することにより、上記課題を解決したものである。
[1]
3CLproを阻害する活性を有する化合物を有効成分として含有する、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防または治療剤。
[2]
前記化合物が、前下式一般式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)もしくは(6)で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である、[1]に記載の予防または治療剤。
[式(1)中、
nは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-R6で置換されたC1-6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1-6アルキル、-Si(CH3)3で置換されたC1-6アルキル、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
各R1aは独立に、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、アミノまたはモノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたは-NH(C3-8シクロアルキル)で置換されたC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、および1個以上のフルオロ原子で置換されたC1-4アルキルから選択され;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシ、ヒドロキシハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル(ここで、各C1-4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、R13、R13で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルキル、R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13、-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-NR7R8および-C(=O)-NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-;または
-X-CH=N-
(ここで、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、XはOまたはSを表す)の基を形成してもよく;
R3は、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-NR10R11で置換されたC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいハロC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-O-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1もしくは2個のヒドロキシル基で、または-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルケニル、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキニル、R9で置換されておりかつ-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、-C(=O)-R9で置換されたC1-6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1-6アルキル、R9で置換されたC2-6アルケニル、R9で置換されたC2-6アルキニル、-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-NR10R11で置換されたC2-6アルケニル、-NR10R11で置換されたC2-6アルキニル、ヒドロキシルと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、1個または2個のハロゲンと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(R12)=N-O-R12、-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13またはR13で置換されたC1-6アルキルを表し;
R6は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4~7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、4~7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルまたは-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し;
R9は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3~12員のnは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個の
ヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-R6で置換されたC1-6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1-6アルキル、-Si(CH3)3で置換されたC1-6アルキル、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
各R1aは独立に、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、アミノまたはモノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたは-NH(C3-8シクロアルキル)で置換されたC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、および1個以上のフルオロ原子で置換されたC1-4アルキルから選択され;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシ、ヒドロキシハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル(ここで、各C1-4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、R13、R13で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルキル、R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13、-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-NR7R8および-C(=O)-NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-;または
-X-CH=N-
(ここで、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、XはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく;
R3は、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-NR10R11で置換されたC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいハロC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-O-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1もしくは2個のヒドロキシル基で、または-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルコキシで置換され
たC2-6アルケニル、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキニル、R9で置換されておりかつ-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、-C(=O)-R9で置換されたC1-6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1-6アルキル、R9で置換されたC2-6アルケニル、R9で置換されたC2-6アルキニル、-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-NR10R11で置換されたC2-6アルケニル、-NR10R11で置換されたC2-6アルキニル、ヒドロキシルと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、1個または2個のハロゲンと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(R12)=N-O-R12、-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13またはR13で置換されたC1-6アルキルを表し;
R6は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4~7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、4~7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルまたは-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し;
R9は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3~12員のnは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-R6で置換されたC1-6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1-6アルキル、-Si(CH3)3で置換されたC1-6アルキル、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
各R1aは独立に、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、アミノまたはモノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたは-NH(C3-8シクロアルキル)で置換されたC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、および1個以上のフルオロ原子で置換されたC1-4アルキルから選択され;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシ、ヒドロキシハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル(ここで、各C1-4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、R13、R13で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルキル、R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13、-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-NR7R8および-C(=O)-NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-;または
-X-CH=N-
(ここで、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、XはOまたはSを表す)の基を形成してもよく;
R3は、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-NR10R11で置換されたC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいハロC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-O-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1もしくは2個のヒドロキシル基で、または-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルケニル、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキニル、R9で置換されておりかつ-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、-C(=O)-R9で置換されたC1-6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1-6アルキル、R9で置換されたC2-6アルケニル、R9で置換されたC2-6アルキニル、-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-NR10R11で置換されたC2-6アルケニル、-NR10R11で置換されたC2-6アルキニル、ヒドロキシルと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、1個または2個のハロゲンと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(R12)=N-O-R12、-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13またはR13で置換されたC1-6アルキルを表し;
R6は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4~7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、4~7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルまたは-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し;
R9は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3~12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3~12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1-4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-4アルキル、シアノ、シアノC1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C(=O)-、C1-4アルキル-O-C(=O)-で置換されたC1-4アルキル、C1-4アルキル-C(=O)-、C1-4アルコキシC1-4アルキル(ここで、各C1-4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルキル、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-S(=O)2-C1-4アルキル、-S(=O)2-ハロC1-4アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、-NH-S(=O)2-C1-4アルキルで置換されたC1-4アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-4アルキルで置換されたC1-4アルキル、-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、R13、-C(=O)-R13、R13で置換されたC1-4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1-6アルキル(ここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され;
あるいはR9の2個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってN、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4~7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-ヒドロキシC1-6アルキル、-C(=O)-ハロC1-6アルキル、-C(=O)-ヒドロキシハロC1-6アルキル、-Si(CH3)3で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルまたは-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルを表し;
R12は、水素、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R13は、C3-8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む飽和4員~6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3-8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは-NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1-4アルキル、またはヒドロキシル、C1-4アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-NR14R15または-C(=O)NR14R15を表す。]
[式(2)中、〔式中、R1 は、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9 R10(ここでR9 及びR10は、独立に、
(i)水素、
(ii)C1-6 アルキル、
(iii )ヒドロキシ-C1-6 アルキル、及び
(iv)フェニル
から選択される)
(i)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(n)複素環(ここで複素環は、
(A)ベンゾイミダゾリル、
(B)イミダゾリル、
(C)イソオキサゾリル、
(D)イソチアゾリル、
(E)オキサジアゾリル、
(F)ピラジニル、
(G)ピラゾリル、
(H)ピリジル、
(I)ピロリル、
(J)テトラゾリル、
(K)チアジアゾリル、
(L)トリアゾリル、及び
(M)ピペリジニル、
からなる群から選択されており、更に複素環は、未置換であるか、または、
(i)未置換またはハロ、-CF3 、-OCH3 もしくはフェニルで置換されているC1-6 アルキル、
(ii)C1-6 アルコキシ、
(iii )オキソ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)チオキソ、
(vi)-SR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(vii )ハロ、
(viii)シアノ、
(ix)フェニル、
(x)トリフルオロメチル、
(xi)-(CH2 )m -NR9 R10(ここで、mは0、1または2であり、R9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xii )-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xiii)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xiv )-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(xv)-(CH2 )m -OR9 (ここでm及びR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
からなる群から選択されており、
R2 及びR3 は、独立に、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(i)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(3)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(i)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(j)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC2-6 アルケニル;
(4)C2-6 アルキニル;
(5)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6 アルコキシ、
(c)C1-6 アルキル、
(d)C2-5 アルケニル、
(e)ハロ、
(f)-CN、
(g)-NO2 、
(h)-CF3 、
(i)-(CH2 )m -NR9 R10(ここでm、R9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(n)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(o)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Xは、-O-であり、
R4 は、
R5 は、未置換の、またはR11、R12及びR13のうちの1つ以上の基で置換されているフェニルであり、
R6 、R7 及びR8 は、独立に、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(i)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(3)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(i)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(j)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)
から選択される1つ以上の置換基で置換されているC2-6 アルケニル;
(4)C2-6 アルキニル;
(5)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6 アルコキシ、
(c)C1-6 アルキル、
(d)C2-5 アルケニル、
(e)ハロ、
(f)-CN、
(g)-NO2 、
(h)-CF3 、
(i)-(CH2 )m -NR9 R10(ここでm、R9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(n)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(o)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニル;
(6)ハロ;
(7)-CN;
(8)-CF3 ;
(9)-NO2 ;
(10)-SR14(ここでR14は水素またはC1-6 アルキルである);
(11)-SOR14(ここでR14は前記定義の通りである);
(12)-SO2 R14(ここでR14は前記定義の通りである);
(13)NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである);
(14)CONR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである);
(15)NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである);
(16)NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである);
(17)ヒドロキシ;
(18)C1-6 アルコキシ;
(19)COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである);
(20)CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択されており、
R11、R12及びR13は、独立に、R6 、R7 及びR8 に定義されている基から選択されており、
Yは、
(1)-O-;及び
(2)-CHR15-(ここでZ及びR15は結合して二重結合を形成することができる)からなる群から選択されており、
R15は、
(a)未置換の、または、
(i)ヒドロキシ、
(ii)オキソ、
(iii )C1-6 アルコキシ、
(iv)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(v)フェニル、
(vi)-CN、
(vii )ハロ、
(viii)-NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(ix)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(x)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xi)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xii )-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(xiii)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(b)未置換の、または、
(i)ヒドロキシ、
(ii)C1-6 アルコキシ、
(iii )C1-6 アルキル、
(iv)C2-5 アルケニル、
(v)ハロ、
(vi)-CN、
(vii )-NO2 、
(viii)-CF3 、
(ix)-(CH2 )m -NR9 R10(ここでm、R9 及びR10は前記定義の通りである)、
(x)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xi)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xii )-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xiii)-CO2 NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xiv )-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(xv)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Zは、
(1)水素;
(2)C1-4 アルキル;及び
(3)ヒドロキシから選択されているが、但し、Yが-O-であるならばZはヒドロキシ以外のものである〕
R1は、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9R10ここでR9およびR10は、独立に、
(i)水素、
(ii)C1-6アルキル、
(iii )ヒドロキシ-C1-6アルキル、および
(iv)フェニル
から選択される)
(i)-NR9COR10ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9R10(ここでR9 およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(m)-CO2R9 (ここでR9は前記定義の通りである)、
(n)複素環(ここで複素環は、
(A)ベンゾイミダゾリル、
(B)イミダゾリル、
(C)イソオキサゾリル、
(D)イソチアゾリル、
(E)オキサジアゾリル、
(F)ピラジニル、
(G)ピラゾリル、
(H)ピリジル、
(I)ピロリル、
(J)テトラゾリル、
(K)チアジアゾリル、
(L)トリアゾリル、および
(M)ピペリジニル、
からなる群から選択されており、更に複素環は、未置換であるか、または、
(i)未置換またはハロ、-CF3 、-OCH3もしくはフェニルで置換されているC1-6アルキル、
(ii)C1-6アルコキシ、
(iii )オキソ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)チオキソ、
(vi)-SR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(vii )ハロ、
(viii)シアノ、
(ix)フェニル、
(x)トリフルオロメチル、
(xi)-(CH2)m -NR9 R10(ここで、mは0、1または2であり、R9 およびR10は前記定義の通りである)、
(xii )-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xiii)-CONR9R10(ここでR9 およびR10は前記定義の通りである)、
(xiv )-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(xv)-(CH2)m -OR9(ここでmおよびR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
からなる群から選択されており、
R2およびR3は、独立に、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9R10(ここでR9 およびR10は前記定義の通りである)、
(i)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(m)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(3)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(i)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(j)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC2-6 アルケニル;
(4)C2-6 アルキニル;
(5)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6 アルコキシ、
(c)C1-6 アルキル、
(d)C2-5 アルケニル、
(e)ハロ、
(f)-CN、
(g)-NO2 、
(h)-CF3 、
(i)-(CH2)m -NR9R10(ここでm、R9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(n)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(o)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Xは、-O-であり、
R4 は、
R5 は、未置換の、またはR11、R12およびR13のうちの1つ以上の基で置換されているフェニルであり、
R6 、R7 およびR8 は、独立に、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(i)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(m)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(3)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(i)-COR9(ここでR9 は前記定義の通りである)、
(j)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)
から選択される1つ以上の置換基で置換されているC2-6 アルケニル;
(4)C2-6 アルキニル;
(5)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6 アルコキシ、
(c)C1-6 アルキル、
(d)C2-5 アルケニル、
(e)ハロ、
(f)-CN、
(g)-NO2 、
(h)-CF3 、
(i)-(CH2)m -NR9R10(ここでm、R9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(n)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(o)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニル;
(6)ハロ;
(7)-CN;
(8)-CF3 ;
(9)-NO2 ;
(10)-SR14(ここでR14は水素またはC1-6 アルキルである);
(11)-SOR14(ここでR14は前記定義の通りである);
(12)-SO2 R14(ここでR14は前記定義の通りである);
(13)NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである);
(14)CONR9 COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである);
(15)NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである);
(16)NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである);
(17)ヒドロキシ;
(18)C1-6 アルコキシ;
(19)COR9(ここでR9は前記定義の通りである);
(20)CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択されており、
R11、R12およびR13は、独立に、R6 、R7 およびR8 に定義されている基から選択されており、
Yは、
(1)-O-;および
(2)-CHR15-(ここでZおよびR15は結合して二重結合を形成することができる)からなる群から選択されており、
R15は、
(a)未置換の、または、
(i)ヒドロキシ、
(ii)オキソ、
(iii )C1-6 アルコキシ、
(iv)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(v)フェニル、
(vi)-CN、
(vii )ハロ、
(viii)-NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(ix)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(x)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xi)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xii )-COR9 (ここでR9は前記定義の通りである)、
(xiii)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(b)未置換の、または、
(i)ヒドロキシ、
(ii)C1-6 アルコキシ、
(iii )C1-6 アルキル、
(iv)C2-5 アルケニル、
(v)ハロ、
(vi)-CN、
(vii )-NO2 、
(viii)-CF3 、
(ix)-(CH2)m -NR9R10(ここでm、R9およびR10は前記定義の通りである)、
(x)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xi)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xii )-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xiii)-CO2 NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xiv )-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(xv)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Zは、
(1)水素;
(2)C1-4 アルキル;および
(3)ヒドロキシから選択されているが、但し、Yが-O-であるならばZはヒドロキシ以外のものである。]
[式(3)中、
単一の点線は単結合を表し;
は、任意の二重結合を示し;
nは、0~2であり;
Qは、
であり、Rが-NHC(O)OR16bであり、R16bが(C1-C6)アルキルであり;
R1は、H,(C1-C6)アルキル,フルオロ-(C1-C6)アルキル-,ジフルオロ-(C1-C6)アルキル-,トリフルオロ-(C1-C6)アルキル-,(C3-C6)シクロアルキル,(C2-C6)アルケニル,ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル-,およびアミノ-(C1-C6)アルキル-から成る群から独立して選択され;
R2は、H,(C1-C6)アルキル,フルオロ-(C1-C6)アルキル-,ジフルオロ-(C1-C6)アルキル-,トリフルオロ-(C1-C6)アルキル-,(C3-C6)シクロアルキル,(C2-C6)アルケニル,ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル-,およびアミノ-(C1-C6)アルキル-から成る基から独立して選択され;
R3は、H,ヒドロキシ,(C1-C6)アルコキシ,-SOR16,-SO2R17,-C(O)OR17,-C(O)NR18R19,-(C1-C6)アルキル-C(O)NR18R19,(C1-C6)アルキル,ハロゲン,フルオロ-(C1-C6)アルキル-,ジフルオロ-(C1-C6)アルキル-,トリフルオロ-(C1-C6)アルキル-,(C3-C6)シクロアルキル,(C3-C6)-シクロアルキル-(C1-C6)アルキル-,(C2-C6)アルケニル,アリール-(C1-C6)アルキル-,アリール-(C2-C6)アルケニル-,ヘテロアリール-(C1-C6)アルキル-,ヘテロアリール-(C2-C6)アルケニル-,ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル-,-NR22R23,NR22R23-(C1-C6)アルキル-,アリール,チオ-(C1-C6)アルキル-,(C1-C6)アルキル-チオ-(C1-C6)アルキル-,(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル-,NR18R19-C(O)-(C1-C6)アルキル-または(C3-C6)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル-であり;
Hetは、W-ピリジルであり、WがR21b-フェニルまたはR21b-ピリジルであり、R21bが-CN、-CF3またはFであり;
R8,R10およびR11は、R1および-OR1からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、R10は存在しない;
R9は、H,OHまたは(C1-C6)アルコキシである;
Bは、-CH=CH-であり;
Xは、-O-であり;
Yは、=Oであり;
R15は存在せず;
R16は、(C1-C6)アルキル,フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される;
R17,R18およびR19は、H,(C1-C6)アルキル,フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され;
R22は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり;
R23は、H,(C1-C6)アルキル,-C(O)R24,-SO2R24,-CONHR24または-SO2NHR24であり;
R24は、(C1-C6)アルキル,ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル-またはNR25R26-((C1-C6)アルキル)-であり;
R25およびR26は、Hおよび(C1-C6)アルキルから成る群から独立して選択される。]
[式(4)中、
Aは、N、SまたはOの0から3個のヘテロ原子を含む5または6員の芳香族環であり;
各Wは、独立に-(CH2)-または-C(O)-であり;
Lは、結合、CH2、NR12、OまたはSであり;
S/Dは、単結合または二重結合であり、二重結合の場合、R5およびR7は存在せず;
mは0または1から4の整数であり;
nは0または1から4の整数であり、ここでnが1より大きい場合、各R2は異なり得;
pは0または1から2の整数であり、ここでpが0であり、mが0ではない場合、およびpが1より大きい場合、各R6およびR7は異なり得;
R1、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(=NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15または-NR13SO2R14であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよく、ここで(R4およびR5)または(R4およびR6)または(R6およびR7)または(pが2である場合のR6およびR6)は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得;
R2は、ハロゲン、アルキル、-S-アルキル、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(=NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15または-NR13SO2R14であり;
R12は、Hまたは低級アルキルであり;
R13、R14およびR15は、それぞれ独立に、H、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで(R13およびR14)および/または(R14およびR15)は、それらが連結される(1または複数の)原子と一緒になって、それぞれ少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得;
R16は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリル、オキソ、-CN、-OR’、-NR’R’’、-COR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-C(=NR’)NR’’R’’’、-NR’COR’’、-NR’CONR’R’’、-NR’CO2R’’、-SO2R’、-SO2アリール、-NR’SO2NR’’R’’’または-NR’SO2R’’であり、ここでR’、R’’およびR’’’は独立に、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、ここで(R’およびR’’)および/または(R’’およびR’’’)は、それらが連結される原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。]
[式(5)中、
Aは-N(R1,R2)またはN(R1,R2)-C(=NR3)-であり;
Qは直接結合であり、
R1bはHまたは-F;
R1eは-Clまたは-Br;
A-Qは以下の群から選ばれるものである。]
[式(6)中、
環Cyは、
下記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、
下記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基であり、
(ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環である。)
グループAは、
シアノ基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロC1-4アルキル基、ハロC1-4アルキルオキシ基、
-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、
-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、
-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、
-COORa1、及び、-NRa2COORa3
からなる群であり、
(ここで、Ra1及びRa2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、C1-4アルキル基、または、ベンジル基を示し、Ra3は、C1-4アルキル基を示す。)
R1は、
下記グループBから選ばれる置換基、または、ハロゲン原子及び下記グループBから選ばれる1~3個の置換基により置換されたC1-10アルキル基であり、
グループBは、
上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基(上記定義の通り。)、
-ORa4、-SRa4、-NRa4Ra5、
-CONRa4Ra5、-SO2NRa4Ra5、
-CORa6、-NRa4CORa6、-SO2Ra6、-NRa4SO2Ra6、
-COORa4、及び、-NRa5COORa6からなる群であり、
{ここで、Ra4及びRa5は、それぞれ同一または異なって、水素原子、C1-4アルキル基、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基(上記定義の通り。)を示し、Ra6は、C1-4アルキル基、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基(上記定義の通り。)を示す。}
R2は、水素原子またはC1-4アルキル基であり、
R31は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、
ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルファニル基、ハロC1-4アルキル基、または、ハロC1-4アルキルオキシ基であり、
Xは、C-R32または窒素原子であり、
Yは、C-R33または窒素原子であり、
ここで、R32及びR33は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、
上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基(上記定義の通り。)、
ハロゲン原子及び上記グループBから選ばれる1~3個の置換基により置換されても良いC1-10アルキル基、
-ORa7、-SRa7、-NRa7Ra8、
-NRa7CORa9、-COORa10、または、
-N=CH-NRa10Ra11
(ここで、Ra7及びRa8は、それぞれ同一または異なって、水素原子、グループB、または、ハロゲン原子及び上記グループBから選ばれる1~3個の置換基により置換されても良いC1-10アルキル基であり、Ra9はC1-4アルキル基であり、Ra10及びRa11は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはC1-4アルキル基である。)である。]
[3]
前記化合物が、アムサクリンである、[1]に記載の予防または治療剤。
[4]
前記式(1)で表される化合物が、エルダフィチニブである、[2]に記載の予防または治療剤。
[5]
前記式(2)で表される化合物が、アプレピタントである、[2]
に記載の予防または治療剤。
[6]
前記式(3)で表される化合物が、ボラパクサールである、[2]に記載の予防または治療剤。
[7]
前記式(4)で表される化合物が、ザヌブルチニブである、[2]に記載の予防または治療剤。
[8]
前記式(5)で表される化合物が、ベトリキサバンである、[2]に記載の予防または治療剤。
[9]
前記式(6)で表される化合物が、エルビテグラビルである、[2]に記載の予防または治療剤。
[10]
エルダフィチニブ、アプレピタント、ボラパクサール、ザヌブルチニブ、ベトリキサバン、エルビテグラビルおよびアムサクリンからなる群から選択される少なくとも2種以上の化合物を含有する、[1]に記載の予防または治療剤。
[11]
[1]~[10]のいずれかに記載の予防または治療剤および薬学的に許容される担体を含む、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防または治療用医薬組成物。
[1]
3CLproを阻害する活性を有する化合物を有効成分として含有する、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防または治療剤。
[2]
前記化合物が、前下式一般式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)もしくは(6)で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である、[1]に記載の予防または治療剤。
[式(1)中、
nは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-R6で置換されたC1-6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1-6アルキル、-Si(CH3)3で置換されたC1-6アルキル、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
各R1aは独立に、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、アミノまたはモノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたは-NH(C3-8シクロアルキル)で置換されたC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、および1個以上のフルオロ原子で置換されたC1-4アルキルから選択され;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシ、ヒドロキシハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル(ここで、各C1-4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、R13、R13で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルキル、R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13、-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-NR7R8および-C(=O)-NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-;または
-X-CH=N-
(ここで、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、XはOまたはSを表す)の基を形成してもよく;
R3は、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-NR10R11で置換されたC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいハロC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-O-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1もしくは2個のヒドロキシル基で、または-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルケニル、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキニル、R9で置換されておりかつ-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、-C(=O)-R9で置換されたC1-6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1-6アルキル、R9で置換されたC2-6アルケニル、R9で置換されたC2-6アルキニル、-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-NR10R11で置換されたC2-6アルケニル、-NR10R11で置換されたC2-6アルキニル、ヒドロキシルと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、1個または2個のハロゲンと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(R12)=N-O-R12、-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13またはR13で置換されたC1-6アルキルを表し;
R6は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4~7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、4~7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルまたは-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し;
R9は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3~12員のnは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個の
ヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-R6で置換されたC1-6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1-6アルキル、-Si(CH3)3で置換されたC1-6アルキル、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
各R1aは独立に、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、アミノまたはモノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたは-NH(C3-8シクロアルキル)で置換されたC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、および1個以上のフルオロ原子で置換されたC1-4アルキルから選択され;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシ、ヒドロキシハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル(ここで、各C1-4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、R13、R13で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルキル、R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13、-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-NR7R8および-C(=O)-NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-;または
-X-CH=N-
(ここで、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、XはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく;
R3は、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-NR10R11で置換されたC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいハロC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-O-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1もしくは2個のヒドロキシル基で、または-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルコキシで置換され
たC2-6アルケニル、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキニル、R9で置換されておりかつ-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、-C(=O)-R9で置換されたC1-6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1-6アルキル、R9で置換されたC2-6アルケニル、R9で置換されたC2-6アルキニル、-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-NR10R11で置換されたC2-6アルケニル、-NR10R11で置換されたC2-6アルキニル、ヒドロキシルと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、1個または2個のハロゲンと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(R12)=N-O-R12、-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13またはR13で置換されたC1-6アルキルを表し;
R6は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4~7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、4~7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルまたは-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し;
R9は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3~12員のnは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-R6で置換されたC1-6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1-6アルキル、-Si(CH3)3で置換されたC1-6アルキル、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
各R1aは独立に、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、アミノまたはモノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたは-NH(C3-8シクロアルキル)で置換されたC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、および1個以上のフルオロ原子で置換されたC1-4アルキルから選択され;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシ、ヒドロキシハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル(ここで、各C1-4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、R13、R13で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルキル、R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13、-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-NR7R8および-C(=O)-NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-;または
-X-CH=N-
(ここで、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、XはOまたはSを表す)の基を形成してもよく;
R3は、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-NR10R11で置換されたC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいハロC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-O-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1もしくは2個のヒドロキシル基で、または-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルケニル、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキニル、R9で置換されておりかつ-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、-C(=O)-R9で置換されたC1-6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1-6アルキル、R9で置換されたC2-6アルケニル、R9で置換されたC2-6アルキニル、-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-NR10R11で置換されたC2-6アルケニル、-NR10R11で置換されたC2-6アルキニル、ヒドロキシルと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、1個または2個のハロゲンと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(R12)=N-O-R12、-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13またはR13で置換されたC1-6アルキルを表し;
R6は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4~7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、4~7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルまたは-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し;
R9は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3~12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3~12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1-4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-4アルキル、シアノ、シアノC1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C(=O)-、C1-4アルキル-O-C(=O)-で置換されたC1-4アルキル、C1-4アルキル-C(=O)-、C1-4アルコキシC1-4アルキル(ここで、各C1-4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルキル、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-S(=O)2-C1-4アルキル、-S(=O)2-ハロC1-4アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、-NH-S(=O)2-C1-4アルキルで置換されたC1-4アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-4アルキルで置換されたC1-4アルキル、-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、R13、-C(=O)-R13、R13で置換されたC1-4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1-6アルキル(ここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され;
あるいはR9の2個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってN、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4~7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-ヒドロキシC1-6アルキル、-C(=O)-ハロC1-6アルキル、-C(=O)-ヒドロキシハロC1-6アルキル、-Si(CH3)3で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルまたは-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルを表し;
R12は、水素、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R13は、C3-8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む飽和4員~6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3-8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは-NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1-4アルキル、またはヒドロキシル、C1-4アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-NR14R15または-C(=O)NR14R15を表す。]
[式(2)中、〔式中、R1 は、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9 R10(ここでR9 及びR10は、独立に、
(i)水素、
(ii)C1-6 アルキル、
(iii )ヒドロキシ-C1-6 アルキル、及び
(iv)フェニル
から選択される)
(i)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(n)複素環(ここで複素環は、
(A)ベンゾイミダゾリル、
(B)イミダゾリル、
(C)イソオキサゾリル、
(D)イソチアゾリル、
(E)オキサジアゾリル、
(F)ピラジニル、
(G)ピラゾリル、
(H)ピリジル、
(I)ピロリル、
(J)テトラゾリル、
(K)チアジアゾリル、
(L)トリアゾリル、及び
(M)ピペリジニル、
からなる群から選択されており、更に複素環は、未置換であるか、または、
(i)未置換またはハロ、-CF3 、-OCH3 もしくはフェニルで置換されているC1-6 アルキル、
(ii)C1-6 アルコキシ、
(iii )オキソ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)チオキソ、
(vi)-SR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(vii )ハロ、
(viii)シアノ、
(ix)フェニル、
(x)トリフルオロメチル、
(xi)-(CH2 )m -NR9 R10(ここで、mは0、1または2であり、R9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xii )-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xiii)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xiv )-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(xv)-(CH2 )m -OR9 (ここでm及びR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
からなる群から選択されており、
R2 及びR3 は、独立に、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(i)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(3)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(i)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(j)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC2-6 アルケニル;
(4)C2-6 アルキニル;
(5)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6 アルコキシ、
(c)C1-6 アルキル、
(d)C2-5 アルケニル、
(e)ハロ、
(f)-CN、
(g)-NO2 、
(h)-CF3 、
(i)-(CH2 )m -NR9 R10(ここでm、R9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(n)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(o)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Xは、-O-であり、
R4 は、
R6 、R7 及びR8 は、独立に、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(i)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(3)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(i)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(j)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)
から選択される1つ以上の置換基で置換されているC2-6 アルケニル;
(4)C2-6 アルキニル;
(5)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6 アルコキシ、
(c)C1-6 アルキル、
(d)C2-5 アルケニル、
(e)ハロ、
(f)-CN、
(g)-NO2 、
(h)-CF3 、
(i)-(CH2 )m -NR9 R10(ここでm、R9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(n)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(o)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニル;
(6)ハロ;
(7)-CN;
(8)-CF3 ;
(9)-NO2 ;
(10)-SR14(ここでR14は水素またはC1-6 アルキルである);
(11)-SOR14(ここでR14は前記定義の通りである);
(12)-SO2 R14(ここでR14は前記定義の通りである);
(13)NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである);
(14)CONR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである);
(15)NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである);
(16)NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである);
(17)ヒドロキシ;
(18)C1-6 アルコキシ;
(19)COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである);
(20)CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択されており、
R11、R12及びR13は、独立に、R6 、R7 及びR8 に定義されている基から選択されており、
Yは、
(1)-O-;及び
(2)-CHR15-(ここでZ及びR15は結合して二重結合を形成することができる)からなる群から選択されており、
R15は、
(a)未置換の、または、
(i)ヒドロキシ、
(ii)オキソ、
(iii )C1-6 アルコキシ、
(iv)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(v)フェニル、
(vi)-CN、
(vii )ハロ、
(viii)-NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(ix)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(x)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xi)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xii )-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(xiii)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(b)未置換の、または、
(i)ヒドロキシ、
(ii)C1-6 アルコキシ、
(iii )C1-6 アルキル、
(iv)C2-5 アルケニル、
(v)ハロ、
(vi)-CN、
(vii )-NO2 、
(viii)-CF3 、
(ix)-(CH2 )m -NR9 R10(ここでm、R9 及びR10は前記定義の通りである)、
(x)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xi)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xii )-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xiii)-CO2 NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xiv )-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(xv)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Zは、
(1)水素;
(2)C1-4 アルキル;及び
(3)ヒドロキシから選択されているが、但し、Yが-O-であるならばZはヒドロキシ以外のものである〕
R1は、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9R10ここでR9およびR10は、独立に、
(i)水素、
(ii)C1-6アルキル、
(iii )ヒドロキシ-C1-6アルキル、および
(iv)フェニル
から選択される)
(i)-NR9COR10ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9R10(ここでR9 およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(m)-CO2R9 (ここでR9は前記定義の通りである)、
(n)複素環(ここで複素環は、
(A)ベンゾイミダゾリル、
(B)イミダゾリル、
(C)イソオキサゾリル、
(D)イソチアゾリル、
(E)オキサジアゾリル、
(F)ピラジニル、
(G)ピラゾリル、
(H)ピリジル、
(I)ピロリル、
(J)テトラゾリル、
(K)チアジアゾリル、
(L)トリアゾリル、および
(M)ピペリジニル、
からなる群から選択されており、更に複素環は、未置換であるか、または、
(i)未置換またはハロ、-CF3 、-OCH3もしくはフェニルで置換されているC1-6アルキル、
(ii)C1-6アルコキシ、
(iii )オキソ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)チオキソ、
(vi)-SR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(vii )ハロ、
(viii)シアノ、
(ix)フェニル、
(x)トリフルオロメチル、
(xi)-(CH2)m -NR9 R10(ここで、mは0、1または2であり、R9 およびR10は前記定義の通りである)、
(xii )-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xiii)-CONR9R10(ここでR9 およびR10は前記定義の通りである)、
(xiv )-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(xv)-(CH2)m -OR9(ここでmおよびR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
からなる群から選択されており、
R2およびR3は、独立に、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9R10(ここでR9 およびR10は前記定義の通りである)、
(i)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(m)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(3)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(i)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(j)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC2-6 アルケニル;
(4)C2-6 アルキニル;
(5)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6 アルコキシ、
(c)C1-6 アルキル、
(d)C2-5 アルケニル、
(e)ハロ、
(f)-CN、
(g)-NO2 、
(h)-CF3 、
(i)-(CH2)m -NR9R10(ここでm、R9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(n)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(o)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Xは、-O-であり、
R4 は、
R5 は、未置換の、またはR11、R12およびR13のうちの1つ以上の基で置換されているフェニルであり、
R6 、R7 およびR8 は、独立に、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(i)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(m)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(3)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(i)-COR9(ここでR9 は前記定義の通りである)、
(j)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)
から選択される1つ以上の置換基で置換されているC2-6 アルケニル;
(4)C2-6 アルキニル;
(5)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6 アルコキシ、
(c)C1-6 アルキル、
(d)C2-5 アルケニル、
(e)ハロ、
(f)-CN、
(g)-NO2 、
(h)-CF3 、
(i)-(CH2)m -NR9R10(ここでm、R9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(n)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(o)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニル;
(6)ハロ;
(7)-CN;
(8)-CF3 ;
(9)-NO2 ;
(10)-SR14(ここでR14は水素またはC1-6 アルキルである);
(11)-SOR14(ここでR14は前記定義の通りである);
(12)-SO2 R14(ここでR14は前記定義の通りである);
(13)NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである);
(14)CONR9 COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである);
(15)NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである);
(16)NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである);
(17)ヒドロキシ;
(18)C1-6 アルコキシ;
(19)COR9(ここでR9は前記定義の通りである);
(20)CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択されており、
R11、R12およびR13は、独立に、R6 、R7 およびR8 に定義されている基から選択されており、
Yは、
(1)-O-;および
(2)-CHR15-(ここでZおよびR15は結合して二重結合を形成することができる)からなる群から選択されており、
R15は、
(a)未置換の、または、
(i)ヒドロキシ、
(ii)オキソ、
(iii )C1-6 アルコキシ、
(iv)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(v)フェニル、
(vi)-CN、
(vii )ハロ、
(viii)-NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(ix)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(x)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xi)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xii )-COR9 (ここでR9は前記定義の通りである)、
(xiii)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(b)未置換の、または、
(i)ヒドロキシ、
(ii)C1-6 アルコキシ、
(iii )C1-6 アルキル、
(iv)C2-5 アルケニル、
(v)ハロ、
(vi)-CN、
(vii )-NO2 、
(viii)-CF3 、
(ix)-(CH2)m -NR9R10(ここでm、R9およびR10は前記定義の通りである)、
(x)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xi)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xii )-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xiii)-CO2 NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xiv )-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(xv)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Zは、
(1)水素;
(2)C1-4 アルキル;および
(3)ヒドロキシから選択されているが、但し、Yが-O-であるならばZはヒドロキシ以外のものである。]
[式(3)中、
単一の点線は単結合を表し;
は、任意の二重結合を示し;
nは、0~2であり;
Qは、
であり、Rが-NHC(O)OR16bであり、R16bが(C1-C6)アルキルであり;
R1は、H,(C1-C6)アルキル,フルオロ-(C1-C6)アルキル-,ジフルオロ-(C1-C6)アルキル-,トリフルオロ-(C1-C6)アルキル-,(C3-C6)シクロアルキル,(C2-C6)アルケニル,ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル-,およびアミノ-(C1-C6)アルキル-から成る群から独立して選択され;
R2は、H,(C1-C6)アルキル,フルオロ-(C1-C6)アルキル-,ジフルオロ-(C1-C6)アルキル-,トリフルオロ-(C1-C6)アルキル-,(C3-C6)シクロアルキル,(C2-C6)アルケニル,ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル-,およびアミノ-(C1-C6)アルキル-から成る基から独立して選択され;
R3は、H,ヒドロキシ,(C1-C6)アルコキシ,-SOR16,-SO2R17,-C(O)OR17,-C(O)NR18R19,-(C1-C6)アルキル-C(O)NR18R19,(C1-C6)アルキル,ハロゲン,フルオロ-(C1-C6)アルキル-,ジフルオロ-(C1-C6)アルキル-,トリフルオロ-(C1-C6)アルキル-,(C3-C6)シクロアルキル,(C3-C6)-シクロアルキル-(C1-C6)アルキル-,(C2-C6)アルケニル,アリール-(C1-C6)アルキル-,アリール-(C2-C6)アルケニル-,ヘテロアリール-(C1-C6)アルキル-,ヘテロアリール-(C2-C6)アルケニル-,ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル-,-NR22R23,NR22R23-(C1-C6)アルキル-,アリール,チオ-(C1-C6)アルキル-,(C1-C6)アルキル-チオ-(C1-C6)アルキル-,(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル-,NR18R19-C(O)-(C1-C6)アルキル-または(C3-C6)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル-であり;
Hetは、W-ピリジルであり、WがR21b-フェニルまたはR21b-ピリジルであり、R21bが-CN、-CF3またはFであり;
R8,R10およびR11は、R1および-OR1からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、R10は存在しない;
R9は、H,OHまたは(C1-C6)アルコキシである;
Bは、-CH=CH-であり;
Xは、-O-であり;
Yは、=Oであり;
R15は存在せず;
R16は、(C1-C6)アルキル,フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される;
R17,R18およびR19は、H,(C1-C6)アルキル,フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され;
R22は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり;
R23は、H,(C1-C6)アルキル,-C(O)R24,-SO2R24,-CONHR24または-SO2NHR24であり;
R24は、(C1-C6)アルキル,ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル-またはNR25R26-((C1-C6)アルキル)-であり;
R25およびR26は、Hおよび(C1-C6)アルキルから成る群から独立して選択される。]
[式(4)中、
Aは、N、SまたはOの0から3個のヘテロ原子を含む5または6員の芳香族環であり;
各Wは、独立に-(CH2)-または-C(O)-であり;
Lは、結合、CH2、NR12、OまたはSであり;
S/Dは、単結合または二重結合であり、二重結合の場合、R5およびR7は存在せず;
mは0または1から4の整数であり;
nは0または1から4の整数であり、ここでnが1より大きい場合、各R2は異なり得;
pは0または1から2の整数であり、ここでpが0であり、mが0ではない場合、およびpが1より大きい場合、各R6およびR7は異なり得;
R1、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(=NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15または-NR13SO2R14であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよく、ここで(R4およびR5)または(R4およびR6)または(R6およびR7)または(pが2である場合のR6およびR6)は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得;
R2は、ハロゲン、アルキル、-S-アルキル、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(=NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15または-NR13SO2R14であり;
R12は、Hまたは低級アルキルであり;
R13、R14およびR15は、それぞれ独立に、H、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで(R13およびR14)および/または(R14およびR15)は、それらが連結される(1または複数の)原子と一緒になって、それぞれ少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得;
R16は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリル、オキソ、-CN、-OR’、-NR’R’’、-COR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-C(=NR’)NR’’R’’’、-NR’COR’’、-NR’CONR’R’’、-NR’CO2R’’、-SO2R’、-SO2アリール、-NR’SO2NR’’R’’’または-NR’SO2R’’であり、ここでR’、R’’およびR’’’は独立に、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、ここで(R’およびR’’)および/または(R’’およびR’’’)は、それらが連結される原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。]
[式(5)中、
Aは-N(R1,R2)またはN(R1,R2)-C(=NR3)-であり;
Qは直接結合であり、
R1bはHまたは-F;
R1eは-Clまたは-Br;
A-Qは以下の群から選ばれるものである。]
[式(6)中、
環Cyは、
下記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、
下記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基であり、
(ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環である。)
グループAは、
シアノ基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロC1-4アルキル基、ハロC1-4アルキルオキシ基、
-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、
-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、
-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、
-COORa1、及び、-NRa2COORa3
からなる群であり、
(ここで、Ra1及びRa2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、C1-4アルキル基、または、ベンジル基を示し、Ra3は、C1-4アルキル基を示す。)
R1は、
下記グループBから選ばれる置換基、または、ハロゲン原子及び下記グループBから選ばれる1~3個の置換基により置換されたC1-10アルキル基であり、
グループBは、
上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基(上記定義の通り。)、
-ORa4、-SRa4、-NRa4Ra5、
-CONRa4Ra5、-SO2NRa4Ra5、
-CORa6、-NRa4CORa6、-SO2Ra6、-NRa4SO2Ra6、
-COORa4、及び、-NRa5COORa6からなる群であり、
{ここで、Ra4及びRa5は、それぞれ同一または異なって、水素原子、C1-4アルキル基、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基(上記定義の通り。)を示し、Ra6は、C1-4アルキル基、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基(上記定義の通り。)を示す。}
R2は、水素原子またはC1-4アルキル基であり、
R31は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、
ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルファニル基、ハロC1-4アルキル基、または、ハロC1-4アルキルオキシ基であり、
Xは、C-R32または窒素原子であり、
Yは、C-R33または窒素原子であり、
ここで、R32及びR33は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、
上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基(上記定義の通り。)、
ハロゲン原子及び上記グループBから選ばれる1~3個の置換基により置換されても良いC1-10アルキル基、
-ORa7、-SRa7、-NRa7Ra8、
-NRa7CORa9、-COORa10、または、
-N=CH-NRa10Ra11
(ここで、Ra7及びRa8は、それぞれ同一または異なって、水素原子、グループB、または、ハロゲン原子及び上記グループBから選ばれる1~3個の置換基により置換されても良いC1-10アルキル基であり、Ra9はC1-4アルキル基であり、Ra10及びRa11は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはC1-4アルキル基である。)である。]
[3]
前記化合物が、アムサクリンである、[1]に記載の予防または治療剤。
[4]
前記式(1)で表される化合物が、エルダフィチニブである、[2]に記載の予防または治療剤。
[5]
前記式(2)で表される化合物が、アプレピタントである、[2]
に記載の予防または治療剤。
[6]
前記式(3)で表される化合物が、ボラパクサールである、[2]に記載の予防または治療剤。
[7]
前記式(4)で表される化合物が、ザヌブルチニブである、[2]に記載の予防または治療剤。
[8]
前記式(5)で表される化合物が、ベトリキサバンである、[2]に記載の予防または治療剤。
[9]
前記式(6)で表される化合物が、エルビテグラビルである、[2]に記載の予防または治療剤。
[10]
エルダフィチニブ、アプレピタント、ボラパクサール、ザヌブルチニブ、ベトリキサバン、エルビテグラビルおよびアムサクリンからなる群から選択される少なくとも2種以上の化合物を含有する、[1]に記載の予防または治療剤。
[11]
[1]~[10]のいずれかに記載の予防または治療剤および薬学的に許容される担体を含む、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防または治療用医薬組成物。
本発明の阻害剤を用いることにより、3CLproを特異的に抑制することができ、それによってSARS-CoV-2の複製を阻害することができる。本発明の阻害剤は、COVID-19の予防または治療剤として用いることができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
特に言及しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いた用語は、以下に述べる意味を有する。
本発明の3CLproの阻害剤は、SARS-CoV-2を含む種々のコロナウイルスが宿主細胞内で複製する際に必須の蛋白質分解酵素の一つである3CLproに結合し、その活性を抑制することによりコロナウイルスの複製を阻害し、コロナウイルスによって生じる肺炎、敗血症および多臓器不全などの症状を予防または改善することが期待される薬剤である。
本発明で使用する前記化合物は遊離形態であってもよく、塩の形態であってもよく、溶媒和物の形態であってもよく、または修飾もしくは誘導体化されていてもよい。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩等)、アンモニウム塩、モノ-、ジ-またはトリ-低級(アルキルまたはヒドロキシアルキル)アンモニウム塩(例えば、エタノールアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、トロメタミン塩)、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝 酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩およびナフタレンスルホン酸塩等が挙げられる。また、塩は、無水物、または溶媒和物であってもよく、溶媒和物としては、水和物、メタノール和物、エタノール和物、プロパノール和物および2-プロパノール和物等が挙げられる。
上記式(1)~(6)で表される化合物は、ラセミ体であってもよく、純粋なエナンチオマーであってもよい。
上記式(1)で表される化合物は、エルダフィチニブ(Erdafitinib)であってもよい。エルダフィチニブは、N-(3,5-ジメトキシフェニル)-N’-イソプロピル-N-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)キノキサリン-6-イル]エタン-1,2-ジアミンの国際一般名(INN)であり、下記式(7)で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式(7)の化合物のCAS番号は、1346242-81-6である。
上記式(2)で表される化合物は、アプレピタント(Aprepitant)であってもよい。アプレピタントは、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-3-(4-フルオロフェニル)モルフォリン-4-イル]メチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンの国際一般名(INN)であり、下記式(8)で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式(8)の化合物のCAS番号は、170729-80-3である。
上記式(3)で表される化合物は、ボラパクサール(Vorapaxar)であってもよい。ボラパクサールは、エチル[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(E)-2-[5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]エテニル]-1-メチル-3-オキソドデカヒドロナフロ[2,3-c]フラン-6-イル]カルバメートの国際一般名(INN)であり、下記式(9)で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式(9)の化合物のCAS番号は、618385-01-6(遊離体)である。
上記式(4)で表される化合物は、ザヌブルチニブ(Zanubrutinib)であってもよい。ザヌブルチニブは、(7S)-2-(4-フェノキシフェニル)-7-[1-(プロプ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの国際一般名(INN)であり、下記式(10)で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式(10)の化合物のCAS番号は、1691249-45-2である。
上記式(5)で表される化合物は、ベトリキサバン(Betrixaban)であってもよい。ベトリキサバンは、N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[4-(N,N-ジメチルアミジノ)ベンズアミド]-5-メトキシベンズアミドの国際一般名(INN)であり、下記式(11)で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式(11)の化合物のCAS番号は、330942-05-7である。
上記式(6)で表される化合物は、エルビテグラビル(Elvitegravir)であってもよい。エルビテグラビルは、6-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-1-[1(S)-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸の国際一般名(INN)であり、下記式(12)で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式(12)の化合物のCAS番号は、697761-98-1である。
アムサクリンは、N-[4-(9-アクリジニルアミノ)-3-メトキシフェニル]メタンスルホンアミドの国際一般名(INN)であり、下記式(13)で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式(13)の化合物のCAS番号は、51264-14-3である。
本発明の一実施態様において、本発明は、上記の3CLproを阻害する活性を有する化合物を有効成分として含有する新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防または治療剤および薬学的に許容される担体を含む、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防または治療用の医薬組成物を提供する。
本発明の3CLproの阻害剤または薬学的に許容される塩は、そのままCOVID-19の予防または治療剤のための薬剤として用いてもよく、または医薬上許容される担体または賦形剤を用いて、当業者に公知の方法により様々な剤形に処方してもよい。使用する担体または賦形剤は当業者に公知であり、適宜選択することができる。本発明の薬剤は、当業者に公知の手段・方法を用い製造することができる。本発明の薬剤の調製に際し、増粘剤、吸収促進剤、pH調整剤、保存剤、分散剤、湿潤剤、安定剤、防腐剤、懸濁剤、界面活性剤等の医薬上許容される添加剤を用いてもよい。
本発明のCOVID-19の予防または治療剤の剤形は特に限定されず、予防または治療すべき患者の状態等に応じて適宜選択することができる。本発明のCOVID-19の予防または治療剤は液状、半固形、固形のいずれであってもよい。本発明のCOVID-19の予防または治療剤の剤形の例としては、注射剤、輸液剤、点鼻剤、点眼剤、ローション剤、スプレー剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、座剤、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ剤、エアロゾール剤、経皮剤、経粘膜剤、吸入剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。あるいは本発明の薬剤は、投与時に生理食塩水やリン酸緩衝生理食塩水などの医薬上許容される担体に懸濁される凍結乾燥品の形態であってもよい。
本発明のCOVID-19の予防または治療剤の投与経路も特に限定されず、予防または治療すべき患者の状態等に応じて適宜選択することができる。本発明の薬剤の投与経路の例としては、皮下注射、皮内注射、静脈注射、点滴、経口投与、経粘膜投与、経腸投与、点眼、点鼻、点耳、吸入、経皮投与などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のCOVID-19の予防または治療剤の用量は、予防または治療すべき患者の状態等応じて医師が適宜用量を決定することができる。
本発明の一実施態様において、3CLproの阻害剤を他の薬剤と併用することを特徴する、COVID-19の予防または治療剤を提供する。他の薬剤に関し、薬物代謝酵素の阻害および/または誘導等によって各化合物の曝露量が大きく変化し、有効性および/または安全性に影響を及ぼす場合を除いて、3CLpro阻害作用を示す薬剤、その他の機序でSARS-CoV-2cの侵入・複製・遊離等を阻害する薬剤、種々の作用機序によってヒトの抗作用を誘導および/または増強する薬剤等の様々な薬剤との併用が可能である。他の薬剤としては、例えば、プロテアーゼ合成阻害薬であり抗HIV薬であるカレトラ(ロピナビル・リトナビル)、RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害薬であり新型インフルエンザ薬であるアビガン(ファビピラビル)、吸入ステロイド薬であるオルベスコ(シクレソニド)、セリンプロテアーゼ阻害薬であるナファモスタットおよびカモスタット、ウイルスのRNAポリメラーゼ阻害薬であるレムデシビル、抗マラリア薬であるクロロキン、クレオシドのグアノシンアナログでありウイルスのRNA合成阻害薬であるリバビリンヌならびにインターフェロン等が例示される。
以下に実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
阻害活性の評価方法
インタープロテイン株式会社が独自に開発した低分子化合物用の活性予測システムであるAI-guided INTENDD(登録商標)を用いて、各化合物の予測活性を8クラス(クラス0~7)に選別した。各クラスの活性範囲は次の通りである;クラス0=0.1ナノモル/L以上1ナノモル/L未満、クラス1=1ナノモル/L以上10ナノモル/L未満、クラス2=10ナノモル/L以上100ナノモル/L未満、クラス3=100ナノモル/L以上1マイクロモル/L未満、クラス4=1マイクロモル/L以上10マイクロモル/L未満、クラス5=10マイクロモル/L以上100マイクロモル/L未満、クラス6=100マイクロモル/L以上1ミリモル/L未満、クラス7=1ミリモル/L以上10ミリモル/L未満)
インタープロテイン株式会社が独自に開発した低分子化合物用の活性予測システムであるAI-guided INTENDD(登録商標)を用いて、各化合物の予測活性を8クラス(クラス0~7)に選別した。各クラスの活性範囲は次の通りである;クラス0=0.1ナノモル/L以上1ナノモル/L未満、クラス1=1ナノモル/L以上10ナノモル/L未満、クラス2=10ナノモル/L以上100ナノモル/L未満、クラス3=100ナノモル/L以上1マイクロモル/L未満、クラス4=1マイクロモル/L以上10マイクロモル/L未満、クラス5=10マイクロモル/L以上100マイクロモル/L未満、クラス6=100マイクロモル/L以上1ミリモル/L未満、クラス7=1ミリモル/L以上10ミリモル/L未満)
AI-guided INTENDDとは、標的蛋白質とそれに結合した既存低分子化合物のX線結晶構造情報(独自の前処理を施した原子レベルの3次元情報を含む。)および活性を機械学習(深層学習)させた後、活性未知の低分子化合物の結合ポーズを予測した上でその化合物の活性を予測するシステムである。本発明の化合物エルダフィチニブ(Erdafitinib)、アプレピタント(Aprepitant)、ボラパクサール(Vorapaxar)、ザヌブルチニブ(Zanubrutinib)、ベトリキサバン(Betrixaban)、アムサクリン(Amsacrine)およびエルビテグラビル(Elvitegravir)に対する予測活性を下記の表に示す。
ai score:AI-guided INTENDDにおいて、予測確度を示す独自の指標であり、低値に対して高値の方が、予測精度がより高いことを示す。
predicted class:予測活性クラスを示す。
docking score:汎用ソフトウェアを用い、標的化合物と低分子化合物との結合強度を結合自由エネルギー(主にエンタルピー;enthalpy)を基に計算した際のスコアである。低値の方が、結合強度が強いことを示す。
COVID-19の予防または治療剤となるための3CLproの阻害剤の選択基準として、AI-guided INTENDDによる活性予測において、100マイクロモル/L未満のKD値で3CLproへの結合が期待される化合物を、既にFDAによって薬剤として承認されている化合物の中から選定した。
Claims (11)
- 3CLproを阻害する活性を有する化合物を有効成分として含有する、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防または治療剤。
- 前記化合物が、前下式一般式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)もしくは(6)で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である、請求項1に記載の予防または治療剤。
[式(1)中、
nは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-R6で置換されたC1-6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1-6アルキル、-Si(CH3)3で置換されたC1-6アルキル、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
各R1aは独立に、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、アミノまたはモノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたは-NH(C3-8シクロアルキル)で置換されたC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、および1個以上のフルオロ原子で置換されたC1-4アルキルから選択され;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシ、ヒドロキシハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル(ここで、各C1-4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、R13、R13で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルキル、R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13、-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-NR7R8および-C(=O)-NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-;または
-X-CH=N-
(ここで、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、XはOまたはSを表す)の基を形成してもよく;
R3は、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-NR10R11で置換されたC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいハロC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-O-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1もしくは2個のヒドロキシル基で、または-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルケニル、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキニル、R9で置換されておりかつ-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、-C(=O)-R9で置換されたC1-6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1-6アルキル、R9で置換されたC2-6アルケニル、R9で置換されたC2-6アルキニル、-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-NR10R11で置換されたC2-6アルケニル、-NR10R11で置換されたC2-6アルキニル、ヒドロキシルと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、1個または2個のハロゲンと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(R12)=N-O-R12、-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13またはR13で置換されたC1-6アルキルを表し;
R6は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4~7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、4~7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルまたは-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し;
R9は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3~12員のnは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個の
ヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-R6で置換されたC1-6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1-6アルキル、-Si(CH3)3で置換されたC1-6アルキル、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
各R1aは独立に、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、アミノまたはモノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたは-NH(C3-8シクロアルキル)で置換されたC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、および1個以上のフルオロ原子で置換されたC1-4アルキルから選択され;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシ、ヒドロキシハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル(ここで、各C1-4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、R13、R13で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルキル、R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13、-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-NR7R8および-C(=O)-NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-;または
-X-CH=N-
(ここで、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、XはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく;
R3は、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-NR10R11で置換されたC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいハロC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-O-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1もしくは2個のヒドロキシル基で、または-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルケニル、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキニル、R9で置換されておりかつ-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、-C(=O)-R9で置換されたC1-6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1-6アルキル、R9で置換されたC2-6アルケニル、R9で置換されたC2-6アルキニル、-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-NR10R11で置換されたC2-6アルケニル、-NR10R11で置換されたC2-6アルキニル、ヒドロキシルと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、1個または2個のハロゲンと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(R12)=N-O-R12、-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13またはR13で置換されたC1-6アルキルを表し;
R6は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4~7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、4~7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルまたは-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し;
R9は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3~12員のnは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-R6で置換されたC1-6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1-6アルキル、-Si(CH3)3で置換されたC1-6アルキル、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
各R1aは独立に、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、アミノまたはモノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたは-NH(C3-8シクロアルキル)で置換されたC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、および1個以上のフルオロ原子で置換されたC1-4アルキルから選択され;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシ、ヒドロキシハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル(ここで、各C1-4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、R13、R13で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルキル、R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-R13、-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-C(=O)-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-NR7R8および-C(=O)-NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-;または
-X-CH=N-
(ここで、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、XはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく;
R3は、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-NR10R11で置換されたC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいハロC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-O-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-C(=O)-で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1もしくは2個のヒドロキシル基で、または-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルケニル、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキニル、R9で置換されておりかつ-O-C(=O)-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、-C(=O)-R9で置換されたC1-6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1-6アルキル、R9で置換されたC2-6アルケニル、R9で置換されたC2-6アルキニル、-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-NR10R11で置換されたC2-6アルケニル、-NR10R11で置換されたC2-6アルキニル、ヒドロキシルと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、1個または2個のハロゲンと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(R12)=N-O-R12、-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-O-C(=O)-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13、-P(=O)(OH)2で置換されたC1-6アルキルまたは-P(=O)(OC1-6アルキル)2で置換されたC1-6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13またはR13で置換されたC1-6アルキルを表し;
R6は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4~7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、4~7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルまたは-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し;
R9は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3~12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3~12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1-4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-4アルキル、シアノ、シアノC1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C(=O)-、C1-4アルキル-O-C(=O)-で置換されたC1-4アルキル、C1-4アルキル-C(=O)-、C1-4アルコキシC1-4アルキル(ここで、各C1-4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルキル、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-S(=O)2-C1-4アルキル、-S(=O)2-ハロC1-4アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、-NH-S(=O)2-C1-4アルキルで置換されたC1-4アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-4アルキルで置換されたC1-4アルキル、-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、R13、-C(=O)-R13、R13で置換されたC1-4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1-6アルキル(ここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され;
あるいはR9の2個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってN、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4~7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル(ここで、各C1-6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6アルキル、-C(=O)-ヒドロキシC1-6アルキル、-C(=O)-ハロC1-6アルキル、-C(=O)-ヒドロキシハロC1-6アルキル、-Si(CH3)3で置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-C1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15、-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S(=O)2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキルまたは-NH-S(=O)2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルを表し;
R12は、水素、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R13は、C3-8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む飽和4員~6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3-8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-C(=O)-C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは-NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1-4アルキル、またはヒドロキシル、C1-4アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-NR14R15または-C(=O)NR14R15を表す。]
[式(2)中、〔式中、R1 は、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9 R10(ここでR9 及びR10は、独立に、
(i)水素、
(ii)C1-6 アルキル、
(iii )ヒドロキシ-C1-6 アルキル、及び
(iv)フェニル
から選択される)
(i)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(n)複素環(ここで複素環は、
(A)ベンゾイミダゾリル、
(B)イミダゾリル、
(C)イソオキサゾリル、
(D)イソチアゾリル、
(E)オキサジアゾリル、
(F)ピラジニル、
(G)ピラゾリル、
(H)ピリジル、
(I)ピロリル、
(J)テトラゾリル、
(K)チアジアゾリル、
(L)トリアゾリル、及び
(M)ピペリジニル、
からなる群から選択されており、更に複素環は、未置換であるか、または、
(i)未置換またはハロ、-CF3 、-OCH3 もしくはフェニルで置換されているC1-6 アルキル、
(ii)C1-6 アルコキシ、
(iii )オキソ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)チオキソ、
(vi)-SR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(vii )ハロ、
(viii)シアノ、
(ix)フェニル、
(x)トリフルオロメチル、
(xi)-(CH2 )m -NR9 R10(ここで、mは0、1または2であり、R9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xii )-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xiii)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xiv )-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(xv)-(CH2 )m -OR9 (ここでm及びR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
からなる群から選択されており、
R2 及びR3 は、独立に、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(i)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(3)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(i)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(j)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC2-6 アルケニル;
(4)C2-6 アルキニル;
(5)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6 アルコキシ、
(c)C1-6 アルキル、
(d)C2-5 アルケニル、
(e)ハロ、
(f)-CN、
(g)-NO2 、
(h)-CF3 、
(i)-(CH2 )m -NR9 R10(ここでm、R9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(n)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(o)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Xは、-O-であり、
R4 は、
R6 、R7 及びR8 は、独立に、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(i)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(3)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(i)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(j)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)
から選択される1つ以上の置換基で置換されているC2-6 アルケニル;
(4)C2-6 アルキニル;
(5)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6 アルコキシ、
(c)C1-6 アルキル、
(d)C2-5 アルケニル、
(e)ハロ、
(f)-CN、
(g)-NO2 、
(h)-CF3 、
(i)-(CH2 )m -NR9 R10(ここでm、R9 及びR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(k)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(l)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(n)-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(o)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニル;
(6)ハロ;
(7)-CN;
(8)-CF3 ;
(9)-NO2 ;
(10)-SR14(ここでR14は水素またはC1-6 アルキルである);
(11)-SOR14(ここでR14は前記定義の通りである);
(12)-SO2 R14(ここでR14は前記定義の通りである);
(13)NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである);
(14)CONR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである);
(15)NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである);
(16)NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである);
(17)ヒドロキシ;
(18)C1-6 アルコキシ;
(19)COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである);
(20)CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択されており、
R11、R12及びR13は、独立に、R6 、R7 及びR8 に定義されている基から選択されており、
Yは、
(1)-O-;及び
(2)-CHR15-(ここでZ及びR15は結合して二重結合を形成することができる)からなる群から選択されており、
R15は、
(a)未置換の、または、
(i)ヒドロキシ、
(ii)オキソ、
(iii )C1-6 アルコキシ、
(iv)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(v)フェニル、
(vi)-CN、
(vii )ハロ、
(viii)-NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(ix)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(x)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xi)-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xii )-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(xiii)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(b)未置換の、または、
(i)ヒドロキシ、
(ii)C1-6 アルコキシ、
(iii )C1-6 アルキル、
(iv)C2-5 アルケニル、
(v)ハロ、
(vi)-CN、
(vii )-NO2 、
(viii)-CF3 、
(ix)-(CH2 )m -NR9 R10(ここでm、R9 及びR10は前記定義の通りである)、
(x)-NR9 COR10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xi)-NR9 CO2 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xii )-CONR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xiii)-CO2 NR9 R10(ここでR9 及びR10は前記定義の通りである)、
(xiv )-COR9 (ここでR9 は前記定義の通りである)、
(xv)-CO2 R9 (ここでR9 は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Zは、
(1)水素;
(2)C1-4 アルキル;及び
(3)ヒドロキシから選択されているが、但し、Yが-O-であるならばZはヒドロキシ以外のものである〕
R1は、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9R10ここでR9およびR10は、独立に、
(i)水素、
(ii)C1-6アルキル、
(iii )ヒドロキシ-C1-6アルキル、および
(iv)フェニル
から選択される)
(i)-NR9COR10ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9R10(ここでR9 およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(m)-CO2R9 (ここでR9は前記定義の通りである)、
(n)複素環(ここで複素環は、
(A)ベンゾイミダゾリル、
(B)イミダゾリル、
(C)イソオキサゾリル、
(D)イソチアゾリル、
(E)オキサジアゾリル、
(F)ピラジニル、
(G)ピラゾリル、
(H)ピリジル、
(I)ピロリル、
(J)テトラゾリル、
(K)チアジアゾリル、
(L)トリアゾリル、および
(M)ピペリジニル、
からなる群から選択されており、更に複素環は、未置換であるか、または、
(i)未置換またはハロ、-CF3 、-OCH3もしくはフェニルで置換されているC1-6アルキル、
(ii)C1-6アルコキシ、
(iii )オキソ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)チオキソ、
(vi)-SR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(vii )ハロ、
(viii)シアノ、
(ix)フェニル、
(x)トリフルオロメチル、
(xi)-(CH2)m -NR9 R10(ここで、mは0、1または2であり、R9 およびR10は前記定義の通りである)、
(xii )-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xiii)-CONR9R10(ここでR9 およびR10は前記定義の通りである)、
(xiv )-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(xv)-(CH2)m -OR9(ここでmおよびR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
からなる群から選択されており、
R2およびR3は、独立に、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9R10(ここでR9 およびR10は前記定義の通りである)、
(i)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(m)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(3)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(i)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(j)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC2-6 アルケニル;
(4)C2-6 アルキニル;
(5)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6 アルコキシ、
(c)C1-6 アルキル、
(d)C2-5 アルケニル、
(e)ハロ、
(f)-CN、
(g)-NO2 、
(h)-CF3 、
(i)-(CH2)m -NR9R10(ここでm、R9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(n)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(o)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Xは、-O-であり、
R4 は、
R5 は、未置換の、またはR11、R12およびR13のうちの1つ以上の基で置換されているフェニルであり、
R6 、R7 およびR8 は、独立に、
(1)水素;
(2)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(i)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(m)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(3)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)オキソ、
(c)C1-6 アルコキシ、
(d)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(e)フェニル、
(f)-CN、
(g)ハロ、
(h)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(i)-COR9(ここでR9 は前記定義の通りである)、
(j)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)
から選択される1つ以上の置換基で置換されているC2-6 アルケニル;
(4)C2-6 アルキニル;
(5)未置換の、または、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1-6 アルコキシ、
(c)C1-6 アルキル、
(d)C2-5 アルケニル、
(e)ハロ、
(f)-CN、
(g)-NO2 、
(h)-CF3 、
(i)-(CH2)m -NR9R10(ここでm、R9およびR10は前記定義の通りである)、
(j)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(k)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(l)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(m)-CO2 NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(n)-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(o)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニル;
(6)ハロ;
(7)-CN;
(8)-CF3 ;
(9)-NO2 ;
(10)-SR14(ここでR14は水素またはC1-6 アルキルである);
(11)-SOR14(ここでR14は前記定義の通りである);
(12)-SO2 R14(ここでR14は前記定義の通りである);
(13)NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである);
(14)CONR9 COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである);
(15)NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである);
(16)NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである);
(17)ヒドロキシ;
(18)C1-6 アルコキシ;
(19)COR9(ここでR9は前記定義の通りである);
(20)CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択されており、
R11、R12およびR13は、独立に、R6 、R7 およびR8 に定義されている基から選択されており、
Yは、
(1)-O-;および
(2)-CHR15-(ここでZおよびR15は結合して二重結合を形成することができる)からなる群から選択されており、
R15は、
(a)未置換の、または、
(i)ヒドロキシ、
(ii)オキソ、
(iii )C1-6 アルコキシ、
(iv)フェニル-C1-3 アルコキシ、
(v)フェニル、
(vi)-CN、
(vii )ハロ、
(viii)-NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(ix)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(x)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xi)-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xii )-COR9 (ここでR9は前記定義の通りである)、
(xiii)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1-6 アルキル;
(b)未置換の、または、
(i)ヒドロキシ、
(ii)C1-6 アルコキシ、
(iii )C1-6 アルキル、
(iv)C2-5 アルケニル、
(v)ハロ、
(vi)-CN、
(vii )-NO2 、
(viii)-CF3 、
(ix)-(CH2)m -NR9R10(ここでm、R9およびR10は前記定義の通りである)、
(x)-NR9COR10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xi)-NR9CO2R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xii )-CONR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xiii)-CO2 NR9R10(ここでR9およびR10は前記定義の通りである)、
(xiv )-COR9(ここでR9は前記定義の通りである)、
(xv)-CO2R9(ここでR9は前記定義の通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Zは、
(1)水素;
(2)C1-4 アルキル;および
(3)ヒドロキシから選択されているが、但し、Yが-O-であるならばZはヒドロキシ以外のものである。]
[式(3)中、
単一の点線は単結合を表し;
は、任意の二重結合を示し;
nは、0~2であり;
Qは、
R1は、H,(C1-C6)アルキル,フルオロ-(C1-C6)アルキル-,ジフルオロ-(C1-C6)アルキル-,トリフルオロ-(C1-C6)アルキル-,(C3-C6)シクロアルキル,(C2-C6)アルケニル,ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル-,およびアミノ-(C1-C6)アルキル-から成る群から独立して選択され;
R2は、H,(C1-C6)アルキル,フルオロ-(C1-C6)アルキル-,ジフルオロ-(C1-C6)アルキル-,トリフルオロ-(C1-C6)アルキル-,(C3-C6)シクロアルキル,(C2-C6)アルケニル,ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル-,およびアミノ-(C1-C6)アルキル-から成る基から独立して選択され;
R3は、H,ヒドロキシ,(C1-C6)アルコキシ,-SOR16,-SO2R17,-C(O)OR17,-C(O)NR18R19,-(C1-C6)アルキル-C(O)NR18R19,(C1-C6)アルキル,ハロゲン,フルオロ-(C1-C6)アルキル-,ジフルオロ-(C1-C6)アルキル-,トリフルオロ-(C1-C6)アルキル-,(C3-C6)シクロアルキル,(C3-C6)-シクロアルキル-(C1-C6)アルキル-,(C2-C6)アルケニル,アリール-(C1-C6)アルキル-,アリール-(C2-C6)アルケニル-,ヘテロアリール-(C1-C6)アルキル-,ヘテロアリール-(C2-C6)アルケニル-,ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル-,-NR22R23,NR22R23-(C1-C6)アルキル-,アリール,チオ-(C1-C6)アルキル-,(C1-C6)アルキル-チオ-(C1-C6)アルキル-,(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル-,NR18R19-C(O)-(C1-C6)アルキル-または(C3-C6)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル-であり;
Hetは、W-ピリジルであり、WがR21b-フェニルまたはR21b-ピリジルであり、R21bが-CN、-CF3またはFであり;
R8,R10およびR11は、R1および-OR1からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、R10は存在しない;
R9は、H,OHまたは(C1-C6)アルコキシである;
Bは、-CH=CH-であり;
Xは、-O-であり;
Yは、=Oであり;
R15は存在せず;
R16は、(C1-C6)アルキル,フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される;
R17,R18およびR19は、H,(C1-C6)アルキル,フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され;
R22は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり;
R23は、H,(C1-C6)アルキル,-C(O)R24,-SO2R24,-CONHR24または-SO2NHR24であり;
R24は、(C1-C6)アルキル,ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル-またはNR25R26-((C1-C6)アルキル)-であり;
R25およびR26は、Hおよび(C1-C6)アルキルから成る群から独立して選択される。]
[式(4)中、
Aは、N、SまたはOの0から3個のヘテロ原子を含む5または6員の芳香族環であり;
各Wは、独立に-(CH2)-または-C(O)-であり;
Lは、結合、CH2、NR12、OまたはSであり;
S/Dは、単結合または二重結合であり、二重結合の場合、R5およびR7は存在せず;
mは0または1から4の整数であり;
nは0または1から4の整数であり、ここでnが1より大きい場合、各R2は異なり得;
pは0または1から2の整数であり、ここでpが0であり、mが0ではない場合、およびpが1より大きい場合、各R6およびR7は異なり得;
R1、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(=NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15または-NR13SO2R14であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよく、ここで(R4およびR5)または(R4およびR6)または(R6およびR7)または(pが2である場合のR6およびR6)は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得;
R2は、ハロゲン、アルキル、-S-アルキル、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(=NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15または-NR13SO2R14であり;
R12は、Hまたは低級アルキルであり;
R13、R14およびR15は、それぞれ独立に、H、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで(R13およびR14)および/または(R14およびR15)は、それらが連結される(1または複数の)原子と一緒になって、それぞれ少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得;
R16は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリル、オキソ、-CN、-OR’、-NR’R’’、-COR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-C(=NR’)NR’’R’’’、-NR’COR’’、-NR’CONR’R’’、-NR’CO2R’’、-SO2R’、-SO2アリール、-NR’SO2NR’’R’’’または-NR’SO2R’’であり、ここでR’、R’’およびR’’’は独立に、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、ここで(R’およびR’’)および/または(R’’およびR’’’)は、それらが連結される原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。]
[式(5)中、
Aは-N(R1,R2)またはN(R1,R2)-C(=NR3)-であり;
Qは直接結合であり、
R1bはHまたは-F;
R1eは-Clまたは-Br;
A-Qは以下の群から選ばれるものである。]
[式(6)中、
環Cyは、
下記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、
下記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基であり、
(ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環である。)
グループAは、
シアノ基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロC1-4アルキル基、ハロC1-4アルキルオキシ基、
-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、
-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、
-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、
-COORa1、及び、-NRa2COORa3
からなる群であり、
(ここで、Ra1及びRa2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、C1-4アルキル基、または、ベンジル基を示し、Ra3は、C1-4アルキル基を示す。)
R1は、
下記グループBから選ばれる置換基、または、ハロゲン原子及び下記グループBから選ばれる1~3個の置換基により置換されたC1-10アルキル基であり、
グループBは、
上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基(上記定義の通り。)、
-ORa4、-SRa4、-NRa4Ra5、
-CONRa4Ra5、-SO2NRa4Ra5、
-CORa6、-NRa4CORa6、-SO2Ra6、-NRa4SO2Ra6、
-COORa4、及び、-NRa5COORa6からなる群であり、
{ここで、Ra4及びRa5は、それぞれ同一または異なって、水素原子、C1-4アルキル基、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基(上記定義の通り。)を示し、Ra6は、C1-4アルキル基、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基(上記定義の通り。)を示す。}
R2は、水素原子またはC1-4アルキル基であり、
R31は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、
ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルファニル基、ハロC1-4アルキル基、または、ハロC1-4アルキルオキシ基であり、
Xは、C-R32または窒素原子であり、
Yは、C-R33または窒素原子であり、
ここで、R32及びR33は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、
上記グループAから選ばれる1~5個の置換基により置換されても良い複素環基(上記定義の通り。)、
ハロゲン原子及び上記グループBから選ばれる1~3個の置換基により置換されても良いC1-10アルキル基、
-ORa7、-SRa7、-NRa7Ra8、
-NRa7CORa9、-COORa10、または、
-N=CH-NRa10Ra11
(ここで、Ra7及びRa8は、それぞれ同一または異なって、水素原子、グループB、または、ハロゲン原子及び上記グループBから選ばれる1~3個の置換基により置換されても良いC1-10アルキル基であり、Ra9はC1-4アルキル基であり、Ra10及びRa11は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはC1-4アルキル基である。)である。] - 前記化合物が、アムサクリンである、請求項1に記載の予防または治療剤。
- 前記式(1)で表される化合物が、エルダフィチニブである、請求項2に記載の予防または治療剤。
- 前記式(2)で表される化合物が、アプレピタントである、請求項2に記載の予防または治療剤。
- 前記式(3)で表される化合物が、ボラパクサールである、請求項2に記載の予防または治療剤。
- 前記式(4)で表される化合物が、ザヌブルチニブである、請求項2に記載の予防または治療剤。
- 前記式(5)で表される化合物が、ベトリキサバンである、請求項2に記載の予防または治療剤。
- 前記式(6)で表される化合物が、エルビテグラビルである、請求項2に記載の予防または治療剤。
- エルダフィチニブ、アプレピタント、ボラパクサール、ザヌブルチニブ、ベトリキサバン、アムサクリンおよびエルビテグラビルからなる群から選択される少なくとも2種以上の化合物を含有する、請求項1に記載の予防または治療剤。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の予防または治療剤および薬学的に許容される担体を含む、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防または治療用医薬組成物。
Priority Applications (2)
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