JP2023525633A - コロナウイルス感染症の治療のためのスフィンゴシン経路調節化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、スフィンゴシンキナーゼ－１阻害剤、例えばＳＫＩ－Ｉ、及び選択的スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、例えばオザニモドを使用してコロナウイルス感染症を治療するための方法及び組成物を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月１７日に出願された米国仮出願第６２／９９０，６３８号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年３月１７日に出願された米国仮出願第６２／９９０，６３８号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、ウイルス感染症の薬学的治療の分野に関する。
本発明は、ウイルス感染症の薬学的治療の分野に関する。
スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）は、２０年以上前に生物活性シグナル伝達分子であることが発見された。その後、研究により、スフィンゴシンのＳ１Ｐへのリン酸化を触媒する２つの関連キナーゼ、スフィンゴシンキナーゼ１及び２（ａ／ｋ／ａスフィンゴシンキナーゼ「Ｉ型」及び「ＩＩ型」、並びにそれぞれＳｐｈＫ１及びＳｐｈＫ２）が同定された。細胞外Ｓ１Ｐは、５つのＳ１Ｐ特異的Ｇタンパク質共役受容体（Ｓ１ＰＲ１－５と呼ばれる）のそれぞれに結合して活性化し、オートクリン又はパラクリン様式で細胞及び生理学的プロセスを調節することができる。スフィンゴシンキナーゼ１及び２のそれぞれの選択的阻害剤、並びにＳ１ＰＲの非選択的及び選択的アゴニストの両方が開発されており、当技術分野で公知である。
本発明の一実施形態は、ヒトなどの哺乳動物対象におけるコロナウイルス感染症を治療する方法を提供し、以下の工程、
コロナウイルス感染症、例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症の治療を必要とする哺乳動物対象に、治療有効量のスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤又はその薬学的に許容される塩、例えば、米国特許第８，３７２，８８８号及び／又は第８，３１４，１５１号に開示されるスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤、例えば、ＳＫ１－Ｉ、又はその薬学的に許容される塩、例えば、その塩酸塩を投与すること
を含む。
コロナウイルス感染症、例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症の治療を必要とする哺乳動物対象に、治療有効量のスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤又はその薬学的に許容される塩、例えば、米国特許第８，３７２，８８８号及び／又は第８，３１４，１５１号に開示されるスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤、例えば、ＳＫ１－Ｉ、又はその薬学的に許容される塩、例えば、その塩酸塩を投与すること
を含む。
本発明の関連する実施形態は、ヒト患者などの哺乳動物における、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）などのコロナウイルス感染症を治療するための、スフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤又はその薬学的に許容される塩、例えばＳＫ１－Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の実施形態は、ヒトなどの哺乳動物対象におけるコロナウイルス感染症を治療する方法を提供し、以下の工程、
コロナウイルス感染症、例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症の治療を必要とする哺乳動物対象に、治療有効量のスフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、例えば、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１（Ｓ１Ｐ１）及びスフィンゴシン－１－リン酸受容体－５（Ｓ１Ｐ５）の一方又は両方のアゴニスト、例えばオザニモド（ＲＰＣ１０６３）又はその薬学的に許容される塩、又はオザニモドの活性代謝産物又はその薬学的に許容される塩を投与すること
を含む。
コロナウイルス感染症、例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症の治療を必要とする哺乳動物対象に、治療有効量のスフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、例えば、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１（Ｓ１Ｐ１）及びスフィンゴシン－１－リン酸受容体－５（Ｓ１Ｐ５）の一方又は両方のアゴニスト、例えばオザニモド（ＲＰＣ１０６３）又はその薬学的に許容される塩、又はオザニモドの活性代謝産物又はその薬学的に許容される塩を投与すること
を含む。
本発明の追加の特徴、利点、及び実施形態は、以下の詳細な説明、もしあれば図面、及び特許請求の範囲を考慮することによって説明又は明らかにすることができる。更に、本発明の前述の概要及び以下の詳細な説明の両方が例示であり、特許請求される本発明の範囲を限定することなく更なる説明を提供することを意図していることを理解されたい。
本発明は、ヒト患者などの哺乳動物対象におけるコロナウイルス感染症を治療するための、ＳＫ１－Ｉなどのスフィンゴシンキナーゼ－１阻害剤、及びオザニモドなどの選択的スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの新規の使用を提供する。
本発明の様々な実施形態で使用されるスフィンゴシンキナーゼ１阻害剤は、例えば、その各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，３７２，８８８号及び／又は第８，３１４，１５１号に開示されるもののいずれか、又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。スフィンゴシンキナーゼＩ阻害剤は、例えば、（Ｅ，２Ｒ，３Ｓ）－２－（メチルアミノ）－５－（４－ペンチルフェニル）ペント－４－エン－１，３－ジオール（ＳＫ１－Ｉとしても知られる）、又はその薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、塩酸塩であってもよい。ＳＫ１－Ｉの構造を以下に示す。
Ｐａｕｇｈ ｅｔ ｃｉｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００８ １１２：１３８２－１３９１も参照されたい。
Ｐａｕｇｈ ｅｔ ｃｉｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００８ １１２：１３８２－１３９１も参照されたい。
スフィンゴシンキナーゼＩ阻害剤は、例えば、以下の構造を有する化合物、
又はその化合物の薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、塩酸塩であってもよい。
又はその化合物の薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、塩酸塩であってもよい。
スフィンゴシンキナーゼ１阻害剤は、例えば、以下の構造を有する化合物であって、
式中、Ｒが、直鎖炭素鎖、分枝鎖炭素鎖、１個又は複数のヘテロ原子を含む直鎖炭素鎖、１個又は複数のヘテロ原子を含む分枝鎖炭素鎖、環式環、複素環、芳香環、ヘテロ芳香環、又はこれらの任意の組み合わせから選択される、化合物
又はその薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、塩酸塩であってもよい。
式中、Ｒが、直鎖炭素鎖、分枝鎖炭素鎖、１個又は複数のヘテロ原子を含む直鎖炭素鎖、１個又は複数のヘテロ原子を含む分枝鎖炭素鎖、環式環、複素環、芳香環、ヘテロ芳香環、又はこれらの任意の組み合わせから選択される、化合物
又はその薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、塩酸塩であってもよい。
スフィンゴシンキナーゼ１阻害剤は、例えば、以下の構造を有する化合物であって、
式中、Ｒが、３，４－ジメトキシ、４－フェニル又は３－ペンチルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、塩酸塩であってもよい。
式中、Ｒが、３，４－ジメトキシ、４－フェニル又は３－ペンチルである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、塩酸塩であってもよい。
本発明の様々な実施形態で使用されるスフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストは、例えば、米国特許出願公開第２０１１０１７２２０２号、第２０１３０２３１３２６号及び第２０１５０２９９１４９号に開示されるもののいずれか、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。アゴニストは、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１（Ｓ１Ｐ１）及びスフィンゴシン－１－リン酸受容体－５（Ｓ１Ｐ５）の一方又は両方のアゴニストであってもよく、（ヒトなどの哺乳動物における）他のスフィンゴシン－１－リン酸受容体に対する実質的なアゴニスト活性をほとんど又は少なくとも全く有さなくてもよい。使用されるスフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストは、例えば、５－［３－［（１Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－プロパン－２－イルオキシベンゾニトリル（オザニモド及びＲＰＣ１０６３としても知られる）又はその薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、塩酸塩であってもよい。オザニモドの構造を以下に示す。
Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１６ １７３：１７７８－１７９２も参照されたい。
Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１６ １７３：１７７８－１７９２も参照されたい。
スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストは、例えば、テトラシモド又はその薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、塩酸塩であってもよい。テトラシモドの構造を以下に示す。
スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストは、例えば、アミセリモド又はその薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、塩酸塩であってもよい。アミセリモドの構造を以下に示す。
限定するものではないが、以下の実施形態も提供される。
実施形態１．ヒトなどの哺乳動物対象におけるコロナウイルス感染症を治療する方法であって、以下の工程、
コロナウイルス感染症の治療を必要とする哺乳動物対象に、有効量のスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤を投与すること
を含む。
コロナウイルス感染症の治療を必要とする哺乳動物対象に、有効量のスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤を投与すること
を含む。
実施形態２．コロナウイルス感染症が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．スフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤が、スフィンゴシンキナーゼＩＩ型を少なくとも実質的に阻害しない、実施形態１又は２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態４．スフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤が、米国特許第８，３７２，８８８号及び／又は第８，３１４，１５１号に開示されるスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１から３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態５．スフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤が、ＳＫ１－Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１から４のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６．当該投与が非経口投与を含む、実施形態１から５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７．当該投与が、静脈内注射、筋肉内注射、又は皮下注射などの注射によるものである、実施形態６に記載の方法。
実施形態８．当該投与が経口投与を含む、実施形態１から５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９．当該投与が摂取による経口投与を含む、実施形態１から５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０．当該経口投与が、スフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む剤形を投与することを含む、実施形態９に記載の方法。
実施形態１１．剤形が、錠剤、カプセル剤及びゲルキャップからなる群より選択される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１２．当該投与が消化管を介した投与を含む、実施形態１から５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１３．以下の工程、
有効量のオザニモド又はその薬学的に許容される塩を対象に同時投与すること
を更に含む、実施形態１から１２のいずれか一項に記載の方法。
有効量のオザニモド又はその薬学的に許容される塩を対象に同時投与すること
を更に含む、実施形態１から１２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１４．ヒトなどの哺乳動物対象におけるコロナウイルス感染症を治療するための医薬組成物であって、
治療有効量のスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤
を含む、医薬組成物。
治療有効量のスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤
を含む、医薬組成物。
実施形態１５．コロナウイルス感染症が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症である、実施形態１４に記載の医薬組成物。
実施形態１６．スフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤が、スフィンゴシンキナーゼＩＩ型を少なくとも実質的に阻害しない、実施形態１４及び１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
実施形態１７．スフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤が、米国特許第８，３７２，８８８号及び／又は第８，３１４，１５１号に開示されるスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１４から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
実施形態１８．スフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤が、ＳＫ１－Ｉ又はその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１４から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
実施形態１９．当該組成物が非経口投与用である、実施形態１４から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
実施形態２０．当該組成物が、静脈内注射、筋肉内注射、又は皮下注射などの注射による投与用である、実施形態１９に記載の医薬組成物。
実施形態２１．当該組成物が経口投与用である、実施形態１４から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
実施形態２２．当該組成物が摂取による経口投与用である、実施形態１４から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
実施形態２３．少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、実施形態１４から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
実施形態２４．当該組成物が固体剤形である、実施形態２１及び２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
実施形態２５．液体、錠剤、カプセル、及びゲルキャップからなる群から選択される剤形で提供される、実施形態２４に記載の医薬組成物。
実施形態２６．当該組成物が消化管を介した投与用である、実施形態１４から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
実施形態２７．治療有効量のオザニモド又はその薬学的に許容される塩を更に含む、実施形態１４から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
実施形態２８．ヒトなどの哺乳動物対象におけるコロナウイルス感染症を治療する方法であって、以下の工程、
コロナウイルス感染症、例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症の治療を必要とする哺乳動物対象に、治療有効量のスフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、例えば、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１（Ｓ１Ｐ１）及びスフィンゴシン－１－リン酸受容体－５（Ｓ１Ｐ５）の一方又は両方のアゴニスト、例えばオザニモド（ＲＰＣ１０６３）、又はその薬学的に許容される塩（例えば、限定されないが、塩酸塩）、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物若しくは溶媒和物、或いはオザニモドの活性代謝産物又はその薬学的に許容される塩（例えば、限定されないが、塩酸塩）、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物若しくは溶媒和物を投与すること
を含む、方法。
コロナウイルス感染症、例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症の治療を必要とする哺乳動物対象に、治療有効量のスフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、例えば、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１（Ｓ１Ｐ１）及びスフィンゴシン－１－リン酸受容体－５（Ｓ１Ｐ５）の一方又は両方のアゴニスト、例えばオザニモド（ＲＰＣ１０６３）、又はその薬学的に許容される塩（例えば、限定されないが、塩酸塩）、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物若しくは溶媒和物、或いはオザニモドの活性代謝産物又はその薬学的に許容される塩（例えば、限定されないが、塩酸塩）、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物若しくは溶媒和物を投与すること
を含む、方法。
実施形態２９．スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストが、１型及び５型以外のスフィンゴシン－１－リン酸受容体を少なくとも実質的に刺激しない、実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０．スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストが、米国特許出願公開第２０１１０１７２２０２号、第２０１３０２３１３２６号及び第２０１５０２９９１４９号に開示されるスフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩（例えば、限定されないが、塩酸塩）、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物若しくは溶媒和物を含む、実施形態２８又は２９のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３１．スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストが、オザニモド又はその薬学的に許容される塩（例えば、限定されないが、塩酸塩）、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物若しくは溶媒和物を含む、実施形態２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３２．当該投与が非経口投与を含む、実施形態２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３３．当該投与が、静脈内注射、筋肉内注射、又は皮下注射などの注射によるものである、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３４．当該投与が経口投与を含む、実施形態２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３５．当該投与が摂取による経口投与を含む、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６．当該経口投与が、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む剤形を投与することを含む、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３７．剤形が、液体、錠剤、カプセル及びゲルキャップからなる群から選択される、実施形態３６に記載の方法。
実施形態３８．当該投与が消化管を介した投与を含む、実施形態２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
実施形態３９．以下の工程、
有効量のスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤、例えば、ＳＫ１－Ｉ又はその薬学的に許容される塩を対象に同時投与すること
を更に含む、実施形態２８から３８のいずれか一項に記載の方法。
有効量のスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤、例えば、ＳＫ１－Ｉ又はその薬学的に許容される塩を対象に同時投与すること
を更に含む、実施形態２８から３８のいずれか一項に記載の方法。
実施形態４０．ヒト患者などの哺乳動物における、コロナウイルス感染症、例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症の治療における、米国特許第８，３７２，８８８号及び／又は第８，３１４，１５１号に開示されるスフィンゴシンキナーゼＩ型阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、塩酸塩、例えばＳＫ１－Ｉ又はその薬学的に許容される塩、例えば、限定されないが、塩酸塩の使用。
実施形態４１．哺乳動物においてコロナウイルス感染症を治療するための、例えば、ヒト患者などの哺乳動物において重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症を治療するための、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、例えば、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１（Ｓ１Ｐ１）及びスフィンゴシン－１－リン酸受容体－５（Ｓ１Ｐ５）の一方又は両方のアゴニスト、例えば、米国特許出願公開第２０１１０１７２２０２号、第２０１３０２３１３２６号及び第２０１５０２９９１４９号に開示されるもののいずれか、例えばオザニモド（ＲＰＣ１０６３）、又はその薬学的に許容される塩（例えば、限定されないが、塩酸塩）、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物若しくは溶媒和物、或いはオザニモドの活性代謝産物又はその薬学的に許容される塩（例えば、限定されないが、塩酸塩）、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物若しくは溶媒和物の使用。
実施形態４２．スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストが、以下の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｘは、－ＮＲ’Ｒ’’又は－ＯＲ’’’であり、
Ｙは、－ＣＮ、－Ｃｌ又は－ＣＦ３であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ｎ－ヒドロキシＣ１～４アルキル、－ＳＯ２－Ｒ１又は－ＣＯ－Ｒ１であり、
Ｒ’’は、Ｈ、－ＳＯ２－Ｒ３、１個又は複数のＲ２で置換されていてもよいＣ１～４アルキル、又はＲ４で置換されていてもよい環部分であり、そのような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル又はフェニルであり、
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、又は－ＣＯ－Ｒ１であり、
或いは、Ｒ’及びＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個又は１個の追加のヘテロ原子を含有する４、５又は６員飽和複素環を形成し、そのような追加のヘテロ原子はＯ又はＮであり、そのような複素環は、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２、ｎ－ヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、及び－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）から独立して選択される置換基で単独で又は多重に置換されていてもよく、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１～４アルキル又はＨであり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｆ、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－ＳＯ２－Ｒ１、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＳＯ２－Ｒ１、－ＣＯＯＲ１、－ＯＣＯ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＣＯＲ１、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＲ４で置換されていてもよい環部分であり、そのような環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル又はフェニルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｒ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又は１個又は複数のＲ２で置換されていてもよいＣ１～４アルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ１、－ＮＨＣＯ－Ｒ１であり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１～４アルキル又はＨであるか、或いは、２つのＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個又は１個の追加のヘテロ原子を含有する４、５又は６員飽和複素環を形成することができ、そのような追加のヘテロ原子は、Ｏ又はＮであり、そのような複素環は、－ＯＨ、ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ｎ－ヒドロキシＣ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、又は－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１で置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０、１、２、又は３である、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、又は
その薬学的に許容される塩（例えば、限定されないが、塩酸塩）、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物若しくは溶媒和物を含む、実施形態１から４１のいずれか一項。
式中、
Ｘは、－ＮＲ’Ｒ’’又は－ＯＲ’’’であり、
Ｙは、－ＣＮ、－Ｃｌ又は－ＣＦ３であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ｎ－ヒドロキシＣ１～４アルキル、－ＳＯ２－Ｒ１又は－ＣＯ－Ｒ１であり、
Ｒ’’は、Ｈ、－ＳＯ２－Ｒ３、１個又は複数のＲ２で置換されていてもよいＣ１～４アルキル、又はＲ４で置換されていてもよい環部分であり、そのような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル又はフェニルであり、
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、又は－ＣＯ－Ｒ１であり、
或いは、Ｒ’及びＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個又は１個の追加のヘテロ原子を含有する４、５又は６員飽和複素環を形成し、そのような追加のヘテロ原子はＯ又はＮであり、そのような複素環は、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２、ｎ－ヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、及び－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）から独立して選択される置換基で単独で又は多重に置換されていてもよく、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１～４アルキル又はＨであり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｆ、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－ＳＯ２－Ｒ１、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＳＯ２－Ｒ１、－ＣＯＯＲ１、－ＯＣＯ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＣＯＲ１、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＲ４で置換されていてもよい環部分であり、そのような環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル又はフェニルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｒ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又は１個又は複数のＲ２で置換されていてもよいＣ１～４アルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ１、－ＮＨＣＯ－Ｒ１であり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１～４アルキル又はＨであるか、或いは、２つのＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個又は１個の追加のヘテロ原子を含有する４、５又は６員飽和複素環を形成することができ、そのような追加のヘテロ原子は、Ｏ又はＮであり、そのような複素環は、－ＯＨ、ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ｎ－ヒドロキシＣ１～４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、又は－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１で置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０、１、２、又は３である、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、又は
その薬学的に許容される塩（例えば、限定されないが、塩酸塩）、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物若しくは溶媒和物を含む、実施形態１から４１のいずれか一項。
実施形態４３．スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストが、以下の構造を有する化合物である、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、
又はその薬学的に許容される塩（例えば、限定されないが、塩酸塩）、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物若しくは溶媒和物を含む、実施形態１から４２のいずれか一項。示される化合物は、オザニモドの活性代謝産物である。Ｘは、指定されていない場合、（Ｒ）又は（Ｓ）構成を有することができる。
又はその薬学的に許容される塩（例えば、限定されないが、塩酸塩）、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物若しくは溶媒和物を含む、実施形態１から４２のいずれか一項。示される化合物は、オザニモドの活性代謝産物である。Ｘは、指定されていない場合、（Ｒ）又は（Ｓ）構成を有することができる。
実施形態４４．哺乳動物が、軽度の新型コロナウイルス感染症、中程度の新型コロナウイルス感染症又は重度の新型コロナウイルス感染症の治療を必要とするヒト患者である、実施形態１から４３のいずれか一項。
本開示が一般的又は特に、コロナウイルス感染症の治療、例えば重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症の治療に言及する場合、コロナウイルス感染症に関連する又はコロナウイルス感染症によって引き起こされる疾患及び疾患症状の治療も開示されており、感染症の治療の範囲内であることを理解されたい。したがって、本開示において、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症を治療するための実施形態が開示されている場合、対応する疾患である新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療するための実施形態も開示されている。
投与は、単回用量又は分割用量であってもよい。一実施形態では、有効投与量は、症状が緩和されるまで、１ヶ月に１回投与される。別の実施形態では、有効投与量は、症状が緩和されるまで、１週間に１回、又は１週間に２回、又は１週間に３回投与される。有効投与量は、例えば、１日に少なくとも１回、又は２日に少なくとも１回、又は３日、４日、５日、６日若しくは７日に少なくとも１回投与することができる。別の実施形態では、有効投与量は、症状が緩和されるまで、約２４時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投与量は、症状が緩和されるまで、約１２時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投与量は、症状が緩和されるまで、約８時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投与量は、症状が緩和されるまで、約６時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投与量は、症状が緩和されるまで、約４時間毎に投与される。
本明細書に開示される医薬化合物の治療有効用量／量は、治療１日当たりの対象の単位体重当たりに投与される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の量、又は治療１日当たりに投与される総量に関して表すことができる。１日用量は、例えば、少なくとも０．００５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも０．６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも０．７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも０．８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも０．９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも３．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも４．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ体重、又は当該用量のうちの１つであってもよい。１日の総用量は、例えば、０．００５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの範囲、又はその中の任意の部分範囲若しくは値、例えば０．０２５～５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０５～５ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。１日の総用量は、例えば、合計０．１ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲、又はその中の任意の部分範囲若しくは値、例えば０．１ｍｇ～１，０００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ～１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ～５０ｍｇ、例えば０．５ｍｇ～５０ｍｇ、例えば１．０ｍｇ～５０ｍｇ、例えば５ｍｇ～５０ｍｇ、又は０．１ｍｇ～１０ｍｇ、例えば０．５ｍｇ～１０ｍｇであってもよい。
米国特許第８，３７２，８８８号及び第８，３１４，１５１号で開示されるＳＫ１－Ｉ及び関連するＳｐｈＫ１阻害剤、並びにそれらの薬学的に許容される塩について、ヒト対象の１日用量はまた、例えば、０．５ｍｇ～１００ｍｇ、例えば０．５ｍｇ～５０ｍｇ、例えば０．５ｍｇ～２５ｍｇ、例えば０．５ｍｇ～２０ｍｇの範囲であってもよい。米国特許第８，３７２，８８８号及び第８，３１４，１５１号で開示される及びＳＫ１－Ｉ及び関連するＳｐｈＫｌ阻害剤、並びにその薬学的に許容される塩について、ヒト対象の１日用量はまた、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの範囲、又はその中の任意の部分範囲若しくは値、例えば１ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、例えば１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、又は、例えば、５ｍｇ～５０ｍｇの１日の総用量、又はその中の任意の部分範囲若しくは値、例えば１０ｍｇ～４０ｍｇ、例えば２０ｍｇ～４０ｍｇであってもよい。
オザニモド、その活性代謝産物、並びに米国特許出願公開第２０１１０１７２２０２号、第２０１３０２３１３２６号及び第２０１５０２９９１４９号で開示される関連するスフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト、並びにその薬学的に許容される塩について、ヒト対象の１日用量は、例えば、１ｍｇ～５０ｍｇの範囲、又はその中の任意の部分範囲若しくは値、又は０．１ｍｇ～１０ｍｇ、又はその中の任意の部分範囲若しくは値、例えば０．１ｍｇ～５ｍｇ、例えば０．５～５ｍｇ、例えば０．５ｍｇ～２．５ｍｇ、例えば０．５ｍｇ～１．５ｍｇであってもよい。本発明による医薬組成物は、例えば、本明細書に記載の化合物の１日用量の量を含むことができる。
本発明による治療化合物又は組み合わせの投与による治療期間は、複数日間、例えば少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、又は一般に症状が鎮静するまで継続することができる。
同時投与及び同時投与することという用語は、同時投与されるもののそれぞれが、それぞれ（又はその活性代謝産物）が少なくとも部分的に重複する期間にわたって対象中に活性形態で存在するように時間的に近接して対象に投与されることを意味する。したがって、同時投与には、例えば、投与されるものが同じ医薬組成物の一部である場合などの同時投与、又は同時投与されるものの連続投与、例えば、互いに同日以内、互いに１２時間以内、互いに６時間以内、互いに３時間以内、互いに１時間以内、又は互いに１５分以内を含むことができる。投与されるものは、経口摂取若しくは注射などの同じ経路によって、又は異なる経路によって投与することができる。
薬学的に許容される塩並びにその選択及び調製は、当技術分野で公知である。そのような塩としては、塩酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ケイ皮酸塩、イセチオン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、乳酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、ピドロ酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、安息香酸塩、４－アセトアミド安息香酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリコール酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ベシル酸塩、カンフル酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、シクラミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エジシル酸塩、ゲンチジン酸塩、ガラクタル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ナプシル酸塩、ナパジシル酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、及びキシナホ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
文脈上他に明確に指示されない限り、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」並びに定冠詞「ｔｈｅ」は、本出願において１つ又は複数を意味するために使用されることに留意されたい。更に、「又は」という用語は、本出願では離接的「又は」又は接続的「及び」を意味するために使用される。本出願において、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）又は含有する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）（又は同様の範囲の用語）という用語が任意の実施形態又はその一部の説明に関連して記載されている場合は常に、代わりに本質的にからなるという用語又はからなるという用語（又は同様の範囲の用語）を記載する対応する実施形態又はその一部も開示されていることも理解されたい。本明細書に開示される化学構造又は化学基が１つ又は複数の立体異性体又は立体異性体形態を有する場合は常に、個々の立体異性体又は立体異性体形態のそれぞれ、又は特定の立体異性体又は立体異性体形態の任意の組み合わせを対象とする対応する実施形態も開示されることが意図されることも理解されるべきである。
本出願で引用されたすべての刊行物、特許、特許出願及び他の文献は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
様々な特定の実施形態を図示及び説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができることが理解されよう。更に、本発明の一実施形態に関連して説明された特徴は、明示的に組み合わせて例示されていなくても、他の実施形態と組み合わせて使用されてもよい。
Claims (14)
- 以下の構造を有する化合物
又はその薬学的に許容される塩を含む、哺乳動物におけるコロナウイルス感染症を治療するための医薬組成物。 - 前記化合物の塩酸塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- ヒト患者におけるコロナウイルス感染症を治療するための、請求項１に記載の医薬組成物。
- ヒト患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するための、請求項３に記載の医薬組成物。
- ヒト患者におけるコロナウイルス感染症を治療するための、請求項２に記載の医薬組成物。
- ヒト患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するための、請求項５に記載の医薬組成物。
- 少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- オザニモド又はその薬学的に許容される塩を含む、哺乳動物におけるコロナウイルス感染症を治療するための医薬組成物。
- 前記化合物の塩酸塩を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
- ヒト患者におけるコロナウイルス感染症を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
- ヒト患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
- ヒト患者におけるコロナウイルス感染症を治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
- ヒト患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項８から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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