TW202408499A - 降低血中肌肉生長抑制素之藥劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種對預防及/或治療藉由抑制肌肉生長抑制素而緩和或改善症狀之疾病有用的新穎預防及/或治療劑。
本發明係關於一種用於預防及/或治療藉由抑制肌肉生長抑制素而可緩和或改善症狀之疾病的醫藥，其包含對治療有效量之(R)-2-[3-[[N-(苯并
Description
本發明係關於一種降低血中肌肉生長抑制素之藥劑。
肌肉生長抑制素(myostatin，別稱Growth Differentiation Factor-8(GDF8))係自骨骼肌細胞所產生，屬可抑制骨骼肌之增殖的分泌蛋白質，且為屬於TGF-β(Transforming Growth Factor Beta，轉化生長因子β)超家族。根據動物及人類之肌肉生長抑制素基因異常之表現型、或動物模型之觀察可知，肌肉生長抑制素之抑制會呈現肌肥大。
著眼於肌肉生長抑制素之功能，被期待如藉由對其抑制而可應用於肌肉萎縮症等肌萎縮性疾病之治療。然而，迄今為止，雖然正在嘗試開發肌肉生長抑制素之中和抗體、可溶型活化素IIB受體等肌肉生長抑制素之拮抗藥、屬於TGF-β超家族生理拮抗劑之抑濾泡素(Follistatin)之類似物等於動物模型中顯示出肌肥大之藥物，但尚未發現有作為對人類之治療藥而達成實用化者。
作為其他方法，被報告有著眼於作為PPARα(peroxisome proliferator-activated receptor alpha，過氧化物酶體增殖物活化受體α)促效劑而為人所知之非諾貝特，其可抑制肌肉生長抑制素之表現(非專利文獻1)，且有研究對裘馨氏肌肉萎縮症模型動物之效果(非專利文獻2)。然而，該等均為嚙齒類動物模型中之研究，其對於人類之臨床效果並不確定。
另一方面，專利文獻1中揭示有：
[化1]
(式中，R
1及R
2為相同或不同，係表示氫原子、甲基或乙基；R
3a、R
3b、R
4a及R
4b為相同或不同，係表示氫原子、鹵素原子、硝基、羥基、C
1-4烷基、三氟甲基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷基羰氧基、二-C
1-4烷基胺基、C
1-4烷基磺醯氧基、C
1-4烷基磺醯基、C
1-4烷基亞磺醯基、或C
1-4烷硫基，或R
3a與R
3b或者R
4a與R
4b鍵結表示伸烷基二氧基；X表示氧原子、硫原子或N-R
5(R
5表示氫原子、C
1-4烷基、C
1-4烷基磺醯基、C
1-4烷氧基羰基)；Y表示氧原子、S(O)
l基(l表示0～2之數)、羰基、羰基胺基、胺基羰基、磺醯胺基、胺基磺醯基、或NH基；Z表示CH或N；n表示1～6之數；m表示2～6之數)
所表示之化合物、該等之鹽或該等之溶劑合物具有選擇性PPARα活化作用，其作為不會伴隨包含人類在內之哺乳類之體重增加或肥胖之高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病併發症(糖尿病腎病等)、炎症、心臟疾病等之預防及/或治療藥係有用者。
然而，專利文獻1並未記載亦未提示該等化合物對肌肉生長抑制素有何種作用。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2005/023777號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Am J Physiol-Endoclinol Metab. (2011) 300, E790-E799
[非專利文獻2]Br J Pharmacol. (2021) 179, 1237-1250
(發明所欲解決之問題)
本發明之目的在於提供一種對預防及/或治療藉由抑制肌肉生長抑制素而可期待治療效果之對疾病有用之新穎預防及/或治療劑。
(解決問題之技術手段)
為達成上述目的，本發明人等進行了深入研究，結果意外地發現上述專利文獻1中作為實施例85所揭示之化合物、即(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(以下，有時稱為「化合物A」或「培馬貝特(Pemafibrate)」)可降低血中肌肉生長抑制素濃度，對預防及/或治療藉由抑制肌肉生長抑制素而可期待治療效果之疾病有用，從而完成了本發明。
即，本發明提供以下之[1]～[28]。
[1]一種降低血中肌肉生長抑制素之藥劑，其以(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分。
[2]一種肌肉生長抑制素抑制劑，其以(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分。
[3]一種肌萎縮性疾病之預防及/或治療劑，其以(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分。
[4]如[3]所記載之預防及/或治療劑，其中，肌萎縮性疾病為裘馨氏肌肉萎縮症。
[5]如[3]所記載之預防及/或治療劑，其中，肌萎縮性疾病為肌肉減少症。
[6]一種用於預防及/或治療肌萎縮性疾病之醫藥組合物，其包含對治療有效量之(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物。
[7]如[6]所記載之醫藥組合物，其中，肌萎縮性疾病為裘馨氏肌肉萎縮症。
[8]如[6]所記載之醫藥組合物，其中，肌萎縮性疾病為肌肉減少症。
[9]一種降低血中肌肉生長抑制素之方法，其係將(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物之有效量投予至需要其之患者。
[10]一種抑制肌肉生長抑制素之方法，其係將(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物之有效量投予至需要其之患者。
[11]一種肌萎縮性疾病之預防及/或治療方法，其係將(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物之有效量投予至需要其之患者。
[12]如[11]所記載之預防及/或治療方法，其中，肌萎縮性疾病為裘馨氏肌肉萎縮症。
[13]如[11]所記載之預防及/或治療方法，其中，肌萎縮性疾病為肌肉減少症。
[14]一種(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用以降低血中肌肉生長抑制素。
[15]一種(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用以抑制肌肉生長抑制素。
[16]一種(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用以預防及/或治療肌萎縮性疾病。
[17]如[16]所記載之用途，其中，肌萎縮性疾病為裘馨氏肌肉萎縮症。
[18]如[16]所記載之用途，其中，肌萎縮性疾病為肌肉減少症。
[19]一種(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用以製造降低血中肌肉生長抑制素之藥劑。
[20]一種(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用以製造肌肉生長抑制素抑制劑。
[21]一種(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用以製造用於預防及/或治療肌萎縮性疾病之醫藥組合物。
[22]如[21]所記載之用途，其中，肌萎縮性疾病為裘馨氏肌肉萎縮症。
[23]如[21]所記載之用途，其中，肌萎縮性疾病為肌肉減少症。
[24]一種(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物，其用於降低血中肌肉生長抑制素。
[25]一種(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物，其用於抑制肌肉生長抑制素。
[26]一種(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物，其用於肌萎縮性疾病之預防及/或治療。
[27]如[26]所記載之(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物，其中，肌萎縮性疾病為裘馨氏肌肉萎縮症。
[28]如[26]所記載之(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物，其中，肌萎縮性疾病為肌肉減少症。
(對照先前技術之功效)
本發明提供一種對預防及/或治療藉由抑制肌肉生長抑制素而可期待治療效果之對疾病有用之新穎藥劑。根據本發明，其可藉由抑制肌肉生長抑制素而期待治療效果之疾病的患者提供新的預防及/或治療選項。
本發明中所使用之(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(化合物A)係由以下之化學式(A)所表示：
[化2]
該化合物A例如可按照國際公開第2005/023777號公報等所記載之方法製造。又，其亦可依據文獻所記載之方法進行製劑化。進而，含有化合物A之製劑已在日本被核准為高脂血症治療劑「PARMODIA(註冊商標)錠劑」，亦可使用該「PARMODIA錠劑」。
又，於本發明之一實施態樣中，亦可使用化合物A之鹽或溶劑合物。鹽及溶劑物可藉由常規方法所製造。作為化合物A之鹽，只要為藥學上可容許者，則並無特別限制，例如可例舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土族金屬鹽；銨鹽、三烷基胺鹽等有機鹼鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽等礦酸鹽；醋酸鹽等有機酸鹽等。作為化合物A、或者其鹽之溶劑合物，可列舉：水合物、醇合物(例如乙醇合物)等。
如下述實施例所示，化合物A使血中之肌肉生長抑制素濃度降低。由於藉由投予化合物A而降低了血中肌肉生長抑制素濃度，因此被認為化合物A具有抑制體內之肌肉生長抑制素之合成之作用或促進肌肉生長抑制素之排出之作用。因此，化合物A、其鹽、或該等之溶劑合物可成為降低血中肌肉生長抑制素之藥劑之有效成分。又，化合物A、其鹽、或該等之溶劑合物經由血中肌肉生長抑制素濃度之降低，對預防及/或治療藉由抑制肌肉生長抑制素而緩和或改善症狀之疾病有用。
於本說明書中，除特別明示之情形以外，「降低血中肌肉生長抑制素之藥劑」例如係指藉由其適用來降低血中肌肉生長抑制素值，對藉由抑制肌肉生長抑制素而緩和或改善症狀之疾病等緩和或改善其症狀的藥劑。
於本說明書中，除特別明示之情形以外，「肌肉生長抑制素抑制劑」例如係指抑制生物體內之肌肉生長抑制素之功能，藉此對藉由抑制肌肉生長抑制素而緩和或改善症狀之疾病等緩和或改善其症狀的藥劑。作為肌肉生長抑制素功能抑制之態樣，並無特別之限制，例如可列舉：肌肉生長抑制素之表現抑制或表現阻礙、對肌肉生長抑制素受體之結合抑制、對肌肉生長抑制素受體之拮抗抑制、肌肉生長抑制素之分解等。
於本說明書中，「藉由抑制肌肉生長抑制素而緩和或改善症狀之疾病」例如可例舉：肌萎縮性疾病、癌性惡病質等。又，藉由抑制肌肉生長抑制素，亦可期待體脂肪之降低。
作為肌萎縮性疾病，例如，除肌肉萎縮症等因肌原性肌萎縮所引起者、或肌萎縮性側索硬化症(ALS，amyotrophic lateral sclerosis)、脊髓性肌肉萎縮症(SMA，spinal muscular atrophy)或球脊髓性肌肉萎縮症等因神經原性肌萎縮所引起者以外，亦可例舉肌肉減少症等。該等中，於本發明中較佳為肌肉萎縮症、肌肉減少症。
肌肉萎縮症係肌纖維反覆破壞、變性(肌壞死)與再生，並且肌萎縮與肌力降低逐漸發展之遺傳性肌疾病之總稱，其表現出以肌纖維之大小不同、圓形化、中心核增加、結締組織增生、脂肪化作為特徵而喪失肌纖維束之結構的所謂萎縮症變化。
作為肌肉萎縮症，例如可例舉：裘馨氏肌肉萎縮症、貝克型肌肉萎縮症等染色體隱性基因型肌肉萎縮症；福山型、渥里克(Ullrich)型、板素(merosin)缺乏症、整合素(integrin)缺乏症、沃克-瓦布爾格(Walker-Warburg)症候群等先天性肌肉萎縮症；肢帶型肌肉萎縮症、三好氏遠端肌肉萎縮症、面肩胛肱骨型肌肉萎縮症、肌緊張性萎縮症等。該等中，於本發明中較佳為裘馨氏肌肉萎縮症、貝克型肌肉萎縮症等染色體隱性基因型肌肉萎縮症，進而較佳為裘馨氏肌肉萎縮症。
於本發明之一態樣中，當將化合物A、其鹽、或該等之溶劑合物用作醫藥時，可視需要使用其他藥學上所容許之載體製成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、洗劑、軟膏劑、注射劑、栓劑等劑型。該等製劑可藉由公知之方法進行製造。作為藥學上所容許之載體，可例示：賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、可塑劑、流動化劑、稀釋劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、pH調整劑、緩衝劑、穩定劑、被覆劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等。
於本發明之一態樣中，化合物A、其鹽、或該等之溶劑合物可藉由經口投予或非經口投予進行投予，較佳為經口投予。又，化合物A、其鹽、或該等之溶劑合物之對治療有效量及投予次數根據患者之體重、年齡、性別、症狀等而不同，其可由本發明所屬技術領域之從業者適當設定。例如，於普通成人之情形時，0.05～0.8 mg之化合物A可每天分1～3次投予，較佳為0.1～0.4 mg每天分1次或2次投予，更佳為0.2～0.4 mg每天分1次或2次投予。
[實施例]
以下，以實施例進一步詳細地說明本發明，但該等實施例並不用來限制本發明。
實施例1：化合物A對於血中肌肉生長抑制素之作用之研究
以非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease)患者為對象，將化合物A以每天0.4 mg(空腹時投予，每天投予化合物A 0.2 mg錠劑2次)經口投予72週後對血中肌肉生長抑制素之作用與安慰劑投予進行比較研究。
圖1顯示了投予開始後12週及72週時點之血中肌肉生長抑制素濃度相對於基準線之變化量(pg/mL)。再者，基準線之數值示於表1中。
[表1]
基準線(pg/mL)
| 安慰劑 | 化合物A | |
| n | 59 | 57 |
| 均值 | 3708.08 | 3812.41 |
| SD | 1149.62 | 1362.47 |
根據圖1，相較於安慰劑之投予，藉由化合物A之投予，可使空腹時之血中肌肉生長抑制素濃度於投予12週、72週階梯性地降低。因此，可知化合物A作為藉由抑制肌肉生長抑制素而緩和或改善症狀之疾病之預防及/或治療劑有用。
(產業上之可利用性)
本發明係根據首次發現化合物A具有降低空腹時之血中肌肉生長抑制素濃度之作用所完成者，其被作為用於預防及/或治療藉由抑制肌肉生長抑制素而緩和或改善症狀之疾病之醫藥極為有用。
圖1表示對非酒精性脂肪性肝疾病患者投予化合物A(每天0.4 mg)時之空腹時血中肌肉生長抑制素濃度(pg/mL)之變化量。
Claims (5)
- 一種(R)-2-[3-[[N-(苯并 唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物之用途，用以製造降低血中肌肉生長抑制素之藥劑。
- 一種(R)-2-[3-[[N-(苯并 唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物之用途，用以製造肌肉生長抑制素抑制劑。
- 一種(R)-2-[3-[[N-(苯并 唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、其鹽、或該等之溶劑合物之用途，用以製造用於預防及/或治療肌萎縮性疾病之醫藥組合物。
- 如請求項3之用途，其中，肌萎縮性疾病為裘馨氏肌肉萎縮症。
- 如請求項3之用途，其中，肌萎縮性疾病為肌肉減少症。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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