EA029000B1

EA029000B1 - КОМБИНАЦИЯ БОРТЕЗОМИДА И Akt-ИНГИБИТОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Info

Publication number: EA029000B1
Application number: EA201391027A
Authority: EA
Inventors: Ракеш Кумар
Original assignee: ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date: 2011-01-11
Filing date: 2012-01-11
Publication date: 2018-01-31
Also published as: MX2013008074A; US20160375086A1; MX356704B; IL227097B; SG10201600077RA; US20130288984A1; WO2012097021A1; JP2014507412A; AU2012205601B2; EP2663189B1; EP2663189A1; ES2689760T3; AU2012205601A1; JP6100700B2; ZA201304139B; US20150119337A1; BR112013017722A2; SG191724A1; EP2663189A4; EA201391027A1

Abstract

Изобретение относится к способу лечения рака у человека, где раком является множественная миелома, и к фармацевтической комбинации бортезамиба и N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в форме моногидрохлоридной соли, пригодной для такого лечения. В частности, способ относится к лечению рака, где раком является множественная миелома, и включает введение бортезамиба и N-{(1S)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида, где соединения комбинации вводят последовательно. Изобретение также относится к набору, включающему указанную комбинацию, и к применению указанной комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения множественной миеломы.

Description

Изобретение относится к способу лечения рака у человека, где раком является множественная миелома, и к фармацевтической комбинации бортезамиба и Ы-{(1§)-2-амино-1[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в форме моногидрохлоридной соли, пригодной для такого лечения. В частности, способ относится к лечению рака, где раком является множественная миелома, и включает введение бортезамиба и Ы-{(1§)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида, где соединения комбинации вводят последовательно. Изобретение также относится к набору, включающему указанную комбинацию, и к применению указанной комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения множественной миеломы.

029000 Β1

029000

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающего и к комбинациям, применимым для такого лечения. В частности, способ относится к новой комбинации, включающей соединение, ингибирующее протеасомы, и Ак-ингибитор Ы-{(1§)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или необязательные дополнительные антинеопластические средства; к фармацевтическим композициям, содержащим те же компоненты, и к способам применения таких комбинаций в лечении рака.

Уровень изобретения

Обычно рак является результатом разбалансировки основных процессов, которые контролируют клеточное деление, дифференцировку и апоптотическую гибель клеток. Апоптоз (программируемая гибель клеток) играет существенные роли в эмбриональном развитии и патогенезе различных заболеваний, таких как дегенеративные заболевания нервной системы, сердечно-сосудистые заболевания и рак. Один из самых изученных путей, который включает киназное регулирования апоптоза, состоит в клеточной сигнализации от рецепторов фактора роста на поверхности клетки в ядро (Сге\\'5 апй Епккоп Се11, 74:215-17, 1993).

Апоптоз (программируемая гибель клеток) играет существенные роли в эмбриональном развитии и патогенезе различных заболеваний, таких как дегенеративные заболевания нервной системы, сердечнососудистые заболевания и рак. Недавняя работа привела к идентификации различных про- и антиапоптотических генных продуктов, которые включены в регулирование или осуществление программируемой гибели клеток. Экспрессия антиапоптотических генов, таких как Вс12 или Вс1-хь, ингибирует апоптотическую гибель клеток, вызванную различными стимулами. С другой стороны, экспрессия проапоптотических генов, таких как Вах и Вай, ведет к программируемой гибели клеток (Айатк е! а1., 8с1епсе, 281:1322-1326 (1998)). Осуществление программируемой гибели клеток опосредовано каспазой-1, относящейся к протеиназам, включающим капсазу-3, капсазу-7, капсазу-8 и капсазу-9 и др. (ТйогпЬеггу е! а1., 8аепсе, 281:1312-1316 (1998)).

Фосфатидилинозитол-3'-ОН киназный (Р13К)/Ак1/РКВ путь оказывается важным для регулирования выживания клеток/гибели клеток (Кийк е! а1., Мо1. Се11. Вю1. 17:1595-1606 (1997); Ргапке е! а1., Се11, 88:435-437 (1997); Каийтапп^ей е! а1., Ыа!иге, 385:544-548 (1997); Нетттдк 8аепсе, 275:628-630 (1997); Эийек е! а1., 8тепсе, 275:661-665 (1997)). Факторы выживания, такие как тромбоцитарный фактор роста (РЭОР), фактор роста нервов (ΝΟΡ) и инсулиноподобный ростовой фактор-1 (ЮР-1), ускоряют выживание клеток в различных условиях за счет того, что вызывают активность Р13К (Кийк е! а1., 1997, Неттшдк 1997). Активированная Р13К ведет к образованию фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата (Р!й1пк(3,4,5)-Р3), который, в свою очередь, присоединяется к и ускоряет активацию серин/треонинкиназы Ак!, которая содержит (РН)-домен гомологии к плекстрину (Ргапке е! а1., Се11, 81:727-736 (1995); Нетттдк 8аепсе, 277:534 (1997); Помт^агй, Сигг. Орт. Се11 Вю1. 10:262-267 (1998); А1екк1 е! а1., ЕМВО 1. 15:6541-6551 (1996)). Определенные ингибиторы Р13К или доминантные негативные Ак!/РКВ мутанты устраняют ускоряющие выживание активности данных факторов роста или цитокинов. Ранее было раскрыто, что ингибиторы Р13К (ЬУ294002 или вортманнин) блокировали активацию Ак/РКВ восходящими киназами. Кроме того, введение активной в значительной степени Р13К или Ак!/РКВ мутантов ускоряет выживание клеток в условиях, в которых клетки обычно претерпевают апоптотическую гибель клеток (Кийк е! а1., 1997, Эийек е! а1., 1997).

Анализ Ак!-уровней в опухолях человека показал, что Ак!2 переэкспрессирован в значительном числе рака яичников (1.Ц. Сйеипд е! а1., Ргос. №!1. Асай. 8сЕ И.8.А. 89:9267-9271 (1992)) и рака поджелудочной железы (1.Ц. Сйеипд е! а1., Ргос. Νηΐ1. Асай. 8сЕ И.8.А. 93:3636-3641 (1996)). Аналогично, было установлено, что Ак!3 переэкспрессирован в линиях раковых клеток молочной железы и простаты (№-1ка1аш е! а1., I. Вю1. Сйет. 274:21528-21532 (1999). Было показано, что Ак!-2 переэкспрессирован в 12% карцином яичников и что увеличение Ак! было особенно частым в 50% недифференцированных опухолей, причем предполагается, что Ак! может быть также связан с агрессивностью опухолей (Ве11асока е! а1., 1п!. 1. Сапсег, 64, р. 280-285, 1995). Повышенная активность Ак!1 киназы была опубликована для случаев рака молочной железы, яичника и простаты (8ип е! а1., Ат. 1. Ра!йо1. 159:431-7 (2001)).

Опухолевый супрессор РТЕ^ белок и фосфатаза липидов, которая специфично удаляет 3'-фосфат из Р!й1пк(3,4,5)-Р3, представляет собой отрицательный регулятор пути РЕ3К/Ак1 (Ы е! а1., 8шепсе 275:1943-1947 (1997), 8!атЬойс е! а1., Се11 95:29-39 (1998), 8ип е! а1., Ргос. Асай. 8ск И.8.А. 96:61996204 (1999)). Мутации зародышевой линии ΡТЕN являются ответственными за синдромы рака человека, а именно болезнь Коудена (Ыате е! а1., №!иге Оепейск, 16:64-67 (1997)). ΡТЕN удален в большом количестве из опухолей человека, и линии опухолевых клеток без функционального ΡТЕN показывают повышенные уровни активированного Ак! (Ы е! а1., см. выше, Ои1йЬег§ е! а1., Сапсег Кекеагсй, 57:3660-3663 (1997), Юктдег е! а1., Сапсег Кекеагсй, 57:4736-4738 (1997)).

Данные наблюдения показывают, что путь Р13К/Ак! играет важную роль для регулирования выживания клеток или апоптоза в онкогенезе и/или раке.

- 1 029000

Ингибиторы протеасом представляют собой лекарственные средства, которые блокируют действие протеасом, клеточные комплексы, которые разрушают белки, подобные белку р53. Некоторые ингибиторы протеасом имеются на рынке и изучаются для лечения рака.

Было бы полезно предложить новую терапию, которая обеспечивает более эффективное и/или усиленное лечение индивидуума, страдающего от действий рака.

Сущность изобретения

Один вариант осуществления данного изобретения относится к комбинации для лечения рака, где раком является множественная миелома, включающей:

(ί) соединение структуры (I)

(ΐΐ) соединение структуры (II)

в форме моногидрохлоридной соли.

Изобретение также относится к набору для лечения рака, где раком является множественная миелома, включающему вышеуказанную комбинацию вместе с фармацевтически приемлемым носителем или носителями.

Изобретение также относится к способу лечения рака, где раком является множественная миелома, включающему введение вышеуказанных комбинации или набора, где соединение структуры (II) вводят один раз в день в количестве от 5 до 500 мг.

Изобретение также относится к применению вышеуказанных комбинации и набора для изготовления лекарственного средства или лекарственных средств для лечения рака, где раком является множественная миелома.

Один вариант осуществления данного изобретения относится к способу лечения рака у человека, нуждающегося в этом, где раком является множественная миелома, который включает введение ΐη νίνο такому человеку терапевтически эффективного количества вышеуказанной комбинации, где N-{(18)-2-амино-1 -[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-2тиофенкарбоксамид вводят один раз в день и бортезомиб вводят внутривенно один или два раза в неделю.

В одном из вариантов указанного способа количество ^{(18)-2-амино-1-[(3фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида или его фармацевтической соли выбирают примерно из 60-300 мг и бортезомиб вводят внутривенно один или два раза в неделю в количестве, выбранном из 0,5-1,3 мг/м²

В еще одном варианте указанного способа бортезомиб и гидрохлорид ^{(18)-2-амино-1-[(3фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида вводят в течение 12 ч друг за другим в течение 1 или 2 дней в течение 7-дневного периода и гидрохлорид N-{(18)-2-амино-1 -[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-2тиофенкарбоксамида вводят отдельно в течение остающихся дней 7-дневного периода, за которым необязательно следует один или несколько циклов повторного дозирования.

Также в одном из вариантов способа бортезомиб и гидрохлорид Ч-{(18)-2-амино-1-|(3фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида вводят в течение 12 ч друг за другом в течение 2 дней в течение 7-дневного периода и гидрохлорид N-{(18)-2-амино-1 -[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-2тиофенкарбоксамида вводят отдельно в течение оставшихся дней 7-дневного периода, за которым необязательно следует один или несколько циклов повторного дозирования.

Согласно еще одному варианту способа бортезомиб и гидрохлорид ^{(18)-2-амино-1-[(3фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида вводят в течение 12 ч друг за другом в течение 1 дня в течение 7-дневного периода и гидрохлорид N-{(18)-2-амино-1 -[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-2тиофенкарбоксамида вводят отдельно в течение оставшихся дней 7-дневного периода, за которым необязательно следует один или несколько циклов повторного дозирования.

Заявленное изобретение также относится к способу лечения рака, где раком является множественная миелома, у человека, нуждающегося в этом, который включает введение терапевтически эффектив- 2 029000

ного количества вышеуказанной комбинации, где соединения комбинации вводят последовательно.

Согласно одному из вариантов указанного способа бортезомиб вводят в течение 1-30 последовательных дней, за которыми следует необязательный отдых от лекарств от 1 до 14 дней, за которым следует введение гидрохлорида К-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида в течение 1-30 дней.

Согласно еще одному варианту способа бортезомиб вводят в течение 1-21 последовательных дней, за которыми следует необязательный отдых от лекарств от 3 до 10 дней, за которым следует введение гидрохлорида К-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамида, в течение 1-21 дней.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает комбинацию бортезомиба и соединения С на клеточных линиях множественной миеломы.

Фиг. 2 показывает комбинацию бортезомиба и соединения С на клеточных ксенотрансплантатах множественной миеломы ΝΟ-Η929.

Фиг. 3 показывает комбинацию бортезомиба и соединения С на клеточных ксенотрансплантатах множественной миеломы ΚΡΜΙ-8226.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к комбинациям, которые проявляют антипролиферативную активность. Способ относится к лечени. рака посредством совместного введения

соединения, ингибирующего протеасомы, бортезомиба (Уе1еабе®) (далее в настоящем описании

и N-{(18)-2-амино- 1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, в частности его гидрохлоридной соли, (далее в настоящем описании соединение В или его фармацевтически приемлемая соль, в частности его гидрохлоридная соль), изображенного структурой (II))

Соединение А продается как коммерческое для лечения рака и известно под непатентованным названием бортезомиб и торговым названием Уе1еабе®.

Соединение В раскрыто и заявлено вместе с его фармацевтически приемлемыми солями как являющееся применимым в качестве ингибитора активности Ак1, особенно в лечении рака, в международной заявке № РСТ/И82008/053269, имеющей дату международной регистрации от 7 февраля 2008 г; номер международной публикации АО 2008/998104 и дату международной публикации от 14 августа 2008 г, полное раскрытие которой включено ссылкой. Соединение В является соединением примера 96. Соединение В может быть получено, как описано в международной заявке № РСТ/И82008/053269.

Соединение В находится в форме гидрохлоридной соли. Форма соли может быть получена специалистом в данной области по описанию публикации патентной заявки США И8 2010/0197754 А1, зарегистрированной 28 января 2010 г, имеющей дату публикации от 5 августа 2010 г.

Термин "соединение С" означает гидрохлорид ^{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида.

Введение терапевтически эффективного количества комбинаций изобретения является предпочтительным перед введением соединений в виде индивидуальных компонентов в том плане, что комбинации обеспечивают одно или несколько следующих улучшенных свойств при сравнении с индивидуальным введением терапевтически эффективного количества соединения как компонента:

ΐ) более высокий противораковый эффект, чем у наиболее активного одного агента; и) синергическая или высокосинергическая противораковая активность;

ίίί) протокол дозирования, который дает повышенную противораковую активность со сниженным профилем побочных эффектов;

ΐν) снижение в профиле токсического эффекта; ν) повышение терапевтического окна или

νί) повышение биодоступности одного или обоих соединений как компонентов.

- 3 029000

Соединения изобретения могут содержать один или несколько хиральных атомов или иным образом могут быть способны к существованию в виде двух энантиомеров. Соответственно, соединения данного изобретения включают смеси энантиомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси. Таким образом, ясно, что все таутомеры и смеси таутомеров включены в объем соединений, ингибирующих протеасомы, подходящим образом соединение А и его фармацевтически приемлемые соли и соединение В и его фармацевтически приемлемые соли и необязательные дополнительные антинеопластические средства.

Соединения изобретения могут образовывать сольват, который, как понятно, является комплексом с различной стехиометрией, создаваемой растворенным веществом (в данном изобретении, соединением А или его солью и/или соединением В или его солью и необязательными дополнительными антинеопластическими средствами) и растворителем. Такие растворители для цели изобретения могут не мешать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но без ограничения только ими, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Используемым растворителем является вода.

Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения легко могут быть получены специалистом в данной области.

Таким образом, рассмотренный в данном описании способ является способом лечения рака с использованием комбинации изобретения: соединение А или его фармацевтически приемлемая соль и/или соединение В или его фармацевтически приемлемая соль.

При обозначении протокола дозирования термин "день", "в день" и т.п. относится ко времени в пределах одного календарного дня, который начинается в полночь и заканчивается в следующую полночь.

Термином "лечение" и его производные, как они используются в данном описании, обозначено терапевтическое лечение. Что касается конкретного состояния, лечение предназначено для того чтобы

(1) снижать интенсивность или предотвращать условие одного или нескольких проявлений состояния;

(2) препятствовать (а) одному или нескольким моментам в биологическом каскаде, который ведет к состоянию или является ответственным за состояние, или (Ь) одному или нескольким проявлениям состояния; (3) снижать один или несколько симптомов, эффектов или побочных эффектов, связанных с состоянием или его лечением; или (4) замедлять прогрессирование состояния или одного или нескольких биологических проявлений состояния.

Профилактическая терапия также является рассмотренной терапией. Специалист в данной области определит, что "профилактика" является не абсолютным термином. В медицине "профилактику" воспринимают для обозначения профилактического введения лекарственного средства в основном для снижения вероятности или тяжести состояния или его биологического проявления или для замедления начала такого состояния или его биологического проявления. Профилактическая терапия является целесообразной, например, когда субъект рассматривается как субъект с высоким риском для развития рака, такой, когда субъект имеет сильную семейную историю рака или когда субъект был подвержен воздействию канцерогена.

Термин "эффективное количество" означает, что количество лекарственного средства или фармацевтического агента или комбинации, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, изыскивается, например, исследователем или врачом. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое, при сравнении с соответствующим субъектом, не получившим такое количество, приводит к улучшенному лечению, заживлению, предотвращению или уменьшению интенсивности заболевания, расстройства или побочного эффекта или к снижению степени прогрессирования заболевания или расстройства. Данный термин также включает в пределах его охвата количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.

Термином "комбинация" и ее производные, если не оговорено особо, обозначено любое одновременное введение или любой путь раздельного последовательного введения терапевтически эффективного количества соединения А или его фармацевтически приемлемой соли и соединения В или его фармацевтически приемлемой соли и необязательных дополнительных антинеопластических средств. Предпочтительно, если введение является не одновременным, то соединения вводят в тесной временной близости друг к другу. Кроме того, неважно, вводятся ли соединения в одинаковой лекарственной форме, например одно соединение может быть введено местно и другое соединение может быть введено перорально. Подходящим образом оба соединения вводят перорально. Подходящим образом соединение А вводят внутривенно и соединение В вводят перорально.

Термином "набор", как он используется в данном описании, обозначена фармацевтическая композиция или композиции, которые использованы для введения соединения А или его фармацевтически приемлемой соли и соединения В или его фармацевтически приемлемой соли и необязательных дополнительных антинеопластических средств согласно изобретению. Когда два соединения вводят одновременно, набор может содержать соединение А или его фармацевтически приемлемую соль и соединение В

- 4 029000

или его фармацевтически приемлемую соль в одной фармацевтической композиции, такой как таблетка, или в отдельных фармацевтических композициях. Когда соединения вводят неодновременно, набор будет содержать соединение А или его фармацевтически приемлемую соль и соединение В или его фармацевтически приемлемую соль и необязательные дополнительные антинеопластические средства в отдельных фармацевтических композициях. Набор может содержать соединение А или его фармацевтически приемлемую соль и соединение В или его фармацевтически приемлемую соль в отдельных фармацевтических композициях в одной упаковке или в отдельных фармацевтических композициях в отдельных упаковках.

В одном аспекте предложен набор, содержащий компоненты:

соединение А или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и

соединение В или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

В одном варианте осуществления изобретения набор содержит следующие компоненты: соединение А или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и

соединение В или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем,

где компоненты предложены в форме, которая является подходящей для последовательного, отдельного и/или одновременного введения.

В одном варианте осуществления набор включает

первый контейнер, содержащий соединение А или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем; и

второй контейнер, содержащий соединение В или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем; и

контейнерные средства для содержания указанных первого и второго контейнеров.

"Набор" может быть также снабжен инструкцией, такой как инструкция по дозировке и инструкция по введению. Такие инструкции по дозировке и введению могут быть типа, который предложен доктору, например, в виде уровня лекарственного продукта, или они могут быть типа, который предложен доктором, а именно, в виде инструкции для пациента.

Как он используется в данном описании, термин "соединение А²" означает ---соединение А или его фармацевтически приемлемую соль или другой ингибитор протеасом, определенный в данном описании, подходящим образом соединение А---.

Как он используется в данном описании, термин "соединение В²" означает ---соединение В или его фармацевтически приемлемую соль---. Термином "соединение, ингибирующее протеасомы", "ингибиторы протеасом" и их производные, как он используется в данном описании, если не указано особо, обозначен класс соединений, которые блокируют действие протеасом, клеточных комплексов, которые разрушают белки, подобные белку р53. Некоторые ингибиторы протеасом имеются на рынке или изучаются для лечения рака. Подходящие ингибиторы протеасом для применения в данном описании включают следующее.

1. Бортезомиб (Уе1сабе®), включая его фармацевтически приемлемые соли. Абашз I., Каийтап М. (2004), Сапсег НкеХ 22 (2): 304-11.

Бортезомиб имеет следующую химическую структуру

и название: [(1К)-3-метил-1-({(28)-3-фенил-2-[(пиразин-2-илкарбонил)амино]пропаноил}амино)бутил]бороновая кислота.

Термином "установленный период", как он используется в данном описании, обозначен интервал времени между введением одного из соединения А² и соединения В² и другого соединения из соединения А² и соединения В². Если не оговорено особо, установленный период может включать одновременное введение. Когда оба соединения изобретения вводят один раз в день, установленный период относится к времени введения соединения А² и соединения В² в течение одного дня. Когда одно или оба соединения изобретения вводят более чем раз в день, установленный период рассчитывают на основе первого введения каждого соединения в определенный день. Все введения соединения изобретения, которые являются последующими к первому в течение определенного дня, не рассматриваются при вычислении установленного периода.

Подходящим образом, если соединения вводятся в течение "установленного периода" и не вводятся

- 5 029000

одновременно, они оба вводятся друг за другом в течение приблизительно 24 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 24 ч; подходящим образом они оба будут вводиться друг за другом в течение приблизительно 12 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 12 ч; подходящим образом они оба будут вводиться друг за другом в течение приблизительно 11 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 11 ч; подходящим образом они оба будут вводиться друг за другом в течение приблизительно 10 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 10 ч; подходящим образом они оба будут вводиться друг за другом в течение приблизительно 9 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 9 ч; подходящим образом они оба будут вводиться друг за другом в течение приблизительно 8 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 8 ч; подходящим образом они оба будут вводиться друг за другом в течение приблизительно 7 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 7 ч; подходящим образом они оба будут вводиться друг за другом в течение приблизительно 6 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 6 ч; подходящим образом они оба будут вводиться друг за другом в течение приблизительно 5 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 5 ч; подходящим образом они оба будут вводиться друг за другом в течение приблизительно 4 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 4 ч; подходящим образом они оба будут вводиться друг за другом в течение приблизительно 3 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 3 ч; подходящим образом они оба будут вводиться друг за другом в течение приблизительно 2 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 2 ч; подходящим образом они оба будут вводиться друг за другом в течение приблизительно 1 ч - в данном случае, установленный период составит приблизительно 1 ч. Как оно используется в данном описании, введение соединения А² и соединения В² порознь менее чем приблизительно за 45 мин рассматривают как одновременное введение.

Подходящим образом, когда комбинацию изобретения вводят в течение "установленного периода", соединения будут вводиться совместно в течение "продолжительного периода времени".

Термином "продолжительный период времени" и его производные, как он используется в данном описании, обозначено, что оба соединения изобретения вводят в пределах "установленного периода" в течение указанного числа последовательных дней, необязательно сопровождаемых рядом последовательных дней, где введено только одно из соединений в качестве компонента. Если не оговорено особо, "продолжительный период времени" и во всех протоколах дозирования, описанных в данной работе, не должен начинаться с началом лечения и заканчиваться с концом лечения, только требуется, чтобы число последовательных дней, в которые вводят оба соединения, и необязательное число последовательных дней, в которые вводят только одно из соединений в качестве компонента, или указанный протокол дозирования имели место в некоторый момент в течение курса лечения.

Относительно введения в "установленный период":

подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 1 дня - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 1 день; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 2 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 2 дня; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 3 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 3 дня; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 5 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 5 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 7 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 7 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 14 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 14 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 30 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 30 дней. Когда, в течение курса лечения, оба соединения вводят в пределах установленного периода в течение свыше 30 дней, лечение рассматривают как хроническое лечение и будут продолжать до тех пор, пока изменившееся событие, а именно переоценка статуса рака или изменение состояния пациента, не служит основанием для модификации протокола.

Дополнение относительно введения в "установленный период":

подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 1 дня - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 2 дня; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут

- 6 029000

вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 2 дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 3 дня; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 3 дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 4 дня; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 4 дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 5 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 5 дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 6 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 6 дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 7 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 7 дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 8 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 1 дня - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 3 дня; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 2 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 4 дня; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 3 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 5 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 4 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 6 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 5 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 7 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 6 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 8 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 7 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 9 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 1 дня - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 4 дня; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 2 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 5 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 3 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 6 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 4 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 7 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 5 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 8 дней; подходящим образом, в течение курса лечения,

- 7 029000

оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 6 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 9 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 7 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 10 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 1 дня - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 5 дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 2 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 6 последовательных дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 3 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 7 последовательных дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 4 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 8 последовательных дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 7 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 11 последовательных дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 1 дня - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 6 последовательных дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 2 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 7 последовательных дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 3 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 8 последовательных дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 4 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 9 последовательных дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 5 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 10 последовательных дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 7 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 2 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 9 последовательных дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 14 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 7 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 21 последовательных дней; подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 30 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение по меньшей мере 7 последовательных дней - в данном случае, продолжительность периода времени составит по меньшей мере 37 последовательных дней. Подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение 1-3 последовательных дней, с последующим введением только одного соединения А² в течение 3-7 последовательных дней. Подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение от 3 до 6 последовательных дней, с последующим введением только одного соединения А² в течение от 1 до 4 последовательных дней.

Подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах уста- 8 029000

новленного периода в течение 5 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение 2 последовательных дней. Подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение 2 последовательных дней с последующим введением только одного соединения А² в течение 3-7 последовательных дней. Подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение 1-3 дней на протяжении 7-дневного периода и в течение других дней 7-дневного периода будет вводиться только одно соединение А². Подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение 2 дней на протяжении 7-дневного периода и в течение других дней 7-дневного периода будет вводиться только одно соединение А². Подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение 2 дней на протяжении 7-дневного периода и в течение других дней 7-дневного периода будет вводиться только одно соединение В². Подходящим образом, в течение курса лечения, оба соединения будут вводиться в пределах установленного периода в течение от 1 дней на протяжении 7дневного периода и в течение других дней 7-дневного периода будет вводиться только одно соединение В².

Дополнение относительно введения в "установленный период" - когда соединение А² и соединение В² вводят в течение установленного периода, необязательные дополнительные антинеопластические средства можно вводить в любое время в течение курса лечения или в течение продолжительного периода времени, указанного в данном описании.

Подходящим образом, если соединения не введены в течение "установленного периода", они вводятся последовательно. Термином "последовательное введение" и его производные, как он используется в данном описании, обозначено то, что одно соединение из соединения А² и соединения В² введено в течение одного или нескольких последовательных дней и другое из соединения А² и соединения В² введено последовательно в течение одного или нескольких последовательных дней. Кроме того, в данном описании предполагается "отдых от лекарств", применяемый между последовательным введением одного из соединения А² и соединения В² и другого соединения из соединения А² и соединения В². Как он используется в данном описании, отдых от лекарств представляет собой период в днях после последовательного введения одного из соединения А² и соединения В² и перед введением другого соединения из соединения А² и соединения В² в тех случаях, когда не введено либо соединение А² либо соединение В². Подходящим образом, отдых от лекарств будет представлять собой период дней, выбранных из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14 дней.

Относительно последовательного введения:

подходящим образом, одно соединение из соединения А² и соединения В² вводится в течение 1-30 последовательных дней с последующим необязательным отдыхом от лекарств, за которым следует введение другого соединения из соединения А² и соединения В² в течение 1-30 последовательных дней. Подходящим образом, одно соединение из соединения А² и соединения В² вводится в течение 1-21 последовательных дней с последующим необязательным отдыхом от лекарств, за которым следует введение другого соединения из соединения А² и соединения В² в течение 1-21 последовательных дней. Подходящим образом, одно соединение из соединения А² и соединения В² вводится в течение 1-14 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 1 до 14 дней, за которым следует введение другого соединения из соединения А² и соединения В² в течение 1-14 последовательных дней. Подходящим образом, одно соединение из соединения А² и соединения В² вводится в течение 2-7 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 2 до 10 дней, за которым следует введение другого соединения из соединения А² и соединения В² в течение 2-7 последовательных дней.

Подходящим образом, соединение В² будет вводиться первым в последовательности с последующим необязательным отдыхом от лекарств, за которым следует введение соединения А². Подходящим образом, соединение В² вводится в течение 1-21 последовательных дней с последующим необязательным отдыхом от лекарств, за которым следует введение соединения А² в течение 1-21 последовательных дней. Подходящим образом, соединение В² вводится в течение 3-21 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 1 до 14 дней, за которым следует введение соединения А² в течение 3-21 последовательных дней. Подходящим образом, соединение В² вводится в течение 3-21 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 3 до 14 дней, за которым следует введение соединения А² в течение 3-21 последовательных дней. Подходящим образом, соединение В² вводится в течение 21 последовательных дней с последующим необязательным отдыхом от лекарств, за которым следует введение соединения А² в течение 14 последовательных дней. Подходящим образом, соединение В² вводится в течение 14 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 1 до 14 дней, за которым следует введение соединения А² в течение 14 последовательных дней. Подходящим образом, соединение В² вводится в течение 7 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 3 до 10 дней, за которым следует введение соединения А² в течение 7 последовательных дней. Подходящим образом, соединение В² вводится в течение 3 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 3 до 14 дней, за которым следует введение соединения А² в течение 7 последовательных дней. Подходящим образом, соединение В² вводится в течение 3 последовательных дней с последующим отдыхом от ле- 9 029000

карств от 3 до 10 дней, за которым следует введение соединения А² в течение 3 последовательных дней.

Подходящим образом, соединение А² будет вводиться первым в последовательности с последующим необязательным отдыхом от лекарств, за которым следует введение соединения В². Подходящим образом, соединение А² вводится в течение 1-21 последовательных дней с последующим необязательным отдыхом от лекарств, за которым следует введение соединения В² в течение 1-21 последовательных дней. Подходящим образом, соединение А² вводится в течение 3-21 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 1 до 14 дней, за которым следует введение соединения В² в течение 3-21 последовательных дней. Подходящим образом, соединение А² вводится в течение 3-21 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 3 до 14 дней, за которым следует введение соединения В² в течение 3-21 последовательных дней. Подходящим образом, соединение А² вводится в течение 21 последовательных дней с последующим необязательным отдыхом от лекарств, за которым следует введение соединения В² в течение 14 последовательных дней. Подходящим образом, соединение А² вводится в течение 14 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 1 до 14 дней, за которым следует введение соединения В² в течение 14 последовательных дней. Подходящим образом, соединение А² вводится в течение 7 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 3 до 10 дней, за которым следует введение соединения В² в течение 7 последовательных дней. Подходящим образом, соединение А² вводится в течение 3 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 3 до 14 дней, за которым следует введение соединения В² в течение 7 последовательных дней. Подходящим образом, соединение А² вводится в течение 3 последовательных дней с последующим отдыхом от лекарств от 3 до 10 дней, за которым следует введение соединения В² в течение 3 последовательных дней. Подходящим образом, соединение А² вводится в течение 7 последовательных дней с последующим введением соединения В² в течение 1 дня. Подходящим образом, соединение А² вводится в течение 6 последовательных дней с последующим введением соединения В² в течение 1 дня. Подходящим образом, соединение В² вводится в течение 1 дня с последующим введением соединения А² в течение 7 последовательных дней. Подходящим образом, соединение В² вводится в течение 1 дня с последующим введением соединения А² в течение 6 последовательных дней.

Дополнение относительно "последовательного введения" - когда соединение А² и соединение В²вводят последовательно, необязательные дополнительные антинеопластические средства можно вводить в любое время в течение курса лечения.

Ясно, что введение в "установленном периоде" и "последовательное" введение может сопровождаться повторным дозированием или может сопровождаться протоколом альтернативного дозирования, и отдых от лекарств может предшествовать повторному дозированию или протоколу альтернативного дозирования.

Подходящим образом, количество соединения А², вводимого как часть комбинации согласно настоящему изобретению, будет эффективным, нетоксичным количеством, вводимым от 1 до 4 раз в день. Подобным образом, выбранное количество соединения А² вводится дважды в день. Подходящим образом, выбранное количество соединения А² вводится один раз в день. Подходящим образом, выбранное количество соединения А² вводится один раз в неделю внутривенно. Подходящим образом, выбранное количество соединения А² вводится дважды в неделю внутривенно. Подходящим образом, соединение А² представляет собой Уе1са0е® и вводится внутривенно один раз или дважды в неделю. Подходящим образом, соединение А² представляет собой Уе1сайе® и вводится внутривенно один раз или дважды в неделю в количестве, выбранным от 0,5 до 1,3 мг/м². Подходящим образом, соединение А² представляет собой Уе1сайе® и вводится внутривенно один раз или дважды в неделю в количестве 1 мг/м². Подходящим образом, соединение А² представляет собой Уе1сайе® и вводится внутривенно один раз или дважды в неделю в количестве 1,3 мг/м². Подходящим образом, соединение А² представляет собой Уе1сайе® и вводится внутривенно один раз или дважды в неделю в количестве 0,6 мг/м². Подходящим образом, соединение А² представляет собой Уе1сайе® и вводится внутривенно один раз или дважды в неделю в количестве 0,7 мг/м². Подходящим образом, соединение А² представляет собой Уе1сайе® и вводится внутривенно один раз или дважды в неделю в количестве 0,8 мг/м². Подходящим образом, соединение А²представляет собой Уе1сайе® и вводится внутривенно один раз или дважды в неделю в количестве 0,9 мг/м².

Подходящим образом, количество соединения В², вводимого как часть комбинации согласно настоящему изобретению, составит количество, выбранное от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг; подходящим образом, количество будет выбрано от приблизительно 25 до приблизительно 400 мг;

подходящим образом, подходящим образом, подходящим образом, подходящим образом, подходящим образом, подходящим образом, подходящим образом,

количество будет выбрано от приблизительно 30 до приблизительно 375 мг; количество будет выбрано от приблизительно 35 до приблизительно 350 мг; количество будет выбрано от приблизительно 40 до приблизительно 300 мг; количество будет выбрано от приблизительно 45 до приблизительно 275 мг; количество будет выбрано от приблизительно 50 до приблизительно 250 мг; количество будет выбрано от приблизительно 55 до приблизительно 225 мг; количество будет выбрано от приблизительно 60 до приблизительно 200 мг;

10 029000

подходящим образом, количество будет выбрано от приблизительно 65 до приблизительно 175 мг;

подходящим образом, количество будет выбрано от приблизительно 70 до приблизительно 150 мг;

подходящим образом, количество будет выбрано от приблизительно 50 до приблизительно 300 мг;

подходящим образом, количество будет выбрано от приблизительно 75 до приблизительно 150 мг;

подходящим образом, количество составит приблизительно 100 мг.

Соответственно, количество соединения В², вводимого как часть комбинации согласно настоящему изобретению, составит количество, выбранное от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг. Например, количество соединения В², вводимого как часть комбинации согласно настоящему изобретению, может составлять 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 или 500 мг. Подходящим образом, выбранное количество соединения В² вводится дважды в день. Подходящим образом, выбранное количество соединения В² вводится один раз в день.

Как они используются в данном описании, все количества, определенные для соединения А² и соединения В², указаны как введенное количество свободного или несолевого соединения на дозу.

Способ настоящего изобретения можно также применять с другими терапевтическими способами лечения рака.

Хотя это возможно, для применения в терапии терапевтически эффективные количества комбинаций настоящего изобретения могут вводиться как неочищенный химикат, но предпочтительно наличие комбинаций в виде фармацевтической композиции или композиций. Соответственно, данное изобретение еще относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединение А² и/или соединение В² и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Комбинации настоящего изобретения представляют собой то, что описано выше. Носитель(и) должен быть приемлемым в плане наличия совместимости с другими ингредиентами препарата, способным к составлению фармацевтического препарата и неопасным для его реципиента. В соответствии с другим аспектом изобретения также предложен способ получения фармацевтического препарата, включающий смешивание соединения А² и/или соединения В² с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Как указано выше, такие элементы примененной фармацевтической комбинации могут присутствовать в отдельных фармацевтических композициях или могут быть составлены вместе в одном фармацевтическом препарате.

Фармацевтические препараты могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Как известно специалистам в данной области, количество активного ингредиента на дозу будет зависеть от состояния, которое лечат, способа введения и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительные препараты из единичных доз являются препаратами, содержащими суточную дозу, или субдозу, или соответствующую ее часть из активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические препараты могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики.

Соединение А² и соединение В² могут быть введены любым целесообразным способом. Подходящие способы включают пероральное, ректальное, назальное, местное (включающее трансбуккальное и подъязычное), вагинальное и парентеральное (включающее подкожное, внутримышечное, внутривенное, интрадермальное, внутриоболочечное и эпидермальное) введение. Будет определено, что предпочтительный способ может изменяться, например, в зависимости от состояния реципиента, комбинации и рака, предназначенного для лечения. Также будет определено, что каждый из вводимых агентов может быть введен одними и теми же или разными способами и что соединение А² и соединение В² могут быть составлены вместе в фармацевтической композиции/препарате. Подходящим образом, соединение А² и соединение В² вводятся в отдельных фармацевтических композициях.

Соединения или комбинации настоящего изобретения заключены в удобные лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки или инъецируемые составы. Использованы твердые или жидкие фармацевтические носители. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, каолин, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, физиологический раствор и воду. Аналогично, носитель может включать вещество с пролонгированным высвобождением, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат сам по себе или с воском. Количество твердого носителя может широко изменяться, но, подходящим образом, может составлять от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г на стандартную дозу. Когда используют жидкий носитель, состав, подходящим образом, будет в форме сиропа, эликсира, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной инъецируемой жидкости, а именно ампулы, или водной или неводной жидкой суспензии.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки готовят измельчением соединения до мелких частиц подходящего размера и смешиванием с аналогично измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный карбогидрат, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать вкусовая добавка, консервант, диспергатор и краситель.

Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, указанным выше, препараты могут включать

- 11 029000

другие агенты, общепринятые в области, имеющей отношение к типу рассматриваемого препарата, например тип, подходящий для перорального введения, может включать вкусовые добавки.

Как указано, терапевтически эффективные количества комбинаций изобретения (соединение А² в комбинации с соединением В²) вводят человеку. Обычно терапевтически эффективное количество введенных агентов настоящего изобретения будет зависеть от ряда факторов, включающих, например, возраст и массу субъекта, точное состояние, требующее лечения, тяжесть состояния, природу препарата и способ введения. В конце концов, терапевтически эффективное количество будет составлено на усмотрение штатного врача больницы.

Комбинации изобретения тестируют по эффективности, полезным и синергическим свойствам обычно по известным процедурам. Например:

Способ.

Самкам мышей §СГО подкожно имплантировали 1х 10⁶ клеток ЫС1-Н929 или фрагменты небольшой опухоли, возникшей от клеток ΡΡΜΙ-8226 (оба типа от множественной миеломы человека). Когда опухоль достигали объема 200-300 мм³, мышей рандомизировали по блокам в различных группах для лечения (п=8 мыши/группа). Мыши получают Ак1-ингибитор, соединение В (в данном анализе соединение В используют в форме гидрохлоридной соли), в дозе 30 или 100 мг/кг, один раз в день (8ГО) в течение продолжительности изучения, или 30 мг/кг, дважды в день (ΒΙΌ) в течение продолжительности изучения в 20% ΡΕ0-400, 1% ДМСО в воде с помощью перорального кормления. Соединение А² вводят в дозе 0,5 или 1,0 мг/кг, интраперитонеально дважды/неделя в течение продолжительности изучения либо одно, либо в комбинации с соединением В. Можно также добавлять необязательные антинеопластические средства. Мышей взвешивают и опухоли дважды в неделю измеряют циркулями. Объемы опухолей вычисляют, используя формулу:

объем опухоли = (длинах ширина²)/2.

Процент ингибирования роста опухоли рассчитывают в каждый день замера опухоли, используя формулу

100х[1-(средний рост опухолей, обработанных соединением/средний рост контрольных опухолей, обработанных наполнителем)].

Данные наносят на график как средние значения ± 8ет (средняя стандартная ошибка) для объема опухоли по каждой группе и приводят на фиг. 1-3.

Обычно комбинации настоящего изобретения тестируют по эффективности, полезным и синергическим свойствам согласно известным процедурам, таким как описанные ниже.

Подходящим образом, комбинации изобретения тестируют по эффективности, полезным и синергическим свойствам обычно согласно следующей комбинации анализов пролиферации клеток. Клетки помещают в 96- или 384-луночные планшеты при 500-5000 клетки/лунка в культуральную среду, соответствующую для каждого типа клеток, дополненную 10% ΡΒδ и 1% смесью пенициллин/стрептомицин, и инкубируют в течение ночи при 37°С, 5% СО₂. Клетки обрабатывают сеточным образом путем разбавления соединения А² (8 разбавлений, не исключающих соединение из 3-кратного разбавления, начинающегося от 0,1-30 мкМ в зависимости от комбинации) слева направо на 96-луночном планшете и также обрабатывают соединением В² (8 разбавлений, не исключающих соединение из 3-кратного разбавления, начинающегося от 1-30 мкМ в зависимости от комбинации) от верха до низа на 96-луночном планшете и инкубируют, как указано выше в течение дополнительных 72 ч. Можно также добавлять необязательные дополнительные антинеопластические средства. В некоторых примерах соединения добавляют в шахматном порядке и время инкубации можно продлить вплоть до 7 дней. Рост клеток измеряют, используя реагент С'е11ТПег-С1о® согласно протоколу разработчика, и сигналы считывают с помощью читающего устройства Регк1пЕ1тег Εηνίδίοη™ для люминесцентного способа с 0,5-секундным считыванием. Данные анализируют, как описано ниже.

Результаты выражают в виде процента контроля (необработанные клетки), и снижение в сигнале для каждого одного агента при различных концентрациях сравнивают с комбинационным лечением при соответствующих концентрациях одного агента. В альтернативном случае, результаты выражают как процент величины при 1=0 и наносят на график против концентрации соединения(й). Величину с 1=0 нормализуют до 100%, и она изображает число клеток, присутствующих во время добавления соединения. Клеточный ответ определяют для каждого соединения и/или комбинации соединений, используя подгонку 4- или 6-параметрической кривой клеточной выживаемости в зависимости от концентрации с использованием ΙΌΒδ ХЬй1 сменного устройства для программного обеспечения ΜίοΓΟδοΓΐ Ехсе1 и определяя концентрацию, требуемую для 50% ингибирования роста клеток (§1С₅₀). Основную правку делают вычитанием величин от лунок, не содержащих клетки. Для каждой лекарственной комбинации вычисляют индекс комбинации/СотЫпайоп 1пбех (С1), Ехсе88 Оуег Н1дйе81 8тд1е Адеп1 (ЕОН8А) и Ехсе88 Оуег Βΐΐδδ (ЕОВЙ88) известными методами, такими как описано в публикациях Сйои апб Та1а1ау (1984), АДуапсе8 ш Еп/уте Кеди1а1юп, 22, 37-55 и Βе^еηЬаит М.С. (1981), Αάν. Сапсег Ке8еагсй, 35, 269-335.

Так как комбинации настоящего изобретения являются активными в вышеприведенных анализах, они проявляют полезное терапевтическое использование в лечении рака.

- 12 029000

Подходящим образом, настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести рака, выбранного из следующего:

рак головного мозга (глиома), глиобластома, синдром Баньяна-Зонана, болезнь Коудена, болезнь Лермитта-Дуклоса, рак молочной железы, воспалительный рак молочной железы, опухоль Вильмса,

саркома Юинга, рабдомиосаркома, эпендимома, медуллобластома, рак прямой кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, меланома, рак яичника, поджелудочной железы, простаты, саркома, остеосаркома, гигантоклеточная опухоль кости, рак щитовидной железы;

лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмацитома, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз клеток зоны мантии, мегакариобластный лейкоз, множественная миелома, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, эритромиелоз;

злокачественная лимфома, ходжкинская лимфома, неходжкинская лимфома, лимфобластная Т-клеточная лимфома, лимфома Беркитта, фоликулярная лимфома;

нейробластома, рак мочевого пузыря, уротелиальный рак, рак легкого, рак вульвы, цервикальный рак, эндометриальный рак, почечный рак, мезотелиома, эзофагеальный рак, рак слюнной железы, гепатоклеточный рак, рак желудка, носоглоточный рак, внутриротовой рак, рак ротовой полости, ΟΙ8Τ (опухоль стромы желудочно-кишечного тракта) и тестикулярный рак.

Подходящим образом, настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести рака, выбранного из рака головного мозга (глиома), глиобластомы, синдрома Баньяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитта-Дуклоса, рака молочной железы, прямой кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, меланомы, рака яичника, поджелудочной железы, простаты, саркомы и рака щитовидной железы.

Подходящим образом, настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести рака, выбранного из: рака яичника, молочной железы, поджелудочной железы и простаты.

Подходящим образом, настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести множественной миеломы.

Данное изобретение относится к комбинации, включающей соединение, ингибирующее протеасомы, подходящим образом бортезомиб, и Ы-{(1§)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, подходящим образом гидрохлоридную соль, и необязательные дополнительные антинеопластические средства.

Данное изобретение также относится к комбинации, включающей бортезомиб и Ы-{(1§)-2-амино-1[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, подходящим образом гидрохлоридную соль.

Данное изобретение также относится к комбинации, включающей бортезомиб и Ы-{(1§)-2-амино-1[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, подходящим образом гидрохлоридную соль, для применения в лечении рака.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей комбинацию бортезомиба и Ы-{(1§)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, в частности его гидрохлоридной соли.

Данное изобретение также относится к набору, содержащему соединение, ингибирующее протеасомы, подходящим образом бортезомиб, и Ы-{(1§)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, подходящим образом его гидрохлоридную соль, и необязательные дополнительные антинеопластические средства.

Данное изобретение также относится к применению комбинации, включающей соединение, ингибирующее протеасомы, подходящим образом бортезомиб, и Ы-{(1§)-2-амино-1-[(3фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, подходящим образом его гидрохлоридную соль, в изготовлении лекарственного средства.

Данное изобретение также относится к применению комбинации, включающей соединение, ингибирующее протеасомы, подходящим образом бортезомиб, и Ы-{(1§)-2-амино-1-[(3фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, подходящим образом его гидрохлоридную соль, в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.

Данное изобретение также относится к способу лечения рака, который включает введение комбинации соединения, ингибирующего протеасомы, подходящим образом бортезомиба, и Ы-{(1§)-2-амино1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, в частности его гидрохлоридной соли, и необязательных дополни- 13 029000

тельных антинеопластических средств субъекту, нуждающемуся в этом.

Следующие примеры предназначены только для иллюстрации и не преследуют цель ограничивать охват изобретения любым способом.

Экспериментальные подробности

Пример 1. Композиция капсулы.

Пероральную лекарственную форму для введения комбинации настоящего изобретения делают заполнением стандартной двухкусочной твердой желатиновой капсулы ингредиентами в пропорциях, показанных в табл. I.

Таблица I

ИНГРЕДИЕНТЫ (Соединение А²)

Ν-{ (15)-2-амино-1-[ (3-фторфенил)метил]этил}-5хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид гидрохлорид (гидрохлоридная соль соединения В)

Маннит

Тальк

КОЛИЧЕСТВА 3,5 мг 72 мг

2 50 мг

12 5 мг

Стеарат магния 8 мг

Пример 2. Композиция капсулы.

Пероральную лекарственную форму для введения одного из соединений настоящего изобретения делают заполнением стандартной двухкусочной твердой желатиновой капсулы ингредиентами в пропорциях, показанных в табл. II.

ИНГРЕДИЕНТЫ

(Соединение А²)

Маннит

Тальк

Стеарат магния

Таблица II

КОЛИЧЕСТВА

4 мг

150 мг

1 б мг

4 мг

Пример 3. Композиция капсулы.

Пероральную лекарственную форму для введения одного из соединений настоящего изобретения делают заполнением стандартной двухкусочной твердой желатиновой капсулы ингредиентами в пропорциях, показанных в табл. III.

ИНГРЕДИЕНТЫ		Таблица III КОЛИЧЕСТВА
Ν-{(15)-2-амино-1-	[(3-фторфенил)метил]этил}-5-	7 2 мг
хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-
тиофенкарбоксамид	гидрохлорид (гидрохлоридная
соль соединения В)
Маннит		150 мг
Тальк		12 мг
Стеарат магния		8 мг

Пример 4. Композиция таблетки.

Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и соединения комбинации изобретения, показанные в табл. IV, смешивают и гранулируют в данных пропорциях с 10% раствором желатина. Влажные гранулы отбирают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, затем отбирают и прессуют в таблетку.

- 14 029000

ИНГРЕДИЕНТЫ (Соединение А²)

Микрокристаллическая целлюлоза

Сахароза

Крахмал

Тальк

Таблица IV

КОЛИЧЕСТВА

3 мг

72 мг

300 мг

10 мг

4 0 мг

2 0 мг

5 мг

Стеариновая кислота

Пример 5. Композиция таблетки.

Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и одно из соединений комбинации изобретения, показанные в табл. V, смешивают и гранулируют в данных пропорциях с 10% раствором желатина. Влажные гранулы отбирают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, затем отбирают и прессуют в таблетку.

Таблица V

ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВА

(Соединение А²)

Микрокристаллическая целлюлоза

Сахароза

Крахмал

Тальк

4 мг

2 00 мг

4 мг

2 мг

1 мг 0,5 мг

Стеариновая кислота

Пример 6. Композиция таблетки.

Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и одно из соединений комбинации изобретения, показанные в табл. VI, смешивают и гранулируют в данных пропорциях с 10% раствором желатина. Влажные гранулы отбирают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, затем отбирают и прессуют в таблетку.

Таблица VI

ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВА

Ν-{(15)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5- 72 мг

хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид гидрохлорид (гидрохлоридная соль соединения В)

Микрокристаллическая целлюлоза	300 мг
Сахароза	4 0 мг
Крахмал	2 0 мг
Тальк	10 мг
Стеариновая кислота	5 мг

Пример 7. Инъецируемая парентеральная композиция.

Инъецируемую форму для введения изобретенных здесь комбинаций выполняют перемешиванием 1,5 мас.% (соединения А²) и гидрохлорида ^{(15)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (гидрохлоридной соли соединения В) в 10 об.% пропиленгликоле в воде.

Пример 8. Инъецируемая парентеральная композиция.

Инъецируемую форму для введения состава из изобретенных здесь комбинаций выполняют перемешиванием 1,5 мас.% (соединения А²) в 10 об.% пропиленгликоля в воде.

Пример 9. Инъецируемая парентеральная композиция.

Инъецируемую форму для введения состава из изобретенных здесь комбинаций выполняют перемешиванием 1,5 мас.% гидрохлорида ^{(15)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1- 15 029000

метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (гидрохлоридной соли соединения В) в 10 об.% пропиленгликоля в воде.

Хотя предпочтительные варианты осуществления изобретения иллюстрированы вышеприведенными данными, следует понимать, что изобретение не ограничено раскрытыми в данном описании точными рекомендациями и что сохраняется право для всех модификаций находиться в пределах охвата формулой изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Комбинация для лечения рака, где раком является множественная миелома, включающая: (ί) соединение структуры (I)

(ΐΐ) соединение структуры (II)

в форме моногидрохлоридной соли.
2. Набор для лечения рака, где раком является множественная миелома, включающий комбинацию по п. 1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или носителями.
3. Способ лечения рака, где раком является множественная миелома, включающий введение комбинации по п. 1 или набора по п.2, где соединение структуры (II) вводят один раз в день в количестве от 5 до 500 мг.
4. Применение комбинации по любому из пп.1, 2 для изготовления лекарственного средства или лекарственных средств для лечения рака, где раком является множественная миелома.
5. Способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, где раком является множественная миелома, который включает введение терапевтически эффективного количества комбинации по п.1, где N-{(18)-2-амино-1 - [(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-2тиофенкарбоксамид вводят один раз в день и бортезомиб вводят внутривенно один или два раза в неделю.
6. Способ по п.5, где количество №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида или его фармацевтической соли выбирают примерно из 60-300 мг и бортезомиб вводят внутривенно один или два раза в неделю в количестве, выбранном от 0,5 до 1,3 мг/м²
7. Способ по п.6, где бортезомиб и гидрохлорид №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида вводят в течение 12 ч друг за другом на протяжении 1 или 2 дней в течение 7-дневного периода и гидрохлорид №{(18)-2-амино-1-[(3фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида вводят отдельно в течение остающихся дней 7-дневного периода, за которым необязательно следует один или несколько циклов повторного дозирования.
8. Способ по п.7, где бортезомиб и гидрохлорид №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида вводят в течение 12 ч друг за другом на протяжении 2 дней в течение 7-дневного периода и гидрохлорид №{(18)-2-амино-1-[(3фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида вводят отдельно в течение оставшихся дней 7-дневного периода, за которым необязательно следует один или несколько циклов повторного дозирования.
9. Способ по п.7, в котором бортезомиб и гидрохлорид ^{(18)-2-амино-1-[(3фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида вводят в течение 12 ч друг за другом на протяжении 1 дня в течение 7-дневного периода и гидрохлорид Ν-{(18)-2амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида вводят отдельно в течение оставшихся дней 7-дневного периода, за которым необязательно следует один или несколько циклов повторного дозирования.
10. Способ лечения рака, где раком является множественная миелома, у человека, нуждающегося в этом, который включает введение терапевтически эффективного количества комбинации по п. 1, где соединения комбинации вводят последовательно.

- 16 029000
11. Способ по п.10, где бортезомиб вводят в течение 1-30 последовательных дней, за которыми следует необязательный отдых от лекарств от 1 до 14 дней, за которым следует введение гидрохлорида К-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида в течение 1-30 дней.
12. Способ по п.11, где бортезомиб вводят в течение 1-21 последовательных дней, за которыми следует необязательный отдых от лекарств от 3 до 10 дней, за которым следует введение гидрохлорида К-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида в течение 1-21 дней.