TW201605477A - 用於治療過度增生疾病之ｍｅｋ抑制劑與ｅｒｋ抑制劑之組合之用途 - Google Patents

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約翰 莫菲特
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Abstract

本發明提供包括MEK抑制劑(例如GDC-0973或GDC-0623)或其醫藥上可接受之鹽及ERK抑制劑(例如GDC-0994)之組合。該等組合尤其可用於治療諸如癌症等過度增生病症。

Description

用於治療過度增生疾病之MEK抑制劑與ERK抑制劑之組合之用途
本發明概言之係關於具有針對過度增生病症(例如癌症)之活性之MEK抑制劑(MEKi)及ERK抑制劑(ERKi)之醫藥組合。本發明亦係關於使用該等化合物治療哺乳動物之方法。
RAS/RAF/MEK/ERK路徑在30%以上之人類癌症中發生活化，其最通常係經由K-ras致癌基因中之突變且亦經由BRAF中之突變。該路徑由此作為癌症治療靶吸引極大興趣(P.J.Roberts及C.J.Der,Oncogene 2007 26：3291-310))。直接靶向RAS之努力迄今為止尚未成功，但使用BRAF及促細胞分裂原活化細胞外信號調控激酶(MEK)抑制劑之最新臨床試驗表明，靶向該等下游RAS效應物保持有治療在該路徑中具有致癌突變之癌症之希望(K.T.Flaherty等人，Curr.Opin.Oncol. 2010 22：178-83)。儘管臨床反應及抗腫瘤活性可令人驚歎(尤其對於BRAF突變體黑色素瘤中之BRAF抑制劑而言)，但大部分患者最終產生臨床抗性及進展性疾病(Flaherty，見上文；D.B.Solit及N.Rosen,N.Engl.J.Med. 2011 364：772-4)。臨床前研究已鑑別BRAF抑制劑之獲取抗性之多種機制，包含RAF同種型間切換(J.Villaneuva等 人，Cancer Cell 2010 18：683-95)、RTK或NRAS信號傳導上調(R.Nazarian等人，Nature 2010 468：973-7)及經由COT活化(C.M.Johannessen等人，Nature 2010 468：968-72)或MEK激酶活化突變(N.Wagle等人，J.Clin.Oncol. 2011 29：3085-96)再活化促細胞分裂原活化激酶(MAPK)信號傳導。類似地，臨床前研究已鑑別細胞獲取MEK抑制抗性之不同機制，包含突變體BRAF擴增(R.B.Corcorran等人，Sci.Signal 2011 3：ra84)、STAT3上調(B.Dai等人，Cancer Res. 2011 71：3658-68)或MEK中可直接結合MEK激酶活性抑制劑之變構袋中之突變(H.Wang等人，Cancer Res. 2011 71：5535-45；C.M.Emery等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 2009 106：20411-6)。MEK突變已闡述於來自使用MEK(Emera，見上文)或BRAF(Wagle，見上文)抑制劑治療之患者之腫瘤試樣中，從而展示臨床相關性。
儘管已報導選擇性ERK1/2抑制劑且當前處於臨床研發中，但與RAF及MEK抑制劑相比，直接作用於MEK下游之針對ERK1/2之小分子抑制劑之鑑別及研發已落於後面。
本發明概言之係關於具有抗癌活性之MEK抑制劑及ERK抑制劑之協同組合，該等抑制劑係組合投與以抑制癌細胞之生長。本發明之組合及方法可用於治療諸如癌症等過度增生病症。該等組合物可抑制哺乳動物中之腫瘤生長且可用於治療人類癌症患者。
在一態樣中，本發明包含治療過度增生病症之方法，其包括以組合調配物或交替形式將治療組合投與哺乳動物，其中治療組合包括治療有效量之MEKi化合物及治療有效量之ERKi。在本發明之一態樣中，ERK抑制劑係選自(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(Ia,GDC-0994)、4-(3-((乙基二甲基矽烷基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基- 1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(Ib)、(S)-4-(3-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(Ic)或(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(2-甲基丁基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺(Id)且MEK抑制劑係克美替尼(cobimetinib)(II,GDC-0973)或5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(IIa,GDC-0623)。在本發明之另一態樣中，MEK抑制劑係(II)且ERK抑制劑係GDC-0994(Ia)。
本發明之另一態樣提供治療藉由RAS/RAF/MEK/ERK激酶調變之過度增生疾病或病症之方法，其包括向有需要之哺乳動物投與有效量之式Ia-Id之化合物及式II或IIa之化合物。可共調配式Ia-Id及II或IIa之化合物以用於作為醫藥組合物組合投與，或其可作為治療組合以交替(依序)形式單獨投與。
本發明之另一態樣提供治療過度增生病症之方法，其包括向有需要之哺乳動物投與有效量之式Ia-Id之化合物、式II(GDC-0973)或IIa之化合物及另一化學治療劑。
本發明之另一態樣包含製品或套組，其包括式Ia-Id之化合物及式II(GDC-0973)或IIa之化合物、容器及視情況指示治療之包裝插頁或標記。
本發明之另一態樣包含測定擬組合用於治療癌症之化合物之方法，其包括：a)向具有Kras突變之活體外腫瘤細胞系投與MEKi及ERKi之治療組合，及b)量測協同或非協同效應。
圖1展示在使用實例6中之方案個別地投用GDC-0994、Ib、Ic或Id及GDC-0973或組合投用GDC-0994、Ib、Ic或Id與GDC-0973時A549非小細胞肺癌(NSCLC)細胞之細胞增生。將細胞以所指示最大藥物濃度與3倍稀釋液系列一起培育。藉由使用CellTiter-Glo ®分析(CTG)測定細胞存活力。
圖2A及2B展示在個別地投用一定劑量之GDC-0994、Ib、Ic或Id及GDC-0973或組合投用一定劑量之GDC-0994、Ib、Ic或Id與GDC-0973時A549非小細胞肺癌(NSCLC)細胞之細胞增生及細胞凋亡程度。使用BrdU分析測定細胞增生。使用nucELISA分析量測細胞凋亡。
圖3展示使用MEK及ERK抑制劑單獨或組合治療之藥效動力學結果。抑制藉由ERK達成之RSK磷酸化。細胞週期進展顯著降低，如藉由週期蛋白D1降低及p27增加所證實。藉由增加之經裂解PARP含量來證實升高之細胞死亡(細胞凋亡)。
圖4：必列斯(Bliss)過量表面，其繪示指數生長之異步A549細胞中之DNA合成之抑制，該抑制係藉由在384孔板中使用指示濃度之每一藥物將細胞處理48h來測定。對於最終之2h處理而言，使用1uM 5-乙炔基-2'-去氧尿苷(EdU)處理細胞以標記新合成DNA。然後固定細胞且藉由將2%低聚甲醛及0.02% Triton X-100添加至生長培養基中來實施可滲透化處理30分鐘，隨後使用Alexa-Fluor 635疊氮化物根據製造商說明書(Life Technologies,Eugene,OR)螢光標記納入之EdU且使用Hoechst 33342複染DNA。
使用Perkin Elmer Opera高內涵成像系統獲取螢光顯微鏡影像。使用Acapella影像分析軟體測定EdU標記細胞相對於細胞總數量之分數。
為測定藥物處理之間之可能相互作用，對每一濃度對之所觀察反應與兩種非相互作用藥劑基於必列斯加和性之預期反應進行比較 (Fa+b=Fa+Fb-Fa*Fb，其中Fa及Fb係藥劑a及b之分數效應)。所觀察及預計分數效應之間之差稱為必列斯過量。
圖5使用MEKi(GDC-0973)及ERKi(GDC-0994)抑制劑之組合處理NSCLC細胞。19/29之細胞系測試展示ERK+MEK之一些組合效應。所有非Q61H Kras突變體品系展示對組合之一定敏感性。在該組之兩種Braf突變體品系中未觀察到組合效應。
圖6展示具有NCI-H2122非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤異種移植物之Taconic雌性nu/nu(裸)小鼠中平均腫瘤體積隨時間之變化圖線，其中向該等小鼠每天投用MCT媒劑(0.5%甲基纖維素/0.2% Tween 80)、60mg/kg式Ia(GDC-0994)及5mg/kg式II(GDC-0973)(圖6A)，或每天投用60mg/kg式Ia(GDC-0994)及每三天(Q3D，亦即間歇投藥)15mg/kg式II(GDC-0973)(圖6B)。藉由經口管飼向小鼠投藥。藥效動力學標記物證明降低之細胞生長(圖6C及6D，如藉由週期蛋白D1及Ki67含量有所降低所證實)及升高之細胞凋亡(圖6E，如藉由H2122 KRAS NSCLC異種移植物分析6中經裂解半胱天冬酶3有所增加所證實)。
圖7展示具有NCI-H2122非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤異種移植物之Taconic雌性nu/nu(裸)小鼠中平均腫瘤體積隨時間之變化圖線，其中向該等小鼠每天投用MCT媒劑(0.5%甲基纖維素/0.2% Tween 80)、100mg/kg GDC-0994及5mg/kg GDC-0973(圖7A)、每天投用100mg/kg GDC-0994及4mg/kg GDC-0973(圖7B)或每天投用100mg/kg GDC-0994及每三天(Q3D，亦即間歇投藥)15mg/kg GDC-0973(圖7C)。藉由經口管飼向小鼠投藥。
圖8展示具有A549非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤異種移植物之Taconic雌性nu/nu(裸)小鼠中平均腫瘤體積隨時間之變化圖線，其中向該等小鼠每天投用MCT媒劑(0.5%甲基纖維素/0.2% Tween 80)、60mg/kg式GDC-0994及5mg/kg GDC-0973(圖8A)或每天投用60mg/kg式 GDC-0994及每三天(Q3D，亦即間歇投藥)15mg/kg GDC-0973(圖8B)。藉由經口管飼向小鼠投藥。
圖9展示HCT 116結腸直腸癌細胞系劑量範圍組合效能研究中根據腫瘤生長抑制表達之GDC-0994及GDC-0973之效能匯總。灰色中之細胞指示耐受方案之最佳效能。黑色中之細胞並不耐受。每天(QD)藉由經口管飼(PO)進行投藥。
圖10繪示胰臟導管腺癌(PDAC)之KRAS突變體GEM模型中克美替尼及GDC-0994之強烈抗腫瘤活性MJ。
使用媒劑、GDC-0973(5mg/kg,PO,QD)、GDC-0994(60mg/kg,PO,QD)或GDC-0973及GDC-0994之組合治療具腫瘤Kras突變體GEM模型。圖10A顯示瀑布圖(Waterfall plot)，其繪示基於PDAC模型中之超音波成像(第0天，第7天)在使用媒劑(黑色，n=8)、克美替尼(綠色，n=8)、GDC-0994(藍色，n=8)及組合(紅色，n=9)治療7天後自基線之腫瘤體積變化百分比。圖10B在治療小組：媒劑(黑色，n=13)、吉西他濱(gemcitabine)(橙色，n=10)、IIb(綠色，n=9)、GDC-0994(藍色，n=8)以及GDC-0994及GDC-0973之組合(紅色，n=13)中來自PDAC模型之整體存活率之卡普蘭-邁爾圖(Kaplan-Meier plot)。組合治療相對於媒劑(**p<0.0001)及吉西他濱(*p=0.0159)(對數秩)具有顯著性。
圖11A KRAS G12D 、p16/19 FL/FL PDX-CRE源細胞系在GDC-0973、GDC-0994以及GDC-0994及GDC-0973之組合存在下因增加之MAPK路徑阻抑之存活力。圖11B KRAS G12D 、p16/19 FL/FL PDX-CRE源細胞系在GDC-0973、GDC-0994以及GDC-0994及GDC-0973之組合存在下之PD標記物。
圖12使用GDC-0994及多種研發中之MEK抑制劑之組合觀察之細胞生長活性。
圖13 DNA合成之協同抑制之評估。使用指示濃度之GDC-0994及GDC-0973將指數生長之HCT116(A、B)及A549(C、D)細胞處理47小時，然後經60分鐘添加5-乙炔基-2'-去氧尿苷(EdU)，隨後實施低聚甲醛固定並使用Alexa Fluor 647疊氮化物(Life Technologies,Madison WI)標記含EdU之DNA。藉由自動螢光顯微術及影像分析使用Perkin Elmer Opera儀器及Acapella軟體測定Hoechst 33542-標記細胞核之總數及EdU標記細胞核之分數。
A、C，等效線圖。線連接藉由兩種藥物之不同組合獲得之DNA合成之等效抑制點。重虛對角線展示根據Loewe模型在化合物組合展示簡單加和性時之預期50%抑制等效線(N.Geary,Understanding synergy.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab. 2012.doi：10.1152/ajpendo.00308.2012)。
B、D，劑量基質協同作用分析，其展示：1；相對於經DMSO處理之對照EdU陽性細胞之分數之所觀察變化百分比，2；基於應用至單一藥劑劑量-反應曲線之Loewe加和性模型藥物組合之預計效應，3；所觀察數據及預計加和效應之間之差。小於零之數值指示DNA合成抑制大於加和藥物之預期抑制。
使用Genedata Screener(Genedata AG,Basel)之化合物協同作用擴展模組(Compound Synergy Extension module)分析數據。
定義
本說明書及申請專利範圍中所使用之詞語「包括(comprise、comprising)」、「包含(include、including及includes)」意欲指明所述特徵、整數、組份或步驟之存在，但其不排除一或多個其他特徵、整數、組份、步驟或其群之存在或增加。
術語「治療(treat及treatment)」係指治療性治療，其中目標係預 防或減緩(減輕)不期望生理學變化或病症(例如癌症之生長、發生或擴散)。出於本發明目的，有益或期望臨床結果包含但不限於緩解症狀、減小疾病範圍、穩定疾病狀態(亦即不惡化)、延遲或減緩疾病進展、改善或緩和疾病狀態及可檢測或不可檢測地緩解病情(部分或全部)。「治療」亦可意指與不接受治療之預期存活相比延長存活。彼等需要治療者包含彼等已患有病狀或病症者，例如癌症患者。
「抑制」係與參考相比降低或減小活性、功能及/或量。
片語「治療有效量」意指如下量：(i)治療特定疾病、病狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所闡述特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀之發作。在癌症情形下，治療有效量可減少癌細胞數量；減小腫瘤大小；抑制(例如在一定程度上減緩且較佳地終止)癌細胞浸潤至周邊器官中；抑制(例如在一定程度上減緩且較佳地終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與癌症有關之一或多種症狀。若組合達到可防止現有癌細胞生長及/或殺死現有癌細胞之程度，則其可具有細胞生長抑制性及/或細胞毒性。對於癌症療法而言，可(例如)藉由評價疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測效能。
除向給定過度增生病症提供改良治療外，與接受不同治療之患者所經歷之生活品質相比，投與本發明之某些組合可改良同一患者之生活品質。舉例而言，與患者僅接受一種個別藥劑作為療法時所經歷之生活品質相比，向同一患者投與組合可提供改良之生活品質。舉例而言，使用本文所闡述組合之組合療法可降低所需治療劑之劑量。組合療法亦可降低或消除對於使用化學治療劑之需要及與高劑量化學治療劑有關之副效應(例如噁心、嘔吐、脫髮、皮疹、食欲降低、體重減輕等)。組合亦可減少腫瘤負荷及有關不良事件(例如疼痛、器官功 能障礙、體重減輕等)。因此，本發明之一態樣提供用於用於改良使用本文所闡述藥劑治療過度增生病症之患者之生活品質的治療用組合。
術語「癌症」及「癌性」係指或闡述哺乳動物中特徵通常在於細胞生長失調之生理學病狀。「腫瘤」包括一或多個癌細胞。癌症之實例包含但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴樣惡性腫瘤。該等癌症之更特定實例包含鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)；肺癌，包含小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀癌瘤；腹膜癌；肝細胞癌；胃癌(gastric cancer或stomach cancer)，包含胃腸癌；胰腺癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌瘤、唾液腺癌瘤、腎癌(kidney cancer或renal cancer)、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌瘤、肛門癌瘤、陰莖癌瘤以及頭頸癌。本文所用之胃癌(gastric cancer)包含胃癌(stomach cancer)，其可發生於胃之任一部分中且可擴散穿過胃並到達器官(尤其係食管、肺、淋巴結及肝)。
術語「哺乳動物」包含但不限於人類、小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗、貓、馬、牛、豬、綿羊及家禽。術語患者係指哺乳動物，且在一實施例中，患者係男性或女性。
本文所用之術語「協同」係指治療組合較兩種或更多種單一藥劑之加和效應更有效。可基於自業內已知分析所獲得之結果來測定協同相互作用。可使用Chou及Talalay組合方法及劑量-效應分析利用CalcuSyn軟體來分析該等分析之結果以獲得組合指數(Chou及Talalay,Adv．Enzyme Regul．1984 22：27-55)。可利用用於量化抗癌劑之協同作用、加和作用及拮抗作用之標準程式來分析本文所提供之組合。實例程式係由Chou及Talalay闡述於「New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy」,Academic Press,1987，第2章中者。小於0.8之組合指數值指示協同作用，大於1.2之值指示拮抗作用且介於0.8至1.2之間之值指示加和效應。組合療法可提供「協同作用」且證明「協同性」，亦即在一起使用活性成份時達成之效應大於源自單獨使用化合物之效應總和。在活性成份處於以下情形時可獲得協同效應：(1)共調配且以組合單位劑量調配物同時投與或遞送；(2)以單獨調配物形式交替或並行遞送；或(3)藉由一些其他方案。在以交替療法遞送時，可在依序投與或遞送(例如藉由單獨注射器中之不同注射)化合物時獲得協同效應。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即連續)投與有效劑量之每一活性成份，而在組合療法中，一起投與有效劑量之兩種或更多種活性成份。使用必列斯獨立性模型及最高單一藥劑(HSA)模型(Lehár等人2007,Molecular Systems Biology 3：80)評估組合效應。必列斯評分量化單一藥劑之增強程度且正必列斯評分(大於0)表示大於簡單加和性。大於250之累積正必列斯評分視為所測試濃度範圍內觀察之強協同作用。HSA評分(大於0)表示大於相應濃度下單一藥劑反應之最大值之組合效應。
量測TGI之方法為業內已知。在一實例方法中，測定平均腫瘤體積且對患者在治療之前及治療之後進行比較。可在兩個維度(長度及寬度)上使用業內任一方法(例如UltraCal IV卡尺(Fred V.Fowler Company)或藉由PET(正電子發射斷層攝影))或藉由某一其他方法量測腫瘤體積。可使用下式：腫瘤體積(mm3)=(長度×寬度2)×0.5。可使用混合建模線性混合效應(LME)方式量測多個時間段中之腫瘤體積(Pinheiro等人，2009)。此方式可解決重複量測(及多個患者)兩個問題。可使用三次回歸樣條將非線性特徵曲線擬合至每一劑量值下腫瘤體積之時程。然後可使該等非線性特徵曲線與混合模型內之劑量建立關聯。可使用下式將腫瘤生長抑制(以媒劑百分比形式)計算為每天相 對於媒劑之擬合曲線下面積(AUC)百分比：
使用此式，100%之TGI值指示腫瘤停滯，大於約1%但小於約100%指示腫瘤生長抑制，且大於約100%指示腫瘤消退。
MEK抑制劑
本發明係關於MEK抑制劑及其在使用HER3及EGFR抑制劑之組合療法中之用途。已廣泛綜述MAK抑制劑(S.Price,Putative Allosteric MEK1 and MEK 2 inhibitors,Expert Opin.Ther.Patents,2008 18(6)：603；J.I.Trujillo,MEK Inhibitors：a patent review 2008-2010 Expert Opin.Ther.Patents 2011 21(7)：1045。較佳地，MEK抑制劑可選自GDC-0973(克美替尼)、GDC-0623、AZD6244(司美替尼(selumetinib))、AZD8330、BAY 86-9766(瑞法米替尼(refametinib))、GSK-1120212(曲美替尼(trametinib))、ARRY-162、MSC1936369、MK162、TAK733及PD-325901。最佳地，MEK抑制劑係GDC-0973(克美替尼)或GDC-0623。
克美替尼(GDC-0973，在本文中亦稱為「化合物II」)係MEK1及MEK2(RAS/RAF路徑之主要組份)之口服可用、強力及高度選擇性抑制劑且在多種人類癌症模型中具有單一藥劑抗腫瘤活性。GDC-0973具有化學名稱[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]苯基][3-羥基-3-[(2S)-2-六氫吡啶基]-1-氮雜環丁基]甲酮。克美替尼具有下列CAS登記編 號：934660-93-2。
GDC-0623(在本文中亦稱為化合物IIa)係MEK1及MEK2(RAS/RAF路徑之主要組份)之口服可用、強力及高度選擇性抑制劑且在多種人類癌症模型中具有單一藥劑抗腫瘤活性。GDC-0623具有化學名稱5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-N-(2-羥基乙氧基)-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺且具有下列CAS登記編號：1168091-68-6。
ERK抑制劑
用於治療癌症及過度增生疾病之ERK抑制劑。化合物Ia-Id抑制ERK1及ERK2磷酸化且在多種人類癌症模型中具有單一藥劑抗腫瘤活性。ERK係MEK1及MEK2之唯一已知受質。ERK磷酸化使得易位至細胞核，其中其磷酸化細胞核靶且調控各種細胞過程(例如增生、分化及細胞週期進展)(J.L.Yap等人，Chem.Med.Chem. 2011 6：38)。
已綜述ERK抑制劑(K.Burkhard等人，Curr.Top.Med.Chem. 2009 9(8)：678-689)。亦揭示吡唑及吲唑ERK抑制劑(D.Fairfax等人，WO2012094313；G.W.Shipps,Jr.等人，WO2012087772；G.W.Shipps,Jr.等人，WO2012036997及Y.Deng等人，WO2012030685；A.M.Aronov等人，J.Med.Chem. 2009 52：6362-68)
儘管人類腫瘤描述以及小及大分子藥物設計(使得發現改變最初研發所用疾病之歷史之靶定治療劑)最近取得進展，然而，腫瘤學中靶定藥劑之總體成功率仍極低，其可部分地藉由許多癌症之異質性以及靶所作用之複雜路徑(其涉及多種冗餘路徑及許多分子路徑中之串擾)予以闡釋。
一種處理此問題之方式係使用靶定藥劑之組合或靶定藥劑及化學治療劑之組合治療腫瘤。此係靶向多種獨立地及一起驅動許多腫瘤中之增生且通常在腫瘤中由諸多基因組事件活化之路徑之處理嘗試。此方式具有雙重益處：其可能增加藉由多種致癌事件驅動之腫瘤中之初始腫瘤反應率，以及可能降低可在單獨使用任一藥劑時發生之所獲取抗性率。此係由於活化補償路徑得以抑制，此然後將較藉由任一單獨藥劑所看到之活性延長組合活性。
使用MEK及ERK抑制劑組合治療幼稚K-ras突變體細胞會抑制抗性細胞之長出，而具有獲取MEK抑制劑抗性之細胞之ERK抑制劑治療會有效阻斷增生(G Hatzivassiliou等人，Mol.Cancer Ther. 2012 11：1143-1154)。本文顯示，同時抑制同一路徑中之兩種激酶使得改良細胞抑制。
GDC-0994及GDC-0973之組合使得協同阻抑A549 KRAS NSCLC細胞之生長(圖5)。MEKi及ERKi之組合使得減弱細胞週期(降低週期蛋白D1含量且增加p27含量)且增加細胞凋亡(增加經裂解PARP含量及nucELISA分析)(圖2及3)。共投與兩種藥劑使得協同減小細胞增生，如藉由降低之DNA合成所量測(圖4)。亦在活體內於具有H2122 NSCLC(其亦展示細胞增生顯著降低及增加之細胞凋亡(圖6C-6E))及A549 NSCLC細胞(圖6A及6B及7A、7B及7C)之異種移植物中觀察到抑制性。亦在具有KRAS突變體胰臟導管腺癌之GEMM模型中顯示協同作用(圖10A及10B)，其中相同藥效學標記物顯而易見(圖11A及 11B)。
使用所有與GDC-0994共投與之MEKi抑制劑(圖12)及使用所有與GDC-0973抑制劑共投與之ERKi(圖1)皆觀察到協同作用。
本發明之一態樣提供使用組合療法治療有需要之患者之癌症之方法，其包括投與MEK抑制劑及ERK抑制劑或任一者之醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，組合療法之MEK抑制劑係GDC-0973或GDC-0623。GDC-0973及GDC-0623係MEK 1/2(活化ERK 1/2之激酶)之強力及高度選擇性小分子變構抑制劑。抑制MEK 1/2係控制有賴於MEK/ERK路徑中之異常信號傳導之腫瘤之生長的策略。臨床前研究顯示，兩種抑制劑有效抑制具有與許多腫瘤類型有關之活化B-RAF突變之腫瘤細胞之生長，其中GDC-0973在此模型中展示較大活性。臨床前研究顯示，兩種抑制劑有效抑制具有與許多腫瘤類型有關之活化Ras突變之腫瘤細胞之生長，其中GDC-0623在此模型中展示較大活性。組合投與MEK抑制劑與ERK抑制劑。在一具體實施例中，ERK抑制劑係選自Ia、Ib、Ic或Id。
組合療法亦用於預防或延遲可歸因於使用MEK抑制觀察到之RAS/RAF/MEK/ERK路徑活化之固有或所獲取抗性，且用於預防或延遲經由RAS路徑活化調介之固有或所獲取抗性。
該組合可與化學治療劑組合用於治療過度增生疾病或病症，包含腫瘤、癌症及瘤形成組織以及惡化前及非瘤形成或非惡性過度增生病症。
在某些實施例中，該組合係在作為組合療法之投藥方案中與具有抗過度增生性質或可用於治療過度增生病症之另一化合物組合。投藥方案之其他化合物較佳地具有組合之互補活性，且由此其並不不利地影響彼此。該等化合物可以有效用於預期目的之量投與。
在一實施例中，藉由如下投藥方案投與治療組合：其中投與治療有效量之MEK抑制劑化合物(例如GDC-0973或GDC-0623)或其醫藥上可接受之鹽(每天一次持續三週或每三天(Q3D)持續三週)及治療有效量之式Ia-Id之化合物(每天一次持續三週)。
組合療法可以同時或依序方案來投與。在依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與來投與。組合投與包含使用單獨調配物之共投與，及以任一順序進行之連續投與，其中兩種(或所有)活性劑較佳地在一段時間內同時發揮其生物活性。
在本發明之一實施例中，過度增生病症係癌症。
在本發明之另一實施例中，癌症表現突變體KRAS。
在本發明之另一實施例中，MEKi係GDC-0973(II)。
在本發明之另一實施例中，MEKi係GDC-0623(IIa)。
在本發明之另一實施例中，MEKi係GSK-1120212(曲美替尼)。
在本發明之另一實施例中，MEKi係AZD-6244(司美替尼)。
在本發明之另一實施例中，MEKi係BAY 86-9766(瑞法米替尼)。
在本發明之另一實施例中，ERKi係式Ia化合物。
在本發明之另一實施例中，ERKi係式Ib化合物。
在本發明之另一實施例中，ERKi係式Ic化合物。
在本發明之另一實施例中，ERKi係式Id化合物。
在本發明之另一實施例中，提供使用MEKi及ERKi之組合治療癌症之方法，其中該癌症或過度增生病症係選自由以下組成之群：腺瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、表皮癌瘤、濾泡癌瘤、生殖泌尿道癌、神經膠母細胞瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、頭頸癌、肝細胞瘤、角質棘皮瘤、腎癌、大細胞癌瘤、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴病症、黑色素瘤及非黑色素瘤皮膚癌、骨髓發育不良症候群、神 經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、乳頭狀癌瘤、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、小細胞癌瘤、睪丸癌、畸形癌、甲狀腺癌及未分化性癌瘤。
在本發明之另一實施例中，提供使用MEKi及ERKi之組合治療癌症之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、神經膠質瘤、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌及頭頸癌。
在本發明之另一實施例中，提供使用MEKi II及ERKi Ia之組合治療癌症之方法，其中該癌症或過度增生病症係選自由以下組成之群：腺瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、表皮癌瘤、濾泡癌瘤、生殖泌尿道癌、神經膠母細胞瘤、霍奇金氏病、頭頸癌、肝細胞瘤、角質棘皮瘤、腎癌、大細胞癌瘤、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴病症、黑色素瘤及非黑色素瘤皮膚癌、骨髓發育不良症候群、神經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、乳頭狀癌瘤、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、小細胞癌瘤、睪丸癌、畸形癌、甲狀腺癌及未分化性癌瘤。
在本發明之另一實施例中，提供使用MEKi II及ERKi Ia之組合治療癌症之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、神經膠質瘤、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌及頭頸癌。
在本發明之另一實施例中，提供使用MEKi IIa及ERKi Ia之組合治療癌症之方法，其中該癌症或過度增生病症係選自由以下組成之群：腺瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、表皮癌瘤、濾泡癌瘤、生殖泌尿道癌、神經膠母細胞瘤、霍奇金氏病、頭頸癌、肝細胞瘤、角質棘皮瘤、腎癌、大細胞癌瘤、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴病症、黑色素瘤及非黑色素瘤皮膚癌、骨髓發育不良症候群、神經胚細胞 瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、乳頭狀癌瘤、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、小細胞癌瘤、睪丸癌、畸形癌、甲狀腺癌及未分化性癌瘤。
在本發明之另一實施例中，提供使用MEKi IIa及ERKi Ia之組合治療癌症之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、神經膠質瘤、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌及頭頸癌。
在另一實施例中，提供同時投與之II或IIa及Ia之組合治療癌症之方法。
在另一實施例中，提供使用依序投與之II或IIa及Ia之組合治療癌症之方法。
在本發明之另一實施例中，提供用於治療癌症之組合物，其含有GDC-0973(II)或GDC-0623(IIa)或其醫藥上可接受之鹽及選自Ia、Ib、Id或Id之ERK抑制劑或用於治療癌症之醫藥可接受物質。
在本發明之另一實施例中，提供用於治療癌症之組合物，其含有GDC-0973(II)或其醫藥上可接受之鹽及選自Ia、Ib、Id或Id之ERK抑制劑或用於治療癌症之醫藥可接受物質。
在本發明之另一實施例中，提供用於治療癌症之組合物，其含有GDC-0973(II)或GDC-0623(IIa)或其醫藥上可接受之鹽及選自Ia、Ib、Id或Id之ERK抑制劑或用於治療癌症之醫藥可接受物質，其中該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、神經膠質瘤、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌及頭頸癌。
在本發明之另一實施例中，提供用於治療癌症之組合物，其含有GDC-0973(II)或其醫藥上可接受之鹽及選自Ia、Ib、Id或Id之ERK抑制劑或用於治療癌症之醫藥可接受物質，其中該癌症係選自由以下 組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、神經膠質瘤、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌及頭頸癌。
在本發明之另一實施例中，提供式II之MEKi及式Ia之ERK抑制劑之用途，其用以製造用於治療癌症或過度增生疾病之醫藥。
在本發明之另一實施例中，提供式II之MEKi及式Ia之ERK抑制劑之用途，其用以製造用於治療癌症之醫藥。
在本發明之另一實施例中，提供用於治療癌症之套組，其包括GDC-0973或GDC-0623或其醫藥上可接受之鹽、GDC-0994或其醫藥上可接受之鹽、容器及包裝插頁或標記(指示GDC-0973或GDC-0623或其醫藥上可接受之鹽及GDC-0994之投與)。
在本發明之另一實施例中，提供包括GDC-0973或GDC-0623或其醫藥上可接受之鹽及GDC-0994或醫藥上可接受之鹽之產品，其作為組合製劑用以單獨、同時或依序用於治療癌症。
在本發明之另一實施例中，提供用於治療性治療癌症之GDC-0973或GDC-0623或其醫藥上可接受之鹽及ERK抑制劑之組合。
在本發明之另一實施例中，提供治療癌症或過度增生疾病之方法，其中各自以約1mg/單位劑型至約1000mg/單位劑型之量投與GDC-0973或其醫藥上可接受之鹽或GDC-0623或其醫藥上可接受之鹽及GDC-0994。
在本發明之另一實施例中，提供治療癌症或過度增生疾病之方法，其中以60mg之劑量在28天週期之第1-21天投與GDC-0973或其醫藥上可接受之鹽，且以約1mg/單位劑型至約1000mg/單位劑型之量投與GDC-0994或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之另一實施例中，提供使用GDC-0973及GDC-0994之組合治療癌症或過度增生疾病之方法，其中在四週週期之三週中每天一次或兩次以介於3mg/kg與7.5mg/kg之間之劑量投與GDC-0973，且在 四週週期之三週中每天一次或兩次以介於25mg/kg與75mg/kg之間之劑量投與GDC-0994。
醫藥組合物
本發明之醫藥組合物或調配物包含如本文所闡述之組合。
化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可以不同互變異構體形式存在，且所有該等形式皆涵蓋於本發明範圍內。術語「互變異構體」或「互變異構體形式」係指經由低能量障壁可相互轉化之具有不同能量之結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子移變互變異構體)包含經由質子遷移之互變，例如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構體包含藉由一些鍵結電子重組之互變。
醫藥組合物涵蓋總體組合物及個別劑量單位，其包括一種以上(例如兩種)醫藥活性劑以及任一醫藥惰性賦形劑、稀釋劑、載劑或助流劑。總體組合物及每一個別劑量單位可含有固定量之上述醫藥活性劑。總體組合物係尚未形成個別劑量單位之材料。闡釋性劑量單位係口服劑量單位，例如錠劑、丸劑、膠囊及諸如此類。類似地，本文所闡述之藉由投與本發明之醫藥組合物來治療患者之方法亦意欲涵蓋投與總體組合物及個別劑量單位。
根據用於治療組合中之標準醫藥實踐來調配化合物之醫藥上可接受之鹽以用於治療性治療哺乳動物(包含人類(例如男性或女性))過度增生病症(例如癌症，例如三陰性乳癌)。本發明提供一種醫藥組合物，其包括如本文所闡述之組合以及一或多種醫藥上可接受之載劑、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
適宜載劑、稀釋劑及賦形劑為彼等熟習此項技術者所熟知，且包含諸如以下等材料：碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可潤脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及諸如此類。所用特定載劑、稀釋劑或賦形劑取決於施加本發明化合物之方式及目的。通 常基於熟習此項技術者公認為安全(GRAS)而可投與哺乳動物之溶劑來選擇溶劑。一般而言，安全溶劑係無毒水性溶劑，例如水及其他可溶於水或可與水混溶之無毒溶劑。適宜水性溶劑包含水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。調配物亦可包含一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、染色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之優美外觀或幫助製造醫藥產品(亦即醫藥)。
可端視用於投與藥物之方法以多種方式包裝所投與醫藥組合物(或調配物)。通常，分配用物件包含保存有呈適當形式之醫藥調配物之容器。適宜容器為彼等熟習此項技術者所熟知且包含諸如瓶(塑膠瓶及玻璃瓶)、藥囊、安瓶(ampoule)、塑膠袋、金屬圓筒及諸如此類等材料。容器亦可包含防擾配件以防止不慎接觸到包裝中之內容物。此外，容器上置有闡述容器內容物之標記。該標記亦可包含適當警告。
醫藥調配物可以符合良好醫學實踐之方式(亦即量、濃度、時間表、時程、媒劑及投與途徑)來投用及投與。在此上下文中需考慮之因素包含所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床病狀、病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時間表及從業醫師已知之其他因素。擬投與之「治療有效量」由該等考慮因素決定，且係預防、改善或治療凝血因子介導之病症所需之最小量。該量較佳地低於對宿主有毒或致使宿主顯著更易於出血之量。
可將適於經口投與之組合調配物製成離散單位(例如丸劑、硬質或軟質(例如明膠)膠囊、扁囊劑、糖錠劑、菱形錠劑、水性或油性分散液、可分散粉劑或粒子、乳液、糖漿或酏劑)，其各自含有預定量 之GDC-0973及GDC-0623或其醫藥上可接受之鹽及式Ia-Id之ERK抑制劑。可將一定量之GDC-0973或GDC-0623及Ia-Id或其醫藥上可接受之鹽調配於丸劑、膠囊、溶液或懸浮液中作為組合調配物。另一選擇為，可將該組合單獨調配於丸劑、膠囊、溶液或懸浮液中以用於交替投與。
可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備調配物且該等組合物可含有一或多種試劑(包含甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑)以提供可口製劑。壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓製呈自由流動形式(例如粉末或粒子)之活性成份來製得，該活性成份視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合。 模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀活性成份之混合物製得。錠劑可視情況經塗覆或刻痕且視情況經調配以自其緩慢或受控釋放活性成份。醫藥調配物之錠劑賦形劑可包含：填充劑(或稀釋劑)，其用於增加構成錠劑之粉末狀藥物之總體體積；崩解劑，其用於在攝入錠劑時促進其分解成小片段、理想地個別藥物顆粒且促進藥物之快速溶解及吸收；黏合劑，其用於確保粒子及錠劑可以所需機械強度形成且在壓縮錠劑之後將其保持在一起，從而防止其在包裝、運輸及常規處置期間分解成其組份粉末；助流劑，其用於改良在生產期間構成錠劑之粉末之流動性；潤滑劑，其用於確保製錠粉末在製造期間並不黏著至用於壓製錠劑之設備上。其經由壓製改良粉末混合物之流動性且在自設備噴出最終錠劑時最小化摩擦及破裂；抗黏著劑，其與助流劑具有類似功能且用於減小在製造期間構成錠劑之粉末與用於衝壓錠劑形狀之機器之間的黏著；矯味劑，其納入錠劑中以賦予其更美好氣味或遮蔽較差氣味；及染色劑，其用於幫助鑑別及患者順從性。
含有活性成份與適於製造錠劑之無毒、醫藥上可接受之賦形劑 之混合物之錠劑係可接受的。該等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可未經塗覆，或可藉由包含微囊化之已知技術來塗覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且由此在較長時段中提供持續作用。舉例而言，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料可單獨或與蠟一起採用。
本發明乳液之油相可自已知成份以已知方式組成，包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油之混合物。較佳地，一起包含親水性乳化劑與用作穩定劑之親脂性乳化劑。總而言之，含有或不含穩定劑之乳化劑構成乳化蠟，且蠟以及油及脂肪構成形成乳霜調配物之油性分散相之乳化軟膏基質。適用於調配物之乳化劑及乳液穩定劑包含Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苄基醇、肉豆蔻基醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鹽。
醫藥調配物之水性懸浮液含有活性材料與適於製造水性懸浮液之賦形劑之混合物。該等賦形劑包含懸浮劑(例如羧基甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素、聚維酮(povidone)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠)及分散劑或濕潤劑(例如天然磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如十七烷伸乙基氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與源自脂肪酸及己糖醇酸酐之部分酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯))。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種染色劑；一或多種矯味劑；及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
活性成份可與載劑材料組合以產生單一劑型之量可端視所治療 主體及特定投與模式而有所變化。舉例而言，意欲用於經口投與人類之長效型調配物可含有大約1mg至1000mg活性材料，該活性材料與適當且便利量之載體材料混合，該載體材料之量可自總組合物之約5%至約95%(重量：重量)有所變化。可製備醫藥組合物以提供用於投與之易量測量。舉例而言，意欲靜脈內輸注之水溶液可含有約3μg至500μg活性成份/毫升溶液，從而使得可以約30mL/hr之速率進行適宜體積之輸注。
製品
在本發明另一實施例中，提供含有可用於治療上述疾病及病症之組合之製品或「套組」。在一實施例中，套組包括容器及本文所闡述之組合。
套組可進一步包括位於容器上或與該容器結合之標記或包裝插頁。所用術語「包裝插頁」係指通常包含於治療產品之商業包裝內之說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投與、禁忌症及/或關於該等治療產品之使用之警告的資訊。適宜容器包含(例如)瓶、小瓶、注射器、泡罩等。容器可自多種材料(例如玻璃或塑膠)形成。容器可容納有效治療病狀之組合或其調配物，且可具有無菌入口埠(舉例而言，容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶)。標記或包裝插頁指示，組合物係用於治療所選病狀(例如癌症)。在一實施例中，標記或包裝插頁指示，可使用包括組合之組合物來治療因異常細胞生長所致之病症。標記或包裝插頁亦可指示，組合物可用於治療其他病症。另一選擇為或另外，製品可進一步包括第二容器，該第二容器包括醫藥上可接受之緩衝劑，例如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。其可進一步包含自商業及使用者角度來看期望之其他材料，包含其他緩衝劑、稀釋劑、濾膜、針及注射器。
套組可進一步包括投與組合及(若存在)第二醫藥調配物之說明。 舉例而言，若套組包括含有GDC-0973或GDC-0623或其醫藥上可接受之鹽之第一組合物及含有ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之第二醫藥調配物，則套組可進一步包括用於向有需要之患者同時、依序或單獨投與第一及第二醫藥組合物之說明。
在另一實施例中，套組適於遞送固體口服形式之組合，例如錠劑或膠囊。此一套組較佳地包含多個單位劑量。該等套組可包含規定其既定應用量級劑量之卡片。此一套組之實例係「泡罩包裝」。泡罩包裝為包裝工業所熟知且廣泛用於包裝醫藥單位劑型。若期望，可以(例如)數字、字母或其他標記物形式或用日程插頁提供記憶幫助，其標明在治療時間表中可投與劑量之天數。
根據一實施例，套組可包括：(a)第一容器，其含有GDC-0973或GDC-0623，(b)第二容器，其中含有ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；及(c)第三容器，其中含有第三醫藥調配物，其中第三醫藥調配物包括具有抗過度增生活性之另一化合物。另一選擇為或另外，套組可進一步包括第三容器，該第三容器包括醫藥上可接受之緩衝劑，例如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包含自商業及使用者角度來看期望之其他材料，包含其他緩衝劑、稀釋劑、濾膜、針及注射器。
在套組包括GDC-0973或GDC-0623或其醫藥上可接受之鹽及ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合物之情形下，套組可包括用於含有單獨組合物之容器(例如分開式瓶或分開式箔片組)，然而，單獨組合物亦可含於單一未分開式容器內。通常，套組包括投與單獨組份之說明。在單獨組份較佳地以不同劑型(例如經口及非經腸)投與時，以不同劑量間隔投與時，或在開方醫師期望逐步增加組合中之個別組份時，套組形式尤其有利。
本文所用之片語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之醫藥上可接受之有機或無機鹽。實例性鹽包含但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate)「甲磺酸鹽(mesylate)」、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))。醫藥上可接受之鹽可涉及包含另一分子，例如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。相對離子可為可穩定母體化合物上之電荷的任一有機或無機部分。另外，醫藥上可接受之鹽可在其結構中具有不止一個帶電原子。醫藥上可接受之鹽具有多個帶電原子之情況可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
參考實例1 (S)-(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯基)(3-羥基-3-(六氫吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)甲酮(GDC-0973)
可如K.D.Rice，等人，ACS Med.Chem.Lett. 2012 3：416-421在WO2007044515之實例22中所闡述或另一選擇為如K.D.Rice等人，Novel Carboxamide-Based Allosteric MEK inhibitors：Discovery and Optimization Efforts toward XL518(GDC-0973),Med.Chem.Lett. 2012 3：416所闡述來製備標題化合物。
參考實例2 5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-N-(2-羥基乙氧基)-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺
可如WO2009085983之實例5中所闡述來製備標題化合物。
參考實例3 (S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟1：在Ar氣囊下，將存於二噁烷/H2O(100mL；1：1)中之4-溴-2-(甲硫基)嘧啶(7.00g,34.1mmol)、2-氟吡啶-4-基酸(5.05g,35.8mmol)、Na2CO3(10.9g,102mmol)及Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(1.40g,1.71mmol)之懸浮液加熱至85℃保持2h。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。使用乙酸乙酯(200mL)及水(100mL)稀釋殘餘物。分離各層，且使用乙酸乙酯(1×)萃取水層。乾燥有機物，過濾並濃縮。經由使用己烷/乙酸乙酯(3：1)洗脫之管柱層析純化粗產物以得到固體形式之4-(2-氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(6.83g,90%)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 8.85(d,J=5.2Hz,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.11(m,1H),7.96(d,J=5.2Hz,1H),7.92(s,1H),2.62(s,3H)；m/z(APCI-pos)M+1=222.1。
步驟2：將存於2N HCl(100mL)中之4-(2-氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(6.83g,30.9mmol)之懸浮液加熱至回流保持2小時。將反應混合物冷卻至室溫並置於冰浴中。使用2N NaOH(約100mL)將pH調節至約7。藉由過濾收集所得固體，使用水洗滌並乾燥以得到固體形式之4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(5.07g)。將此材料置於索克斯累特裝置(Soxhlet apparatus)之套管中且附接至裝填有乙酸乙酯(500mL)之1L燒瓶。將材料連續萃取3天。藉由過濾收集來自乙酸乙酯層之所得白色沈澱物(3.3克，產率為49%)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 11.85(br,s,1H),8.75(d,J=5.0Hz,1H),7.79(d,J=5.0Hz,1H),7.54(d,J=7.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.86(d,J=7.0Hz,1H),2.58(s,3H)；m/z(APCI-pos)M+1=220.0。
(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯
步驟1：將氫化鈉(8.549g,213.7mmol，存於礦物油中之60%懸浮液)逐份添加至存於THF(400mL)中之4-氯-3-氟苯甲醛(26.07g,164.4mmol)及甲基三苯基溴化鏻(70.48g,197.3mmol)之冷(0℃)溶液中。將反應混合物升溫至室溫過夜。藉由過濾去除固體，且使用乙醚洗滌濾餅。濃縮濾液(水浴約20℃)，且將殘餘物懸浮於己烷中並攪拌30分鐘。藉由過濾去除固體(大部分係PPh3O)，且使用己烷洗滌濾餅。濃縮濾液，且藉由使用己烷/乙酸乙酯(25：1)洗脫之管柱層析純化粗產物以得到油狀物形式之1-氯-2-氟-4-乙烯基苯(12.1g,47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33(m,1H),7.18(m,1H),7.10(m,1H),6.63(m,1H),5.74(d,J=17.4Hz,1H),5.32(d,J=10.8Hz,1H)。
步驟2：將1-氯-2-氟-4-乙烯基苯(12.1g,77.3mmol)添加至存於t-BuOH/H2O(600mL；1：1)中之AD-mix-β(108g,139mmol)之冷(0℃)溶液中，且將混合物升溫至室溫過夜。第二天，將反應液置於冰浴中並使用固體Na2SO3(114g)驟冷。將混合物攪拌1h且然後使用乙酸乙 酯(3×500mL)萃取。乾燥合併之有機物，過濾並濃縮以得到油狀物形式之(R)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙烷-1,2-二醇。粗產物未經純化即用於下一步驟中。
步驟3：將咪唑(13.1g,193mmol)添加至存於DCM(100mL)中之(R)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙烷-1,2-二醇(14.7g,77.1mmol)之冷(0℃)溶液中，隨後添加TBSCl(12.8g,84.8mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時且然後使用水(50mL)驟冷。分離各層，且乾燥有機物，過濾並濃縮。經由使用己烷/乙酸乙酯(100：1)洗脫之管柱層析純化粗產物以得到(R)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(11.0g,47%，兩個步驟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(m,1H),7.20(m,1H),7.08(m,1H),4.71(m,1H),3.75(m,1H),3.49(m,1H),2.96(d,J=2.6Hz,1H),0.90(s,9H),0.07(s,3H),0.06(s,3H)。
步驟4：將三乙胺(2.09mL,15.0mmol)添加至存於DCM(100mL)中之(R)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(3.05g,10.0mmol)之冷(0℃)溶液中，隨後添加甲烷磺醯氯(0.929mL,12.0mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且然後使用使用水(50mL)驟冷。分離各層，且使用飽和NaHCO3洗滌有機層，乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物。經由使用己烷/乙酸乙酯(25：1)洗脫之管柱層析純化粗產物以得到油狀物形式之(R)-甲烷磺酸2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(3.80g,99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(m,1H),7.20(m,1H),7.12(m,1H),5.50(m,1H),3.91(m,1H),3.80(m,1H),2.98(s,3H),0.88(s,9H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)。
(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步驟1：將存於THF中之1.0M KHMDS(5.09mL,5.09mmol)之溶液添加至存於THF(20mL)中之4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮 (0.93g,4.24mmol)之冷(0℃)懸浮液中。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後添加存於THF(5mL)中之甲烷磺酸(R)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(2.44g,6.36mmol)之溶液。將反應液加熱至回流保持30h且然後冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物吸收於乙酸乙酯(200mL)中並使用水洗滌。乾燥有機物，過濾並濃縮。經由使用己烷/乙酸乙酯(4：1)洗脫之管柱層析純化粗產物以得到固體形式之(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(1.35g,63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=5.0Hz,1H),7.43(m,2H),7.34(d,J=5.0Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.16(m,1H),6.85(m,1H),6.24(m,1H),4.35(m,1H),4.23(m,1H),2.65(s,3H),0.88(s,9H),0.03(s,3H),-0.03(s,3H)；m/z(APCI-pos)M+1=506.1,508.1。
步驟2：將mCPBA(7.1g,29mmol)添加至存於DCM(100mL)中之(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(5.8g,11mmol)之冷(0℃)溶液中，且將混合物攪拌2小時。使用飽和Na2S2O3(1×)、NaHCO3(1×)洗滌反應混合物，乾燥，過濾，並蒸發。經由使用己烷/乙酸乙酯(1：1)洗脫之管柱層析純化粗產物以得到固體形式之(S)-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(5.5g,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=5.2Hz,1H),7.91(d,J=5.4Hz,1H),7.55(d,J=7.4Hz,1H),7.43(m,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.27(m,1H),7.15(m,1H),6.93(m,1H),6.22(m,1H),4.35(m,1H),4.24(m,1H),3.45(s,3H),0.88(s,9H),0.03(s,3H),-0.03(s,3H)；m/z(APCI-pos)M+1=538.1,540.0。
參考實例4 4-[3-[[乙基(二甲基)矽烷基]甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-N- (2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺
2-(乙基二甲基矽烷基)乙酸(4)
向冷卻至-78℃之THF(40mL)及LDA(8.8ml,17.5mmol)之溶液中緩慢添加三甲基矽烷基乙酸酯(2.0g,15.1mmol)。將混合物在-78℃下攪拌2h。添加氯(乙基)二甲基矽烷(2.1g,17.5mmol)且將所得溶液攪拌2h。使用鹽水(10ml)將混合物驟冷且然後緩慢添加HCl(10ml,1N)並使用MTBE(3×20mL)萃取所得溶液。乾燥合併之萃取物，濃縮並藉由使用EtOAc/己烷(1：10)洗脫之SiO2層析純化殘餘物以提供1.0g(45%)無色油狀物形式之2-(乙基二甲基矽烷基)乙酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.80(s,1 H),0.84(t,J=8.0Hz,3H),0.50(q,J=8.0Hz,2H),0.00(s,6H)。
(Z)-2-(乙基二甲基矽烷基)-N'-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-亞基)乙醯肼(7)
向存於DCM(10ml)中之2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(1.36g,5.3mmol)中添加(Z)-4-(2-亞肼基-1,2-二氫吡啶-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(1.3g,4.6mmol)且添加2-(乙基二甲基矽烷基)乙酸(0.67g,4.6mmol)，隨後添加三丁基胺(1.96g,10.6mmol)。將混合物在60-80℃下攪拌1h。濃縮混合物，在使用EtOAc、然後DCM/MeOH(10：1) 洗脫之SiO2管柱上純化以提供黃色固體形式之(Z)-2-(乙基二甲基矽烷基)-N'-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-亞基)乙醯肼(1.1g,44%)。
4-(3-((乙基二甲基矽烷基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(GNT_D379_285-1)
向燒瓶中裝填(Z)-2-(乙基二甲基矽烷基)-N'-(4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-亞基)乙醯肼(7)(500mg,1.22mmol)及1,2-二溴四氯乙烷(793mg,2.44mmol)，然後添加CH3CN(20ml)，隨後逐份添加PPh3(798mg,3.0mmol)。將混合物在5-7℃下攪拌1h，然後逐滴添加TEA(1.0ml)並將所得混合物在5-7℃下攪拌2h。過濾混合物，濃縮濾液，藉由使用EtOAc、然後MeOH/DCM(1：20)洗脫之SiO2層析純化以提供粗製物(200mg)，使用EtOAc及MeOH(三次)洗滌以提白色固體形式之供4-(3-((乙基二甲基矽烷基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(GNT_D379_285-1)(73mg,15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.58(s,1H),8.60(d,J=5.2Hz,1H),8.56(d,J=7.6Hz,1H),8.50(s,1H),7.68(d,J=5.2Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.40(s,1H),6.31(s,1H),3.71(s,3H),2.60(s,2H),0.88(t,J=8.0Hz,3H),0.58(t,J=8.0Hz,2H),0.05(s,6H)；MS[M+H]+=392.19。
參考實例4 4-[3-(2-甲基丁基)三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺
1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基戊烷-1-酮：
將存於甲苯(30ml)中之2,5-二溴吡啶(3.72g,15.8mmol)之溶液冷卻至-40℃，且逐滴添加n-BuLi(6.32mL,15.8mmol)。將混合物在-40℃下攪拌1h且然後逐滴添加N-甲氧基-N,3-二甲基戊醯胺(2.1g,13.2mmol,CASRN 1051483-44-3)及甲苯(5mL)之溶液。將混合物再攪拌2h，然後使用使用NH4Cl水溶液(aq)驟冷並使用EtOAc(2×50mL)萃取。乾燥有機相，濃縮並在使用EtOAc/己烷(1：10)洗脫之SiO2管柱上純化以提供黃色油狀物形式之標題化合物(2g,59%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ：8.75(d,J=2.0Hz,1H),8.13(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),3.17-3.12(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.02-2.00(m,1H),1.41-1.21(m,2H),0.93-0.89(m,6H)。
(Z)-5-溴-2-(1-亞肼基-3-甲基戊基)吡啶
將1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基戊烷-1-酮(2.0g,6.2mmol)溶於MeOH(50mL)中且添加NH2NH2(5ml)。將混合物在回流下攪拌4h。添加2N NaOH(5mL)及H2O(20mL)並使用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾並濃縮。殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中：MS[M+H]+=269.7。
6-溴-3-(2-甲基丁基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶
向存於CHCl3(30mL)中之粗製物(Z)-5-溴-2-(1-亞肼基-3-甲基戊基)吡啶(1.9g,7.1mmol)之溶液中添加活性MnO2(3g,35.3mmol)。將混合物加熱至回流並攪拌16h。過濾混合物，濃縮濾液並藉由SiO2層析純化以提供1.6g標題化合物：MS[M+H]+=267.7。
3-(2-甲基丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶：
將存於二噁烷(30mL)中之6-溴-3-(2-甲基丁基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶(0.8g,3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(838mg,3.3mmol)、KOAc(294mg,9mmol)及Pd(dppf)Cl2(329mg,0.45mmol)之溶液在100℃、攪拌及N2下加熱3h。然後粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中：MS[M+H]+=233.7。
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(2-甲基丁基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺(GNT_D379_260)：
向粗產物酸酯中添加4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(755mg,3.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(329mg,0.45mmol)及Cs2CO3(2.9g,9mmol)以及水H2O(5mL)。將混合物在100℃下攪拌4h。過濾混合物。濃縮濾液並在SiO2管柱上經由矽膠上管柱純化且隨後實施Pre-HPLC以提供標題化合物(250mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ：9.58(s,1H),8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.00-7.90(m,2H),7.50-7.47(m,2H),6.36(d,J=2Hz,1H),3.77(s,3H),3.03-2.99(m,1H),2.87-2.81(m,1H),1.91(m,1H),1.46-1.42(m,1H),1.28-1.24(m,1H),0.98-0.91(m,6H)；MS[M+H]+=362.9。
藉由SFC層析在對掌性載體上獲得(S)對映異構體。
1H NMR(400MHz,MeOH1-d 4 )δ：9.58(s,1H),8.53(d,J=5.2Hz,1H),8.00-7.90(m,2H),7.50-7.46(m,2H),6.36(d,J=2Hz,1H), 3.77(s,3H),3.05-2.99(m,1H),2.87-2.81(m,1H),1.91(m,1H),1.46-1.27(m,1H),1.26-1.24(m,1H),0.98-0.91(m,6H)。
參考實例5 4-[3-[2-(4-氯苯基)-2-甲氧基-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基]-N-(2-甲基吡唑-3-基)嘧啶-2-胺
步驟1：2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4(3H)-酮(6)
將存於Me3CCO2H(50g)中之2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(10g,70mmol,CASRN 5751-20-2)及1-甲基-1H-吡唑-5-胺(10g,103mmol)之混合物加熱至160℃保持48h。將混合物冷卻至40-50℃且添加DCM(30ml)。在攪拌10min之後，使用正己烷(200mL)稀釋溶液，此形成紅色漿液。將混合物靜置0.5h，然後傾析頂部澄清有機相。將紅色漿液溶於DCM(50ml)中並在減壓下濃縮以得到粗產物2(16.5g)，其未經任何純化即用於下一步驟中。
步驟2：4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(7)
向存於MeCN(200ml)中之2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4(3H)-酮(16.5g，粗製物)之溶液中添加POCl3(30ml,0.33mol)。將混 合物加熱至回流保持15min。藉由冰水(100g)將混合物驟冷，且藉由Na2CO3粉末將pH調節至10。使用EtOAc(3×100mL)萃取混合物，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物。藉由使用石油醚/EtOAc(1：1)洗脫之SiO2層析純化粗產物以提供7.5g(51%，2個步驟)標題化合物。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：8.30(d,J=5.2,1H),7.42(d,J=1.6,1H),6.90(d,J=5.2,1H),6.28(d,J=1.6,1H),3.72(s,3H)
步驟3：2-苄基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮(9)
向存於二噁烷(300mL)中之4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(25.0g,119mmol)之溶液中添加Me3SnSnMe3(46.9g,143.11mmol)及Pd(PPh3)4(13.8g,11.93mmol)，將混合物在125℃及N2氣氛下加熱3h。向上述溶液中添加2-苄基-5-碘噠嗪-3(2H)-酮3(44.7g,143.1mmol,CASRN 825633-93-0)、LiCl(10.1g,238.5mmol)、CuI(11.4g,59.6mmol)及Pd(PPh3)4(13.8g,11.93mmol)。將混合物在125℃及N2氣氛下加熱16h。將混合物冷卻至室溫並經由矽藻土®(Celite®)過濾。使用DCM(3×200mL)洗滌濾餅。濃縮合併之DCM溶液，藉由使用MeOH/DCM梯度(1-5% MeOH)洗脫之SiO2層析純化以得到黃色固體形式之化合物d(34g,84%)。
步驟4：5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮(10)
向無水甲苯(500mL)及2-苄基-5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮(34g,94.6mmol)之溶液中添加AlCl3(63g,473mmol)。將混合物在120℃及N2氣氛下加熱1h。將混合物冷卻至室溫且傾析頂部澄清層。將剩餘固體添加至冰水(200g)中，並在室溫下攪拌直至初始固體分解並出現黃色固體為止。過濾固體並使用冰水 (3×100mL)洗滌。在乾燥之後，獲得約35g粗製黃色固體產物。
步驟5：4-(6-氯噠嗪-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
在室溫下，向經攪拌POCl3(200mL)中添加5-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮(10)(35g粗製物，0.13mol)。將混合物在80℃下加熱2h。將混合物濃縮至乾燥，使用CHCl3(200mL)溶解且然後在攪拌下傾倒至冰水(500g)中。將所得混合物調節至pH約為8。使用DCM(5×300mL)萃取混合物。濃縮合併之有機層並藉由使用石油醚/EtOAc梯度(1%至50% EtOAc)洗脫之SiO2層析純化以提供13g(47%，2個步驟)黃色固體形式之標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ：9.80(s,1H),9.74(s,1H),8.70(d,J=4.8,1H),8.44(s,1H),7.72(d,J=5.2,1H),7.38(s,1H),6.29(s,1H),3.68(s,3H)。
步驟6：4-(3-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
向存於IPA(3mL)中之4-(6-氯噠嗪-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(200mg,0.758mmol)之經攪拌溶液中添加3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙烷醯肼(200mg,0.834mmol)及甲烷磺酸(1.2mg,1.6mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌3h。蒸發溶劑至乾燥並藉由製備型HPLC(FA)純化以提供40mg(7%)期望產物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ：9.24(s,1H),8.88(s,1H),8.63(d,J=5.2,1H),7.63(d,J=5.2,1H),7.51(d,J=2.0,1H),7.36(s,4H),6.39(s,1H),4.63(s,1H),3.82(s,3H),3.81-3.74(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.20(s,3H)；MS[M+H]+=461.9。
藉由SFC拆分(R)-4-(3-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺對映異構體以提供期望產物(13.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.70(s,1H), 9.19(s,1H),9.00(d,J=2,1H),8.67(d,J=4.8,1H),7.23(d,J=4.8,1H),7.42-7.35(m,4H),6.33(s,1H),4.93-4.89(m,2H),3.73(s,3H),3.72-3.64(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.10(s,3H))；MS[M+H]+=461.9。
生物實例1 細胞培養及存活力分析.
對於CellTiterGlo(Promega)而言：將A549細胞以1500個細胞/孔平鋪於384孔底部澄清黑色板中之正常生長培養基(Roswell Park Memorial Institute 1640(RPMI 1640)培養基，含有10%胎牛血清、2mM/L-麩醯胺酸及100單位/mL青黴素(penicillin)及鏈黴素(streptomycin))中。第二天，連續稀釋(1：2，始於指示濃度)化合物，然後一式四份添加至細胞中。在添加化合物後96小時，根據製造商方案添加CellTiter-Glo發光細胞存活力試劑。
對於BrdU ELISA(Roche)而言：將A549細胞以3000個細胞/孔平鋪於96孔底部澄清黑色板中之正常生長培養基中。第二天，一式三份以指示濃度基於CTG結果添加化合物。在添加化合物後48小時及72小時，根據製造商方案實施BrdU細胞增生化學發光ELISA。
對於細胞死亡nucELISA(Roche)而言：將A549細胞以3000個細胞/孔平鋪於96孔底部澄清黑色板中之正常生長培養基中。第二天，一式三份以指示濃度基於CTG結果添加化合物。在添加化合物後48小時及72小時，根據製造商方案實施細胞死亡檢測ELISAPLUS。
生物實例2 腫瘤異種移植物模型
自培養液取出所培養之NCI-H520.X1及EBC1細胞，懸浮於漢克氏緩衝鹽水溶液(Hank’s buffered saline solution，HBSS)中，以1：1與基質膠(BD Biosciences,USA)混合，且經皮下植入幼稚雌性NCR裸小 鼠(Taconic Farms,Hudson,NY)之右翼中。將腫瘤平均體積為大約250mm3之小鼠分組至治療小組中，每組10隻小鼠。小鼠接受僅5%蔗糖或5%蔗糖+1mg/ml多西環素(doxycycline)(Clontech,Mountain View,CA)以分別用於對照及基因敲低小組。每週更換所有水瓶3次。在研究期間每週兩次獲取體重及腫瘤體積量測(如藉由使用卡尺之長度及寬度量測所獲得)。所有實驗程序皆符合美國生理學學會(American Physiology Society)之指導原則且由基因泰克公司實驗動物管理及使用委員會(Genentech's Institutional Animal Care and Use Committee)批准。藉由下式計算腫瘤體積：腫瘤體積=0.5 *(a * b2)，其中「a」為最大腫瘤直徑且「b」為垂直腫瘤直徑。腫瘤體積結果呈現為平均腫瘤體積±平均值標準誤差(SEM)。將研究結束時(EOS)之生長抑制百分比(INH%)計算為INH%=100[(EOS媒劑-EOS治療)/(EOS媒劑)]。使用JMP軟體(SAS Institute,Cary,NC)並使用鄧奈特t測試(Dunnett t-test)分析數據並生成p值。
以各種濃度(表示為游離鹼當量)在40% PEG400(聚乙二醇400)/60%[10% HP-β-CD(羥丙基-β-環糊精)]中製備Ia之溶液。媒劑對照為40% PEG400/60%(10% HP-β-CD)或MCT。以各種濃度在甲基纖維素tween(MCT)中製備II之懸浮液。在三週內每週一次製備Ia、II及媒劑對照投藥溶液。在投藥之前藉由渦旋充分混合調配物。將測試物件儲存於經設定維持4℃-7℃之溫度範圍之冰箱中。
生物實例3 基因改質之小鼠模型
自下列結構獲得小鼠：自Tyler Jacks(Massachusetts Institute of Technology)獲得KrasLSL-G12D小鼠，自Anton Berns(NKI,The Netherlands)獲得p16/p19f1/f1小鼠，自Exelixis公司獲得p53frt/frt小鼠且自Andy Lowy(University of Ohio)獲得Pdx1-Cre小鼠。將相等數量之 雄性及雌性動物用於實驗小組，在經由超音波成像(用於PDAC)或microCT(用於NSCLC模型)證實腫瘤負荷後開始投藥。根據基因泰克公司實驗動物管理及使用委員會(IACUC)之導則向動物投藥並監測。 所有所選投藥方案在GEMM中皆充分耐受。如先前在{Singh：2010hv}中所闡述實施非侵入性成像及整體存活率評價。在GEM模型中，以5mg/kg及60mg/kg藉由口服管飼(PO)每天(QD)投用克美替尼及Ia。
如先前所闡述自展示為卡-梅氏存活率(Kaplan-Meier survival)估計值及成像數據組之數據實施統計學分析(M.Singh等人，Nature Biotechnol.,2010,28(6)：585-593)。收集GEM模型腫瘤試樣並儲存於RNALater(Qiagen,Valencia,CA)中。使用RNeasy Plus Mini套組(Qiagen)遵循製造商說明萃取全部RNA。使用Naondrop(Thermo Scientific,Waltham,MA)測定RNA量。
若適當，以特定形式或根據用於實施所揭示功能之方式或用於獲得所揭示結果之方法或製程表示之在上述說明書或下文申請專利範圍中所揭示的特徵，可單獨地或以該等特徵之任一組合用於實現呈多種形式之本發明。
出於清楚及理解之目的，上述發明已藉助圖解及實例十分詳細地加以闡述。熟習此項技術者應明瞭，可在隨附申請專利之範圍內進行改變及修改。因此，應理解，上述闡述意欲具有闡釋性而非具有限制性。因此，本發明範圍不應參照上述說明來確定，而是應參照下列隨附申請專利範圍以及該等申請專利範圍能擁有之全部等效內容範圍來確定。
在本文中所提及之專利、公開申請案及科學文獻確定彼等熟習此項技術者之知識範圍且其全部內容皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地且個別地指示將每一專利、公開申請案及科學文獻以引用方式併入一般。在本文所引用任一參考文獻與本說明書之具體 教示內容之間出現任何衝突時，應以本說明書之具體教示內容為凖。同樣，在詞語或片語之業內所理解定義與該詞語或片語在本說明書中具體教示之定義之間出現任何衝突時，應以本說明書中具體教示之定義為凖。

Claims (75)

  1. 一種治療過度增生病症之方法，其包括以組合調配物形式或交替向有需要之哺乳動物投與治療有效量之MEK抑制劑或醫藥上可接受之鹽及ERK抑制劑或醫藥上可接受之鹽之組合。
  2. 如請求項1之方法，其中該過度增生病症係癌症且該哺乳動物係人類。
  3. 如請求項2之方法，其中該癌症與KRAS突變有關。
  4. 如請求項2或3中任一項之方法，其中該MEK抑制劑係克美替尼(cobimetinib)。
  5. 如請求項2或3中任一項之方法，其中該MEK抑制劑係GDC-0623。
  6. 如請求項2或3中任一項之方法，其中該MEK抑制劑係GSK-1120212(曲美替尼(trametinib))。
  7. 如請求項2或3中任一項之方法，其中該MEK抑制劑係AZD-6244(司美替尼(selumetinib))。
  8. 如請求項2或3中任一項之方法，其中該MEK抑制劑係BAY 86-9766(瑞法米替尼(refametinib))。
  9. 如請求項2或3中任一項之方法，其中該ERK抑制劑係(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮、4-(3-((乙基二甲基矽烷基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、(S)-4-(3-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(2-甲基丁基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺。
  10. 如請求項2至9中任一項之方法，其中ERK抑制劑係(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項2之方法，其中該癌症或過度增生病症係選自由以下組成之群：腺瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、表皮癌瘤、濾泡癌瘤、生殖泌尿道癌、神經膠母細胞瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、頭頸癌、肝細胞瘤、角質棘皮瘤、腎癌、大細胞癌瘤、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴病症、黑色素瘤及非黑色素瘤皮膚癌、骨髓發育不良症候群、神經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、乳頭狀癌瘤、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、小細胞癌瘤、睪丸癌、畸形癌、甲狀腺癌及未分化性癌瘤。
  12. 如請求項11之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、神經膠質瘤、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌及頭頸癌。
  13. 如請求項12之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胰臟癌或黑色素瘤。
  14. 如請求項11至13中任一項之方法，其中組合投與克美替尼或其醫藥上可接受之鹽與(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項11至13中任一項之方法，其中組合投與5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽與(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 如請求項11至13中任一項之方法，其中同時投與克美替尼或5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽與(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如請求項11至13中任一項之方法，其中依序投與克美替尼或5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺與(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 如請求項10之方法，其中投與克美替尼或5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽與選自4-(3-((乙基二甲基矽烷基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、(S)-4-(3-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(2-甲基丁基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺之ERK抑制劑以用於治療癌症。
  19. 一種克美替尼或5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽及(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽之組合之用途，其用以製備用於治療哺乳動物之癌症之醫藥。
  20. 一種套組，其包括克美替尼或其醫藥上可接受之鹽及(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽、容器及包裝插頁或標記，該插頁指示投與克美替尼及(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥 乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮以用於治療癌症。
  21. 如請求項1之方法，其中該MEK抑制劑係克美替尼或5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽且該ERK抑制劑係(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮以用於治療性治療癌症。
  22. 如請求項1之方法，其中克美替尼或其醫藥上可接受之鹽、或5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽及(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮各自以約1mg至約1000mg/單位劑型之量投與。
  23. 如請求項22之方法，其中以60mg之劑量在28天週期之第1至21天投與克美替尼或其醫藥上可接受之鹽，且(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽各自以約1mg至約1000mg/單位劑型之量投與。
  24. 一種MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療過度增生病症之包括ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之醫藥。
  25. 如請求項24之用途，其中該過度增生病症係癌症且該哺乳動物係人類。
  26. 如請求項25之用途，其中該癌症與KRAS突變有關。
  27. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該MEK抑制劑係克美替尼。
  28. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該MEK抑制劑係GDC- 0623。
  29. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該MEK抑制劑係GSK-1120212(曲美替尼)。
  30. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該MEK抑制劑係AZD-6244(司美替尼)。
  31. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該MEK抑制劑係BAY 86-9766(瑞法米替尼)。
  32. 如請求項24至31中任一項之用途，其中該ERK抑制劑係(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮、4-(3-((乙基二甲基矽烷基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、(S)-4-(3-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(2-甲基丁基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺。
  33. 如請求項24至32中任一項之用途，其中ERK抑制劑係(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  34. 如請求項24至33中任一項之用途，其中該過度增生病症係選自由以下組成之群之癌症：腺瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、表皮癌瘤、濾泡癌瘤、生殖泌尿道癌、神經膠母細胞瘤、霍奇金氏病、頭頸癌、肝細胞瘤、角質棘皮瘤、腎癌、大細胞癌瘤、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴病症、黑色素瘤及非黑色素瘤皮膚癌、骨髓發育不良症候群、神經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、乳頭狀癌瘤、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、小細胞癌瘤、睪丸癌、畸形癌、甲狀腺癌及未分化 性癌瘤。
  35. 如請求項24至34中任一項之用途，其中該過度增生病症係選自由以下組成之群之癌症：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、神經膠質瘤、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌及頭頸癌。
  36. 如請求項24至35中任一項之用途，其中該過度增生病症係選自由以下組成之群之癌症：結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胰臟癌或黑色素瘤。
  37. 如請求項24至36中任一項之用途，其中組合投與克美替尼或其醫藥上可接受之鹽與(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  38. 如請求項24至36中任一項之用途，其中組合投與5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽與(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  39. 如請求項24至36中任一項之用途，其中同時投與克美替尼或5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽與(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  40. 如請求項24至36中任一項之用途，其中依序投與克美替尼或5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺與(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  41. 如請求項24至40中任一項之用途，其中克美替尼或其醫藥上可接受之鹽、或5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽及(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮各自以約1mg至約1000mg/單位劑型之量投與。
  42. 如請求項24至41中任一項之用途，其中以60mg之劑量在28天週期之第1至21天投與克美替尼或其醫藥上可接受之鹽，且(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽各自以約1mg至約1000mg/單位劑型之量投與。
  43. 一種用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其包括ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
  44. 如請求項43之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該過度增生病症係癌症且該哺乳動物係人類。
  45. 如請求項44之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該癌症與KRAS突變有關。
  46. 如請求項43至45中任一項之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該MEK抑制劑係克美替尼。
  47. 如請求項43至45中任一項之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該MEK抑制劑係GDC-0623。
  48. 如請求項43至45中任一項之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該MEK抑制劑係GSK-1120212(曲美替尼)。
  49. 如請求項43至45中任一項之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該MEK抑制劑係AZD-6244(司 美替尼)。
  50. 如請求項43至45中任一項之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該MEK抑制劑係BAY 86-9766(瑞法米替尼)。
  51. 如請求項43至45中任一項之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該ERK抑制劑係(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮、4-(3-((乙基二甲基矽烷基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、(S)-4-(3-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(2-甲基丁基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺。
  52. 如請求項43至45中任一項之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中ERK抑制劑係(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  53. 如請求項43至52中任一項之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該過度增生病症係選自由以下組成之群之癌症：腺瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、表皮癌瘤、濾泡癌瘤、生殖泌尿道癌、神經膠母細胞瘤、霍奇金氏病、頭頸癌、肝細胞瘤、角質棘皮瘤、腎癌、大細胞癌瘤、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴病症、黑色素瘤及非黑色素瘤皮膚癌、骨髓發育不良症候群、神經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、乳頭狀癌瘤、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、小細胞癌瘤、睪丸癌、畸形癌、甲狀腺癌及未分化性癌 瘤。
  54. 如請求項43至53中任一項之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該過度增生病症係選自由以下組成之群之癌症：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、神經膠質瘤、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌及頭頸癌。
  55. 如請求項43至54中任一項之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該過度增生病症係選自由以下組成之群之癌症：結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胰臟癌或黑色素瘤。
  56. 如請求項43至55中任一項之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中克美替尼或其醫藥上可接受之鹽、或5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽及(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮各自以約1mg至約1000mg/單位劑型之量投與。
  57. 如請求項43至52中任一項之用於治療過度增生病症之MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中以60mg之劑量在28天週期之第1至21天投與克美替尼或其醫藥上可接受之鹽，且(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽各自以約1mg至約1000mg/單位劑型之量投與。
  58. 一種MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合，其用於治療過度增生病症。
  59. 如請求項58之組合，其中該過度增生病症係癌症且該哺乳動物係人類。
  60. 如請求項58之組合，其中該癌症與KRAS突變有關。
  61. 如請求項58至60中任一項之組合，其中該MEK抑制劑係克美替尼。
  62. 如請求項58至61中任一項之組合，其中該MEK抑制劑係GDC-0623。
  63. 如請求項58至61中任一項之組合，其中該MEK抑制劑係GSK-1120212(曲美替尼)。
  64. 如請求項58至61中任一項之組合，其中該MEK抑制劑係AZD-6244(司美替尼)。
  65. 如請求項58至61中任一項之組合，其中該MEK抑制劑係BAY 86-9766(瑞法米替尼)。
  66. 如請求項58至65中任一項之組合，其中該ERK抑制劑係(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮、4-(3-((乙基二甲基矽烷基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、(S)-4-(3-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺或(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(2-甲基丁基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-胺。
  67. 如請求項58至66中任一項之組合，其中ERK抑制劑係(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
  68. 如請求項58至67中任一項之組合，其中該過度增生病症係選自由以下組成之群之癌症：腺瘤、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、表皮癌瘤、濾泡癌瘤、生殖泌尿道癌、神經膠母細胞瘤、霍奇金氏病、頭頸癌、肝細胞瘤、角質棘皮瘤、腎癌、大細胞 癌瘤、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴病症、黑色素瘤及非黑色素瘤皮膚癌、骨髓發育不良症候群、神經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、乳頭狀癌瘤、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、小細胞癌瘤、睪丸癌、畸形癌、甲狀腺癌及未分化性癌瘤。
  69. 如請求項58至68中任一項之組合，其中該過度增生病症係選自由以下組成之群之癌症：結腸直腸癌、肺癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、神經膠質瘤、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌及頭頸癌。
  70. 如請求項58至68中任一項之組合，其中該過度增生病症係選自由以下組成之群之癌症：結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胰臟癌或黑色素瘤。
  71. 如請求項58至70中任一項之組合，其中克美替尼或其醫藥上可接受之鹽、或5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽及(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮各自以約1mg至約1000mg/單位劑型之量投與。
  72. 如請求項58至71中任一項之組合，其中以60mg之劑量在28天週期之第1至21天投與克美替尼或其醫藥上可接受之鹽，且(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮或其醫藥上可接受之鹽各自以約1mg至約1000mg/單位劑型之量投與。
  73. 一種MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之共投與，其用於治療過度增生病症，更具體而言其中該MEK抑制劑係如請求項61至65中任一項所定義，ERK抑制劑係如請求項66至67中任一項所定義且其中該過度增生病 症係如請求項68至70中任一項所定義。
  74. 一種MEK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與ERK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合之用途，其用以製備用於治療過度增生病症之醫藥，更具體而言其中該MEK抑制劑係如請求項61至65中任一項所定義，ERK抑制劑係如請求項66至67中任一項所定義且其中該過度增生病症係如請求項68至70中任一項所定義。
  75. 如上文所闡述之本發明。
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