MX2010014559A - Heterociclos bicíclicos sustituidos y metodos de uso. - Google Patents

Heterociclos bicíclicos sustituidos y metodos de uso.

Info

Publication number
MX2010014559A
MX2010014559A MX2010014559A MX2010014559A MX2010014559A MX 2010014559 A MX2010014559 A MX 2010014559A MX 2010014559 A MX2010014559 A MX 2010014559A MX 2010014559 A MX2010014559 A MX 2010014559A MX 2010014559 A MX2010014559 A MX 2010014559A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
cr19r20
mmol
compound
formula
Prior art date
Application number
MX2010014559A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Price
Robert Andrew Heald
Philip Jackson
Joseph Lyssikatos
Pascal Pierre Savy
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41038842&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2010014559(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of MX2010014559A publication Critical patent/MX2010014559A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La invención es concerniente con heterociclos bicíclicos de fórmulas I y II con actividad anti-cáncer y/o anti-inflamatoria y más específicamente con actividad inhibidora de MEK cinasa. La invención provee composiciones y métodos útiles para inhibir el crecimiento anormal de células, tratamiento de una alteración hiperproliferativa o tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero. La invención también es concerniente con métodos de uso de los compuestos para la diagnosis o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de células mamíferas o condiciones patológicas asociadas. (Ver fórmula II).

Description

HETEROCICLOS BICÍCLICOS SUSTITUIDOS Y MÉTODOS DE USO Esta solicitud es una solicitud de patente internacional que reivindica la prioridad de la solicitud provisional internacional estadounidense No .61/077 , 426 presentada el 1 de julio de 2008, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia.
La invención se refiere a heterociclos bicíclicos de las fórmulas I y II con actividad anticáncer y más específicamente con actividad inhibidora de la cinasa MEK. La invención proporciona composiciones y métodos útiles para inhibir el crecimiento celular anormal, tratando desórdenes hiperproliferativos , o tratando enfermedades inflamatorias en un mamífero. La invención se refiere también a métodos para usar los compuestos para diagnosis in vitro, in situ, e in vivo o el tratamiento de células de mamífero, o condiciones patológicas asociadas.
En la búsqueda para entender cómo la Ras transmite señales de crecimiento extracelular , la vía cinasa MAP (proteína activada por mitógeno) (MAPK) ha surgido como la ruta crucial entre la Ras unida a la membrana y el núcleo. La vía MAPK abarca una cascada de eventos de fosforilación que involucran tres cinasas clave, a saber Raf, MEK (cinasa cinasa MAP) y ERK (cinasa MAP) . La Ras enlazada a GTP da como resultado la activación y la fosforilación indirecta de la cinasa Raf. La Raf fosforila luego EKl y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEKl y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). La MEK activada fosforila luego sus únicos sustratos conocidos, las cinasas MAP, ERKl y 2. La fosforilación de ERK- mediante MEK se presenta en Y204 y T202 para ERKl y Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). La ERK fosforilada se dimeriza y luego se transloca al núcleo en donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, la ERK está involucrada en diversas funciones celulares importantes, incluyendo pero sin limitarse a transporte nuclear, transducción de señal, reparación del ADN, agrupación de nucleosoma y translocación, y procesamiento y traslado de mARN (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). En conjunto, el tratamiento de las células con factores de crecimiento conlleva a la activación de ERKl y 2 que da como resultado la proliferación y, en algunos casos, diferenciación (Lewis et al., Adv. Cáncer Res. 1998, 74, 49-139) .
Ha habido una consistente evidencia de que las mutaciones genéticas y/o la sobreexpresión de las proteínas cinasas involucradas en la vía de la cinasa MAP conducen a una proliferación celular descontrolada y, eventualmente, una formación tumoral, en enfermedades proliferativas . Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta vía debido a una producción continua de factores de crecimiento . Otras mutaciones pueden conducer a defectos en la desactivación del complejo activado Ras enlazado a GTP, dando como resultado nuevamente la activación de la vía de cinasa MAP. Se encontraron formas oncogénicas de Ras mutadas en 50% de cánceres de colon y >90% de cánceres pancreático así como muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science 1993 , 260 , 1834-1837 ) . Recientemente, se han identificado las mutaciones bRaf en más de 60% de melanoma maligno (Davies, H. et al., Nature 2002 , 417 , 949 -954 ) . Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de cinasa MAP constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumor primario y líneas celulares también se han mostrado constitutivos o una sobreactivación de la vía de cinasa MAP en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñon (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999 , 18 , 813 -822 ) .
La MEK ha surgido como un objetivo terapéutico atractivo én la vía de cascada de cinasa MAP. La MEK, corriente abajo de la Ras y la Raf, es altamente específica para la fosforilación de la cinasa MAP; en efecto, los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las cinasas MAP, ER l y 2. La inhibición de la MEK ha demostrado tener un potencial beneficio terapéutico en diversos estudios. Por ejemplo, los inhibidores de MEk de molécula pequeña han mostrado inhibir el crecimiento del tumor humano en xenoinjertos de ratón desnudo, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002) , bloquear la alodinia estática en animales (WO 01/05390 publicada el 25 de enero de 2001) e inhibir el crecimiento de las células de la leucemia mieloide aguda (Milella et al . , J" Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859) .
Diversos inhibidores de MEK de molécula pequeña también se han discutido en, por ejemplo, WO02/06213, WO 03/077855 y WO03/077914. Aún existe la necesidad de nuevos inhibidores de MEK como terapias efectivas y seguras para tratar una variedad de estados de enfermedad proliferativa, tales como las condiciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como las enfermedades moduladas por la cascada de MEK. La invención se refiere de manera general a heterociclos bicíclicos de las fórmulas I y II (y/o solvatos, hidratos y/o sus sales) con actividad anticáncer y/o antiinflamatoria, y más específicamente con una actividad inhibidora de la cinasa MEK. Ciertos desórdenes hiperproliferativos e inflamatorios se caracterizan por la modulación de la función de la cinasa MEK, por ejemplo mediante mutaciones o la sobreexpresión de proteínas. En consecuencia, los compuestos de la invención y sus composiciones son útiles en el tratamiento de desórdenes hiperproliferativos tales como cáncer y/o enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide.
I II en donde: Z1 es NR1, S O 0; R1 es H, alquilo Ci-C3, CF3, CHF2/ o ciclopropilo; R1' es H, alquilo Ci-C3, ciclopropilo, halo, CF3, CHF2; CN, NRARA O 0RB; cada RA es independientemente H o alquilo Ci-C3; RB es H, o alquilo Ci-C3 opcionalmente sustituido con uno o más halo; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; con tal que Z2 y Z3 no sean ambos N al mismo tiempo; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y' )R11, -(CR1 R15)nC(=Y' ) OR11 , - ( CR14R15 ) nC ( = Y ' ) NR11R1 , -(CR1 R15)nNRuR12, - (CR1 R15 ) n0RU , - ( CR1 R15 ) nSR11 , - ( CR14R15 ) nNR12C ( =Y ' ) R11 , - ( CR14R15 ) nNR12C ( =Y ' ) OR11 , -(CR14R15)nNR13C(=Y' )NRX1R12, - (CR14R15) nNR12S02RU , -(CR14R15)nOC(=Y' )R , -(CR1 R15)nOC(=Y' )OR11, -(CR1 R15)nOC(=Y' )NR1XR12, - (CR14R15 ) nOS (O) 2 (OR11) , - ( CR14R15 ) nOP ( =Y ' ) ( OR11 ) ( OR12 ) , - ( CR14R15 ) nOP ( OR11 ) ( OR12 ) , - ( CR14R15 )nS (O) R11, - ( CR1 R15 ) nS ( O ) 2R1X , - ( CR14R15 ) nS (O ) 2NRnR12 , -(CR14R15)nS(0) (OR11) , , — ( CR1 R15 ) nSC ( =Y ' ) R11 , -(CR14R15)nSC(=Y' )OR , -(CR1 R15)nSC (=?' )NR R12, alquilo Ci-C12, alquenilo C2-Cs, alquinilo ,C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R4 es H, alquilo Ci-C6 o carbociclilo C3-C4; Y es W-C (O) - o W ; R5 es H o alquilo C1-C12; X1 se selecciona de R11' y -OR11'; cuando X1 es R11', X1 se toma opcionalmente junto con R5 y el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 elementos que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, - (CR19R20) nC (=Y ' ) R16 -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17 -(CR19R20)nOR16 -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C ( =Y ' ) R17 -(CR19R20)n NR16C(=Y' )OR17, -(CR19R20)n NR18C ( =Y ' ') NR16R17 -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )R16, - ( CR19R20 ) n0C ( =Y ' ) OR16 - (CR19R20 ) nOC ( =Y ' ) NR16R17 , - ( CR19R20 ) nOS (O) 2 (OR16 ) -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17), - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) -(CR19R 0)nS(O)R16, ¦ -(CR19R20)nS(O)2R16, - (CR19R20)nS (0) 2NR16R17 -(CR19R20)nS(O) (OR16) , -(CR19R20)nS(O)2(OR16) , -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, - (CR19R20)nSC (=?' )NR16R17, y cada R11' es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, o R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado de 3-8 elementos, insaturado o aromático que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -O(alquilo Ci-C6) , -S(alquilo Ci-C6) , -NH2 -NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6), -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo Ci-Cfi) , -C (O)N(alquilo Ci-C5)2, -N (alquilo Ci-C6)C(0) ( alquilo Ci-C6), -NHC(0) ( alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , - (alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , -S02N(alquilo d-C6)2, -0C(0)NH2, -OC (0) NH (alquilo Ci-C6) , -0C(0)N (alquilo Ci-C6)2, -OC (O) O (alquilo Ci-C6) , — HC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2, - (alquilo C1-C6)C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -N(alquilo Ci-C3) C (0) (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) N (alquilo C1-C6)2, -NHC (0)0 (alquilo Ci-Ce) , y -N (alquilo Ci-C6) C (0) 0 (alquilo Cx-C6); R14 y R15 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo; en donde es es O, S, o NR R7 se selecciona de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, - ( CR14R15 ) nC ( =Y ' ) R11 , - ( CR14R15) nC ( =Y ' ) OR11 , - (CR14R15 ) nC ( =Y ' ) NRnR12 , (CRA4R1:> ) nNR1¿C ( =Y ' ) R' - ( CR14R15 ) nNR12C ( =Y ' ) OR11 , -( CR1 R S ) nNR1JC ( =Y ' ) RX1R^ , - (CR14R15 ) n R^SOzR11 , (CR1 R15)nOC(=Y' m11, -(CR14R15)nOC(=Y' )0RU, (CR1 R15)nOP(=Y' ) (OR11) (OR12), (CR^R^ÍnOPÍOR11) (OR12) , (CR14R15)nS(0)R , -(CR14R15)nS(0)2R , -(CR14R15)n S (O) 2 R11R12 , -(CR14R15)nS(0) (OR11) , -(CR14R15)nS(0)2(ORu) , -(CR14R15)n SC(=Y' )R , -(CR14R15)nSC (=?' )OR11, - (CR14R15) nSC ( =Y ' ) NRX1R12 , alquilo Ci-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R8 se selecciona de alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo ,- R9 se selecciona de H, -(CR14R15)nC (=?' )R , — ( CR1 R15 ) nC ( =Y ' ) OR11 , - ( CR14R15 ) nC ( = Y ' ) NR1:LR12 , — ( CR1 R15 ) qNR11R12 , - (CR14R15) qOR11 , - ( CR1 R15 ) qSR11 , - ( CR14R15 ) qNR12C ( =Y ' ) R11 , - ( CR1 R15 ) qNR12C ( = Y ' ) OR11 , — ( CR1 R15 ) qNR13C ( =Y ' ) NR11R12 , - (CR1 R15) qNR12S02Rn , -(CR1 R15)qOC(=Y' m11, -(CR14R15)qOC(=Y' )OR , -(CR14R15)qOC (=?' ) NR11R12 , - (CR1 R15) qOS (O) 2 (OR11) , - ( CR1 R15 ) qOP ( =Y ' ) ( OR11 ) ( OR12 ) , - ( CR14R15 ) qOP ( OR11 ) ( OR12 ) , -(CR1 R15)nS(0)R11, -(CR1 R15)n S (O) 2NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R10 es H, alquilo CI-CÉ o carbociclilo C3-C4; R6 es H, halo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-Cs, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -OCF3, -N02, Si (alquilo Ci-CG) , - - (CR19R20) nNR16R17 , - (CR19R20) nOR16 , o -(CR19R20)nSR16; cada R6' es independientemente H, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-Cs, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, -OCF3, -N02, -Si (alquilo Ci-C6) , -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, o - (CR19R20) nSR16 ; con tal que R6 y R5 no sean ambos H al mismo tiempo; p es 0, 1 , 2 o 3 ; n es 0,1, 2 o 3 ; q es 2 o 3 ; en donde cada mencionado alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11' , R12, R13, R14 y R15 está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3 -N02, oxo, -Si(Ci-C6 alquilo), - (CR19R20) nC ( =Y' ) R16 -(CR19R20)nC (=?' )OR16, -(CR19R20)nC (=?' )NR16R17, — (CR19R20) n R16R17 -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, — (CR19R20) nNR16C (=Y' ) R17 - (CR19R20) nNR16C (=Y ' ) OR17 , - (CR19R20) nNR18C (=Y' ) NR16R17 -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )R16, - (CR19R20) nOC (=Y ' ) OR16 - (CR19R20) n0C (=Y' ) R16R17 , - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , , - (CR19R20) nOP (0R1S) (OR17) -(CR19R20)nS (0)R16, -(CR19R20)nS (0)2R16, -(CR19R20)nS (0)2NR16R17 -(CRiyITu)nS(0) (0Rib) , , -(CRiSR^)nS(0)2(ORib) , - (CR19R20) nSC ( =Y ' R16, - (CR19R20) nSC (=Y' ) OR16 , -(CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17, y R21; cada R16, R17 y R18 es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heter.oarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -N02, alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , —NH2 > -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02(alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -C (O)N(alquilo Ci-C6)2, - (alquilo Ci-C6)C(0)( alquilo Ci-C6) , -NHC(0)( alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , -S02N(alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, -0C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -OC (O) (alquilo Ci-C6)2, -OC (O) O (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) N (alquilo Ci-C6)2, - (alquilo Ci-C6)C(0)NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (0) N(alquilo Ci-CG)2, -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) O (alquilo Ci-C6) , y -N (alquilo Ci-C6) C (0) O (alquilo Ci- C6) ; o R16 y R17 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado de 3-8 elementos, insaturado o aromático que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-Ce) , -NH2, -NH(alquilo Ci-C6) , -N(alquilo d-C6)2, -S02(alquilo Ci- C6) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0) H2, -C (O) NH (alquilo Ci-C6), -C (O)N(alquilo Ci-C6) 2, -N(alquilo Ci-C6) C (O) (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) (alquilo Ci-CG) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , -N(alquilo Ci-C6)S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02 H (alquilo Ci-C6) , -S02N(alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, -OC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -OC (O)N (alquilo Ci-C6)2, -OC (O) O (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -N(alquilo Ci-C6)C(0)NH (alquilo Ci-C6) , -N(alquilo Ci-C6) C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci~C6)2, -NHC (O) O (alquilo C!-C6) , y -N(alquilo Ci-C6) C (0) O (alquilo Ci-C6) ; R19 y R20 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci-Ci2, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-carbociclilo, -(CH2)n- heterociclilo, y - (CH2) n-heteroarilo; R21 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-Cs, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, en donde cada elemento de R21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -0 (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , —NH2 , -NH(alquilo Ci-C6) , - (alquilo Ci-C6)2, -S02(alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo Ci-C6) , -C(0) H2, —C (0) NH (alquilo Ci-C6) , -C(0)N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (O) (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-CG) , -S02N(alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, -0C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -0C (0) (alquilo Ci-C6)2, -0C (0) 0 (alquilo Ci-C6) , -NHC (0)NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) (alquilo Ci-C6)2, - (alquilo Ci-C6)C (O) H (alquilo Ci-C6) , - (alquilo d-C6)C (O)N(alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6)2, -NHC (0)0 (alquilo Ci-C6) , y -N(alquilo Ci-C6) C (0) 0 (alquilo Ci-C6) ; cada Y' es independientemente 0, NR22, o S y R22 es H o alquilo C1-C12; con tal que en la fórmula (I), (i) cuando Z1 es NR1 y Z2 es N, entonces Y no es C02NH2; y (ii) cuando Z1 es NR1, Z2 es N, R1' es H, Z3 es CR3 en donde R3 es H, CH3f CF3, CHF2/ o CH2F, entonces Y no es C02Et o La presente invención incluye una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I o II (y/o solvatos, hidratos y/o sus sales) y un portador (un portador farmacéuticamente aceptable) . La presente invención incluye también una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I o II (y/o solvatos, hidratos y/o sus sales) y un portador (un portador farmacéuticamente aceptable) , comprendiendo además un segundo agente quimioterapéutico y/o un segundo agente antiinflamatorio. Las presentes composiciones son útiles para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero (por ejemplo, humano) . Las presentes composiciones también son útiles para tratar enfermedades inflamatorias en un mamífero (por ejemplo, humano) .
La presente invención incluye un método para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un desorden hiperproliterativo en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o II (ylo solvatos y sus sales) o una composición del mismo, solo o en combinación con un segundo agente quimioterapéutico .
La presente invención incluye un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o II (ylo solvatos y. sus sales) o una composición del mismo, solo o en combinación con un segundo agente antiinflamatorio.
La presente invención incluye un método para usar los presentes compuestos para diagnosis in vitro, in si tu, e in vivo o tratar las células de mamífero, organismos, o condiciones patológicas asociadas.
Ahora se hará referencia en detalle de ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas que se acompañan. Si bien la invención se describirá conjuntamente con las realizaciones enumeradas, deberá entenderse que ellas no están destinadas a limitar la invención a aquellas realizaciones. Por el contrario, la invención está destinada a cubrir todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que se pueden incluir dentro del ámbito de la presente invención como se define por medio de las reivindicaciones. Un experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí, que podrían usarse en la prática de la presente invención. La presente invención no está de ninguna manera limitada a los métodos y materiales descritos. En caso de que uno o más de la literatura, p.atentes y materials similares incorporados difieran de o contradigan esta invención, incluyendo pero sin limitarse a los términos, uso de términos, métodos descritos definidos, o similares, esta invención prevalecerá.
El término "alquilo", según se usa aquí, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a doce átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, CH(CH3)CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo ¦(-CH(CH3)CH2CH2CH3) , 3-pentilo ( -CH (CH2CH3 ) 2 ) , 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil- 1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2) , 2-metil-l-butilo (- CH2CH(CH3)CH2CH3) , 1-hexilo ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo ( -CH (CH2CH3 ) (CH2CH2CH3 ) ) , 2-metil-2-pentilo ( -C ( CH3 ) 2CH2CH2CH3 ) , 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo ( -CH (CH3 ) CH2CH (CH3 ) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3) 2) , 2 , 3 -dimetil-2 -butilo ( -C (CH3 ) 2CH (CH3 ) 2) , 3, 3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo, 1-octilo, y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, es decir, un carbono-carbono, enlace doble sp2, en donde el radical alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etilenilo o vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) , y similares .
El término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, es decir, un carbono-carbono, enlace triple sp. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C=CH) , propinilo (propargilo, -CH2C=CH) , y similares.
Los términos "carbociclo" , "carbociclilo" , "anillo carbocíclico" y "cicloalquilo" se refieren a un anillo monovalente no aromático saturado o parcialmente insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono como un anillo monocíclico o 7 a 12 átomos de carbono como anillo bicíclico. Los carbociclos bicíclicos que tienen 7 a 12 átomos pueden estar dispuestos, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], y los carbociclos bicíclicos que tienen 9 o 10 átomos de anillo pueden estar dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas de puente tales como biciclo[2.2.ljheptano, biciclo [2.2.2 ] octano y biciclo [3.2.2 ] nonano . Los ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo , l-ciclohex-3-enilo , ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, y similares.
"Arilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente aromatic de 6-18 átomos de carbono derivado mediante el retiro de un átomo de hidrógeno desde un único átomo de carbono de un sistema de anillo aromático matriz. Algunos grupos arilo están representados en las estructuras ejemplares como "Ar" . El arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o anillo aromático carbocíclico o heterocíclico . Los típicos grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, indenilo, indanilo, 1 , 2-dihidronaftaleno , 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares.
Los términos "heterociclo, " "heterociclilo" y ''anillo heterocíclico" se usan de manera intercambiable aquí y se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tenga uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo) de 3 a 18 átomos de anillo en los que al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los átomos de anillo restantes C, en donde uno o más átomos de anillo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos más adelante. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene 3 a 7 elementos de anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S) o un biciclo que tiene 7 a 10 elementos de anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S) , por ejemplo: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6] . Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A.; "Principies of odern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamín, New York, 1968),, particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta el presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. El "heterociclilo" incluye también radicales en donde los radicáis heterociclo se fusionan con un anillo saturado, parcialmente insaturado,. o anillo aromático carbocíclico o heterocíclico . Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1. O]hexanilo, 3-azabiciclo [4.1. O]heptanilo, y azabiciclo[2.2.2]hexanilo. Las fracciones de spiro también están incluidas dentro del ámbito de esta definición. Los ejemplos de un grupo heterocíclico en donde los átomos de anillo están sustituidos con fracciones oxo (=0) son pirimidinonilo y 1 , 1-dióxo-tiomorfolinilo .
El término "heteroarilo" se refiere a un radical afomatic monovalente de anillos de 5 o 6 elementos, e incluye sistemas de anillo fusionado (por lo menos uno de los cuales es aromático) de 5-18 átomos, conteniendo uno o más heteroátomos independientemente seleccionados dé nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo) , imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo) , pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, guinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo .
Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden. · ser carbono (enlazado con carbono) o nitrógeno (enlazado con nitrógeno) unidos donde esto sea posible. A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos o heteroarilos enlazados con carbono están elnazados en posición 2, 3, 4, 5, o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazine, posición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol , posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3, o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una guinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina .
A manera de ejemplo y no limitación, los heterociclos o heteroarilos enlazados con nitrógeno se enlazan en posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, ??-indazol, en posición 2 de un isoindol, o isoindolina, en posición 4 de una morfolina, y en posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina.
El término "halo" se refiere a F, Cl, Br o I. Los heteroátomos presentes en heteroarilo o heterociclilo incluyen las formas oxidadas tales como N+?0~, S(0) y S(0)2-Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en donde el objetivo es prevenir o retardar (disminuir) un cambio o desorden fisiológico no deseado, tal como el desarrollo o propagación del cáncer. Para fines de esta invención, los resultados beneficiosos o clínicos deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de los síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, no empeoramiento) de la enfermedad, retardo o disminución del progreso de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad, y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada de no recibir el tratamiento. Aquellos que necesitan el tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la condición o el desorden así como aquellos propensos a tener la condición o desorden o aquellos en los que la condición o desorden se va a prevenir.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición o desorden particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o desorden particular, o (iii) previene o retarda el inicio de uno o más de los síntomas de la enfermedad, condición o desorden particular aquí descrito. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerosas ; reducir el tamaño del tumor; inhibirles decir, disminuir en cierta medida y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos; inhibir (es decir, disminuir en cierta medida y preferentemente detener) la metástasis del tumor; inhibir, en cierta medida, el crecimiento del tumor; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el fármaco puede prevenir el crecimiento y/o matar las células cancerosas existentes, éste puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, evaluando el tiempo para el progreso de la enfermedad (TTP) y/o determinando la velocidad de respuesta (RR) .
Los términos "crecimiento celular anormal" y "desorden hiperproliferativo " se usan de manera intercambiable en esta descripción. "Crecimiento celular anormal", según se usa aguí, salvo que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición por contacto) . Esto incluye, por ejemplo, el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que prolifern expresando una tirosina cinasa o sobreexpresión de una tirosina cinasa receptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se presenta la activación de la tirosina cinasa aberrante; (3) cualquiera de los tumores que proliferan mediante las tirosina cinasas receptoras; (4) cualquiera de los tumores que proliferan mediante la activación de la serina/treonina cinasa aberrante; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se presenta la activación de serina/treonina cinasa aberrante.
Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la condición fisiológica en los mamíferos que típicamente se caracteriza por el crecimiento celular irregular. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blástoma, sarcoma, y leucemia o* malignidades linfoides. Los ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epitelial), cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña ("NSCLC"), adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o estomacal incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de ve iga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colórrectal, carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de la glándula salival, cáncer de riñon o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma del pene, leucemia aguda, así como cáncer de cabeza/cerebro y de cuello.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto útil en el tratamiento del cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm. ) , Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca) , Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozole (FEMARA®, Novartis) , Imatinib mesylate (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi) , 5-FU (5-fluorouracil) , Leucovorin, Rapamycin (Sirolimus , RAPAMUNE®, Wyeth) , Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline) , Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs), y Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca) , AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen) , agentes de álquilación tales como tiotepa y CYTOXA ® ciclosfosfamida; alquilsulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carboquone, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenomelamina, trietiloenofosforamida, trietiloenotiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacin y bullatacinona) ; a camptotecina (incluyendo el topotecan análogo sintético) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CBl-T l) ; eleuterobina; pancratistatina; una . sarcodictina; spongistatin; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalan, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitroúreas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediyne (por ejemplo, caliqueamiciña, especialmente caliqueamiciña gammall y caliqueamicina omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bisfosfonatos , tales como clodronató; una esperamicina; así como neocarzinostatina cromóforo y cromóforos antibióticos de enediyne cromopiroteína relacionados) , aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas , dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorubicina) , morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolin-doxorubicina y deoxidoxorubicina) , epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas , peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracil (5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamiprina, tióguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol , mepitiostano, testolactona; antiadrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reforzador de ácido fólico tales como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glucósido; ácido aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil ; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquone; elfornitina; eliptinio acetato; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas ; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK® complejo polisacárido (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziguona; 2 , 2 ' , 2 " -triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurin A, roridin A y anguidina) ; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol ; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL® (paclitaxel ; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (sin Cremophor) , formulaciones de paclitaxel de nanopart cula moldeada por albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) , y TAXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); cloranmbucil ; GEMZAR® (gemcitabina) ; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVÉLBINE® (vinorelbina) ; novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®) ; ibandronato ; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como ácido retinoico; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores.
En la definición de -"agente quimioterapéutico" se incluyen además: (i) agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en los tumores tales como antiestrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs) , incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno) , raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON® (citrato de toremifina) ; (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la aromataza enzimática, que regula la producción de estrógeno en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (megestrol acetato), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) , y ARIMIDEX® (anastrozol ; AstraZeneca) ; (iii) antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelin,-' así como troxacitabina (un análogo de citosina de 1,3-dioxolano nucleósido) ; (iv) inhibidores de la proteína cinasa; (v) inhibidores de la cinasa lípida; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de los genes en las vías de señallización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresión VEGF (por ejemplo, A GIOZYME®) e inhibidores de la expresión HER2; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia genética, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; un inhibidor de topoisomerasa 1 tal como LURTOTECA®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; y (x) sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores . Otros agentes antiangiogénicos incluyen inhibidores de MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2), inhibidores, inhibidores de MMP-9 (matriz-metaloproteinasa 9), inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) , e inhibidqres de la tirosina cinasa del receptor de VEGF . Ejemplos de dichos inhibidores de matriz metaloproteinasa útiles que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos /composiciones se describen en WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, U.S. Pat . No. 5,863,949, U.S. Pat. No. 5,861,510, y EP 780,386, todas las cuales se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Ejemplos de inhibidores de la tirosina cinasa del receptor dé VEGF incluyen 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 en WO 01/32651), 4- (4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) -6-metoxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) - quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814) , y compuestos tales como los divulgados en las Publicaciones PCT Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, y WO 98/13354) .
Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen de inhibidores de PI3K ( fosfoinositida-3 cinasa) , tales como los mencionados por Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cáncer Inst. 98(8) :545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; US 6703414; y WO 97/15658, todos los cuales se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Los ejemplos específicos de dichos inhibidores de PI3K incluyen SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals) , BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis, Inc.) y GDC-0941 (inhibidor de PI3K, PIramed y Genenetch) .
El término "enfermedades inflamatorias" según se usa en esta invención incluye, pero no se limita a, artritis reumatoide, aterosclerosis , defecto congestivo de la audición, enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica en el pulmón, enfermedad fibrótica en el hígado y el riñon, enfermedad de Crohn, lupus, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, osteoartritis, esclerosis múltiple, ; asma, enfermedades y desórdnes relacionados con complicaciones diabéticas, falla de órgano fibrótico en órganos tales como el pulmón, hígado, riñon y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tales como síndrome coronario agudo. Un "agente antiinflamatorio" es un compuesto útil en el tratamiento de la inflamación. Ejemplos de agents antiinflamatorios incluyen terapias de proteína inyéctable tales como Enbrel®, Remicade®, Humira® y Kineret®. Otros ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) , tales como ibuprofeno o aspirina (que reducen la hinchazón y alivian el dolor) ; fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) tales como metotrexato; 5-aminosalicilatos (sulfasalazina y agentes sin sulfa) ; corticosteroides; inmunomoduladores tales como 6-mercaptoputina ("6-MP"), azatioprina ( "AZA" ) , ciclosporinas , y modificadores de respuesta biológica tales" como Remicade. RTM. (infliximab) y Enbrel .RTM. (etanercept) ; factores de crecimiento de fibroblasto; factores de crecimiento derivados de plaquetas; bloqueadores de la enzima tales como Arava.RTM. (leflunomida) ; y/o un agente protector del cartílago tal como ácido hialurónico, glucosamina, y condroitina.
El término "profármaco" según se usa en esta invención se refiere a un precursor o forma derivada de un compuesto de la invención que es capaz de ser enzimática o hidrolíticamente activado o convertido en la forma matriz más activa. Ver, por ejemplo, Wilman, "Profármacos in Cáncer Chemotherápy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) y Stella et al., "Profármacos: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery, " Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed. ) , pp. 247-267, Humana Press (1985). Los profármacos de esta invención incluyen,' pero no se limitan a, profármacos que contienen éster, profármacos que contienen fosfato, profármacos que contienen tiofosfato, profármacos que contienen sulfato, profármacos que contienen un péptido, profármacos modificados por ácido D-amino, profármacos glucosilados , profármacos que contienen ß-lactama, profármacos que contienen fenoxiacetamida opcionalmente sustituidos, profármacos que contienen fenilacetamida opcionalmente sustituidos, 5-fluorocitosina y otros profármacos de 5-fluorouridina que se pueden convertir en ell fármaco sin citotóxico más activo. Ejemplos de fármacos citotóxicos que pueden ser derivados en una forma de profármaco para usar en esta invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos de la invención y agentes quimioterapéuticos tales como los descritos anteriormente. Un "metabolito" es un product producido mediante metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o una sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse usando métodos de rutina conocidos en la técnica y sus actividades determinadas usando pruebas tales como las descritas aquí. Dichos productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, hidroxilación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática, y similares, del compuesto administrado. En consecuencia, la invención incluye metabolitos de compuestos de la invención, incluyendo compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo suficiente para producir un producto metabolico del mismo.
Un "liposoma" es una vesicular pequeña compuesta de varios tipos de lípidos, fosfolípidos y/o surfactantes que es útil para suministrar un fármaco (tal como los inhibidores de EK aquí descritos y, opcionalmente, un agente quimioterapéutico) a un mamífero. Los componentes del liposoma están comúnmente dispuestos en una formación de doble capa, similar a la disposición del lípido de las membranas biológicas.
El término "información de prescripción" se refiere a las instrucciones comúnmente incluidas en los paquetes comerciales de productos terapéuticos, que contiene información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias concernientes al uso de dichos productos terapéuticos.
El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no superimpuesto del patrón de imagen de espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que son superimponibles en su patrón de imagen de espejo.
El término "estereoisómero" se refiere a compuestos que tienen constitución y conectividad química idéntica, pero diferentes orientaciones de sus átomos en el espacio que no pueden ser interconvertidos mediante rotación alrededor de enlaces simples .
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes de espejo entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como cristalización, electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros " se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes de espejo que se pueden superponer entre sí.
Las definiciones estereoquímicas y las convenciones aquí usadas siguen generalmente a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms ( 1984 ) McGraw-Hill Book Cómpany, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 . Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisoméricas . Se busca que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo pero sin limitarse a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros , así como las mezclas de los mismos tales como las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen capacidad para rotar el plano de la luz del plano polarizado. Al describir un compuesto ópticamente active, se usan los prefijos D y L , o í? y S, para referirse a la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro (s) quiral(es) . Se emplean los prefijos d y 1 o ( + ) y (-) para designar el signo de rotación de la luz polarizada del plano mediante el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto que tiene el prefijo ( + ) o d es dextrógiro,. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes de espejo entre sí. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros se denomina a menudo una mezcla enantiomérica . Una mezcla 50:50 de los enantiómeros es referida como una mezcla racémica o un racemato, que se puede presentar cuando no ha habido estereoselección o estereospecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas , desprovista de actividad óptica.
El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de energías diferentes que son interconvertibles vía una barrera de energía baja. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros protrotópicos ) incluyen interconversiones vía migración de un protón, tal como ceto-enol e isomerizaciones de imina-enamina . Los tautómeros de Valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable" según se usa aquí, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas, farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. Las sales ejemplares incluyen, pero sin limitarse a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato (es decir, 1 , 1 ' -metileno-bis - (2-hidroxi-3-naftoato) ) sales, sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio) , sales de metal de tierra alcalina (por ejemplo, magnesio) , y sales de amonio. Una sal farmacéuticamente acceptable puede comprender la inclusión de otra molécula tal como un ion de acetato, un ion de succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier component organic o inorganic que estabiliza la carga en el presente compuesto. Además, una sal farmacéuticamente acceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en donde los átomos cargados múltiples son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener contraiones múltiples. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones .
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método apropiado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidil, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido hidróxido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similar.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método apropiado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal de tierra alcalina, o similar. Los ejemplos ilustrativos de las sales apropiadas incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o la composición tiene que ser compatible química y/o toxicológicamente, comprendiendo los otros ingredientes una formulación, y/o siendo el mamífero tratado con la misma. Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas solventes y un compuesto de la invención. Ejemplos de solvents que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la moléculun solventee es agua .
El término "grupo protector" se refiere a un sustituyente que comúnmente se emplea para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protégé la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . De manera similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores apropiados incluyen acetilo y trialquilosililo . Un "grupo protector de carboxi " se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad de carboxi . Los grupos protectores de carboxi comúnes incluyen fenilsulfoniletilo, cianoetilo, 2- (trimetilosilil) etilo, 2- (trimetilosilil) etoximetilo, 2- (p-toluenosulfonil ) etilo, 2- (p-nitrofenilosulfenil ) etilo, 2- (difenilfosfino) -etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de los grupos protectors y su uso, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Los términos "compuesto de esta invención", "compuestos de la presente invención" y "compuestos de la fórmula I o II", salvo que se indique lo contrario, incluyen compuestos de la fórmula I o II y esterepisómeros, isómeros geométricos, tautómeros , solvatos, metabolitos, sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) y profármacos de los mismos. Salvo que se establezca lo contrario, las estructuras aquí ilustradas también incluyen compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I o II, en donde uno o más átomos de hidrógeno son deuterio o tritio reemplazado, o uno o más átomos de carbono son reemplazados por un carbono enriquecido con 13C- o 1C-, están dentro del ámbito de esta invención.
La presente invención proporciona heterociclos bicíclicos de la fórmula I y II como se describió anteriormente útiles como inhibidores de cinasa, particularmente útiles como inhibidores de la cinasa MEK.
En una realización de la presente invención, cuando R3 es -(CI^ ^nC^CDR11, — (CR14R15) nNRi:LR12 , - (CR1 R15) nORu , -(CR1 R15)nSRn, -(CR1 R15)nS(0)Rn, o - (CR1 R15) nS (0) 2 n n es 0; y Z1 es O, entonces la mencionada R11 o R12 no es arilo; cuando Z1 es O, entonces R3 no es CH2-arilo; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I.
En una realización de la presente invención, los compuestos son de la fórmula I-a (es decir, Z1 es NH, y Z2 y Z3 son CH) , I-b (es decir, Z1 es NH, Z2 es N y Z3 es CH) , I-c (es decir, z1 es NH, Z2 es CH y Z3 es N) , 1-d (es decir, Z1 es S, Z2 y Z3 son CH) , I-e (es decir, Z1 es S, Z2 es N y Z3 es CH) , í-f (es decir, Z1 es S, Z2 es CH y Z3 es N) , Il-a (es decir, Z1 es NH, y Z2 y Z3 son CH) , ??-b (es decir, Z1 es NH, Z2 es N y Z3 es CH) , II-c (es decir, Z1 es NH, Z2 es CH y Z3 es N) , Il-d (es decir, Z1 es S, Z2 y Z3 son CH) , Il-e (es decir, Z1 es S, Z2 es N y Z3 es CH) , o ??-f (es decir, Z1 es S, Z2 es CH y Z3 es N) ; y todas las otras variables como se definen en la fórmula I o II .
I-d I-e ??-d ??-e n-f En una realización de la presente invención, Z2 es CR2 y R2 es H, halo, CF3, o alquilo Ci-C3; as variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.
En otra realización de la presente invención, Z2 es CR2 y R2 es H, metilo, CF3, F, o Cl; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.
En otra realización de la presente invención, Z2 es CR2 y R2 es H, F o Cl; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.
En otra realización de la presente invención, Z2 es N; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como, se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.
En una realización de la presente invención, Z3 es CR3 y R3 es H, halo, CF3, O-alquilo C1-C3) o alquilo Ci-C3; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.
En otra realización de la presente invención, Z3 es CR3 y R3 es H, metilo, CF3, F, OMe, o Cl; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.
En otra realización de la presente invención, Z3 es CR3 y R3 es H, F, OMe o Cl; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.
En otra realización de la presente invención, Z3 es N; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.
En una realización de la presente invención, R1' es H, y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.
En otra realización de la presente invención, Z1 es NR1; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas. En otra realización, R1 es H, y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones .
En otra realización de la presente invención, Z1 es S; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente descritas.
En una realización de la presente invención, R4 es H o alquilo Ci-C6; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En otra realización de la presente invención, R4 es H o metilo; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones. En otra realización de la presente invención, R4 es H; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En una realización de la presente invención, R5 es H o alquilo C1-C6; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En otra realización de la presente invención, R5 es H o metilo; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En otra realización de la presente invención, R5 es H; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En una realización de la presente invención, X1 es OR11' en donde R11' es H o alquilo C1-C12 (por ejemplo, alquilo Ci-Ce) sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -(CR19R20)n C(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y' )0R16, — (CR19R20) nC (-Y' ) R16R17 , -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, - (CR19R20) nSR16 , -(CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, -(CR19R20)n NR16C (=Y' ) OR17 , -(CR1R20)nNR18C(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16 , -(CR19R20)nOC(=Y' )R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )0R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) n0S (0) 2 (OR16) , -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , -(CR19R20)nS (0)R16, -(CR19R20)nS (0)2R16, -(CR19R20)n S (0) 2NR16R17 , -(CR19R20)nS(O) (OR16) , -(CR19R20)nS(O)2(OR16) , -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y' )OR16, —(CR19R20) nSC (=Y ' ) NR16R17 , y R21; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En otra realización de la presente invención, X1 es OR11' en donde R11' es heterociclilo (por ejemplo, heterociclilo de 4 a 6 elementos) opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -(CR19R20)nC(=Y' )R16, — (CR19R20) nC (=Y' ) OR16 ,' -(CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, - (CR19R20) nNR16C (=Y' ) OR17 , -(CR19R20)nNR18C(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16 , -(CR19R0)nOC(=Y' )R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )OR16, -(CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (0) 2 (OR16) , -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) n0P (OR16) (OR17) , -(CR19R20)nS (0)R16, -(CR19R20)nS (0)2R16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17, -(CR19R20)nS(O) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)?(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y' )R16, -(CR19R20)nSC(=Y' )0R16, -(CR19R20)n SC (=?' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En otra realización de la presente invención, X1 es OR11' en donde R11' es un heterociclilo de 4 a 6 elementos que tiene 1 átomo de anillo de nitrógeno en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más 1 grupos independientemente seleccionados de halo, CN, CF3, -0CF3, -NO2, oxo, -(CR19R20)nC(=Y' )R16, -(CR19R20)n C(=Y')0R16, -(CR19R0)nC(=Y' )NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR1R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, - (CR19R20) nNR16C (=Y' ) OR17 , -(CR19R20)n NR18C(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR;7S02R16, - (CR19R20)nOC (=Y ' ) R16, - (CR19R20) nOC (=Y' ) OR16 , -(CR19R^)nOC(-Y' )NR R , - (CRiaR^u) n0S (O) 2 (0Rlb) , - (CR19R20) n0P (=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17 , -(CR19R20)nS(O) (OR16) , -(CR19R20)ri S(0)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y' )R16, -(CR19R20)nSC(=Y' )0R16, -(CR19R20)n SC (=?' )NR16R17, y R21; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En otra realización de la presente invención, X1 es : todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones .
En otra realización de la presente invención, X1 es y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones .
En una realización de la presente invención, W es ; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones .
En una realización de la presente invención, W es -0R11' en donde R11' es H o alquilo C1-C12; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En otra realización de la presente invención, W es -0R11' en donde R11' es H; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En otra realización de la presente invención, W es -0R11' en donde R11' alquilo es Ci-C6; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En una realización de la presente invención, W es - HS02R8; y todas las. otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones. En una realización de la presente invención, R8 es ciclopropilo; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En una realización de la presente invención, R6 es halo, alquinilo C2-C8, carbociclilo, o -SR16; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En otra realización de la presente invención, R6 es halo, alquinilo C -C3, carbociclilo C3-, o -SR16 en donde R16 es alquilo Ci-C2; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En otra realización de la presente invención, R6 es Br, I, SMe, carbociclilo C3-, o alquinilo C2; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En una realización de la presente invención, R6' es H, halo, o alquilo C1-C3; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones .
En una realización de la presente invención, R6' es H, F, Cl o metilo; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En otra realización de la presente invención, R6' es F o Cl; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones .
En una realización de la presente invención, p es 1 o 2 ; y todas las otras variables son como se define en la fórmula I o II, o como se define en cualquiera de las anteriores realizaciones.
Otra realización de la presente invención incluye los compuestos descritos en los EJEMPLOS 5-29 y los siguientes compuestos : Los compuestos de la fórmula I y II se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos más adelante en los esquemas y ejemplos o mediante métodos conocidos en la técnica, ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse acuerdo con el Esquema 1.
Esquema 1 o LiH DS, DNH (VIII), solvente R1 = sustituyente apropiado, n= 1 , 2, 3 o 4 R2 = CN, C02H, C02R3(R3= Me, Et, 'Bu, alquilo inferior) A1 = O, S, NH, NR5, NPG R5 = grupo de alquilo apropiado o alquilo sustituido PG = grupo protector apropiado (por ejemplo BOC, p-metoxibencilo, p-toluenosulfonilo) A2/A3 = CR4/N R4 = sustituyente apropiado X2 = halógeno u otro grupo saliente en donde DNHR puede incluir, pero sin limitarse a, una amplia gama de sustituyentes e hidroxilaminas (VIII) o aminas funcionalizadas Leyenda: (1) Catalizador, ligando, base, solvente, calor (2) o solvente, calor (cuando A2 = N) o LiHMDS, solvente, refrigeración (3) Base o ácido o ácido de Lewis, solvente, calor (4) Cuando R2 = C02R3 DNHR (VIII), Ácido de Lewis, solvente, calor (5) DNHR (VIII), agente de acoplamiento, base, solvente Los compuestos de la fórmula (VII) pueden prepararse a partir de intermedios de la fórmula (III) (preparada de acuerdo con los siguientes Esquemas 2 , 3 y 5 - 8 ) . Los compuestos de la fórmula (V) pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula (III) mediante reacción con una anilina de la fórmula (IV) (incorporando sustituyentes Rl apropiados) , en presencia de un catalizador tal como tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) o paladio (II) acetato, una base tal como fosfato de potasio o carbonatio de cesio, un ligando tal como Xantphos o 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -(diisopropoxi)bifenilo, en un solvente apropiado tal como tolueno o DME, a una temperatura desde temperatura ambiental a temperatura de reflujo del solvente, o bajo irradiación de microonda a una temperatura desde 70°C a 150°C. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (V) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (III) mediante reacción de una anilina de la fórmula (IV) en presencia de una base fuerte tal como litio bis (trimetilosilil) amida, en un solvente tal como THF a una temperatura desde -78°C a temperatura ambiental. Alternativamente, y preferentemente cuando A2 es N, la anilina y un compuesto de la fórmula (III) pueden hacerse reaccionar en un solvente tal como dioxano o DMF, en presencia de una base tal como such as carbonato de potasio a una temperatura desde 50°C a temperatura de reflujo.
Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula (V) en donde R2 es C02R3 y R3 es Me, etilo, otro alquilo mediante reacción con una base tal como hidróxido de sodio, en un solvente tal como etanol o metanol, a una temperatura desde temperatura ambiental a temperatura de reflujo. Cuando R3 es C02 Bu los compuestos de la fórmula (VI) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (V) mediante tratamiento con ácido tal como TFA, puro, o en presencia de un solvente tal como DCM a una temperatura desde 0°C a reflujo. Alternativamente, cuando R3 es Me la saponificación puede . efectuarse bajo condiciones no básicas mediante tratamiento con un ácido de Lewis tal como bis (tri-n-butilotin) óxido, en un solvente tal como tolueno, a una temperatura desde temperatura ambiental a reflujo.
Los compuestos de la fórmula (VI) pueden hacerse reaccionar con una hidroxilamina funcionalizada de la fórmula (VIII) (comercialmente disponible o preparada de acuerdo con el Esquema 11) o una amina, y un agente de acoplamiento apropiado, tal como O- ( 7-aza-benzo-triazol-l-il ) -N, N, N' , N' -tetra-metiluronio hexafluoro-fosfato, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil ) -N'-etilcarbodiimida o ?,?'-diciclohexilcarbodiimida en presencia de N-hidroxi-1 , 2 , 3-benzotriazol , en presencia de una base apropiada tal como diisopropiletilamina o trietilamina en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, o diclorometano a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiental, para obtener los compuestos de la fórmula (VII) . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (VII) se pueden obtener directamente a partir de los compuestos de la fórmula (V) mediante reacción con una amina o hidroxilamiña D HR (VIII) , en presencia de una base fuerte tal como litio bis ( trimetilosilil ) amida, en un solvente tal como THF, a una temperatura desde -20°C a temperatura ambiental. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (VII) pueden obtenerse directamente a partir de los compuestos de la fórmula (V) mediante reacción con una amina o hidroxilamiña DNHR (VIII) en presencia de un ácido de Lewis tal como trimetil aluminio, en un solvente tal como DCM, a una temperatura desde temperatura ambiental hasta temperatura de reflujo.
Para los compuestos de la fórmula (VII) en donde A1 es N, se puede añadir o retirar grupos protectores (NPG) en cualquier etapa de la síntesis según se requiere.
Los compuestos de la fórmula (III) en donde A1 es NH, NR5 y NPG pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2.
Esquema 2 (IX) (X) (Xla) (Xlb) R2 = CN, C02H, C02R3 (R3 = Me, Et, 'Bu, alquilo inferior) R4 = sustituyente apropiado PG = grupo protector apropiado (por ejemplo, BOC, p-metoxibencilo, p-toluenosulfonilo) X2 = halógeno u otro grupo saliente Los compuestos de la fórmula (IX) pueden prepararse usando métodos descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula (X) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (IX) mediante reacción con un agente de diazotización tal como nitrito de sodio, en presencia de un ácido tal como ácido acético o ácido tetrafluorobórico y un solvente tal como agua, a una temperatura desde -20°C a 50°C. Los compuestos de la fórmula (X) pueden estar protegidos con un grupo protector apropiado para proporcionar compuestos de la fórmula (Xla) y (Xlb) mediante reacción con un cloruro de sulfonilo apropiado tal como cloruro de p-toluenosulfonilo, o cloruro de alquilo tal como cloruro de 2 - (trimetilsilil) etoximetilo, en presencia de una base tal como trietilamina o hidruro de sodio, en un solvente tal como THF, o DCM, a una temperatura desde 0°C a temperatura ambiental. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (X) pueden estar protegidos con un grupo protector de carbamato tal como terc-butil carbamato mediante reacción de los compuestos de la fórmula (X) con di-terc-butil dicarbonato en presencia de una base de amina terciaria tal como DCM, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiental . Los indazoles preparados mediante estos métodos pueden ser aislados como mezclas de isómeros (Xla) y (Xlb) según se muestra.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (III) en donde A1 es NH, NR5, o NPG pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3.
Esquema 3 N2H j.H , solvente, calor solvente, calor o i) nBuL¡ o R gX THF ¡i) C02 Catalizador, Co, MeOH, solvente (XVII ) tXVl ll) Los compuestos de la fórmula (XII) y (XVII) se pueden obtener comercialmente o preparar usando los métodos descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula (XIII) y (XVIII) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (XII) y (XVII) respectivamente mediante reacción con una base fuerte estéricamente estorbada tal como litio diisopropilamida, en un solvente tal como THF, a una temperatura desde -80°C a 0°C, seguido por templado con un reactivo formilante tal como DMF o' 1-formilpiperidina. Los compuestos de la fórmula (XIII) y (XVIII) se pueden convertir en compuestos de la fórmula (XIV) y (XIX) mediante tratamiento con hidrato de hidrazina, puro, o en un solvente tal como etanol o DME a una temperatura desde temperatura ambiental a 150°C. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XIV) ? (XIX) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (XIII) y (XVIII) mediante conversión a una oxima intermedia mediante reacción con una hidroxilamina tal como O-metil hidroxilamina, en un solvente tal como DME, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, a una temperatura desde temperatura ambiental a reflujo. Las oximas intermedias pueden convertirse en indazoles de la fórmula (XIV) y (XIX) sin aislamiento mediante tratamiento con hidrato de hidrazina, puro, o en presencia de un solvente tal como DME. Los compuestos de la fórmula (XIV) y (XIX) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XVa/XVb) y (XXa/XXb) usando los métodos descritos para la conversión de los compuestos de la fórmula (X) en los compuestos de la fórmula (Xla) y (Xlb) . Los compuestos de la fórmula (XVa/XVb) en donde X1 es I, Br puede convertirse en los compuestos de la fórmula (XVIa/XVIb) en donde R2 es C02R3 mediante un número de métodos diferentes. De manera más preferente, los compuestos de la fórmula (XVIa/XVIb) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (XVa/XVb) vía intercambio de metal-halógeno mediante tratamiento con una base organometálica tal como n-butilitio o un reactivo de Grignard tal como yoduro de isopropilo magnesio en un solvente tal como THF a una temperatura desde -80°C a 0°C. Las especies intermedias arilo litio o arilo magnesio pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XVIa/XVIb) mediante templado con un electrófilo tal como CO2 o metil cloroformiato . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XVIa/XVIb) pueden prepararse a partir de los . compuestos de la fórmula (XVa/XVb) mediante carbonilación catalizada de metal de transición usando un catalizador tal como paladio (II) acetato, una base tal como DIPEA, un cocatalizador tal como DMAP en un solvente tal como metanol, y una fuente de monóxido de carbono tal como Mo(C0)6; a una temperatura desde 80°C a reflujo, pero usando preferentemente irradiación por microonda a una temperatura desde 150°C a 200°C a una presión de 1-10 bar. Los compuestos de la fórmula (XVa/XVb) en donde X1 es I o Br puede convertirse en los compuestos de la fórmula (XVI) en donde R2 es CN mediante reacción con an cianuro metálico tal como cianuro de zinc en presencia de un catalizador tal como tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) en un solvente tal como DMF a una temperatura desde 50°C a temperatura de reflujo o usando calentamiento de microonda a una temperatura desde 120°C a 200°C.
Los compuestos de la fórmula (V) en donde A1 es NH, NR5, o NPG también se puede preparar de acuerdo con el Esquema 4.
Esquema 4 4 Los compuestos de la fórmula (XVIII) pueden obtenerse comercialmente o prepararse usando métodos descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula (XVIII) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XXI) mediante reacción con un alcohol tal como metanol (R6= Me) en presencia de un ácido tal como cloruro de amoino, a una temperatura aproximadamente reflujo. Los compuestos de la fórmula (XXI) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XXII) usandlo los métodos descritos para la conversión de los compuestos de la fórmula (III) en los compuestos de la fórmula (V) en el Esquema 1. Los compuestos de la fórmula (XXII) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XXIII) mediante reacción con un ácido tal como ácido clorhídrico en un solventé tal como éter a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiental . Los compuestos de la fórmula (XXIII) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XXIV) usando los métodos descritos para la conversión de los compuestos de la fórmula (XVIII) en compuestos de la fórmula (XIX) en el Esquema 3.
Los compuestos de la fórmula (III) en donde A1 es S y R2 es C02R3 pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 5.
Esquema 5 NH-¡, S, catalizador, solvente, calor Los compuestos de la fórmula (XVIII) , preparados de acuerdo con el Esquema 3, pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XXVI) mediante un proceso de dos etapas. Los compuestos de la fórmula (XVIII) pueden hacerse reaccionar con bencenometano tiol en presencia de una base tal como terc-butóxido de potasio en un solvente tal como THF a una temperatura desde 0°C a reflujo. Los tioéteres intermedios de la fórmula (XXV) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XXVI) mediante tratamiento con cloruro de cloruro de sulfurilo en ün solvente tal cómo diclorometano seguido mediante reacción con amoniaco en un solvente tal como etanol/THF. Alternativamente, los compuestos de la fórmula. (XXVI) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (XVIII) directamente mediante tratamiento con azufre elemental, hidróxido de amoniaco o amonio, en un solvente tal como DMF o 2-metoxietanol , en presencia de un catalizador tal como metilamina a una temperatura desde 100°C a reflujo, o una temperatura mayor al reflujo ( 150 a 200°C) con el uso de un autoclave de reacción a una presión desde 1-20 bar.
Los compuestos de la fórmula (XXIX) en donde A2 es N pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 6.
Esquema 6 (xxvii) (xxviii) (xxix) Los aminopirazoles protegidos de la fórmula (XXVII) pueden prepararse usando los métodos descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula (XXVII) pueden reaccionar con un éster 2-alcoxi métileno malónico tal como éster dietílico del ácido 2-etoximetileno-malónico, en presencia de un solvente de alta ebullición tal como éter difenil a una temperatura desde 150°C a 300°C para dar compuestos de la fórmula (XXVIII) . Los compuestos de la fórmula (XXVIII) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XXIX) mediante tratamiento con un agente de halogenacion tal como oxicloruro fosforoso, puro, o en presencia de un solvente tal como tolueno, con o sin base tal como trietilamina a una temperatura desde 50°C a reflujo.
Los compuestos de la fórmula XXXlVa y XXXIVb pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 7.
Esquema 7 Protección (XXXIIIa) + isómero (XXXIIIb) (XXXIVa) + isómero (XXXIVb) Los compuestos de la fórmula (XXX) pueden obtenerse comercialmente o prepararse usando los métodos descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula (XXX) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XXXI) mediante reducción del grupo nitro usando un catalizador tal como níquel de Raney bajo presión de hidrógeno (1-5 bar) , en un solvente tal como THF, a temperatura ambiental. Los compuestos de la fórmula (XXXII) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (XXXI) mediante tratamiento con un agente de diazotización tal como nitrito de sodio, en presencia de un ácido tal como ácido acético o ácido tetrafluorobórico, y un solvente tal como agua, a una temperatura desde -20°C a 50°C. Los compuestos de la fórmula (XXXII) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XXXIII) en donde PG es SEM (SEM= 2- (trimetilsilil) etoximetilo) mediante tratamiento con SEM-Cl en presencia de una base tal como hidruro de sodio, en un solvente tal como THF a alrededor de temperatura ambiental . Los compuestos de la fórmula (XXXllla/XXXlllb) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XXXIVa/XXXIVb) mediante orto-litiación con una base fuerte tal como litio tetrametil piperidina, en un solvente tal como THF, a una temperatura desde -100°C a -60°C, seguido por templado con un agente de halogenación tal como yoduro o hexacloroetano, a una temperatura desde -100°C a 0°C.
Los intermedios de la fórmula XXXVIla/XXXVIIb pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 8.
Esquema 8 (XXXV) (XXXVIa) + isómero (XXXVIb) (XXXVIIa) + isómero (XXXVIIb) Los indazoles de la fórmula (XXXV) pueden obtenerse comercialmente o prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula (XXXVIa/XXXVIb) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (XXXV) usando los métodos descritos para la conversión de los compuestos de la fórmula (X) en los compuestos de la fórmula (Xla/Xlb) mostrados en el Esquema 2. Los compuestos de la fórmula (XXXVIa/XXXVIb) pueden convertirse en ácido de la fórmula (XXXVIla/XXXVIIb) mediante intercambio de litio-halógeno usando una base organometálica fuerte tal como n-butil litio en un solvente tal como THF a una temperatura desde -100°C a -60°C, seguido por templado con un electrófilo tal como dióxido de carbono a una temperatura desde -78°C a 0°C. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XXXVIa/XXXVIb) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XXXVIla/XXXVIIb) mediante la formación del éster intermedio mediante reacción del halogenuro de heteroarilo con monóxido de carbono (a una presión de 1-15 bar) en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio o 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno y un ligando tal como trifenil fosfina y una base tal como acetato de sodio en presencia de un alcohol tal como metanol en un solvente tal como DMF o metanol a una temperatura desde 80°C a 200°C.
Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 9.
Esquema 9 Cataliüdor, ligando, DHH (VmX ba«» solvent» agente de acoplamiento, ato base, solvente o LiHMDS, solvente, refrigerante base o árido o ácido da o LiHMDS, DNHR (VIII), solvente R3 = Me, Et, 'Bu, alquilo inferior) X2 = Cl, Br, I u otro grupo saliente A1 = O, S, NH, NR5, NPG R5 = grupo de alquilo apropiado o alquilo sustituido R1 = sustituyente apropiado, n= 1, 2, 3 o 4 PG = grupo protector apropiado (por ejemplo BOC, p-metoxibencilo, p-toluenosulfonilo) cuando A1 A2/A3 = CR4/N R4 = sustituyente apropiado Los compuestos de la fórmula (XXXIX) pueden prepararse a partir de los intermed de la fórmula (XXXVIII) (prepara de acuerdo a los siguientes Esquemas 9 y 10) . Los compuestos de la fórmula . (XXXIX) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (XXXVIII) usando los métodos descritos para la conversión de los compuestos de la fórmula (III) en los compuestos de la fórmula (V) en el Esquema 1. Los compuestos de la fórmula (XLI) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (XXXIX) y (XL) usando los métodos descritos para la conversión de los compuestos de la fórmula (V) y (VI) en los compuestos de la fórmula (VII) como se muestra en el Esquema 1.
Para los compuestos de la fórmula (XLI) en donde A1 es H se pueden añadir y retirar los grupos protectores (NÍ?G) en cualquier etapa de la síntesis según se requiera.
Los intermedios de la fórmula (XLVI) y (XLVII) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema 10.
Esquema 10 Los compuestos de la fórmula (XLII) pueden hacerse reaccionar con un agente bromante tal como NBS, en presencia de un iniciador radical tal como AIBN, en un solvente tal como tetracloruro de carbono, a reflujo, con o sin activación por luz, para dar los compuestos de la fórmula (XLIII). Los compuestos de la fórmula (XLIII) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XLIV) mediante tratamiento con N-óxido de trimetilamina, en presencia de DMSO, en un solvente tal como DCM a una temperatura desde temperatura ambiental a reflujo. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XLIV) pueden obtenerse mediante tratamiento de los compuestos de la fórmula (XLIII) con una base tal como hidrogencarbonato de sodio, en DMSO, a una temperatura de aproximadamente 100°C. Los compuestos de la fórmula (XLIV) pueden hacerse reaccionar con bencenometano tiol en presencia de una base tal como terc-butóxido de potasio, en un solvente tal como THF a una temperatura desde -78°C a -30°C para dar los compuestos de la fórmula (XLV) . Los tioéteres intermedios de la fórmula (XLV) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XLVI) mediante tratamiento con cloruro de sulfurilo, en un solvente tal como diclorometano, seguido mediante reacción con amoniaco, en una mezcla de solvente tal como metanol/THF. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XLVI) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (XLIV) directamente mediante tratamiento con azufre elemental, hidróxido de amoniaco o amonio, en un solvente tal como DMF o 2-metoxietanol, en presencia de un catalizador tal como metilamina a una temperatura desde 100°C a reflujo, o una temperatura mayor que reflujo (150 a 200°C) con el uso de un autoclave de reacción a una presión de 1-20 bar. Los compuestos de la fórmula (XLVI) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (XLVII) usando los métodos descritos para la conversión de los compuestos de la fórmula (III) en los compuestos de la fórmula (V) en el Esquema 1.
Los compuestos de la fórmula (I) '= NHS02R8 o NHS02NR8R10 pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 11.
Esquema 11 (LVII) CL I") (UX) R1 = grupo protector apropiado n = 1 , 2, 3 o 4 PG = grupo protector R4, R7 =sustituyentes apropiados X = Cl, F Los compuestos de la fórmula (L) pueden obtenerse comercialmente o prepararse usando los métodos descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula (L) pueden ser nitratados para dar los compuestos de la fórmula (LI) mediante tratamiento con una mezcla de ácido sulfúrico y nítrico a una temperatura de <5°C. Los compuestos de la fórmula (LI) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (LII) mediante la reacción con un ortoformiato tal como trimetil ortoformiato, en presencia de un ácido tal como ácido p-tolueno sulfónico en un solvente tal como metanol a una temperatura de aproximadamente reflux. Los compuestos de la fórmula (LII) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (LUI) usando los métodos descritos para la conversión de 1?e· compuestos de la fórmula (III) en los compuestos de la fórmula (V) en el Esquema 1. Los compuestos de la fórmula (LIV) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (LV) usando los métodos descritos para la conversión de los compuestos de la fórmula (XVIII) en los compuestos de la fórmula (XIX) en el Esquema 3. Los compuestos de la fórmula (LV) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (LVI) usando los métodos, descritos para la conversión de los compuestos de la fórmula (X) en los compuestos de la fórmula (Xla y Xlb) en el Esquema 2. Los compuestos nitro de la fórmula (LVI) pueden reducirse a anilinas de la fórmula (LVII) usando un agente reductor tal como ditionita .de sodio, en una mezcla de solvente tal como THF/agua/dioxano a una temperatura de alrededor de la temperatura ambiental. Las sulfonamidas de la fórmula (LVIII) pueden prepararse a partir de anilinas de la fórmula (LVII) mediante reacción con un cloruro de sulfonilo en presencia de un solvente tal 'como piridina. Los compuestos de la fórmula (LIX) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (LVHI) bajo condiciones apropiadas para la remoción del grupo protector usado. Por ejemplo, cuando compuestos PG= Boc de la fórmula (LVIII) pueden ser tratados con un ácido fuerte tal como el ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano, a una temperatura de alrededor de la temperatura ambiental para dar los compuestos de la fórmula (LIX) .
Las hidroxilaminas de la fórmula (Villa), y (VlIIb) pueden prepararse usando métodos descritos en la literatura o la ruta sintética bosquejada en el Esquema 12.
Esquema 12 (LA) Los alcoholes primarios o secundarios de la fórmula general (LX) pueden prepararse usando los métodos descritos en la literatura. Los alcoholes pueden hacerse reaccionar con N-hidroxi ftalimida usando una fosfina y un reactivo de acoplamiento tal como dietil azodicarboxilato para proporcionar los compuestos de la fórmula general (LXI) . Los compuestos de la fórmula general (LXI) pueden desprotegerse usando hidrazina, metil hidrazina, un ácido tal como ácido clorhídrico o una base tal como amoniaco para proporcionar hidroxilaminas de la fórmula general (VIII-a) .
Los compuestos de la fórmula (VIII-a) pueden modificarse adicionalmente mediante aminación reductiva con aldehidos o cetonas usando un agente reductor tal como borohidruro de sodio triacetoxi, cianoborohidruro de sodio, o borano-piridina en un solvente tal como dicloroetano a una temperatura desde temperatura ambiental a reflujo para proporcionar hidroxilaminas de la fórmula general (VIII-b) . Además, los compuestos de la fórmula (???-a) pueden ser modificados adicionalmente mediante alquilación con un halogenuro de alquilo en presencia de una base tal como trietilamina, en un solvente tal como diclorometano, para proporcionar hidroxilaminas de la fórmula general (VIII-b) . Alternativamente, las hidroxilaminas de la fórmula (VIII-a) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 13.
Esquema 13 Hidrazina, metilhidrazina, ácido (LXII) (LXI) Los halogenuros de alquilo de la fórmula (LXII) pueden hacerse reaccionar con N-hidroxi ftalimida en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como dimetilsulfóxido a una temperatura desde 10°C a 50°C. Los compuestos de la fórmula (LXI) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (VIII-a) usando los métodos descritos para la conversión de los compuestos de la fórmula (LXI ) en los compuestos de la fórmula (VIII-a) en el Esquema 12.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (VIII-a) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 14.
Esquema 14 (LXII) (LXIII) Los compuestos de la fórmula (LXII) pueden hacerse reaccionar con N-hidroxi ftalimida en presencia de una cantidad catalítica de una base tal como DIPEA y un cocatalizador tal como bromuro de tétra-butil amonio en un solvente tal como tolueno a una temperatura desde 50°C a reflujo para dar los compuestos de la fórmula (LXIII) . Los compuestos de la fórmula (LXIII) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (VIII-a) usando los métodos descritos para la conversión de los compuestos de la fórmula (LXI) en los compuestos de la fórmula (VIII-a) en el Esquema 12.
Las anilinas de la fórmula general (LXV) usadas en condensaciones y reacciones de acoplamiento cruzado descritas anteriormente pueden prepararse usando los métodos descritos en la literatura o de acuerdo con el Esquema 15.
Esquema 15 En donde R1 es un grupo sustituyente n = 0-4 M = Metal X = halógeno R'" = alquilo, cicloalquilo, vinilo, SiMe3 El l-cloro-4-nitro benceno sustituido puede hacerse reaccionar con un metal R'" Xn, tal como ácido ciclopropil borónico o hexametildisilazano, en un solvente tal como xileno, usando un catalizador tal como tetraquis ( trifenilfosfina)paladio, a una temperatura desde temperatura ambiental a reflujo para dar los compuestos de la fórmula (LXIV).. El grupo nitro puede reducirse usando los métodos descritos en la literatura tal como reacción bajo una atmósfera de hidrógeno, a una presión desde 1 a 5 atmósferas, en presencia de un catalizador tal como paladio en carbono, y en un solvente tal como etanol o acetato de etilo, a temperatura ambiental para dar los compuestos de la fórmula (LXV) .
Alternativamente, las anilinas de la fórmula (LXVII) , pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 16.
Esquema 16 Las 4-bromo o yodo anilinas de la fórmula (LXVI) pueden hacerse reaccionar con por lo menos 2 equivalentes de una base organometálica fuerte tal como n-butillitio en un solvente tal como THF a una temperatura desde -100°C a -20°C seguido por templado de las especies intermedias de arilo litio con un electrófild tal como cloruro de trimetil silil para dar los compuestos de la fórmula (LXVII) .
Será apreciado 'que existan grupos funcionales cuando sea apropiado, los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los intermedios usado en su preparación pueden ser derivados adicionalmente mediante uno o más métodos sintéticos estándar empleando sustitución, oxidación, reducción, o reacciones por escisión. Los plantemientos de sustitución particulares incluyen álquilación convencional, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonilación, halogenación,. nitración, formilación y procedimientos de acomplamiento .
Por ejemplo, los grupos bromuro de arilo o cloruro pueden convertirse en yoduros de arilo usando una reacción de Finkelstein empleando una fuente de yoduro tal como yoduro de sodio, un catalizador tal como yoduro de cobre y un ligando tal como trans-?,? ' -dimetil-1 , 2-ciclohexano diamina en un solvente tal como 1,4-dioxano y calentando la mezcla de reacción a temperatura de reflujo. Los aril trialquilsilanos pueden convertirse en yoduros de arilo tratando el silano con una fuente de yoduro tal como monocloruro de yodo en un solvente tal como dichlorómetaño con o sin el ácido de Lewis tal como tetrafluoroborato de plata a una temperatura desde -40°C a reflujo.
En un ejemplo adicional, los grupos de amina primaria (- H2) pueden ser alquilados usando un proceso de álquilación reductiva empleando un aldehido o una cetona y un borohidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un solvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo 1 , 2-dicloroetano, o un alcohol tal como etanol, cuando sea necesario en presencia de un ácido tal como ácido acético a alrededor de temperatura ambiental. Los grupos de amina secundaria (-NH-) pueden ser alquilados de manera similar empleando un aldehido.
En un ejemplo adicional, los grupos de amina primaria o amina secundaria pueden convertirse en grupos amida ( -NHCOR ' o -NRCOR ' ) mediante acilación. La acilación puede lograrse mediante reacción con un cloruro ácido apropiado en presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente apropiado, tal como diclorometano, o mediante reacción con un ácido carboxílico apropiado en presencia de un agente de acoplamiento apropiado tal como HATU (O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfato) en un solvente apropiado tal como diclorometano . De manera similar, los grupos amino pueden convertirse en grupos sulfonamida (-NHS02R' o -NR"S02R') mediante reacción con un cloruro de sulfonilo apropiado en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, en un solvente apropiado tal como diclorometano . Los grupos de amina primaria o secundaria pueden convertirse en grupos urea (-NHCONR'R" o -NRCONR'R") mediante reacción con un isocianato apropiado en presencia de una base apropiada tai como trietilamina, en un solvente apropiado, tal como diclorometano .
Una- amina (-NH2) puede obtenerse mediante reducción de un grupo nitro (-N02) , por ejemplo mediante hidrogenacion catalítica, usando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre un soporte tal como carbono en un solvente tal como acetato de etilo o un alcohol por ejemplo metano1. Alternativamente, la transformación puede realizarse mediante reducción química usando por ejemplo un metal, por ejemplo estaño o hierro, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico.
En un ejemplo adicional, los grupos amina (-CH2NH2) : pueden obtenerse mediante la reducción de nitrilos (-CN) , por ejemplo mediante hidrogenacion catalítica usando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio en un soporte tal como carbono, o níquel de Raney, en un solvente tal como un éter por ejemplo ün éter cíclico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura desde -78 °C a la temperatura de reflujo del solvente.
En un ejemplo adicional, los grupos amina (- H2) pueden obtenerse a partir de grupos de ácido carboxílico (-C02H) mediante cpnversión a la correspondiente azida de acilo (-CON3) , reordenamiento de Curtius e hidrólisis del isocianato resultante (-N=C=0).
Los grupos aldehido (-CHO) pueden convertirse en grupos amina (-CH2NR'R")) mediante aminación reductiva empleando una amina y un borohidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un solvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, o un alcohol tal como etanol, cuando sea necesario en presencia de un ácido tal como ácido acético a alrededor temperatura ambiental .
En un ejemplo adicional, los grupos aldehido grupos pueden convertirse en grupos alquenilo (-CH=CHR'j mediante el uso de una reacción de ittig o Wadsworth-Emmons usando un fosforano o fosfonato apropiado bajo condiciones estándar concidas por los expertos en la técnica.
Los grupos aldehido pueden obtenerse mediante reducción de los grupos de éster (tales como -C02Et) o nitrilos (-CN) usando hidruro de diisobutilaluminio en un solvente apropiado tal como tolueno. Alternativamente, los grupos aldehido pueden obtenerse mediante oxidación de los grupos alcohol usando cualquier agente de oxidación apropiado conocido por los expertos en la técnica.
Los grupos éster (-CO2R') pueden convertirse e el correspondiente grupo ácido (-C02H) mediante hidrólisis catalizada con un ácido o con una base, dependiendo de la naturaleza de R. Si R es t-butilo, la hidrólisis catalizada con ácido puede lograrse por ejemplo mediante tratamiento con un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético en un solvente acuoso, o mediante tratamiento con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico en un solvente acuoso. Los grupos de ácido carboxílico (-CO2H) pueden convertirse en amidas (CONHR' o -CONR'R") mediante reacción con una amina apropiada en presencia de un agente de acoplamiento apropiado, tal como HATU, en un solvente apropiado tal como diclorometano .
En un ejemplo adicional, los ácidos carboxílieos pueden ser homogados por un carbono (es decir, -C02H to -CH2C02H) mediante conversión al correspondiente ácido clorhídrico (-COCI) seguido por síntesis de Arndt-Eistert .
En un ejemplo adicional, los grupos -OH pueden, ser generados a partir del correspondiente éster (por ejemplo -CO2R' ) , o aldehido (-CHO) mediante reducción, usando por ejemplo un hidruro de metal complejo tal como hidruro de litio aluminio ein éter dietílico o tetrahidrofurano, o borohidruro de sodio en un solvente tal como metano1. Alternativamente, un alcohol puede prepararse mediante reducción del correspondiente ácido (-CO2H), usando por ejemplo hidruro de litio aluminio en un solvente tal como tetrahidrofurano, o usando borano en un solvente tal como tetrahidrofurano.
Los grupos de alcohol pueden convertirse en grupos salientes, tales como átomos de halógeno o grupos sulfoniloxi tales como · un alquilsulfoniloxi , por ejemplo trifluorometilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi , por ejemplo grupo p-toluenosulfoniloxi usando condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un alcohol puede hacerse reaccionar con cloruro de tioilo en un hidrocarburo halogenado (por ejemplo diclorometano) para producir el correspondiente cloruro. Una base (por ejemplo trietilamina) también se puede usar en la reacción.
En otro ejemplo, los grupos alcohol, fenol o amida pueden ser alquilado acoplando un fenol o amida con un alcohol en un solvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina y un activador tal como dietilo-, diisopropilo, o dimetilazodicarboxilato .
Alternativamente la alquilación puede lograrse mediante desprotonación usando una base apropiada por ejemplo hidruro de sodio seguido por la posterior adición de un agente alquilante, tal como un haluro de alquilo.
Los sustituyentes de halógeno aromático en los compuestos pueden ser sometidos a intercambio halógeno-metal mediante tratamiento con una base, por ejemplo una base de litio tal como n-butilo o t-butil litio, opcionalmente a una baja temperatura, por ejemplo alrededor de -78°C, en un solvente tal como tetrahidrofurano, y luego templado con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado. De este modo, por ejemplo, un grupo formilo puede ser introducido usando N, N-dimetilformamida como el electrófilo. Los sustituyentes de halógeno aromático pueden someterse alternativamente a reacciones catalizadas por metal (por ejemplo paladio o cobre) , para introducir, por ejemplo, sustituyentes de ácido, éster, ciano, amida, arilo, heterarilo, alquenilo, alquinilo, tio- o amino. Los procesos apropiados que pueden emplearse incluyen aquellos descritos por Heck, Suzuki, Stille, Buchwald o Hartwig.
Los sustituyentes de halógeno aromático también pueden experimentar un desplazamiento nucleofílico seguido de reacción con un nucleofilo apropiado tal como una amina o un alcohol. Ventajosamente, dicha reacción puede realizarse a una temperatura elevada en presencia de irradiación de microonda.
A los compuestos de la presente invención se les prueba su capacidad para inhibir la actividad MEK y la activación (ensayos primarios) y su efecto biológico en las células del crecimiento (ensayo secundario) como se describe más adelante. Los compuestos de la presente invención que tienen IC50 de menos de 5 uM (más preferentemente menos de 0.1 uM, más preferentemente menos de 0.01 uM) en el ensayo de actividad MEK del Ejemplo 1, IC50 de menos de 5 uM (más preferentemente menos de 1 uM, incluso de manera más preferente menos de 0.1 uM, mucho más preferente menos de 0.01 uM) en el ensayo de activación MEK del Ejemplo 2, EC50 de menos de 10 µ? (más preferentemente menos de 1 uM, incluso más preferentemente menos de 0.5 uM, mucho más preferente menos de 0.1 uM) en el ensayo de proliferación celular del Ejemplo 3, y/o EC50 de menos de 10 uM (más preferentemente de menos de 1 uM, incluso más preferentemente menos de 0.5 µ?, muchos más preferente menos de 0.1 uM) en el ensayo de fosforilación ERK del Ejemplo 4, son útiles como inhibidores de MEK.
La presente invención incluye una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de la fórmula I o II (y/o solvatos y/o sus sales) y un portador (un portador farmacéuticamente aceptable) . La presente invención incluye además una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I o II (y/o solvatos y/o sus sales) y un portador (un portador farmacéuticamente aceptable) , comprendiendo además un segundo agente quimioterapéutico y/o un segundo agente antiinflamatorio tal como los descritos aquí . Las presentes composiciones son útiles para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero (por ejemplo, humano) . Las presentes composiciones también son útiles para tratar enfermedades inflamatorias en un mamífero (por ejemplo, humano) .
Los presentes compuestos y composiciones también son útiles para tratar una enfermedad autoinmune, un desorden óseo destructivo, desórdenes proliferativos , enfermedades infecciosas, enfermedades virales, enfermedades fibróticas o enfermedades neurodegenerativas en un mamífero (por ejemplo, humano) . Ejemplos de dichas enfermedades/desórdenes incluyen, pero no se limitan a, la diabetes y complicaciones diabéticas, retinopatía diabéticas, retinopatía de precocidad, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis y dermatitis atópica, enfermedad renal y insuficiencia renal, enfermedad renal poliquística, insuficiencia cardíaca congestiva, neurofibromatosis , rechazo de transplante de órgano, caquexia, accidente cardiovascular, shock séptico, insuficiencia cardíaca, rechazo al transplante de órgano, enfermedad de Alzheimer, dolor crónico o neuropático, e infecciones virales tales como VIH, virus de la hepatitis (B) (VHB) , virus del papiloma humano (VHP), citomegalovirus (CMV)', y virus de Epstein-Barr (EBV) . El dolor crónico, para fines de la presente invención incluye, pero sin limitarse a, dolor idiopático, y dolor asociado con el alcoholismo crónico, deficiencia de vitaminas, uremia, hipotiroidismo , inflamación, artritis, y dolor post-operatorio . El dolor neuropático está asociado con numerosas condiciones que incluyen, pero no se limitan a, inflamación, dolor post-operatorio, dolor del miembro fantasma, dolor , por quemadura, gota, neuralgia trigeminal, dolor agudo herpético y post-herpético, causalgia, neuropatía diabética, avulsión del plexo, neuroma, vasculitis, infección viral, lesión por aplastamiento, lesión por constricción, lesión tisular, amputación, dolor de artritis, y lesión del nervio entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central .
Los presentes compuestos y composiciones también son útiles para tratar pancreatitis o enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por la diabetes) en un mamífero (por ejemplo, humano) .
Los presentes compuestos y composiciones también son útiles para la prevención de implante de blastocito en un mamífero (por ejemplo, humano) .
La presente invención incluye un método para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o II (y/o solvatos y/o sus sales) o una composición del mismo. También se incluye en la presente invención un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o II (y/o solvatos y/o sus sales) o una composición del mismo .
La presente invención incluye un método para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o II (y/o solvatos y/o sus sales) o una composición del mismo, en combinación con un segundo agente quimioterapéutico tal como los descritos aquí . La presente invención incluye además un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o II (y/o solvatos y/o sus sales) o una composición del mismo, en combinación con un segundo agente antiinflamatorio tal como los descritos aquí.
La presente invención incluye un método para tratar una enfermedad autoinmune, trastorno óseo destructivo, trastornos proliferativos , enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad fibrótica o enfermedad neurodegenerativa en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o II (y/o solvatos y sus sales) o una composición del mismo, y comprendiendo además opcionalmente un segundo agente terapéutico. Ejemplos de dichas enfermedades/desórdenes incluyen, pero no se limitan a, diabetes y complicaciones diabéticas, retihopatía diabética, retinopatía de precocidad, degeneración macular relacionado con la edad, hemangioma, fibrosis pulmonar idiopática, rinitis y dermatitis atópica, enfermedad renal y insuficiencia renal, enfermedad renal poliquística, insuficiencia cardíaca congestiva, neurofibromatosis , rechazo al transplante de órgano, caquexia, accidente cardiovascular, shock séptico, insuficiencia cardíaca, rechazo al transplante de órgano, enfermedad de Alzheimer, dolor crónico o neuropático, e infecciones virales tales como VIH, virus de la hepatitis (B) (VHB) , virus del papiloma humano (VPH) , citomegalovirus (CMV) , y virus de Epstein-Barr (EBV) .
La presente invención incluye un método para tratar pancreatitis o enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por la diabetes) en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o II (y/o solvatos y sus sales) o una composición del mismo, y comprendiendo además opcionalmente un segundo agente terapéutico.
La presente invención incluye un método para prevenir el implante de blastocito en un mamífero (por ejemplo, humano) comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o II (y/o solvatos y sus sales) o una composición del mismo, y comprendiendo además opcionalmente un segundo agente terapéutico .
La presente invención incluye un método para usar los presentes compuestos para diagnosis in vitro, in situ, e in vivo o tratamiento de las células de mamífero, organismos, o condiciones patológicas asociadas.
Se considera además que los compuestos de la presente invención pueden hacer anormales las células más sensibles al tratamiento con radiación con la finalidad de matar y/o inhibir el crecimiento de dichas células. En consecuencia, esta invención se refiere además a un método para sensibilizar las células anormales en un mamífero (por ejemplo, humano) para tratar con radiación que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I o II (y/o solvatos y sus sales) o una composición del mismo, cantidad que es efectiva en la sensibilización de las células anormales para tratar con radiación .
La administración de los compuestos de la presente invención (en adelante "compuesto (s) activo(s)") puede efectuarse mediante cualquier método que permita la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen rutas orales, rutas intraduodenales , inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) , administración tópica, inhalación y rectal .
La cantidad del compuesto activo administrado dependerá del sujeto que es tratado, la gravedad del desorden o condición, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el orden de alrededor de 0 . 001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso, corporal al día, preferentemente alrededor de 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una única dosis o dosis divididas. Para una persona de 70 kg, esto ascendería a alrededor de 0 . 05 a 7 g/día, preferentemente alrededor de 0 . 05 a aproximadamente 2 . 5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del orden anteriormente mencionado pueden ser más de lo adecuado, mientras que en otros casos incluso dosis mayores pueden emplearse sin causar ningún efecto secundario dañino, con tal que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración durante todo el día.
El compuesto activo puede aplicarse como una única terapia o en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos o antiinflamatorios, por ejemplo los descritos aquí. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse a manera de dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes del tratamiento.
La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en forma apropiada para la administración oral en forma de una tableta, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral en forma de una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica en forma de un ungüento o crema o para administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria apropiadas para una única administración de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención en forma de un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, portadores, adyuvantes, etc. medicinales o farmacéuticos .
Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden ser apropiadamente reguladas, si se desea.
Los portadores farmacéuticos apropiados incluyen diluentes o rellenos inertes, agua y varios solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como saborizantes , aglutinantes, excipientes y similares. De este modo, para administración oral, las tabletas que contienen varios excipientes, tales como ácido citrico pueden emplearse junto con varios desintegradores tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, sodio lauril sulfato y talco son útiles a menudo para propósitos de elaboración de tabletas. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse en cápsulas de gelatina llenas blandas y duras. Por lo tanto, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elíxires acuosos para administración oral el compuesto en el mismo puede combinarse con varios agentes edulcorantes o saborizantes , materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol , glicerina o combinaciones de los mismos.
Los métodos para preparar varias composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en la técnica. Para los ejemplos, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edición (1975) .
EJEMPLOS Abreviaturas AIBN Azobisisobutironitrilo BOC terc-butoxi carbonilo nBuLi n-Butillitio CDCI3 Cloroformo deuterado CD3OD Metanol deuterado DCM Diclorómetaño DIAD Diisopropil azo-dicarboxilato DIPEA Diisopropiletilamina DMAP ?,?' -dimetil 4-amino piridina DME Etilenglicol dimetil éter DMF Dimeti1formamida DMSO Dimetilsulfóxido Dppf 1,1' ^Bis (difenilfosfino) ferroceno EDCI Clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil ) carbodiimida Et3N Trietilamina Et20 Éter dietílico HATU O- (7-Azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfato HC1 Ácido clorhídrico Hyflo® Tierra de diatomaseas HM-N Absorbente de tierra de diatomaseas Isolute HOBt 1-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta presión IMS Alcoholes desnaturalizados industriales K3PO4 Potasio fosfato tribásico LHMDS Litio bis ( trimetilsilil ) amida MeOH Metanol NaHC03 Carbonato de hidrógeno de sodio H4CI Cloruro de amonio NaOH Hidróxido de sodio Na2S04 Sulfato de sodio Pd(dppf )C12 [1,1'- Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II ) Pd(PPh3) 4 Tetraquis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) Pd2dba3 Tris- (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) Si-PPC Cartucho de cromatografía instantánea de sílice previamente comprimida: Isolute® SPE, Biotage SNAP ® o ISCO Redisep® Sorbente basado en SCX-2 Isolute · ® sílice con un grupo funcional de ácido propilsulfónico químicamente enlazado.
TBME terc-Butil metil éter TMEDA Tetrametiletileno diamina THF Tetrahidrofurano TFA Ácido trifluoroacético TMSCl Cloruro de trimetilsilil Xantphos 4, 5-Bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno Condiciones Experimentales Generales Los espectros 1H NMR se · registraron a temperatura ambiental usando un espectrómetro Varian Unity Inova (400 MHz) con una sonda de 5mm de triple resonancia. Los desplazamientos químicos están expresados én ppm respecto a tetrametilsilano. Se han usado las siguientes abreviaturas: br = señal amplia, s = singulete, d = doblete, dd = doble doblete, t = triplete,' q = cuarteto, m = multipleta.
Cromatografía Líquida de Alta Presión - Espectrometría de Masa (LCMS) experimenta para determinar los tiempos de (RT) y los iones de masa asociada se realizaron usando uno de los siguientes métodos .
Método A: Experimentos realizados en un espectrómetro de masa cuadripolo Waters Micromass ZQ enlazado con un sistema Hewlett Packard HP1100 LC con un detector de haz de diodos. Este sistema usa una columna Higgins Clipeus 5 micron C18 100 x 3. Omm y una velocidad de flujo de 1 mi / minuto. El sistema solvente inicial era 95% de agua conteniendo 0.1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo conteniendo 0.1% de ácido fórmico (solvente B) durante el primer minuto seguido por una gradiente hasta 5% del solvente A y 95% del solvente B durante los siguientes 14 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante durante otros 5 minutos. Método B: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masa cuadripolo Waters Platform LC enlazado con un sistema Hewlett Packard HP1100 LC con un detector de haz de diodo y un procesador de muestras automático en posición 100 posición usando una columna Phenoménex Luna C18(2) 30 x .6mm y una velocidad de flujo de 2 mi / minuto. El sistema solvente era 95% de agua conteniendo 0.1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo conteniendo 0.1% de ácido fórmico (solvente B) durante el primer 0.50 minuto seguido por una gradiente hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los siguientes 4 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante durante otro 0.50 minuto.
Método C: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masa cuadripolo PE Sciex API 150 EX enlazado con un sistema Shimadzu LC-10AD LC con un detector de haz de diodo y un procesador de muestras automático en posición 225 usando una columna Kromasil C18 50 x 4.6mm y una velocidad de flujo de 3 mi / minuto. El sistema solvente tuvo una gradiente comenzando con 100% de agua con 0.05% de TFA (solvente A) y 0% de acetonitrilo con 0.0375% de TFA (solvente B) , trepando hasta 10% del solvente A y 90% del solvente B durante 4 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante durante otro 0.50 minuto-.
Se realizaron experimentos de microonda usando un Personal Chemistry Emrys Iniatiator™ u Optimizer™, que utiliza un resonador de modo simple y sintonía dinámica de campo, proporcionando ambos reproductibilidad y control. Se pueden alcanzar temperaturas de 40-250°C, y se pueden lograr presiones de hasta 20 bar.
EJEMPLO 1 Ensayo MEK (ensayo de actividad MEK) MEKl mutante humano constitutivamente activado expresado en células de insecto se usa como fuente de la actividad enzimática en una concentración final en el ensayo de cinasa de 15nM.
El ensayo se realizó durante 30 minutos en presencia de 50µ? de ATP usando GST-ERKl recombinante producido en E.Coli como sustrato. La fosforilación del sustrato se detectó y cuantificó usando reactivos de HTRF suministrados por Cisbio. Estos consisten de un anticuerpo anti-GST conjugado con aloficocianina (XL665) y un anticuerpo anti-fosfo (Thr202/Tyr204) ERK conjugado con europio-criptato . Estos se usan en una concentración final de 4µ9/??1 y 0.84µ9/?t?1 respectivamente. El anticuerpo anti-fosfo reconoce ERKl dualmente fosforilado en Thr202 y Tyr204. Cuando ambos anticuerpos se enlazan a ERKl (es decir cuando el sustrato es fosforilado) , se presenta la transferencia de energía desde el criptato hacia la aloficocianina siguiendo la excitación a 340 nm, dando como resultado que la fluorescencia que es emitida es proporcional con la cantidad de sustrato fosforilado producida. La fluorescencia se detecta usando un fluorímetro de múltiples cavidades.
Los compuestos se diluyen en DMSO antes de la adición al regulador de ensayo y la concentración final de DMSO en el ensayo es 1% .
El IC50 se define como la concentración en la que un compuesto dado alcanza 50% de inhibición de control. Los valores IC50 se calculan usando el paquete software XLfit (versión 2.0.5). Los compuestos del título de los EJEMPLOS 5-9, 12-13, 16, 20-23, y 25-27 presentaron un IC50 de menos de 0.1 µ? en el ensayo descrito en el EJEMPLO 1. Los compuestos del título de los EJEMPLOS 10-11, 15, 17 y 24 presentaron un IC50 de entre 0.1 y 0.6 µ? en el ensayo descrito en el EJEMPLO 1.
EJEMPLO 2 Ensayo bRaf (ensayo de activación MEK) El imitante bRaf constitutivamente activado expresado en células de insecto se usan como una fuente enzimática.
El ensayo se realiza durante 30 minutos en presencia de 200uM ATP usando GST-MEKl recombinante producido en E.Coli como sustrato. La fosforilación del sustrato se detectó y cuantificó usando HTRF, y los reactivos fueron suministrados por Cisbio. Estos consistieron de un anticuerpo anti-GST conjugado con aloficocianina (XL665) y un anticuerpo anti-fosfo (Ser217/Ser221) MEK conjugado con europio-criptato . El anticuerpo anti-fosfo reconoce MEK dualmente fosforiíado en Ser217 y Ser221 o fosforiíado una vez en Ser217. Cuando ambos anticuerpos están enlazados con MEK (es decir cuándo el sustrato es fosforiíado) , se presenta transferencia de energía desde el criptato a la aloficocianina siguiendo la excitación a 340nm, dando como resultado la fluorescencia que es emitida es proporcional con la cantidad de sustrato fosforiíado producida. La fluorescencia se detecta usando un fluorímetro de múltiples cavidades.
Los compuestos se diluyen en DMSO antes de la adición al regulador de ensayo y la concentración final de DMSO en el ensayo es 1% .
El IC50 se define como la concentración en la que el compuesto dado alcanza el 50% de inhibición de control. Los valores IC5o se calculan usando el paquete de software XLfit (versión 2.0.5) .
EJEMPLO 3 Ensayo de proliferación celular Los compuestos se examinan en un ensayo de proliferación celular usando las siguientes líneas celulares : HCT116 carcinoma colorrectal humano (ATCC) A375 melanoma maligno humano (ATCC) Ambas líneas celulares se mantienen en medios DMEM/F12 (1:1) (Gibco) suministrados con 10% de FCS a 37°C en un incubador humidificado de C02 al 5%.
Las células son sembradas en placas de 96 cavidades a 2,000 células /cavidad y después de 24 horas se exponen a diferentes concentraciones de compuestos en 0.83% de DMSO. Las células se cultivan durante 72 horas adicionales, y se añade a cada cavidad un volumen igual del reactivo CellTiter-Glo (Promega) . Esto lisa las células y genera una señal de luminiscencia proporcional con la cantidad de ATP liberada (y por lo tanto proporcional con el número de células en la cavidad) que se puede detectar usando un luminómetro de múltiples cavidades .
El EC50 se define como la concentración en la que un compuesto dado alcanza 50% de inhibición de control. Los valores IC5o se calculan usando el paquete de software XLfit (versión 2.0.5) .
En este ensayo, los compuestos del título de los EJEMPLOS 5-7, 9-14, 16-17, 20-22 y 24-27 mostraron un EC50 de menos de 0.5 uM en la línea celular HCT116. El compuesto del título del EJEMPLO 8 presentó un EC50 de menos de 0.6 µ? en lá línea celular HCT116. Los compuestos del título de los EJEMPLOS 5-12, 14, 16-17 y 20-27 presentaron un EC50 de menos de , 0.1 µ? en la línea celular A375.
EJEMPLO 4 Ensayo basado en la Célula Fosfo-ERK Los compuestos son examinados en ELISA fosfo-ERK basado en una célula usando las siguientes líneas celulares: HCT116 carcinoma colorrectal humano (ATCC) A375 melanoma maligno humano (ATCC) Ambas líneas celulares se mantienen en medios DMEM/F12 (1:1) (Gibco) suplementados con 10% de FCS a 37°C en un incubador humidificado de C02 al 5%.
Las células son sembradas en placas de 96 cavidades a 2,000 células /cavidades y después de 24h se exponen a diferentes concentraciones de los compuestos en 0.83% de DMSQ. Las células se cultivan durante 2 horas o 24 horas adicionales, se fijan con formaldehído (2% final) y se permeabilizan con metanol . Después de bloquear con TBST-3% de BSA, las células fijadas se incubaron con un anticuerpo primario incubado (ERK anti-fosfo de conejo) durante toda la noche a 4°C. Las células se incuban con Yoduro Propidio (tinte fluorescente de ADN) y la detección de p-ERK celular se realiza usando un anticuerpo secundario anti-conejo conjugado con el tinte fluorescente Alexa Fluor 488 (sondas moleculares). La fluorescencia se analiza usando el Acumen Explorer (TTP Labtech) , un citómetro de microplacas de barrido con láser, y la señal Alexa Fluor 488 se normaliza con la señal PI (proporcional con el número celular) .
El EC50 se define como la concentración en la que un compuesto dado alcanza una señal a medio camino entre la línea de base y la respuesta máxima. Los valores EC50 se calculan usando el paquete de software XLfit (versión 2.0.5) .
En este ensayo, los compuestos del título de los EJEMPLOS 5-14, 16-17, 20-22 y 24-27 presentaron un EC50 de menos de 0.1 uM en la línea celular HCT116. Los compuestos del título de los EJEMPLOS 6-12, 14, 17 y 20-27 presentaron un EC50 de menos de 0.1 µ? en la línea celular A375..
SÍNTESIS DE HIDROXILAMINAS Clorhidrato de (S) -l-aminoxi-propan-2-ol Etapa 1: Ester etílico del ácido (S) -2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propionico A una solución de (S)-(-)-etil lactato (37.4 g, 0.32 mol) en DCM (200 mL) se añadió imidazol (25.75 g, 0.38 mol) y TBSCl (50 g, 0.33 mol) . La mezcla de reacción se agitó temperatura ambiental durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2 x 50 mL) , los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secaron (MgSÜ4) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (100%) . XH MR (CDC13, 400 MHz) 4.21 (1 H, g, J = 6.73 Hz) , 4.14-4.01 (2H, m) , 1.29 (3H, d, J = 6.79 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.09 Hz) , 0.80 (9H, s) , -0.01 (6H, s) .
Etapa 2: (S) -2- (terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -propan-l-ol Una solución 2M de LiBH4 (2.77 g, 0.13 mol) en THF (60 mL) añadió gota a gota a una solución de éster etílico del ácido (S) -2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propionico (22.75 g, 0.10 mol) y metanol (5.15 mL, 0.13 mol) en éter dietílico (500 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiental durante 1.5 hora antes de refigerar a 0°C y templar cuidadosamente con agua. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mL) , los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSOi) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (18.2 g, 97%) . ½ NMR (CDC13, 400 MHz) 3.86-3.77 (1H, m) , 3.45-3.37 (1H, m) , 3.31-3.22 (1H, m) , 1.96-1.85 (1H, m) , 1.03 (3H, d, J = 6.23 Hz) , 0.81 (9H, s) , 0.00 (6H, s) .
Etapa 3j 2- [ (S) -2- ( terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] isoindol-1, 3-diona A una suspensión de (S) -2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propan-l-ol (53.0 g, 0.28 mol), N-hidroxiftalamida (47.0 g, 0.29 mol) y trifenilfosfina (77.9 g, 0.30 mol) en THF (200 mi) a 0°C se añadió gota a gota DIAD (56.8 mi, 0.29 mol) .
Durante la adición los reactivos se disolvieron y la solución se tornó de color rojo oscuro antes de descolorarse a un color amarillento al completar la adición. La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiental durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resutante se volvió a disolver en éter dietílico. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para producir el compuesto crudo del título en forma de aceite amarillento. El material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa j O- [ (S) -2- ( terc-Butil-dimetil-silaniloxi ) -propilo] hidroxilamina A una solución refrigerada de 2- [ (S) -2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -propoxi] -isoindol-1 , 3-diona cruda (0.28 mol) en DCM (200 mi) a 0°C se añadió metil hidrazina (14.74 mol, 0.28 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos luego se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a destilación (b.p. 108-112°C a 2-10 mbar) para producir el compuesto del título en forma de aceite incoloro. (42.63 g, 74% de lactato de etilo).
XH NMR (CDCI3, 400MHz) 5.36 (2H, s), 3.95 (1H, m) , 3.55-3.41 (2H, m) , 1.04 (3H, d, J = 6.28 Hz) , 0.81 (9H, s) , 0.02 (6H, m) .
Etapa 5: Clorhidrato de (S) -l-aminoxi-propan-2-ol O- [ (S) -2- ( terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -hidroxilamina (6.56 g, 31.9 mmol) se disolvió en IMS (20 itiL) y se añadió 12N de HCl (2.79 mL, 33.5 mraol) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se cristalizó a partir de IPA/éter diet lico (1:1) para dar el compuesto del título en forma de finas agujas blancas (3.2 g, 79%). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 10.93 (3H, s) , 3.94-3.80 (2H, m), 2.5Í-2.48 (1H, m) , 1.07-1.02 (3H, d, J= 6.01 Hz) .
Clorhidrato de (S) -l-aminoxipropan-2-ol , Método Alternativo Etapa 1: 2- ( ( S) -2-hidroxi-propoxi ) -isoindol-1 , 3-diona A una suspensión de N-hidroxiftalamida (250 g, 1.53 mol), tolueno (450 mL) , bromuro de tetrabutilamonio (24.7 g, 76.6 mmol) y óxido de (S) - (- ) -propileno (214.7 mL, 3.07 mol) se añadió DIPEA (13.3 mL, 76.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para obtener un sólido amarillo. El sólido se disolvió en acétate de etilo caliente y se cargó en un tapón de sílice instantáneo (600 g) y el producto se eluyó con éter dietílico (4 L) . La solución de éter se concentró in vacuo para producir un sólido amarillento. El sólido se disolvió en acétate de etilo (150 mL) a 75°C y se añadió ciclohexano (300 mL) . La solución se dejó enfriar a temperatura ambiental con agitación, causando un sólido blanco para cristalizarse desde la solución. Los cristales se recolectaron mediante filtración, lavando con acetato de etilo/hexano (1:2). El sólido fue recristalizado usando las condiciones descritas anteriormente para producir el producto en forma de un sólido cristalino blanco (233 g, 69%). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7.89-7.83 (2H, m) , 7.81-7.75 (2H, m) , 4.22 (1H, dd, J = 11.5, 2.3 Hz) , 4.11-4.02 (1H, m) , 3.93 (1H, dd, J = 11.3, 9.2 Hz) , 3.79 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz) .
Etapa 2: Clorhidrato {S) -l-aminoxipropan-2-ol Una solución de 2- ( (S) -2-hidroxipropoxi) -isoindol-1, 3-diona (20 g, 90.4 mmol) y ácido clorhídrico acuoso (150 mL, 6N, 0.9 mol) se agitó a temperatura ambiental durante 16 horas dando una suspensión. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido blanco. El residuo resultante se cristalizó a partir de iPA/ciclohexano caliente (10mL/20mL) para dar el producto (S)- clorhidrato de l-aminoxipropan-2-ol en forma de un sólido blanco cristalino (7.78 g, 67%). XH MMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10.82 (2H, bs) , 3.92-3.78 (3H, m) , 1.06 (3H, d, J = 6.2 Hz) .
Clorhidrato de 2-aminoxi-2-metil-propan-l-ol Etapa 1: Ester etílico del ácido 2- (N-boc-aminoxi) isobutírico A una solución de N-Boc-hidroxilamina (5.2 g, 39.05 mmol) en etanol (100 mL) se añadió hidróxido de potasio (2.63 g, 46.86 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiental hasta que se formó una solución. Se añadió éster etílico del ácido 2-bromoisobutírico (6.87 mL, 46.9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se refrigeró a temperatura ambiental luego se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo. El resido resultante aceitoso fue dividido entre agua (75 mL) y éter dietílico y la fracción acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un aceite claro (9.5 g, 99%) . LCMS (método C) : RT = 2.55 min, [M+H]+ = 248. XH MR (CDCI3 , 400MHz) 4.20 (q, 2H) , 1.50 (s , 6H) , 1.49 (s, 9H) , 1.30 (t, 3H) .
Etapa 2: 2- (N-Boc-aminoxi ) -2-metilopropan-l-ol A una solución, éster etílico del ácido 2-(N-boc-aminoxi ) isobutírico (2.35 g, 9.5 mmol) éter etílico anhidro (100 mL) a 0°C bajo nitrógeno se añadió 1.0 M de litiotetrahidroaluminato en tetrahidrofurano (17.1 mL, 17 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se templó con agua (25 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiental. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con éter dietílico y se separaron las capas. El extracto orgánico se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.94 g, 99%). XH NMR (CDCI3 , 400MHz) 3.40 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H) , 1.20 (s, 6H) .
Etapa 3: Clorhidrato de 2-aminoxi-2-metil-propan-l-ol A una solución de 2- (N-Boc-aminoxi ) -2-metilopropan-l-ol (1.94 g, 9.45 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se añadió 4 M de HCl en dioxano (47.3 mL, 200 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se trituró con éter (3 x 30 mL) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.10 g, 82 %) . XH NMR (DMSO-d6, 400MHz) 3.58 (s, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 1.34 (s , 6H) .
SÍNTESIS DE ANILINAS 2-Fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina Método A, Etapa 1: (3-Fluoro-4-nitro-fenil ) -trimetilsilano Se disolvió 4-cloro-2-fluoro-l-nitro-benceno (97.2 g, 0.55 mol) en xilanos (208 mi) y se añadió hexametildisilano (306 g, 2.78 mol) . Se hizo burbujear el argón a través de la mezcla durante 20 minutos, luego se añadió Pd(PPh3)4 (16.2 g, 14 mmol) y la mezcla se calentó bajo flujo continuo de argón 150°C durante 1 hora. Un globo lleno de argón fue luego adecuado y la mezcla se calentó a 150°C durante otras 60 horas. Después de refrigerar la mezcla se diluyó con Et20 y se filtró a- través de un paño de sílice de 4 cm. La torta de filtro se lavó con Et20 adicional, y los residuos orgánicos combinados se concentraron in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea (Si02, eluyente 98:1:1 pentano : CH2C12 : Et20) dio 76.7 g del compuesto del título en forma de aceite naranja y además fracciones mixtas. Las fracciones mixtas se combinaron y se concentraron, luego se destilaron (110°C, 6 m bar) para dar otro 7.2 g del compuesto del título (total 83.9g, 71%). XH MR (DMSO-d6) 0.30 (9H, s) , 7.56 (1H, d, J = 8.02 Hz) , 7.67 (1H, dd, J = 11.49, 1.14 Hz) , 8.10 (1H, t, J = 7.66 Hz) .
Método A, Etapa 2 : 2-Fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina Una suspensión de 10% en peso de paladio en carbono (4.0 g) en IMS (25 mL) se añadió a una solución de (3-fluoro-4-nitro-fenil) -trimetilsilano (62.0 g, 0.29 mol) en IMS (250 mL) y la mezcla de reacción se limipió con nitrógeno cinco veces luego hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó luego bajo 3 bar de presión de hidrogeno a temperatura ambiental durante 4 horas. La mezcla de reacción fue luego purgada con nitrógeno nuevamente antes de filtrar a través de un paño de Celite ® con lavados de acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón claro (53.0 g, cuantitativo). 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7.16-7. 09 (1H, m) , 7.10 (1H, d, J = 7.75 Hz), 6.81 (1H, t, J = 8.16 Hz) , 3.78 (2H, s), 0.26 (9H, s).
Método B, 2-Fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina A una solución de 4-bromo-2-fluoro-fenilamina (114 g, 0.6 mol) en THF anhidro (750 mL) bajo una atmósfera inerte a -78°C se añadió 1.6M de una solución de nBuLi en hexanos (1500 mL, 2.4 mol) gota a gota manteniendo La temperatura interior debajo de -60°C. La mezcla de reacción se trato gota a gota con TMSCl (256 mL, 2.0 mol), manteniendo La temperatura interior debajo de -60°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C durante el período de 1 hora y se vertió en 2M de HC1 (ca 1L) enfriado con hielo. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos, luego la capa orgánica se separó, se lavo com água seguido por urna solución saturada de carbonato de potasio, secada (Na2S0 ) , filtrada y concentrada para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón claro (89 g, 81%) . 4-Ciclopropil-2-fluoro-fenilamina Etapa 1: Ester 3-fluoro-4-nitro-fenil del ácido trifluoro-metanosulfónico A una solución de 3-fluoro-4-nitrofenol (12.5 g, 80 mmol) y anhidro trifluorometano sulfónico (26.8 mL, 160 mmol) en DCM (300 mL) a 0°C se añadió trietilamina (44.6 mL, 320 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas luego se dejó calentar a temperatura ambiental y se agitó durante 18 horas. La reacción se templó mediante la adición de agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y luego se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0 a 40% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del título en forma de aceite amarillo (12.8g, 56% de producción). a? MR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.39 (1 H, t, J = 8.83 Hz), 8.12 (1 H, dd, J = 11.09, 2.65 Hz) , 7.67 (1 H, ddd, J = 9.20, 2.62, 1.52 Hz) .
Etapa 2: 4-Cicloprópil-2-fluoro-1-nitro-benceno Una suspensión agitada de éster 3-fluoro-4-nitro-fenilo del ácido trifluoro-metanosulfónico (5.6 g, 19 mmol), ácido ciclopropil borónico (2.09 g, 23.3 mmol) Pd(dppf)Cl2 (1.24 g, 1.5 mmol) y 2M de carbonato de cesio acuoso (30 mL, 60 mmol) en tolueno (20 mL) se desgasificó antes de ser calentada a 90°C bajo una atmósfera de argón durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiental antes de filtrar a través de un paño de Celite ®, lavando con actato de etilo. El filtrado se lavó (agua, salmuera), y luego se secó (MgS04) , se fitró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0-30% de acetato de etilo en pentano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2.79 g, 81%). XH MR (DMSO-d6, 400 Hz) 8.03 (1 H, t, J = 8.39 Hz), 7.28 (1 H, dd, J = 13.19, 1.91 Hz) , 7.16 (1 H, dd, J = 8.61, 1.90 Hz), 2.14-2.05 (1 H, m) , 1.21-1.05 (2 H, m) , 0.92-0.82 (2 H, m) .
Etapa 3: 4-Ciclopropil-2-fluoro-fenilamina Una suspensión de paladio en carbono (200 mg, 10% wt . ) en IMS se añadió a una solución desgasificada de 4-ciclopropil-2-fluoro-l-nitro-benceno (1.45 g, 8 mmol) en IMS (50 mL) , la atmósfera se evacuó y se llenó de nuevo con nitrógeno luego se volvió a evacuar y se llenó nuevamente con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 24 horas antes de filtrar a través de un paño de Celite ® luego se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un residuo púrpura pálido (1.19 g, 98%). XH NMR (CDCI3 , 400 MHz) 6.72-6.63 (3 H, m) , 3.56 (2 H, s), 1.83-1.75 (1 H, m) , 0.93-0.82 (2 H, m) , 0.59-0.54 (2 H, m) .
SÍNTESIS DE NÚCLEOS HETEROCICLICOS INTERMEDIOS Ester metílico del ácido 4-chloro-l- (tolueno-4-sulfonil) -1H-indazol-5-carboxílico y éster metílico del ácido 4-cloro-2- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indazol-5-carboxílico Etapa 1: Éster metílico del ácido 4-amino-2-cloro-3-metil-benzoico A una suspensión de ácido 4-amino-2-cloro-3-metil-benzoico (0.64 g, 3.45 mmol) en tolueno (10 mL) y metanol (10 mL) a 0°C se añadió gota a gota trimetilsilildiazometano (3.45 mL, 2 M en hexano, 6.90 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos durante lo cual se disolvieron los reactivos. La mezcla de reacción se templó mediante la adición de ácido acético (1 mL) luego se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y la fracción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS0 ) y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (0.66 g, 96%). 1H NMR (CDC13, 400MHz) 2.26 (3H, s) , 3.86 (3H, s), 6.55 (1H, d, J - 8.8 Hz) , 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz) .
Etapa 2: Ester metílico del ácido 4-cloro-lH-indazol-5-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 4-amino-2-cloro-3-metil-benzoico (5.29 g, 26.5 mmol) en ácido acético (100 mL) se añadió isoamilnitrito (3.9 mL, 29.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 30 minutos luego se. calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (2.26 g, 40%). XH NMR (CDCI3 , 400MHz) 3.97 (3H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.29 (1H, s).
Etapa 3: Éster metílico del ácido 4-cloro-l- ( tolueno-4-sulfonil ) -lH-indazol-5-carboxílico y éster metílico del ácido 4-cloro-2- ( tolueno-4-sulfonil) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-lH-indazol-5-carboxílico (1 g, 4.74 mmol) en THF (20 mL) se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (1.0 g, 5.2 mmol), trietilamina (0.8 mL, 5.7 mmol) y DMAP (catalítico). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 16 horas durante el cual se formó un precipitado blanco. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgSC>4 ) y se concentraron in vacuo. El residuo' resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0-80% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir los compuestos del título en forma de un sólido blanquecino (1.51 g, 82%). 1H NMR mostró que el producto es una mezcla 1:1 de isómeros. LCMS (Método B) : RT = 4.02 min, [ -H]~ = 363.
Ester di-terc-butílico del ácido 4-bromo-indazol-l, 5-dicarboxílico Etapa 1: Ester terc-butílico del ácido 2-bromo-4-fluoro-benzoico A una suspensión de ácido 2-bromo-4-fluoro-benzoico (28.5 g, 0.13 mol) en diclorometano (500 mL) a temperatura ambiental se añadió cloruro de oxalilo (11.35 mL, 0.26 mmol) seguido por DMF (0.05 mL, catalítico, evolución de gás vigoroso CARE) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en DCM (500 mL) antes del tratamiento con una solución de terc-' butanol (28.5 g, 0.26 mol) y piridina (20.5 g, 0.26 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiental durante 3 días antes de diluirla con DCM y se lavó (1M de hidróxido de sodio acuoso, agua, 0.1 de HC1 acuoso, agua) se secó ( a2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para dar un aceite amarillo. El aceite crudo se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0 a 20% de acetato de etilo en cilcohexano) para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (15.2 g, 42%). ?. MR (CDC13, 400 MHz) 7.76- 7.73 (1H, m) , 7.37 (1H, dd, J = 8.36, 2.53 Hz) , 7.05 (1H, ddd, J = 8.70, 7.73, 2.53 Hz) , 1.60 (9H, s) .
Etapa 2: Ester terc-butílico del ácido 2-bromo-4-fluoro-3- formil-benzoico A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-bromo-4- fluoro-benzoico (10.0 g, 36 mmol) en THF (100 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió litio diisopropilamida (1.8M de solución, 20 mL, 36 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1.25 hora antes de añadir DMF (10 mL) luego se agitó durante 10 minutos antes de templar con ácido acético (3 mL) . Los productos se dividieron entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para dar un aceito amarillo que se cristalizó con reposo. El producto crudo se trituró en ciclohexano para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo (6.8 g, 62%). ½ NMR (CDC13, 400 MHz) 10.38 (1H, s), 7.80-7.73 (1H, m) , 7.17 (1H, t, J = 9.09 Hz) , 1.62 (9H, s) .
Etapa 3 : Ester terc-butílico del ácido 4-bromo-lH-indazol-5-carboxílico Una solución bifásica de ester terc-butílico del ácido 2-bromo-4-fluoro-3-formil-benzoico (4.25 g, 14 mmol) , DME (25 mL) e hidrato de hidrazina (15 mL) se calentó a 90°C durante 1 hora. Después de refrigerar, los productos se dividieron entre acetato de etilo y agua, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido bronceado (4.1 g, 100%). LCMS (método B) RT = 3.63 min, [M + CH3CN + H]+ = 338/340, [M-H]~ = 295/297. , Etapa 4: Ester di- fcerc-butílico del ácido 4-bromo-indazol-1, 5-dicarboxílico A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-bromo-lH-indazol-5-carboxílico (3.0 g, 10 mmol) , y trietilamina (1.53 mL, 11 mmol) en DCM (30 mL) se añadió di- terc-butil-dicarbonato (2.4 g, 11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 4 horas . La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó (NaHC03 saturado acuoso, agua) , se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró iti vacuo para dar un aceite amarillo/naranja que se cristalizó en reposo. El producto crudo se trituró en pentano para dar el compuesto del titulo , en forma de un sólido blanquecino/amarillo (1.8 g, 45%) . XH MR (CDC13, 400 MHz) 8.29 (1H, s), 8.18-8.10 (1H, m) , 7.92 (1H, d, J = 8.74 Hz) , 1.70 (9H, s) , 1.63 (9H, s) . Éster terc-butílico del ácido 4-bromo-benzo[d]isotiazol-5-carboxílico Etapa 1: Éster terc-butílico del ácido 4-bencilsulfañil bromo-3-formil-benzoico A una solución de terc-butóxido de potasio (318 mg, 2.84 mmol) en THF (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió benceno metano tiol (332 µ?_, 2.84 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiental durante 10 minutos. Tere-butilo del ácido 2-bromo-4-fluoro-3-formil-benzoico (860 mg, 2.84 mmol) se añadió se continuó durante 30 minutos antes de templar con una solución acuosa saturada de NH4C1. Los productos se dividieron entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1.15 g, 100%). ?? R (CDC13) 10.57 (lH, s), 7.61 (lH, d, J = 8.44 Hz), 7.40-7.25 (6H, m) , 4.17 (2H, s), 1.61 (9 H, s) .
Etapa 2 : Ester terc-butílico del ácido 4-bromo-benzo [d] isotiazol-5-carboxílico A urna solución fría (0°C) de éster terc-butílico del ácido 4-bencilsulfanil-2-bromo-3-formil-benzoico (1.15 g, 2.82 mmol) en DCM (15 mL) se añadió cloruro de sulfurilo (453 pL, 5.64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentro bajo presión reducida y el residuo se hizo azeotrópico con THF (x 2) y luego se disolvió en THF (7 mL) . La solución resultante se refrigero a 0-5°C y una solución de amoniaco en metanol (2M, 15 mL) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó en frío durante 30 minutos luego a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió parcialmente en éter dietílico. La solución etérea se concentró in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0-10% de éter dietílico en pentano) para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (523 mg, 59%). XH NMR (CDC13) 9.13 (1H, d, J = 0.88 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.36, 0.97 Hz) , 7.83 (1H, d, J = 8.37 Hz) , 1.61 (9 H, s) . Ácido 7-fluoro-benzo [d] isotiazol-6-carboxílico Etapa 1: Ester fcerc-butílico del ácido 2 , 3-difluoro-4÷metil-benzoico Una mezcla de ácido 2 , 3-difluoro-4-metil-benzoico (20.0 g, 116 mmol) , di- terc-butil dicarbonato (25.0 g, 116 mmol) y DMAP (2.0 g, 16.4 mmol) en terc-butanol (500 mL) se agitó a 45°C durante 5 horas antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante se trituró en Et20 y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para dar un residuo que fue dividido entre acetato de etilo y 1M de una solución acuosa de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio de hidrógeno seguido por salmuera, se secó ( a2SÜ4) , se filtró y' se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (17.3 g, 65%). 1 N R (CDC13, 400 Hz) 7.51 (1 H, ddd, J = 8.3, 6.6, 1.9 Hz), 6.95 (1 H, m) , 2.33 (3 H, d, J = 2.3 Hz) , 1.59 (9 H, s).
Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido 4-bromometil-2 , 3-difluoro-benzoico Una solución de éster terc-butílico del ácido 2 , 3-difluoro-4-metil-benzoico (17.3 g, 75.9 mmol) y N-bromosuccinimida (13.5 g, 75.9 mmol) en tetracloruro de carbono (250 mL) fue desgasificado durante 10 minutos. AIBN (1.2 g, 7.32 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas antes de ser refrigerada a temperatura ambiental y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para dar un residuo que se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 10%, TBME en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de aceite incoloro (16.7 g, contaminado por 25% del material de inicio) . XH MMR (CDCl3, 400MHz) 7.61 (1 H, ddd, J = 8.3, 6.4, 2.1 Hz) , 7.18 (1 H, ddd, J = 8 . 1 , 6.4, 1.8 Hz) , 4.49 (2 H, d, J = 1.3 Hz) , 1.59 (9 H, s) .
Etapa 3: Ester terc-butílico del ácido 2 , 3-difluoro-4-formil-benzoico A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-bromometil-2 , 3-difluoro-benzoico ( 12 . 9 g, 42 . 1 mmol) en DMSO ( 80 mL) y DCM ( 40 mL) a 0°C se añadió N-óxido de trimetilamina ( 3 . 4 g, 45 . 3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 18 horas antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante fue dividido entre agua congelada y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera dos veces, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatógrafía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 10%, TBME en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4.34 g, 43%). *H NMR (CDC13, 400MHz) 10.38 (1 H, d, J = 0.8 Hz)., 7.71 (1 H, dddd, J = 7.4, 5.6, 1.7, 0.8 Hz) , 7.63 (1 H, ddd, J = 7.4, 5.6, 1.5 Hz), 1.61 (9 H, s).
Etapa 4: Ester terc-butílico del ácido 3-bencilsulfanil-2-fluoro-4-formil-benzoico A una solución de terc-butóxido de potasio (2.0 g, 17.9 mmol) en anhidrous THF (80 mL) se añadió bencil mercaptano (2.1 mL, 17.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 5 minutos antes de ser refrigerada a -30°G. Una solución de éster terc-butílico del ácido 2 , 3-difluoro-4-formil-benzoico (4.34 g, 17.9 mmol) en THF anhidro (20 mL) se añadió gota a gota durante 15 minutos y la mezcla resultante se agitó a -30°C durante 30 minutos antes de ser templada mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua seguido por salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (6.2 g, 100%). XH NMR (CDC13, 400MHz) 10.20 (1 H, d, J - 0.6 Hz), 7.84 (1 H, ddd, J = 8.0, 6.8, 0.7 Hz) , 7.59 (1 H, dd, J = 8.0, 0.9 Hz), 7.19 (3 H, m) , 7.05 (2 H, m) , 4.07 (2 H, s) , 1.63 (9 H, s) .
Etapa 5: Ester terc-butílico del ácido 7-fluoro-benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de ester terc-butílico del ácido 3-bencilsulfanil-2-fluoro-4-formil-benzoico (6.20 g, 17.9 mmol) en DC (100 mL) se añadió cloruro de sulfurilo (2.9 mL, 35.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental deurante 1 hora antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante se hizo azeotrópico con tolueno dos veces y se tomó en THF (50 mL) . La solución resultante fue refrigerada a 0°C y se añadió 2M de una solución de amoniaco en metanol (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora y luego se concentró in vacuo. El residuo resultante se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio carbonato. La capa orgánica se separó y se lavó con agua seguido por salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 10%, Et20 en pentano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2.96 g, 65%). XH NMR (CDC13, 400MHz) 8.93 (1 H, dd, J = 4.1, 0.5 Hz), 7.91 (1 H, ddd, J = 8.3, 5.8, 0.5 Hz) , 7.84 (1 H, d, J = 8.3 Hz) , 1.64 (9 H, s) .
Etapa 6: Ácido 7-fluoro-benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de éster terc-butílico del ácido 7-fluoro-benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (1.0 g, 4.0 mmol) en DCM (10 mL) se añadió agua (0.2 mL) y TFA (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora y se concentró in vacuo. El residuo se hizo azeotrópico con tolueno para dar el compuesto del título en forma de sólido amarillo (788 mg, 100%). LCMS (Método B) : RT = 2.86 min, [M-H] " = 196.
SÍNTESIS DE ÁCIDOS FENILAMINOS Ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indazol-5-carboxílico Etapa 1: Ester metílico del ácido 4- (2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino) -1- ( tolueno-4-sulfonil) -lH-indazol-5-carboxílico Ester metílico del ácido 4-cloro-l- ( tolueno-4-sulfonil ) -1H-indazol-5-carboxílico y éster metílico del ácido 2-[l-cloro-1- [3-metil-l- ( tolueno-4-sulfonil ) -lH-pirazol-4-il ] -met- (Z) -ilideno] -but-3-enoico (1.1 g, 3.0 mmol) , 2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamina (0.61 g, 3.3 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2 ' -6 ' -diisopropil bifenilo (0.28 g, 0.60 mmol), fosfato de potasio (0.70 g, 3.3 mmol) y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (87 mg, 0.15 mmol) se suspendió en tolueno (5 mL) y la mezcla resultante se desgasificó. La mezcla de reacción se calentó a 105°C durante 3 horas. La reacción se templó mediante la adición de ácido clorhídrico (1M, 5 mL) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-100% DCM en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (0.78 g, 50%). 1H NMR mostró que el product que era un único isómero. LCMS (Método B) : RT = 5.22 min, [M+H]+ = 512.
Etapa 2: Ester metílico del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- ( tolueno-4-sulfonil ) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 4- (2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indazol-5-carboxílico (0.56 g, 1.1 mmol) en DCM (3 mL) a 0°C se añadió una solución de monocloruro de yoduro en DCM (2.2 mL, 1M, 2.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La reacción se templó mediante la adición de agua (10 mL) luego se diluyó con una solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio (10 mL) . La mezcla resultante se extrajo con con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) luego se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0-100% DCM en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (0.51 g, 83%). LCMS (MétodoB) : RT = 4.87 min, [M+H]+ = 566.
Etapa 3: Ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -1- (tolueno-4-sulfonil ) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (tolueno-4-sulfonil ) -lH-indazol-5-carboxílico (0.51 g, 0.91 mmol) en tolueno (5 mL) se añadió bis ( tributilestaño) óxido (0.92 mL, 1.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción was concentrated in vacuo y el residuo resultante subjected to cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0-10% metanol en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (0.46 g, 92%). LCMS (Método B) : RT = 4.27 min, [M+H]+ = 552. Ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (4-metoxibencil) -1H-pirazol [3 , 4-b]piridina-5-carboxílico Etapa 1: Ester etílico del ácido 4- ( 2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (4-metoxibencil) lH-pirazol [3 , 4-b]piridina-5-carboxílico Ester etílico del ácido 4-cloro-l- (4-metoxi-bencil ) -1H-pirazol [3 , 4-b]piridina-5-carboxílico (1.8 g, 5.2 mmol) y 2-fluoro-4-yodoanilina (1.5 g, 6.3 mmol) se disolvió en dioxano (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0-30% acetato de etilo en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.56 g, 56 %) . LCMS (Método B) : RT = 4.78 min, [M+H]+ = 547. Etapa 2j Ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (4-metoxibencil) -lH-pirazol [3 , 4-b]piridina-5-carboxílico A una suspensión de éster etílico del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (4-metoxibencil) -lH-pirazol [3 , 4-b]piridina-5-carboxílico (380 mg, 0.71 mmol) en IMS (10 mL) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1.78 mL, 1M, 1.78 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 2 horas, tiempo durante el cual se disolvieron todos los sólidos. Se removieron los solventes volátiles in vacuo y la solución resultante fue acidificada a un pH ~3 mediante la adición cuidadosa de ácido clorhídrico acuoso (1M) originando que se forme un precipitado. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo vacío a 45°C para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón (360 mg, 100%). LCMS (Método B) : RT = 3.84 min, [M+H]+= 519. Ácido 4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -lH-indazol-5-carboxilico Etapa 1: Ester di-terc-butílico del ácido 4- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -indazol 1, 5-dicarboxílico Una solución de 2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina (1.2 g, 6.5 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió a una mezcla de éster di-terc-butílico del ácido 4-bromo-indazol-l , 5-dicarbpxílico (2.0 g, 5.0 mmol), Pd2dba3 (114 mg, 2.5 mol%) , Xantphos (144 mg, 5 mol%) y fosfato de potasio tribásico (1.49 g, 7 mmol) bajo nitrógeno. La atmósfera se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno y luego la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción refrigerada fue diluida con acetato de etilo, se filtró a través de Celite ®, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, cargando en seco en HM-N, gradiente 0 a 10% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del título en forma de una goma naranja (1.9 g, 76%) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 10.03 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.03 Hz) , 7.57 (1H, dd, J = 9.00, 0.83 Hz), 7.28-7.18 (4H, m) , 1.68 (9H, s), 1.63 (9H, s), 0.28 (9H, s) .
Etapa 2: Ester di-terc-butílico del ácido 4- ( -bromo-2-fluoro-fenilamino) -indazol-1 , 5-dicarboxílico A una solución de éster di-terc-butílico del ácido 4- ( 2 -fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -indazol-1, 5-dicarboxílico (850 mg, 1.7 mmol) en DCM (10 mL) a -15°C se añadió N-bromosuccinimida (303 mg, 1.7 mmol) como una solución en DCM (3 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -15°C durante 1.25 horas antes de añadir DCM y la solución se lavó (NaHC03 saturado acuoso y luego con agua) , se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0 a 10% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del título en forma de una goma naranja (790 mg, 92%). LCMS (método B) RT = 5.41 min, [M + CH3CN + Na]+ = 569/571.
Etapa 3: Ácido 4- (4-bromó-2-fluoro-fenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de éster di-terc-butílico del ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -indazol-1 , 5-dicarboxílico (420 mg, 0.83 mmol) en DCM (5 mi) se añadió TFA (1.2 mL, 16.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 16 horas antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mL) , se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) y la fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron con MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (232 mg, 80%) LCMS (Método B) : RT = 3.22 min, [M+H]+ = 350/352·. Ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico Etapa 1: Ester di-terc-butílico del ácido 4- (2-fluoro-4- enilamino) -indazol-1 , 5-dicarboxílico A una solución de éster di-terc-butílico del ácido 4- (2-fluoro-4-trimetilsilanilfenilamino) -indazol-1 , 5-dicarboxílico (1.07 g, 2.14 mmol) en DCM (10 mL) a 0°C se añadió monocloruro de yodo en forma de una solución en DCM (4.2 mL, 1N, 4.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos luego se diluyó con una solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio (10 mL) y se extrajo con DCM (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0-100% de DCM en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (611 mg, 52%). LCMS (Método B) : RT = 5.48 min, [M+H]+ = 554.
Etapa 2: Ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de éster di-terc-butílico del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -indazol-1, 5-dicarboxílico (611 mg, 1.10 mmol) en DCM (5 mi) se añadió TFA (1.2 mL, 16.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 16 horas antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mL) , se lavó en una solución saturada acuosa de bicarbonato · de sodio (10 mL) y la fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (357 mg, 84%) . LCMS (Método B) : RT = 3.23 min, [M+H]+ = 398. Ácido 4- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico Etapa 1: Ácido 2 , 4-difluoro-3-formil-benzoico Una solución de TMEDA (10.5 mL, 70 mmol) en THF (50 mL) se refrigeró a <-80°C y se trató con sec-butillitio (50 mL, 70 mmol). Una solución de ácido 2 , -difluorobenzoico (5.0 g, 31.6 mmol) en THF se añadió gota a gota manteniendo la temperatura debajo de -80°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a -75°C y se trató con DMF (15 mL) , luego la mezcla se dejó calentar a 0°C antes de templar la reacción con agua. La capa acuosa se separó, se acidificó a un pH ~2 (HC1 concentrado) y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un aceite amarillo. El producto crudo fue cristalizado a partir de ciclohexano/éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (670 mg, 11%) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 10.40 (1 H, s) , 8.31 (1 H, ddd, J = 8.96, 8.02, 6.08 Hz), 7.12 (1 H, td, J = 9.09, 1.42 Hz) .
Etapa 2: Ácido 3-dimetoximetil-2 , 4-difluoro-benzoico Una mezcla de ácido 2 , 4-difluoro-3-formil-benzoico (670 mg, 3.6 mmol) y cloruro de amonio (1.15 g, 21.6 mmol) en metano1 (20 mL) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió parcialmente en acetato de etilo y luego se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (747 mg, 89% de producción) . ½ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.95 (1 H, td, J = 8.55, 6.32 Hz) , 5.62 (1 H, s) , 3.38 (6 H, s) .
Etapa 3_j Ácido 4-fluoro-2- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -3-formil-benzoico A una solución fría (-78°C) de 2-fluoro-4-metilsulfanil-fenil amina (1.55 g, 9.9 mmol) en THF (15 mL) se añadió LHMDS (9.9 mL, 1.0 M de una solución en hexanos 9.9 mmol) gota a gota como para mantener la temperatura debajo de -65°C. Después de agitar durante 30 minutos se añadió gota a gota una solución de ácido 3-dimetoximetil-2 , -difluoro-benzoico (700 mg, 3.0 mmol) en THF (15 mL) , la mezcla resultante se agitó en frío durante 3 horas luego se dejó calentar a temperatura ambiental y se agitó durante 18 horas. La reacción se templó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso y los productos se dividieron entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se separó y se acidificó a un H 1 (HC1 concentrado) y luego se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo resultante fue triturado con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (105 mg, 10% de producción). ^-K MR (CDC13, 400 MHz) 10.26-10.23 (2 H, m) , 8.04 (1 H, dd, J = 8.76, -6.31 Hz) , 7.03-6.96 (2 H, m) , 6.91 (1 H, d, J = 1.96 Hz), 6.65 (1 H, dd, J = 10.02, 8.77 Hz) , 2.42 (3 H, s) .
Etapa 4: Ácido 4- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -1H-indazol-5-carboxílico A • una suspensión de ácido 4-fluoro-2- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -3-formil-benzoico (105 mg, 0.32 mmol) en DME (5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 18 horas. El solvente volátil se removió in vacuo y el residuo se acidificó con HC1 concentrado mientras que se : aplicó refrigeración. El precipitado resultante fue recolectado mediante filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido bronceado (85 mg, 82%) . LCMS (Método B) RT 3.12 [M+H]+ 318. Ácido 4- (2-fluoro-4^yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-5-carboxílico Etapa 1: Ester terc-butílico di ácido 4- (2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) benzo [d] isotiazol-5-carboxíÜco Una solución de 2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamina (340 mg, 1.43 mmol) , ester terc-butílico del ácido 4-bromo-benzo [d] isotiazol-5-carboxílico (449 mg, 1.43 m ol) , Pd2dba3 (65 mg, 0.07 mmol), Xantphos (83 mg, 0.14 mmol) y fosfato de potasio tribásico (455 mg, 2.14 mmol) en tolueno (5 mL) se desgasificó y luego se calentó la mezcla de reacción a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción refrigerada se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite ®, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 2.5 a 5% de éter dietílico en pentano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite oscuro (465 mg, 78%) . LCMS (Método B) : RT = 5.76 min, [M+H]+ = 417.
Etapa 2: Ester terc-butílico del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol 5-carboxílico A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(2-fluoro-4-trimetilsilanil-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-5-carboxílico (416 mg, 1.0 mmol) en DCM (10 mL) a -78°C se añadió monocloruro de yodo en forma de una solución en DCM (2.0 mL, 1M, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora luego se diluyó con una solución saturada acuosa de tiosulfato de sodio y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron ( a2S04) y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título en forma de espuma amarillo (459 mg, 98%) . LCMS (Método B) : RT = 5.32 min, [M+H]+ = 471.
Etapa 3j Ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol.5-carboxílico A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-5-carboxílico (445 mg, 0.95 mmoL) en DCM (20 mL) se añadió agua (0.1 mL) , la mezcla se refrigeró a 0°C y se añadió TFA (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas luego se concentró in vacuo y el residuo con tolueno (x 2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (392 mg, 100%) . LCMS (Método B) : RT = 3.97 min, [M+H]+ = 415. Ácido 7- (2-fluorc—4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico Etapa 1: Éster terc-butílico del ácido 7- ( 2-fluoro-4-yodo fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxíl A una solución de éster terc-but lico del ácido 7-fluoro-benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (1.26 g, 5.0 mmol) y 2-fluoro-4-yodo-fenilamina (1.18 g, 5.0 mmol) en THF anhidro (25 mL) a -78°C se añadió 1.0M de una solución de LHMDS en hexanos (10.0 mL, 10.0 mmol) bajo una atmósfera nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiental y luego se agitó durante 30 minutos antes de ser templado mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua seguido por salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 10%, TBME en ciclohexano) para dar el compuesto del título en forma de sólido amarillo (717 mg, 30%) . LCMS (Método B) : RT = 5.14 min, [M+H] + = 471.
Etapa 2j Ácido 7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de éster terc-butílico del ácido 7-(2-fluoro 4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (710 mg, 1.51 mmol) en DCM (5 mL) se añadió agua (0.15 niL) y TFA (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó' a temperatura ambiental durante 1 hora antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante se hizo azeotropico con tolueno para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo (571 mg, 91%). LCMS (Método B) : RT = 3.95 min, [M+H] + = 415. Ácido 7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -benzo [d] isotiázol-6-carboxílico A una solución de 4-bromo-2-fluoro-fenilamina (1.05 g, 5.55 mmol) en THF anhidro (20 mL) a -78°C se añadió 1.0 M de una solución de LHMDS en hexanos (8.3 mL, 8.3 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La , mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se añadió gota a gota una suspensión de ácido 7-fluoro-benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (547 mg, 2.78 mmol) en THF anhidro (20 mL) . La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos, luego se dejó alcanzar la temperatura ambiental y se agitó durante 18 horas antes de ser templada mediante la adición de 1M de HCl acuoso (ca. 50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua seguido por salmuera, se secó (Na-2SO4) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 10%, MeOH en DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (584 mg, 58%) . LCMS (Método B) : RT = 3.76 min, - [M-H]" = 365/367. Ácido 7- (4-ciclopropil-2-fluoro-fenilamino) -benzo[d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de 4-ciclopropilo-2-fluoro-fenilamina (445 mg, 2.94 mmol) en THF anhidro (10 mL) a -78°C se añadió 1.0 M de una solución de LHMDS en hexanos (4.4 mL, 4.4 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se añadió gota a gota una suspensión de ácido 7-fluoro-benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (290 mg, 1.47 mmol) en THF anhidro (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos, luego se dejó alcanzar la temperatura ambiental y se agitó durante 18 horas antes de ser templada mediante la adición de 1M acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua seguido por salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo resultante se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (155 mg, 32%). LCMS (Método B) : RT = 3.79 min, [M+H]+ =329. Ácido 7- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilámino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de 2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamina (628 mg, 4.0 mmol) en THF anhidro (15 mL) a -78°C se añadió 1.0M de una solución de LHMDS en hexanos (6.0 mL, 6.0 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y se añadió gota a gota una suspensión de ácido 7-fluoro-benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (394 mg, 2.0 mmol) en THF anhidro (15 mL) . La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos, luego se dejó alcanzar la temperatura ambiental y se agitó durante 18 horas antes de ser templada mediante la adición de 1M de HCl acuoso (ca. 50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua seguido por salmuera, se secó (Na-2SO4) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 10% , MeOH en DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón ( 200 mg, 30% ) . LCMS (Método B) : RT = 3.67 min, [M+H]+ = 335 SÍNTESIS DE INTERMEDIOS 5-AMINO-4-ANILINO INDAZOL Ester terc-butílico del ácido 5-amino-4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -indazol-l-carboxílico Etapa 1: 2 , 6-Difluoro-3-nitro-benzaldehído Al ácido nítrico al 69% en agitación (6.48 mi, 93.59 mmol) refrigerado a 5°C se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (4.16 mi, 78.11 mmol), maneteniendo la temperatura interior debajo de 8°C. Luego de la adición completa se continuó la agitación durante 15 minutos. Esta mezcla se añadió gota a gota a una solución de 2,6-difluorobenzaldehído (10 g, 70.37 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (50 mi) manteniendo la temperatura interior por debajo de 10°C. Después de la adición completa la mezcla se agitó a 5°C durante 15 minutos luego se dejó calentar a temperatura ambiental durante 90 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua congelada (400 mi) y el sólido resultante se agitó durante 1 hora. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para producir el compuesto del título (9.27 g, 70%) . XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 10.21 (1 H, t, J = 1.02 Hz) , 8.52 (1 H, ddd, J = 9.38, 8.60, 5.51 Hz) , 7.51 (1 H, td, J = 9.53, 1.76 Hz) . Etapa 2: 2-Dimetoximetil-l , 3-difluoro-4-nitro-benceno Una solución de 2 , 6-difluoro-3-nitro-benzaldehído (9.0 g, 48.1 mmol), monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (183 mg, 0.962 mmol), trimetilortoformiato (3.5 mi, 32.4 mmol) y metanol (200 mi) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiental y luego se concentró in vacuo. El residuo, resultante se disolvió en DCM (250 mL) y se lavó con una mezcla de agua (200 mL) y una solución saturada de NaHC03 (50 mL) . La capa orgánica se lavó (Na2S04) y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (10.83 g, 97%) . 1H MR (DMSO-de, 300 MHz) : 8.28 (1 H, ddd, J = 9.34, 8.48, 5.51 Hz) , 7.39 (1 H, td, J = 9.'34, 1.81 Hz) , 5.66 (1 H, s), 3.40 (6 H, S) .
Etapa 3: (2-Dimetoximetil-3-fluoro-6-nitro-fenil ) - (2-fluoro-4 -yodo- fenil) -amina A una solución de 2-fluoro-4-yodo-anilina (2.24 g, 9.43 mmol) en THF anhidro (30 mi) bajo una atósfera de nitrógeno se añadió 1M de LHMDS en hexanos (18 mi, 1 , 18.0 mmol) manteniendo la temperatura interior por debajo de -65°C. Después de la adición completa la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -70°C. Una solución de 2-dimetoximetil-1 , 3-difluoro-4-nitro-benceno (2.0 g, 8.58 mmol) en THF anhidro (20 mi) se añadió a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura interior por debajo de -68°C. Después de la adición completa la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -70°C luego se dejó calentar a temperatura ambiental y se agitó durante 22 horas. La reacción se templó con una solución saturada acuosa de NH4C1 y se extrajo con acetato de etilo (200 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se concentró in vacuo a un volumen mínimo y se trituró con ciclohexano para producir el compuesto del título (2.18 g, 56%) . LCMS (Método B) : RT = 4.26 min, [M-H] ~ = 449.
Etapa 4: 6^Fluoro-2- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -3rnitro-benzaldehído A una solución agitada de (2-dimetoximetil-3-fluoro-6-nitro-fenil) - (2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina (1.0 g, 2.22 mmol) en THF (10 mi) se añadió una solución de 4M de HC1 a temperatura ambiental. Después de 2 horas el THF fue removido in vacuo y el residuo se diluyó con agua (20 mi) proporciohand un precipitado. El precipitado sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para producir el compuesto del título (864 mg, 96%) . LCMS (Método B) : RT = 4.06 min, [M-H]" - 403.
Etapa 5: (2-Fluoro-4-yodo-fenil) - (5-nitro-lH-indazol-4-il) - amina A una solución agitada de 6-fluoro-2- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -3-nitro-benzaldehído (864 mg, 2.14 mmol) en DME (15 mi) se añadió lentamente hidrato de hidrazina (10 mL) a temperatura ambiental y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. El solvente orgánico se removió in vacuo y la mezcla se diluyó con agua (50 mL) . El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para producir el compuesto del título (839 mg, 98%) . LCMS (Método B): RT = 3.61 min, [M+H]+ = 399.
Etapa 6: Ester terc-butílico del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -5-nitro-indazol-l-carboxílico A una suspensión de (2-fluoro-4-yodo-fenil ) - (5-nitro-lH-indazol-4-il ) -amina (839 mg, 2.11 mmol) y trietiloamina (0.323 mL, 2.32 mmol) en diclorometano se añadió di-terc- butil di-carbonato (552 mg, 2.53 mmoL) y DMF (1 mL) , la solución resultante se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas. Se añadió más di-terc-butil di-carbonato (275 mg, 1.26 mmoL) y DMAP (25 mg, 10 mol%) y la mezcla sé agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (100 mL) luego agua (100 mL) y luego salmuera (100 mL) antes de secar ( a2S04) y concentrar in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC gradiente 0-35% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del título (739 mg, 70%) . LCMS (Método B) : RT = 4.57 min, [M-Boc+H]+ = 399.
Etapa 7: Ester terc-butílico del ácido 5-amino-4- (2- luoro-4-yodo-fenilamino) -indazol-l-carboxílico Una suspensión de ditionita de sodio (978 mg, 4.21 mmol) y áster terc-butílico del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -5-nitro-indazol-l-carboxílico (700 mg, 1.4 mmol) en agua (35 mL) fue tratada con una mezcla 1:1 de THF:dioxano (34 mL) , la mezcla de reacción homogénea se agitó a temperatura ambiental durante 4 horas. Se añadió más ditionita de sodio (978 mg, 4.21 mmol) y la agitación continuó durante 20 horas. La mezcla de reacción fue basificada mediante la adición de carbonato de sodio hidrógeno saturado acuoso y luego se extrajo con acetato de etilo (150 mL) . El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo . para dar el compuesto del título en formad de un sólido amarillo (758 mg, quant . ) . LCMS (Método B) RT' = 4.09 min, [M+H]+ = 469.
Ester terc-butílico del ácido 5-amino-4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metoxi-indazol-l-carboxílico Etapa 1: 2 , 6-Difluoro-4-metoxi-3-nitro-benzaldehído A una solución de ácido nítrico (-5°C) refrigerado (2.7 mL) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1.75 mL, 32 mmoL) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La solución se añadió a una solución refrigerada de 2,6- difluoro-4-metoxi benzaldehído (5.0 g, 29 mmoL) en ácido sulfúrico (20 mL) durante 15 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de agitar a 0°C durante 2 horas la solución naranja se vertió en hielo, el precipitado blanco que se formó fue recolectado mediante filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6.33 g, 100%). ?? MR (CDC13) 10.20 (1 H, t, J = 1.17 Hz), 6.69 (1 H, dd, J = 11.68, 1.93 Hz) , 4.03 (3 H, s) .
Etapa 2j 2-Dimetoximetil-l , 3-difluoro-5-metoxi-4÷nitro-benceno Una mezcla de 2 , 6-difluoro-4-metoxi-3-nitro-benzaldehído (6.3 g, 29 mmol) en metano1 (30 mL) con ácido p-toluenosulfónico (110 mg, 0.58 mmol) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre carbonato de sodio hidrógeno saturado acuoso y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SÜ4) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (6.52 g, 85%). 1H¦ MR (CDC13) 6.59 (1 H, dd, J = 11.48, 2.08 Hz) , 5.52 (1 H, s), 3.93 (3 H, s), 3.45 (6 H, s).
Etapa 3: (2-Dimetoximetil-3-fluoro-5-metoxi-6-nitro-fenil) -(2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina A una solución refrigerada (-78°C) de 2-fluoro-4-yodo-fenil amina (2.97 g, 12.5 mmol) en THF (20 mL) se añadió gota a gota LHMDS (24 mL, 1.0 M de una solución en hexanos 24 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Después de agitar durante 30 minutos se añadió gota a gota una solución de 2-dimetoximetil-l , 3-difluoro-5-metoxi-4-nitro-benceno (3.0 g, 11.4 mmol) en THF (20 mL) , la mezcla resultante se agitó en frío (-78°C) durante 1 hora luego se dejó calentar a temperatura ambiental y se agitó durante 18 horas. La reacción se templó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un sólido naranja. El sólido naranja crudo fue triturado en éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (4.2 g, 77%). ¾ NMR (CDC13) 7.36 (1 H, dd, J = 10.09, 1.93 Hz) , 7.28-7.17 (2 H, m) , 6.59 (1 H, t, J = 8.62 Hz), 6.44 (1 H, d, J = 11.47 Hz) , 5.49 (1 H, s) , 3.88 (3 H, s) , 3.39 (6 H, s) .
Etapa 4: 6-Fluoro-2- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -4-metoxi-3-nitro-benzaldehido Una mezcla of (2-dimetoximetil-3-fluoro-5-metoxi-6-i-nitro-fenil) - (2-fluoro-4-yodo-fenil) -amina (4.2 g, 8.7 mmol) en éter dietílico (70 mL) y 4M de HCl (50 mL) se agitó a temperatura ambiental durante 8 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo (3.1 g, 82%). LCMS (Método B) RT = 4.00 ion no molecular.
Etapa 5j (2-Fluoro-4-yodo-fenil ) - ( 6-metoxi-5-nitro-lH-indazol-4-il ) -amina Una mezcla bifásica de 6-fluoro-2- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -4-metoxi-3-nitro-benzaldehido (1.5 g, 3.46 mmol) en hidrato de hidrazina (10 mL) y DME (10 mL) se agitó a temperatura ambiental durante 4 horas, luego se calentó a 50°C durante 3 horas . La mezcla de reacción se concentró in vacuo, el residuo se trató con agua y el precipitado sólido resultante se recolectó mediante filtración para dar un sólido rojo/naranja. El sólido se recristalizó a partir de IMS para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (956 mg, 64%) . LCMS (Método B) RT = 3.62 min, [M+H]+ = 429 [?-?G = 427.
Etapa 6: Ester terc-butílico del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metoxi-5-nitro-indazol-l-carboxílico Una suspensión de (2-fluoro-4-yodo-fenil) - (6-metoxi-5-nitro-lH-indazol-4-il) -amina (900 mg, 2.1 mmol) en DCM (10 mL) se trató con di-terc-butil-dicarbonato (550 mg, 2.5 mmol) y trietilamina (0.321 mL, 4.6 mmol) y DMF (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiental antes de ser concentrada in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y carbonato de sodio hidrógeno saturado acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC gradiente 0 a 15% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del título en forma de un : sólido amarillo (534 mg, 48%). XH MR (CDC13) 7.84 (1 H, s) , 7.52 (1 H, dd, J = 9.63, 1.90 Hz) , 7.47 (1 H, s) , 7.43-7.38 (1 H, m) , 7.29 (1 H, d, J = 0.78 Hz) , 6.91 (1 H, t, J = 8.40 Hz) , 4.02 (3 H, s) , 1.70 (9 H, s) .
Etapa 7: Ester terc-butílico del ácido 5-amino-4- ( 2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metoxi-indazol-l-carboxílico Una suspensión de ditionito de sodio (524 mg, 3.48 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metoxi-5-nitro-indazol-l-carboxílico (434 mg, 0.87 mmol) en agua (10 mL) se trató con una mezcla 1:1 de THF:dioxano (10 mL) . La mezcla de reacción homogénea se agitó a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción se basificó mediante la adición de carbonato de sodio hidrógeno saturado acuoso y luego se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (300 mg, 73 %) . LCMS (Método B) RT 4.16 min, [M+H]+ = 499 [?-?G = 497.
EJEMPLO 5; (2-Hidroxi-etoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -1H-indazol-5-carboxí1ico Método A, Etapa 1: (2-Viniloxi-etoxi ) -amida del ácido 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- ( tolueno-4-sulfonil ) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -1- ( tolueno-4-sulfonil ) -lH-indazol-5-carboxílico (0.58 g, 1.05 mmol) en DMF (10 mL) se añadió EDCI (0.22 g, 1.1 mmol) seguido por HOBt (0.16 g, 1.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 10 minutos. Se añadió O- (2-viniloxi-etil ) -hidroxilamina (0.12 g, 1.1 mmol) y DIPEA (0.2 mL, 1.1 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mL) , se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) antes de que la fracción acuosa fuese extraída dos veces con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió, a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (439 mg, 66%). LCMS (Método B) : RT = 4.40 min, [M+H]+ = 637.
Método A, Etapa 2: ( 2-Hidroxi-etoxi ) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de (2-viniloxi-etoxi ) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- ( tolueno-4-sulfonil ) -lH-indazol-5-carboxílico (200 mg, 0.31 mmol) en metanol (3 mL) se añadió ácido clorhídrico (1 mL, 1 N) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se disolvió en TFA (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 3 horas luego a 50°C durante 16 horas antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mL) , se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) y la fracción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04> y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió HPLC preparativo de fase inversa (gradiente 10-95% de acetonitrilo/agua + 0.1% de ácido fórmico, Phenominex gemini PhC6, 5 micrones, 250 x 20 mm) . El producto resultante se disolvió en acetato de etilo (5 mL) y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) . La fracción acuiosa se extrajo se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 10 mL) y los componentes orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron con MgS04 y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (14 mg, 10%). LCMS (Método A): RT = 8.31 min, [M+H]+ = 457. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 13.19 (1H, s) , 11.60 (1H, s), 9.93 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 10.31, 1.93 Hz) , 7.46 (1H, d, J = 8.70 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.56 Hz) , 7.23 (1H, s) , 7.01 (1H, d, J = 8.77 Hz), 6.91 (1H, t, J = 8.64 Hz) , 4.68 (1H, s) , 3.85 (2H, t, J = 4.92 Hz) , 3.60-3.52 (2H, m) .
Método B, Etapa 1: (2-Viniloxietoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1H-indazol-5-carboxílico (2.14 g, 5.39 mmol) y 0- (2-viniloxi-etil ) -hidroxilamina (668 mg, 6.50 mmol) en DMF (50 mL) se añadió EDCI (1.14 g, 5.93 mmol), HOBt (0.80 g, 5.93 mmol) y DIPEA (1 mL, 5.93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (30 mL) , se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno (300 mL) y la fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si02, gradiente 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (1.85 g, 71%). LCMS (Método B) : RT = 3.52 min, [?-?G = 481.
Método B, Etapa 2: (2-Hidroxietoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de (2-viniloxietoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico (1.85 g, 3.84 mmol) en metanol (40 mL) se añadió ácido clorhídrico (3 mL, IN, 3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora, durante el cual se precipitó un sólido blanquecino. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se trituró con metanol/agua caliente (10 mL, 1:1) . El producto se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino (1.26 g, 72%) . LCMS (Método A): RT — 8.28 min, [M+H]+ = 457. XH MR (DMSO-d6) : 13.20 (1 H, s), 11.61 (1 H, s), 9.93 (1 H, s) , 7.66 (1,H, dd, J = 10.32, 1.95 Hz) , 7.46 (1 H, d, J = 8.81 Hz) , 7.42 (1 H, dd, J = 8.49, 1.84 Hz) , 7.24 (1 H, s), 7.01 (1 H, d, J| = 8.78 Hz) , 6.91 (1 H, t, J = 8.65 Hz), 4.68 (1 H, s), 3.85 (2 H, dd, J = 5.41, 4.48 Hz) , 3.56 (2 H, t, J = 4.85 Hz) .
EJEMPLO 6; (2-hidroxietoxi) -amida del ácido 4- (2-flúoro-4-yodofenilamino) -lH-pirazol [3,4-b]piridina 5-carboxílico Etapa 1: (2-Viniloxietoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (4-metoxibencil ) -lH-pirazol [3 , 4-b]piridina- 5-carboxílico Ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (4-metoxibencil ) -1H-pirazol [3 , 4-b]piridina-5-carboxílico (360 mg, 0.71 mmol) , 0-(2-viniloxietil) -hidroxilamina (79 mg, 0.77 mmol), HOBt (103 mg, 0.77 mmol), EDCI (147 mg, 0.77 mmol) y DIPEA (130 µ??., 0.77 mmol) se disolvieron en DMF (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 16 horas luego se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mL) , se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) y la fracción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (346 mg, 81%) . LCMS (Método B) : RT = 4.08 min, [M+H]+ = 604.
Etapa 2: (2-Hidroxietoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -lH-pirazol [3 , 4-b]piridina 5-carboxílico (2-Viniloxietoxi Hamida del ácido 4- ( 2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (4-metoxibencil ) -lH-pirazol [3 , 4-b]piridina-5-carboxilico (346 mg, 0.57 mmol) se disolvió en TFA (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (10 mL) , se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) y la fracción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS0 ) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-10% de metanol en DCM) para producir el compuesto del título en forma, de un sólido amarillo (75 mg, 30%). LCMS (Método A): RT = 6.67 min, [M+H]+ = 458. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 13.51 (1H, s), 11.75 (1H, s), 10.38 (1H, s), 8.45 (1H, s) , 7.80 (1H, dd, J = 9.67, 1.86 Hz), 7.64-7.60 (1H, m) , 7.30-7.21 (1H, m) , 6.74 (1H, s) , 4.71 (1H, s), 3.90 (2H, t, J = 4.95 Hz) , 3.61-3.56 (3H, m) .
EJEMPLO 7; ( (S) -2-Hidroxipropoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -lH-pirazol [3 , 4-b]piridina 5-carbox lico Etapa 1: ( (S) -2-Hidroxipropoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (4-metoxibencil ) -lH-pirazol [3,4-b]piridina-5-carboxílico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (4-metoxibencil) -lH-pirazol [3 , 4-b]piridina-5-carboxílico (728 mg, 1.4 mmol), HOBt (228 mg, 1.7 mmol) y EDCI (323 mg, 1.7 mmol) en DMF (15 mL) se añadió una solución de clorhidrato de (S) -l-aminoxipropan-2-ol (200 mg, 1.5 mmol), y DIPEA (596 µL, 3.5 mmol) en DMF (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas luego se diluyó con agua (30 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de una sólido crema (500 mg, 60 % ) . LCMS (Método B) : RT = 3.23 min, [M+H]+ = 592 .
Etapa 2 : ( (S) -2-Hidroxipropoxi) -amida del ácido 4- ( 2-fluoro- 4-yodofenilamino) -lH-pirazol [3 , 4-b]piridina- 5-carboxílico ( (S) -2-Hidroxipropoxi) -amida del ácido 4- ( 2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (4-metoxibencil ) -lH-pirazol [3 , 4-b]piridina- 5-carboxílico (500 mg, 0.85 mmol) se disolvió en TFA ( 5 mL) y la mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 3 horas antes de concentrarse in vacuo. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 mL) y metanol ( 2 mL) luego se agitó vigorosamente con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (20 mL) durante 2 horas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano ( 2 x 10 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se filtraron a través de una frita hidrófoba y luego se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 10-95% de metanol /agua + 0.1% de ácido fórmico, Phenominex gemini PhC6, 5 micrones, 250 x 20 mm) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (106 mg, 27%) . LCMS (Método A): RT = 7.19 min, [M+H]+ = 472. XH MR (DMSO-d6, 400 MHz) 13.51 (1H, s), 10.37 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7. 80 (1 H, dd, J = 9.68, 1. 89 Hz) , 7.63-7.60 (1H, m) , 7.25 (1H, t, J = 8.42 Hz), 6.74 (1H, s) , 3. 88-3.81 (1H, m) , .3.73-3.69 (2H, m) , 1.05 (3H, d, J = 6:34 Hz) .
EJEMPLO 8; (2-Hidroxi-l, 1-dimetiletoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yódofenilamino) -lH-pirazol [3, 4-b]piridina-5-carboxilico Etapa 1 : (2-Hidroxi-l , 1-dimetiletoxi ) -amida del ácido 4- (2 fluoro-4-yodofenilamino) -1- ( 4-metoxibencil ) -lH-pirazol [3,4-b]piridina-5-carboxilico ¡ A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (4-metoxibencil) -lH-pirazol [3 , 4-b] piridina-5-carboxílico ; (737 mg, 1.4 mmol), HOBt (231 mg, 1.7 mmol), y EDCI (327 mg, 1.7 mmol) en DMF (15 mL) se añadió una solución de clorhidrato de 2-aminoxi-2-metil-propan-l-ol (280 mg, 2.0 mmol), y DIPEA (603 µ???, 3.6 mmol) en DMF (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 3 días luego se diluyó con agua (30 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 ? 20 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas ' se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (420 mg, 49%) . LCMS (Método B) : RT = 3.47 min, [M+H]+ = 606.
Etapa 2: (2-Hidroxi-l , 1-dimetiletoxi ) amida del ácido. 4- (2-fluoro- 4-yodofenilamino) -lH-pirazol [3 , 4-b]piridina-5-carboxílico (2-Hidroxi-l, 1-dimetiletoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1- (4-metoxibencil) -lH-pirazol [3 , 4-b]piridina-5-carboxílico (420 mg, 0.69 mmol) se disolvió en TFA (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 mL) y metanol (2 mL) antes de ser lavado con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (3 x 10 mL) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de una frita hidrófoba luego se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 10-95% de metanol/agua + 0.1% ácido fórmico, Phenominex gemini PhC6, 5 micrones, 250 ? 20 mm) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (21 mg, 11%) . LCMS (Método A) : RT = 7.71 min, [M+H]+ = 486. ½ NMR (DMS0-d6í 400 MHz) 13.53 (1H, s), 11.20 (1H, s), 10.15 (1H, s), 8.49 (1H, s) , 7.80 (1H, d, J = 9.68 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.38 Hz) , 7.25 (1H, t, J = 8.38 Hz), 6.70 (1H, s) , 4.65 (1H, s) , 1.17 (6H, s) .
EJEMPLO 9: ( (R) -2, 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 4-(2-fluoro-4-yodofenilamino) -1H-indazol-5-carboxilico Etapa 1: ( (R) -2 , 2-Dimetil- [1, 3 ] dioxolan-4-ilmetoxi ) amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1H-indazol-5-carboxílico (150 mg, 0.38 mmol) y 0-((R)-2,2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4-ilmetil ) -hidroxilamina (83 mg, 0.57 mmol) en DMF (4 mL) se añadió EDCI (80 mg, 0.42 mmol), HOBt (56 mg, 0.42 mmol) y DIPEA (70 \xL, 0.42 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 3.5 horas antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mL) , se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) y la fracción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgSC ) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-10% de metanol en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (135 mg, 68%). LCMS (Método B) : RT = 3.45 min, [M+H]+ = 527.
Etapa 2: ( (R) -2 , 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1H-indazol-5-carboxí1ico A una solución de ( (R) -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi ) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico (135 mg, 0.26 mmol) en metanol (4 mL) se añadió ácido clorhídrico en dioxano (2 mL, 4N, 8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora antes de concentrarse in vacuo. * El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-10% de metanol en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (94 mg, 75%) . LCMS (Método A): RT = 7.67 min, [M+H]+ = 487. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 13.20 (1H, s), 11.67 (1H, s) , 9.94 (1H, s) , 7.66 (1H, dd, J = 10.30, 1.92 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.79 Hz) , 7.45-7.41 (1H, m) , 7.22 (1H, s), 7.01 -(1H, d, J = 8.78 Hz) , 6.92 (1H, t, J = 8.64 Hz), 3.92-3.85 (1H, m) , 3.76-3.58 (2H, m) , 3.41-3.31 (2H, m) .
EJEMPLO 10: (2-Hidroxi-etoxi) -amida del ácido 4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico Etapa 1: (2-Viniloxi-etoxi) -amida del ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1H-indazol-5-carboxílico (115 mg, 0.33 mmol) y O- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina (51 mg, 0.49 mmol) en DMF (3 mL) se añadió EDCI (69 mg, 0.36 mmol), HOBt (49 mg, 0.36 mmol) y DiPEA (61 xL, 0.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 4 horas antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mL) , se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) y la fracción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 ? 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-10% de metanol en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillento (96 mg, 67%). LCMS (Método B) : RT = 3.43 min, [M-H] " = 433/435.
Etapa 2: (2-Hidroxi-etoxi) -amida del ácido 4- (4-bromo-2--fluoro-fenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de (2-viniloxi-etoxi) -amida del ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico (96 mg, 0.22 mmol) en metanol (5 mL) se añadió ácido clorhídrico (1 mL, IN, 1 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiental durante 30 minutos antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante se disolvió en metanol (2 mL) y la adición de unas cuantas gotas de agua causó que el producto se precipite. El producto se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (50 mg, 55%) . LCMS (Método A): RT- = 7.99 min, [M+H]+ = 409/411. XH MR (DMS0-d6, 400 MHz) 13.20 (1H, s) , 11.61 (1H, s), 9.95 (1H, s) , 7.58 (1H, dd, J = 10.48, 2.24 Hz) , 7.47 (1H, d,. J = 8.77 Hz) , 7.29 (1H, ddd, J = 8.60, 2.21, 1.05 Hz) , 7.23 (1H, s) , 7.08 (1H, t, J = 8.81 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.81 Hz) , 4.68 (1H, s) , 3.86 (2H, t, J = 4.95 Hz) , 3.56 (3H, s) .
EJEMPLO 11; ( (S) -2-Hidroxi-propoxi ) -amida del ácido 4- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -1H-indazol-5-carboxí1ico A una solución de ácido 4- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -1H-indazol-5-carboxílico (115 mg, 0.33 mmol) y clorhidrato de (S) -l-aminoxi-propan-2-ol (63 mg, 0.49 mmol) en DMF (3 mL) se añadió EDCI (69 mg, 0.36 mmol), HOBt (49 mg, 0.36 mmol) y DIPEA (150 ih, 0.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 16 horas antes de ser concentrada in vacuo. El residuo1 resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mL) , se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) y la fracción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se sometió a HPLC preparativo de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua 0.1% de ácido fórmico, Phenominex gemini PhC6, 5 micrones, 250 x 20 mm) . El producto resultante se disolvió en acetato de etilo (5mL) y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) . La fracción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 10 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (61 mg, 44%) . LCMS (Método A) : RT = 8.45 min, , [M+H]+ = 423/425. ½ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 13.21 (1H, s), 11.63 (1H, s) , 9.90 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 10.47, 2.24 Hz) , 7.46 (1H, d, J = 8.'75 Hz) , 7.29 (1H, ddd, J = 8.59, 2.19, 1.06 Hz) , 7.23 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 8.80 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 8.78 Hz) , 4.77· (1H, d, J= 4.15 Hz) , 3.84-3.78 (1H, m) , 3.70-3.61 (2H, m) , 1.03 (3H, d, J = 6.33 Hz) .
EJEMPLO 12: (2-Hidroxi-etoxi ) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-5-carboxílico Etapa 1: (2-Viniloxi-etoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol 5-carboxílico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-5-carboxílico (240 mg, 0.58 mmol) en THF (6 mL) se añadió DIPEA (396 µ???, 2.34 mmol), O- (2-viniloxi-etilo) -hidroxilamina (119 mg, 1.15 mmol), HOBt (156 mg, 1.15 mmol) y EDCI (221 mg, 1.15 mmol) antes de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio luego con agua, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-10% de metanol en DCM) para producir el compuesto del título (258 mg, 89%) . LC S (Método B) : RT = 3.83 min, [M+H]+ = 500.
Etapa 2: (2-Hidroxi-etoxi ) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4- yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-5-carboxílico A una suspensión de (2-viniloxi-etoxi ) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-5-carboxílico (258 mg, 0.52 mmol) en metanol (10 mL) se añadió ácido clorhídrico (1.0 mL, 1M de solución, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHCC>3 saturado acuoso. La capa orgánica se separó y se lavó con agua luego con salmuera, se secó ( a2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-SPE, gradiente 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (140 mg, 57%). LCMS (Método A): RT = 9.72 min, [M+H]+ = 474. ½ MR (CD3OD, 400 MHz) 8.57 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.53 Hz), 7.69-7.61 (1H, m) , 7.51 (1H, dd, J = 10.43, 1.94 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 8.54 Hz) , 6.67 (1H, t, J = 8.63 Hz) , 3.92 (2H, t, J = 4.60 Hz) , 3.70 (2H, t, J = 4.60 Hz) .
Ejemplo 13 ; (2-Hidroxi-etoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-meti1sulfani1-fenilamino) -1H-indazol-5-carboxilico Etapa 1: (2-Viniloxi-etoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-metilsulfanil ) -1H-indazol-5-carboxilico (85 mg, 0.268 mmol) y O- (2-viniloxietil ) -hidroxilamina (33 mg, 0.32 mmol) en DMF (10 mL) se añadió EDCI (66 mg, 0.32 mmol), HOBt (47 mg, 0.32 mmol) y DIPEA (68 ]ih, 0.40 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 18 horas . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno y luego con agua, se secó (Na2S04) / se filtró y se concentró in vacuo. El sólido resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0 a 75% de acetato de etilo en DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido bronceado (45 mg, 42%) . LCMS (Método A): RT = 3.40 min, [M+H]+ = 403.
Etapa 2: (2-Hidroxi-etoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-metilsulfañil-fenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico Una solución de (2-viniloxi-etoxi ) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico (45 mg, 0.112 mmol) en metanol (5 mL) se trató con ácido clorhídrico (1M, 0.225 mL, 0.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas . La mezccla de reacción fue luego concentrada in vacuo y el residuo se disolvió en metanol y a esta solución se añadió agua causando un precipitado para formar lo que se filtró. El filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo, los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se combinó con el primer precipitado sólido y se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0 a 10% de metanol en DCM) para dar un sólido. El sólido se trituró en éter dietílico para dar un sólido bronceado pálido (23 mg, 55%) . LCMS (Método A) RT 7.79 [M+H]+ 377. ¾ MR (MeOD, 400 MHz) : 7.52-7.44 (1 H, m) , 7.21-7.09 (3 H, m) , 7.06 (1 H, dd, J = 8.41, 2.08 Hz) , 6.93 (1 H, d, J = 8.88 Hz), 4.54 (1 H, s) , 4.02-3.98 (2 H, m) , 3.75 (2 H, dd, J = 5.28, 4.05 Hz) , 2.48 (3 H, s) .
EJEMPLO 14; Etoxi-amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo- fenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1H-indazol-5-carboxilico (100 mg, 0.252 mmol) en DMF (3 mL) se añadió clorhidrato de O-etil hidroxilamina (37 mg, 0.378 mmol), HOBt (37 mg, 0.277 mmol) y EDCI (53 mg, 0.277 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora y luego se ñadió DIPEA (91µ1, 0.529 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiental durante 18 horas. Cantidades adicionales, al comienzo de la reacción, de clorhidrato de O-etil hidroxilamina, HOBt, EDCI y DIPEA fueron añadidas a la reacción y se continuó con la agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno, se filtró el precipitado sólido en la mezcla, se lavó con agua para dar el compuesto del título (41 mg, 37%). LCMS (Método A): RT — 9.65 min, [M+H]+ = 441. XH N R (DMSO-d6, 400 MHz): 13.19 (1 H, s), 11.51 (1 H, s), 9.97 (1 H, s), 7.66 (1 H, dd, J = 10.35, 1.95 Hz) , 7.46 (1 H, d, J = 8.78 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 8.47, 1.84 Hz) , 7.25 (1 H, s) , 7.02 (1 H, d, J = 8.76 Hz), 6.91 (1 H, t, J = 8.66 Hz), 3.86 (2 H, q, J = 7.04 Hz) , 1.15 (3 H, t, J = 7.03 Hz) .
EJEMPLO 15: (Tetrahidro-piran-4-iloxi ) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fen.ilamino) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1H-indazol-5-carboxílico (100 mg, 0.252 mmol) en DMF (3 mL) se añadió O- ( tetrahidro-piran-4-il) -hidroxilamina (44 mg, 0.378 mmol), HOBt (37 mg, 0.277 mmol), EDCI (53 mg, 0.277 mmol) y DIPEA (92µ1, 0.529 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiental durante 70 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno y luego con agua, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 30-100% de acetato de etilo en ciclohexano) . El sólido resultante se trituró en metanol, el sólido se filtró, se lavó con metanol para producir el compuesto del título (33 mg, 26%) . LCMS (Método A) : RT = 9.27 min, [M+H]+ = 497. XH NMR (DMSO-de< 400 MHz) : 13.19 (1 H, s), 11.44 (1 H„ s) , 9.87 (1 H, s), 7.65 (1 H, dd, J = 10.36, 1.95 Hz) , 7.48 (1 H, d, J = 8.77 Hz), 7.44-7.38 (1 H, m) , 7.28 (1 H, s), 7.03 (1 H, d, J = 8.75 Hz) , 6.89 (1 H, t, J = 8.66 Hz) , 4.02-3.93 (1 H, m) , 3.84-3.76 (2 H, m) , 3.36-3.28 (2 H, m) , 1.88-1.81 (2 H, m) , 1.51 (2 H , dddd, J = 12.96, 9.42, 8.75, 4.11 Hz) .
EJEMPLO 16; Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -lH-indazol-5-carboxílico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1H-indazol-5-carboxílico (70 mg, 0.176 mmol) y O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (23 mg, 0.21 mmol) en DMF (3 mL) se añadió EDCI (40 mg, 0.21 mmol), HOBt (28 mg, 0.21 mmol) y DIPEA (70 \ih, 0.42 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno y luego con agua, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El.sílido resultante se trituró con una solución de metanol/agua/NaHC03 caliente, el sólido se filtró, se lavó con agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido rosado pálido (24 mg, 29%) . LCMS (Método A) : RT = 10.42 min, [M+H]+ = 467. ½ MR (DMSO-d6, 400 MHz) 13.17 (1 H, s), 7.64 (1 H,' dd, J = 10.37, 1.95 Hz) , 7.48 (1 H, d, J = 8.76 Hz), 7.42-7.37 (1 H, m) , 7.26 (1 H, d, J.= 0.95 Hz) , 7.01 (1 H, dd, J = 8.76, 0.99 Hz) , 6.87 (1 H, t, J = 8.66 Hz), 3.62 (2 H, d, J = 7.13 Hz) , 1.08-1.00 (1 H, m) , 0.50-0.44 (2 H, m) , 0.23-0.17 (2 H, m) .
EJEMPLO 17; Metoxi-amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -1H-indazol-5-carboxí1ico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamiño) -1H-indazol-5-carboxílico (70 mg, 0.176 rtimol) y O-metil-hidroxilamina (19 mg, 0.21 mmol) en DMF (2 mL) se añadió EDCI (40 mg, 0.21 mmol), HOBt (28 mg, 0.21 mmol) y DIPEA (70 ]ih, 0.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno y luego con agua, se secó ( a2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El sólido resultante fue triturado con una solución de metanol/agua/NaHC03 caliente, el sólido se filtró, se lavó con agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido rosado pálido (33mg, 44%). LCMS (Método A): T = 9.09 min, [M+H]+ = 427. XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 13.20 (1 H, s) , 11.62 (1 H, s), 9.99 (1 H, s), 7.66 (1 H, dd, J = 10.33, 1.94 Hz), 7.46-7.40 (2 H, m) , 7.23 (l'H, s) , 7.01 (1 H, d, J = 8.78 Hz), 6.92 (1 H, t, J = 8.66 Hz) , 3.64 (3 H, s).
EJEMPLO 18; etoxi-metí!-amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -1H-indazol-5-carboxí1ico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamiño) -1H-indazol-5-carboxílico (70 mg, 0.176 mmol) y N-O-dimetil-hidroxilamina (21 mg, 0.21 mmol) en DMF (3 mL) se añadió EDCI (40 mg, 0.21 mmol), HOBt (28 mg, 0.21 mmol) y DIPEA (70 uL, 0.42 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó washed con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno luego con agua, se secó (Na2SC>4) , se filtró y se concentró iñ vacuo luego se hizo azeotrópica con éter dietílico para dar una espuma bronceada pálida (35 mg, 45%) . LCMS (Método A) : RT = 9.63 min, [M+H]+ = 441. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 13.16 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 7.59-7.51 (2 H, m) , 7.34-7.28 (2 H, m) , 7.14 (1 H, d, J = 8.55 Hz) , 6.71 (1 H, t, J = 8.73 Hz) , 3.38 (3 H, s) , 3.10 (3 H, s) .
EJEMPLO 19: [4- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -lH-indazol÷5-il] -(3-hidroxi-azetidin-l-il) -metanona A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -1H-indazol-5-carboxílico (70 mg, 0.176 mmol) y clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (23 mg, 0.21 mmol) en DMF (1 mL) se añadió EDCI. (40 mg, 0.21 mmol), HOBt (28 mg, 0.21 mmol) y DIPEA (70 iL, 0.42 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavócon una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno luego con agua, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se trituró en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de . un sólido bronceado pálido (39 mg, 49%). LCMS (Método A): RT = 8.23 min, [M+H]+ = 453. XH MR (DMSO-de, 400 MHz) 13.17 (1 H, s), 9.55 (1 H, s), 7.63 (1 H, dd, J = 10.47, 1.94 Hz), 7.41-7.37 (1 H, m) , 7.37 (1 H, s) , 7.32 (1 H, d, J = 8.69 Hz), 7.05-7.00 (1 H, m) , 6.92-6.82 (1 H, m) , 5.67 (1 H, d, J = 6.13 Hz), 4.44-4.37 (1 H, m) , 4.24 (2 H, br, s), 3.83 (2 H, br, s) .
EJEMPLO 20: ( (S) -2-Hidroxi-propoxi ) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-5-carboxílico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] iso-tiazol-5-carboxílico (150 mg, 0.362 mmol) , diisopropiletilamina (0.25 mL, 1.45 mmol), HOBt (98 mg, 0.724 mmol) y (S) -l-aminoxi-propan-2-ol (92 mg, 0.724 mmol en DMF (2 mL) se añadió EDCI (139 mg, 0.724 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiental, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó com agua, urna solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno, luego salmuera antes de ser secada (Na2S04) , filtrada y concentrada in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 30% a 80%, EtOAc en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido (45 mg, 26%). LCMS (Método A): RT = 10.26 min, [M+H]+ = 488. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.72 (1 H, s) , 9.22 (1 H, s), 8.69 (1 H, s) , 7.86-7.81 (1 H, m) , 7.64-7.55 (2 H, m) , 7.30 (1 H, dd, J = 8.47, 1.83 Hz) , 6.63 (1 H, t, J = 8.72 Hz), 4.73 (1 H, s) , 3.76-3.68 (1 H, m) , 3.53 (2 H, d, J = 5.78 Hz) , 0.99 (3 H, d, J = 6.33 Hz) .
EJEMPLO 21; ( (R) -2 , 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo.d] isotiazol-5-carboxílico Etapa 1 : ( (R) -2 , 2-Dimetil- [1 , 3 ] dioxolan-4-ilmetoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-5-carboxílico A una solución de ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilámino) -benzo [d] iso-tiazol-5-carboxílico (250 mg, 0.604 mmol) , diisopropiletilamina (0.42 mL, 2.42 mmol), HOBt (163 mg, 0.1.21 mmol) y O- ( (R) -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilihetil) -hidroxilamina (178. mg, 1.21 mmol) en DMF (2 mL) se añadió EDCI (232 mg, 1.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiental, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua, una solución saturada acuosa de sodio hidrógeno, luego salmuera antes de ser secada ( a2S0 ) , filtrada y concentrada in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 50%, EtOAc en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido (142 mg, 43%) . LCMS (Método B): RT = 3.92 min, [M+H]+ = 544.
Etapa 2 : ( (R) -2 , 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 4-(2-fluoro-4-yodo-fenilámino) -benzo [d] isotiazol-5-carboxílico A una solución de ( (R) -2 , 2-dimetil- [1 , 3 ] dioxolan-4-ilmetoxi) -amida del ácido 4- (2-fluoro-4-yodo-fenilámino) -benzo [d] isotiazol-5-carboxílico (142 mg, 0.261 mmol) en MeOH (2 mL) se añadió 4M de una solución de HC1 en dioxano (2 mL) .
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante fue captado en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno, agua y luego salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante fue triturado en acetato de etilo/ciclohex'ano para producir el compuesto del título en forma de un sólido (73 mg, 56%) . LCMS (Método A): RT = 8.97. min, [M+H]+ = 504J ¾ MR (DMSO-d6, 400 MHz) 11.78 (1 H, s), 9.28 (1 H, s) , 8.64 (1 H, s) , 7.84 (1 H, dd, J = 8.48, 0.92 Hz), 7.64-7.57 (2 H, m) , 7.31 (1 H, dd, J = 8.47, 1.83 Hz), 6.65 (1 H, t, J = 8.71 Hz) , 4.80 (1 H, s) , 4.54 (1 H, s), 3.80 (1 H, t, J = 6.46 Hz) , 3.68-3.61 (2 H, m) , 3.32 (2 H, s) .
EJEMPLO 22; ( (R) -2, 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 7- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico Etapa 1 : ( (R) -2 , 2-Dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) -amida del ácido 7- (2-fluoro-4-rrtetilsulfanil-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de ácido 7- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (200 mg, 0.60 mmol) y diisopropiletilamina (0.31 mL, 1.80 mmol) en DMF (2 mL) se añadió O- ( (R) -2 , 2-dimetil- [1 , 3 ] dioxolan-4-ilmetil) -hidroxilamina (176 mg, 1.20 mmol), EDCI (230 mg, 1.20 mmol) y HOBt (162 mg, 1.20 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiental, y luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno y salmuera antes de ser secada (Na2S04) , filtrada y concentrada in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 50% a 100%, Et20 en pentano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (171 mg, 61%) . LCMS (Método B) : R — 3.85 min, [M+H]+ = 464.
Etapa 2 : ( (R) -2 , 3-Dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 7-(2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de ácido 7- (2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico ( (R) -2 , 2-dimetil-[1 , 3 ] dioxolan-4-ilmetoxi) -amida (170 mg, 0.37 mmol) en MeOH (2 mL) se añadió 1.0M de una solución acuosa de ácido clorhídrico (0.80 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora antes de ser concéntrada in vacuo. El residuo se captó en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno seguido por salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 100%, MeOH en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (42 mg, 26%). LCMS (Método A): RT = 8.80 min, [M+H]+ = 478. 1E NMR (CD3OD) 8.81 (1 H, s), 7.63-7.56 (2 H, m) , 7.12-7.04 (3 H, m) , 4.10-4.04 (1 H, m) , 3.98-3.86 (2 H, m) , 3.64-3.55 (2 H, m) , 2.50 (3 H, s) .
EJEMPLO 23 t ( (R) -2 , 3-Dihidroxi-propoxi ) -amida del ácido 7- (4-ciclopropil-2-fluoro-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carbox lico Etapa 1 : ( (R) -2 , 3-Dihidroxi-propoxi ) -amida del ácido 7-(4 ciclopropil-2-fluoro-fenilamino) -benzo [d] isotiázol-6-carboxílico A una solución de ácido 7- ( 4-ciclopropilo-2-fluoro-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (155 mg, 0.47 mmol) y diisopropiletilamina (0.10 mL, 0.61 mmol) en DMF (5 mL) se añadió O- ( (R) -2 , 2-dimetil- [1, 3 ] dioxolan-4-ilmetil ) -hidroxilamina (97 mg, 0.66 mmol), EDCI (117 mg, 0.61 mmol) y HOBt (83 mg, 0.61 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiental, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno, luego salmuera antes de ser secada (Na2S04) , filtrada y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue captado en MeOH (10 mL) y se añadió 4.0M de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora antes de ser diluida con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato d¿ sodio hidrógeno luego con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo resultante se sometió a HPLC de fase inversa (Gemini 5 micron Cía 250x21.20 mm columna, 0.1% de ácido fórmico, gradiente acetonitrilo/agua, 15 a 95%, tiempo de de subida 20 minutos) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (115 mg, 59%) . LCMS (Método A): RT = 9.02 min, [M+H]+ = 418. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.98 (1 H, s), 8.97 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.61 (1 H, d, J = 8.35 Hz), 7.09-6.90 (3 H, m) , 3.95 (1 H, dd, J = 9.94, 3.81 Hz), 3.79 (2 H, d, J = 16.92 Hz) , 3.40 (2 H, d, J = 5.46 Hz), 2.03-1.94 (1 H, m) , 1.03-0.97 (2 H, m) , 0.77-0.71 (2 H, m) .
EJEMPLO 24; ( (R) -2 , 3-Dihidroxi-propoxi ) -amida del ácido 7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -benzo.d] isotiazol-6-carboxílico Etapa 1 : ( (R) -2 , 2-Dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) -amida del ácido 7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -benzo [d] isotiazol- 6-carboxílico A una solución de ácido 7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (584 mg, 1.59 mmol) y diisopropiletilamina (0.82 mL, 4.77 mmol) en DMF (6 mL) se añadió O- ( (R) -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -hidroxilamina (468 mg, 3.18 mmol), EDCI (611 mg, 3.18 mmol) y HOBt (430 mg, 3.18 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiental, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua, una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno luego con salmuera antes de ser secada (Na2S04) , filtrada y concentrada in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 50% a 100%, TBME en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (370 mg, 47%). LCMS (Método B) : RT = 3.96 min, [M+H]+ = 496/498.
Etapa 2 : ( (R) -2 , 3-Dihidroxi-propoxi ) -amida del ácido 7-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de ( (R) -2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4-ilmetoxi ) -amida del ácido 7- ( -bromo-2-fluoro-fenilamino) - benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (370 mg, 0.75 mmol) en MeOH (4 mL) se añadió 1.0M de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1.50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas antes de ser concentrada in. vacuo. El residuo resultante fue captado en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno luego con salmuera, se secó (Na-2S04) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 100%, MeOH en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (242 mg, 71%) . LCMS (Método A) : RT = 8.80 min, [M+H]+ = 456/458. 1 MR (CD30D, 400 MHz) 8.87 (1 H, s), 7.76-7.70 (1 H, m) , 7.61 (1 H, d, J = 8.36 Hz) , 7.42-7.36 (1 H, m) , 7.30-7.25 (1 H, m) , 6.95 (1 H, t, J = 8.66 Hz), 4.06 (1 H, dd, J = 10.08, 3.55 Hz) , 3.96-3.83 (2 H, m) , 3.64-3.54 (2 H, m) .
EJEMPLO 251 (2-Hidroxi-etoxi) -amida del ácido 7- (4-bfomo-2-fluoro-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico Etapa 1 : (2-Viniloxi-etoxi) -amida del ácido 7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de ácido 7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (210 mg, 0.57 mmol) y diisopropiletilamina (0.29 mL, 1.71 mmol) en DMF (2 mL) se añdió O- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina (117 mg, 1.14 mmol), EDCI (220 mg, 1.14 mmol) y HOBt (154 mg, 1.14 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiental, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno luego con salmuera antes de ser secada (Na2S04) , filtrada y concentrada in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 100%, TBME en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (95 mg, 37%) . LC S (Método B) : RT = 3.90 min, [M+H] + = 452/454.
Etapa 2 : (2-Hidroxi-etoxi) -amida del ácido 7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de (2-Viniloxi-etoxi ) -amida del ácido 7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (95 mg, 0.21 mmol) en MeOH (4 mL) se añadió 1. OM de una solución acuosa de ácido clorhídrico (0.42 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante fue captado en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno luego con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 100%, acetato de etilo en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (62 mg, 70%). LC S (Método A): RT = 9.51 min, [M+H]+ = 426/428. lH R (CDC13, 400 MHz) 9.37 (1 H, s) , 8.85 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 7.51 (1 H, d, J = 8.40 Hz) , 7.43 (1 H, d, J = 8.40 Hz), 7.34-7.29 (1 H, m) , 7.28 (1 H, d, J = 8.75 Hz) , 7.02 (1 H, t, J = 8.46 Hz) , 4.10 (2 H, t, J = 4.09 Hz) , 3.91 (1 H, s) , 3.80 (2 H, s) .
EJEMPLO 26: (2-Hidroxi-etoxi) -amida de ácido 7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico Etapa 1 : (2-Viniloxi-etoxi) -amida del ácido 7- (2-fluoro-4- yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de ácido 7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (328 mg, 0.79 mmol) y diisopropiletilamina (0.41 mL, 2.37 mmol) en DMF (2 mL) se añadió O- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina (163 mg, 1.58 mmol), EDCI (303 mg, 1.58 mmol) y HOBt (213 mg, 1.58 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiental, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y luego una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno, luego con salmuera, antes de ser secada ( a2SOi) , filtrada y concentrada in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 100%, TBME en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (194 mg, 49%) . LCMS (Método B) : RT = 3.99 min, [M+H]+ = 500.
Etapa 2 : ( 2-Hidroxi-etoxi ) -amida del ácido 7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de (2-viniloxi-etoxi) -amida del ácido 7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (187 mg, 0.37 mmol) en MeOH (4 mL) se añadió 1.0M de una solución acuosa de ácido clorhídrico (0.75 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante fue captado en in acetato de etilo, se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno, luego, con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 100%, acetato de etilo en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (128 mg, 72%). LCMS (Método A): RT = 9.81 min, [M+H]+ = 474. !H NMR (CDCI3 , 400 MHz) 9.33 (1 H, s) , 8.86 (1 H, s) , 8.77 (1 H, s), 7.55-7.40 (4 H, m) , 6.84 (1 H, t, J = 8.30 Hz), 4.10 (2 H, t, J = 4.16 Hz) , 3.91 (1 H, t, J = 6.45 Hz) , 3.80 (2 H, t, J = 4.55 Hz) .
EJEMPLO 27; ( (R) -2, 3-Dihidroxi-propoxi ) mide del ácido 7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico Etapa 1 : ( (R) -2 , 2-Dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi ) -amida del ácido 7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de ácido 7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (377 mg, 0.91 mmol) y diisopropiletilamina (0.47 mL, 2.73 mmol) en DMF (4 mL) se añadió O- ( (R) -2., 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -hidroxilamina (268 mg, 1.82 mmol), EDCI (349 mg, 1.82 mmol) y HOBt (246 mg, 1.82 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiental, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua, una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno, luego con salmuera antes de ser secada (Na2S04) , filtrada y concentrada in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 100%, TBME en ciclohexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (266 mg, 54%) . LCMS (Método B) : RT = 4.04 min, [M+H] + =¦ 544.
Etapa 2 : ( (R) -2 , 3-Dihidroxi-propoxi ) amida del ácido 7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico A una solución de ( (R) -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmétoxi ) -amida del ácido 7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -benzo [d] isotiazol-6-carboxílico (263 mg, 0.48 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió 1.0M de una solución acuosa de ácido clorhídrico (0.97 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 18 horas antes de ser concentrada in vacuo. El residuo resultante fue captado en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio hidrógeno luego con salmuera, se secó (Na-2SO4) , se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0% a 100%, acetato de etilo en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (127 mg, 53%) . LCMS (Método A): RT = 9.05 min, [M+H]+ = 504. >H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8.88 (1 H, s) , 7.74 (1 H, d, J = 8.36 Hz) , 7.61 (1 H, d, J = 8.35 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 10.01, 1.93 Hz) , 7.44 (1 H, ddd, J = 8.36, 1.93, 1.06 Hz) , 6.76 (1 H, t, J = 8.53 Hz) , 4.05 (1 H, dd, J = 10.03, 3.50 Hz) , 3.96-3.83 (2 H, m) , 3.63-3.52 (2 H, m) .
EJEMPLO 28: [4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -lH-indazol^5-Il] -amida del ácido ciclopropanosulfónico Etapa 1 : 5-Ciclopropanesulfonylamino-4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -indazol-l-carboxílico éster terc-butílico del ácido A una solución de éster terc-butílico del ácido 5-amino-4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -indazol-l-carboxílico (200 mg, 0.43 mmol) en piridina (2 mL) se añadió cloruro de ciclopropil sulfonilo (0.218 mL, 2.14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, luego se secó ( a2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 10-35% de acetato de etilo en ciclohexano) para producir el compuesto del título (206 mg, 84%) . LCMS (Método B) : RT = 4.17 min, [MH]+= 573.
Etapa 2: [4- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -lH-indazol-5-il ] -amida del ácido ciclopropanosulfónico A una solución de éster terc-butílico del ácido 5- ciclopropanosulforiilamino- - (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -indazol-1-carboxílico (206 mg, 0.36 mmol) en DC (8 mL) se añadió TFA (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas. Se añadió TFA (1 mL) adicional y la agitación continuó durante 1 hora más antes que la mezcla de reacción fuese concentrada in vacuo y el residuo se hizo azeotrópico con DCM, metanol y luego DCM nuevamente. El residuo resultante fue triturado con éter diet lico, el sólido fue filtrado y se secó al vacío a 40°C para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (83 mg, 49%). LCMS (Método A): RT = 10.03 [M+H] + = 437, ¾ MR (DMSO-de, 400 MHz): 13.14 (1 H, s), 9.07 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7-57 (1 H, dd, J = 10.84, 1.96 Hz) , 7.39 (1 H, s), 7.31 (1 H, d, J = 8.74 Hz) , 7.25-7.20 (2 H, m) , 6.45 (1 H, t, J = 8.84 Hz) , 2.40-2.32 (1 H, m) , 0.75-0.62 (4 H, m) , -0.05 (1 H, t, J = 3.33 Hz) .
EJEMPLO 29; [4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metoxi-lH-indazol-5-Il] -amida del ácido ciclopropanosulfonico Etapa lj Ester terc-butílico del ácido 5-ciclopropanosulfonilamino-4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metoxi-indazol-l-carboxílico A una solución de éster terc-butílico del ácido 5-amino-4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metoxi-indazol-l-carboxílico (200 mg, 0.401 mmol) en piridina (2 mL) se añadió cloruro de ciclopropil sulfonilo (281 mg, 2.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron ( a2S04) , se filtraron y' se concentraron in vacuo para dar un residuo aceitoso. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (Si-PPC, gradiente 0 a 25% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (217 mg, 89%). LCMS (Método B) RT = 4.16 min, [M+H]+ = 603.
Etapa 2: [4- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metoxi-lH-indazol- -il] -amida del ácido ciclopropanosulfónico Una solución de éster terc-butílico del ácido 5- ciclopropanosulfonilamino-4- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6- metoxi-indazol-l-carboxílico (217 mg, 0.36 mmol) en DCM (5 mL) se trató con TFA (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (102 mg, 52 %) . LCMS (Método A) : ¾.— 10.17 [M+H]+ = 503. XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 12.92 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 7.60-7.52 (2 H, m) , 7.34-7.24 (2 H, m) , 6.71- (1 H, s), 6.53 (1 H, t, J = 8.80 Hz) , 3.84 (3 H, s) , 2.53-2.46 (1 H, m) , 0.84-0.73 (2 H, m) , 0.72-0.66 (2 H, m)

Claims (29)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I y II: I II o una sal del mismo, en donde: Z1 es NR1, S o O; R1 es H, alquilo C1-C3, CF3, CHF2, o ciclopropilo; R1' es H, alquilo Ci-C3, ciclopropilo, halo, CF3, CHF2, CN, NRARA o 0RB; cada RA es independientemente H o alquilo C1-C3; RB es H, o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más halo; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; con tal que Z2 y Z3 no sean ambos N al mismo tiempo; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, CF3, -0CF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y' )R , -(CR14R15)nC(=Y' )ORn, - (CR14R15) nC (=Y ' ) NRnR12 , - (CR1R15 ) nNRUR1 , - (CR1R15 ) nORU , -(CR^R^JnSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y' )R , - ( CR1 R15 ) nNR12C ( =Y ' ) OR11 , - ( CR1 R15 ) nNR13C ( =Y ' ) NRnR12 , - ( CR14R15 ) nNR12S02R11 , - (CR14R15) nOC ( =Y ' ) R11 , - ( CR1 R15 ) nOC ( =Y ' ) OR11 , - ( CR1 R15 ) nOC ( =Y ' ) NRX1R12 , -(CR1 R15)nOS(0)2 (OR11) , -(CR14R15)nOP(=Y' ) (OR11) (OR12) , - (CR1 R15 ) nOP ( OR11 ) ( OR12 ) , - ( CR14R15) nS (O) R11 , - ( CR1 R15) nS (0) 2RU , - (CR1 R15 ) nS (0) 2NR1XR12 , - ( CR1 R15 ) nS (0) (OR11 ) , -(CR1 R15)nS(0)2(OR11) , -(CR14R15)nSC(=Y' )Rn, -(CR14R15)nSC(=Y' )0Rn, — ( CR14R15) nSC ( =Y ' ) NR1:LR12 , alquilo Cx-Ci2, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R4 es H, alquilo C1-C6 o carbociclilo C3-C4; Y es W-C (O) - o W ; R5 es H o alquilo Ci~Ci2; X1 se selecciona de R11' y -OR11'; cuando X1 es R11' , X1 se toma opcionalmente junto con R5 y el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 elementos que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3 -N02, oxo, -(CR19R20)nC(=Y' )R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y' ) R16R17, -(CR19R20)nNR16R17, - (CR19R20) nOR16 , -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y' )R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y' )OR17, -(CR19R20)n NR18C ( =Y ' ) R16R17 , -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )R16, -(CR19R20)nOC (=?' )OR16, -(CR19R20)nOC (=?' )NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16) , -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , -(CR19R 0)nOP(OR16) (OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, - (CR19R20) nS \?) 2R16 , — (CR19R20)nS (O) 2NR16R17, -(CR19R20)nS (O) (OR16) , -(CR19R20)nS(O)2(OR16) , -(CR19R20)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17, y R21; cada R11' es independientemente H, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-Cg, alquinilo C2-C8, carbociclilo , heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, o R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están unidos ! forman un anillo saturado de 3-8 elementos, insaturado o aromático que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y , en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, Ci-C6 alquilo, -OH, -SH, -0 (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , -NH2, -NH (alquilo Ci-C6) , -N{alquilo Ci-C6)a, -S02(alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -G(0)NH2f -C (0)NH (alquilo Ci-C6) , -C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6)C (0) (alquilo Ci-C6) , —NHC(O) (alquilo C_.-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , —N (alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH(alquilo Ci-C6) , -S02 (alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, -0C (0)NH (alquilo Ci-C6) , -0C (O) (alquilo C1-C6 ) 2 , -0C (0)0 (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0)N(alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (0) NH (alquilo Cx- C6) , -N (alquilo d-C6) C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (0)NH(alquilo Cr-C6) , -NHC (O)N(alquilo Ci-C6)2, -NHC (0)0 (alquilo Ci-C6) , Y -Nfalquilo Cx-C6) C (0) 0 (alquilo Ci-Ce) ; R14 y R15 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci-Ci2, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo; w en donde es es 0, S, o NR R7 se selecciona de H, halo, CN, CF3, -0CF3, -N02, -(CR 114¾DR15 -C(=Y' )RiA, -(CRi4Ri3)nC(=Y' )ORlx, (CR1R15 nC(=Y' )NRX1R- (CR R ) nNR' (CR^R15)^11, (CR14R15 11 nSR - (CRi4Rl ) nNR C ( =Y ' ) R , (CR14R15 nNR1¿C(=Y' )OR , (CR14RiS) nNR C ( =Y ' ) NR (CR14R15 -(CRi4R")n0C(=Y' )R1A, (CR1R15 n0C ( =Y ' ) OR11 , (CR14R15)nOC(=Y' ) R (CR1 R15 nOS(0)2(OR ) , -(CR14Rls)nOP(=Y' ) (OR ) (ORi¿) , (CR1R15 nOP (OR ) (OR1¿ ) , — (CR R ) nS (O) R , - (CRi4Rls) nS (O) 2R , ( CR14R S(0)2 RA1R , -(CR"R")nS(0) (OR ) , (CR1R15 nS Í O OR11 ) , (CR1R15)n SC(=Y' )Rn, •(CR1R15 nSC ( =Y ' ) OR11 , -(CR1R15)nSC(=Y' )NR R12, alquilo C1-C12 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-Cs, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R8 se selecciona de alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo; R9 se selecciona de H, — (CR14R15 ) nC ( =Y ' ) R11 , -(CR14R15) nC (=?' ) OR11, -(CR1 R15)nC(=Y' )NR1XR12, — (CR1 R15 ) qNR11R12 , - (CR1 R15 ) qOR11 , - ( CR1 R15 ) qSRn , - (CR1 R15 ) gNR12C ( =Y ' ) R11 , - (CR1 R15 ) qNR12C ( =Y ' ) OR11 , - (CR1 R15 ) qNR13C ( =Y ' ) NR11R12 , - ( CR1 R15 ) gNR12S02R1:L , - ( CR14R15 ) q0C ( =Y ' ) R11 , -(CR14R15)gOC(=Y' )OR11, -(CR14R15)qOC(=Y' ) R1XR12, -(CR1 R15)qOS (0)2 (OR11) , -(CR14R15)qOP(=Y' ) (OR11) (OR12) , - (CR1 R15 ) qOP (OR11 ) (OR12 ) , - ( CR1 R15 ) nS (O) R11 , - (CR14R15 ) nS ( O ) 2R1X , -(CR14R15)n S (0)2NR R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R10 es H, alquilo Ci-Ce o carbociclilo C3-C4; R6 es H, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -OCF3, -NO2, Si(alquilo Ci-C6) , - (CR19R20) nNR16R17 , -(CR19R20)nOR16, o -(CR19R20)nSR16; cada R6' es independientemente H, halo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, -OCF3, -N02 , -Si (alquilo Ci-C6) , - (CR19R20) nNR16R17 , - (CR19R20) n0R16 , o -(CR19R20)nSR16; con tal que R6 y R6' no sean ambos H al mismo tiempo; p es 0 , 1 , 2 o 3 ; n es 0 , 1 , 2 o 3 ; q es 2 o 3 ; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo of R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13 , R14 y R15 está independientemente seleccionado con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02 , oxo, -Si (alquilo Ci-C6) , — (CR19R20) nC (=Y' ) R16 , -(CR19R20)nC(=Y' )OR16, -(CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, - (CR19R20) nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=Y' ) R17 , - (CR19R20) nNR16C (=Y' ) OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16 , -(CR1R20)nOC(=Y' )R16, -(CR19R20)nOC(=Y' ) 0R16 , -(CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS ( 0 ) 2 (OR16) , -(CRiyR¿u)nOP(=Y' ) (0Rib) (OR1'), - (CRiSR¿u) nOP (ORib) (OR1') , — (CR19R20) nS (O) R16 , - (CR19R20 ) nS ( O ) 2R16 , - (CR19R20)nS (O) 2NR16R17 , -(CR19R20)nS(O) (OR16), -(CR19R0)nS(O)2(OR16) , -(CR19R20)nSC(=Y' )R16, -(CR19R20)nSC(=Y' )OR16, -(CR19R20)nSC(=Y' )NR16R17, y R21; cada R16, R17 y R18 es independientemente H, alquilo 'C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-Cs, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C^-Ce alquilo, -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , —NH2 , - H(alquilo Ci-C6) , - (alquilo Ci- C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo Ci-C6) , -C(0) H2, -C (0)NH( alquilo Ci-C6) , -C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo d-C6)C(0) (alquilo Ci-C5) , - HC(O) (alquilo id-Ce), -NHSO2 (alquilo Ci-C6) , -N(alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02 H (alquilo Ci-C6) , -S02N (alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, -0C(0) H (alquilo Ci-C6) , -OC (0) N (alquilo Ci-C6)2, -OC (0)0 (alquilo Ci-C6) , - HC (0) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC(0)N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (0)NH (alquilo Ci- C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (O) N (alquilo Ci~C6)2, -NHC (0) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (0)0 (alquilo Ci-C6) , Y -N (alquilo Ci-C6) C (0) 0 (alquilo Ci-C6); R16 y R17 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado de 3-8 elementos, insaturado o aromático que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de 0, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -0CF3, CF3, -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , -NH2( -NH(alquilo Ci-C6) , - (alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo Cx-C6) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo d-C6) , -C (O) N (alquilo Ci-C5)2, -N(alquilo Ci-C6)C(0) (alquilo Ci-C6) / -NHC (0) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , -S02 (alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, -0C (0)NH (alquilo Ci-C6) , -0C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -0C (0)0 (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0)N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (0) NH (alquilo Ci- C6) , -N (alquilo Ci-C6)C (O)N(alquilo Ci-C6)2, -NHC (0)NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) N (alquilo Ci-C6)2, — HC (0)0 (alquilo Ci-C6) , y -N (alquilo Ci-C6) C (O) O (alquilo Ci-C6) ; y R20 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C12, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-carbociclilo, -(CH2)n-heterociclilo, y -(CH2)n-heteroarilo; es alquilo C1-C12, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, en donde cada elemento de R21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, oxo, CN, -0CF3, CF3, -NO2, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -0 (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , - H2, -NH(alquilo Ci-C6) , - (alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02 (alquilo Ci-C6) , -C(0) H2, -C(0) H (alquilo Ci-C6) , -C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -N( alquilo Ci-C6)C (0) (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) (alquilo Ci-C6) , -NHSO2 (alquilo Cx-C6 ) , - (alquilo Cx-Ce) S02 (alquilo Ci-C6) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo Ci-C6) , -S02 (alquilo Ci-C6)2, -0C(0)NH2, -0C(0)NH (alquilo Ci-C6) , -0C (0) (alquilo Ci-C6)2, -0C (O) O (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0)N (alquilo C1-C6)2, — (alquilo Ci-C6) C (0) NH (alquilo Ci-C6), -N (alquilo Ci-C6) C (O)N(alquilo C1-C6)2» -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) O (alquilo Ci-C6) , y -N(alquilo Ci-C6) C (O) O (alquilo Ci-C6) ; cada Y' es independientemente O, NR22, o S; y R22 es H o alquilo C1-C12; con tal que en la fórmula (I), (i) cuando Z1 es NR1 y Z2 es N, entonces Y no es C02 H2; y (ii) cuando Z1 es NR1, Z2 es N, R1' es H, Z3 es CR3 en donde R3 es H, CH3, CF3/ CHF2, o CH2F, entonces Y no es C02Et o
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Z2 es N y Z3 es CR3.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Z2 es CR2 y Z3 es CR3.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en donde Z2 es CR2 y Z3 es
5. El compuesto de la reivindicación 3 o 4 en donde R2 es H, metilo, CF3, Cl, o F.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en donde R2 es H, Cl o F.
7. El compuesto de la reivindicación 2 o 3 en dónde R3 es H, metilo, metoxi , CF3, Cl, o F.
8. El compuesto de la reivindicación 7 en donde R es H, metoxi, Cl o F.
9. El compuesto de la reivindicación 6 en donde R2 es H.
10. El compuesto de la reivindicación 2, 3 o 4 en donde Z1 es NR1.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en donde R es H.
12. El compuesto de la reivindicación 2 , 3 o 4 en donde Z1 es S.
13. El compuesto de la reivindicación 10 o 12 en donde R1' es H.
14. El compuesto de la reivindicación 13 en donde X se selecciona de:
15. El compuesto de la reivindicación 14 en donde R6 se selecciona de halo, -SR16, carbociclilo C3-C4 o alquinilo C2-C3.
16. El compuesto de la reivindicación 15 en donde R6 es I, Br, -SMe, carbociclilo C3 o alquinilo C2.
17. El compuesto de la reivindicación 15 o 16 en donde R6' se selecciona de H, halo o alquilo Ci-C3.
18. El compuesto de la reivindicación 17 en donde R6' es F o Cl.
19. El compuesto de la reivindicación 15 o 17 en donde R4 es H o metilo.
20. El compuesto de la reivindicación 19 en donde R4 es H.
21. El compuesto de la reivindicación 19 en donde R5 es H o metilo.
22. El compuesto de la reivindicación 21 en donde R5 es H.
23. Un compuesto seleccionado de los compuestos del título de los EJEMPLOS 5-29.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23, y un portador farmacéuticamente aceptable.
25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, comprendiendo además un agente quimioterapéutico adicional.
26. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, comprendiendo además un agente antiinflamatorio adicional.
27. Un método para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la reivindicación 24 o 25.
28. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la reivindicación 24 o 26.
29. El método de la reivindicación 27 o 28, en donde dicho agente adicional se administra a dicho mamífero secuencial o consecutivamente.
MX2010014559A 2008-07-01 2009-07-01 Heterociclos bicíclicos sustituidos y metodos de uso. MX2010014559A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7742608P 2008-07-01 2008-07-01
PCT/US2009/049453 WO2010003025A1 (en) 2008-07-01 2009-07-01 Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2010014559A true MX2010014559A (es) 2011-03-04

Family

ID=41038842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2010014559A MX2010014559A (es) 2008-07-01 2009-07-01 Heterociclos bicíclicos sustituidos y metodos de uso.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8841462B2 (es)
EP (1) EP2310373A1 (es)
JP (1) JP5544358B2 (es)
KR (1) KR20110029161A (es)
CN (1) CN102137847B (es)
AU (1) AU2009266956B2 (es)
BR (1) BRPI0910175A2 (es)
CA (1) CA2727250A1 (es)
CL (1) CL2010001641A1 (es)
IL (1) IL209931A0 (es)
MX (1) MX2010014559A (es)
PE (1) PE20110570A1 (es)
RU (1) RU2509078C2 (es)
WO (1) WO2010003025A1 (es)
ZA (1) ZA201008963B (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY156209A (en) 2009-11-04 2016-01-29 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful mek inhibitors
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
MX2013014398A (es) * 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
WO2014071183A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of reducing adverse effects in a cancer patient undergoing treatment with a mek inhibitor
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
US9532987B2 (en) 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
NO2714752T3 (es) 2014-05-08 2018-04-21
CN104119332B (zh) * 2014-07-08 2019-03-29 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并杂环化合物及其制备方法和用途
CN104860869B (zh) * 2015-04-03 2017-11-03 北京大学 具有mek激酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
ME03733B (me) 2015-05-20 2021-01-20 Amgen Inc Agonisti triazola apj receptora
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
CA3018406A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3452466B1 (en) 2016-05-03 2020-08-12 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
KR102616249B1 (ko) 2016-10-28 2023-12-21 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 신경영양성 인자인 티로신 키나제 수용체 억제제로서 사용되는 아미노 피라졸로피리미딘 화합물
EP3541810B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
MA46824A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
WO2018093580A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
CN111373055A (zh) 2017-09-08 2020-07-03 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
US11149040B2 (en) 2017-11-03 2021-10-19 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the APJ receptor
US20210008047A1 (en) 2018-02-13 2021-01-14 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor
EP4069212A4 (en) * 2019-12-04 2024-03-06 Arcus Biosciences, Inc. HIF-2 ALPHA INHIBITORS
CN113336786B (zh) * 2021-05-31 2022-10-18 南京工业大学 一种非对映选择性的多取代环烷基化合物及其制备方法
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2017853C3 (de) 1970-04-14 1975-12-11 Standard Elektrik Lorenz Ag, 7000 Stuttgart Steuerverfahren zur Sicherung der Informationsverarbeitung und -Übertragung
CA920592A (en) * 1970-05-28 1973-02-06 Denzel Theodor Amino derivatives of pyrazolo-pyridine carboxylic acids and esters
US3736326A (en) * 1971-03-29 1973-05-29 Squibb & Sons Inc Isoxazolopyridine carboxylic acids and esters
US3780047A (en) * 1972-07-05 1973-12-18 Squibb & Sons Inc Derivatives of pyrazolo(3',4'-2,3)pyrido(4,5-e)b-benzo-1,5-diazepines
US4012373A (en) * 1972-09-22 1977-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[3',4'-2,3]pyrido[4,5-e]b-benzo-1,5-diazepinones
GB8404586D0 (en) * 1984-02-22 1984-03-28 Beecham Group Plc Compounds
JP2002020386A (ja) * 2000-07-07 2002-01-23 Ono Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン誘導体
GEP20053496B (en) 2000-07-19 2005-04-25 Warner Lambert Co Oxygenated Esters of 4-Iodo Phenylamino Benzhydroxamic Acids
US20050009876A1 (en) * 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
NZ535158A (en) 2002-03-13 2007-06-29 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
AU2003220202A1 (en) 2002-03-13 2003-09-29 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
CL2003002287A1 (es) * 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
GB0316237D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0316232D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
DK1663242T3 (da) 2003-08-07 2011-08-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelse som antiproliferative midler
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051906A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
EP1697304B1 (en) 2003-11-25 2008-02-20 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
BRPI0417833A (pt) 2003-12-19 2007-04-17 Biovitrum Ab novos derivados de benzofurano, os quais podem ser usados na profilaxia ou tratamento de distúrbios relacionados com o receptor 5-ht6
EP1894917B1 (en) 2003-12-22 2010-01-20 Basilea Pharmaceutica AG Aryloxy- and arylthioxyacetophenone-type compounds for the treatment of cancer
CA2549638A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination for cognition enhancement and psychotic disorders
US20070049603A1 (en) 2005-09-01 2007-03-01 Greg Miknis Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
JP5129143B2 (ja) 2005-10-07 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
CA2662285A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010003025A1 (en) 2010-01-07
AU2009266956A1 (en) 2010-01-07
PE20110570A1 (es) 2011-08-26
US20110190257A1 (en) 2011-08-04
EP2310373A1 (en) 2011-04-20
RU2011103454A (ru) 2012-08-10
AU2009266956A2 (en) 2011-03-10
KR20110029161A (ko) 2011-03-22
JP2011526926A (ja) 2011-10-20
CN102137847B (zh) 2015-06-10
JP5544358B2 (ja) 2014-07-09
AU2009266956B2 (en) 2014-03-20
ZA201008963B (en) 2012-03-28
US8841462B2 (en) 2014-09-23
CL2010001641A1 (es) 2011-07-15
RU2509078C2 (ru) 2014-03-10
IL209931A0 (en) 2011-02-28
CA2727250A1 (en) 2010-01-07
CN102137847A (zh) 2011-07-27
BRPI0910175A2 (pt) 2017-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2010014559A (es) Heterociclos bicíclicos sustituidos y metodos de uso.
CA2706571C (en) 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
AU2008343062B2 (en) 8-Anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
EP2307364B1 (en) Isoindolone derivatives as mek kinase inhibitors and methods of use
AU2007286807B2 (en) Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
AU2008340247B2 (en) Azaindolizines and methods of use
CA2672327A1 (en) Aza-indolyl compounds and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration