CN102137847B - 作为mek激酶抑制剂的二环杂环 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗癌和/或抗炎活性且更具体具有MEK激酶抑制活性的式I和II二环杂环。本发明提供可用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长、治疗过度增殖性疾病或治疗炎性疾病的组合物和方法。本发明还涉及使用所述化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。

Description

作为MEK激酶抑制剂的二环杂环
对相关申请的交叉引用
本申请为国际专利申请，其要求2008年7月1日提交的美国临时申请61/077,426的优先权，将美国临时申请61/077,426的内容并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及具有抗癌活性且更具体具有MEK激酶抑制活性的式I和II二环杂环。本发明提供可用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长、治疗过度增殖性疾病或治疗炎性疾病的组合物和方法。本发明还涉及使用所述化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
背景技术
为了理解Ras如何传递细胞外生长信号，出现了MAP(促分裂原活化蛋白，mitogen-activated protein)激酶(MAPK)途径作为膜结合Ras和细胞核之间的关键通路。MAPK途径包括涉及三种关键激酶(即Raf、MEK(MAP激酶激酶)和ERK(MAP激酶))的一连串磷酸化事件。活化的GTP结合Ras导致Raf激酶的活化和间接磷酸化。然后Raf在两个丝氨酸残基(对于MEK1为S218和S222，对于MEK2为S222和S226)上对MEK1和MEK2进行磷酸化(Ahnet al.，Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。然后活化的MEK对其唯一已知的底物即MAP激酶ERK1和ERK2进行磷酸化。对于ERK1，ERK经MEK的磷酸化出现在Y204和T202上，而对于ERK2，ERK经MEK的磷酸化出现在Y185和T183上(Ahn et al.，Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。磷酸化的ERK形成二聚物，然后转移至其发生积聚的细胞核(Khokhlatchev et al.，Cell 1998，93，605-615)。在细胞核中，在几种重要的细胞功能中涉及ERK，这些功能包括但不限于核转运、信号转导(signaltransduction)、DNA修复、核小体装配和易位(nucleosome assembly andtranslocation)及mRNA加工和翻译(Ahn et al.，Molecular Cell 2000，6，1343-1354)。总的来说，处理具有生长因子的细胞导致ERK1和ERK2的活化，这导致增殖及在一些情况下导致分化(Lewis et al.，Adv.Cancer Res.1998，74，49-139)。
有力的证据显示，MAP激酶途径中所涉及的蛋白激酶的遗传突变和/或过度表达在增殖性疾病中导致不受控制的细胞增殖及最终导致肿瘤形成。例如，一些癌症包含这样的突变，其导致由生长因子的连续产生而引起的上述途径的连续活化。其它突变可导致活化的GTP结合Ras复合物的失活缺乏，这又引起MAP激酶途径的活化。Ras的突变致癌形式在50％的结肠癌和＞90％的胰腺癌及多种其它类型的癌症中被发现(Kohl et al.，SCience 1993，260，1834-1837)。最近，已在超过60％的恶性黑素瘤中鉴定了bRaf突变(Davies，H.et al.，Nature 2002，417，949-954)。bRaf中的这些突变引起组成性活化MAP激酶级联。对原发性肿瘤样品和细胞系的研究也已显示在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌(kidney cancer)中MAP激酶途径的构成性活化或过度活化(Hoshino，R.et al.，Oncogene 1999，18，813-822)。
MEK作为MAP激酶级联途径中有吸引力的治疗靶标而出现。处在Ras和Raf下游的MEK对MAP激酶的磷酸化是高度特异性的；事实上，MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERK1和ERK2。在几项研究中已经显示对MEK的抑制具有潜在的治疗益处。例如，已经显示小分子MEK抑制剂抑制裸小鼠异种移植物(nude mouse xenograft)中的人肿瘤生长(Sebolt-Leopold et al.，Nature-Medicine 1999，5(7)，810-816)、Trachet et al.，AACR Apr.6-10，2002，Poster#5426和Tecle，H.IBC 2.sup.nd InternationalConference ofProtein Kinases，Sep.9-10，2002)、阻断动物中的静态异常性疼痛(static allodynia)(2001年1月25日公开的WO 01/05390)及抑制急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia)细胞的生长(Milella et al.，J Clin Invest 2001，108(6)，851-859)。
已经在例如WO02/06213、WO 03/077855和WO03/077914中讨论了几种小分子MEK抑制剂。仍然需要新颖的MEK抑制剂作为有效和安全的治疗剂用于治疗各种增殖性病症如与MEK活动过度相关的病症及由MEK级联调节的疾病。
发明内容
本发明大体涉及具有抗癌和/或抗炎活性及更具体具有MEK激酶抑制活性的式I和II二环杂环(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。某些过度增殖性(hyperproliferative)和炎性疾病的特征在于对MEK激酶功能的调节，例如由于所述蛋白质的突变或过度表达。因此，本发明化合物及包含其的组合物可用于治疗过度增殖性疾病(如癌症)和/或炎性疾病(如类风湿性关节炎)。
其中
Z1为NR1、S或O；
R1为H、C1-C3烷基、CF3、CHF2或环丙基；
R1’为H、C1-C3烷基、环丙基、卤素、CF3、CHF2、CN、NRARA或ORB；
每个RA独立为H或C1-C3烷基；
RB为H或任选取代有一个或多个卤素的C2-C3烷基；
Z2为CR2或N；
Z3为CR3或N；条件是Z2和Z3不同时都为N；
R2和R3独立选自H、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)R11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nNR13C(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(＝Y’)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nSC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nSC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nSC(＝Y’)NR11R12、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4为H、C1-C6烷基或C3-C4碳环基；
Y为W-C(O)-或W’；
W为
R5为H或C1-C12烷基；
X1选自R11’和-OR11’；当X1为R11’时，X1任选与R5和它们所连接的氮原子一起形成具有0-2个选自O、S和N的额外杂原子的4-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；
每个R11’独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R11、R12和R13独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成具有0-2个选自O、S和N的杂原子的3-8元饱和、不饱和或芳族环，其中所述环任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
R14和R15独立选自H、C1-C12烷基、芳基、碳环基、杂环基和杂芳基；
W’为
其中为
X2为O、S或NR9；
R7选自H、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)R11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nNR13C(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(＝Y’)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nSC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nSC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nSC(＝Y’)NR11R12、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
R8选自C1-C12烷基、芳基、碳环基、杂环基和杂芳基；
R9选自H、-(CR14R15)nC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)qNR11R12、-(CR14R15)qOR11、-(CR14R15)qSR11、-(CR14R15)qNR12C(＝Y’)R11、-(CR14R15)qNR12C(＝Y’)OR11、-(CR14R15)qNR13C(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)qNR12SO2R11、-(CR14R15)qOC(＝Y’)R11、-(CR14R15)qOC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)qOC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)qOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)qOP(＝Y’)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)qOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
R10为H、C1-C6烷基或C3-C4碳环基；
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂芳基、杂环基、-OCF3、-NO2、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16或-(CR19R20)nSR16；
每个R6’独立为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、-OCF3、-NO2、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16或-(CR19R20)nSR16；条件是R6和R6’不同时都为H；
p为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
q为2或3；
其中R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R11’、R12、R13、R14和R15中的每个所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR12、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；
每个R16、R17和R18独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
或R16和R17与它们所连接的氮一起形成具有0-2个选自O、S和N的杂原子的3-8元饱和、不饱和或芳族环，其中所述环任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
R19和R20独立选自H、C1-C12烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-碳环基、-(CH2)n-杂环基和-(CH2)n-杂芳基；
R21为C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R21中的每个成员任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素、氧代、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
每个Y’独立为O、NR22或S；及
R22为H或C1-C12烷基；
条件是在式(I)中，(i)当Z1为NR1及Z2为N时，Y不是CO2NH2；和(ii)当Z1为NR1、Z2为N、R1’为H及Z3为CR3(其中R3为H、CH3、CF3、CHF2或CH2F)时，Y不是CO2Et或
本发明包括含有式I或II化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)的组合物(如药物组合物)。本发明还包括含有式I或II化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)及另一种化学治疗药物和/或另一种抗炎药物的组合物(如药物组合物)。本发明组合物可用于在哺乳动物(例如人类)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病。本发明组合物还可用于在哺乳动物(例如人类)中治疗炎性疾病。
本发明包括在哺乳动物(例如人类)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I或II化合物(和/或其溶剂化物和盐)或包含其的组合物单独或与另一种化学治疗药物一起给药于所述哺乳动物。
本发明包括在哺乳动物(例如人类)中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I或II化合物(和/或其溶剂化物和盐)或包含其的组合物单独或与另一种抗炎药物一起给药于所述哺乳动物。
本发明包括使用本发明化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症的方法。
具体实施方式
现将详细说明本发明某些实施方案即所附结构和化学式所显示的实施例。当本发明用所列举的实施方案描述时，应该理解的是，它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求书所定义的本发明范围内的所有变更、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请描述的那些方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于实践本发明。本发明决不限于所述的方法和物质。如果一篇或多篇所引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所述的技术等)不同或矛盾，以本申请为准。
定义
本申请使用的术语″烷基″是指具有一至十二个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、1-庚基、1-辛基等。
术语″烯基″是指具有二至十二个碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双键的直链或支链单价烃基，其中所述烯基包括具有“顺式”和“反式”取向(或″E″和″Z″取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语″炔基″是指具有二至十二个碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp叁键的直链或支链单价烃基。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语″碳环(carbocycle)″、″碳环基(carbocyclyl)″、″碳环(carbocyclic ring)″和″环烃基(cycloalkyl)″是指具有3至12个碳原子作为单环或具有7至12个碳原子作为二环的单价非芳香性饱和或部分不饱和环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，而具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环[5，6]或[6，6]系统或排列为桥接系统如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。
″芳基″表示通过由母体芳环系统中的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有6-18个碳原子的单价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基被表示为″Ar″。芳基包括这样的二环基团，其含有与饱和环、部分不饱和环、芳族碳环或芳族杂环稠合的芳环。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、茚、茚满、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘等衍生的基团。
术语″杂环(heterocycle)″、″杂环基(heterocyclyl)″和″杂环(heterocyclicring)″在本申请中可交换使用且是指具有3至18个环原子的饱和或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或叁键)碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立被一个或多个下述取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子及1至4个选自N、O和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子及1至6个选自N、O和S的杂原子)的二环，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统。杂环参见Paquette，Leo A.；″Principles of ModernHeterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，New York，1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章)；″The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series ofMonographs″(John Wiley&Sons，New York，1950至今)(特别是第13、14、16、19和28卷)；及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。″杂环基″还包括这样的基团，其中杂环基与饱和环、部分不饱和环、芳族碳环或芳族杂环稠合。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂基、二氮杂基、硫杂氮杂基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基和氮杂二环[2.2.2]己烷基。螺环基团也包括在该定义的范围内。其中环原子被氧代(＝O)取代的杂环基的实例为嘧啶酮基和1，1-二氧代-硫吗啉基。
术语″杂芳基″是指作为5或6元环的单价芳族基团及包括具有5-18个原子的稠环系统(其中至少一个环是芳族的)，其含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。
杂环基或杂芳基在适当连接的情况下可以是经碳连接的(碳联的)或经氮连接的(氮联的)。例如而非限制，经碳键合的杂环基或杂芳基在以下位置键合：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
例如而非限制，经氮键合的杂环基或杂芳基在以下位置键合：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚或1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。杂芳基或杂环基中存在的杂原子包括氧化形式如N+→O-、S(O)和S(O)2。
术语“治疗”是指治疗性处置和预防性措施[其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍如癌症的发展或扩散]。出于本发明目的，有益的或所期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定(即不是恶化)病症、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和病症及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的那些对象包括已经患有所述病症或障碍的那些对象及易患所述病症或障碍的那些对象或所述病症或障碍应该被预防的那些对象。
术语“治疗有效量”是指(i)治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可减少癌细胞数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢及优选为停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即在一定程度上减慢及优选为停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可预防癌细胞的生长和/或杀死已有的癌细胞，则其可能是细胞生长抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语″异常细胞生长″和″过度增殖性疾病″在本申请中可交换使用。除非另有说明，本申请使用的″异常细胞生长″是指不依赖于正常调节机制的细胞生长(例如接触抑制缺乏(loss ofcontact inhibition))。这包括例如以下细胞的异常生长：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或过度表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)出现异常酪氨酸激酶活化的其它增殖性疾病中的良性和恶性细胞；(3)其增殖受受体酪氨酸激酶影响的任何肿瘤；(4)其增殖受异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化影响的任何肿瘤；及(5)出现异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增殖性疾病中的良性和恶性细胞。
术语″癌症″是指或描述哺乳动物中其特征通常为细胞生长不受调节的生理学情况。″肿瘤″包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤及淋巴或淋巴样恶性肿瘤。上述癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(″NSCLC″)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，包括胃肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝细胞瘤，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾液腺癌，肾癌或肾脏癌症，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝脏癌症，肛门癌，阴茎癌，急性白血病及头/脑癌和颈癌。
″化学治疗药物″是可用于治疗癌症的化合物。化学治疗药物的实例包括厄洛替尼(Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(Millennium Pharm.)、氟维司群(AstraZeneca)、Sutent(SU 11248，Pfizer)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸、雷帕霉素(Sirolimus，Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016，Glaxo Smith Kline)、Lonafarnib(SCH 66336)、索拉非尼(BAY43-9006，Bayer Labs)和吉非替尼(AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)；烷化剂如塞替派和环磷酰胺；磺酸烷基酯类化合物如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类化合物如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺类化合物和甲基氨基吖啶类化合物，包括六甲密胺、三亚胺嗪、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫化磷酰胺和trimethylomelamine；番荔枝内酯类化合物(尤其是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其合成性类似物阿多来新、卡折来新和比折来新)；cryptophycin类化合物(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥类化合物如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；硝基脲类化合物如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔抗生素(例如刺孢霉素尤其是刺孢霉素¨I和刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；蒽环类抗生素，包括dynemicin A；二膦酸盐如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；及新抑癌蛋白生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团、aclacinomysin、放线菌素、authramycin、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、去甲柔红霉素、嗜癌素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地拖比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢剂如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮鸟苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、伊诺他滨、氟尿苷；雄激素如卡普睾酮、丙酸甲雄烷酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药物如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；伊达曲杀；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；elfomithine；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登醇类化合物如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；mopidanmol；根瘤菌剂；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基肼；丙卡巴肼；多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2’，2”-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(″Ara-C″)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷如(紫杉醇)(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM(不含Cremophor)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米粒制剂(American Pharmaceutical Partners，SChaumberg，Illinois)和(多西紫杉醇)(-Poulenc Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥；(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；(长春瑞滨)；诺消灵；替尼泊苷；伊达曲杀；柔红霉素；氨基喋呤；卡培他滨伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇如视黄酸；及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在″化学治疗药物″的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物如抗雌激素药物和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛西芬、LY117018、奥那司酮和(枸橼酸托米芬)；(ii)抑制芳香酶(所述芳香酶调节肾上腺中雌激素的产生)的芳香酶抑制剂如4(5)-咪唑类化合物、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦；Pfizer)、formestanie、法倔唑、(伏氯唑)、(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林及曲沙他滨(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸且特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号传导途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗如和rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如rmRH；(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗(Genentech)；及(x)上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。其它抗血管生成药物包括MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂、COX-II(环氧合酶II)抑制剂及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。可与本发明化合物/组合物联用的上述有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例参见WO 96/33172、WO 96/27583、EP 818442、EP1004578、WO 98/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO98/33768、WO 98/30566、EP 606,046、EP 931,788、WO 90/05719、WO99/52910、WO 99/52889、WO 99/29667、WO 99/07675、EP 945864、美国专利5,863,949、美国专利5,861，510和EP 780,386，将所有这些文献全文引入本申请作为参考。VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的实例包括4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、vatalanib(PTK787；WO 98/35985)和SU11248((舒尼替尼；WO 01/60814)及PCT公开号WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物。
可与本发明化合物联用的化学治疗药物的其它实例包括PI3K(磷酸肌醇-3激酶)抑制剂如以下文献中报道的那些物质：Yaguchi et al(2006)Jour.oftheNat.Cancer Inst.98(8)：545-556；US 7173029；US 7037915；US 6608056；US6608053；US 6838457；US 6770641；US 6653320；US 6403588；WO2006/046031；WO 2006/046035；WO 2006/046040；WO 2007/042806；WO2007/042810；WO 2004/017950；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO2004/006916；WO 2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618；WO2003/034997；US 2003/158212；EP 1417976；US 2004/053946；JP 2001247477；JP 08175990；JP 08176070；US 6703414；和WO 97/15658，将所有这些文献全文引入本申请作为参考。上述PI3K抑制剂的具体实例包括SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis，Inc.)和GDC-0941(PI3K抑制剂，Genentech，Inc.)。
本申请使用的术语″炎性疾病″包括但不限于类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、炎性肠病(包括但不限于克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺病、肝肾纤维化疾病、克罗恩病、狼疮、皮肤病(如牛皮癣、湿疹和硬皮病)、骨关节炎、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的疾病和障碍、器官如肺、肝或肾中的纤维化器官衰竭及心血管系统中的炎性并发症如急性冠状动脉综合征。
″抗炎药物″为可用于治疗炎症的化合物。抗炎药物的实例包括注射用蛋白治疗剂如和抗炎药物的其它实例包括非甾类抗炎药(NSAID)如布洛芬或阿司匹林(其减小肿胀并缓解疼痛)；缓解疾病的抗风湿药(DMARD)如甲氨喋呤；5-氨基水杨酸酯类化合物(柳氮磺吡啶和不含磺胺的药物)；皮质激素；免疫调节剂如6-巯嘌呤(″-MP″)、硫唑嘌呤(″AZA″)、环孢菌素和生物应答调节剂如(英夫利昔单抗)和(依那西普)；成纤维细胞生长因子；血小板源性生长因子；酶阻断剂如(来氟米特)；和/或软骨保护药物如透明质酸、葡萄糖胺和软骨素。
本申请使用的术语″前药″是指本发明化合物的前体或衍生物形式，其能够经酶解或水解而活化或转化成更具活性的母体形式。参见例如Wilman，″Prodrugs in Cancer Chemotherapy″Biochemical Society Transactions，14，pp.375-382，615th Meeting Belfast(1986)及Stella et al.，″Prodrugs：A ChemicalApproach to Targeted Drug Delivery，″Directed Drug Delivery，Borchardt etal.，(ed.)，pp.247-267，Humana Press(1985)。本发明前药包括但不限于含有酯的前药、含有磷酸酯的前药、含有硫代磷酸酯的前药、含有硫酸酯的前药、含有肽的前药、经D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含有β-内酰胺的前药、含有任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含有任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿嘧啶前药，这些前药可转化成更具活性的细胞毒性游离药物。可衍生为本发明前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于本发明化合物和上述化学治疗药物。
″代谢物″是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术来鉴定化合物的代谢物并使用本申请描述的那些试验来确定它们的活性。上述产物可源于例如所给药化合物的氧化、羟基化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间。
″脂质体″是由各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂构成的小囊泡，其可用于将药物(如本申请公开的MEK抑制剂和任选的化学治疗药物)递送至哺乳动物。与生物膜中的脂质排列类似，脂质体中的组分通常以双层形式排列。
术语″包装说明书″是指通常包含在治疗产品市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或告诫事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
术语″手性″是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性的分子，而术语″非手性″是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语″立体异构体″是指具有相同化学组成和连结情况但其中原子的取向在空间上不同因此不能通过围绕单键旋转而互相转化的化合物。
″非对映异构体″是指具有两个或更多个手性中心且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高拆分性分析性操作如结晶、电泳和色谱来分离。
″对映异构体″是指化合物的互为不可重叠镜像的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和惯例通常符合S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York及Eliel，E.and Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及它们的混合物如外消旋混合物，构成本发明一部分。多种有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面得以旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子围绕其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体且上述异构体的混合物通常称为对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。术语″外消旋混合物″和″外消旋体″是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语″互变异构体″或″互变异构形式″是指可通过低能垒而互相转化的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子迁移互变异构体)包括通过质子迁移而进行的互相转化如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组而进行的互相转化。
本申请使用的术语″可药用盐″是指本发明化合物的可药用有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(即1，1’-亚甲基-二(2-羟基萘-3-甲酸盐))、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐及铵盐。可药用盐可涉及另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的引入。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷得以稳定的任何有机或无机部分。此外，可药用盐可在其结构中具有多于一个的带电原子。在可药用盐中具有多个带电原子的情况可涉及多个抗衡离子。因此，可药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
若本发明化合物为碱，则所期望的可药用盐可通过本领域已知的任何合适方法来制备，例如游离碱用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理。
若本发明化合物为酸，则所期望的可药用盐可通过任何合适的方法来制备，例如游离酸用无机或有机碱(如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理。合适盐的示例性实例包括但不限于由以下物质得到的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪；及由以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
术语″可药用″是指所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或在毒理学上是相容的。
″溶剂化物″是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的结合或络合。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语″水合物″是指其中溶剂分子是水的络合物。
术语″保护基″是指通常当化合物中的其它官能团发生反应时用于阻断或保护特定官能团的取代基。例如，″氨基保护基″为与氨基相连以阻断或保护化合物中氨基官能度的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和芴-9-基甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，″羟基保护基″是指羟基上阻断或保护羟基官能度的取代基。合适的保护基包括乙酰基和三烷基甲硅烷基。″羧基保护基″是指羧基上阻断或保护羧基官能度的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基等。有关保护基的一般描述及其使用参见T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
除非另有说明，术语″本发明化合物″和″式I或II化合物″包括式I或II化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、盐(例如可药用盐)和前药。除非另有说明，本申请描述的结构也包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚代替的式I或II化合物或其中一个或多个碳原子被13C富集碳原子或14C富集碳原子代替的式I或II化合物在本发明范围内。
本发明提供上述式I和II二环杂环，其可用作激酶抑制剂，特别是可用作MEK激酶抑制剂。
在本发明一个实施方案中，当R3为-(CR14R15)nC(＝O)R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nS(O)R11或-(CR14R15)nS(O)2R11；n为0；及Z1为O时，所述R11或R12不是芳基；当Z1为O时，R3不是CH2-芳基；且所有其它变量如式I中所定义。
在本发明一个实施方案中，化合物具有式I-a(即Z1为NH及Z2和Z3为CH)、I-b(即Z1为NH、Z2为N及Z3为CH)、I-c(即Z1为NH、Z2为CH及Z3为N)、I-d(即Z1为S及Z2和Z3为CH)、I-e(即Z1为S、Z2为N及Z3为CH)、I-f(即Z1为S、Z2为CH及Z3为N)、II-a(即Z1为NH及Z2和Z3为CH)、II-b(即Z1为NH、Z2为N及Z3为CH)、II-c(即Z1为NH、Z2为CH及Z3为N)、II-d(即Z1为S及Z2和Z3为CH)、II-e(即Z1为S、Z2为N及Z3为CH)或II-f(即Z1为S、Z2为CH及Z3为N)；且所有其它变量如式I或II中所定义。
在本发明一个实施方案中，Z2为CR2及R2为H、卤素、CF3或C1-C3烷基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，Z2为CR2及R2为H、甲基、CF3、F或Cl；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，Z2为CR2及R2为H、F或Cl；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，Z2为N；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，Z3为CR3及R3为H、卤素、CF3、O-(C1-C3烷基)或C1-C3烷基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，Z3为CR3及R3为H、甲基、CF3、F、OMe或Cl；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，Z3为CR3及R3为H、F、OMe或Cl；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，Z3为N；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，R1’为H；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，Z1为NR1；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。在另一个实施方案中，R1为H；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，Z1为S；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，R4为H或C1-C6烷基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，R4为H或甲基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。在本发明另一个实施方案中，R4为H；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，R5为H或C1-C6烷基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，R5为H或甲基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，R5为H；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，X1为OR11’，其中R11’为H或C1-C12烷基(例如C1-C6烷基)，其取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，X1为OR11’，其中R11’为杂环基(例如4至6元杂环基)，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，X1为OR11’，其中R11’为具有1个环氮原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)nSR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR15R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR17R17和R21；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，X1为
所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，X1为
所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，W为
所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，W为-OR11’，其中R11’为H或C1-C12烷基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，W为-OR11’，其中R11’为H；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，W为-OR11’，其中R11’为C1-C6烷基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，W’为-NHSO2R8；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。在本发明一个实施方案中，R8为环丙基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，R6为卤素、C2-C8炔基、碳环基或-SR16；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，R6为卤素、C2-C3炔基、C3-碳环基或-SR16，其中R16为C1-C2烷基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，R6为Br、I、SMe、C3-碳环基或C2炔基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，R6’为H、卤素或C1-C3烷基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，R6’为H、F、Cl或甲基；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明另一个实施方案中，R6’为F或Cl；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
在本发明一个实施方案中，p为1或2；且所有其它变量如式I或II中所定义或如上述任一实施方案中所定义。
本发明另一个实施方案包括实施例5-29中描述的化合物和以下化合物：
式I和II化合物根据以下方案和实施例中描述的方法或通过本领域已知的方法来制备。例如，式I化合物可根据方案1来制备。
方案1
式(VII)化合物可由式(III)中间体(根据以下方案2、3和5-8来制备)制备。式(V)化合物可如下得到：在合适的溶剂例如甲苯或DME中，在室温至溶剂回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃，在催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)或二乙酸钯(II)、碱例如磷酸钾或碳酸铯、配体例如Xantphos或2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基联苯存在下，使式(III)化合物与式(IV)苯胺(带有合适的取代基R1)反应。可选择地，式(V)化合物可如下制备：在溶剂例如THF中，在-78℃至室温，在强碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下，使式(III)化合物与式(IV)苯胺反应。可选择地且优选当A2为N时，可在溶剂例如二噁烷或DMF中，在碱例如碳酸钾存在下，在50℃至回流温度，使所述苯胺与式(III)化合物反应。
式(VI)化合物可如下得到：在溶剂例如乙醇或甲醇中，在室温至回流温度，使式(V)化合物(其中R2为CO2R3及R3为Me、乙基或其它烷基)与碱例如氢氧化钠反应。当R3为CO2 tBu时，式(VI)化合物可如下得到：在没有溶剂的情况下或在溶剂例如DCM存在下，在0℃至回流温度，用酸例如TFA处理式(V)化合物。可选择地，在R3为Me的情况下，皂化可如下在非碱性条件下进行：在溶剂例如甲苯中，在室温至回流温度，用路易斯酸例如氧化二(三正丁基锡)处理。
可在惰性溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在约室温，在合适的碱例如二异丙基乙基胺或三乙胺存在下，在N-羟基-1，2，3-苯并三唑存在下，使式(VI)化合物与式(VIII)官能化的羟胺(商购或根据方案11来制备)或胺及合适的偶联剂例如O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐或N，N’-二环己基碳二亚胺反应，得到式(VII)化合物。可选择地，式(VII)化合物可如下直接得到：在溶剂例如THF中，在-20℃至室温，在强碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下，使式(V)化合物与胺或羟胺DNHR(VIII)反应。可选择地，式(VII)化合物可如下直接得到：在溶剂例如DCM中，在室温至回流温度，在路易斯酸例如三甲基铝存在下，使式(V)化合物与胺或羟胺DNHR(VIII)反应。
对于式(VII)化合物(其中A1为N)，可根据需要在合成的任何阶段引入和除去保护基(NPG)。
式(III)化合物(其中A1为NH、NR5或NPG)可根据方案2来制备。
方案2
式(IX)化合物可使用文献中描述的方法来制备。式(X)化合物可如下制备：在酸例如乙酸或四氟硼酸和溶剂例如水存在下，在-20℃至50℃，使式(IX)化合物与重氮化剂例如亚硝酸钠反应。式(X)化合物可如下用合适的保护基保护：在溶剂例如THF或DCM中，在0℃至室温，在碱例如三乙胺或氢化钠存在下，使式(X)化合物与合适的磺酰氯例如对甲苯磺酰氯或烷基氯例如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯反应，得到式(XIa)和(XIb)化合物。可选择地，式(X)化合物可如下用氨基甲酸酯保护基例如氨基甲酸叔丁酯保护：在溶剂例如DCM中，在约室温，在叔胺碱例如三乙胺存在下，使式(X)化合物与一缩二碳酸二叔丁酯反应。可将通过这些方法制备的吲唑类化合物分离为所示异构体(XIa)和(XIb)的混合物。
可选择地，式(III)化合物(其中A1为NH、NR5或NPG)可根据方案3来制备。
方案3
式(XII)和(XVII)化合物可商购得到或可使用文献中描述的方法来制备。式(XIII)和(XVIII)化合物可如下分别由式(XII)和(XVII)化合物制备：在溶剂例如THF中，在-80℃至0℃，使式(XII)或(XVII)化合物与具有空间位阻的强碱例如二异丙基氨基锂反应，然后用甲酰化剂例如DMF或1-甲酰基哌啶淬灭。式(XIII)和(XVIII)化合物可如下转化成式(XIV)和(XIX)化合物：在没有溶剂的情况下或在溶剂例如乙醇或DME中，在室温至150℃，式(XIII)和(XVIII)化合物用水合肼处理。可选择地，式(XIV)和(XIX)化合物可如下制备：在溶剂例如DME中，在碱例如碳酸钾存在下，在室温至回流温度，通过与羟胺例如O-甲基羟胺反应将式(XIII)和(XVIII)化合物转化成中间体肟。在没有溶剂的情况下或在溶剂例如DME存在下，可通过用水合肼处理将中间体肟转化成式(XIV)和(XIX)吲唑而不进行分离。可使用就将式(X)化合物转化成式(XIa)和(XIb)化合物所述的方法将式(XIV)和(XIX)化合物转化成式(XVa/XVb)和(XXa/XXb)化合物。可通过多种不同的方法将式(XVa/XVb)化合物(其中X1为I或Br)转化成式(XVIa/XVIb)化合物(其中R2为CO2R3)。最优选地，式(XVIa/XVIb)化合物可如下制备：在溶剂例如THF中，在-80℃至0℃，经由金属-卤素交换，用强有机金属碱例如正丁基锂或格氏试剂例如异丙基碘化镁处理式(XVa/XVb)化合物。可通过用亲电试剂例如CO2或氯甲酸甲酯淬灭将中间体芳基锂或芳基镁物质转化成式(XVIa/XVIb)化合物。可选择地，式(XVIa/XVIb)化合物可如下制备：在80℃至回流温度，但优选使用微波辐射在150℃至200℃，在压力为1-10巴的情况下，使用催化剂例如二乙酸钯(II)、碱例如DIPEA、助催化剂例如DMAP(在溶剂例如甲醇中)和一氧化碳源例如Mo(CO)6，对式(XVa/XVb)化合物进行经过渡金属催化的羰基化。式(XVa/XVb)化合物(其中X1为I或Br)可如下转化成式(XVI)化合物(其中R2为CN)：在溶剂例如DMF中，在50℃至回流温度，或使用微波加热在120℃至200℃，在催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)存在下，使式(XVa/XVb)化合物(其中X1为I或Br)与金属氰化物例如氰化锌反应。
式(V)化合物(其中A1为NH、NR5或NPG)也可根据方案4来制备。
方案4
式(XVIII)化合物可商购得到或可使用文献中描述的方法来制备。式(XVIII)化合物可如下转化成式(XXI)化合物：在酸例如氯化铵存在下，在约回流温度，使式(XVIII)化合物与醇例如甲醇(R6＝Me)反应。可使用方案1中就将式(III)化合物转化成式(V)化合物所述的方法将式(XXI)化合物转化成式(XXII)化合物。式(XXII)化合物可如下转化成式(XXIII)化合物：在溶剂例如乙醚中，在约室温，使式(XXII)化合物与酸例如盐酸反应。可使用方案3中就将式(XVIII)化合物转化成式(XIX)化合物所述的方法将式(XXIII)化合物转化成式(XXIV)化合物。
式(III)化合物(其中A1为S及R2为CO2R3)可根据方案5来制备。
方案5
可通过两步法将根据方案3制备的式(XVIII)化合物转化成式(XXVI)化合物。可在溶剂例如THF中，在0℃至回流温度，在碱例如叔丁醇钾存在下，使式(XVIII)化合物与苯甲硫醇反应。式(XXV)中间体硫醚可如下转化成式(XXVI)化合物：在溶剂例如二氯甲烷中，用硫酰氯处理式(XXV)中间体硫醚，然后在溶剂例如乙醇/THF中与氨反应。可选择地，式(XXVI)化合物可如下直接制备：在溶剂例如DMF或2-甲氧基乙醇中，在催化剂例如甲胺存在下，在100℃至回流温度或高于回流温度的温度(150至200℃)，使用反应釜，在压力为1-20巴的情况下，用元素硫、氨或氢氧化铵处理式(XVIII)化合物。
式(XXIX)化合物(其中A2为N)可根据方案6来制备。
方案6
式(XXVII)经保护的氨基吡唑可使用文献中描述的方法来制备。可在高沸点溶剂例如二苯醚中，在150℃至300℃，使式(XXVII)化合物与2-烷氧基亚甲基丙二酸酯例如2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯反应，得到式(XXVIII)化合物。式(XXVIII)化合物可如下转化成式(XXIX)化合物：在没有溶剂的情况下或在溶剂例如甲苯存在下，在使用或不使用碱例如三乙胺的条件下，在50℃至回流温度，用卤化剂例如磷酰氯处理式(XXVIII)化合物。
式XXXIVa和XXXIVb化合物可根据方案7来制备。
方案7
式(XXX)化合物可商购得到或可使用文献中描述的方法来制备。式(XXX)化合物可如下转化成式(XXXI)化合物：在溶剂例如THF中，在室温，在氢气压力(1-5巴)下，使用催化剂例如兰尼镍，对硝基进行还原。式(XXXII)化合物可如下得到：在-20℃至50℃，在酸例如乙酸或四氟硼酸和溶剂例如水存在下，用重氮化剂例如亚硝酸钠处理式(XXXI)化合物。式(XXXII)化合物可如下转化成式(XXXIII)化合物(其中PG为SEM(SEM＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基))：在溶剂例如THF中，在约室温，在碱例如氢化钠存在下，用SEM-Cl处理式(XXXII)化合物。式(XXXIIIa/XXXIIIb)化合物可如下转化成式(XXXIVa/XXXIVb)化合物：在溶剂例如THF中，在-100℃至-60℃，用强碱例如四甲基哌啶锂对式(XXXIIIa/XXXIIIb)化合物进行邻位锂化，然后在-100℃至0℃，用卤化剂例如碘或六氯乙烷淬灭。
式XXXVIIa/XXXVIIb中间体可根据方案8来制备。
方案8
式(XXXV)吲唑可商购得到或可根据文献中描述的方法来制备。可使用方案2中就将式(X)化合物转化成式(XIa/XIb)化合物所述的方法由式(XXXV)化合物制备式(XXXVIa/XXXVIb)化合物。式(XXXVIa/XXXVIb)化合物可如下转化成式(XXXVIIa/XXXVIIb)酸：在溶剂例如THF中，在-100℃至-60℃，使用强有机金属碱例如正丁基锂，对式(XXXVIa/XXXVIb)化合物进行锂-卤素交换，然后在-78℃至0℃，用亲电试剂例如二氧化碳淬灭。可选择地，式(XXXVIa/XXXVIb)化合物可如下转化成式(XXXVIIa/XXXVIIb)化合物：在溶剂例如DMF或甲醇中，在80℃至200℃，在催化剂例如二乙酸钯或1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、配体例如三苯基膦和碱例如乙酸钠存在下，在醇例如甲醇存在下，使杂芳基卤化物与一氧化碳(压力为1-15巴)反应，由此形成中间体酯。
式II化合物可根据方案9来制备。
方案9
式(XXXIX)化合物可由式(XXXVIII)中间体(根据以下方案9和10来制备)制备。可使用方案1中就将式(III)化合物转化成式(V)化合物所述的方法由式(XXXVIII)化合物得到式(XXXIX)化合物。可使用方案1中就将式(V)和(VI)化合物转化成式(VII)化合物所述的方法由式(XXXIX)和(XL)化合物制备式(XLI)化合物。
对于式(XLI)化合物(其中A1为NH)，可根据需要在合成的任何阶段引入和除去保护基(NPG)。
式(XLVI)和(XLVII)中间体可根据以下方案10来制备。
方案10
可在溶剂例如四氯化碳中，在回流温度，在使用或不使用光照活化的条件下，在自由基引发剂例如AIBN存在下，使式(XLII)化合物与溴化剂例如NBS反应，得到式(XLIII)化合物。式(XLIII)化合物可如下转化成式(XLIV)化合物：在溶剂例如DCM中，在室温至回流温度，在DMSO存在下，用三甲胺N-氧化物处理式(XLIII)化合物。可选择地，式(XLIV)化合物可如下得到：在DMSO中，在约100℃，用碱例如碳酸氢钠处理式(XLIII)化合物。可在溶剂例如THF中，在-78℃至-30℃，在碱例如叔丁醇钾存在下，使式(XLIV)化合物与苯甲硫醇反应，得到式(XLV)化合物。式(XLV)中间体硫醚可如下转化成式(XLVI)化合物：在溶剂例如二氯甲烷中，用硫酰氯处理式(XLV)中间体硫醚，然后在溶剂混合物例如甲醇/THF中，与氨反应。可选择地，式(XLVI)化合物可如下直接制备：在溶剂例如DMF或2-甲氧基乙醇中，在催化剂例如甲胺存在下，在100℃至回流温度或高于回流温度的温度(150至200℃)，使用反应釜，在压力为1-20巴的情况下，用元素硫、氨或氢氧化铵处理式(XLIV)化合物。可使用方案1中就将式(III)化合物转化成式(V)化合物所述的方法将式(XLVI)化合物转化成式(XLVII)化合物。
式(I)化合物(其中W’＝NHSO2R8或NHSO2NR8R10)可根据方案11来制备。
方案11
式(L)化合物可商购得到或可使用文献中描述的方法来制备。式(L)化合物可如下硝化：在＜5℃的温度，用硫酸和硝酸的混合物处理式(L)化合物，得到式(LI)化合物。式(LI)化合物可如下转化成式(LII)化合物：在溶剂例如甲醇中，在约回流温度，在酸例如对甲苯磺酸存在下，使式(LI)化合物与原甲酸酯例如原甲酸三甲酯反应。可使用方案1中就将式(III)化合物转化成式(V)化合物所述的方法将式(LII)化合物转化成式(LIII)化合物。可使用方案3中就将式(XVIII)化合物转化成式(XIX)化合物所述的方法将式(LIV)化合物转化成式(LV)化合物。可使用方案2中就将式(X)化合物转化成式(XIa)和(XIb)化合物所述的方法将式(LV)化合物转化成式(LVI)化合物。可在溶剂混合物例如THF/水/二噁烷中，在约室温，使用还原剂例如连二亚硫酸钠，将式(LVI)硝基化合物还原成式(LVII)苯胺。式(LVIII)磺酰胺可如下制备：在溶剂例如吡啶存在下，使式(LVII)苯胺与磺酰氯反应。在适于除去所用保护基的条件下由式(LVIII)化合物制备式(LIX)化合物。例如，当PG＝Boc时，可在溶剂例如二氯甲烷中，在约室温，用强酸例如三氟乙酸处理式(LVIII)化合物，得到式(LIX)化合物。
式(VIIIa)和(VIIIb)羟胺可使用文献中描述的方法或方案12中描述的合成路线来制备。
方案12
式(LX)伯醇或仲醇可使用文献中描述的方法来制备。可使用膦和偶联剂例如偶氮二羧酸二乙酯，使式(LX)伯醇或仲醇与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到通式(LXI)化合物。可使用肼、甲基肼、酸例如盐酸或碱例如氨水对通式(LXI)化合物进行脱保护，得到通式(VIII-a)羟胺。
式(VIII-a)化合物可如下进一步修饰：在溶剂例如二氯乙烷仲，在环境温度至回流温度，使用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷-吡啶，使式(VIII-a)化合物与醛或酮进行还原氨化反应，得到通式(VIII-b)羟胺。此外，式(VIII-a)化合物可如下进一步修饰：在溶剂例如二氯甲烷中，在碱例如三乙胺存在下，用烷基卤化物对式(VIII-a)化合物进行烷基化，得到通式(VIII-b)羟胺。
可选择地，式(VIII-a)羟胺可根据方案13来制备。
方案13
可在溶剂例如二甲基亚砜中，在10℃至50℃，在碱例如碳酸钾存在下，使式(LXII)烷基卤化物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应。可使用方案12中就将式(LXI)化合物转化成式(VIII-a)化合物所述的方法将式(LXI)化合物转化成式(VIII-a)化合物。
可选择地，式(VIII-a)化合物可根据方案14来制备。
方案14
可在溶剂例如甲苯中，在50℃至回流温度，在催化量的碱例如DIPEA和助催化剂例如四丁基溴化铵存在下，使式(LXII)化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到式(LXIII)化合物。可使用方案12中就将式(LXI)化合物转化成式(VIII-a)化合物所述的方法将式(LXIII)化合物转化成式(VIII-a)化合物。
在上述缩合和交叉偶联反应中使用的通式(LXV)苯胺可通过使用文献中描述的方法或根据方案15来制备。
方案15
可在溶剂例如二甲苯中，使用催化剂例如四(三苯基膦)钯，在室温至回流温度，使取代的1-氯-4-硝基苯与金属R”’MXn例如环丙基硼酸或六甲基二甲硅烷基氨(hexamethyldisilazane)反应，得到式(LXIV)化合物。可使用文献中描述的方法对硝基进行还原，例如在溶剂例如乙醇或乙酸乙酯中，在室温，在压力为1至5大气压的氢气气氛下，在催化剂例如钯/炭存在下，进行反应，得到式(LXV)化合物。
可选择地，式(LXVII)苯胺可根据方案16来制备。
方案16
可在溶剂例如THF中，在-100℃至-20℃，使式(LXVI)4-溴苯胺或4-碘苯胺与至少两当量的强有机金属碱例如正丁基锂反应，然后中间体芳基锂物质用亲电试剂例如三甲基氯甲硅烷淬灭，得到式(LXVII)化合物。
应该理解的是，当存在合适的官能团时，可通过一种或多种标准合成方法使用取代、氧化、还原或裂解反应对式(I)化合物或用于制备它们的任何中间体进行进一步衍生化。具体的取代方法包括常规烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联方法。
例如，芳基溴化物基团或芳基氯化物基团可如下转化成芳基碘化物：在溶剂例如1，4-二噁烷中，使用碘源例如碘化钠、催化剂例如碘化亚铜和配体例如反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺，在回流温度，加热反应混合物，进行Finkelstein反应。芳基三烷基甲硅烷可如下转化成芳基碘化物：在溶剂例如二氯甲烷中，在使用或不使用路易斯酸例如四氟硼酸银的条件下，在-40℃至回流温度，用碘源例如一氯化碘处理芳基三烷基甲硅烷。
在另一个实例中，伯胺基团(-NH2)可如下烷基化：在溶剂例如卤化烃例如1，2-二氯乙烷或醇例如乙醇中，如果需要，则在酸例如乙酸存在下，在约环境温度，使用醛或酮和硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，进行还原性烷基化。可类似地使用醛对仲胺基团(-NH-)进行烷基化。
在另一个实例中，可通过酰化将伯胺基团或仲胺基团转化成酰胺基团(-NHCOR’或-NRCOR’)。酰化可如下进行：在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在碱例如三乙胺存在下，与合适的酰氯进行反应，或在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的偶联剂例如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)存在下，与合适的羧酸进行反应。类似地，氨基可如下转化成磺酰氨基团(-NHSO2R’或-NR”SO2R’)：在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的碱例如三乙胺存在下，使氨基与合适的磺酰氯反应。伯胺基团或仲胺基团可如下转化成脲基团(-NHCONR’R”或-NRCONR’R”)：在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的碱例如三乙胺存在下，使伯胺基团或仲胺基团与合适的异氰酸酯(盐)反应。
胺(-NH2)可通过对硝基(-NO2)进行还原来得到，例如在溶剂例如乙酸乙酯或醇例如甲醇中，在金属催化剂例如钯/载体(例如炭)存在下，使用例如氢气，进行催化氢化。可选择地，转化可如下进行：在酸例如盐酸存在下，使用例如金属例如锡或铁，进行化学还原。
在另一个实例中，氨基(-CH2NH2)可通过对氰基(-CN)进行还原来得到，例如在溶剂例如醚例如环醚例如四氢呋喃中，在-78℃至溶剂回流温度，在金属催化剂例如钯/载体(例如炭)或兰尼镍存在下，使用例如氢气，进行催化氢化。
在另一个实例中，氨基(-NH2)可如下得到：将羧基(-CO2H)转化成相应的酰基叠氮化物(-CON3)，进行库尔修斯(Curtius)重排且对所得异氰酸酯(-N＝C＝O)进行水解。
醛基(-CHO)可如下转化成氨基(-CH2NR’R”)：在溶剂例如卤化烃例如二氯甲烷或醇例如乙醇中，如果需要，则在酸例如乙酸存在下，在约环境温度，使用胺和硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，进行还原氨化。
在另一个实例中，醛基可如下转化成烯基(-CH＝CHR’)：在本领域技术人员已知的标准条件下，使用合适的膦烷或膦酸酯(盐)，进行Wittig反应或Wadsworth-Emmons反应。
醛基可如下得到：在合适的溶剂例如甲苯中，使用二异丁基氢化铝，对酯基(例如-CO2Et)或氰基(-CN)进行还原。可选择地，醛基可如下得到：使用本领域技术人员已知的任何合适氧化剂，对醇进行氧化。
基于R的性质，可通过经酸催化或经碱催化的水解反应将酯基(-CO2R’)转化成相应的羧基(-CO2H)。如果R是叔丁基，则经酸催化的水解反应可如下实现：在含水溶剂中，用有机酸例如三氟乙酸进行处理，或在含水溶剂中，用无机酸例如盐酸进行处理。
羧基(-CO2H)可如下转化成酰胺(-CONHR’或-CONR’R”)：在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的偶联剂例如HATU存在下，使羧基(-CO2H)与合适的胺反应。
在另一个实例中，羧酸可如下用一个碳进行同系化(即-CO2H至-CH2CO2H)：将羧酸转化成相应的酰氯(-COCl)，然后进行Arndt-Eistert合成。
在另一个实例中，-OH基团可如下产生：在乙醚或四氢呋喃中，使用例如复合金属氢化物例如氢化锂铝，或在溶剂例如甲醇中，使用硼氢化钠，对相应的酯(例如-CO2R’)或醛(-CHO)进行还原。可选择地，醇可如下制备：在溶剂例如四氢呋喃中，使用例如氢化锂铝，或在溶剂例如四氢呋喃中，使用硼烷，对相应的酸(-CO2H)进行还原。
可使用本领域技术人员已知的条件将羟基转化成离去基例如卤素原子或磺酰基氧基例如烷基磺酰基氧基例如三氟甲基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基例如对甲苯磺酰基氧基。例如，可在卤化烃(例如二氯甲烷)中，使醇与亚硫酰氯反应，得到相应的氯化物。也可在反应中使用碱(例如三乙胺)。
在另一个实例中，醇、酚或酰胺基团可如下烷基化：在溶剂例如四氢呋喃中，在膦例如三苯基膦和活化剂例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二甲酯存在下，使酚或酰胺与醇偶联。可选择地，烷基化可如下实现：使用合适的碱例如氢化钠，进行脱质子化，然后加入烷化剂例如烷基卤化物。
化合物中的芳族卤素取代基可如下经历卤素-金属交换：任选在低温例如约-78℃，在溶剂例如四氢呋喃中，用碱例如锂碱例如正丁基锂或叔丁基锂处理，然后用亲电试剂淬灭以引入所需取代基。因此，甲酰基可例如如下引入：使用N，N-二甲基甲酰胺作为亲电试剂。可选择地，芳族卤素取代基可经历经金属(例如钯或酮)催化的反应以引入例如酸、酯、氰基、酰胺、芳基、杂芳基、烯基、炔基、巯基或氨基取代基。可使用的合适方法包括由Heck、Suzuki、Stille、Buchwald或Hartwig描述的那些方法。
芳族卤素取代基也可通过与合适的亲核试剂例如胺或醇反应而经历亲核置换。有利地，上述反应可在微波辐射下在高温进行。
如下所述，测试了本发明化合物抑制MEK活性和活化的能力(第一测定)和它们对细胞生长的生物学作用(第二测定)。本发明以下化合物可用作MEK抑制剂，所述化合物在实施例1的MEK活性测定中具有小于5μM(更优选小于0.1μM，最优选小于0.01μM)的IC50，在实施例2的MEK活化测定中具有小于5μM(更优选小于1μM，甚至更优选小于0.1μM，最优选小于0.01μM)的IC50，在实施例3的细胞增殖测定中具有小于10μM(更优选小于1μM，甚至更优选小于0.5μM，最优选小于0.1μM)的EC50，和/或在实施例4的ERK磷酸化测定中具有小于10μM(更优选小于1μM，甚至更优选小于0.5μM，最优选小于0.1μM)的EC50。
本发明包括含有式I或II化合物(和/或其溶剂化物和/或盐)和载体(可药用载体)的组合物(如药物组合物)。本发明还包括含有式I或II化合物(和/或其溶剂化物和/或盐)和载体(可药用载体)及本申请所述另一种化学治疗药物和/或另一种抗炎药物的组合物(如药物组合物)。本发明组合物可用于在哺乳动物(例如人类)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病。本发明组合物还可用于在哺乳动物(例如人类)中治疗炎性疾病。
本发明化合物和组合物还可用于在哺乳动物(例如人类)中治疗自身免疫性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、感染性疾病、病毒性疾病、纤维化疾病或神经变性疾病。上述疾病/障碍的实例包括但不限于糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关黄斑变性、血管瘤、特发性肺纤维化、鼻炎和特应性皮炎、肾病和肾衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、神经纤维瘤病、器官移植排斥、恶病质、中风、败血症性休克、心力衰竭、器官移植排斥、阿尔兹海默病、慢性疼痛或神经性疼痛及病毒感染如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)。出于本发明目的，慢性疼痛包括但不限于原发性疼痛和与慢性酒精中毒、维生素缺乏、尿毒症、甲状腺功能减退、炎症或关节炎相关的疼痛及术后痛。神经性疼痛与多种病症相关，这些病症包括但不限于炎症、术后痛、幻肢痛、烧伤痛、痛风、三叉神经痛、急性疱疹疼痛和疱疹后疼痛、灼痛、糖尿病性神经病、网状组织撕脱伤、神经瘤、血管炎、病毒感染、挤压伤、缩窄性损伤、组织损伤、截肢术、关节炎疼痛及外周神经系统和中枢神经系统之间的神经损伤。
本发明化合物和组合物还可用于在哺乳动物(例如人类)中治疗胰腺炎或肾病(包括增殖性肾小球肾炎和由糖尿病诱发的肾病)。
本发明化合物和组合物还可用于在哺乳动物(例如人类)中防止胚细胞植入。
本发明包括在哺乳动物(例如人类)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给药于所述哺乳动物治疗有效量的式I或II化合物(和/或其溶剂化物和/或盐)或含有其的组合物。本发明还包括在哺乳动物(例如人类)中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给药于所述哺乳动物治疗有效量的式I或II化合物(和/或其溶剂化物和/或盐)或含有其的组合物。
本发明包括在哺乳动物(例如人类)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给药于所述哺乳动物治疗有效量的式I或II化合物(和/或其溶剂化物和/或盐)或含有其的组合物及本申请所述另一种化学治疗药物。本发明还包括在哺乳动物(例如人类)中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给药于所述哺乳动物治疗有效量的式I或II化合物(和/或其溶剂化物和/或盐)或含有其的组合物及本申请所述另一种抗炎药物。
本发明包括在哺乳动物(例如人类)中治疗自身免疫性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、感染性疾病、病毒性疾病、纤维化疾病或神经变性疾病的方法，所述方法包括给药于所述哺乳动物治疗有效量的式I或II化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物及任选的另一种治疗药物。上述疾病/障碍的实例包括但不限于糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关黄斑变性、血管瘤、特发性肺纤维化、鼻炎和特应性皮炎、肾病和肾衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、神经纤维瘤病、器官移植排斥、恶病质、中风、败血症性休克、心力衰竭、器官移植排斥、阿尔兹海默病、慢性疼痛或神经性疼痛及病毒感染如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)。
本发明包括在哺乳动物(例如人类)中治疗胰腺炎或肾病(包括增殖性肾小球肾炎和由糖尿病诱发的肾病)的方法，所述方法包括给药于所述哺乳动物治疗有效量的式I或II化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物及任选的另一种治疗药物。
本发明包括在哺乳动物(例如人类)中防止胚细胞植入的方法，所述方法包括给药于所述哺乳动物治疗有效量的式I或II化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物及任选的另一种治疗药物。
本发明包括使用本发明化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症的方法。
还相信的是，本发明化合物可使异常细胞对以杀死和/或抑制这些细胞生长为目的的放射治疗更敏感。因此，本发明还涉及使哺乳动物(例如人类)中的异常细胞敏感于放射治疗的方法，所述方法包括给药于所述哺乳动物一定量的式I或II化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物，所述量对于使异常细胞敏感于放射治疗是有效的。
本发明化合物(下文称为″活性化合物″)的给药可通过能够递送所述化合物至作用位点的任何方法来进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部给药、吸入给药和直肠给药。
所给药的活性化合物的量将取决于所治疗的受试者、疾病或病症的严重度、给药的速率、化合物的积累和主治医师的判断。然而，有效剂量的范围为约0.001至约100mg/kg体重/天，优选为约1至约35mg/kg/天，其为单一剂量或分份剂量。对于体重为70kg的人类，有效剂量可总计为约0.05至7g/天，优选为约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可以是远远足够的，而在其它情况下，可使用大得多的剂量而不引起任何有害的副作用，条件是首先将上述大得多的剂量分成若干小剂量用于在一天中给药。
所述活性化合物可用作单一治疗，或与一种或多种化学治疗药物或抗炎药物例如本申请描述的那些药物联用。上述联合治疗可通过同时、先后或分开给药各个治疗组分来实现。
所述药物组合物可例如呈适于口服给药的形式，其为片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂；适于胃肠外注射的形式，其为无菌溶液剂、无菌混悬剂或无菌乳剂；适于局部给药的形式，其为软膏剂或乳膏剂；或适于直肠给药的形式，其为栓剂。所述药物组合物可呈适于单次给药精确剂量的单位剂量形式。所述药物组合物将包含常规药物载体或赋形剂及作为活性成分的本发明化合物。此外，其可包含其它医药物质、载体、辅料等。
示例性的胃肠外给药形式包括活性化合物于无菌水溶液(例如丙二醇水溶液或右旋糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果需要，则可对上述剂型进行适当的缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或充填剂、水和各种有机溶剂。如果需要，则所述药物组合物可含有额外的成分如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，含有各种赋形剂如枸橼酸的片剂可与各种崩解剂(如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐)及粘合剂(如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起使用。此外，润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石)通常可用于压片目的。相似类型的固体组合物也可按软填充明胶胶囊剂和硬填充明胶胶囊剂的形式来使用。因此，优选的物质包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当需要将含水混悬剂或酏剂用于口服给药时，可将其中的活性化合物与以下物质混合：各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料和乳化剂或助悬剂(如果需要)及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合。
制备含有具体量的活性化合物的各种药物组合物的方法对于本领域技术人员是已知的或将是显而易见的。例如，参见Remington’s PharmaceuticalSCiences，Mack Publishing Company，Ester，Pa.，15.sup.th Edition(1975)。
实施例
缩写
AIBN     偶氮二异丁腈
BOC      叔丁氧基羰基
nBuLi    正丁基锂
CDCl3    氘代氯仿
CD3OD    氘代甲醇
DCM      二氯甲烷
DIAD     偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA    二异丙基乙基胺
DMAP     N，N’-二甲基4-氨基吡啶
DME      乙二醇二甲醚
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
Dppf     1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁
EDCI     1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
Et3N     三乙胺
Et2O     乙醚
HATU     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl      盐酸
       硅藻土
HM-N     硅藻土吸附剂
HOBt    1-羟基苯并三唑
HPLC    高压液相色谱
IMS     工业含甲醇酒精
K3PO4   磷酸钾
LHMDS   二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeO     甲醇
NaHCO3  碳酸氢钠
NH4Cl   氯化铵
NaOH    氢氧化钠
Na2SO4  硫酸钠
Pd(dppf)Cl2[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4  四(三苯基膦)钯(O)
Pd2dba3    三(二亚苄基丙酮)二钯(O)
Si-PPC     预填充的硅胶快速色谱柱：SPE、Biotage或ISCO
SCX-2具有化学键合性丙磺酸官能团的基于硅胶的吸附剂
TBME   叔丁基甲基醚
TMEDA  四甲基乙二胺
THF    四氢呋喃
TFA    三氟乙酸
TMSCl  三甲基氯化硅
Xantphos 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨
一般实验条件
1H NMR光谱在环境温度使用带有三重共振5mm探头的Varian UnityInova(400MHz)光谱仪来记录。将化学位移表示为相对于四甲基甲硅烷的ppm。使用以下缩写：br＝宽峰信号，s＝单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
高压液相色谱-质谱(LCMS)实验使用下列方法之一来进行以确定保留时间(RT)和相关质量离子。
方法A：在与带有二极管阵列检测器的Hewlett Packard HP1100LC系统相连的Waters Micromass ZQ四极杆质谱仪上进行实验。该系统使用Higgins Clipeus 5微米C18100×3.0mm柱和1mL/分钟的流速。起始溶剂系统在最初1分钟内为95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，接着历时14分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统再保持恒定5分钟。
方法B：在与带有二极管阵列检测器和100位自动进样器的HewlettPackard HP1100LC系统相连的Waters Platfom LC四极杆质谱仪上进行实验，其中使用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6mm柱和2mL/分钟的流速。溶剂系统在最初0.50分钟内为95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，接着历时4分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统再保持恒定0.50分钟。
方法C：在与带有二极管阵列检测器和225位自动进样器的ShimadzuLC-10AD LC系统相连的PE Sciex API 150EX四极杆质谱仪上进行实验，其中使用Kromasil C1850×4.6mm柱和3mL/分钟的流速。溶剂系统为以下梯度：起始于100％含有0.05％TFA的水(溶剂A)和0％含有0.0375％TFA的乙腈(溶剂B)且历时4分钟升至10％溶剂A和90％溶剂B。最终溶剂系统再保持恒定0.50分钟。
微波实验使用Personal Chemistry Emrys IniatiatorTM或OptimizerTM来进行，所述装置使用单模共振器和动力场调谐且两者都得到重现和控制。可实现40-250℃的温度且可达到高至20巴的压力。
实施例1：MEK测定(MEK活性测定)
使用昆虫细胞中表达的组成性活化的人突变MEK1作为酶活性的来源，其在激酶测定中的最终浓度为15nM。
所述测定在50μMATP存在下进行30分钟，其中使用大肠杆菌(E.Coli)中产生的重组GST-ERK1作为底物。对底物的磷酸化使用由Cisbio提供的HTRF试剂来检测和定量。上述HTRF试剂由与别藻蓝蛋白(XL665)结合的抗GST抗体和与铕穴状化合物结合的抗磷酸(Thr202/Tyr204)ERK抗体组成。上述抗体分别在4μg/mL和0.84μg/mL的最终浓度使用。抗磷酸抗体识别在Thr202和Tyr204上双重磷酸化的ERK1。当这两种抗体都与ERK1结合时(即当底物被磷酸化时)，在340nm激发后，发生能量由穴状化合物至别藻蓝蛋白的转移，这导致发射出与所产生的磷酸化底物的量成比例的荧光。荧光使用多孔荧光计来检测。
将化合物在DMSO中稀释，然后加到测定缓冲液中且DMSO在测定中的最终浓度为1％。
将IC50定义为给定的化合物相对于对照实现50％抑制的浓度。IC50值使用XLfit软件包(2.0.5版本)来计算。
实施例5-9、12-13、16、20-23和25-27的标题化合物在实施例1中描述的测定中表现出小于0.1μM的IC50。实施例10-11、15、17和24的标题化合物在实施例1中描述的测定中表现出0.1至0.6μM的IC50。
实施例2：bRaf测定(MEK活化测定)
使用昆虫细胞中表达的组成性活化的bRaf突变体作为酶活性的来源。
所述测定在200μMATP存在下进行30分钟，其中使用大肠杆菌(E.Coli)中产生的重组GST-MEK1作为底物。对底物的磷酸化使用HTRF来检测和定量且这些试剂由Cisbio提供。上述HTRF试剂由与别藻蓝蛋白(XL665)结合的抗GST抗体和与铕穴状化合物结合的抗磷酸(Ser217/Ser221)MEK抗体组成。抗磷酸抗体识别在Ser217和Ser221上双重磷酸化或在Ser217上单独磷酸化的MEK。当这两种抗体都与MEK结合时(即当底物被磷酸化时)，在340nm激发后，发生能量由穴状化合物至别藻蓝蛋白的转移，这导致发射出与所产生的磷酸化底物的量成比例的荧光。荧光使用多孔荧光计来检测。
将化合物在DMSO中稀释，然后加到测定缓冲液中且DMSO在测定中的最终浓度为1％。
将IC50定义为给定的化合物相对于对照实现50％抑制的浓度。IC50值使用XLfit软件包(2.0.5版本)来计算。
实施例3：细胞增殖测定
在细胞增殖测定中使用以下细胞系对化合物进行试验：
HCT116人结肠直肠癌(ATCC)
A375人恶性黑素瘤(ATCC)
在37℃在5％CO2加湿培养箱中将这两种细胞系都维持在补充有10％FCS的DMEM/F12(1∶1)培养基(Gibco)中。
将细胞以2,000个细胞/孔接种于96孔板中，24小时后，使其暴露于不同浓度的化合物于0.83％DMSO中的溶液。使细胞再生长72小时，然后将等体积的CellTiter-Glo试剂(Promega)加到每个孔中。这使细胞溶解并产生与所释放的ATP的量成比例(因此与孔中的细胞数目成比例)的发光信号，所述发光信号可使用多孔发光计来检测。
将EC50定义为给定的化合物相对于对照实现50％抑制的浓度。IC50值使用XLfit软件包(2.0.5版本)来计算。
在该测定中，实施例5-7、9-14、16-17、20-22和24-27的标题化合物在HCT116细胞系中表现出小于0.5μM的EC50。实施例8的标题化合物在HCT116细胞系中表现出小于0.6μM的EC50。实施例5-12、14、16-17和20-27的标题化合物在A375细胞系中表现出小于0.1μM的EC50。
实施例4：基于细胞的磷酸ERK测定
在基于细胞的磷酸ERK ELISA中使用以下细胞系对化合物进行试验：
HCT116人结肠直肠癌(ATCC)
A375人恶性黑素瘤(ATCC)
在37℃在5％CO2加湿培养箱中将这两种细胞系都维持在补充有10％FCS的DMEM/F12(1∶1)培养基(Gibco)中。
将细胞以2,000个细胞/孔接种于96孔板中，24小时后，使其暴露于不同浓度的化合物于0.83％DMSO中的溶液。使细胞再生长2小时或24小时，用甲醛(2％最终浓度)固定，然后用甲醇渗透。用TBST-3％BSA封闭后，在4℃将固定的细胞与第一抗体(来自兔的抗磷酸ERK)一起培养过夜。将细胞与碘化丙锭(Propidium Iodide)(DNA荧光染料)一起培养，然后使用与荧光AlexaFluor 488染料(分子探针)结合的抗兔第二抗体对细胞p-ERK进行检测。使用Acumen Explorer(TTP Labtech)(一种激光扫描微量板细胞计数器)对荧光进行分析，然后将Alexa Fluor 488信号归一化为PI信号(与细胞数目成比例)。
将EC50定义为给定的化合物实现基线和最大响应之间一半信号的浓度。EC50值使用XLfit软件包(2.0.5版本)来计算。
在该测定中，实施例5-14、16-17、20-22和24-27的标题化合物在HCT116细胞系中表现出小于0.1μM的EC50。实施例6-12、14、17和20-27的标题化合物在A375细胞系中表现出小于0.1μM的EC50。
羟胺的合成
(S)-1-氨基氧基-丙-2-醇盐酸盐
步骤1：(S)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙酸乙酯
向(S)-(-)-乳酸乙酯(37.4g，0.32摩尔)于DCM(200mL)中的溶液中加入咪唑(25.75g，0.38摩尔)和TBSCl(50g，0.33摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用水稀释并用DCM(2×50mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题产物，其为无色油状物(100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.21(1H，q，J＝6.73Hz)，4.14-4.01(2H，m)，1.29(3H，d，J＝6.79Hz)，1.18(3H，t，J＝7.09Hz)，0.80(9H，s)，-0.01(6H，s)。
步骤2：(S)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙-1-醇
在0℃将2M LiBH4(2.77g，0.13摩尔)的THF(60mL)溶液滴加到(S)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙酸乙酯(22.75g，0.10摩尔)和甲醇(5.15mL，0.13摩尔)于乙醚(500mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1.5小时，然后冷却至0℃并用水小心淬灭。过滤反应混合物，滤液用乙醚(2×50mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题产物，其为无色油状物(18.2g，97％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.86-3.77(1H，m)，3.45-3.37(1H，m)，3.31-3.22(1H，m)，1.96-1.85(1H，m)，1.03(3H，d，J＝6.23Hz)，0.81(9H，s)，0.00(6H，s)。
步骤3：2-[(S)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙氧基]异吲哚-1，3-二 酮
在0℃向(S)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙-1-醇(53.0g，0.28摩尔)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(47.0g，0.29摩尔)和三苯基膦(77.9g，0.30摩尔)于THF(200mL)中的悬浮液中滴加DIAD(56.8mL，0.29摩尔)。在加入过程中，试剂溶解，溶液变为深红色，然后加完后，褪色成浅黄色。搅拌反应混合物并温热至室温过夜。真空浓缩反应混合物，将所得残余物重新溶于乙醚中。过滤悬浮液且真空浓缩滤液，得到粗标题化合物，其为浅黄色油状物。所述物质不经进一步纯化即用于随后步骤。
步骤4：O-[(S)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]羟胺
在0℃向粗2-[(S)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙氧基]异吲哚-1，3-二酮(0.28摩尔)于DCM(200mL)中的冷溶液中加入甲基肼(14.74摩尔，0.28摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后过滤且真空浓缩滤液。所得残余物经历蒸馏(在压力为2-10毫巴的情况下沸点为108-112℃)，得到标题化合物，其为无色油状物(42.63g，74％(以乳酸乙酯计))。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.36(2H，s)，3.95(1H，m)，3.55-3.41(2H，m)，1.04(3H，d，J＝6.28Hz)，0.81(9H，s)，0.02(6H，m)。
步骤5：(S)-1-氨基氧基-丙-2-醇盐酸盐
将O-[(S)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]羟胺(6.56g，31.9mmol)溶于IMS(20mL)中，加入12N HCl(2.79mL，33.5mmol)且将反应混合物在室温搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物且所得残余物用IPA/乙醚(1∶1)结晶，得到标题化合物，其为微细白色针状物(3.2g，79％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.93(3H，s)，3.94-3.80(2H，m)，2.51-2.48(1H，m)，1.07-1.02(3H，d，J＝6.01Hz)。
合成(S)-1-氨基氧基丙-2-醇盐酸盐的可选方法
步骤1：2-((S)-2-羟基丙氧基)-异吲哚-1，3-二酮
向N-羟基邻苯二甲酰亚胺(250g，1.53摩尔)、甲苯(450mL)、四丁基溴化铵(24.7g，76.6mmol)和(S)-(-)-氧化丙烯(214.7mL，3.07摩尔)的悬浮液中加入DIPEA(13.3mL，76.6mmol)。将反应混合物在氮气下加热回流3小时。真空浓缩反应混合物，得到黄色固体。将固体溶于热乙酸乙酯中，加载到快速硅胶(600g)塞上并用乙醚(4L)洗脱产物。真空浓缩乙醚溶液，得到浅黄色固体。在75℃将固体溶于乙酸乙酯(150mL)中且加入环己烷(300mL)。在搅拌下将溶液冷却至室温，这导致白色固体从溶液中结晶出来。过滤收集晶体且用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗涤。使用上述条件对固体进行重结晶，得到产物，其为白色结晶固体(233g，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89-7.83(2H，m)，7.81-7.75(2H，m)，4.22(1H，dd，J＝11.5，2.3Hz)，4.11-4.02(1H，m)，3.93(1H，dd，J＝11.3，9.2Hz)，3.79(1H，d，J＝3.2Hz)，1.18(3H，d，J＝6.4Hz)。
步骤2：(S)-1-氨基氧基丙-2-醇盐酸盐
将2-((S)-2-羟基丙氧基)-异吲哚-1，3-二酮(20g，90.4mmol)和盐酸水溶液(150mL，6N，0.9摩尔)的溶液在室温搅拌16小时，得到白色悬浮液。过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到白色固体。所得残余物用热IPA/环己烷(10mL/20mL)结晶，得到产物(S)-1-氨基氧基丙-2-醇盐酸盐，其为白色结晶固体(7.78g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.82(2H，bs)，3.92-3.78(3H，m)，1.06(3H，d，J＝6.2Hz)。
2-氨基氧基-2-甲基-丙-1-醇盐酸盐
步骤1：2-(N-Boc-氨基氧基)异丁酸乙酯
向N-Boc-羟胺(5.2g，39.05mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中加入氢氧化钾(2.63g，46.86mmol)且将混合物在室温搅拌直到形成溶液。加入2-溴异丁酸乙酯(6.87mL，46.9mmol)且将反应混合物加热回流18小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤并真空浓缩滤液。将所得油状残余物在水(75mL)和乙醚之间分配且水层用乙醚(2×100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为透明油状物(9.5g，99％)。LCMS(方法C)：RT＝2.55分钟，[M+H]+＝248。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.20(q，2H)，1.50(s，6H)，1.49(s，9H)，1.30(t，3H)。
步骤2：2-(N-Boc-氨基氧基)-2-甲基丙-1-醇
在0℃和氮气下向2-(N-Boc-氨基氧基)异丁酸乙酯(2.35g，9.5mmol)于无水乙醚(100mL)中的溶液中加入1.0M氢化锂铝于四氢呋喃中的溶液(17.1mL，17mmol)且将反应混合物在0℃搅拌5小时。反应混合物用水(25mL)淬灭并温热至室温。过滤悬浮液，残余物用乙醚洗涤并分离各层。干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(1.94g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.40(s，2H)，1.50(s，9H)，1.20(s，6H)。
步骤3：2-氨基氧基-2-甲基-丙-1-醇盐酸盐
向2-(N-Boc-氨基氧基)-2-甲基丙-1-醇(1.94g，9.45mmol)于无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(47.3mL，200mmol)且将混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物且残余物用乙醚(3×30mL)研磨，得到标题化合物，其为白色固体(1.10g，82％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.58(s，2H)，3.48(s，2H)，1.34(s，6H)。
苯胺的合成
2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯胺
方法A步骤1：(3-氟-4-硝基-苯基)-三甲基甲硅烷
将4-氯-2-氟-1-硝基-苯(97.2g，0.55摩尔)溶于二甲苯(208mL)中且加入六甲基乙硅烷(306g，2.78摩尔)。使氩气鼓泡通过混合物且保持20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(16.2g，14mmol)且将混合物在150℃和连续氩气气流下加热1小时。然后安装氩气气囊且将混合物在150℃再加热60小时。冷却后，混合物用Et2O稀释并过滤通过4cm硅胶垫。滤饼再用Et2O洗涤且真空浓缩合并的有机残余物。所得残余物通过快速色谱来纯化(SiO2)(洗脱剂为98∶1∶1戊烷∶CH2Cl2∶Et2O)，得到76.7g标题化合物(其为橙色油状物)且还得到混合馏分。将混合馏分合并并浓缩，然后蒸馏(110℃，6毫巴)，又得到7.2g标题化合物(总计83.9g，71％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.30(9H，s)，7.56(1H，d，J＝8.02Hz)，7.67(1H，dd，J＝11.49，1.14Hz)，8.10(1H，t，J＝7.66Hz)。
方法A步骤2：2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯胺
将10％wt.钯/炭(4.0g)于IMS(25mL)中的浆液加到(3-氟-4-硝基-苯基)-三甲基甲硅烷(62.0g，0.29摩尔)于IMS(250mL)中的溶液中，反应混合物用氮气吹洗五次，然后用氢气吹洗三次。然后将反应混合物在室温和3巴氢气压力下搅拌4小时。然后反应混合物用氮气再次吹洗，接着过滤通过垫(用乙酸乙酯洗涤)。减压浓缩滤液，得到标题化合物，其为浅棕色油状物(53.0g，定量收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.16-7.09(1H，m)，7.10(1H，d，J＝7.75Hz)，6.81(1H，t，J＝8.16Hz)，3.78(2H，s)，0.26(9H，s)。
方法B：2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯胺
在-78℃和惰性气氛下向4-溴-2-氟-苯胺(114g，0.6摩尔)于无水THF(750mL)中的溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(1500mL，2.4摩尔)且保持内部温度低于-60℃。反应混合物用TMSCl(256mL，2.0摩尔)逐滴处理且保持内部温度低于-60℃。历时1小时将反应混合物温热至0℃并倒入冰冷的2M HCl(约1L)中。将混合物剧烈搅拌10分钟，然后分离有机层，先后用水和饱和碳酸钾溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为浅棕色油状物(89g，81％)。
4-环丙基-2-氟-苯胺
步骤1：三氟-甲磺酸(3-氟-4-硝基-苯基)酯
在0℃向3-氟-4-硝基苯酚(12.5g，80mmol)和三氟甲磺酸酐(26.8mL，160mmol)于DCM(300mL)中的溶液中滴加三乙胺(44.6mL，320mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后温热至室温并搅拌18小时。通过加入水将反应淬灭且混合物用DCM萃取。分离有机层，用水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0至40％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为黄色油状物(12.8g，56％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.39(1H，t，J＝8.83Hz)，8.12(1H，dd，J＝11.09，2.65Hz)，7.67(1H，ddd，J＝9.20，2.62，1.52Hz)。
步骤2：4-环丙基-2-氟-1-硝基-苯
将搅拌的三氟-甲磺酸(3-氟-4-硝基-苯基)酯(5.6g，19mmol)、环丙基硼酸(2.09g，23.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.24g，1.5mmol)和2M碳酸铯水溶液(30mL，60mmol)于甲苯(20mL)中的悬浮液脱气，然后在90℃和氩气气氛下加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤通过垫(用乙酸乙酯洗涤)。洗涤(水和盐水)滤液，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0-30％乙酸乙酯/戊烷梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(2.79g，81％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(1H，t，J＝8.39Hz)，7.28(1H，dd，J＝13.19，1.91Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.61，1.90Hz)，2.14-2.05(1H，m)，1.21-1.05(2H，m)，0.92-0.82(2H，m)。
步骤3：4-环丙基-2-氟-苯胺
将钯/炭(200mg，10％wt.)于IMS中的悬浮液加到脱气的4-环丙基-2-氟-1-硝基-苯(1.45g，8mmol)于IMS(50mL)中的溶液中，排空气体，用氮气回填，然后再次排空并用氢气回填。将反应混合物在室温和1大气压氢气压力下搅拌24小时，然后过滤通过垫(用乙酸乙酯洗涤)。真空浓缩滤液，得到标题化合物，其为浅紫色残余物(1.19g，98％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.72-6.63(3H，m)，3.56(2H，s)，1.83-1.75(1H，m)，0.93-0.82(2H，m)，0.59-0.54(2H，m)。
中间体杂环母核的合成
4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯和4-氯-2-(甲苯-4-磺酰 基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯
步骤1：4-氨基-2-氯-3-甲基-苯甲酸甲酯
在0℃向4-氨基-2-氯-3-甲基-苯甲酸(0.64g，3.45mmol)于甲苯(10mL)和甲醇(10mL)中的悬浮液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(3.45mL，2M于己烷中，6.90mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，在此期间试剂溶解。通过加入乙酸(1mL)将反应混合物淬灭，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤且含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为米色固体(0.66g，96％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.26(3H，s)，3.86(3H，s)，6.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)。
步骤2：4-氯-1H-吲唑-5-羧酸甲酯
向4-氨基-2-氯-3-甲基-苯甲酸甲酯(5.29g，26.5mmol)于乙酸(100mL)中的溶液中加入亚硝酸异戊酯(3.9mL，29.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加热回流3小时。将反应混合物真空浓缩且所得残余物经历快速色谱(SiO2，0-100％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为灰白色固体(2.26g，40％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.97(3H，s)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，s)。
步骤3：4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯和4-氯-2-(甲苯-4- 磺酰基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯
向4-氯-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1g，4.74mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.0g，5.2mmol)、三乙胺(0.8mL，5.7mmol)和DMAP(催化用)。将反应混合物在室温搅拌16小时，在此期间形成白色沉淀物。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机馏分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(SiO2，0-80％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为灰白色固体(1.51g，82％)。1H NMR显示产物为异构体的1∶1混合物。LCMS(方法B)：RT＝4.02分钟，[M-H]-＝363。
4-溴-吲唑-1，5-二羧酸二叔丁酯
步骤1：2-溴-4-氟-苯甲酸叔丁酯
在室温向2-溴-4-氟-苯甲酸(28.5g，0.13摩尔)于二氯甲烷(500mL)中的悬浮液中先后加入草酰氯(11.35mL，0.26mmol)和DMF(0.05mL，催化用)(注意气体剧烈放出)且将反应混合物搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶于DCM(500mL)中，然后用叔丁醇(28.5g，0.26摩尔)和吡啶(20.5g，0.26摩尔)的溶液处理。将所得混合物在室温搅拌3天，然后其用DCM稀释，洗涤(1M氢氧化钠水溶液、水、0.1M HCl水溶液和水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。粗油状物经历快速色谱(Si-PPC)(0至20％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为无色油状物(15.2g，42％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.76-7.73(1H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.36，2.53Hz)，7.05(1H，ddd，J＝8.70，7.73，2.53Hz)，1.60(9H，s)。
步骤2：2-溴-4-氟-3-甲酰基-苯甲酸叔丁酯
在-78℃和氮气下向2-溴-4-氟-苯甲酸叔丁酯(10.0g，36mmol)于THF(100mL)中的溶液中滴加二异丙基氨基锂(浓度为1.8M的溶液，20mL，36mmol)。将反应混合物搅拌1.25小时，然后加入DMF(10mL)，接着再搅拌10分钟，然后用乙酸(3mL)淬灭。将产物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物，其当静置时结晶。将粗产物在环己烷中研磨，得到标题化合物，其为黄色固体(6.8g，62％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.38(1H，s)，7.80-7.73(1H，m)，7.17(1H，t，J＝9.09Hz)，1.62(9H，s)。
步骤3：4-溴-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-氟-3-甲酰基-苯甲酸叔丁酯(4.25g，14mmol)、DME(25mL)和水合肼(15mL)的两相溶液在90℃加热1小时。冷却后，将产物在乙酸乙酯和水之间分配，水层用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为褐色固体(4.1g，100％)。LCMS(方法B)：RT＝3.63分钟，[M+CH3CN+H]+＝338/340，[M-H]-＝295/297。
步骤4：4-溴-吲唑-1，5-二羧酸二叔丁酯
向4-溴-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(3.0g，10mmol)和三乙胺(1.53mL，11mmol)于DCM(30mL)中的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(2.4g，11mmol)且将反应混合物在室温搅拌4小时。反应混合物用DCM稀释，洗涤(饱和NaHCO3水溶液和水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色/橙色油状物，其当静置时结晶。将粗产物在戊烷中研磨，得到标题化合物，其为灰白色/黄色固体(1.8g，45％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.29(1H，s)，8.18-8.10(1H，m)，7.92(1H，d，J＝8.74Hz)，1.70(9H，s)，1.63(9H，s)。
4-溴-苯并[d]异噻唑-5-羧酸叔丁酯
步骤1：4-苄基硫基-2-溴-3-甲酰基-苯甲酸叔丁酯
在氮气下向叔丁醇钾(318mg，2.84mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入苯甲硫醇(332μL，2.84mmol)且将混合物在室温搅拌10分钟。加入2-溴-4-氟-3-甲酰基-苯甲酸叔丁酯(860mg，2.84mmol)，继续搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将产物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(1.15g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ10.57(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.44Hz)，7.40-7.25(6H，m)，4.17(2H，s)，1.61(9H，s)。
步骤2：4-溴-苯并[d]异噻唑-5-羧酸叔丁酯
向冷的(0℃)4-苄基硫基-2-溴-3-甲酰基-苯甲酸叔丁酯(1.15g，2.82mmol)于DCM(15mL)中的溶液中加入硫酰氯(453μL，5.64mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，残余物用THF(×2)共沸，然后溶于THF(7mL)中。将所得溶液冷却至0-5℃并滴加氨的甲醇溶液(2M，15mL)。将反应混合物冷搅拌30分钟，然后在室温搅拌18小时。减压浓缩反应混合物且将残余物部分溶于乙醚中。真空浓缩乙醚溶液且残余物经历快速色谱(Si-PPC，0-10％乙醚/戊烷梯度)，得到标题化合物，其为无色油状物(523mg，59％)。1H NMR(CDCl3)δ9.13(1H，d，J＝0.88Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.36，0.97Hz)，7.83(1H，d，J＝8.37Hz)，1.61(9H，s)。
7-氟-苯并[d]异噻唑-6-羧酸
步骤1：2，3-二氟-4-甲基-苯甲酸叔丁酯
将2，3-二氟-4-甲基-苯甲酸(20.0g，116mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(25.0g，116mmol)和DMAP(2.0g，16.4mmol)于叔丁醇(500mL)中的混合物在45℃搅拌5小时，然后真空浓缩。将所得残余物在Et2O中研磨并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，将所述残余物在乙酸乙酯和1M盐酸水溶液之间分配。分离有机层，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到标题化合物，其为无色油状物(17.3g，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.51(1H，ddd，J＝8.3，6.6，1.9Hz)，6.95(1H，m)，2.33(3H，d，J＝2.3Hz)，1.59(9H，s)。
步骤2：4-溴甲基-2，3-二氟-苯甲酸叔丁酯
将2，3-二氟-4-甲基-苯甲酸叔丁酯(17.3g，75.9mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(13.5g，75.9mmol)于四氯化碳(250mL)中的溶液脱气10分钟。加入AIBN(1.2g，7.32mmol)，将反应混合物回流搅拌18小时，然后冷却至室温并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，所述残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％至10％TBME/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为无色油状物(16.7g，污染有25％起始物质)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(1H，ddd，J＝8.3，6.4，2.1Hz)，7.18(1H，ddd，J＝8.1，6.4，1.8Hz)，4.49(2H，d，J＝1.3Hz)，1.59(9H，s)。
步骤3：2，3-二氟-4-甲酰基-苯甲酸叔丁酯
在0℃向4-溴甲基-2，3-二氟-苯甲酸叔丁酯(12.9g，42.1mmol)于DMSO(80mL)和DCM(40mL)中的溶液中加入三甲胺N-氧化物(3.4g，45.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将所得残余物在冰水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％至10％TBME/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为白色固体(4.34g，43％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ10.38(1H，d，J＝0.8Hz)，7.71(1H，dddd，J＝7.4，5.6，1.7，0.8Hz)，7.63(1H，ddd，J＝7.4，5.6，1.5Hz)，1.61(9H，s)。
步骤4：3-苄基硫基-2-氟-4-甲酰基-苯甲酸叔丁酯
向叔丁醇钾(2.0g，17.9mmol)于无水THF(80mL)中的溶液中加入苄硫醇(2.1mL，17.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后冷却至-30℃。历时15分钟滴加2，3-二氟-4-甲酰基-苯甲酸叔丁酯(4.34g，17.9mmol)于无水THF(20mL)中的溶液，将所得混合物在-30℃搅拌30分钟，然后通过加入水来淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色油状物(6.2g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.20(1H，d，J＝0.6Hz)，7.84(1H，ddd，J＝8.0，6.8，0.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.0，0.9Hz)，7.19(3H，m)，7.05(2H，m)，4.07(2H，s)，1.63(9H，s)。
步骤5：7-氟-苯并[d]异噻唑-6-羧酸叔丁酯
向3-苄基硫基-2-氟-4-甲酰基-苯甲酸叔丁酯(6.20g，17.9mmol)于DCM(100mL)中的溶液中加入硫酰氯(2.9mL，35.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。所得残余物用甲苯共沸两次，然后吸收在THF(50mL)中。将所得溶液冷却至0℃并加入2M氨的甲醇溶液(100mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将所得残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。残余物经历快速色谱(Si-PPC)(0％-10％乙醚/戊烷梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(2.96g，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.93(1H，dd，J＝4.1，0.5Hz)，7.91(1H，ddd，J＝8.3，5.8，0.5Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，1.64(9H，s)。
步骤6：7-氟-苯并[d]异噻唑-6-羧酸
向7-氟-苯并[d]异噻唑-6-羧酸叔丁酯(1.0g，4.0mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入水(0.2mL)和TFA(10mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时并真空浓缩。残余物用甲苯共沸，得到标题化合物，其为黄色固体(788mg，100％)。LCMS(方法B)：RT＝2.86分钟，[M-H]-＝196。
苯氨酸的合成
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲唑-5-羧酸
步骤1：4-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯基氨基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲唑 -5-羧酸甲酯
将4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯、2-[1-氯-1-[3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-甲-(Z)-亚基]-丁-3-烯酸甲酯(1.1g，3.0mmol)、2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯胺(0.61g，3.3mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙基联苯(0.28g，0.60mmol)、磷酸钾(0.70g，3.3mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(87mg，0.15mmol)悬浮在甲苯(5mL)中且将所得混合物脱气。将反应混合物在105℃加热3小时。通过加入盐酸(1M，5mL)将反应淬灭且所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-SPE，0-100％DCM/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为浅棕色固体(0.78g，50％)。1H NMR显示产物为单一异构体。LCMS(方法B)：RT＝5.22分钟，[M+H]+＝512。
步骤2：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯
在0℃向4-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯基氨基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(0.56g，1.1mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入一氯化碘的DCM溶液(2.2mL，1M，2.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。通过加入水(10mL)将反应淬灭，然后用饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并的有机馏分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(SiO2，0-100％DCM/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为浅棕色固体(0.51g，83％)。LCMS(方法B)：RT＝4.87分钟，[M+H]+＝566。
步骤3：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲唑-5-羧酸
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(0.51g，0.91mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中加入氧化二(三丁基锡)(0.92mL，1.8mmol)且将反应混合物加热回流48小时。真空浓缩反应混合物且所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0-10％甲醇/DCM梯度)，得到标题化合物，其为浅棕色固体(0.46g，92％)。LCMS(方法B)：RT＝4.27分钟，[M+H]+＝552。
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸
步骤1：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -5-羧酸乙酯
将4-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1.8g，5.2mmol)和2-氟-4-碘苯胺(1.5g，6.3mmol)溶于二噁烷(20mL)中且将所得混合物回流搅拌16小时。反应混合物用水(50mL)稀释且水层用二氯甲烷(3×20mL)萃取。使合并的有机馏分过滤通过疏水玻璃料并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC)(0-30％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为白色固体(1.56g，56％)。LCMS(方法B)：RT＝4.78分钟，[M+H]+＝547。
步骤2：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -5-羧酸
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸乙酯(380mg，0.71mmol)于IMS(10mL)中的悬浮液中加入氢氧化钠水溶液(1.78mL，1M，1.78mmol)。将反应混合物在65℃加热2小时，在此期间所有固体溶解。真空除去挥发性溶剂且通过小心加入盐酸水溶液(1M)将所得溶液酸化至pH～3，这导致沉淀物形成。过滤收集沉淀物并在45℃真空干燥，得到标题化合物，其为棕色固体(360mg，100％)。LCMS(方法B)：RT＝3.84分钟，[M+H]+＝519。
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸
步骤1：4-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯基氨基)-吲唑-1，5-二羧酸二叔丁酯
在氮气下将2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯胺(1.2g，6.5mmol)于甲苯(20mL)中的溶液加到4-溴-吲唑-1，5-二羧酸二叔丁酯(2.0g，5.0mmol)、Pd2dba3(114mg，2.5摩尔％)、Xantphos(144mg，5摩尔％)和磷酸钾(1.49g，7mmol)的混合物中。排空气体，用氮气回填，然后将反应混合物在90℃加热18小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤通过并真空浓缩滤液。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，干法加载到HM-N上，0-10％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为橙色胶状物(1.9g，76％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.03(1H，s)，8.05(1H，d，J＝9.03Hz)，7.57(1H，dd，J＝9.00，0.83Hz)，7.28-7.18(4H，m)，1.68(9H，s)，1.63(9H，s)，0.28(9H，s)。
步骤2：4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-吲唑-1，5-二羧酸二叔丁酯
在-15℃向4-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯基氨基)-吲唑-1，5-二羧酸二叔丁酯(850mg，1.7mmol)于DCM(10mL)中的溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(303mg，1.7mmol)于DCM(3mL)中的溶液。将反应混合物在-15℃搅拌1.25小时，然后加入DCM，溶液先后用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0-10％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为橙色胶状物(790mg，92％)。LCMS(方法B)：RT＝5.41分钟，[M+CH3CN+Na]+＝569/571。
步骤3：4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸
向4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-吲唑-1，5-二羧酸二叔丁酯(420mg，0.83mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(1.2mL，16.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤且含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0-100％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为灰白色固体(232mg，80％)。LCMS(方法B)：RT＝3.22分钟，[M+H]+＝350/352。
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸
步骤1：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-吲唑-1，5-二羧酸二叔丁酯
在0℃向4-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯基氨基)-吲唑-1，5-二羧酸二叔丁酯(1.07g，2.14mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入一氯化碘于DCM中的溶液(4.2mL，1N，4.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后用饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)稀释并用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0-100％DCM/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为浅棕色固体(611mg，52％)。LCMS(方法B)：RT＝5.48分钟，[M+H]+＝554。
步骤2：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-吲唑-1，5-二羧酸二叔丁酯(611mg，1.10mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(1.2mL，16.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤且含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机馏分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0-100％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为灰白色固体(367mg，84％)。LCMS(方法B)：RT＝3.23分钟，[M+H]+＝398。
4-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸
步骤1：2，4-二氟-3-甲酰基-苯甲酸
将TMEDA(10.5mL，70mmol)于THF(50mL)中的溶液冷却至＜-80℃并用仲丁基锂(50mL，70mmol)处理。滴加2，4-二氟苯甲酸(5.0g，31.6mmol)于THF中的溶液且保持温度低于-80℃。将反应混合物温热至-75℃，用DMF(15mL)处理，然后温热至0℃，接着反应用水淬灭。分离水层，酸化至pH～2(浓HCl)并用乙醚萃取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。粗产物用环己烷/乙醚结晶，得到标题化合物，其为黄色固体(670mg，11％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.40(1H，s)，8.31(1H，ddd，J＝8.96，8.02，6.08Hz)，7.12(1H，td，J＝9.09，1.42Hz)。
步骤2：3-二甲氧基甲基-2，4-二氟-苯甲酸
将2，4-二氟-3-甲酰基-苯甲酸(670mg，3.6mmol)和氯化铵(1.15g，21.6mmol)于甲醇(20mL)中的混合物加热回流18小时。真空浓缩反应混合物，将残余物部分溶于乙酸乙酯中，然后过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物，其为黄色固体(747mg，89％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.95(1H，td，J＝8.55，6.32Hz)，5.62(1H，s)，3.38(6H，s)。
步骤3：4-氟-2-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-3-甲酰基-苯甲酸
向冷的(-78℃)2-氟-4-甲基硫基-苯胺(1.55g，9.9mmol)于THF(15mL)中的溶液中滴加LHMDS(9.9mL，浓度为1.0M的己烷溶液，9.9mmol)且保持温度低于-65℃。搅拌30分钟后，滴加3-二甲氧基甲基-2，4-二氟-苯甲酸(700mg，3.0mmol)于THF(15mL)中的溶液，将所得混合物冷搅拌3小时，然后温热至室温并搅拌18小时。通过加入氯化铵水溶液将反应淬灭且将产物在乙酸乙酯和水之间分配。分离水层，酸化至pH 1(浓HCl)，然后用乙酸乙酯萃取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。所得残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，其为黄色固体(105mg，10％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.26-10.23(2H，m)，8.04(1H，dd，J＝8.76，6.31Hz)，7.03-6.96(2H，m)，6.91(1H，d，J＝1.96Hz)，6.65(1H，dd，J＝10.02，8.77Hz)，2.42(3H，s)。
步骤4：4-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸
向4-氟-2-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-3-甲酰基-苯甲酸(105mg，0.32mmol)于DME(5mL)中的悬浮液中加入水合肼(5mL)且将反应混合物在90℃加热18小时。真空除去挥发性溶剂且残余物在冷却下用浓HCl酸化。过滤收集所得沉淀物并用水洗涤，得到标题化合物，其为褐色固体(85mg，82％)。LCMS(方法B)：RT＝3.12，[M+H]+＝318。
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸
步骤1：4-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯基氨基)苯并[d]异噻唑-5-羧酸叔丁 酯
将2-氟-4-三甲基甲硅烷基-苯胺(340mg，1.43mmol)、4-溴-苯并[d]异噻唑-5-羧酸叔丁酯(449mg，1.43mmol)、Pd2dba3(65mg，0.07mmol)、Xantphos(83mg，0.14mmol)和磷酸钾(455mg，2.14mmol)于甲苯(5mL)中的溶液脱气，然后将反应混合物在90℃加热18小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤通过并真空浓缩滤液。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，2.5-5％乙醚/戊烷梯度)，得到标题化合物，其为黑色油状物(465mg，78％)。LCMS(方法B)：RT＝5.76分钟，[M+H]+＝417。
步骤2：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸叔丁酯
在-78℃向4-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基苯基氨基)苯并[d]异噻唑-5-羧酸叔丁酯(416mg，1.0mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入一氯化碘于DCM中的溶液(2.0mL，1M，2.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释并用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色泡沫(459mg，98％)。LCMS(方法B)：RT＝5.32分钟，[M+H]+＝471。
步骤3：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸叔丁酯(445mg，0.95mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入水(0.1mL)，将混合物冷却至0℃并加入TFA(20mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩且残余物用甲苯(×2)共沸，得到标题化合物，其为米色固体(392mg，100％)。LCMS(方法B)：RT＝3.97分钟，[M+H]+＝415。
7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸
步骤1：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸叔丁酯
在-78℃和氮气下向7-氟-苯并[d]异噻唑-6-羧酸叔丁酯(1.26g，5.0mmol)和2-氟-4-碘-苯胺(1.18g，5.0mmol)于无水THF(25mL)中的溶液中加入1.0MLHMDS的己烷溶液(10.0mL，10.0mmol)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌30分钟，接着通过加入饱和氯化铵水溶液来淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％-10％TBME/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(717mg，30％)。LCMS(方法B)：RT＝5.14分钟，[M+H]+＝471。
步骤2：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸
向7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸叔丁酯(710mg，1.51mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入水(0.15mL)和TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。所得残余物用甲苯共沸，得到标题化合物，其为黄色固体(571mg，91％)。LCMS(方法B)：RT＝3.95分钟，[M+H]+＝415。
7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸
在-78℃和氮气下向4-溴-2-氟-苯胺(1.05g，5.55mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中加入1.0M LHMDS的己烷溶液(8.3mL，8.3mmol)。将反应混合物搅拌10分钟且滴加7-氟-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(547mg，2.78mmol)于无水THF(20mL)中的悬浮液。将所得混合物在-78℃搅拌30分钟，然后达到室温，搅拌18小时，然后通过加入1M HCl水溶液(约50mL)来淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％-10％MeOH/DCM梯度)，得到标题化合物，其为棕色固体(584mg，58％)。LCMS(方法B)：RT＝3.76分钟，[M-H]-＝365/367。
7-(4-环丙基-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸
在-78℃和氮气下向4-环丙基-2-氟-苯胺(445mg，2.94mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中加入1.0M LHMDS的己烷溶液(4.4mL，4.4mmol)。将反应混合物搅拌10分钟且滴加7-氟-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(290mg，1.47mmol)于无水THF(10mL)中的悬浮液。将所得混合物在-78℃搅拌30分钟，然后达到室温，搅拌18小时，接着通过加入1M HCl水溶液来淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。所得残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，其为棕色固体(155mg，32％)。LCMS(方法B)：RT＝3.79分钟，[M+H]+＝329。
7-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸
在-78℃和氮气下向2-氟-4-甲基硫基-苯胺(628mg，4.0mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中加入1.0M LHMDS的己烷溶液(6.0mL，6.0mmol)。将反应混合物搅拌5分钟且滴加7-氟-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(394mg，2.0mmol)于无水THF(15mL)中的悬浮液。将所得混合物在-78℃搅拌30分钟，然后达到室温，搅拌18小时，接着通过加入1M HCl水溶液(约50mL)来淬灭并用乙酸乙酯淬灭。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％-10％MeOH/DCM梯度)，得到标题化合物，其为棕色固体(200mg，30％)。LCMS(方法B)：RT＝3.67分钟，[M+H]+＝335
5-氨基-4-苯氨基吲唑中间体的合成
5-氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯
步骤1：2，6-二氟-3-硝基-苯甲醛
向冷却至5℃的搅拌的69％硝酸(6.48mL，93.59mmol)中滴加浓硫酸(4.16mL，78.11mmol)且保持内部温度低于8℃。加完后，继续搅拌15分钟。将该混合物滴加到2，6-二氟苯甲醛(10g，70.37mmol)于浓硫酸(50mL)中的溶液中且保持内部温度低于10℃。加完后，将混合物在5℃搅拌15分钟，然后历时90分钟温热至室温。将反应混合物倒在冰-水(400mL)上且将所得固体搅拌1小时。过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(9.27g，70％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：10.21(1H，t，J＝1.02Hz)，8.52(1H，ddd，J＝9.38，8.60，5.51Hz)，7.51(1H，td，J＝9.53，1.76Hz)。
步骤2：2-二甲氧基甲基-1，3-二氟-4-硝基-苯
将2，6-二氟-3-硝基-苯甲醛(9.0g，48.1mmol)、对甲苯磺酸一水合物(183mg，0.962mmol)、原甲酸三甲酯(3.5mL，32.4mmol)和甲醇(200mL)的溶液加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将所得残余物溶于DCM(250mL)中并用水(200mL)和饱和NaHCO3溶液(50mL)的混合物洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并真空浓缩，得到标题化合物(10.83g，97％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：8.28(1H，ddd，J＝9.34，8.48，5.51Hz)，7.39(1H，td，J＝9.34，1.81Hz)，5.66(1H，s)，3.40(6H，s)。
步骤3：(2-二甲氧基甲基-3-氟-6-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺
在氮气下向2-氟-4-碘-苯胺(2.24g，9.43mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中加入1M LHMDS的己烷溶液(18mL，1M，18.0mmol)且保持内部温度低于-65℃。加完后，将反应混合物在-70℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入2-二甲氧基甲基-1，3-二氟-4-硝基-苯(2.0g，8.58mmol)于无水THF(20mL)中的溶液且保持内部温度低于-68℃。加完后，将反应混合物在-70℃搅拌30分钟，然后温热至室温并搅拌22小时。反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩至最小体积并用环己烷研磨，得到标题化合物(2.18g，56％)。LCMS(方法B)：RT＝4.26分钟，[M-H]-＝449。
步骤4：6-氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-硝基-苯甲醛
在室温向搅拌的(2-二甲氧基甲基-3-氟-6-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺(1.0g，2.22mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入4M HCl溶液。2小时后，真空除去THF且残余物用水(20mL)稀释，得到沉淀物。过滤收集固体沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(864mg，96％)。LCMS(方法B)：RT＝4.06分钟，[M-H]-＝403。
步骤5：(2-氟-4-碘-苯基)-(5-硝基-1H-吲唑-4-基)-胺
在室温向搅拌的6-氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-硝基-苯甲醛(864mg，2.14mmol)于DME(15mL)中的溶液中缓慢加入水合肼(10mL)且将反应混合物搅拌18小时。真空除去有机溶剂且混合物用水(50mL)稀释。过滤收集所得固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(839mg，98％)。LCMS(方法B)：RT＝3.61分钟，[M+H]+＝399。
步骤6：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-硝基-吲唑-1-羧酸叔丁酯
向(2-氟-4-碘-苯基)-(5-硝基-1H-吲唑-4-基)-胺(839mg，2.11mmol)和三乙胺(0.323mL，2.32mmol)于二氯甲烷中的悬浮液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(552mg，2.53mmol)和DMF(1mL)，将所得溶液在室温搅拌2小时。再加入一缩二碳酸二叔丁酯(275mg，1.26mmol)和DMAP(25mg，10摩尔％)并将混合物搅拌10分钟。反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，先后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0-35％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物(739mg，70％)。LCMS(方法B)：RT＝4.57分钟，[M-Boc+H]+＝399。
步骤7：5-氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯
连二亚硫酸钠(978mg，4.21mmol)和4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-硝基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.4mmol)于水(35mL)中的悬浮液用THF∶二噁烷的1∶1混合物(34mL)处理且将均质反应混合物在室温搅拌4小时。再加入连二亚硫酸钠(978mg，4.21mmol)并继续搅拌20小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物碱化，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(758mg，定量收率)。LCMS(方法B)：RT＝4.09分钟，[M+H]+＝469。
5-氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基-吲唑-1-羧酸叔丁酯
步骤1：2，6-二氟-4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛
向冷的(-5℃)硝酸溶液(2.7mL)中滴加浓硫酸(1.75mL，32mmol)且保持温度低于5℃。历时15分钟将溶液加到冷却的2，6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(5.0g，29mmol)于硫酸(20mL)中的溶液中且保持温度低于5℃。在0℃搅拌2小时后，将橙色溶液倒在冰上且过滤收集所形成的白色沉淀物，得到标题化合物，其为白色固体(6.33g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ10.20(1H，t，J＝1.17Hz)，6.69(1H，dd，J＝11.68，1.93Hz)，4.03(3H，s)。
步骤2：2-二甲氧基甲基-1，3-二氟-5-甲氧基-4-硝基-苯
将2，6-二氟-4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛(6.3g，29mmol)于甲醇(30mL)中的混合物与对甲苯磺酸(110mg，0.58mmol)一起加热回流18小时。真空浓缩反应混合物，将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体(6.52g，85％)。1H NMR(CDCl3)δ6.59(1H，dd，J＝11.48，2.08Hz)，5.52(1H，s)，3.93(3H，s)，3.45(6H，s)。
步骤3：(2-二甲氧基甲基-3-氟-5-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘-苯基)- 胺
向冷的(-78℃)2-氟-4-碘-苯胺(2.97g，12.5mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加LHMDS(24mL，浓度为1.0M的己烷溶液，24mmol)且保持温度低于-65℃。搅拌30分钟后，滴加2-二甲氧基甲基-1，3-二氟-5-甲氧基-4-硝基-苯(3.0g，11.4mmol)于THF(20mL)中的溶液，将所得混合物冷搅拌1小时(-78℃)，然后温热至室温并搅拌18小时。反应通过加入氯化铵水溶液来淬灭并用乙醚萃取两次。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到橙色固体。将粗橙色固体在乙醚中研磨，得到标题化合物，其为黄色固体(4.2g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ7.36(1H，dd，J＝10.09，1.93Hz)，7.28-7.17(2H，m)，6.59(1H，t，J＝8.62Hz)，6.44(1H，d，J＝11.47Hz)，5.49(1H，s)，3.88(3H，s)，3.39(6H，s)。
步骤4：6-氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛
在室温将(2-二甲氧基甲基-3-氟-5-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺(4.2g，8.7mmol)于乙醚(70mL)和4M HCl(50mL)中的混合物搅拌8小时。混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(3.1g，82％)。LCMS(方法B)：RT＝4.00，无分子离子。
步骤5：(2-氟-4-碘-苯基)-(6-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑-4-基)-胺
在室温将6-氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛(1.5g，3.46mmol)于水合肼(10mL)和DME(10mL)中的两相混合物搅拌4小时，然后在50℃加热3小时。真空浓缩反应混合物，残余物用水处理且过滤收集所得固体沉淀物，得到红色/橙色固体。固体用IMS重结晶，得到标题化合物，其为黄色固体(956mg，64％)。LCMS(方法B)：RT＝3.62分钟，[M+H]+＝429[M-H]-＝427。
步骤6：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基-5-硝基-吲唑-1-羧酸叔丁酯
(2-氟-4-碘-苯基)-(6-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑-4-基)-胺(900mg，2.1mmol)于DCM(10mL)中的悬浮液用一缩二碳酸二叔丁酯(550mg，2.5mmol)、三乙胺(0.321mL，4.6mmol)和DMF(2mL)处理。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后真空浓缩且将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0-15％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(534mg，48％)。1H NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝9.63，1.90Hz)，7.47(1H，s)，7.43-7.38(1H，m)，7.29(1H，d，J＝0.78Hz)，6.91(1H，t，J＝8.40Hz)，4.02(3H，s)，1.70(9H，s)。
步骤7：5-氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基-吲唑-1-羧酸叔丁酯
连二亚硫酸钠(524mg，3.48mmol)和4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基-5-硝基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(434mg，0.87mmol)于水(10mL)中的悬浮液用THF∶二噁烷的1∶1混合物(10mL)处理。将均质反应混合物在室温搅拌18小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物碱化，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(300mg，73％)。LCMS(方法B)：RT＝4.16分钟，[M+H]+＝499，[M-H]-＝497。
实施例5：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺
方法A步骤1：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲唑-5-羧 酸(2-乙烯基氧基乙氧基)-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-引唑-5-羧酸(0.58g，1.05mmol)于DMF(10mL)中的溶液中先后加入EDCI(0.22g，1.1mmol)和HOBt(0.16g，1.1mmol)且将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(0.12g，1.1mmol)和DIPEA(0.2mL，1.1mmol)，将反应混合物搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0-100％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为浅棕色固体(439mg，66％)。LCMS(方法B)：RT＝4.40分钟，[M+H]+＝637。
方法A步骤2：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)- 酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧基)-酰胺(200mg，0.31mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中加入盐酸(1mL，1N)且将反应混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物且将所得残余物溶于TFA(2mL)中。将反应混合物在65℃加热3小时，然后在50℃加热16小时，接着真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤且含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机馏分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经历反相制备性HPLC(10-95％乙腈/水+0.1％甲酸梯度，Phenominex gemini PhC6，5微米，250×20mm)。将所得产物溶于乙酸乙酯(5mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次，合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(14mg，10％)。LCMS(方法A)：RT＝8.31分钟，[M+H]+＝457。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：13.19(1H，s)，11.60(1H，s)，9.93(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝10.31，1.93Hz)，7.46(1H，d，J＝8.70Hz)，7.42(1H，d，J＝8.56Hz)，7.23(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.77Hz)，6.91(1H，t，J＝8.64Hz)，4.68(1H，s)，3.85(2H，t，J＝4.92Hz)，3.60-3.52(2H，m)。
方法B步骤1：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基乙 氧基)-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2.14g，5.39mmol)和O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(668mg，6.50mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入EDCI(1.14g，5.93mmol)、HOBt(0.80g，5.93mmol)和DIPEA(1mL，5.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)洗涤且含水馏分用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(SiO2，0-100％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为浅黄色固体(1.85g，71％)。LCMS(方法B)：RT＝3.52分钟，[M-H]-＝481。
方法B步骤2：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)- 酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧基)-酰胺(1.85g，3.84mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中加入盐酸(3mL，1N，3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，在此期间灰白色固体沉淀出来。真空浓缩反应混合物且残余物用热甲醇/水(10mL，1∶1)研磨。过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物，其为灰白色固体(1.26g，72％)。LCMS(方法A)：RT＝8.28分钟，[M+H]+＝457。1H NMR(DMSO-d6)：13.20(1H，s)，11.61(1H，s)，9.93(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝10.32，1.95Hz)，7.46(1H，d，J＝8.81Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.49，1.84Hz)，7.24(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.78Hz)，6.91(1H，t，J＝8.65Hz)，4.68(1H，s)，3.85(2H，dd，J＝5.41，4.48Hz)，3.56(2H，t，J＝4.85Hz)。
实施例6：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(2-羟基 乙氧基)-酰胺
步骤1：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -5-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧基)-酰胺
将4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(360mg，0.71mmol)、O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(79mg，0.77mmol)、HOBt(103mg，0.77mmol)、EDCI(147mg，0.77mmol)和DIPEA(130μL，0.77mmol)溶于DMF(10mL)中。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤且含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机馏分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-SPE，0-100％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(346mg，81％)。LCMS(方法B)：RT＝4.08分钟，[M+H]+＝604。
步骤2：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(2-羟基乙氧 基)-酰胺
将4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧基)-酰胺(346mg，0.57mmol)溶于TFA(5mL)中且将反应混合物在65℃加热3小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤且含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-SPE，0-10％甲醇/DCM梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(75mg，30％)。LCMS(方法A)：RT＝6.67分钟，[M+H]+＝458。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.51(1H，s)，11.75(1H，s)，10.38(1H，s)，8.45(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝9.67，1.86Hz)，7.64-7.60(1H，m)，7.30-7.21(1H，m)，6.74(1H，s)，4.71(1H，s)，3.90(2H，t，J＝4.95Hz)，3.61-3.56(3H，m)。
实施例7：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸((S)-2- 羟基丙氧基)-酰胺
步骤1：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -5-羧酸((S)-2-羟基丙氧基)-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(728mg，1.4mmol)、HOBt(228mg，1.7mmol)和EDCI(323mg，1.7mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入(S)-1-氨基氧基丙-2-醇盐酸盐(200mg，1.5mmol)和DIPEA(596μL，3.5mmol)于DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水(30mL)稀释且水层用二氯甲烷(3×20mL)萃取。使合并的有机萃取物过滤通过疏水玻璃料并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-SPE，0-100％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为乳白色固体(500mg，60％)。LCMS(方法B)：RT＝3.23分钟，[M+H]+＝592。
步骤2：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸((S)-2-羟基 丙氧基)-酰胺
将4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸((S)-2-羟基丙氧基)-酰胺(500mg，0.85mmol)溶于TFA(5mL)中，将所得混合物在65℃加热3小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(2mL)中，然后与饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)一起剧烈搅拌2小时。水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取，使合并的有机馏分过滤通过疏水玻璃料，然后真空浓缩。所得残余物通过反相HPLC来纯化(10-95％甲醇/水+0.1％甲酸梯度，Phenominex gemini PhC6，5微米，250×20mm)，得到标题化合物，其为白色固体(106mg，27％)。LCMS(方法A)：RT＝7.19分钟，[M+H]+＝472。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.51(1H，s)，10.37(1H，s)，8.45(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝9.68，1.89Hz)，7.63-7.60(1H，m)，7.25(1H，t，J＝8.42Hz)，6.74(1H，s)，3.88-3.81(1H，m)，3.73-3.69(2H，m)，1.05(3H，d，J＝6.34Hz)。
实施例8：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(2-羟基 -1，1-二甲基乙氧基)-酰胺
步骤1：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -5-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(737mg，1.4mmol)、HOBt(231mg，1.7mmol)和EDCI(327mg，1.7mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入2-氨基氧基-2-甲基-丙-1-醇盐酸盐(280mg，2.0mmol)和DIPEA(603μL，3.6mmol)于DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水(30mL)稀释且水层用二氯甲烷(3×20mL)萃取。使合并的有机馏分过滤通过疏水玻璃料并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-SPE，0-100％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(420mg，49％)。LCMS(方法B)：RT＝3.47分钟，[M+H]+＝606。
步骤2：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(2-羟基-1，1- 二甲基乙氧基)酰胺
将4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)-酰胺(420mg，0.69mmol)溶于TFA(5mL)中且将反应混合物在65℃加热3小时。真空浓缩反应混合物，将所得残余物溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(2mL)中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取，使合并的有机萃取物过滤通过疏水玻璃料，然后真空浓缩。所得残余物通过反相HPLC来纯化(10-95％甲醇/水+0.1％甲酸梯度，Phenominex gemini PhC6，5微米，250×20mm)，得到标题化合物，其为白色固体(21mg，11％)。LCMS(方法A)：RT＝7.71分钟，[M+H]+＝486。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.53(1H，s)，11.20(1H，s)，10.15(1H，s)，8.49(1H，s)，7.80(1H，d，J＝9.68Hz)，7.63(1H，d，J＝8.38Hz)，7.25(1H，t，J＝8.38Hz)，6.70(1H，s)，4.65(1H，s)，1.17(6H，s)。
实施例9：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸((R)-2，3-二羟基丙氧 基)-酰胺
步骤1：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧 杂环戊烷-4-基甲氧基)酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(150mg，0.38mmol)和O-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-羟胺(83mg，0.57mmol)于DMF(4mL)中的溶液中加入EDCI(80mg，0.42mmol)、HOBt(56mg，0.42mmol)和DIPEA(70μL，0.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌3.5小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤且含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-SPE，0-10％甲醇/DCM梯度)，得到标题化合物，其为浅黄色固体(135mg，68％)。
LCMS(方法B)：RT＝3.45分钟，[M+H]+＝527。
步骤2：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸((R)-2，3-二羟基丙氧基)- 酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-酰胺(135mg，0.26mmol)于甲醇(4mL)中的溶液中加入盐酸的二噁烷溶液(2mL，4N，8mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-SPE，0-10％甲醇/DCM梯度)，得到标题化合物，其为灰白色固体(94mg，75％)。LCMS(方法A)：RT＝7.67分钟，[M+H]+＝487。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.20(1H，s)，11.67(1H，s)，9.94(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝10.30，1.92Hz)，7.47(1H，d，J＝8.79Hz)，7.45-7.41(1H，m)，7.22(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.78Hz)，6.92(1H，t，J＝8.64Hz)，3.92-3.85(1H，m)，3.76-3.58(2H，m)，3.41-3.31(2H，m)。
实施例10：4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺
步骤1：4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧基)- 酰胺
向4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(115mg，0.33mmol)和O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(51mg，0.49mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入EDCI(69mg，0.36mmol)、HOBt(49mg，0.36mmol)和DIPEA(61μL，0.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤且含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-SPE，0-10％甲醇/DCM梯度)，得到标题化合物，其为浅黄色固体(96mg，67％)。LCMS(方法B)：RT＝3.43分钟，[M-H]-＝433/435。
步骤2：4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺
向4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧基)-酰胺(96mg，0.22mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入盐酸(1mL，1N，1mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。将所得残余物溶于甲醇(2mL)中且加入几滴水，这使产物沉淀出来。过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物，其为灰白色固体(50mg，55％)。LCMS(方法A)：RT＝7.99分钟，[M+H]+＝409/411。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.20(1H，s)，11.61(1H，s)，9.95(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝10.48，2.24Hz)，7.47(1H，d，J＝8.77Hz)，7.29(1H，ddd，J＝8.60，2.21，1.05Hz)，7.23(1H，s)，7.08(1H，t，J＝8.81Hz)，7.01(1H，d，J＝8.81Hz)，4.68(1H，s)，3.86(2H，t，J＝4.95Hz)，3.56(3H，s)。
实施例11：4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸((S)-2-羟基丙氧基)- 酰胺
向4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(115mg，0.33mmol)和(S)-1-氨基氧基-丙-2-醇盐酸盐(63mg，0.49mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入EDCI(69mg，0.36mmol)、HOBt(49mg，0.36mmol)和DIPEA(150μL，0.85mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤且含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次。合并的有机馏分用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得残余物经历反相制备性HPLC(10-90％乙腈/水(0.1％甲酸)，Phenominex gemini PhC6，5微米，250×20mm)。将所得产物溶于乙酸乙酯(5mL)中且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。含水馏分用乙酸乙酯(2×10mL)萃取两次，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(61mg，44％)。LCMS(方法A)：RT＝8.45分钟，[M+H]+＝423/425。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.21(1H，s)，11.63(1H，s)，9.90(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝10.47，2.24Hz)，7.46(1H，d，J＝8.75Hz)，7.29(1H，ddd，J＝8.59，2.19，1.06Hz)，7.23(1H，s)，7.08(1H，t，J＝8.80Hz)，7.02(1H，d，J＝8.78Hz)，4.77(1H，d，J＝4.15Hz)，3.84-3.78(1H，m)，3.70-3.61(2H，m)，1.03(3H，d，J＝6.33Hz)。
实施例12：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸(2-羟基乙氧 基)-酰胺
步骤1：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧 基)-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸(240mg，0.58mmol)于THF(6mL)中的溶液中加入DIPEA(396μL，2.34mmol)、O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(119mg，1.15mmol)、HOBt(156mg，1.15mmol)和EDCI(221mg，1.15mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌18小时。真空浓缩反应混合物且将所得残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机萃取物先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-SPE，0-10％甲醇/DCM梯度)，得到标题化合物(258mg，89％)。LCMS(方法B)：RT＝3.83分钟，[M+H]+＝500。
步骤2：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰 胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧基)-酰胺(258mg，0.52mmol)于甲醇(10mL)中的悬浮液中加入盐酸(1.0mL，1M溶液，1.0mmol)且将反应混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物且将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-SPE，0-100％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为白色固体(140mg，57％)。LCMS(方法A)：RT＝9.72分钟，[M+H]+＝474。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.57(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.53Hz)，7.69-7.61(1H，m)，7.51(1H，dd，J＝10.43，1.94Hz)，7.33(1H，d，J＝8.54Hz)，6.67(1H，t，J＝8.63Hz)，3.92(2H，t，J＝4.60Hz)，3.70(2H，t，J＝4.60Hz)。
实施例13：4-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-羟基乙氧 基)-酰胺
步骤1：4-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基乙 氧基)-酰胺
向4-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(85mg，0.268mmol)和O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(33mg，0.32mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入EDCI(66mg，0.32mmol)、HOBt(47mg，0.32mmol)和DIPEA(68μL，0.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得固体经历快速色谱(Si-PPC，0-75％乙酸乙酯/DCM梯度)，得到标题化合物，其为褐色固体(45mg，42％)。LCMS(方法A)：RT＝3.40分钟，[M+H]+＝403。
步骤2：4-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)- 酰胺
4-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧基)-酰胺(45mg，0.112mmol)于甲醇(5mL)中的溶液用盐酸(1M，0.225mL，0.22mmol)处理且将反应混合物在室温搅拌2小时。然后真空浓缩反应混合物，将残余物溶于甲醇中且向该溶液中加入水，这导致沉淀物形成，滤出所述沉淀物。滤液用乙酸乙酯萃取两次，干燥(Na2SO4)合并的萃取物，过滤并真空浓缩。将粗产物与先前的固体沉淀物合并并经历快速色谱(Si-PPC，0-10％甲醇/DCM梯度)，得到固体。在乙醚中研磨固体，得到浅褐色固体(23mg，55％)。LCMS(方法A)：RT＝7.79，[M+H]+＝377。1H NMR(MeOD，400MHz)：7.52-7.44(1H，m)，7.21-7.09(3H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.41，2.08Hz)，6.93(1H，d，J＝8.88Hz)，4.54(1H，s)，4.02-3.98(2H，m)，3.75(2H，dd，J＝5.28，4.05Hz)，2.48(3H，s)。
实施例14：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸乙氧基-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(100mg，0.252mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入O-乙基羟胺盐酸盐(37mg，0.378mmol)、HOBt(37mg，0.277mmol)和EDCI(53mg，0.277mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入DIPEA(91μL，0.529mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时。再向反应混合物中加入O-乙基羟胺盐酸盐、HOBt、EDCI和DIPEA(这些物质的量如反应开始时的量)且继续搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，滤出混合物中的固体沉淀物且用水洗涤，得到标题化合物(41mg，37％)。LCMS(方法A)：RT＝9.65分钟，[M+H]+＝441。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.19(1H，s)，11.51(1H，s)，9.97(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝10.35，1.95Hz)，7.46(1H，d，J＝8.78Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.47，1.84Hz)，7.25(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.76Hz)，6.91(1H，t，J＝8.66Hz)，3.86(2H，q，J＝7.04Hz)，1.15(3H，t，J＝7.03Hz)。
实施例15：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基氧 基)-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(100mg，0.252mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入O-(四氢-吡喃-4-基)-羟胺(44mg，0.378mmol)、HOBt(37mg，0.277mmol)、EDCI(53mg，0.277mmol)和DIPEA(92μL，0.529mmol)。将反应混合物在室温搅拌70小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，30-100％乙酸乙酯/环己烷梯度)。将所得固体在甲醇中研磨，滤出固体且用甲醇洗涤，得到标题化合物(33mg，26％)。LCMS(方法A)：RT＝9.27分钟，[M+H]+＝497。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.19(1H，s)，11.44(1H，s)，9.87(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝10.36，1.95Hz)，7.48(1H，d，J＝8.77Hz)，7.44-7.38(1H，m)，7.28(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8.75Hz)，6.89(1H，t，J＝8.66Hz)，4.02-3.93(1H，m)，3.84-3.76(2H，m)，3.36-3.28(2H，m)，1.88-1.81(2H，m)，1.51(2H，dddd，J＝12.96，9.42，8.75，4.11Hz)。
实施例16：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(70mg，0.176mmol)和O-环丙基甲基-羟胺(23mg，0.21mmol)于DMF(3mL)中的溶液中力入EDCI(40mg，0.21mmol)、HOBt(28mg，0.21mmol)和DIPEA(70μL，0.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得固体用热甲醇/水/NaHCO3的溶液研磨，滤出固体且用水洗涤，得到标题化合物，其为浅粉色固体(24mg，29％)。LCMS(方法A)：RT＝10.42分钟，[M+H]+＝467。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.17(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝10.37，1.95Hz)，7.48(1H，d，J＝8.76Hz)，7.42-7.37(1H，m)，7.26(1H，d，J＝0.95Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.76，0.99Hz)，6.87(1H，t，J＝8.66Hz)，3.62(2H，d，J＝7.13Hz)，1.08-1.00(1H，m)，0.50-0.44(2H，m)，0.23-0.17(2H，m)。
实施例17：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸甲氧基-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(70mg，0.176mmol)和O-甲基-羟胺(19mg，0.21mmol)于DMF(2mL)中的溶液中力入EDCI(40mg，0.21mmol)、HOBt(28mg，0.21mmol)和DIPEA(70μL，0.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得固体用热甲醇/水/NaHCO3的溶液研磨，滤出固体且用水洗涤，得到标题化合物，其为浅粉色固体(33mg，44％)。LCMS(方法A)：RT＝9.09分钟，[M+H]+＝427。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.20(1H，s)，11.62(1H，s)，9.99(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝10.33，1.94Hz)，7.46-7.40(2H，m)，7.23(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.78Hz)，6.92(1H，t，J＝8.66Hz)，3.64(3H，s)。
实施例18：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(70mg，0.176mmol)和N，O-二甲基-羟胺(21mg，0.21mmol)于DMF(3mL)中的溶液中力入EDCI(40mg，0.21mmol)、HOBt(28mg，0.21mmol)和DIPEA(70μL，0.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，然后用乙醚共沸，得到浅褐色泡沫(35mg，45％)。LCMS(方法A)：RT＝9.63分钟，[M+H]+＝441。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.16(1H，s)，8.25(1H，s)，7.59-7.51(2H，m)，7.34-7.28(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.55Hz)，6.71(1H，t，J＝8.73Hz)，3.38(3H，s)，3.10(3H，s)。
实施例19：[4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-基]-(3-羟基-氮杂环丁烷 -1-基)-甲酮
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(70mg，0.176mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(23mg，0.21mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入EDCI(40mg，0.21mmol)、HOBt(28mg，0.21mmol)和DIPEA(70μL，0.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将所得残余物在环己烷中研磨，得到标题化合物，其为浅褐色固体(39mg，49％)。LCMS(方法A)：RT＝8.23分钟，[M+H]+＝453。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.17(1H，s)，9.55(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝10.47，1.94Hz)，7.41-7.37(1H，m)，7.37(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.69Hz)，7.05-7.00(1H，m)，6.92-6.82(1H，m)，5.67(1H，d，J＝6.13Hz)，4.44-4.37(1H，m)，4.24(2H，brs)，3.83(2H，brs)。
实施例20：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸((S)-2-羟基丙 氧基)-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸(150mg，0.362mmol)、二异丙基乙基胺(0.25mL，1.45mmol)、HOBt(98mg，0.724mmol)和(S)-1-氨基氧基-丙-2-醇(92mg，0.724mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入EDCI(139mg，0.724mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，30％-80％EtOAc/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为固体(45mg，26％)。LCMS(方法A)：RT＝10.26分钟，[M+H]+＝488。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.72(1H，s)，9.22(1H，s)，8.69(1H，s)，7.86-7.81(1H，m)，7.64-7.55(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝8.47，1.83Hz)，6.63(1H，t，J＝8.72Hz)，4.73(1H，s)，3.76-3.68(1H，m)，3.53(2H，d，J＝5.78Hz)，0.99(3H，d，J＝6.33Hz)。
实施例21：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸((R)-2，3-二羟基 丙氧基)-酰胺
步骤1：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸((R)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸(250mg，0.604mmol)、二异丙基乙基胺(0.42mL，2.42mmol)、HOBt(163mg，0.1.21mmol)和O-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-羟胺(178mg，1.21mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入EDCI(232mg，1.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％-50％EtOAc/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为固体(142mg，43％)。LCMS(方法B)：RT＝3.92分钟，[M+H]+＝544。
步骤2：4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸((R)-2，3-二羟基丙 氧基)-酰胺
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-酰胺(142mg，0.261mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物吸收在乙酸乙酯中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将所得残余物在乙酸乙酯/环己烷中研磨，得到标题化合物，其为固体(73mg，56％)。LCMS(方法A)：RT＝8.97分钟，[M+H]+＝504。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.78(1H，s)，9.28(1H，s)，8.64(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.48，0.92Hz)，7.64-7.57(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.47，1.83Hz)，6.65(1H，t，J＝8.71Hz)，4.80(1H，s)，4.54(1H，s)，3.80(1H，t，J＝6.46Hz)，3.68-3.61(2H，m)，3.32(2H，s)。
实施例22：7-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，3- 二羟基丙氧基)-酰胺
步骤1：7-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，2-二 甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-酰胺
向7-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(200mg，0.60mmol)和二异丙基乙基胺(0.31mL，1.80mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入O-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-羟胺(176mg，1.20mmol)、EDCI(230mg，1.20mmol)和HOBt(162mg，1.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，50％-100％乙醚/戊烷梯度)，得到标题化合物，其为黄色油状物(171mg，61％)。LCMS(方法B)：RT＝3.85分钟，[M+H]+＝464。
步骤2：7-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，3-二 羟基丙氧基)-酰胺
向7-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-酰胺(170mg，0.37mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中加入1.0M盐酸水溶液(0.80mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％-100％MeOH/DCM梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(42mg，26％)。LCMS(方法A)：RT＝8.80分钟，[M+H]+＝478。1H NMR(CD3OD)δ8.81(1H，s)，7.63-7.56(2H，m)，7.12-7.04(3H，m)，4.10-4.04(1H，m)，3.98-3.86(2H，m)，3.64-3.55(2H，m)，2.50(3H，s)。
实施例23：7-(4-环丙基-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，3- 二羟基丙氧基)-酰胺
步骤1：7-(4-环丙基-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，3-二羟 基丙氧基)-酰胺
向7-(4-环丙基-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(155mg，0.47mmol)和二异丙基乙基胺(0.10mL，0.61mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入O-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-羟胺(97mg，0.66mmol)、EDCI(117mg，0.61mmol)和HOBt(83mg，0.61mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将所得残余物吸收在MeOH(10mL)中且加入4.0M盐酸的二噁烷溶液(1.0mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。所得残余物经历反相HPLC(Gemini 5微米C18250×21.20mm柱)(15至95％乙腈/水(含有0.1％甲酸)梯度(20分钟))，得到标题化合物，其为黄色固体(115mg，59％)。LCMS(方法A)：RT＝9.02分钟，[M+H]+＝418。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.98(1H，s)，8.97(1H，s)，7.72(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.35Hz)，7.09-6.90(3H，m)，3.95(1H，dd，J＝9.94，3.81Hz)，3.79(2H，d，J＝16.92Hz)，3.40(2H，d，J＝5.46Hz)，2.03-1.94(1H，m)，1.03-0.97(2H，m)，0.77-0.71(2H，m)。
实施例24：7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，3-二羟基 丙氧基)-酰胺
步骤1：7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-酰胺
向7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(584mg，1.59mmol)和二异丙基乙基胺(0.82mL，4.77mmol)于DMF(6mL)中的溶液中加入O-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-羟胺(468mg，3.18mmol)、EDCI(611mg，3.18mmol)和HOBt(430mg，3.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，50％至100％TBME/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为黄色油状物(370mg，47％)。LCMS(方法B)：RT＝3.96分钟，[M+H]+＝496/498。
步骤2：7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，3-二羟基丙 氧基)-酰胺
向7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-酰胺(370mg，0.75mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中加入1.0M盐酸水溶液(1.50mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物吸收在乙酸乙酯中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％-100％MeOH/DCM梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(242mg，71％)。LCMS(方法A)：RT＝8.80分钟，[M+H]+＝456/458。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.87(1H，s)，7.76-7.70(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.36Hz)，7.42-7.36(1H，m)，7.30-7.25(1H，m)，6.95(1H，t，J＝8.66Hz)，4.06(1H，dd，J＝10.08，3.55Hz)，3.96-3.83(2H，m)，3.64-3.54(2H，m)。
实施例25：7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(2-羟基乙氧 基)-酰胺
步骤1：7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧 基)-酰胺
向7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(210mg，0.57mmol)和二异丙基乙基胺(0.29mL，1.71mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(117mg，1.14mmol)、EDCI(220mg，1.14mmol)和HOBt(154mg，1.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％-100％TBME/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为黄色油状物(95mg，37％)。LCMS(方法B)：RT＝3.90分钟，[M+H]+＝452/454。
步骤2：7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰 胺
向7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧基)-酰胺(95mg，0.21mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中加入1.0M盐酸水溶液(0.42mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将所得残余物吸收在乙酸乙酯中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％-100％乙酸乙酯/DCM梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(62mg，70％)。LCMS(方法A)：RT＝9.51分钟，[M+H]+＝426/428。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.37(1H，s)，8.85(1H，s)，8.76(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.40Hz)，7.43(1H，d，J＝8.40Hz)，7.34-7.29(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8.75Hz)，7.02(1H，t，J＝8.46Hz)，4.10(2H，t，J＝4.09Hz)，3.91(1H，s)，3.80(2H，s)。
实施例26：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(2-羟基乙氧 基)-酰胺
步骤1：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧 基)-酰胺
向7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(328mg，0.79mmol)和二异丙基乙基胺(0.41mL，2.37mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺(163mg，1.58mmol)、EDCI(303mg，1.58mmol)和HOBt(213mg，1.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％-100％TBME/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为黄色泡沫(194mg，49％)。LCMS(方法B)：RT＝3.99分钟，[M+H]+＝500。
步骤2：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰 胺
向7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(2-乙烯基氧基乙氧基)-酰胺(187mg，0.37mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中加入1.0M盐酸水溶液(0.75mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将所得残余物吸收在乙酸乙酯中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％-100％乙酸乙酯/DCM梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(128mg，72％)。LCMS(方法A)：RT＝9.81分钟，[M+H]+＝474。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.33(1H，s)，8.86(1H，s)，8.77(1H，s)，7.55-7.40(4H，m)，6.84(1H，t，J＝8.30Hz)，4.10(2H，t，J＝4.16Hz)，3.91(1H，t，J＝6.45Hz)，3.80(2H，t，J＝4.55Hz)。
实施例27：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，3-二羟基 丙氧基)酰胺
步骤1：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-酰胺
向7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(377mg，0.91mmol)和二异丙基乙基胺(0.47mL，2.73mmol)于DMF(4mL)中的溶液中加入O-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-羟胺(268mg，1.82mmol)、EDCI(349mg，1.82mmol)和HOBt(246mg，1.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％-100％TBME/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(266mg，54％)。LCMS(方法B)：RT＝4.04分钟，[M+H]+＝544。
步骤2：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，3-二羟基丙 氧基)酰胺
向7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-酰胺(263mg，0.48mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入1.0M盐酸水溶液(0.97mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将所得残余物吸收在乙酸乙酯中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，0％至100％乙酸乙酯/DCM梯度)，得到标题化合物，其为黄色固体(127mg，53％)。LCMS(方法A)：RT＝9.05分钟，[M+H]+＝504。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.88(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.36Hz)，7.61(1H，d，J＝8.35Hz)，7.53(1H，dd，J＝10.01，1.93Hz)，7.44(1H，ddd，J＝8.36，1.93，1.06Hz)，6.76(1H，t，J＝8.53Hz)，4.05(1H，dd，J＝10.03，3.50Hz)，3.96-3.83(2H，m)，3.63-3.52(2H，m)。
实施例28：环丙烷磺酸[4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺
步骤1：5-环丙烷磺酰基氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯
向5-氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.43mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中加入环丙基磺酰氯(0.218mL，2.14mmol)且将混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物且将残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得残余物经历快速色谱(Si-PPC，10-35％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物(206mg，84％)。LCMS(方法B)：RT＝4.17分钟，[MH]+＝573。
步骤2：环丙烷磺酸[4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺
向5-环丙烷磺酰基氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(206mg，0.36mmol)于DCM(8mL)中的溶液中加入TFA(1mL)且将反应混合物在室温搅拌2小时。再加入TFA(1mL)，再继续搅拌1小时，然后真空浓缩反应混合物且残余物先后用DCM、甲醇和DCM共沸。所得残余物用乙醚研磨，滤出固体并在40℃真空干燥，得到标题化合物，其为黄色固体(83mg，49％)。LCMS(方法A)：RT＝10.03，[M+H]+＝437。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：13.14(1H，s)，9.07(1H，s)，7.80(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝10.84，1.96Hz)，7.39(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.74Hz)，7.25-7.20(2H，m)，6.45(1H，t，J＝8.84Hz)，2.40-2.32(1H，m)，0.75-0.62(4H，m)，-0.05(1H，t，J＝3.33Hz)。
实施例29：环丙烷磺酸[4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基]- 酰胺
步骤1：5-环丙烷磺酰基氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基-吲唑-1- 羧酸叔丁酯
向5-氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.401mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中加入环丙基磺酰氯(281mg，2.0mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用水处理并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到油状残余物。残余物经历快速色谱(Si-PPC，0-25％乙酸乙酯/环己烷梯度)，得到标题化合物，其为灰白色泡沫(217mg，89％)。LCMS(方法B)：RT＝4.16分钟，[M+H]+＝603。
步骤2：环丙烷磺酸[4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基-1H-吲唑-5-基]-酰 胺
5-环丙烷磺酰基氨基-4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(217mg，0.36mmol)于DCM(5mL)中的溶液用TFA(2mL)处理且将反应混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物且残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，其为灰白色固体(102mg，52％)。LCMS(方法A)：RT＝10.17，[M+H]+＝503。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.92(1H，s)，8.72(1H，s)，7.60-7.52(2H，m)，7.34-7.24(2H，m)，6.71(1H，s)，6.53(1H，t，J＝8.80Hz)，3.84(3H，s)，2.53-2.46(1H，m)，0.84-0.73(2H，m)，0.72-0.66(2H，m)。

Claims (28)

1.式I和II化合物或其盐：
其中
Z1为NR1或S；
R1为H、C1-C3烷基；
R1’为H、C1-C3烷基、环丙基、卤素、CF3、CHF2、CN、NRARA或ORB；
每个RA独立为H或C1-C3烷基；
RB为H或任选取代有一个或多个卤素的C1-C3烷基；
Z2为CR2；
Z3为CR3；
R2和R3独立选自H、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nOR11和C1-C12烷基；
R4为H、C1-C6烷基或C3-C4碳环基；
Y为W-C(O)-；
W为
R5为H或C1-C12烷基；
X1选自R11’和-OR11’；
R11为H或C1-C12烷基；
R11’为H、C1-C12烷基或碳环基；
R14和R15为H；
R6为卤素、C2-C8炔基、碳环基或-(CR19R20)nSR16；
每个R6’独立为卤素或C1-C6烷基；
R11’的每个烷基独立任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：
-(CR19R20)nOR16或R21；
p为0、1或2；
n为0、1、2或3；
R16为H或C1-C12烷基；
R19和R20为H；
R21为碳环基；
条件是在式(I)中，当Z1为NR1和Z2为N时，Y不是CO2NH2，
其中术语“碳环基”是指具有3至12个碳原子作为单环的单价非芳香性饱和或部分不饱和环。
2.权利要求1的化合物，其中R2为H、甲基、CF3、Cl或F。
3.权利要求2的化合物，其中R2为H、Cl或F。
4.权利要求1的化合物，其中R3为H、甲基、甲氧基、CF3、Cl或F。
5.权利要求4的化合物，其中R3为H、甲氧基、Cl或F。
6.权利要求3的化合物，其中R2为H。
7.权利要求1的化合物，其中Z1为NR1。
8.权利要求7的化合物，其中R1为H。
9.权利要求1的化合物，其中Z1为S。
10.权利要求7或9的化合物，其中R1’为H。
11.权利要求10的化合物，其中X1选自：
12.权利要求11的化合物，其中R6选自卤素、-SR16、C3-C4碳环基或C2-C3炔基。
13.权利要求12的化合物，其中R6为I、Br、-SMe、C3碳环基或C2炔基。
14.权利要求12或13的化合物，其中R6’选自卤素或C1-C3烷基。
15.权利要求14的化合物，其中R6’为F或Cl。
16.权利要求12或14的化合物，其中R4为H或甲基。
17.权利要求16的化合物，其中R4为H。
18.权利要求16的化合物，其中R5为H或甲基。
19.权利要求18的化合物，其中R5为H。
20.权利要求1的化合物，其选自：
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸((R)-2,3-二羟基丙氧基)-酰胺
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺
4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸((S)-2-羟基丙氧基)-酰胺
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺
4-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸乙氧基-酰胺
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1H-吲唑-5-羧酸甲氧基-酰胺
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸((S)-2-羟基丙氧基)-酰胺
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-5-羧酸((R)-2,3-二羟基丙氧基)-酰胺
7-(2-氟-4-甲基硫基苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2,3-二羟基丙氧基)-酰胺
7-(4-环丙基-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2,3-二羟基丙氧基)-酰胺
7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2,3-二羟基丙氧基)-酰胺
7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺
7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺，和
7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯并[d]异噻唑-6-羧酸((R)-2,3-二羟基丙氧基)酰胺
或其可药用盐。
21.一种药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项的化合物和可药用载体。
22.权利要求21的药物组合物，其还包含额外的化学治疗药物。
23.权利要求21的药物组合物，其还包含额外的抗炎药物。
24.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
25.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于在哺乳动物中治疗炎性疾病的药物中的用途。
26.权利要求21的药物组合物在制备用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
27.权利要求23的药物组合物在制备用于在哺乳动物中治疗炎性疾病的药物中的用途。
28.权利要求22的药物组合物在制备用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101398772B1 (ko) 2009-11-04 2014-05-27 노파르티스 아게 Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
IN2014DN00123A (zh) * 2011-06-09 2015-05-22 Novartis Ag
EP2916859B1 (en) 2012-11-02 2017-06-28 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Method of reducing adverse effects in a cancer patient undergoing treatment with a mek inhibitor
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
US9532987B2 (en) 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
NO2714752T3 (zh) 2014-05-08 2018-04-21
CN104119332B (zh) * 2014-07-08 2019-03-29 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并杂环化合物及其制备方法和用途
CN104860869B (zh) * 2015-04-03 2017-11-03 北京大学 具有mek激酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
AU2016263564B2 (en) 2015-05-20 2019-12-05 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
MX2018012471A (es) 2016-04-15 2019-02-21 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
CA3041942C (en) 2016-10-28 2023-03-14 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Amino pyrazolopyrimidine compound used as neurotrophic factor tyrosine kinase receptor inhibitor
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018093576A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
AU2018329925A1 (en) 2017-09-08 2020-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3704122B1 (en) 2017-11-03 2021-09-01 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
US20210008047A1 (en) 2018-02-13 2021-01-14 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
WO2019213006A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
CA3163338A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of hif-2alpha
CN113336786B (zh) * 2021-05-31 2022-10-18 南京工业大学 一种非对映选择性的多取代环烷基化合物及其制备方法
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2017853C3 (de) 1970-04-14 1975-12-11 Standard Elektrik Lorenz Ag, 7000 Stuttgart Steuerverfahren zur Sicherung der Informationsverarbeitung und -Übertragung
ZA711710B (en) * 1970-05-28 1971-12-29 Squibb & Sons Inc Amino derivatives of purazolo-pyridine carboxylic acids and esters
US3736326A (en) * 1971-03-29 1973-05-29 Squibb & Sons Inc Isoxazolopyridine carboxylic acids and esters
US3780047A (en) * 1972-07-05 1973-12-18 Squibb & Sons Inc Derivatives of pyrazolo(3',4'-2,3)pyrido(4,5-e)b-benzo-1,5-diazepines
US4012373A (en) * 1972-09-22 1977-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[3',4'-2,3]pyrido[4,5-e]b-benzo-1,5-diazepinones
GB8404586D0 (en) * 1984-02-22 1984-03-28 Beecham Group Plc Compounds
JP2002020386A (ja) * 2000-07-07 2002-01-23 Ono Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン誘導体
CN1219753C (zh) 2000-07-19 2005-09-21 沃尼尔·朗伯公司 4－碘苯氨基苯氧肟酸的氧合酯
US20050009876A1 (en) * 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
PT3000810T (pt) 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
AR038972A1 (es) 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
CL2003002287A1 (es) * 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
GB0316237D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0316232D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
ES2365223T3 (es) 2003-08-07 2011-09-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos.
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
JP4768628B2 (ja) * 2003-11-19 2011-09-07 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｍｅｋの二環系阻害剤及びその使用方法
DE602004011985T2 (de) 2003-11-25 2009-03-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Modulatoren des peroxisomproliferatoraktivierten rezeptors
WO2005058858A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Biovitrum Ab Novel benzofuran derivatives, which can be used in prophylaxis or treatment of 5-ht6 receptor-related disorder
ES2338060T3 (es) 2003-12-22 2010-05-03 Basilea Pharmaceutica Ag Componentes de tipo ariloxi y ariltoxia-cetofenona para el tratamiento del cancer.
BRPI0418092A (pt) 2003-12-23 2007-04-17 Pfizer Prod Inc combinação terapêutica para melhora cognitiva e transtornos psicóticos
WO2007027855A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
PL1934174T3 (pl) * 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Azetydyny jako inhibitory w leczeniu chorób proliferacyjnych
EP2057168A2 (en) 2006-08-31 2009-05-13 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof

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