CN104119332B - 作为蛋白激酶抑制剂的苯并杂环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)和(II)的化合物及其药物学上可接受的盐和前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2和X3如说明书中所定义。这类化合物是蛋白激酶抑制剂，尤其是蛋白激酶抑制剂Mek抑制剂，并且可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。本发明还公开了使用所述化合物治疗哺乳动物中癌症和炎症等疾病的方法以及包含所述化合物的药物组合物。本发明涉及苯并杂环化合物的制备过程。本专利主要涉及可以成药的化合物的制备例如苯并噁唑和苯并噻唑衍生物等。
Description
技术领域
本发明涉及蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂，更具体而言，涉及作为蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂的苯并杂环化合物及其前药、溶剂化物、及包含这些物质的组合物，并且涉及所述苯并杂环化合物的制备方法，还涉及所述苯并杂环衍生物作为蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂的用途。
背景技术
通过生长因子和蛋白激酶控制的细胞信号转导在细胞的生长、增殖和分化起着重要的作用。在正常细胞的生长中，生长因子(如PDGF或EGF等)通过受体活化(如ErbB2、EGFR、PDGFR等)激活MAP(Mitogen--activatingprotein)激酶信号传导通道。Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制是细胞生长最重要的途径之一。在增殖性疾病中，由于生长因子受体或其下游的蛋白激酶发生基因突变或过度表达，从而导致细胞的生长失去控制，最终导致癌症。例如在某些癌症中，由于基因突变，使得该信号传导机制被持续的活化，从而导致了一些生长因子的持续产生，最后导致了细胞的生长失去了控制，从而癌变。统计数据表明，50％的结肠癌、90％以上的胰腺癌是由于Ras基因突变导致的；60％以上的恶性黑色素瘤是由于bRaf基因突变所导致的。研究表明，在多种癌症中均发现Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制被连续的活化或过度的活化，如胰腺癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、皮肤癌等等。
由于该信号传导机制的过度活化在癌细胞的增殖和分化中起了重要作用，所以抑制该途径有助于对这类过度增殖性疾病的治疗。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在该途径中起着关键的作用，Mek磷酸化的底物是MAP激酶Erk。如果Mek被抑制，则Ras/Raf/Mek/Erk信号传导途径就会被关闭，从而癌细胞的增殖就会被抑制。因此，Mek抑制剂可以抑制癌细胞的增长，尤其是对于Ras或Raf过度活化导致的癌症。与此同时Mek也涉及炎性疾病和症状，包括急性和慢性炎症。
Mek抑制剂已经在裸鼠的药效学实验中显示了一定的药效。最近一些Mek抑制剂已经进入临床，并且也显示了一定的药效。因此Mek是潜在成药性的新靶标，正因如此，越来越多的Mek抑制剂正在被开发和报道出来。例如，WO98/43960；WO99/01421；WO99/01426；WO00/41505；WO00/42002；WO00/41003；WO00/41994；WO00/42022；WO00/42029；WO00/68201；WO01/68619；WO02/06213；WO03/077914；WO03/077855；WO03/077914；WO05/023251；WO05/023759；WO05/051300；WO05/051301；WO05/051302；WO05/051906；WO05/000818；WO05/007616；WO05/009975；WO05/046665；WO06/134469；WO07/044084；WO07/014011；WO07/121269；WO07/121481；WO07/071951；WO07/044515；WO08/021389；WO08/076415；WO08/089459；WO08/078086；WO08/120004；WO08/124085；WO08/125820；WO09/018238；WO09/074827；WO09/013426；WO09/093008；WO09/093009；WO09/093013；WO09/153554等等。
发明内容
本发明的一个方面提供式(I)和(II)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中，R1、R2、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、叠氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR10、-OC(O)R7、-NR8SO2R10、-SO2NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R8、-NR7R8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、-S(O)j(C1-C10烷基)、-S(O)j(CR8R9)m、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基、-O(CR8R9)m-C6-C14芳基、-NR8(CR8R9)m-C6-C14芳基、-O(CR8R9)m-杂芳基、-NR8(CR8R9)m-杂芳基、-O(CR8R9)m-杂环基、-NR8(CR8R9)m-杂环基；
其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR10、-OC(O)R7、-NR8SO2R10、-SO2NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R8、-NR7R8、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR10、-OC(O)R7、-NR8SO2R10、-SO2NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)NR7R8、-NR9C(O)NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R8、-NR7R8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、-S(O)j(C1-C10烷基)、-S(O)j(CR8R9)m-C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基、-O(CR8R9)m-C6-C14芳基、-NR8(CR8R9)m-C6-C14芳基、-O(CR8R9)m-杂芳基、-NR8(CR8R9)m-杂芳基、-O(CR8R9)m-杂环基或-NR8(CR8R9)m-杂环基；
其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR10、-OC(O)R7、-NR8SO2R10、-SO2NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R8、-NR7R8、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基；
R6选自杂芳基、杂环基、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-C(O)NR8OR7、-C(O)R8OR7、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(C6-C14芳基)、-C(O)(杂芳基)和-C(O)(杂环基)；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：-NR7R8、-OR7、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们中的每一个都任选地被1或2个选自-NR7R8和-OR7中的基团取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
或者，R7和R8与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
或者，R8和R9与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
R10选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基；
其中所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
R’、R”和R”’独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C6-C14芳基和C6-C14芳基C1-C10烷基；
R””选自C1-C10烷基、C2-C6烯基、C6-C14芳基和C6-C14芳基C1-C10烷基；
或者，R’、R”、R”’或R””中的任意两个可与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
X1选自CR11或氮；
R11选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基、三C1-C10烷基硅基、二C1-C10烷基C6-C14芳基硅基；
其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
X2选自氧、硫、羰基；X3选自碳或氮；m为0、1、2、3、4或5；并且，J为0、1或2。
依据取代基的不同，式(I)和(II)化合物可以旋光异构体或不同组成的异构体混合物形式存在，所述混合物如果合适可通过常规方式分离。本发明提供了纯异构体和异构体混合物，及其制备方法和用途，以及包括它们的组合物。为简便起见，下文中将其称为式(I)化合物，其既指纯的旋光异构体，如果合适也指不同比例的异构体混合物。
当X1为-CR11以及X1为氮时，式(I)和(II)化合物具有以下结构：
当X2分别选自氧、硫或羰基时，如果X1代表-CR11，式(I)化合物具有以下(I-1-a)至(I-1-c)结构：
当X2分别选自氧、硫或羰基时，如果X1代表氮，式(I)化合物具有以下(I-2-a)至(I-2-c)结构：
当X3分别选自碳或氮时，如果X1代表-CR11，式(II)化合物有以下(II-1-a)和(II-1-b)结构:
当X3分别选自碳或氮时，如果X1代表氮时,式(II)化合物有以下(II-2-a)结构:
本发明的另一个方面提供式(I)和(II)化合物的制备方法：
(A)式(I-1-a)化合物通过以下合成路线(一)制得：
(B)式(I-1-b)化合物通过以下合成路线(二)制得：
(C)式(I-2-a)化合物通过以下合成路线(三)制得：
(D)式(I-2-b)化合物通过以下合成路线(四)制得：
(E)式(II-1-b)化合物通过以下合成路线(五)制得：
在上述合成路线(一)至(五)中，R1、R2、R3、R4、R5、R11具有上述定义，且R7选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
R’、R”和R”’独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C6-C14芳基和C6-C14芳基C1-C10烷基；
R””选自C1-C10烷基、C2-C6烯基、C6-C14芳基和C6-C14芳基C1-C10烷基；
或者，R’、R”、R”’或R””中的任意两个可与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基。
R12、R13、R14和R15各自独立地选自苄基、被1至3个甲氧基取代的苄基、C1-C5烷基和-SiR16R17R18，其中R16、R17和R18各自独立地选自C1-C10烷基和C6-C14芳基。
本发明的又一个方面提供包含式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物的药用组合物。
本发明的再一个方面提供式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物用于制造治疗哺乳动物的肿瘤、急性和慢性炎症疾病、炎症性肠道疾病、皮肤病、糖尿病、眼部疾病、与哺乳动物的血管发生或血管再生术相关的疾病、与慢性疼痛相关的疾病、和其它由Mek级联调制的疾病的药物的用途。
具体实施方式
如果没有另外指出，本文全文采用以下术语定义：
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C10烷基”表示含有1至10个碳原子的直链或带支链的饱和烃基，例如，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
术语“C2-C10烯基”表示含有2至10个碳原子和至少1个双键的烃基，例如，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基以及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基等。
术语“C2-C10炔基”表示含有2至10个碳原子和至少1个三键的烃基，例如，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基以及1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
术语“C3-C10环烷基”表示含有3至10个碳的单环的、饱和烃基团，例如，但不限于，环丙基、环戊基和环己基；术语“C6-C14芳基”表示含有6至14个碳原子的单环或多环的芳烃基团，例如，但不限于，苯基、萘基、蒽基等。术语“C3-C10环烷基C1-C10烷基”表示被C3-C10环烷基取代的C1-C10烷基部分，例如，但不限于，环丙基甲基。术语“C6-C14芳基C1-C10烷基”表示被一个或多个C6-C14芳基部分取代的C1-C10烷基部分，例如，但不限于，苄基、苯乙基等。术语“杂环基”表示3元至10元的单环或二环基团，所述基团可以是完全饱和、部分饱和或完全不饱和的或为芳香的，并且可以被至少一个或多个相同或不同的选自氮、硫或氧的原子间杂，但其中两个氧原子不能直接相邻并且环上至少有一个碳原子。例如，但不限于，含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至15元饱和或部分不饱和的杂环：单、双或三环的杂环，其中除了碳环成员之外，含有1至3个氮原子和/或1个氧或硫原子或1个或2个氧和/或硫原子；如果环中含有多个氧原子，它们不直接毗邻；例如(但不限于)环氧乙烷基、氮丙啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四-氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、1,2,4-噁二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-噁二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3-二噁烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六-氢哒嗪基、2-六-氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基以及1,2,4-六氢三嗪-3-基。
术语“杂芳基”表示具有只限于芳香杂环体系的杂环基定义的取代基团。例如，但不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑-基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基以及1,3,4-三唑-2-基、1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基以及1,3,4-三唑-1-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基以及1,2,4,5-四嗪-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-1-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、吲唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-7-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-苯并噻吩-4-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩-7-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基以及1,3-苯并噁唑-7-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、以及异喹啉-8-基。术语“杂环基C1-C10烷基”表示被杂环基部分取代的C1-C10烷基部分，例如，但不限于，四氢吡喃基甲基等。术语“杂芳基C1-C10烷基”表示被杂芳基部分取代的C1-C10烷基部分，例如，但不限于，噁唑基甲基、吡啶基乙基等。术语“前药”是指经过生物体内转化才具有药理作用的化合物，其本身没有生物活性或活性很低。在一个实施方案中，当本发明的化合物含有羟基时，其前药可以是其与合适的酸形成的酯，所述酸包括例如乳酸、柠檬酸、抗坏血酸等。术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸性基团的盐(例如，但不限于，钾盐、钠盐、镁盐、钙盐等)或碱性基团的盐(例如，但不限于，硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等)。术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力强烈地吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。当溶剂为水时，称为水合物。
在本发明的一些实施方案中，提供式(I)和(II)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中
R1、R2、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、叠氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR10、-OC(O)R7、-NR8SO2R10、-SO2NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R8、-NR7R8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、-S(O)j(C1-C10烷基)、-S(O)j(CR8R9)m、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基、-O(CR8R9)m-C6-C14芳基、-NR8(CR8R9)m-C6-C14芳基、-O(CR8R9)m-杂芳基、-NR8(CR8R9)m-杂芳基、-O(CR8R9)m-杂环基、-NR8(CR8R9)m-杂环基；
其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR10、-OC(O)R7、-NR8SO2R10、-SO2NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R8、-NR7R8、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR10、-OC(O)R7、-NR8SO2R10、-SO2NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)NR7R8、-NR9C(O)NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R8、-NR7R8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、-S(O)j(C1-C10烷基)、-S(O)j(CR8R9)m-C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基、-O(CR8R9)m-C6-C14芳基、-NR8(CR8R9)m-C6-C14芳基、-O(CR8R9)m-杂芳基、-NR8(CR8R9)m-杂芳基、-O(CR8R9)m-杂环基或-NR8(CR8R9)m-杂环基；
其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR10、-OC(O)R7、-NR8SO2R10、-SO2NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R8、-NR7R8、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基；
R6选自杂芳基、杂环基、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-C(O)NR8OR7、-C(O)R8OR7、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(C6-C14芳基)、-C(O)(杂芳基)和-C(O)(杂环基)；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：-NR7R8、-OR7、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们中的每一个都任选地被1或2个选自-NR7R8和-OR7中的基团取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
或者，R7和R8与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
或者，R8和R9与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
R10选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基；
其中所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
R’、R”和R”’独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C6-C14芳基和C6-C14芳基C1-C10烷基；
R””选自C1-C10烷基、C2-C6烯基、C6-C14芳基和C6-C14芳基C1-C10烷基；
或者，R’、R”、R”’或R””中的任意两个可与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
X1选自氮或-CR11；
R11或选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基、三C1-C10烷基硅基、二C1-C10烷基C6-C14芳基硅基；
其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
X2选自氧、硫、羰基；X3选自碳和氮；m为0、1、2、3、4或5；并且，J为0、1或2。
上述通式化合物(I)和(II)及下述优选的式(I)和(II)化合物优选如下取代基或基团：
X1优选为氮或CR11。X1更优选为CR11或氮。X1特别优选为CR11或氮。X1尤其优选为CR11或氮。
R11优选为氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基C1-C6烷基。R11更优选为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基C1-C4烷基。R11特别优选为氢或C1-C4烷基。R11尤其优选为氢。
X2优选选自氧、硫、羰基。X2更优选为氧、硫或羰基。X2特别优选为氧、硫或羰基。X2尤其优选为氧、硫或羰基。
X3优选自碳和氮。X3更优选自碳和氮。X3特别优选自碳和氮。X3尤其优选自碳和氮。
R1、R2、R4和R5优选各自独立地选自氢、卤素、C1-C10烷基，
其中所述C1-C10烷基可被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8C(O)OR10、-OC(O)R7、-NR8SO2R10、-SO2NR7R8、-NR8C(O)R7、-C(O)NR7R8、-NR9C(O)NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R8、-NR7R8、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基。
R1更优选选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷硫基。R1特别优选选自氢、氟、氯、溴、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基。R1尤其优选代表氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
R2更优选选自氢、卤素或C1-C6烷基。R2特别优选选自氢、卤素或C1-C4烷基。R2尤其优选代表氢。
R4更优选选自氢。R4特别优选选自氢。R4尤其优选代表氢。
R5更优选选自氢、卤素或C1-C6烷基。R5特别优选选自氢、氟、氯、溴或C1-C4烷基。R5尤其优选代表氢、氟、氯或甲基。
R3优选选自氢、卤素、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、卤代-C1-C10烷氧基、卤代-C1-C10烷硫基、卤代--C1-C10烷基。R3更优选为氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代-C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷硫基、卤代--C1-C6烷基。R3特别优选为溴、碘、C1-C4烷硫基、卤代-C1-C4烷氧基、卤代--C1-C4烷基。R3尤其优选为溴、碘、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基。
R6优选为-C(O)NR8OR7或-C(O)NR8R7，
R7、R8和R9优选各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
或者，R7和R8优选与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
或者，R8和R9优选与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、-OH、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
R10优选选自氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、杂环基C1-C10烷基；
其中所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
R’、R”和R”’优选独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C6-C14芳基和C6-C14芳基C1-C10烷基；
R””优选选自C1-C10烷基、C2-C6烯基、C6-C14芳基和C6-C14芳基C1-C10烷基；
或者，R’、R”、R”’或R””中的任意两个优选可与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基。
R6更优选为-C(O)NR8OR7或-C(O)NR8R7；R7更优选为被1至6个羟基取代的C1-C6烷基，或C3-C10环烷基C1-C10烷基。R8更优选为氢或C1-C6烷基。R6特别优选为-C(O)NR8OR7或-C(O)NR8R7；R7特别优选为被1至3个羟基取代的C1-C4烷基，或C3-C8环烷基C1-C6烷基。R8特别优选为氢或C1-C4烷基。
R6尤其优选为-C(O)NHOR7或-C(O)NHR7；
R7尤其优选为被1至3个羟基取代的乙基、丙基或异丁基，或C3-C6环烷基C1-C4烷基。
上述通式(I)和(II)化合物和优选的式(I)和(II)化合物中的各基团可彼此组合，即，包括所述通式(I)和(II)化合物中非优选的，及不同优选级别的取代基和基团之间的组合。以上各种组合方式既适用于最终产物，并因此也适用于前体和中间体。
本发明优选包含上述优选取代基和基团及其组合的式(I)和(II)化合物。本发明更优选包含上述更优选取代基和基团及其组合的式(I)和(II)化合物。本发明特别优选包含上述特别优选取代基和基团及其组合的式(I)和(II)化合物。本发明尤其优选包含上述尤其优选取代基和基团及其组合的式(I)和(II)化合物。
饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。除非另有说明，任选取代的基团可以是单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可以相同或不同。
在一些具体实施方案中，提供以下各式的化合物，其中R1、R3、R5、R7具有下表中的含义：
其中R7可以选自以下基团：
表1.R1、R3和R5的定义
| R<sup>1</sup> | R<sup>3</sup> | R<sup>5</sup> | R<sup>1</sup> | R<sup>3</sup> | R<sup>5</sup> | R<sup>1</sup>R<sup>3</sup>R<sup>5</sup> |
| F | Br | F | F | Br | Me | FBrH |
| F | I | F | F | I | Me | FIH |
| F | SMe | F | F | SMe | Me | FSMeH |
| F | OCF<sub>3</sub> | F | F | OCF<sub>3</sub> | Me | FOCF<sub>3</sub>H |
| F | CF<sub>3</sub> | F | F | CF<sub>3</sub> | Me | FCF<sub>3</sub>H |
| Cl | Br | F | Cl | Br | Me | ClBrH |
| Cl | I | F | Cl | I | Me | ClIH |
| Cl | SMe | F | Cl | SMe | Me | ClSMeH |
| Cl | OCF<sub>3</sub> | F | Cl | OCF<sub>3</sub> | Me | ClOCF<sub>3</sub>H |
| Cl | CF<sub>3</sub> | F | Cl | CF<sub>3</sub> | Me | ClCF<sub>3</sub>H |
| Me | Br | F | Me | Br | Me | MeBrH |
| Me | I | F | Me | I | Me | MeIH |
| Me | SMe | F | Me | SMe | Me | MeSMeH |
| Me | OCF<sub>3</sub> | F | Me | OCF<sub>3</sub> | Me | MeOCF<sub>3</sub>H |
| Me | CF<sub>3</sub> | F | Me | CF<sub>3</sub> | Me | MeCF<sub>3</sub>H |
合成
合成路线(一)：
以7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噁唑-6-酰胺为例，其合成路线如下：
步骤1：
在室温下，使2,6-二氟苯酚与羟基保护剂(例如苄基溴、苄基氯等)在碱(常用于此目的的碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等)的存在下于合适的溶剂(该反应条件下为惰性的溶剂，例如，但不限于，脂肪族和芳香族的、任选卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU等，优选丙酮和/或甲基乙基酮)中反应一段时间(例如3-12小时，优选5-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到1-苄氧基-2,6-二氟苯；
步骤2：
在1-苄氧基-2,6-二氟苯的溶液(溶剂为该反应条件下为惰性的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族，如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯；醚类，如乙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷；四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU。优选无水四氢呋喃和、乙醚或二噁烷)中，于低温下(例如-50至-80℃，优选-78℃)加入强碱(例如二异丙基胺锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂等)，反应一段时间(例如0.5-12小时，优选0.5-2小时)后，加入干冰，反应一段时间(例如3-12小时，优选5-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到3-苄氧基-2,4-二氟苯甲酸；
步骤3：
使3-苄氧基-2,4-二氟苯甲酸和卤代苯胺(例如邻氟苯胺、邻氯苯胺、邻溴苯胺、邻碘苯胺等)在强碱(例如二异丙基胺锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂等)的存在下，于低温(例如-50至-80℃，优选-78℃)反应一段时间(例如3-12小时，优选5-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到3-苄氧基-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸；
步骤4：
在室温下，使3-苄氧基-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸与酸的保护基或羟基的保护基(例如苄基溴、苄基氯等)在一种碱(常用于此目的的碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等)的存在下于溶剂(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺)中反应一段时间(例如3-12小时，优选5-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到2-(2-氟苯基氨基)-3-苄氧基-4-氟苯甲酸苄酯；
步骤5：
在高温(例如60至120℃，优选80至100℃)下，使2-(2-氟苯基氨基)-3-苄氧基-4-氟苯甲酸苄酯与叠氮化合物(例如叠氮化钠、叠氮化钾等)在溶剂(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺)中反应一段时间后(例如1-12小时，优选3-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到2-(2-氟苯基氨基)-4-叠氮-3-苄氧基苯甲酸苄酯；
步骤6：
在室温下，使2-(2-氟苯基氨基)-4-叠氮-3-苄氧基苯甲酸苄酯与氢气在催化剂(常用于此目的的催化剂，例如钯碳、铂、镍等)的存在下于溶剂(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的，如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选甲醇、乙醇、丙醇和/或水)中反应一段时间后(例如1-12小时，优选3-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到2-(2-氟苯基氨基)-4-氨基-3-羟基苯甲酸；
步骤7：
在室温下，使2-(2-氟苯基氨基)-4-氨基-3-羟基苯甲酸在酸(常用于此目的的酸，例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、甲酸、乙酸、硫酸等)的存在下于溶剂(常用于此目的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯和/或甲酸三甲酯)反应一段时间后(例如0.2-12小时，优选0.5-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到7-(2-氟苯基氨基)苯并[d]噁唑-6-羧酸；
步骤8：
在室温下，使2-氟苯基氨基)苯并[d]噁唑-6-羧酸与卤化剂(常用于此目的的卤化剂，例如N-碘代丁二酰胺(NIS))在酸(常用于此目的的酸，例如三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸等)的存在下于溶剂(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮(DMPU)，优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)中反应一段时间后(例如1-12小时，优选3-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到7-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]噁唑-6-羧酸；
步骤9：
在室温下，使7-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]噁唑-6-羧酸与O-(2-乙烯基氧基-乙基)羟胺在偶联剂(常用于此目的的偶联剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)等)的存在下，于溶剂(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选二氯甲烷、二氯乙烷和/或N,N-二甲基甲酰胺)中反应一段时间后(例如1-12小时，优选3-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)苯并[d]噁唑-6-酰胺；
步骤10：
使7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)苯并[d]噁唑-6-酰胺在酸(常用于此目的的酸，例如盐酸、硫酸、三氟乙酸等)的存在下于溶剂(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选二氯甲烷、二氯乙烷等)中反应一段时间后(例如1-12小时，优选3-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噁唑-6-酰胺。
合成路线(二)：
以7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噻唑-6-酰胺为例，其合成路线如下：
步骤1：
在2,6-二氟溴苯的溶液(溶剂为该反应条件下为惰性的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族，如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯；醚类，如乙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷；四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU。优选无水四氢呋喃和、乙醚或二噁烷)中，于低温下(例如-50至-80℃，优选-78℃)加入强碱(例如二异丙基胺锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂等)，反应一段时间(例如0.5-12小时，优选0.5-2小时)后，加入干冰，反应一段时间(例如3-12小时，优选5-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到3-溴-2,4-二氟苯甲酸；
步骤2：
使3-溴-2,4-二氟苯甲酸和卤代苯胺(例如邻氟苯胺、邻氯苯胺、邻溴苯胺、邻碘苯胺等)在强碱(例如二异丙基胺锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基锂等)的存在下，于溶剂中(溶剂为该反应条件下为惰性的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族，如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯；醚类，如乙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷；四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU。优选无水四氢呋喃和、乙醚或二噁烷)于低温(例如-50至-80℃，优选-78℃)反应一段时间(例如3-12小时，优选5-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到3-溴-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸；
步骤3：
于室温下将3-溴-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸溶解于溶剂(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选甲醇和/或乙醇等)，加入二氯亚砜反应一段时间(例如3-12小时，优选5-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到3-溴-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯；
步骤4：
在氮气保护和室温下，使3-溴-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯溶解于溶剂(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的，如1,4-二氧六环、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选1,4-二氧六环)中，加入碱(常用于此目的的碱有脂环胺、芳香胺等有机碱，例如，但不限于N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、DBU、叔丁胺、环丙胺、二正丁胺、二异丙胺、1,2-二甲基丙胺等，无机碱：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，优选N,N-二异丙基乙胺)，再加入钯催化剂(常用于此目的的钯催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(二亚苄基丙酮)二钯、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、醋酸钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)醋酸钯(Ⅱ)等，优先于三(二亚苄基丙酮)二钯(0))，再加入膦配体(常用于此目的的膦配体如：4,5-双二苯基磷-9,9-二甲基氧杂蒽、三叔丁基膦、三-对-甲苯基膦、三(4-氯苯基)膦、三异丙基膦、三(2,6-二甲氧基苯基)膦、1,1’-双(二苯基磷)二茂铁等，优先于4,5-双二苯基磷-9,9-二甲基氧杂蒽)，最后加入硫醇(常用于此目的的硫醇有脂肪硫醇和芳香硫醇，例如，但不限于，对甲氧基苄硫醇、苄基硫醇、2,4,5-三甲氧基苄硫醇、对硝基苄基硫醇、甲氧基甲硫醇等，优选对甲氧基苄硫醇和苄基硫醇)。在氮气保护下，在80-130℃(优选90-110℃)，反应一段时间后(例如8-24小时，优选12-18小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到甲基3-(叔丁基硫醇)-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯；
步骤5：
在高温(例如60至120℃，优选80至100℃)下，将甲基3-(叔丁基硫醇)-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯与叠氮化合物(例如叠氮化钠、叠氮化钾等)在溶剂(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺)中反应一段时间后(例如1-12小时，优选3-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到甲基4-叠氮-3-(叔丁基硫)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯；
步骤6：
在室温下，将甲基4-叠氮-3-(叔丁基硫)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯与氢气在催化剂(常用于此目的的催化剂，例如钯碳、铂、镍等)的存在下于溶剂(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选甲醇、乙醇、丙醇和/或水)中反应一段时间后(例如1-12小时，优选3-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到甲基4-氨基-3-(叔丁基硫)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯；
步骤7：
在室温下，甲基4-氨基-3-(叔丁基硫)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯在酸(常用于此目的的酸，例如三氟乙酸、甲酸、乙酸、己酸等，优选三氟乙酸)的存在下于芳香脂肪醚(常用于此目的的芳香脂肪醚，例如苯甲醚、苯乙醚等，优选苯甲醚)在一定温度下(20-75℃，优选25-75℃)反应一段时间(例如1-12小时，优选3-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到甲基4-氨基-3-巯基-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯；
步骤8：
在室温下，将甲基4-氨基-3-巯基-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯在酸(常用于此目的的酸，例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、甲酸、乙酸、硫酸、盐酸等)的存在下于溶剂(常用于此目的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯)中与原甲酸三甲酯反应一段时间后(例如0.2-12小时，优选0.5-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到甲基7-(2-氟苯基氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯；
步骤9：
在室温下，将甲基7-(2-氟苯基氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯与卤化剂(常用于此目的的卤化剂，例如NIS)在酸(常用于此目的的酸，例如三氟乙酸)的存在下于溶剂(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺)中反应一段时间后(例如1-12小时，优选3-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到甲基7-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯；
步骤10：
于低温(例如-50至-80℃，优选-78℃)将甲基7-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯加入至O-(2-乙烯基氧基-乙基)羟胺在强碱(常用于此目的的强碱，例如六甲基二硅基胺基锂、二异丙基胺基锂等)的溶液(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及六甲基磷酰三胺，优选四氢呋喃和/或乙醚)中，然后缓慢升至室温，反应一段时间后(例如1-12小时，优选3-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)苯并[d]噻唑-6-酰胺；
步骤11：
然后将7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)苯并[d]噻唑-6-酰胺在酸(常用于此目的的酸，例如盐酸、硫酸、三氟乙酸等)的存在下于溶剂(常用于此目的的溶剂，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、腈(例如乙腈或丙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和DMPU，优选二氯甲烷和/或二氯乙烷)中在一定温度(例如-25℃至25℃，优选-10℃至10℃，更优选0℃)下反应一段时间后(例如1-12小时，优选3-10小时)后，优选地用常规的后处理方法处理，得到7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噻唑-6-酰胺。
合成路线(三)：
以7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d][1,2,3]噁二唑-6-酰胺的合成为例，其合成路线如下：
合成路线(四)：
以7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-酰胺的
合成为例，其合成路线如下：
合成路线(五)：
以5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-酰胺的合成为例，其合成路线如下：
在上述合成路线(一)至(五)中，R1、R2、R3、R4、R5、R11优选、更优选、特别优选、尤其优选具有以上针对化合物(I)和(II)所述的优选、更优选、特别优选、尤其优选的基团定义。
R7优选选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C10烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C14芳基、杂芳基和杂环基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)R””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基；
R’、R”和R”’优选独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C6-C14芳基和C6-C14芳基C1-C10烷基；
R””优选选自C1-C10烷基、C2-C6烯基、C6-C14芳基和C6-C14芳基C1-C10烷基；
或者，R’、R”、R”’或R””中的任意两个优选可与它们所连接的原子一起形成3-10元杂芳基或杂环；
这些基团可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、C6-C14芳基、杂芳基、C6-C14芳基C1-C10烷基、杂芳基C1-C10烷基、杂环基、和杂环基C1-C10烷基。
R7更优选为被1至6个羟基取代的C1-C6烷基，或C3-C10环烷基C1-C10烷基。R7特别优选为被1至3个羟基取代的C1-C4烷基，或C3-C8环烷基C1-C6烷基。R7尤其优选为被1至3个羟基取代的乙基、丙基或异丁基，或C3-C6环烷基C1-C4烷基。
R12、R13、R14和R15优选各自独立地选自苄基、被1至3个甲氧基取代的苄基、C1-C4烷基和-SiR16R17R18，其中R16、R17和R18各自独立地选自C1-C6烷基和C6-C10芳基。R12、R13、R14和R15更优选各自独立地选自苄基、被1至2个甲氧基取代的苄基、C1-C4烷基、二甲基叔丁基硅基、三苯基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三丙基硅基和三异丙基硅基。R12、R13、R14和R15特别优选各自独立地选自苄基、邻-、间-或对-甲氧基苄基和C1-C2烷基。R12、R13、R14和R15尤其优选各自独立地选自苄基、对-甲氧基苄基和甲基。
用途
本发明的化合物可用于治疗以下疾病，例如：肿瘤(tumor)，例如：血管瘤(hemangioma)、胶质瘤(glioma)、黑色素瘤(melanoma)、Kaposi’s肉瘤(sarcoma)和卵巢癌(ovariancancer)、乳腺癌(breastcancer)、肺癌(lungcancer)、胰腺癌(pancreaticcancer)、前列腺癌(prostate cancer)、结肠癌(coloncancer)、和其它肠胃癌等等；慢性炎症性疾病(chronicinflammatory disease)，例如类风湿关节炎(rheumatoidarthritis)、与哺乳动物的血管发生(vasculogenesis)或血管再生术(angiogenesis)相关的疾病；动脉粥样硬化(atherosclerosis)、炎症性肠道疾病(inflammatoryboweldisease)；皮肤病，例如银屑病(psoriasis)、excema和硬皮病(sceroderma)、糖尿病、糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)、早产儿视网膜病变(retinopathyof prematurity)、年龄相关性黄斑变性(age-ralatedmaculardegeneration)；与慢性疼痛相关的疾病，包括神经痛以及由Mek级联调制的疾病，例如术后疼痛、假性肢痛(phantomlimbpain)、烧伤疼痛(burnpain)、痛风(gout)、三叉神经痛(trigeminalneuralgia)、急性肝痛(acute herpetic)和肝后疼痛(postherpeticpain)、灼痛(causalgia)、糖尿病性神经病(diabetic neuropathy)、plexusavulsion、神经瘤(neuroma)、血管炎(vasculitis)、挤压伤(crushinjury)、缢伤(constrictioninjury)、组织损伤(tissueinjury)、术后疼痛(post-surgicalpain)、关节痛(arthritispain)或截肢(limbamputation)痛等。
1.剂量
本领域技术人员将根据已知的方法确定用于患者的剂量，并考虑年龄、体重、健康状况、治疗的疾病类型和其他药物的存在等因素。一般而言，有效量为每天0.1至1000mg/kg体重，优选每天1至300mg/kg体重。对于正常体重的成年受试者而言，日剂量通常为10至2500。市售可得的100mg、200mg、300mg或400mg的制剂可根据公开的方法给药。
2.制剂
可用多种Mek抑制剂或Mek抑制剂与其它药用试剂的结合物制成合适的制剂用于治疗上述疾病。所述药用试剂包括，例如填充剂、载体、增粘剂、着色剂、添加剂、稳定剂、增效剂、缓控制剂等。
合适的制剂形式包括，例如溶液剂、乳剂、水基和油基悬浮剂、粉剂、粉末剂、膏剂、可溶性粉剂、颗粒剂、悬乳浓缩剂、胶囊剂、片剂、饮剂、顿服剂、丸剂、栓剂等。
合适的给药方式包括，例如：通过片剂、胶囊剂、饮剂、顿服剂、颗粒剂、膏剂、丸剂等形式进行肠内给药；通过例如注射(肌内、皮下、静脉内、腹膜内等)、植入进行肠胃外给药；通过鼻部给药；通过，例如，浸泡或洗浴、喷雾、泼浇和点滴、清洗等形式进行皮肤给药等。
合成实施例
实施例1：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噁唑-6-酰胺
步骤1:2-苄氧基-1,3-二氟苯的合成
在室温下，将2,6-二氟苯酚(15.0g,0.115mol)溶于丙酮(300ml)，然后加入碳酸钠(24.4g,0.230mol)，搅拌，接着将苄基溴(20.71g,0.121mol)的丙酮溶液(100ml)逐滴滴加至混合液中，50℃加热回流反应24小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮(50ml×3)洗涤，滤液减压除去丙酮，残留物加乙酸乙酯(500ml)溶解，用5％氢氧化钠溶液(60ml)，水(150ml)，饱和食盐水(150ml)依次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色固体(23.5g，92％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(m,5H),7.11(m,2H),6.93(m,1H),5.16(s,2H)。
步骤2：3-(苄氧基)-2,4-二氟苯甲酸的合成：
在-78℃下将2-苄氧基-1,3-二氟苯(23.0g,104.4mmol)溶于无水四氢呋喃(120mL)中，氮气保护下滴加二异丙基胺基锂(2.0M四氢呋喃溶液,53.3mL,106.5mmol)，滴加完毕后，反应液在-78℃下搅拌反应1小时，然后将反应混合物直接倒入装有干冰(20.0g,454.5mmol)的反应瓶中，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，反应液用10％HCl(300mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并有机相，有机相用5％氢氧化钠水溶液(300mL)洗涤。水相用浓盐酸调节pH值为1。然后用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体(24.1g，87％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ14.02(s,1H),7.85(m,1H)7.43(m,5H),7.21(m,1H),5.17(s,2H)。
步骤3：3-(苄氧基)-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸的合成：
在氮气保护和-78℃下将邻氟苯胺(15.14g,136.2mmol)和3-(苄氧基)-2,4-二氟苯甲酸(24.0g,90.83mmol)溶于四氢呋喃中(120ml)，然后滴加六甲基二硅基胺基锂(363.2ml,1M四氢呋喃溶液,363.2mmol)。然后反应液逐渐升至室温，搅拌反应过夜。反应用1N盐酸溶液(250ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(3x200ml)。合并有机相，有机相依次用水(3x200ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体(28.2g,87％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.76(s,1H),7.75(m,1H)7.43(m,5H),7.19(m,1H),7.15-6.82(m,4H),5.26(s,2H)。
步骤4：3-(苄氧基)-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸苄酯的合成：
将3-(苄氧基)-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸(15.00g,42.21mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，然后加入碳酸氢钾(5.10g,50.66mmol)，苄基溴(7.22g,42.21mmol)，搅拌反应5小时，反应结束后，加水(150ml)，用乙酸乙酯萃取(3x150ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x100ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到灰白色固体(17.5g,93％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(m,1H),7.46-7.36(m,10H),7.18(m,1H),7.12-6.81(m,4H),5.33(s,2H),5.15(s,2H)。
步骤5：4-叠氮-3-(苄氧基)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸苄酯的合成：
将3-(苄氧基)-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸苄酯(17.00g,38.16mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(35mL)中，然后加入叠氮化钠固体(2.98g,45.80mmol)，反应混合物在90℃搅拌反应3小时。反应结束后，加水(300ml)，用乙酸乙酯萃取(3x150ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x100ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1,V/V)，得到白色固体(14.3g，80％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(m,1H),7.51-7.34(m,10H),7.22(m,1H),7.11-6.83(m,4H),5.35(s,2H),5.20(s,2H)。
步骤6：4-氨基-2-(2-氟苯基氨基)-3-羟基苯甲酸的合成：
将4-叠氮-3-(苄氧基)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸苄酯(14.00g,29.88mmol)溶于甲醇(200ml)中，然后在氮气的氛围下，加入10％钯碳催化剂(1.50g)，然后用氢气置换氮气三次，反应混合物在室温下反应6小时。反应结束后，将钯碳催化剂滤去，减压除去甲醇得到产品(7.1g，91％)，不经过纯化直接进行下一步。
步骤7：7-(2-氟苯基氨基)苯并[d]噁唑-6-苯甲酸的合成：
将4-氨基-2-(2-氟苯基氨基)-3-羟基苯甲酸(7.1g,27.07mmol)溶解于原甲酸三甲酯(50ml)中，然后加入对甲苯磺酸(233mg,1.35mmol)。反应液搅拌反应1小时，反应结束后，加水(300ml)，固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到黄色产物(6.8g,92.3％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.28(s,1H),8.27(m,1H),8.24(s,1H),7.22(m,1H),7.14-6.85(m,4H)。
步骤8：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]噁唑-6-苯甲酸的合成：
将7-(2-氟苯基氨基)苯并[d]噁唑-6-苯甲酸(6.80g,24.98mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，然后加入NIS(6.74g,29.97mmol)和三氟乙酸(3mL)。反应液在室温下搅拌反应4小时，反应结束后，用饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x150ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x50ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1,V/V)，得到棕色固体(7.5g,75％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.21(m,1H),8.08(s,1H),7.58(dd,J＝11.0,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(m,1H),6.55(m,1H)。
步骤9：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-(乙烯氧基)e乙氧基)苯并[d]噁唑-6-酰胺的合成：
在室温下将7-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]噁唑-6-苯甲酸(1.0g,2.51mmol)溶于二氯甲烷中，加入HOBt(254mg,1.63mmol)和EDCI(314mg,1.63mmol)，搅拌1小时后，再加入O-(2-乙烯基氧基-乙基-)羟胺(172mg,1.62mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mlx3)，有机相依次用水(2x30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20:1,V/V)，得到白色固体(598mg,98％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),8.96(s,1H),8.01(s,1H),7.88(m,1H),7.53(d,J＝10.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(m,1H)6.50(dd,J＝13.9,6.6Hz,1H),6.40(d,J＝6.0Hz,1H),4.18(d,J＝14.5Hz,1H),3.99(m,3H),3.83(m,2H)。
步骤10：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噁唑-6-酰胺的合成：
在冰浴下将7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-(乙烯氧基)e乙氧基)苯并[d]噁唑-6-酰胺(598mg,1.17mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，然后逐滴滴加1N的盐酸溶液(6.7ml,6.72mmol)，反应搅拌1小时，反应结束后，反应体系用饱和碳酸氢钠中和，分取有机相，有机相依次用水(2x30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝15:1,V/V)，得到白色固体(290mg,52％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.75(s,1H),8.96(s,1H),8.01(s,1H),7.88(m,1H),7.53(d,J＝9.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(m,1H),6.39(m,1H),4.70(m,1H),3.83(m,2H),3.56(m,2H)。MS(ES+):m/z458.20[MH+]。
实施例2：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噻唑-6-酰胺的合成：
步骤1：3-溴-2,4-二氟苯甲酸的合成
在-78℃下将2,6-二氟溴苯(10.00g,51.82mmol)溶于无水四氢呋喃(120mL)中，氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2.0M四氢呋喃溶液,27.2ml,54.40mmol)，滴加完毕后，反应液在-78℃下搅拌反应1小时，然后将反应混合物直接倒入装有大量干冰的反应瓶中，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，反应液用10％HCl(300mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并有机相，有机相用5％氢氧化钠水溶液(300mL)洗涤。水相用浓盐酸调节pH值为1。然后用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体(10.51g，85.5％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.94(s,1H),8.15(m,1H),7.22(m,1H)。
步骤2：3-溴-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸的合成
在氮气保护和-78℃下将邻氟苯胺(7.38g,66.46mmol)和3-溴-2,4-二氟苯甲酸(10.50g,44.30mmol)，溶于四氢呋喃中(120ml)，然后滴加六甲基二硅基氨基锂(132.9ml,1M四氢呋喃溶液,132.9mmol)。然后反应液逐渐升至室温，搅拌反应过夜。反应用10％盐酸溶液(100ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(3x200ml)。合并有机相，有机相依次用水(3x200ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体(12.70g,87％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),8.01(m,1H),7.26(m,1H),7.25(m,1H),7.16-7.01(m,3H)。
步骤3：3-溴-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下将3-溴-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸(12.70g,38.71mmol)溶于甲醇中(300mL)，然后逐滴滴加二氯亚砜(60ml)，搅拌。反应液混合物在85℃搅拌反应过夜，反应结束后，减压除去大部分甲醇溶液，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用乙酸乙酯萃取(3x300ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x200ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到灰白色固体(12.1g,91％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.05(m,1H),7.15(m,1H),7.14-7.00(m,4H),3.94(s,3H)。
步骤4：3-(叔丁基巯基)-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯的合成
在氮气氛围和室温下将3-溴-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(12.1g,35.37mmol)溶解于无水1,4-二氧六环(30ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(9.14g,70.73mmol)，搅拌，然后再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.61g,1.76mmol)和4,5-双二苯基磷-9,9-二甲基氧杂蒽(2.02g,3.54mmol),最后加入对叔丁基硫醇(3.19g,35.37mmol)，反应混合物在氮气保护下，在100℃搅拌反应4个小时。反应结束后，反应混合物冷却至室温，加水(150ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(3x200ml)。合并有机相，有机相依次用水(3x200ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50:1,V/V)得到浅黄的固体(11.3g,91％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),7.78(m,1H),7.12(m,1H),7.11-6.95(m,4H),3.95(s,3H),1.35(s,9H)。
步骤5：4-叠氮-3-(叔丁基巯基)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下将5-(4-甲氧基苄基硫)-3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(11.00g，31.30mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(30ml)中，然后加入叠氮化钠固体(2.24g,34.43mmol)，反应混合物在90℃搅拌反应3小时。反应结束后，加水(150ml)，用乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1,V/V)，得到白色固体(9.40g，80％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),7.75(m,1H),7.02-7.28(m,5H),,3.94(s,3H),1.35(s,9H)。
步骤6：4-氨基-3-(叔丁基巯基)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯的合成
在室温将4-叠氮-3-(叔丁基巯基)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(9.40g，25.10mmol)溶解于甲醇(100ml)中，然后在氮气的氛围下，加入无水10％钯碳催化剂(1.00g)，然后用氢气置换氮气三次，反应混合物在室温下反应6小时。反应结束后，将钯碳催化剂滤去，减压出去甲醇得到产品(8.75g，100％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.68(m,1H),7.11-6.93(m,5H),4.95(s,2H),,3.89(s,3H),1.35(s,9H)。
步骤74-氨基-3-巯基-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物4-氨基-3-(叔丁基巯基)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(8.75g,25.11mmol)和苯酚(8.27g,87.89mmol)加入反应瓶中，然后加入三氟甲磺酸(31ml)，在室温下反应1个小时，反应完毕后，将反应液滴加到冰水中，析出固体，过滤，用水洗，抽滤后得到产物直接用于下一步。
步骤8：7-(2-氟苯基氨基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的合成
将4-氨基-3-巯基-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(7.34g,25.11mmol)溶解于原甲酸三甲酯(20ml)中，然后加入对甲苯磺酸(0.43mg,2.51mmol)。反应液搅拌反应1小时，反应结束后，加水(100ml)，产物固体析出，过滤，滤饼用水洗，干燥得到白色产物(6.70g,88％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.70(s,1H),8.17(m,1H),7.15-6.90(m,5H),3.98(s,3H)。
步骤9：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的合成
将7-(2-氟苯基氨基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(3.00g,9.92mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，然后加入NIS(2.46g,10.92mmol)和三氟乙酸(0.5mL)。反应液在室温下搅拌反应4小时，反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x150ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1,V/V)，得到白色固体(3.50g,82％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),8.10(s,1H),7.93(m,1H),7.25-7.15(m,2H),7.12(m,1H),6.55(m,1H),3.91(s,3H)。
步骤10：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)苯并[d]噻唑-6-酰胺的合成
在-78℃和氮气下将O-(2-乙烯基氧基乙基)羟胺(361mg,3.50mmol)溶解于四氢呋喃(6ml)中，然后加入六甲基二硅基胺基锂(9.36ml,1M四氢呋喃溶液,9.36mmol)搅拌反应30分钟，然后用注射器将4-氟-5-(4-碘-2-氟苯基氨基)-1H-苯并[d]噻唑-6-苯甲酸甲酯(1.00g,2.34mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液逐滴加入，然后逐渐缓慢的升至室温，反应结束后加入饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x15ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x10ml)，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1,V/V)，得到产物(1.10g,94％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),8.98(s,1H),8.04(s,1H),7.89(m,1H),7.55(d,J＝10.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(m,1H),6.53(dd,J＝13.9,6.6Hz,1H),6.42(d,J＝6.0Hz,1H),4.21(d,J＝14.5Hz,1H),4.01(m,3H),3.83(m,2H)。
步骤11：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)b苯并[d]噻唑-6-酰胺的合成
在冰浴下将7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)苯并[d]噻唑-6-酰胺(500mg,1.0mmol)溶解于甲醇(5ml)，然后逐滴滴加1N的盐酸溶液(2ml,2.0mmol)，反应搅拌反应1小时，反应结束后，反应体系用饱和碳酸氢钠中和，分取有机相，有机相依次用水(2x30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝15:1,V/V)，得到白色固体(310mg,65％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),8.92(s,1H),8.03(s,1H),7.90(m,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(m,1H),6.41(m,1H),4.72(m,1H),3.85(m,2H),3.59(m,2H)。MS(ES+):m/z474.26[MH+]。
实施例3：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-甲酰胺的合成
步骤1：3-溴-2,4-二氟苯甲酸的合成
在-78℃下将2,6-二氟溴苯(10.00g,51.82mmol)溶于无水四氢呋喃(120mL)中，氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2.0M四氢呋喃溶液,27.2ml,54.40mmol)，滴加完毕后，反应液在-78℃下搅拌反应1小时，然后将反应混合物直接倒入装有大量干冰的反应瓶中，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，反应液用10％HCl(300mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并有机相，有机相用5％氢氧化钠水溶液(300mL)洗涤。水相用浓盐酸调节pH值为1。然后用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体(10.51g，85.5％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.94(s,1H),8.15(m,1H),7.22(m,1H)。
步骤2：3-溴-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸的合成
在氮气保护和-78℃下将邻氟苯胺(7.38g,66.46mmol)和3-溴-2,4-二氟苯甲酸(10.50g,44.30mmol)，溶于四氢呋喃中(120ml)，然后滴加六甲基二硅基氨基锂(132.9ml,1M四氢呋喃溶液,132.9mmol)。然后反应液逐渐升至室温，搅拌反应过夜。反应用10％盐酸溶液(100ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(3x200ml)。合并有机相，有机相依次用水(3x200ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体(12.70g,87％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),8.01(m,1H),7.26(m,1H),7.25(m,1H),7.16-7.01(m,3H)。
步骤3：3-溴-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下将3-溴-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸(12.70g,38.71mmol)溶于甲醇中(300mL)，然后逐滴滴加二氯亚砜(60ml)，搅拌。反应液混合物在85℃搅拌反应过夜，反应结束后，减压除去大部分甲醇溶液，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用乙酸乙酯萃取(3x300ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x200ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到灰白色固体(12.1g,91％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.05(m,1H),7.15(m,1H),7.14-7.00(m,4H),3.94(s,3H)。
步骤4：3-(叔丁基巯基)-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯的合成
在氮气氛围和室温下将3-溴-4-氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(12.1g,35.37mmol)溶解于无水1,4-二氧六环(30ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(9.14g,70.73mmol)，搅拌，然后再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.61g,1.76mmol)和4,5-双二苯基磷-9,9-二甲基氧杂蒽(2.02g,3.54mmol),最后加入对叔丁基硫醇(3.19g,35.37mmol)，反应混合物在氮气保护下，在100℃搅拌反应4个小时。反应结束后，反应混合物冷却至室温，加水(150ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(3x200ml)。合并有机相，有机相依次用水(3x200ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝50:1,V/V)得到浅黄的固体(11.3g,91％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),7.78(m,1H),7.12(m,1H),7.11-6.95(m,4H),3.95(s,3H),1.35(s,9H)。
步骤5：4-叠氮-3-(叔丁基巯基)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯的合成
室温下将5-(4-甲氧基苄基硫)-3,4-二氟-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(11.00g，31.30mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(30ml)中，然后加入叠氮化钠固体(2.24g,34.43mmol)，反应混合物在90℃搅拌反应3小时。反应结束后，加水(150ml)，用乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1,V/V)，得到白色固体(9.40g，80％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),7.75(m,1H),7.02-7.28(m,5H),,3.94(s,3H),1.35(s,9H)。
步骤6：4-氨基-3-(叔丁基巯基)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯的合成
在室温将4-叠氮-3-(叔丁基巯基)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(9.40g，25.10mmol)溶解于甲醇(100ml)中，然后在氮气的氛围下，加入无水10％钯碳催化剂(1.00g)，然后用氢气置换氮气三次，反应混合物在室温下反应6小时。反应结束后，将钯碳催化剂滤去，减压出去甲醇得到产品(8.75g，100％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.68(m,1H),7.11-6.93(m,5H),4.95(s,2H),,3.89(s,3H),1.35(s,9H)。
步骤7：7-(2-氟苯基氨基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-甲酸甲酯的合成
将4-氨基-3-(叔丁基巯基)-2-(2-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(3.00g,8.61mmol)溶解于乙酸(60ml)中，完全溶解后再冰浴下缓慢滴加亚硝酸钠(0.71g,10.33mmol)的水溶液(10ml)加完后反应液继续搅拌反应3小时，反应结束后，反应液用饱和碳酸氢钠中和至中性，用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1,V/V)，得到黄色固体(2.4g,92％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.48(m,1H),7.10(m,1H),7.00-6.90(m,4H),3.94(s,3H).
步骤8：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-甲酸甲酯的合成
将7-(2-氟苯基氨基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-甲酸甲酯(2.00g,6.59mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)，然后加入NIS(1.63g,7.25mmol)和三氟乙酸(0.5mL)。反应液在室温下搅拌反应4小时，反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体(2.4g,85％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.39(m,1H),7.38(d,J＝10.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(m,1H),6.64(dd,J＝14.3,8.3Hz,1H),3.94(s,3H)。
步骤9：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-甲酸的合成
将7-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-甲酸甲酯(2.40g,5.59mmol)溶解于四氢呋喃甲醇的混合溶剂中(20mL,4:1，V/V)，然后滴加1M的氢氧化锂溶液(10ml,10.00mmol)。反应液在室温下搅拌反应2小时，反应结束后，反应液用1M的HCl调节至酸性，反应用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到棕黄色固体(2.10g,90％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.39(m,1H),7.38(d,J＝10.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(m,1H),6.64(dd,J＝14.3,8.3Hz,1H)。
步骤10：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-甲酰胺的合成
将7-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-甲酸(150mgg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，依次加入HOBt(79mg,0.54mmol)、EDCI(103mg,0.54mmol)，在冰浴下搅拌反应1小时后，将O-(2-乙烯基氧基乙基)羟胺(56mg,0.54mmol)加入反应液中，然后室温搅拌反应4小时，反应结束后加入饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3x15ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x10ml)，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20:1,V/V)，得到产物(150mg,83％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),8.55(s,1H),8.41(m,1H),7.38(d,J＝10.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(m,1H),6.64(dd,J＝13.9,6.6Hz,1H),6.42(d,J＝6.0Hz,1H),4.21(d,J＝14.5Hz,1H),4.01(m,3H),3.83(m,2H)。
步骤11：7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-甲酰胺的合成
在冰浴下将7-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-6-甲酰胺(150mg,0.30mmol)溶解于甲醇(5ml)，然后逐滴滴加1N的盐酸溶液(1ml,1.0mmol)，反应搅拌反应1小时，反应结束后，反应体系用饱和碳酸氢钠中和，分取有机相，有机相依次用水(2x30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20:1,V/V)，得到产物(100mg,70％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),8.55(s,1H),8.41(m,1H),7.38(d,J＝10.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(m,1H),6.64(dd,J＝13.9,6.6Hz,1H),4.21(d,J＝14.5Hz,1H),4.01(m,2H),3.83(m,2H).MS(ES+):m/z475.25[M+H].
实施例4：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-酰胺的合成
步骤1：6-氯-2-(2-氟苯基氨基)烟酸的合成
将2-氟苯胺(11.57g,104.17mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml)中，在氮气氛围下和-78oC下滴加LiHMDS(1M,167ml,167mmol),在-78oC反应1个小时后，加入2,6-二氯烟酸(10.00g,52.08mmol)的四氢呋喃溶液(20ml),加完后继续在-78o反应30分钟，然后逐渐升至室温反应18个小时，反应用10％盐酸溶液(60ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(3x200ml)。合并有机相，有机相依次用水(3x200ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体。(12.1g,收率：87％):1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),7.95(m,1H),7.26(m,2H),7.16-7.01(m,3H).
步骤2：6-氯-2-(2-氟苯基氨基)烟酸甲酯的合成
室温下将6-氯-2-(2-氟苯基氨基)烟酸(12.00g,45.00mmol)溶于甲醇中(300mL)，然后逐滴滴加二氯亚砜(60ml)，搅拌。反应液混合物在85℃搅拌反应过夜，反应结束后，减压除去大部分甲醇溶液，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用乙酸乙酯萃取(3x300ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x200ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体.(11.5g，收率：91％):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.01(m,1H),7.14-7.00(m,5H),3.98(s,3H)。
步骤3：6-叠氮-2-(2-氟苯基氨基)烟酸甲酯的合成
将6-氯-2-(2-氟苯基氨基)烟酸甲酯(11g，39.19mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(30ml)中，然后加入叠氮化钠固体(2.80g,43.11mmol)，反应混合物在90℃搅拌反应3小时。反应结束后，加水(150ml)，用乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1,V/V)，得到白色固体(9.50g，84％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.95(m,1H),7.14-7.00(m,5H),3.94(s,3H)。
步骤4：6-氨基-2-(2-氟苯基氨基)烟酸甲酯的合成
在室温将6-叠氮-2-(2-氟苯基氨基)烟酸甲酯(9.0g，31.33mmol)溶解于甲醇(100ml)中，然后在氮气的氛围下，加入无水10％钯碳催化剂(1.00g)，然后用氢气置换氮气三次，反应混合物在室温下反应6小时。反应结束后，将钯碳催化剂滤去，减压出去甲醇得到产品(8.19g，100％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.78(m,1H),7.12-6.93(m,5H),4.95(s,2H),,3.88(s,3H)。
步骤5：6-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-2-(2-氟苯基氨基)烟酸甲酯的合成
将6-氨基-2-(2-氟苯基氨基)烟酸甲酯(8g,30.62mmol)和DMFDMA(10.95g,91.86mmol)溶于DMF(60ml)中，在氮气保护下加热至130oC反应12个小时。反应完全后，减压浓缩得到产物直接用于下一步。(7.6g，收率：78％)。
步骤6：5-(2-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯的合成
将6-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-2-(2-氟苯基氨基)烟酸甲酯(7.6g，24.03mmol)溶于甲醇(50ml)中，在氮气保护0oC下加入吡啶(3.8g,48.05mmol)和羟胺磺酸(3.53g,31.23mmol),在室温下反应12个小时。反应完毕后。浓缩反应液，并用乙酸乙酯(150ml)溶解残留物，然后用饱和碳酸钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到产物。(5.1g,收率：74％):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.65(s,1H),8.15(m,1H),7.14-6.91(m,5H),3.98(s,3H)。
步骤7：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯的合成
将5-(2-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(5.00g，17.47mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，然后加入NIS(4.32g,19.21mmol)和三氟乙酸(0.3mL)。反应液在室温下搅拌反应4小时，反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体(6.5g,90％):1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.05(s,1H),7.85(m,1H),7.24-7.13(m,2H),7.11(m,1H),6.56(m,1H),3.92(s,3H)。
步骤8：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-酰胺的合成
在-78℃和氮气下将O-(2-乙烯基氧基乙基)羟胺(113mg,1.09mmol)溶解于四氢呋喃(6ml)中，然后加入六甲基二硅基胺基锂(2.2ml,1M四氢呋喃溶液,2.2mmol)搅拌反应20分钟，然后用注射器将5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(300mg,0.73mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液逐滴加入，然后逐渐缓慢的升至室温，反应结束后加入饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x15ml)，合并有机相，有机相依次用水(3x10ml)，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到产物(300mg,收率：85％):1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),8.97(s,1H),8.03(s,1H),7.83(m,1H),7.54(d,J＝10.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(m,1H),6.53(dd,J＝13.9,6.6Hz,1H),6.41(d,J＝6.0Hz,1H),4.21(d,J＝14.5Hz,1H),4.01(m,3H),3.83(m,2H)。
步骤9：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-酰胺的合成
在冰浴下将5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-酰胺(300mg,0.62mmol)溶解于甲醇(6ml)，然后逐滴滴加1N的盐酸溶液(1.5ml,1.5mmol)，反应搅拌反应1小时，反应结束后，反应体系用饱和碳酸氢钠中和，分取有机相，有机相依次用水(2x30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20:1,V/V)，得到产物(240mg,84％):1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),8.91(s,1H),8.01(s,1H),7.81(m,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(m,1H),6.42(m,1H),4.71(m,1H),3.84(m,2H),3.58(m,2H)。MS(ES+):m/z458.21[MH+]。
Claims (3)
1.化合物的制备方法，包括：
合成路线(一)：
或，合成路线(二)：
或，合成路线(三)：
或，合成路线(四)：
或，合成路线(五)：
其中，R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷硫基，
R2选自氢、卤素或C1-C6烷基，
R4选自氢，
R5选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-C6烷基，
R3为氟、氯、溴、碘，
R7为被1至6个羟基取代的C1-C6烷基，或C3-C10环烷基C1-C10烷基，
R11为氢、卤素、C1-C4烷基或C3-C6环烷基C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，R11为氢、卤素或C1-C4烷基，
R1选自氢、氟、氯、溴、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基，
R2选自氢、卤素或C1-C4烷基，
R4选自氢，
R5选自氢、氟、氯、溴或C1-C4烷基，
R3为溴、碘，
R7为被1至3个羟基取代的C1-C4烷基，或C3-C8环烷基C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，R11为氢、甲基、氯、溴，
R1代表氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，
R2代表氢，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R3为溴、碘，
R7为被1至3个羟基取代的乙基、丙基或异丁基，或C3-C6环烷基C1-C4烷基。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| "Discovery of Novel Allosteric Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase (MEK) 1,2 Inhibitors Possessing Bidentate Ser212 Interactions";Robert A. Heald et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20120416;第55卷;第4596、4598页 |
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