WO2023185811A1 - 一种新型杂环化合物 - Google Patents

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WO2023185811A1
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oxo
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娄振邦
胡玟琦
张权浩
王业柳
商现星
刘爽
史俊芬
王鹤
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首药控股(北京)股份有限公司
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic compound or its pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph or isomer, pharmaceutical compositions containing them and their use as MAT2A inhibitors.
  • MTAP gene deletions such as primary leukemia, glioma, melanoma, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), bladder cancer, etc.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • bladder cancer etc.
  • This common deletion results in a poor prognosis in aggressive tumors and a lack of effective molecularly targeted therapies.
  • MAT1A is specifically expressed in the liver, while MAT2A is widely distributed. Both MAT1A and MAT2A can catalyze the synthesis of SAM, but their catalytic kinetics and regulatory properties are different. MAT2B does not have catalytic ability. As a regulatory subunit, it forms a dimer with MAT2A, causing conformational changes in MAT2A and regulating the activity of MAT2A by increasing the affinity of MAT2A for methionine and SAM.
  • This patent describes a class of 4-aminoquinoline derivatives that have good inhibitory activity against MAT2A and also have good inhibitory activity against MTAP-deficient tumor cells. Moreover, this type of compound has excellent oral bioavailability, plasma protein adsorption, pharmacokinetic characteristics and efficacy in animals; it has low toxicity, CYP-inhibition, etc.
  • the present invention provides a MAT2A inhibitor, which is a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph or isomer thereof.
  • the present invention also provides a series of compounds represented by general formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, polymorphs or isomers, and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • L is a bond or CH 2 , CH 2 may be optionally substituted by C 1-6 alkyl or 3-8 membered cycloalkyl,
  • R 2 is a 3-8-membered carbocyclic ring, a 3-8-membered heterocyclic ring, a benzene ring, or a 5-6-membered heteroaromatic ring.
  • the carbocyclic ring, heterocyclic ring, benzene ring and heteroaromatic ring may optionally be combined with a 3-
  • An 8-membered carbocyclic ring, a 3-8-membered heterocyclic ring, a benzene ring, or a 5-6-membered heteroaromatic ring may be fused, and the said carbocyclic ring, heterocyclic ring, benzene ring, or heteroaromatic ring may optionally be fused with 1-3 R 12 replaced,
  • R 3 is selected from H, halogen, CF 3 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, -OC 1-6 alkyl, -SC 1-6 alkyl, -NH(R), -N(R)-C 1-6 alkyl, -N(R)- (3-8 membered cycloalkyl), -N(R)-(3-8 membered heterocycloalkyl) and
  • the alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl groups may optionally be replaced by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered hetero Cycloalkyl, -OC 1-6 alkyl, or -N(R)-C 1-6 alky
  • R 10 and R 11 are each independently selected from C 1-6 alkyl and 3-8 membered cycloalkyl, which may be optionally replaced by halogen, -CN, -OH, or -NH 2 replace,
  • R is each independently selected from C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl and 3-8 membered heterocycloalkyl, which alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl may optionally be replaced by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl, or 3-8 membered heterocycloalkyl substitution;
  • X 2 and X 3 are CH, and X 1 is N or CH;
  • R1 is selected from C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl, and 3-8 membered heterocycloalkyl, which may be optionally Selected by halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, 3-8-membered cycloalkyl, 3-8-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl, 5-12-membered Heteroaryl, -OC 1-6 alkyl, or -N(R)-C 1-6 alkyl substitution, R is as defined above;
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, 3-8 membered cycloalkyl and 3-8 membered heterocycloalkyl, preferably C 1-6 alkyl, more preferably methyl;
  • the disease related to MAT2A is a tumor, preferably a solid tumor, more preferably non-small cell lung cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, or bladder cancer.
  • C 1 - 6 alkyl describes an alkyl group, as defined below, having a total of 1 to 6 carbon atoms.
  • the total number of carbon atoms shown in the abbreviated notation does not include carbon atoms in possible substituents.
  • Compounds of the invention may contain one or more (eg one, two, three or four) isotopic substitutions.
  • H can be in any isotopic form, including 1 H, 2 H (D or deuterium), and 3 H (T or tritium);
  • C can be in any isotopic form, including 12 C, 13 C, and 14 C ;
  • O can be in any isotope form, including 16 O and 18 O, etc.
  • aromatic refers to a planar ring or ring moieties containing 4n+2 Delocalized electron conjugate system of electrons, where n is an integer.
  • Aromatic rings can be formed from 5, 6, 7, 8, 9 or more atoms.
  • Aromatic compounds may be optionally substituted and may be monocyclic or polycyclic with fused rings.
  • alkynyl refers to an optionally substituted linear or branched monovalent hydrocarbon group having one or more C ⁇ C triple bonds and having from 2 to about 10 carbon atoms, more preferably 2-about 6 carbon atoms. Examples include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1,3-butadiynyl, and the like.
  • alkynyl group is defined herein in a numerical range, such as "C 2 -C 6 alkynyl” or "C 2 - 6 alkynyl” it means that it can consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, or 5 carbon atoms. Atoms or an alkynyl group composed of 6 carbon atoms.
  • the alkynyl group herein also covers the situation where the numerical range is not specified.
  • Non-limiting examples of unsubstituted heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolyl, iso Quinolyl, tetrazolyl, triazinyl.
  • cycloalkyl refers to an optionally substituted monovalent saturated hydrocarbon ring containing from 3 to about 15 ring-forming carbon atoms or from 3 to about 10 ring-forming carbon atoms, which may also include as Other non-ring carbon atoms of the substituent (eg, methylcyclopropyl).
  • heterocycle and “heterocycloalkyl” used herein alone or in combination refer to an aliphatic heterocycle, which may be saturated or partially unsaturated.
  • the number of carbon atoms of a heterocycle is indicated herein (eg, C3-6 heterocycle)
  • at least one non-carbon atom must be present in the ring.
  • C 3 - 6 heterocycle only refers to the number of carbon atoms in the ring, not the total number of atoms in the ring.
  • Organic bases that form salts include, but are not limited to, primary amines, secondary amines, tertiary amines, cyclic amines, etc., such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, ethanolamine , dicyclohexylamine, ethylenediamine, purine, piperazine, piperidine, choline and caffeine, etc.
  • Particularly preferred organic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.
  • solvate refers to a combination of one or more molecules of a compound of the present invention and one or more molecules of a solvent.
  • composition refers to a preparation in which a compound of the present invention is mixed with a medium generally accepted in the art for delivering the biologically active compound to a mammal, such as a human.
  • media contain all pharmaceutically acceptable carriers.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to a material (such as a carrier or diluent) that does not affect the biological activity or properties of the compounds of the invention and is relatively non-toxic, i.e., the material can be administered to an individual without causing undesirable biological effects. React or interact in an adverse manner with any component contained in the composition.
  • “Pharmaceutically acceptable carriers” include, but are not limited to, those that have been approved by relevant government administrative departments. Adjuvants, carriers, excipients, auxiliaries, deodorants, diluents, preservatives, dyes/colorants, flavor enhancers, surfactants and wetting agents, dispersants, suspending agents for use in humans and domestic animals agent, stabilizer, isotonic agent, solvent, or emulsifier.
  • subject refers to an individual, including mammals and non-mammals, suffering from a disease, disorder, condition, or the like.
  • mammals include, but are not limited to, any member of the class Mammalia: humans, non-human primates (eg, chimpanzees and other apes and monkeys); domestic animals, such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; , such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals, including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs.
  • non-human mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like.
  • the mammal is a human.
  • treatment refers to the treatment of relevant diseases or conditions in mammals, especially humans, including
  • disease and disorder can be used interchangeably or have different meanings, because some specific diseases or conditions have no known causative agent (so the cause of the disease is not yet known), so they are not yet considered diseases. It can only be seen as an unwanted condition or syndrome with more or less specific symptoms that have been confirmed by clinical researchers.
  • an "effective amount,” “therapeutically effective amount,” or “pharmaceutically effective amount” refer to an amount of at least one agent or compound that, when administered, is sufficient to alleviate, to some extent, one or more symptoms of the disease or condition being treated. The result may be a reduction and/or alleviation of signs, symptoms or causes, or any other desired change in a biological system.
  • an "effective amount” for treatment is the amount of a composition containing a compound disclosed herein that is required to provide clinically significant relief of a condition. The effective amount appropriate in any individual case can be determined using techniques such as dose escalation trials.
  • administering refers to methods capable of delivering a compound or composition to a desired site where a biological effect occurs. These methods include, but are not limited to, oral route, transduodenal route, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial injection or infusion), topical administration and rectal administration. In preferred embodiments, the compounds and compositions discussed herein are administered orally.
  • the anti-cancer treatments described herein may be useful as monotherapy, or may include conventional surgery, radiation therapy, or chemotherapy in addition to administration of a compound of formula (I); or a combination of such additional therapies.
  • Such conventional surgery, radiotherapy or chemotherapy may be administered simultaneously, sequentially or separately with the compound of formula (I) for treatment.
  • the functional groups of the intermediate compounds may need to be protected by appropriate protecting groups.
  • These functional groups include hydroxyl, amino, sulfhydryl and carboxyl groups.
  • Suitable hydroxyl protecting groups include trialkylsilyl or diarylalkylsilyl (eg tert-butylmethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or trimethylsilyl), tetrahydropyranyl, Benzyl et al.
  • Suitable amino, amidino and guanidine protecting groups include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
  • Suitable protecting groups for mercapto groups include -C(O)-R"(R" represents an alkyl, aryl or arylalkyl group), p-methoxybenzyl, trityl, and the like.
  • Suitable carboxyl protecting groups include alkyl, aryl or arylalkyl esters. Protecting groups can be determined by standards known to those skilled in the art. Technical methods are added or removed.
  • reaction bottles were equipped with rubber septa to allow for addition of substrates and reagents via syringes; glassware was dried and /or heat and dry.
  • silica gel from Qingdao Ocean Chemical Plant was used for column chromatography purification; thin layer chromatography silica gel prefabricated plate (HSGF254) produced by Yantai Institute of Chemical Industry was used for preparative thin layer chromatography; Thermo LCQ Fleet was used for MS determination.
  • Nuclear magnetic data ( 1 H NMR) was obtained using Varian equipment operating at 400 MHz.
  • the solvents used in NMR data include CDCl 3 , CD 3 OD, D 2 O, DMSO-d6, etc., based on tetramethylsilane (0.00ppm) or residual solvent (CDCl 3 :7.26ppm; CD 3 OD: 3.31ppm; D 2 O: 4.79ppm; d6-DMSO: 2.50ppm).
  • peak shape diversity the following abbreviations indicate different peak shapes: s (single peak), d (double peak), t (triplet), q (quartet), m (multiple peak), br (broad peak) ), dd (double doublet), dt (double triplet). If coupling constants are given, they are in Hertz (Hz).
  • Examples 1-14 can be prepared according to the route described in Scheme 1
  • Examples 15, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25 and 26 can be prepared according to the route described in Scheme 2
  • Examples 27-40 can be prepared according to Examples 44 and 45 can be prepared according to the route described in Scheme 3
  • Examples 49-53 can be prepared according to the route described in Scheme 5.
  • raw material 1 undergoes Ullmann reaction with amine in the presence of copper catalyst and appropriate base to generate intermediate 2; intermediate 2 reacts with triphosgene to generate intermediate 3; intermediate 3 reacts with ethyl cyanoacetate in The reaction occurs in the presence of an appropriate base to generate intermediate 4; the chlorination reaction of intermediate 4 with phosphorus oxychloride generates intermediate 5; the substitution reaction of intermediate 5 with ammonia methanol solution generates product 6.
  • raw material 1 undergoes Ullmann reaction with amine in the presence of copper catalyst and appropriate base to generate intermediate 2; intermediate 2 reacts with triphosgene to generate intermediate 3; intermediate 3 reacts with dimethyl malonate The ester reacts in the presence of an appropriate base to produce intermediate 4; intermediate 4 reacts with phosphorus oxychloride to produce intermediate 5; intermediate 5 undergoes a substitution reaction with ammonia methanol solution to produce product 6.
  • raw material 1 reacts with triphosgene to generate intermediate 2; intermediate 2 reacts with alcohol to generate intermediate 3; intermediate 3 reacts with dimethyl malonate in the presence of an appropriate base, Intermediate 4 is generated; intermediate 4 undergoes chlorination reaction with phosphorus oxychloride to generate intermediate 5; intermediate 5 undergoes substitution reaction with ammonia methanol solution to generate product 6.
  • raw material 1 undergoes ammonolysis reaction with amine to generate intermediate 2; intermediate 2 undergoes chlorination reaction with phosphorus oxychloride to generate intermediate 3; intermediate 3 undergoes substitution reaction with ammonia methanol solution to generate Product 4.
  • raw material 1 undergoes a hydrolysis reaction in the presence of an appropriate base to generate intermediate 2; intermediate 2 undergoes a condensation reaction with cyclopropanol to generate product 3.
  • raw material 1 undergoes a coupling reaction with a halide or amine in the presence of a palladium catalyst, appropriate ligands and an appropriate base to generate intermediate 2; intermediate 2 and dimethyl malonate are connected in series under the action of a base Cyclization reaction produces product 3.
  • raw material 1 undergoes a substitution reaction with an amine or halide in the presence of an appropriate base to generate intermediate 2; intermediate 2 and dimethyl malonate undergo a series cyclization reaction in the presence of a base to generate product 3.
  • raw material 1 undergoes a substitution reaction with amine or halide in the presence of an appropriate base to generate intermediate 2; intermediate 2 undergoes a substitution reaction with methyl 3-chloro-3-oxopropionate in the presence of a base to generate Intermediate 3; Intermediate 3 undergoes a series cyclization reaction under the action of a base to generate product 4.
  • Step 1 4-chloro-2-(phenylamino)benzoic acid (intermediate 1-2)
  • Step 2 7-chloro-1-phenyl-2,4-dihydro-1H-3,1-benzoxazine-2,4-dione (intermediate 1-3)
  • Step 3 7-chloro-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carbonitrile (intermediate 1-4)
  • Step 4 4,7-dichloro-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carbonitrile (intermediate 1-5)
  • Step 5 4-amino-7-chloro-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carbonitrile (Example 1)
  • Step 1 4-chloro-2-(phenylamino)benzoic acid (intermediate 1-2)
  • Step 4 7-chloro-4-chloro-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (intermediate 15-5)
  • Step 1 2-((3-(Dimethoxymethyl)phenyl)amino)-4-(trifluoromethyl)benzoic acid
  • the filtrate was treated with 1 mol Acidify with /L hydrochloric acid to adjust the pH to 6 ⁇ 7, extract with dichloromethane, dry the extract with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate the filtrate under reduced pressure, and purify the residue by silica gel column chromatography (100% ethyl acetate) to obtain the product (352mg).
  • Step 2 1-(3-(dimethoxymethyl)phenyl)-7-(trifluoromethyl)-2H-benzo[d][1,3]oxazine-2,4(1H) -diketone
  • Step 4 4-Chloro-1-(3-formylphenyl)-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 5 4-Chloro-1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 6 4-Amino-1-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 1 7-chloro-2,4-dihydro-1H-3,1-benzoxazine-2,4-dione (intermediate 27-2)
  • Step 2 1-benzyl-7-chloro-2,4-dihydro-1H-3,1-benzoxazine-2,4-dione (intermediate 27-3)
  • Step 3 1-benzyl-7-chloro-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (intermediate 27-4)
  • Step 4 1-benzyl-7-chloro-4-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (intermediate 27-5)
  • Step 1 7-chloro-4-hydroxy-N-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide (Intermediate 44-1)
  • step 1 the methylamine hydrochloride in step 1 was replaced with a 1 mol/L dimethylamine tetrahydrofuran solution to obtain a product (62 mg).
  • step 3 dimethyl malonate in step 3 was replaced with diethyl malonate to obtain a product.
  • Step 1 4-Amino-7-iodo-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Intermediate 50-1)
  • Example 41 the final product of Example 1 was replaced with the final product of Example 16 to obtain the target compound 50-1 (80 mg).
  • Step 2 4-Amino-7-iodo-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid cyclopropyl ester (Example 50)
  • Example 22 Using the final product of Example 22 as the starting material and referring to the preparation steps of Example 56, the product was obtained.
  • Example 25 (50 mg) was dissolved in dichloromethane (10 mL), boron tribromide (1 mL) was slowly added dropwise while cooling in an ice bath, and the mixture was stirred for 2 hours while cooling in an ice bath.
  • the reaction solution was filtered, water (20 mL) was added to the filtrate, and extracted with dichloromethane (20 mL*3).
  • Example 16 Under nitrogen protection, combine Example 16 (50 mg), cyclopropylboronic acid (31 mg), [1,1′-bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium(II) dichloride (9 mg) and sodium carbonate. (64 mg) dissolved in 1.4-dioxane (10 mL) and water (2 mL) was heated to 90°C and stirred for 12 hours.
  • Example 79 As the raw material and the reaction steps referring to the synthesis method of Example 66, the product (10 mg) was obtained.
  • Step 2 4-Amino-1-(4-bromophenyl)-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step B 4-amino-1-(4-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)phenyl)-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquino Methyl pholine-3-carboxylate
  • Step C 4-amino-1-(4-(methylamino)phenyl)-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester salt acid salt
  • Step B 2-(phenylamino)-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzonitrile
  • Step C 4-Amino-2-oxo-1-phenyl-7-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step B 4-Amino-5-methoxy-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
  • Example 120 4-amino-1-(4-acetylphenyl)-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester obtained in Example 120 (50 mg) was dissolved in methanol (5 mL), cooled to 0°C, added sodium borohydride (5 mg), returned to room temperature and stirred for 6 hours, added water (10 mL) to quench the reaction, and extracted with dichloromethane, and the extract was added with saturated salt Wash with water, dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain the product (34 mg).
  • Step A 4-amino-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1-(4-(2-(trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)-1,2-dihydroquin Methyl pholine-3-carboxylate
  • Step B 2-((4-chlorophenyl)amino)-4-cyclopropylbenzonitrile
  • Step C 4-Amino-1-(4-chlorophenyl)-7-cyclopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
  • Example 81 6-bromoindanone and 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoic acid as starting materials, the target product was obtained by referring to the preparation steps of Example 81 and Example 122.
  • Example 136 Using 4-amino-1-(3-acetylphenyl)-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester obtained in Example 136 and Using sodium borohydride as the starting material, refer to the preparation steps of Example 122 to obtain the product.
  • Step B 4-amino-1-(1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1 ,2-Dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step A 2-(phenylamino)-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid
  • Step B 4-Amino-2-oxo-1-(1H-pyrazol-4-yl)-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
  • Example 179 As the starting material and referring to the preparation steps of Example 147, the product was obtained.

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Abstract

本发明涉及一种新型杂环化合物；具体地，本发明提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及包含其的药物组合物，以及其在制备治疗跟MAT2A相关的疾病的药物中的用途。

Description

一种新型杂环化合物
交叉引用
本申请要求2022年3月29日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202210327578.2号中国专利申请、2022年7月11日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202210811870.1号中国专利申请、2022年10月14日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202211264066.2号中国专利申请、2022年11月22日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物途”的第202211470947.X号中国专利申请、2023年1月6日提交的专利名称为“一种新型杂环化合物”的第202310021006.6号中国专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种新型杂环化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，含有它们的药物组合物以及作为MAT2A抑制剂的用途。
背景技术
甲基硫腺苷磷酸化酶(Methylthioadenosine phosphorylase，MTAP)是存在于所有正常组织中的一种酶，能催化甲硫腺苷(Methylthioadenosine，MTA)生成甲基硫代核糖-1-磷酸(Methylthioribose-l-phosphate，MTR-1P)和腺嘌呤。MTAP基因位于人类染色体9p21区域，同时位于该区域的还有抑癌基因p15INK2A(又称CDKN2A)和p15INK4B。大约15％的人类癌症中具有纯合的MTAP基因缺失，例如原发性白血病、神经胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌等，并且通常伴随着抑癌基因CDKN2A的共同缺失。这种共同缺失导致侵袭性肿瘤预后不良，缺乏有效的分子靶向治疗。
甲硫氨酸腺苷转移酶(Methionine adenosyltransferase，MAT)也称为S-腺苷甲硫氨酸合成酶，参与甲硫氨酸循环的限速步骤，催化甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine，SAM)。SAM是细胞中的主要甲基供体，用于甲基化DNA、RNA和蛋白质等多种底物，参与多种生物学过程。甲硫氨酸腺苷转移酶2A(Methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A)是MAT家族蛋白成员之一，除此之外，MAT家族还有MAT1A和MAT2B两个成员。MAT1A在肝脏中特异性表达，而MAT2A广泛分布，MAT1A和MAT2A都可催化SAM的合成，但两者催化动力学和调控性质不同。MAT2B不具催化能力，作为调节亚基，与MAT2A形成二聚体，使MAT2A发生构象改变，通过增加MAT2A对甲硫氨酸和SAM的亲和力调节MAT2A的活性。
MAT2A被鉴定为MTAP缺失癌症中的合成致死靶标。研究发现，在大约400个癌细胞系的shRNA筛选中，与表达MTAP的细胞相比，MAT2A敲低导致更多MTAP缺失的细胞丧失活力。此外，MAT2A蛋白的诱导性敲低降低了体内肿瘤的生长，这些结果表明MAT2A抑制剂可能为MTAP缺失的癌症患者提供一种新的治疗方法。进一步的研究发现在MTAP缺失的细胞中抑制MAT2A会抑制蛋白精氨酸N-甲基转移酶5(Protein arginine methyltransferase 5，PRMT5)的活性。PRMT5利用SAM作为甲基供体，能够使多种蛋白(包括组蛋白和非组蛋白)甲基化，参与基因转录与翻译、细胞增殖等过程。MTAP的底物MTA是PRMT5 的有效抑制剂，在MTAP缺失的肿瘤细胞中MTA大量积累，使PRMT5的催化活性降低。与表达MTAP的细胞相比，MTAP缺失的细胞更依赖于SAM的产生，从而更依赖于MAT2A的活性。对MAT2A活性的抑制可以降低细胞内SAM浓度，选择性地降低MTAP缺失细胞中PRMT5的活性。因此，靶向MAT2A可通过抑制PRMT5活性，特异性的抑制MTAP缺失的肿瘤细胞的增殖，从而产生合成致死效应。
MAT2A抑制剂可能为MTAP缺失的癌症患者提供一种新的治疗方法，是一个创新领域，具有广阔的发展空间。WO2018039972、WO2020123395等专利公开了一些MAT2A抑制剂化合物。
本专利描述了一类4-氨基喹啉衍生物，它们对MAT2A有着很好的抑制活性，对MTAP缺失的肿瘤细胞也有很好的抑制活性。并且，此类化合物有着优异的口服生物利用度，血浆蛋白吸附，药代动力学特征和动物体内药效；具有较低的毒性，CYP-抑制等。
发明内容
本发明提供一种MAT2A抑制剂，其为通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。本发明同时提供了一系列由通式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，此类化合物及其组合物治疗跟MAT2A相关的疾病的方法，以及此类化合物及其组合物在制备跟MAT2A相关的疾病的药物中的用途。
在一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
其中，
L为键或者CH2，CH2可任选地被C1-6烷基或者3-8元环烷基取代，
X1、X2和X3各自独立地选自N和CR4，
R1选自C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或者杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，
R2为3-8元碳环、3-8元杂环、苯环、或者5-6元杂芳环，所述碳环、杂环、苯环和杂芳环可任选地与3-8元碳环、3-8元杂环、苯环、或者5-6元杂芳环稠和，所述碳环、杂环、苯环、或者杂芳环可任选地被1-3个R12取代，
R12各自独立地选自卤素、NO2、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-(CO)-C1-6烷基、-(CO)-C3-8环烷基、-COOH、-(CO)-O-C1-6烷基、-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-N(R)-C1-6烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-(CO)-O-叔丁基、＝N-OH、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、 -O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，
R3选自H、卤素、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH(R)、-N(R)-C1-6烷基、-N(R)-(3-8元环烷基)、-N(R)-(3-8元杂环烷基)和所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，
R4各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基和-N(R)-C1-6烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，
R各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代，
R10和R11各自独立地选自C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、或者-NH2取代，
条件是不包括以下化合物：
在某些实施方案中，R3选自H、卤素、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、-NH(R)、-N(R)-C1-6烷基、-N(R)-(3-8元环烷基)、-N(R)-(3-8元杂环烷基)和所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，R、R10和R11如以上所定义；
在某些实施方案中，R3选自H、卤素、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、-N(R)-C1-6烷基和所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，R、R10和R11如以上所定义；
在某些实施方案中，R12各自独立地选自卤素、NO2、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-(CO)-C1-6烷基、-(CO)-C3-8环烷基、-COOH、-(CO)-O-C1-6烷基、-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-N(R)-C1-6烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，R如以上所定义；
在某些实施方案中，R12各自独立地选自卤素、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基和-N(R)-C1-6烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，
R各自独立地选自C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代；
在某些实施方案中，L为键；
在某些实施方案中，X2和X3为CH，X1为N或者CH；
在某些实施方案中，X1、X2和X3为CH；
在某些实施方案中，R1选自C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，R如以上所定义；
在某些实施方案中，R1选自C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，优选为C1-6烷基，更优选为甲基；
在某些实施方案中，R3选自H、卤素、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和R10和R11如以上所定义；
在某些实施方案中，R2为苯环或者5-6元杂芳环，所述苯环和杂芳环可任选地与3-8元碳环、3-8元杂环、苯环、或者5-6元杂芳环稠和，所述碳环、杂环、苯环、或者杂芳环可任选地被1-3个R12取代，R12如以上所定义；
在某些实施方案中，R4各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基和-N(R)-C1-6烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、或者-NH2取代；
在某些实施方案中，R4各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基和-N(R)-C1-6烷基，优选为H、卤素、-CN、-OH、-NH2、或者C1-6烷基；
在某些实施方案中，R选自C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，优选为C1-6烷基；
在某些实施方案中，R10和R11各自独立地选自C1-6烷基和3-8元环烷基，优选为C1-6烷基；
在本发明的一些实施方案中，本发明化合物选自：










或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体。在一些实施方案中，本发明的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
在另一方面，本发明提供了治疗跟MAT2A相关的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或其药物组合物；
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体、或其药物组合物在制备治疗跟MAT2A相关的疾病的药物中的用途。
在本发明的部分实施方式中，所述跟MAT2A相关的疾病是肿瘤，优选为实体瘤，更优选为非小细胞肺癌、食管癌、胰腺癌、或者膀胱癌。
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本发明的化合物可以包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)同位素置换。例如，在所述化合物中，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可是任何同位素形式，包括16O和18O等。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子， 通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个C≡C三键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”或者“杂芳环”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基或者杂芳环可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其包含3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子，也可包括作为取代基的其它非成环碳原子(例如，甲基环丙基)。
术语“碳环”是指由碳共价闭环的结构，其可以为饱和或者部分不饱和。可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上的原子形成碳环。术语碳环与杂环之间的区别在于杂环的环骨架包含至少一个与碳不同的原子。本文的“碳环”可以是单环，也可以是多环，多环碳环包括螺环、稠环和桥环。碳环可被任意取代。本文中的“碳环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。
本文单独或组合使用的术语“杂环”、“杂环烷基”是指脂肪杂环，其可以为饱和或者部分不饱和。本文中指出杂环的碳原子数目时(例如C3-6杂环)，所述环中必然存在至少一个非碳原子(杂原子)。例如“C3-6杂环”的命名仅涉及环中碳原子的数目，而不涉及环中原子的总数。如“4-6元杂环”的命名是指环中所含的原子总数(即四、五或六元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子，且剩余的2-4个原子为碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多杂原子的杂环而言，所述两个或更多杂原子可以彼此相同或不同。本文的“杂环”可以是单 环，也可以是多环，多环杂环包括螺环、稠环和桥环。杂环可被任意取代。本文中的“杂环”优选包含约5至约20个或5至10个或5-8个或5-6个骨架成环原子。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以 被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所描述的抗癌治疗可以作为单一疗法是有用的，或者除了给予具有式(I)的化合物以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或此类另外的疗法的组合。这种常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有式(I)的化合物同时地、顺序地或分别地施用，以进行治疗。
本发明化合物的制备
以下反应路线式显示了制备本发明化合物的方法。
应了解，以下描述中，只有在形成稳定化合物的情况下才允许取代基团和/或所述分子式的变量进行组合。
本领域的技术人员也应了解，在以下所述流程中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧基。合适的羟基保护基团包括三烷基硅基或二芳基烷基硅基(例如叔丁基甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基和胍保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适保护基团包括-C(O)-R"(R"表示烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保护基团可以通过本领域技术人员知道的标准 技术方法加上或去掉。
实施例
下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本发明。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(AlfaAesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用Thermo LCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪；旋光测定使用SGW-3自动旋光仪,上海申光仪器仪表有限公司。
核磁数据(1H NMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3:7.26ppm；CD3OD:3.31ppm；D2O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
合成方法
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程7
流程8
可按照流程1-8中所述路线制备本申请实施例。其中实施例1-14可按照流程1所述路线制备，实施例15、16、17、19、20、22、23、25和26可按照流程2所述路线制备，实施例27-40可按照流程3所述路线制备，实施例44和45可按照流程4所述路线制备，实施例49-53可按照流程5所述路线制备。
在流程1中，原料1在铜催化剂和适当碱存在下与胺发生乌尔曼反应生成中间体2；中间体2与三光气发生反应，生成中间体3；中间体3与氰乙酸乙酯在适当碱存在下发生反应，生成中间体4；中间体4与三氯氧磷发生氯代反应，生成中间体5；中间体5与氨气甲醇溶液发生取代反应，生成产物6。
在流程2中，原料1在铜催化剂和适当碱存在下与胺发生乌尔曼反应生成中间体2；中间体2与三光气发生反应，生成中间体3；中间体3与丙二酸二甲酯在适当碱存在下发生反应，生成中间体4；中间体4与三氯氧磷发生氯代反应，生成中间体5；中间体5与氨气甲醇溶液发生取代反应，生成产物6。
在流程3中，原料1与三光气发生反应，生成中间体2；中间体2与醇发生光延反应，生成中间体3；中间体3与丙二酸二甲酯在适当碱存在下发生反应，生成中间体4；中间体4与三氯氧磷发生氯代反应，生成中间体5；中间体5与氨气甲醇溶液发生取代反应，生成产物6。
在流程4中，原料1与胺发生氨解反应，生成中间体2；中间体2与三氯氧磷发生氯代反应，生成中间体3；中间体3与氨气甲醇溶液发生取代反应，生成产物4。
在流程5中，原料1在适当碱的存在下发生水解反应，生成中间体2；中间体2与环丙醇发生缩合反应，生成产物3。
在流程6中，原料1在钯催化剂、适当配体和适当碱存在下与卤代物或胺发生偶联反应生成中间体2；中间体2与丙二酸二甲酯在碱的作用下发生串联环化反应，生成产物3。
在流程7中，原料1在适当碱存在下与胺或者卤代物发生取代反应生成中间体2；中间体2与丙二酸二甲酯在碱的作用下发生串联环化反应，生成产物3。
在流程8中，原料1在适当碱存在下与胺或者卤代物发生取代反应生成中间体2；中间体2与3-氯-3-氧代丙酸甲酯在碱的作用下发生取代反应生成中间体3；中间体3在碱的作用下发生串联环化反应，生成产物4。
实施例1
4-氨基-7-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1所示的制备路线，具体合成步骤如下：
步骤1：4-氯-2-(苯基氨基)苯甲酸(中间体1-2)
氮气保护下，将2,4-二氯苯甲酸(1.90g)、铜粉(64mg)、氧化亚铜(72mg)、碳酸钾(1.66g)加入三口烧瓶，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，室温下搅拌30分钟后，缓慢加入苯胺(1.12g)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，然后加热至130℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，过滤，向滤液中加入3mol/L盐酸(10mL)和水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得目标化合物1-2(1.24g)。
步骤2：7-氯-1-苯基-2,4-二氢-1H-3,1-苯并恶嗪-2,4-二酮(中间体1-3)
将中间体1-2(1.24g)用二氯甲烷(30mL)溶解，加入N,N-二异丙基乙胺(1.29g)，冰浴冷却下缓慢加入三光气(1.78g)并搅拌30分钟，然后室温搅拌6小时。将反应液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷洗脱)，得目标化合物1-3(1.23g)。
步骤3：7-氯-4-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲腈(中间体1-4)
将中间体1-3(1.23g)和氰基乙酸乙酯(945mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴冷却下缓慢加入氢化钠(540mg)，自然升至室温搅拌过夜。向反应液中加入3mol/L盐酸(10mL)和水(40mL)，过滤，滤饼用水洗涤(30mL*3)，得目标化合物15-4(912mg)。
步骤4：4,7-二氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲腈(中间体1-5)
向中间体1-4(900mg)加入三氯氧磷(20mL)，在100℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩，向残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得目标化合物1-5(858mg)。
步骤5：4-氨基-7-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲腈(实施例1)
向中间体1-5(850mg)加入甲醇(20mL)和7mol/L的氨气甲醇溶液(10mL)，加热至50℃搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到产物(704mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.95-8.26(brs,2H),7.57-7.60(m,2H),7.50-7.54(m,1H),7.28-7.33(m,3H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例2
4-氨基-7-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以2-溴-4-甲基苯甲酸和苯胺作为起始原料，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-8.06(brs,2H),7.54-7.60(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.06(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),6.22(s,1H),2.18(s,3H)。
实施例3
4-氨基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以2-溴苯甲酸和苯胺作为起始原料，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.84-8.15(brs,2H),7.54-7.58(m,2H),7.44-7.51(m,2H),7.19-7.27(m,3H),6.44(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例4
4-氨基-7-碘-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以2-溴-4-碘苯甲酸和苯胺作为起始原料，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.00-8.15(brs,2H),7.57-7.59(m,2H),7.52-7.54(m,1H),7.27-7.30(m,3H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例5
4-氨基-7-三氟甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和苯胺作为起始原料，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.8Hz,1H),8.00-8.10(brs,2H),7.52-7.62(m,4H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(s,1H)。
实施例6
4-氨基-8-氟-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以2-溴-3-氟苯甲酸和苯胺作为起始原料，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98-8.26(m,3H),7.34-7.43(m,4H),7.21-7.28(m,3H)。
实施例7
4-氨基-6,7-二氟-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以2-溴-4,5-二氟苯甲酸和苯胺作为起始原料，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ7.96(dd,J＝11.2Hz,8.4Hz,1H),7.48-7.57(m,3H),7.16-7.18(m,2H),6.40(dd,J＝12.0Hz,6.8Hz,1H)。
实施例8
4-氨基-5-氟-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以2-溴-5-氟苯甲酸和苯胺作为起始原料，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ7.46-7.56(m,3H),7.32-7.38(m,1H),7.14-7.18(m,2H),6.93(dd,J＝13.2Hz,8.0Hz,1H),6.43(d,J＝9.2Hz,1H)。
实施例9
4-氨基-7-氯-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以2,4-二氯苯甲酸和3-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.96-8.21(brs,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.34(m,2H),7.10(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝1.6Hz,1H),2.47(s,3H)。
实施例10
4-氨基-6,7-二氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以4,5-二氯苯甲酸和苯胺作为起始原料，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.94-8.38(brs,2H),7.51-7.61(m,3H),7.30(d,J＝7.2Hz,2H),6.49(s,1H)。
实施例11
4-氨基-7-氯-2-氧代-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以2,4-二氯苯甲酸和3-氨基吡啶作为起始原料，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝4.8Hz,1.6Hz,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.01-8.28(brs,2H),7.83-7.86(m,1H),7.64(dd,J＝8.8Hz,4.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例12
4-氨基-7-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-1,8-二氮萘-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以2,6-二氯烟酸和苯胺作为起始原料，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.43(m,3H),7.07-7.10(m,3H)。
实施例13
4-氨基-7-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以2-氨基-4-氯苯甲酸作为中间体2，从步骤2开始，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-8.08(brs,2H),7.20-7.23(m,2H)。
实施例14
4-氨基-7-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
按照流程1的制备路线，以4-氯-2-甲基氨基苯甲酸作为中间体2，从步骤2开始，参照实施例1的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-8.04(brs,2H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),3.46(s,3H)。
实施例15
4-氨基-7-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线：
步骤1：4-氯-2-(苯基氨基)苯甲酸(中间体1-2)
参照实施例1的步骤1。
步骤2：7-氯-1-苯基-2,4-二氢-1H-3,1-苯并恶嗪-2,4-二酮(中间体1-3)
参照实施例1的步骤2。
步骤3：7-氯-4-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(中间体15-4)
将中间体1-3(1.23g)和丙二酸二甲酯(763mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴冷却下缓慢加入氢化钠(540mg)，自然升至室温搅拌过夜。向反应液中加入3mol/L盐酸(10mL)和水(40mL)，过滤，滤饼用水洗涤(30mL*3)，得目标化合物15-4(937mg)。
步骤4：7-氯-4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(中间体15-5)
向中间体15-4(937mg)加入三氯氧磷(20mL)，加热至100℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，向残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得目标化合物15-5(911mg)。
步骤5：4-氨基-7-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(实施例15)
向中间体15-5(900mg)加入甲醇(20mL)和7mol/L的氨气甲醇溶液(10mL)，加热至50℃搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到产物(804mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.56(m,2H),7.45-7.49(m,1H),7.17-7.19(m,2H),7.14(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.49(d,J＝1.6Hz,1H),3.81(s,3H)。
实施例16
4-氨基-7-碘-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-碘苯甲酸和苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.59(m,4H),7.22-7.25(m,2H),6.65(d,J＝1.6Hz,1H),3.68(s,3H)。
实施例17
4-氨基-7-三氟甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和苯胺作为起始原料，参照实施例2的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.8Hz,1H),8.40(s,2H),7.50-7.60(m,4H),7.27-7.29(m,2H),6.55(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例18
4-氨基-7-((二甲基(氧亚基)-λ6-硫亚基)氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，向实施例15(80mg)、二甲基亚磺酰亚胺(35mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(21mg)、碳酸铯(121mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg)的混合物中加入1.4-二氧六环(10mL)，加热至100℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，过滤，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到产物(2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.53(m,3H),7.41-7.45(m,1H),7.20-7.23(m,2H),6.94(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.16(d,J＝2.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.08(s,6H)。
实施例19
4-氨基-7-碘-1-(2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-碘苯甲酸和2-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,2H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.35-7.46(m,3H),7.13(dd,J＝7.2Hz,1.2Hz,1H),6.56(d,J＝1.2Hz,1H),3.69(s,3H),1.87(s,3H)。
实施例20
4-氨基-7-碘-1-(2-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-碘苯甲酸和2-氯苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.71-7.73(m,1H),7.54-7.59(m,3H),7.42-7.45(m,1H),6.55(s,1H),3.69(s,3H)。
实施例21
4-氨基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
步骤1：2-((3-(二甲氧基甲基)苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
氮气保护下，将2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g)、1-溴-3-(二甲氧基甲基)苯(2.23g)、铜粉(31mg)、氧化铜(35mg)和碳酸钾(808mg)混于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加热至150℃搅拌过夜，将反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液用1mol/L盐酸酸化调pH值至6～7，二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(100％乙酸乙酯)得到产品(352mg)。
步骤2：1-(3-(二甲氧基甲基)苯基)-7-(三氟甲基)-2H-苯并[d][1,3]恶嗪-2,4(1H)-二酮
将2-((3-(二甲氧基甲基)苯基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(310mg)和N,N-二异丙基乙基胺(258mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三光气(327mg)，室温下搅拌过夜。加水淬灭反应，有机相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(271mg)，直接用于下一步反应。
步骤3：1-(3-(二甲氧基甲基)苯基)-4-羟基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将1-(3-(二甲氧基甲基)苯基)-7-(三氟甲基)-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(271mg)和1,3-丙二酸二甲酯(188mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冷却至0℃，分批加入叔丁醇钠(137mg)，恢复至室温后搅拌过夜。加水淬灭反应，加入柠檬酸(500mg)，有固体析出，过滤并收集固体得到产品(198mg)。
步骤4：4-氯-1-(3-甲酰基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将1-(3-(二甲氧基甲基)苯基)-4-羟基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(190mg)溶于三氯氧磷(10mL)中，加热至回流搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩得到固体产物(148mg)。
步骤5：4-氯-1-(3-(羟甲基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将4-氯-1-(3-甲酰基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(140mg)溶于甲醇(10mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(15mg)，室温下搅拌4小时，加水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(100％乙酸乙酯)得到产品(119mg)。
步骤6：4-氨基-1-(3-(羟甲基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将4-氯-1-(3-(羟甲基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(110mg)溶于7mol/L的氨气甲醇溶液(5mL)中，加热至回流搅拌过夜，冷却至室温，减压浓缩得到产物(18mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.69(brs,3H),7.50-7.57(m,3H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H)，6.85(s,1H),4.76(s,2H),3.89(s,3H)。
实施例22
4-氨基-7-溴-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2,4-二溴苯甲酸和苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,2H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.59(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.40(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),6.44(d,J＝2.0Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例23
4-氨基-7-三氟甲基-1-(2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和2-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-8.10(m,3H),7.34-7.41(m,4H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(s,1H),3.90(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例24
4-氨基-7-乙烯基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，向实施例15(50mg)、乙烯基三氟硼酸钾(48mg)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(13mg)和碳酸铯(85mg)的混合物中加入1.4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，加热至120℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，过滤，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取液 用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到产物(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.56(m,2H),7.45-7.49(m,1H),7.27(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.22-7.25(m,2H),6.54(dd,J＝17.6Hz,10.8Hz,1H),6.52(d,J＝1.6Hz,1H),5.68(d,J＝17.6Hz,1H),5.31(d,J＝10.8Hz,1H),3.88(s,3H)。
实施例25
4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和4-甲氧基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(s,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(s,1H),3.82(s,3H),3.71(s,3H)。
实施例26
4-氨基-1-(萘-2-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和2-萘胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.52-7.60(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.89(s,1H),3.90(s,3H)。
实施例27
4-氨基-1-苄基-7-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，具体合成步骤如下：
步骤1：7-氯-2,4-二氢-1H-3,1-苯并恶嗪-2,4-二酮(中间体27-2)
将2-氨基-4-氯苯甲酸27-1(3.0g)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中，加入三光气(2.084g)，室温搅拌过夜。过滤，滤饼用四氢呋喃(10mL*3)洗涤， 得目标化合物27-2(1.42g)。
步骤2：1-苄基-7-氯-2,4-二氢-1H-3,1-苯并恶嗪-2,4-二酮(中间体27-3)
将三苯基膦(1.132g)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(872mg)的二氯甲烷(3mL)溶液，冰浴冷却下搅拌30分钟，加入中间体27-2(800mg)，搅拌5分钟，加入苄醇(434mg)的二氯甲烷(5mL)溶液。室温下搅拌过夜。过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL*3)洗涤，得目标化合物27-3(749mg)。
步骤3：1-苄基-7-氯-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(中间体27-4)
将中间体27-3(200mg)和丙二酸二甲酯(111mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴冷却下缓慢加入氢化钠(84mg)，自然升至室温搅拌过夜。加入3mol/L盐酸(10mL)和水(40mL)，过滤，滤饼用水洗涤(30mL*3)，得目标化合物27-4(165mg)。
步骤4：1-苄基-7-氯-4-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(中间体27-5)
向中间体27-4(160mg)加入三氯氧磷(10mL)，加热至100℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，向残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得目标化合物27-5(128mg)。
步骤5：4-氨基-1-苄基-7-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(实施例27)
向中间体27-5(120mg)加入甲醇(20mL)和7mol/L的氨气甲醇溶液(10mL)，加热至50℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到产物(52mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.31(m,6H),7.13(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),544(s,2H),3.95(s,3H)。
实施例28
4-氨基-1-苄基-7-碘-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-碘苯甲酸和苄醇作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ7.58-7.64(m,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.24-7.28(m,2H),7.14-7.20(m,3H),5.38(s,2H),3.85(s,3H)。
实施例29
4-氨基-1-苄基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸和苄醇作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.17-7.19(m,3H),5.46(s,2H),3.88(s,3H)。
实施例30
4-氨基-1-苄基-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-溴苯甲酸和苄醇作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.72(m,3H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.19-7.32(m,6H),5.43(s,2H),3.95(s,3H)。
实施例31
4-氨基-1-苄基-7-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-甲基苯甲酸和苄醇作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.17-7.29(m,5H),6.99(s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),5.46(s,2H),3.93(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例32
4-氨基-7-氯-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-氯苯甲酸和2-羟甲基吡啶作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.56-7.92(m,4H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.15-7.21(m,2H),7.10(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),5.54(s,2H),3.93(s,3H)。
实施例33
4-氨基-7-溴-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-溴苯甲酸和2-羟甲基吡啶作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.4Hz,1H),7.52-7.85(m,4H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.18(m,1H),5.54(s,2H),3.93(s,3H)。
实施例34
4-氨基-7-碘-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-碘苯甲酸和2-羟甲基吡啶作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.61-7.67(m,2H),7.60(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.06-7.11(m,1H),5.50(s,2H),3.85(s,3H)。
实施例35
4-氨基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸和2-羟甲基吡啶作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.54(m,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.05-7.12(m,2H),5.49(s,2H),3.81(s,3H)。
实施例36
4-氨基-7-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-甲基苯甲酸和2-羟甲基吡啶作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.4Hz,1H),7.30-7.92(m,4H),7.12-7.17(m,3H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),5.58(s,2H),3.95(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例37
4-氨基-7-碘-2-氧代-1-(1-苯基乙基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-碘苯甲酸和1-苯乙醇作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.68(brs,2H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),7.21-7.36(m,7H),7.10(q,J＝7.2Hz,1H),3.95(s,3H),1.84(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例38
4-氨基-7-碘-1-((2-甲基苯基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-碘苯甲酸和2-甲基苄醇作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),6.43(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(s,2H),3.71(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例39
4-氨基-1-((2-氯苯基)甲基)-7-碘-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-碘苯甲酸和2-氯苄醇作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.27(td,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.19(td,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),6.66(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),5.36(s,2H),3.71(s,3H)。
实施例40
4-氨基-1-(3H-咪唑-4-基甲基)-7-碘-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-碘苯甲酸和4-(羟甲基)咪唑作为起始原料，参照实施例27的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80-13.50(brs,1H),8.22(s,2H),8.00-8.09(m,1H),7.96(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,1H),5.24(s,2H),3.72(s,3H)。
实施例41
4-氨基-7-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸
将实施例15(100mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化锂(22mg)的水(3mL)溶液，加热至70℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，向残留物加入水(30mL)，用二氯甲烷洗涤(20mL*3)，然后加入3mol/L的盐酸(10mL)，析出白色固体，过滤，滤饼用水洗涤，得到产物(78mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.63(m,3H),7.22-7.27(m,3H),6.61(s,1H)。
实施例42
4-氨基-7-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
向中间体15-5(850mg)加入甲醇(20mL)和7mol/L的氨气甲醇溶液(10mL)，加热至50℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到产物(43mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.60(m,2H),7.50-7.54(m,1H),7.19-7.22(m,2H),7.17(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H).
实施例43
4-氨基-1-苄基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
参照实施例29的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78-11.38(brs,1H),9.64(s,1H),8.30-8.60(m,2H),7.51-7.58(m,2H),7.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.27-7.30(m,2H),7.16-7.22(m,3H),5.54(s,2H)。
实施例44
4-氨基-7-氯-N-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
按照流程3的制备路线，具体合成步骤如下：
步骤1：7-氯-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(中间体44-1)
将7-氯-4-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(中间体1-5)(200mg)溶于乙腈(20mL)，加入甲胺盐酸盐(300mg)，加热至90℃搅拌过夜，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标化合物44-1(188mg)。
步骤2：7-氯-4-氯-N-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(中间体44-2)
向中间体44-1(180mg)加入三氯氧磷(10mL)，加热至100℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，向残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得目标化合物44-2(112mg)。
步骤3：4-氨基-7-氯-N-甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例44)
向中间体44-2(100mg)加入甲醇(5mL)和7mol/L的氨气甲醇溶液(5mL)，加热至50℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到产物(81mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80-11.20(brs,1H),10.02(q,J＝4.4Hz,1H),8.16-8.42(m,2H),7.57-7.60(m,2H),7.50-7.54(m,1H),7.34(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,2H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),2.72(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例45
4-氨基-7-氯-N,N-二甲基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
参照实施例44的制备步骤，将步骤1中的甲胺盐酸盐替换为1mol/L的二甲胺四氢呋喃溶液，得到产物(62mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.58(m,4H),7.20(d,J＝7.2Hz,2H),7.15(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.64(d,J＝1.6Hz,1H),5.76(s,2H),3.09(s,3H),3.02(s,3H)。
实施例46
4-氨基-7-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
参照实施例1的制备步骤，将步骤3中的丙二酸二甲酯替换丙二酸二乙酯，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.84(m,5H),7.46-7.50(m,1H),7.21-7.23(m,2H),7.13(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例47
4-氨基-7-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸-2-乙氧基乙基酯
向实施例45(100mg)加入乙腈(20mL)和乙二醇单乙醚(1mL)，加热至90℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到产物(11mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.60(m,6H),7.20-7.22(m,2H),7.13(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),4.45(t,J＝5.6Hz,2H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),3.53(q,J＝7.2Hz,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例48
4-氨基-7-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸丙-2-基酯
向实施例45(100mg)加入乙腈(20mL)和异丙醇(1mL)，加热至90℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到产物(14mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,2H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.25-7.28(m,3H),6.27(d,J＝2.0Hz,1H),5.02-5.10(m,1H),1.21(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例49
4-氨基-7-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸环丙基酯
将实施例41(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg)和N,N-二异丙基乙胺(62mg)，加热至60℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到产物(8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,2H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.58(m,2H),7.48-7.51(m,1H),7.26(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.26(d,J＝2.0Hz,1H),4.15-4.19(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.60-0.64(m,2H)。
实施例50
4-氨基-7-碘-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸环丙基酯
按照流程4的制备路线，具体合成步骤如下：
步骤1：4-氨基-7-碘-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸(中间体50-1)
参照实施例41的制备步骤，将实施例1终产物替换为实施例16终产物，得到目标化合物50-1(80mg)。
步骤2：4-氨基-7-碘-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸环丙基酯(实施例50)
参照实施例49的制备步骤，以中间体50-1作为起始原料，得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.58(m,4H),7.21-7.25(m,2H),6.63(d,J＝1.6Hz,1H),4.14-4.20(m,1H),0.66-0.72(m,2H),0.58-0.65(m,2H)。
实施例51
4-氨基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸环丙基酯
按照流程4的制备路线，以实施例17作为起始原料，参照实施例50的制备步骤，得到产物(12mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,2H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.60(m,4H),7.27(d,J＝6.8Hz,2H),6.54(s,1H),4.17-4.22(m,1H),0.68-0.73(m,2H),0.61-0.65(m,2H)。
实施例52
4-氨基-7-碘-1-(2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸环丙基酯
按照流程4的制备路线，以实施例19作为起始原料，参照实施例50的制备步骤，得到产物52(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H),7.29-7.41(m,3H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝1.6Hz,1H),4.15-4.22(m,1H),1.93(s,3H),0.80-0.84(m,2H),0.67-0.71(m,2H)。
实施例53
4-氨基-7-碘-1-((2-甲基苯基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸环丙基酯
按照流程4的制备路线，以实施例38作为起始原料，参照实施例50的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.78(m,3H),7.31-7.34(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.25-4.30(m,1H),2.44(s,3H),0.91-0.94(m,2H),0.76-0.81(m,2H)。
实施例54
4-氨基-7-氯-3-(羟甲基)-1-苯基-1,2-二氢喹啉-2-酮
氮气保护下，将实施例15(100mg)溶于干燥四氢呋喃(20mL)，冰浴冷却下缓慢加入1mol/L的四氢铝锂甲苯溶液(0.9mL)，冰浴冷却下搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。将反应液倾倒至冰水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到产物(52mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.20-7.24(m,3H),6.66(s,2H),6.31(d,J＝1.6Hz,1H),4.73(t,J＝5.2Hz,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H)。
实施例55
叔丁基-N-(4-氨基-7-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-基)-氨基甲酸酯
将实施例41终产物(150mg)溶于叔丁醇(10mL)，加入叠氮磷酸二苯酯(176mg)和二碳酸二叔丁酯(94mg)，加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到产物(28mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.24-7.26(m,2H),7.14(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),1.59(s,9H)。
实施例56
4-氨基-7-氯-3-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)-1-苯基-1,2-二氢喹啉-2-酮
将实施例15终产物(20mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入N-羟基乙酰胺(9mg)和碳酸铯(20mg)，加热至110℃搅拌40小时。冷却至室温，加入水，用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到产物(11mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56-9.75(brs,2H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.63(m,2H),7.52-7.56(m,1H),7.37(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),2.41(s,3H)。
实施例57
4-氨基-7-氯-3-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)-1-苯基-1,2-二氢喹啉-2-酮
将实施例15终产物(300mg)溶于无水甲醇(10mL)，加入85％水合肼溶液(2mL)，室温搅拌24小时。过滤，得到的粗品溶于二氯甲烷(5mL)，缓慢加入乙酰氯(24mg)，室温搅拌3小时。加入1mol/L盐酸(5mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到白色固体，将其溶于乙腈(6mL)，加入三氯氧磷(6滴)和催化量的4-二甲氨基吡啶，回流过夜，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到产物(74mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.80(brs,2H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.62(m,2H),7.51-7.55(m,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),6.36(s,1H),2.48(s,3H)。
实施例58
4-氨基-7-溴-3-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)-1-苯基-1,2-二氢喹啉-2-酮
以实施例22终产物作为起始原料，参照实施例56的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-9.72(brs,2H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.63(m,2H),7.52-7.55(m,1H),7.49(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),2.41(s,3H)。
实施例59
4-氨基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-7-碘-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-碘苯甲酸和2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,2H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.72(s,3H),2.87(dt,J＝17.1,8.8Hz,1H),2.75(dt,J＝16.3,8.6Hz,1H)。
实施例60
4-氨基-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴吡啶和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(t,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝6.8Hz,1H),7.52-7.56(m,2H),6.58(s,1H),3.82(s,3H)。
实施例61
4-氨基-2-氧代-1-(嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴嘧啶和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(dd,J＝7.2Hz,2.0Hz,1H),7.82-8.07(m,2H),6.54(t,J＝7.2Hz,1H),3.85(s,3H)。
实施例62
4-氨基-7-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和对三氟甲氧基苯胺作为起始原料，参照实施例2的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.48(m,3H),7.55-7.59(m,3H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),6.56(s,1H),3.72(s,3H)。
实施例63
4-氨基-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和对二氟甲氧基苯按作为起始原料，参照实施例2的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(s,2H),7.56(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.37(t,J＝73.6Hz,1H),7.37(s,4H),6.60(s,1H),3.72(s,3H)。
实施例64
4-氨基-1-(4-羟基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将实施例25(50mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下缓慢滴加三溴化硼(1mL)，冰浴冷却下搅拌2小时。将反应液过滤，向滤液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)，得到产物(32mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.15(s,1H),8.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H),7.31-7.35(m,2H),7.14-7.17(m,2H),6.79(s,1H),3.84(s,3H)。
实施例65
4-氨基-7-(三甲基甲硅烷基)乙炔基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将实施例16(50mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(48mg)、双(二苯基膦苯基醚)二氯化钯(II)(8mg)、三乙胺(60mg)和四氢呋喃(5mL)于封管中加热至90℃反应12小时。将反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝25:1)，得到产物(55mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.84(m,6H),7.21-7.24(m,3H),6.67(d,J＝1.2Hz,1H),3.88(s,3H),0.19(s,9H)。
实施例66
4-氨基-7-环丙基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将实施例16(50mg)、环丙基硼酸(31mg)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(9mg)和碳酸钠(64mg)溶于1.4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中的溶液加热至90℃搅拌12小时。将反应液降至室温，过滤，向滤液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝25:1)，得到产物(18mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.74(m,6H),7.22-7.24(m,2H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),6.32(s,1H),3.90(s,3H),1.72-1.80(m,1H),0.94-0.99(m,2H),0.58-0.63(m,2H)。
实施例67
4-氨基-7-乙炔基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将实施例65(53mg)溶于甲醇(10mL)中，加入四丁基氟化铵三水化合物(135mg)，加热至60℃搅拌3小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到产物(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.47-7.51(m,2H),7.40-7.44(m,1H),7.18(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.13-7.15(m,2H),6.61(s,1H),3.79(s,3H),3.12(s,1H)。
实施例68
4-氨基-7-吗啉-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将实施例16(50mg)、吗啉(52mg)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10mg)、碳酸铯(79mg)和1,4-二氧六环(10mL)于封管中加热至110℃反应12小时。将反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.54(m,3H),7.42-7.46(m,1H),7.22-7.24(m,2H),6.72(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),5.83(d,J＝2.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.72-3.74(m,4H),3.02-3.04(m,4H)。
实施例69
4-氨基-1-(2-氯苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和2-氯苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,2H),8.54(d,J＝8.5Hz,1H),
7.82-7.72(m,1H),7.66-7.57(m,3H),7.55-7.48(m,1H),6.46(d,J＝1.7Hz,1H),
3.75(s,3H)。
实施例70
4-氨基-2-氧代-1-(吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以3-溴吡啶和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,J＝4.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.89(m,1H),7.71(dd,J＝8.4Hz,4.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.72(s,1H),3.82(s,3H)。
实施例71
4-氨基-2-氧代-1-(吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以4-溴吡啶和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝5.6Hz,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.39-7.44(brs,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(d,J＝5.6Hz,2H),6.60(s,1H),3.75(s,3H)。
实施例72
4-氨基-2-氧代-1-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和4-氨基四氢吡喃作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(s,2H),7.90(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,1H),3.95(dd,J＝11.4,4.5Hz,2H),3.76(s,
3H),3.53(td,J＝11.8,2.0Hz,2H),2.74(qd,J＝12.2,4.7Hz,2H),1.56(dd,J＝13.1,4.0Hz,2H)。
实施例73
4-氨基-7-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以实施例79为原料，反应步骤参照实施例66的合成方法，得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(d,J＝1.2Hz,1H),3.87(s,6H),1.74-1.80(m,1H),0.93-0.98(m,2H),0.59-0.63(m,2H)。
实施例74
4-氨基-7-甲酸甲酯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将实施例16(50mg)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(9mg)和三乙胺(60mg)溶于甲醇(15mL)中，抽换一氧化碳三次，加热至60℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.58(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.22-7.24(m,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H)。
实施例75
4-氨基-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-碘-4-(三氟甲基)苯甲酸和2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊熳-5-胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.52(m,3H),7.56-7.61(m,2H),7.52(s,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例76
4-氨基-1-(3H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸和6-溴-1H-苯并[d]咪唑按作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44-13.12(brs,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),8.37(s,3H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.54(m,2H),7.04(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.60(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例77
4-氨基-1-环己基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-碘-4-(三氟甲基)苯甲酸和环己胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,2H),7.78(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.48-4.86(m,1H),3.72(s,3H),2.33-2.46(m,2H),1.74-1.84(m,2H),1.56-1.70(m,3H),1.35-1.50(m,2H),1.08-1.22(m,1H)。
实施例78
4-氨基-7-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2,4-二溴苯甲酸和4-氟苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,2H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),
7.47-7.39(m,3H),7.37-7.30(m,2H),6.50(d,J＝1.9Hz,1H),3.71(s,3H)。
实施例79
4-氨基-7-碘-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-碘苯甲酸和4-甲氧基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,2H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(q,J＝8.9Hz,4H),6.75(d,J＝1.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.71(s,3H)。
实施例80
4-氨基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和4-甲氧基-2-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(s,2H),7.56(d,J＝9.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.8Hz,1H),6.92(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.53(s,1H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),1.83(s,3H)。
实施例81
4-氨基-1-(4-溴苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
步骤1：2-((4-溴苯基)胺)-4-(三氟甲基)苯甲腈
氮气保护下，将2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈(372mg)、4-溴碘苯(566mg)、醋酸钯(55mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(231mg)和碳酸铯(1.30g)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加热至130℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得目标化合物(489mg)。
步骤2：4-氨基-1-(4-溴苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将2-((4-溴苯基)胺)-4-(三氟甲基)苯甲腈(100mg)、丙二酸二甲酯(210mg)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和叔丁醇钠(290mg)的混合物加热至90℃搅拌12小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取 液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得目标化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.43(s,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例82
4-氨基-1-(萘-1-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸和萘-1-胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.58(m,3H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.59(m,3H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例83
4-氨基-7-溴-1-(4-((二氟甲基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2,4-二溴苯甲酸和对二氟甲氧基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,2H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.36(t,J＝74.0Hz,1H),7.31-7.37(m,4H),6.49(d,J＝1.6Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例84
4-氨基-2-氧代-1-(嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以5-溴嘧啶和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.89(s,2H),8.61(s,2H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),6.73(s,1H),3.73(s,3H)。
实施例85
4-氨基-2-氧代-1-(2-(羟甲基)苯基)--7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-溴苯甲醇和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-8.20(brs,2H),7.47-7.53(m,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.12(d,J＝6.8Hz,1H)，6.80(s,1H),4.70(s,2H),3.82(s,3H),2.75-3.30(brs,1H)。
实施例86
4-氨基-2-氧代-1-(4-(羟甲基)苯基)--7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以4-溴苯甲醇和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(s,2H),7.50-7.55(m,4H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(s,1H),5.34(t,J＝6.0Hz,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),3.71(s,3H)。
实施例87
4-氨基-7-溴-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-碘-4-溴苯甲酸和4-甲氧基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,2H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.08-7.16(m,4H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.69(s,3H)。
实施例88
4-氨基-1-(异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯腈和5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.62(s,2H),8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(d,J＝6.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.84(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝6.0Hz,1H),6.33(s,1H),3.70(s,3H)。
实施例89
4-氨基-1-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和对乙甲氧基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(s,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,2H),7.08(d,J＝9.2Hz,2H),6.64(s,1H),4.09(q,J＝6.8Hz,2H),3.71(s,3H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例90
4-氨基-7-溴-1-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2,4-二溴苯甲酸和对乙甲氧基苯胺作为起始原料，参照实施例15制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,2H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.69(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例91
4-氨基-7-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2,4-二溴苯甲酸和对氯苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,2H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.49(d,J＝1.6Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例92
4-氨基-1-(苯并[d](1,3)二氧戊环-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2,4-二溴苯甲酸和3,4-亚甲二氧基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),6.13(s,2H),3.69(s,3H).
实施例93
4-氨基-1-(2-溴苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和2-溴碘苯作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.58-7.80(brs,2H),7.52(td,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.32(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),6.69(s,1H),3.90(s,3H)。
实施例94
4-氨基-1-(2-环丙基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将4-氨基-1-(2-溴苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(30mg)、环丙基硼酸(31mg)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg)、碳酸钠(37mg)、1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)的混合物加热至90℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，向滤液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到产物(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.98(brs,2H),7.38-7.43(m,2H),7.34(td,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.15(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.09(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),6.77(s,1H),3.91(s,3H),1.43-1.50(m,1H),0.79-0.89(m,1H),0.67-0.75(m,1H),0.48-0.55(m,1H),0.29-0.36(m,1H)。
实施例95
4-氨基-7-(乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将4-氨基-7-碘-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(30mg)、碘化亚铜(3mg)、L-脯氨酸(2mg)、N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)和2.0mol/L的乙 胺四氢呋喃溶液(1.4mL)加入封管中，在氮气保护下于60℃反应12小时，减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30:1)，得到产物(11mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.52(m,2H),7.40-7.44(m,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),6.41(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),5.51(d,J＝1.6Hz,1H),3.98-4.04(brs,1H),3.82(s,3H),2.93-3.00(m,2H),1.13(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例96
4-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和3-溴苯甲醚作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.94(brs,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(t,J＝2.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.81(s,3H)。
实施例97
4-氨基-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和4-溴-3-氟苯甲醚作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.38(brs,1H),7.95(dd,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,1H),6.90-6.96(m,2H),6.81(s,1H),3.92(s,3H),3.83(s,3H)。
实施例98
4-氨基-2-氧代-1-(4-(2,2,2-三氟甲基乙氧基)苯基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.36(s,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.26(m,4H),6.62(s,1H),4.86(q,J＝8.8Hz,2H),3.72(s,3H)。
实施例99
4-氨基-1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-(4-溴苯氧基)乙醇和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.44(brs,2H),7.37(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(s,1H),4.16(t,J＝4.4Hz,2H),3.99-4.03(m,2H),3.90(s,3H),2.05(t,J＝6.0Hz,1H)。
实施例100
4-氨基-1-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以1-(4’-溴苯氧基)-1-乙氧基乙烷和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(s,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(s,1H),4.16(t,J＝4.4Hz,2H),3.72(s,3H),3.71-3.73(m,2H),3.52(q,J＝7.2Hz,2H),1.13(q,J＝7.2Hz,3H)。
实施例101
4-氨基-7-溴-1-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2,4-二溴苯甲酸和对甲基苯胺作为起始原料，参照实施例15制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,2H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.35-7.40(m,3H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例102
4-氨基-7-溴-2-氧代-1-(4-((三氟甲基)氧基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2,4-二溴苯甲酸和对三氟甲氧基苯胺作为起始原料，参照实施例15制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,2H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.44(m,3H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例103
4-氨基-1-(1H-吲唑-5基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈和5-溴-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.36-7.39(m,1H),7.13(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.77(s,1H),3.82(s,3H)。
实施例104
1-(4-乙酰苯基)-4-氨基-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-碘-4-溴苯甲酸和4-乙酰基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.30-7.34(m,3H),6.61(s,1H),3.81(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例105
4-氨基-7-溴-1-(4-(乙氧基羰基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-碘-4-溴苯甲酸和4-氨基苯甲酸乙酯作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,2H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.44(m,3H),6.44(d,J＝2.0Hz,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.69(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例106
4-氨基-1-(1H-甲基-1H-吲唑-5基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈和5-溴-1-甲基-1H-吲唑作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),12.56-12.88(brs,1H),8.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.90-7.92(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.85(s,1H),4.13(s,3H),3.77(s,3H)。
实施例107
4-氨基-7-溴-1-(4-溴苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-溴苯-1-甲腈和对溴碘苯作为起始原料，参照实施例81制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例108
4-氨基-1-(4-(甲硫基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和4-溴苯甲硫醚作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.42(m,3H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(s,1H),3.90(s,3H),2.54(s,3H)。
实施例109
4-氨基-2-氧代-1-苯基-7-((2,2,2-三氟乙基)胺基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以4-氨基-7-碘-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(30mg)和三氟乙胺(37mg)为起始原料，参照实施例95的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.54(m,4H),7.22(d,J＝7.2Hz,2H),6.51(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),5.70(d,J＝2.0Hz,1H),4.28(t,J＝6.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.58-3.66(m,2H)。
实施例110
4-氨基-6-溴-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2,5-二溴苯甲酸和苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,2H),7.54-7.60(m,3H),7.46-7.50(m,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,2H),6.32(d,J＝9.2Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例111
4-氨基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈和6-溴-2,3-二氢苯并呋喃作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.67(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),6.62(d,J＝1.6Hz,1H),4.61-4.72(m,2H),3.89(s,3H),3.26-3.32(m,2H)。
实施例112
4-氨基-1-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以4-溴-N,N-二甲基苯胺和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.74(brs,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.00-7.04(m,3H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,3H),3.02(s,6H)。
实施例113
4-氨基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以4-溴-N,N-二甲基苄胺和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.84(brs,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(s,1H),3.90(s,3H),3.52(s,2H),2.29(s,6H)。
实施例114
4-氨基-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以4-溴苄基甲基醚和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-8.00(brs,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,2H),6.87(s,1H),4.56(s,2H),3.90(s,3H),3.45(s,3H)。
实施例115
4-氨基-1-(4-(甲基氨基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐
步骤A：N-甲基-N-叔丁氧羰基-4-溴苯胺
将N-甲基-4-溴苯胺(1.85g)和N,N-二异丙基乙基胺(2.58g)溶于二氯甲烷(50mL)中，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(3.30g)，室温搅拌过夜，用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(10％乙酸乙酯/石油醚)后得到产物(1.81g)，产品经质谱确认[M+H]＝286。
步骤B：4-氨基-1-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以N-甲基-N-叔丁氧羰基-4-溴苯胺和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。产品经质谱确认[M+H]＝492。
步骤C：4-氨基-1-(4-(甲基氨基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐
将4-氨基-1-(4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(310mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，冷却至0℃，加入4mol/L的盐酸/1,4-二氧六环溶液(5mL)，恢复至室温搅拌4小时，蒸干溶剂得到产物(153mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25-8.90(brs,2H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.76(m,2H),7.32-7.50(brs,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.63(s,1H),3.73(s,3H),2.90(s,3H)。
实施例116
4-氨基-2-氧代-1-苯基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
步骤A：4-溴-2-(苯基胺基)苯甲腈
氮气保护下，将2-氨基-4-溴苯甲腈(1.97g)、碘苯(3.06g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(915mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.4g)和碳酸铯(6.5g)溶于甲苯(50mL)中，加热至90℃搅拌12小时，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)，得目标化合物(1.3g)。
步骤B：2-(苯基氨基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈
氮气保护下，将4-溴-2-(苯基氨基)苯甲腈(300mg)、三氟乙醇(550mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(100mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(127mg)、碳酸铯(721mg)和1,4-二氧六环(20mL)加入封管中，加热至90℃反应12小时，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得目标化合物(120mg)。
步骤C：4-氨基-2-氧代-1-苯基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将2-(苯基氨基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈(80mg)和丙二酸二甲酯(192mg)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，加入四氯化锡(344mg)，室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，析出大量固体，硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)，得到产物(41mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.53(m,2H),7.42-7.46(m,1H),7.15-7.17(m,2H),6.77(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),5.96(d,J＝2.4Hz,1H),4.16(q,J＝8.0Hz,2H),3.79(s,3H)。
实施例117
4-氨基-5-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
步骤A：2-甲氧基-6-(苯基氨基)苯甲腈
氮气保护下，将2-溴-6-甲氧基苯甲腈(1.0g)、苯胺(438mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(430mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(543mg)和碳酸铯(3.0g)溶于甲苯(50mL)中，加热至110℃搅拌12小时，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)，得目标化合物(750mg)。
步骤B：4-氨基-5-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将2-甲氧基-6-(苯基氨基)苯甲腈(280mg)和丙二酸二甲酯(875mg)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，加入四氯化锡(1.5g)，室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，大量固体析出，硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)，得到产物(105mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64-10.13(brs,1H),8.36-8.82(brs,1H),7.49-7.53(m,2H),7.40-7.45(m,1H),7.18-7.24(m,3H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.86(s,3H)。
实施例118
4-氨基-1-(3-甲基苯并[d]咪唑-4-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和4-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(s,2H),8.31(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.60(s,1H),3.82(s,3H),3.72(s,3H)。
实施例119
4-氨基-1-(4-(氨基甲基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐
以N-叔丁氧羰基-4-溴苄胺和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，参照实施例115的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.95(brs,5H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(s,1H),4.04(d,d,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,3H)。
实施例120
4-氨基-1-(4-乙酰基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以4-溴苯乙酮和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.95(brs,2H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(s,1H),3.75(s,3H),2.60(s,3H)。
实施例121
4-氨基-1-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐
以N-甲基-N-叔丁氧羰基-4-溴苄胺和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，参照实施例115的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05-9.10(brs,2H),8.59-8.70(brs,2H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.57(s,1H),4.17-4.20(m,2H),3.72(s,3H),2.62(s,3H)。
实施例122
4-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将实施例120中得到的4-氨基-1-(4-乙酰基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(50mg)溶于甲醇(5mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(5mg)，恢复至室温搅拌6小时，加水(10mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物(34mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.55-7.61(m,3H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(s,1H),5.02(q,J＝6.4Hz,1H),3.89(s,3H),1.95-2.05(brs,1H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例123
4-氨基-1-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-(6-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.84(brs,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,1H),3.91(s,3H),3.87-3.90(brs,1H),1.55(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例124
4-氨基-7-溴-1-(4-吗啉代苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以4-溴-2-碘苯甲酸和4-(吗啉-4-基)苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,2H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.03-7.10(m,4H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),3.74-3.76(m,4H),3.69(s,3H),3.17-3.20(m,4H)。
实施例125
4-氨基-1-(4-碘苯)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和对二碘苯作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.8Hz,1H),8.43(s,2H),7.92-7.96(m,2H),7.57(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.10-7.13(m,2H),6.59(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例126
4-氨基-1-(4-环丙基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将4-氨基-1-(4-碘苯)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(50mg)、环丙基硼酸(26mg)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(7mg)、碳酸钠(53mg)、1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)的混合物加热至90℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，向滤液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)，得到产物(27mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.87(brs,2H),7.38(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(s,1H),3.89(s,3H),1.94-2.01(m,1H),1.01-1.06(m,2H),0.75-0.79(m,2H)。
实施例127
4-氨基-1-((4-氨甲酰基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈和对溴苯甲胺作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.44(m,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(s,1H),3.83(s,3H)。
实施例128
4-氨基-1-(苯并(2,1-d)(1,3)恶唑-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和5-溴苯并噁唑作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.49(d,J＝8.8Hz,1H),8.45(s,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.58(s,1H),3.72(s,3H)。
实施例129
4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1-((4-三氟甲基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈和对溴三氟甲苯作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.44-7.49(m,3H),6.71(s,1H),3.83(s,3H)。
实施例130
4-氨基-2-氧代-7-溴-1-(4-硝基苯基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以4-溴-2-碘苯甲酸和4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,2H),8.40(d,J＝8.8Hz,2H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),3.70(s,3H)。
实施例131
4-氨基-1-(4-(1,3-恶唑-5-基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和5-(4-溴苯基)-1,3-噁唑作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(s,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(s,1H),3.72(s,3H)。
实施例132
4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1-(4-乙烯基苯基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将4-氨基-1-(4-碘苯)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(50mg)、乙烯基三氟硼酸钾(45mg)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(7mg)、碳酸铯(164mg)、1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)的混合物加热至70℃搅拌3小时。冷却至室温，过滤，向滤液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)，得到产物(21mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(s,1H),6.79(dd,J＝17.6Hz,11.2Hz,1H),5.84(d,J＝17.6Hz,1H),5.36(d,J＝11.2Hz,1H),3.90(s,3H)。
实施例133
4-氨基-1-(4-乙炔基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
步骤A：4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1-(4-(2-(三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将4-氨基-1-(4-碘苯)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(50mg)、三甲基硅炔(39mg)、双三苯基磷二氯化钯(28mg)、碘化亚铜(7mg)、三乙胺(50mg)和四氢呋喃(6mL)的混合物加热至100℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，向滤液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)，得到产物(26mg)。
步骤B：4-氨基-1-(4-乙炔基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1-(4-(2-(三甲基硅基)乙炔基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(25mg)溶于甲醇(10mL)中，加入四丁基氟化铵(51mg)， 加热至70℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到产物(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(s,1H),3.91(s,3H),3.17(s,1H)。
实施例134
4-氨基-1-(4-氯苯基)-7-环丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
步骤A：2-氨基-4-环丙基苯甲腈
氮气保护下，将甲基2-氨基-4-溴苯甲腈(985mg)、环丙基硼酸(516mg)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(365mg)、碳酸钠(1.06g)、1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合物加热至100℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，向滤液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)，得到产物(550mg)。
步骤B：2-((4-氯苯基)氨基)-4-环丙基苯甲腈
将2-氨基-4-环丙基苯甲腈(550mg)、对氯碘苯(1.6g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(320mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(402mg)和碳酸铯(2.3g)于甲苯(50mL)中，氮气保护，于110℃反应12小时后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得产物(1.03g)。
步骤C：4-氨基-1-(4-氯苯基)-7-环丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将2-((4-氯苯基)氨基)-4-环丙基苯甲腈(150mg)、丙二酸二甲酯(392mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入叔丁醇钠(268mg)，加热至90℃搅拌12小时，减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)，得产物(108mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.22(d,J＝1.2Hz,1H),3.79(s,3H),1.68-1.75(m,1H),0.89-0.94(m,2H),0.53-0.58(m,2H)。
实施例135
4-氨基-1-(1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以5-溴茚酮和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸为起始原料，参照实施例81和实施例122的制备步骤，得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.2Hz,2H),7.56-7.83(brs,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(s,1H),5.33(t,J＝6.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.71-3.76(m,1H),2.59-2.61(m,1H),2.02-2.07(m,1H)。
实施例136
4-氨基-1-(3-乙酰苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以3-溴苯乙酮和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.6Hz,2H),7.80-7.84(m,3H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),3.91(s,3H),2.62(s,3H)。
实施例137
4-氨基-1-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以6-溴茚酮和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，参照实施例81和实施例122的制备步骤，得到目标产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝8.0Hz,5.2Hz,1H),7.60-7.85(brs,2H),7.37-7.42(m,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),6.92(d,J＝14.8Hz,1H),5.27(t,J＝6.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.09-3.14(m,1H),2.87-2.95(m,2H),2.56-2.62(m,1H),1.95-2.06(m,1H)。
实施例138
4-氨基-1-(3-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以实施例136中得到的4-氨基-1-(3-乙酰苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯和硼氢化钠作为起始原料，参照实施例122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-8.12(brs,2H),7.45-7.56(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.22(s,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝6.4Hz,1H),4.93(quint,J＝6.0Hz,1H),3.87(s,3H),2.40-2.60(brs,1H),1.48(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例139
4-氨基-7-溴-1-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-碘-4-溴苯甲酸和4-氨基苯甲酸作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.29(m,3H),6.66(s,1H),3.81(s,3H),3.10(s,3H),3.01(s,3H)。
实施例140
4-氨基-7-溴-1-(4-羧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-碘-4-溴苯甲酸和4-氨基苯甲酸作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.27(dd,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.33-7.38(m,3H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),3.87(s,3H)。
实施例141
4-氨基-7-溴-1-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-碘-4-溴苯甲酸和1,3-二氢异苯并呋喃-5-胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.13(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),4.99-5.12(m,4H),3.69(s,3H)。
实施例142
4-氨基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和5-溴-2,3-二氢苯并呋喃作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),6.90-6.96(m,2H),6.70(s,1H),4.62(t,J＝8.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.22(t,J＝8.8Hz,2H)。
实施例143
4-氨基-1-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-(4-溴苯基)丙烷-2-醇和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝6.0Hz,2.0Hz,2H),7.55-7.80(brs,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(dd,J＝6.8Hz,1.6Hz,2H),6.89(s,1H),3.89(s,3H),1.80-1.93(brs,1H),1.65(s,6H)。
实施例144
4-氨基-1-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-(3-溴苯基)丙烷-2-醇和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40-8.70(brs,2H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.56(m,1H),7.39-7.50(m,2H),7.23-7.27(m,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),6.64(d,J＝6.8Hz,1H),4.2-4.40(brs,1H),3.76(d,J＝4.8Hz,3H),1.65(d,J＝4.4Hz,6H)。
实施例145
4-氨基-1-(2-乙基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和2-乙基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.43(s,2H),7.56(d, J＝8.4Hz,1H),7.46-7.51(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(s,1H),3.72(s,3H),2.13-2.25(m,2H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例146
4-氨基-1-(3-乙基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和3-乙基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(s,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(s,1H),3.71(s,3H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例147
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将实施例130(90mg)溶于乙酸(15mL)中，分批加入铁粉(36mg)，室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10:1)(50mL)萃取3次。萃取液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到产物(54mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,2H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),5.35(s,2H),3.69(s,3H)。
实施例148
4-氨基-1-(1-羟基-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
步骤A：5-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
氮气保护下，将5-溴茚酮(2.11g)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，并冷却至-78℃，滴加1mol/L甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(50mL)，升至室温后搅拌过夜，加水淬灭反应，并用饱和氯化铵水溶液酸化至pH5～6，二氯甲烷萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(1.8g)，直接用于下一步反应。
步骤B：4-氨基-1-(1-羟基-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，参照实施例81制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09-8.13(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.36-7.40(m,1H),6.98-7.03(m,2H),6.80(s,1H),3.82(d,J＝3.2Hz,3H),2.96-3.09(m,1H),2.78-2.88(m,1H),2.21-2.24(m,2H),1.54(d,J＝21.6Hz,3H)。
实施例149
4-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和1-碘-2,4-二甲基苯作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-8.14(brs,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(s,1H),3.90(s,3H),2.39(s,3H),1.95(s,3H)。
实施例150
4-氨基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
步骤A：2-(苯基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸
氮气保护下，将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸(1.0g)、铜粉(28mg)、氧化亚铜(32mg)、碳酸钾(728mg)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物室温搅拌30分钟后，将苯胺(495mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液用注射器缓慢加入，加热至100℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，向滤液中加入水(200mL)，随后加入1mol/L盐酸(10mL)，大量固体析出，过滤得到固体产物(700mg)。
步骤B：4-羟基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
将2-(苯基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸(200mg)溶于二氯甲烷(30mL)中，随后加入1-羟基苯并三唑(288mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(163mg)，室温下搅拌3小时，加入水(30mL)，二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体，将其溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，加入丙二酸二甲酯(336mg)，随后加入钠氢(140mg)，室温下搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(纯乙酸乙酯)得到产物(52mg)。
步骤C：4-氯-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
将4-羟基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(52mg)和三氯氧磷(5mL)的混合物加热至100下搅拌12小时。冷却至室温，减压浓缩，向残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到产物(50mg)。
步骤D：4-氨基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
将4-氯-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(50mg)中加入甲醇(10mL)和7mol/L的氨气甲醇溶液(10mL)中，加热至50℃搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残留物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到产物(27mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.24-8.64(brs,2H),7.32-7.43(m,4H),7.10-7.13(m,2H),3.81(s,3H)。
实施例151
4-氨基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯甲酸和4-氯-2-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45-8.51(m,3H),7.57-7.60(m,2H),7.46(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(s,1H),3.72(s,3H),1.88(s,3H)。
实施例152
4-氨基-7-溴-1-(4-氯-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2,4-二溴苯甲酸和4-氯-2-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,2H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.41-7.45(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),3.69(s,3H),1.88(s,3H)。
实施例153
4-氨基-1-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和5-溴苯并噻吩作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(s,2H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.50(d,J＝5.6Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.61(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例154
4-氨基-7-溴-1-(异喹啉-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2,4-二溴苯甲酸和5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.60(s,2H),8.42(d,J＝6.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝6.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.20(d,J＝6.0Hz,1H),6.25(d,J＝2.0Hz,1H),3.68(s,3H)。
实施例155
4-氨基-1-(4-乙基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸和对乙基碘苯作为起始原料，参照实施例27制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(s,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(s,1H),3.71(s,3H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例156
4-氨基-2-氧代-1-(噻吩-3-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程3的制备路线，以2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸和3-溴噻吩作为起始原料，参照实施例27制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(s,2H),7.77(dd,J＝4.8Hz,3.2Hz,1H),7.64(dd,J＝3.2Hz,1.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.03(dd,J＝4.8Hz,1.2Hz,1H),6.73(s,1H),3.72(s,3H)。
实施例157
4-氨基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
步骤A：2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲腈
氮气保护下，将2-氨基-4-三氟甲基苯腈(186mg)、4-碘-1-甲基-1H-吡唑(236mg)、碘化亚铜(19mg)、N,N'-二甲基乙二胺(28mg)、磷酸钾(636mg)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)于封管中加热至140℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到产物(90mg)。
步骤B：4-氨基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲腈(90mg)、丙二酸二甲酯(160mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入叔丁醇钠(233mg)，加热至90℃搅拌12小时，冷却至室温，减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)，得到产物(47mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.51-7.53 (m,2H),7.17(s,1H),4.01(s,3H),3.83(s,3H)。
实施例158
4-氨基-1-(3-氟-4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以4-溴-2-氟苯乙酮和2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，参照实施例81和实施例122的制备方法，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.81(m,2H),7.65-7.90(brs,2H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝10.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.8Hz,1H),5.21-5.38(m,1H),3.90(s,3H),2.01-2.11(brs,1H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例159
4-氨基-2-氧代-1-(1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
步骤A：4-氨基-1-(1-(恶烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和4-碘-1-(恶烷-2-基)-1H-吡唑为起始原料，反应操作参照实施例157的制备方法，得到产物(20mg)。
步骤B：4-氨基-2-氧代-1-(1H-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将4-氨基-1-(1-(恶烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(20mg)溶于甲醇(10mg)中，加入4mol/L的1,4-二氧六环的盐酸溶液(2mL)，室温下搅拌2小时，减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得产物(11mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.61(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(s,1H),3.83(s,3H)。
实施例160
4-氨基-7-环丙基-1-(异喹啉-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将4-氨基-7-溴-1-(异喹啉-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(20mg)、环丙基硼酸(6mg)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(4mg)、氟化铯(23mg)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合物加热至90℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，向滤液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)，得到产物(13mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),8.44(d,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.90(m,2H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.06(s,1H),3.86(s,3H),1.59-1.65(m,1H),0.82-0.90(m,2H),0.44-0.56(m,2H)。
实施例161
4-氨基-7-溴-1-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程2的制备路线，以2-碘-4-溴苯甲酸和3-氨基-6-氯-4-甲基吡啶作为起始原料，参照实施例15的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,2H),8.23(s,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.46(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),3.69(s,3H),1.94(s,3H)。
实施例162
4-氨基-2-氧代-1-(喹啉-5-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈和5-溴喹啉作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(dd,J＝4.0Hz,1.6Hz,1H),8.62(s,2H),8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(t,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8Hz,4.0Hz,1H),6.36(s,1H),3.70(s,3H)。
实施例163
4-氨基-7-溴-2-氧代-1-(喹啉-5-基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和5-氨基喹啉作为起始原料，参 照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(dd,J＝4.0Hz,1.6Hz,1H),8.59(s,2H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.96(m,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(dd,J＝8.8Hz,4.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.27(d,J＝2.0Hz,1H),3.68(s,3H)。
实施例164
4-氨基-1-(4-甲酰基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈和对溴三氟甲苯作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.45-8.50(m,3H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.55-7.60(m,3H),6.56(s,1H),3.72(s,3H)。
实施例165
1-(4-乙酰基苯基)-4-氨基-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
步骤A：2-((4-乙酰基苯基)氨基)-4-溴苯甲腈
将4-溴-2-氟苯甲腈(200mg)和对氨基苯乙酮(135mg)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入叔丁醇钾(224mg)，室温下搅拌2小时，加入水(200mL)，大量固体析出，过滤，得到固体产品(560mg)。
步骤B：1-(4-乙酰基苯基)-4-氨基-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将2-((4-乙酰基苯基)氨基)-4-溴苯甲腈(470mg)和丙二酸二甲酯(1.0g)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，加入四氯化锡(1.8g)，室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，大量固体析出，硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)，得到产物(213mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝8.8Hz,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.40(m,3H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H),3.82(s,3H),2.69(s,3H)。
实施例166
1-(吖啶-9-基)-4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-溴-4-(三氟甲基)苯-1-甲腈和吖啶-9-胺作为起始原料，参照实施例165制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,2H),8.64(d,J＝8.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.79-7.93(m,2H),7.55-7.64(m,5H),6.10(s,1H),3.68(s,3H)。
实施例167
4-氨基-1-(1-苯并呋喃-4-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-(三氟甲基)苯-1-甲腈和4-溴-1-苯并呋喃作为起始原料，参照实施例81制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.55(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(s,1H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),3.83(s,3H)。
实施例168
4-氨基-1-(4-氰基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯腈和对氨基苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.52(m,3H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.56-7.60(m,3H),6.54(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例169
4-氨基-1-(异喹啉-4-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯腈和4-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.64(s,2H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.31(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.71-7.78(m,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例170
4-氨基-1-(8-氯异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯腈和8-氯异喹啉-5-胺作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.67(s,2H),8.54-8.56(m,2H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝5.6Hz,1H),6.45(s,1H),3.70(s,3H)。
实施例171
4-氨基-2-氧代-1-(喹啉-4-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯腈和4-氨基喹啉作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝4.4Hz,1H),8.67(s,2H),8.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.84(m,1H),7.64(d,J＝4.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(s,1H),3.70(s,3H)。
实施例172
4-氨基-2-氧代-1-(喹啉-8-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-溴-4-三氟甲基苯腈和8-氨基喹啉作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),8.45-8.53(m,4H),8.19(dd,J＝7.2Hz,2.4Hz,1H),7.77-7.82(m,2H),7.57(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H),6.36(s,1H),3.69(s,3H)。
实施例173
4-氨基-1-(4-氯苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-苯甲腈和对氯苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),3.82(s,3H)。
实施例174
4-氨基-1-(异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-苯甲腈和异喹啉-5-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ9.05-9.48(brs,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.14-8.40(brs,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.11-7.27(brs,1H),3.80(s,3H)。
实施例175
4-氨基-1-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以1-(5-溴吡啶-2-基)乙烷-1-酮和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例120和122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.80(m,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(s,1H),4.98-4.99(m,1H),3.83(s,3H),1.51-1.56(m,3H)。
实施例176
氨基-1-(8-氯异喹啉-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和5-氨基-8-氯异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.63(s,2H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝6.0Hz,1H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),3.67(s,3H)。
实施例177
4-氨基-1-(8-硝基异喹啉-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-溴苯甲腈和5-溴-8-硝基异喹啉作为起 始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(d,J＝1.0Hz,1H),8.73(s,2H),8.68–8.61(m,2H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),6.52(d,J＝1.9Hz,1H),3.72(s,3H)。
实施例178
4-氨基-1-(8-氨基异喹啉-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以实施例177作为起始原料，参照实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.46(s,2H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.39(m,2H),6.90(d,J＝6.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(s,2H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),3.67(s,3H)。
实施例179
4-氨基-1-(6-硝基吡啶-3-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-溴苯甲腈和5-氟-2-硝基吡啶作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝2.8Hz,1H),8.58(s,2H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.71(d,J＝1.6Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例180
4-氨基-1-(6-氨基吡啶-3-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以实施例179作为起始原料，参照实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(s,2H),3.69(s,3H)。
实施例181
4-氨基-1-(6-硝基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈和5-氟-2-硝基吡啶作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(s,2H),8.52(d,J＝8.8Hz,1H),8.49(d,J＝8.8Hz,1H),8.30(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例182
4-氨基-1-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以实施例181作为起始原料，参照实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(s,2H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6Hz,2.4Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.25(s,2H),3.71(s,3H)。
实施例183
4-氨基-7-溴-1-(6-溴-4-氯-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和6-溴-4-氯-2-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.32-7.34(m,2H),6.50(d,J＝1.6Hz,1H),3.81(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例184
4-氨基-1-(6-溴-4-氯-2-甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-苯甲腈和6-溴-4-氯-2-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例185
4-氨基-1-(异喹啉-5-基)-2-氧代-7-乙烯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以4-氨基-7-溴-1-(异喹啉-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯和乙烯基三氟硼酸钾作为起始原料，参照实施例160的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.44(d,J＝5.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.68(m,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.25(m,1H),6.41(dd,J＝17.6Hz,11.2Hz,1H),6.25(s,1H),5.59(d,J＝17.6Hz,1H),5.24(d,J＝11.2Hz,1H),3.87(s,3H)。
实施例186
4-氨基-1-(4-(1-羟基亚胺基)乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以1-(4-溴苯基)乙酮肟和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.60-7.95(brs,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(s,1H),3.90(s,3H),3.60-3.95(brs,1H),2.33(s,3H)。
实施例187
4-氨基-1-(1-苯并呋喃-6-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲腈和6-溴-1-苯并呋喃作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(s,2H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.58(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例188
4-氨基-7-溴-2-氧代-1-(喹啉-8-基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和喹啉-8-胺作为起始原料，参 照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(dd,J＝4.0Hz,1.6Hz,1H),8.51(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),8.45(s,2H),8.16-8.20(m,2H),7.75-7.80(m,2H),7.58(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.26(d,J＝2.0Hz,1H),3.66(s,3H)。
实施例189
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘基甲基酯
步骤一：
4-氨基-7-溴-1-(4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸
将实施例130(200mg)和氢氧化锂(60mg)溶于水(6mL)和四氢呋喃(6mL)的混合溶剂中，加热至50℃搅拌11小时。冷却至室温，向反应液中加入1N盐酸调节pH至3左右，析出大量固体，过滤固体，得到产物(157mg)。
步骤二：
4-氨基-7-溴-1-(4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘基甲基酯
将4-氨基-7-溴-1-(4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸(157mg)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(380mg)、三乙胺(118mg)和氘代甲醇(1.626g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加热至50℃搅拌过夜。冷却至室温，加入水(100mL)，析出大量固体，过滤固体，得到产物(120mg)。
步骤三：
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘基甲基酯
以4-氨基-7-溴-1-(4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘基甲基酯作 为起始原料，参照实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,2H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),5.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝5.6Hz,1H),5.35(s,2H)。
实施例190
4-氨基-1-(咪唑并[3,2-a]吡啶-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈和咪唑并[3,2-a]吡啶-5-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,2H),8.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.56(s,1H),7.45(dd,J＝8.8Hz,7.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.49(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例191
4-氨基-7-溴-1-(异喹啉-8-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以8-氨基喹啉和4-溴-2-氟苯腈作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.95-8.30(brs,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝6.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.47(d,J＝1.6Hz,1H),3.86(s,3H)。
实施例192
4-氨基-1-(异喹啉-8-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以8-氨基异喹啉和2-氟-4-三氟甲基苯腈作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.57(d,J＝5.6Hz,1H),7.95-8.20(brs,2H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝6.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.56(s,1H),3.88(s,3H)。
实施例193
4-氨基-1-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以(1-(4-溴苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.50(brs,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.10(m,2H),6.71(s,1H),5.40-5.61(m 1H),4.75-4.83(m,1H),3.76(s,3H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(s,9H)。
实施例194
4-氨基-1-(4-(1-(氨基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐
将实施例193中得到的4-氨基-1-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(25mg)加入4mol/L的盐酸/1,4-二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌2小时后蒸干溶剂，得到产物(18mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.30-8.60(brs,5H),7.68-7.71(m,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.37(m,2H),6.58(s,1H),4.45-4.59(m,1H),3.71(s,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例195
4-氨基-7-溴-1-(咪唑并(3,2-a)吡啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和咪唑并(1,2-a)吡啶-5-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,2H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.73(m,1H),7.60-7.48(m,3H),7.42(dd,J＝9.1,7.1Hz,1H),7.11(d,J＝6.9Hz,1H),6.43(d,J＝1.8Hz,1H),3.69(s,3H).
实施例196
4-氨基-1-(6-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-4-(三氟甲基)苯甲腈和5-氨基苯并呋喃作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.8Hz,1H),8.38(s,2H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例197
4-氨基-1-(酞嗪-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-4-溴苯甲腈和5-氨基酞嗪作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(d,J＝1.5Hz,1H),9.21(s,1H),8.68(s,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(t,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.36(d,J＝1.9Hz,1H),3.68(s,3H)。
实施例198
4-氨基-7-溴-2-氧代-1-(喹啉-4-基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和喹啉-4-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.60(s,2H),8.46(s,1H),8.30-8.32(m,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.71-7.78(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.39(m,1H),6.33(d,J＝1.6Hz,1H),3.68(s,3H)。
实施例199
4-氨基-7-碘-1-(异喹啉-5-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-碘苯甲腈和异喹啉-5-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.56(s,2H),8.42(d,J＝6.4Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(dd,J＝7.2Hz,1.2Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.19(d,J＝5.6Hz,1H),6.45(d,J＝1.2Hz,1H),3.67(s,3H)。
实施例200
4-氨基-7-溴-1-(4-(1-羟乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以4-溴-2-氟苯甲腈和对氨基苯乙酮作为起始原料，参照实施例120和122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.48-7.54(m,2H),7.26(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.09-7.12(m,2H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),4.88(q,J＝6.8Hz,1H),3.80(s,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例201
4-氨基-7-氯-1-(异喹啉-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二氯-3-氰基吡啶和5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ9.24(s,1H),8.29(d,J＝6.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝6.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,3H)。
实施例202
4-氨基-7-乙氧基-1-(异喹啉-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-乙氧基-2-氟苯甲腈和5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.43(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),6.75(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),5.73(d,J＝2.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.63-3.80(m,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例203
4-氨基-1-(6-氯吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-苯甲腈和6-氯吡啶-3-氨基作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-8.02(brs,2H),7.57(dd,J＝8.0Hz,2.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H)。
实施例204
4-氨基-1-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-苯甲腈和6-氯-4-甲基吡啶-3-氨基作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.63-8.06(brs,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),3.93(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例205
4-氨基-1-(异喹啉-5-基)-7-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-4-甲基苯甲腈和5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.54(s,2H),8.40(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.13(d,J＝6.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),5.98(s,1H),3.66(s,3H),2.07(s,3H)。
实施例206
4-氨基-1-(异喹啉-5-基)-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-甲氧基-2-氟苯甲腈和5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),8.43(d,J＝6.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.67(m,2H),7.24-7.25(m,1H),6.78(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),5.75(d,J＝2.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.53(s,3H)。
实施例207
4-氨基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-苯甲腈和6-甲基吡啶-3-氨基作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.54(s,2H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),3.73(s,3H),2.53(s,3H)。
实施例208
4-氨基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-苯甲腈和6-甲氧基吡啶-3-氨基作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.83(s,3H)。
实施例209
4-氨基-7-溴-1-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和4-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.60(m,3H),8.33(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.36(d,J＝2.0Hz,1H),3.69(s,3H),1.94(s,3H)。
实施例210
4-氨基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈和4-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,2H),8.54-8.58(m,2H),8.37(s,1H),7.58(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.52(d,J＝5.2Hz,1H),6.44(s,1H),3.72(s,3H),1.94(s,3H)。
实施例211
4-氨基-7-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和6-甲氧基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.69(s,3H)。
实施例212
4-氨基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈和6-甲氧基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.44(s,2H),8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(s,1H),3.92(s,3H),3.72(s,3H)。
实施例213
4-氨基-1-(异喹啉-5-基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-4-氟苯甲腈和5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.65(s,2H),8.40-8.44(m,2H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(t,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝5.6Hz,1H),7.09-7.14(m,1H),5.87(dd,J＝10.8Hz,2.4Hz,1H),3.68(s,3H)。
实施例214
4-氨基-7-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,2H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.49(d,J＝1.6Hz,1H),3.69(s,3H),2.56(s,3H)。
实施例215
4-氨基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.48(m,3H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(s,1H),3.71(s,3H),2.57(s,3H)。
实施例216
4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和1-氯-5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,2H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(d,J＝6.0Hz,1H),7.99(t,J＝7.2Hz,1H),7.91(d,J＝6.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.30(d,J＝6.0Hz,1H),6.32(d,J＝1.6Hz,1H),3.68(s,3H)。
实施例217
4-氨基-1-(3-氯异喹啉-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和3-氯-5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.63(s,2H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝6.4Hz,1H),7.42-7.44(m,2H),6.30(d,J＝1.6Hz,1H),3.68(s,3H)。
实施例218
4-氨基-1-(3-甲基异喹啉-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和3-甲基-5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.59(s,2H),8.23-8.26(m,2H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.69(dd,J＝7.2Hz,1.2Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.23(d,J＝2.0Hz,1H),3.68(s,3H),2.48(s,3H)。
实施例219
4-氨基-7-溴-1-(异喹啉-7-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和异喹啉-7-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.60(d,J＝6.0Hz,1H),8.45(s,2H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例220
4-氨基-7-溴-2-氧代-1-(喹喔啉-6-基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和6-氨基喹喔啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝2.0Hz,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(s,2H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),3.70(s,3H)。
实施例221
4-氨基-7-溴-1-(异喹啉-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-氰基吡啶和5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ9.18(s,1H),8.23(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝6.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝6.0Hz,1H),3.74(s,3H)。
实施例222
4-氨基-7-溴-1-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,2H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.41-7.51(m,3H),7.14(d,J＝6.8Hz,1H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),5.06-5.15(m,2H),4.59-4.70(m,2H),3.69(s,3H)。
实施例223
4-氨基-1-(3,4-二氢-1H-异色烯-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈和3,4-二氢-1H-异色烯-5-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(s,2H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(s,1H),4.69-4.80(m,2H),3.72-3.77(m,5H),1.94-2.10(m,2H)。
实施例224
4-氨基-1-(异喹啉-7-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈和异喹啉-7-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.61(d,J＝6.0Hz,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.48(s,2H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.96 (d,J＝5.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(s,1H),3.72(s,3H)。
实施例225
4-氨基-1-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-7-碘-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-碘苯甲腈和6-氯-4-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,2H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.61(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),6.69(d,J＝1.6Hz,1H),3.69(s,3H),1.94(s,3H)。
实施例226
4-氨基-7-溴-1-(异喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-溴-2-氟-苯甲腈和6-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.57(d,J＝5.6Hz,1H),8.46(s,2H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.87(d,J＝5.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例227
4-氨基-1-(8-氯异喹啉-5-基)-7-碘-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-碘苯甲腈和8-氯异喹啉-5-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.60(s,2H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝6.0Hz,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H),3.67(s,3H)。
实施例228
4-氨基-2-氧代-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈和1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26-9.60(brs,2H),8.44-8.58(m,3H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(s,1H),4.36(s,2H),3.71(s,3H),3.23(t,J＝6.4Hz,2H),2.58-2.64(m,1H),2.28-2.38(m,1H)。
实施例229
4-氨基-1-(1H-吲哚-4-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈和1H-吲哚-4-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(s,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(t,J＝2.4Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(s,1H),5.91(t,J＝2.4Hz,1H),3.71(s,3H)。
实施例230
4-氨基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以4-溴-2-羟基吡啶和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.50(s,1H),3.87(s,3H)。
实施例231
4-氨基-1-(1-甲基异喹啉-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和1-甲基-5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,2H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.23-8.26(m,2H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),6.23(d,J＝2.0Hz,1H),3.68(s,3H),2.96(s,3H)。
实施例232
4-氨基-1-(异喹啉-6-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-三氟甲基-苯甲腈和6-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.58(d,J＝5.6Hz,1H),8.44-8.51(m,3H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.88(d,J＝6.0Hz,1H),7.56-7.59(m,2H),6.59(s,1H),3.72(s,3H)。
实施例233
4-氨基-7-碘-1-(异喹啉-6-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-碘-苯甲腈和6-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.57(d,J＝5.6Hz,1H),8.44(s,2H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),3.69(s,3H).
实施例234
4-氨基-2-氧代-1-(5,6,7,8-四氢异喹啉-5-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈和5,6,7,8-四氢异喹啉-5-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,2H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),8.35(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(s,1H),7.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H),6.60 (s,1H),3.89(dd,J＝7.6,5.3Hz,1H),3.68(s,3H),2.78-2.69(m,2H),2.07(m,1H),1.94(m,1H),1.76(m,2H)。
实施例235
4-氨基-1-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基-苯甲腈和1-氟-2-甲基-4-硝基苯作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,2H),8.35(d,J＝2.8Hz,1H),8.20-8.23(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),3.70(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例236
4-氨基-7-溴-1-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-溴-苯甲腈和1-氟-2-甲基-4-硝基苯作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,2H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.20-8.23(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.41(d,J＝1.6Hz,1H),3.70(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例237
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基-苯甲腈和1-氟-2-甲基-4-硝基苯作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,2H),7.51(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(s,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),5.26(s,2H),3.71(s,3H),1.69(s,3H)。
实施例238
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-溴-苯甲腈和1-氟-2-甲基-4-硝基苯作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.49-6.56(m,3H),5.25(s,2H),3.70(s,3H),1.70(s,3H)。
实施例239
4-氨基-1-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
在封管中加入实施例216(50mg)、碳酸钾(45mg)和1mol/L的氨气甲醇溶液(5mL)，加热至80℃搅拌过夜。冷却至室温，将反应液减压浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到产物(12mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝6.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),6.44(d,J＝1.6Hz,1H),4.14(s,3H)。
实施例240
4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-腈基吡啶和1-氯-5-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,2H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝6.0Hz,1H),7.94(t,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝5.6Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例241
4-氨基-1-(6-氨基吡啶-3-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-4-(三氟甲基)苯甲腈和3-氨基-6-硝基吡啶作为起始原料，参照实施例165和147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),6.63(d,J＝9.2Hz,1H),3.82(s,3H)。
实施例242
4-氨基-7-碘-1-(异喹啉-7-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-碘苯甲腈和异喹啉-7-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.61(d,J＝6.0Hz,1H),8.43(s,2H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.72(d,J＝1.6Hz,1H),3.70(s,3H)。
实施例243
4-氨基-1-(1-喹唑啉-6-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和5-氨基喹唑啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.40(s,1H),8.52(s,2H),8.19-8.26(m,3H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(s,1H),3.70(s,3H)。
实施例244
4-氨基-7-溴-1-(异喹啉-7-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴吡啶-3-甲腈和异喹啉-7-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.56-8.59(m,2H),8.50(s,2H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.91(d,J＝6.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),3.72(s,3H)。
实施例245
4-氨基-7-溴-2-氧代-1-(喹喔啉-5-基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和喹喔啉-5-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝1.6Hz,1H),8.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(s,2H),8.29(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(t,J＝7.6Hz,1H),7.90(dd,J＝7.2Hz,1.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),3.68(s,3H)。
实施例246
4-氨基-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-6-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲腈和6-溴-3-甲基-1-苯并呋喃作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(s,2H),7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.57(m,2H),7.14(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.59(s,1H),3.72(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例247
4-氨基-1-(4-氨基-2-氯苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-溴-苯甲腈和2-氯-1-氟-4-硝基苯作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,2H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.51(s,1H),5.68(s,2H),3.70(s,3H)。
实施例248
4-氨基-7-溴-1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-氰基吡啶和3-氨基-6-氯-2-甲基吡啶作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例249
4-氨基-7-溴-1-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-氰基吡啶和3-氨基-6-氯-4-甲基吡啶作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.10(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.36(m,2H),3.91(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例250
4-氨基-1-(2-氨基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-溴-苯甲腈和1-氟-2-甲苯作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),3.81(s,3H)。
实施例251
4-氨基-1-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈和2-氨基-4-溴吡啶作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.46(m,3H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H), 7.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.39(dd,J＝5.6Hz,1.6Hz,1H),6.30(s,1H),6.24(s,2H),3.72(s,3H)。
实施例252
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-碘-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-碘苯甲腈和对硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),5.34(s,2H),3.69(s,3H)。
实施例253
4-氨基-1-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲腈和5-溴-2-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d6)δ8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),3.83(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例254
4-氨基-1-(5-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以3,5-二氨基吡啶和2-氟-4-三氟甲基苯腈作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.68(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.84(s,1H),3.84(s,3H)。
实施例255
4-氨基-1-(异喹啉-4-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以4-溴异喹啉和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.42(s,1H),8.49(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.68(m,2H),7.26-7.43(m,2H),6.66(s,1H),3.90(s,3H)。
实施例256
4-氨基-1-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二氨基吡啶和2-氟-4-三氟甲基苯腈作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,3H)。
实施例257
4-氨基-1-(苯并[d]噁唑-6-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和6-氨基-1,3-苯并噁唑作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.27(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例258
4-氨基-7-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴烟腈和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),3.73(s,3H),2.55(s,3H)。
实施例259
4-氨基-1-(4-氨基-2-氟苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-溴-苯甲腈和1,2-二氟-4-硝基苯作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,2H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.91(t,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),6.48-6.51(m,2H),5.70(s,2H),3.70(s,3H)。
实施例260
4-氨基-1-(3-氰基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和3-氰基苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,2H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),3.70(s,3H)。
实施例261
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈和2-甲基-4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),3.83(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例262
4-氨基-1-(4-乙酰基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴吡啶-3-甲腈和对氨基苯乙酮作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.48(s,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),3.71(s,3H),2.63(s,3H)。
实施例263
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-氰基吡啶和对氨基硝基苯作为起始原料，参照实施例165和147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.30(s,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),5.17(s,2H),3.70(s,3H)。
实施例264
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-氰基吡啶和对氨基硝基苯作为起始原料，参照实施例165和147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ9.63(s,1H),9.27(s,1H),8.58(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.26(m,2H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,2H),4.95(s,2H),3.69(s,3H)。
实施例265
4-氨基-7-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴吡啶-3-腈和4-氯苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.8Hz,1H),8.46(s,2H),7.49-7.54(m,3H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),3.71(s,3H)。
实施例266
4-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
以实施例262作为起始原料，参照实施例122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(s,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),5.27(d,J＝4.4Hz,1H),4.75-4.81(m,1H),3.70(s,3H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例267
4-氨基-1-(2H-吲唑-7-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲腈和7-溴-2H-吲唑作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.03-8.07(m,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.18-7.24(m,2H),6.65(s,1H),3.77(s,3H)。
实施例268
4-氨基-1-(苯并[d]噁唑-6-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和6-氨基-1,3-苯并噁唑作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.21(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.22-7.26(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(s,1H),3.76(s,3H)。
实施例269
4-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)-2-甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以1-(4-溴-3-甲基苯基)乙烷-1-酮和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81和实施例122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-8.20(brs,2H),7.48(s,1H),7.37-7.43(m,2H),7.10(dd,J＝8.4Hz,5.6Hz,1H),6.74(s,1H),4.98(q,J＝6.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.04-2.10(brs,1H),2.01(s,3H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例270
4-氨基-7-溴-1-(异喹啉-4-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和异喹啉-4-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝4.8Hz,1H),8.63(s,2H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.84(m,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.41-7.45(m,2H),6.32(d,J＝1.6Hz,1H),3.67(s,3H)。
实施例271
4-氨基-1-(4-(1-(S)-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以(S)-1-(4-溴苯基)乙醇和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.50(m,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(s,1H),4.84(q,J＝6.4Hz,1H),3.77(s,3H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例272
4-氨基-1-(4-(1-(R)-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以(R)-1-(4-溴苯基)乙醇和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.55(m,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(s,1H),4.85-4.95(m,1H),3.83(s,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例273
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-(三氟甲基)苯基-1-甲腈和对硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(s,2H),7.50(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(s,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),5.37(s,2H),3.71(s,3H)。
实施例274
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-苯甲腈和对硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(br,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(br,2H),3.78(s,3H)。
实施例275
4-氨基-7-溴-1-(4-碘苯)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-氰基吡啶和对氨基碘苯作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),3.78(s,3H)。
实施例276
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-乙氧基-2-氟苯甲腈和对硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(br,2H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H), 6.74-6.80(m,3H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),5.89(d,J＝2.8Hz,1H),5.29(br,2H),3.85-3.90(m,2H),3.66(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例277
4-氨基-1-(4-(环丙基(羟基)甲基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以4-溴-ɑ-环丙基苯甲醇和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.85(brs,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.19-7.25(m,2H),6.89(s,1H),4.13(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H),1.95-2.10(brs,1H),1.25-1.29(m,1H),0.61-0.69(m,2H),0.44-0.53(m,2H)。
实施例278
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-甲基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以实施例147和甲基硼酸为原料，参照实施例24的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.96-6.69(m,4H),6.50(s,1H),3.81(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例279
4-氨基-7-乙烯基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以实施例147和乙烯基三氟硼酸钾作为起始原料，参照实施例24的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,2H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.80-6.94(m,4H),6.59(dd,J＝17.6Hz,10.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.75(d,J＝17.6Hz,1H),5.30(d,J＝10.4Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例280
4-氨基-1-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-吡啶甲腈和(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.43(s,2H),7.52(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(s,1H),5.93(s,2H),3.71(s,3H),1.72(s,3H)。
实施例281
4-氨基-7-溴-1-(咪唑并[3,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯甲腈和咪唑并[3,2-a]吡啶-6-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.46(s,2H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.44(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.10(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),3.70(s,3H)。
实施例282
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和2-甲基-4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝2.8Hz,1H),6.67(dd,J＝8.0Hz,2.8Hz,1H),3.84(s,3H),1.83(s,3H)。
实施例283
4-氨基-1-(异喹啉-7-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和7-氨基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),8.54(s,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝6.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),3.74(s,3H)。
实施例284
4-氨基-1-(3-氨基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-溴-2-氟苯甲腈和3-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,2H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),6.32(t,J＝2.0Hz,1H),6.29(d,J＝8.0Hz,1H),5.34(s,2H),3.70(s,3H)。
实施例285
4-氨基-7-溴-2-氧代-1-(邻甲苯基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-吡啶甲腈和邻甲基苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.46(s,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.35(m,3H),7.08(d,J＝6.8Hz,1H),3.71(s,3H),1.87(s,3H)。
实施例286
4-氨基-1-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)烟腈和(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.46(s,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),6.37(s,1H),5.92(s,2H),3.74(s,3H),1.70(s,3H)。
实施例287
4-氨基-7-溴-1-(4-氯-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-吡啶甲腈和4-氯-2-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝8.8Hz,1H),8.50(s,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),3.71(s,3H),1.87(s,3H)。
实施例288
4-氨基-7-碘-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-碘苯-1-甲腈和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,2H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(s,1H),3.69(s,3H),2.57(s,3H)。
实施例289
4-氨基-1-(8-氯异喹啉-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-氰基吡啶和5-氨基-8-氯异喹啉作为 起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.65-8.71(brs,2H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.53(d,J＝6.4Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝6.0Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例290
4-氨基-1-(1-甲基异喹啉-5-基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-氰基吡啶和5-氨基-1-甲基异喹啉作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56-8.66(m,3H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(d,J＝6.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝6.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝6.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.95(s,3H)。
实施例291
4-氨基-1-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-2-氧代-7-溴-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以1-(5-氨基吡啶-2-基)乙酮和4-溴-2-氟苯腈作为起始原料，参照实施例165和实施例122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,2H),8.36(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.67(m,2H),7.47-7.40(m,1H),6.47(s,1H),5.51(t,J＝5.4Hz,1H),4.82(d,J＝6.1Hz,1H),3.70(d,J＝0.7Hz,3H),1.43(dd,J＝9.3,6.6Hz,3H)。
实施例292
4-氨基-7-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-吡啶甲腈和2-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(s,2H),8.48(dd,J＝5.2Hz,1.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0Hz,5.2Hz,1H),3.71(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例293
4-氨基-7-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线以4-溴-2-氟苯甲腈和2-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4Hz,4.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),3.82(s,3H),2.23(s,3H)。
实施例294
4-氨基-1-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-碘-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-碘苯-1-甲腈和2,6-二甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝1.6Hz,1H),3.70(s,3H),2.53(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例295
4-氨基-1-(4-氨基-2-氯苯基)-2-氧代-7-溴-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴吡啶-3-甲腈和2-氯-4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.44(s,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.55(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),5.51(s,2H),3.71(s,3H)。
实施例296
4-氨基-7-溴-1-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-吡啶甲腈和6-氯-4-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,2H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),3.72(s,3H),1.95(s,3H)。
实施例297
4-氨基-7-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-吡啶甲腈和6-氯吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.54-8.60(m,3H),8.32(d J＝2.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),3.72(s,3H)。
实施例298
4-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-碘-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以1-(4-氨基苯基)乙醇和4-碘-2-氟苯腈作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.48(m,3H),7.05(dd,J＝6.0Hz,2.8Hz,2H),6.82(s,1H),4.83(q,J＝6.4Hz,1H),3.75(s,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例299
4-氨基-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.82(m,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(s,1H),5.11(d,J＝7.6Hz,1H),3.92(s,3H)。
实施例300
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-乙炔基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以实施例147和三甲基甲硅烷基乙炔作为起始原料，参照实施例65的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,2H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(s,1H),5.20-5.63(brs,2H),4.33(s,1H),3.69(s,3H)。
实施例301
4-氨基-1-(咪唑并[3,2-a]吡啶-6-基)-7-碘-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-碘苯-1-甲腈和咪唑并[3,2-a]吡啶-6-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(s,2H),7.99-8.01(m,2H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),3.70(s,3H)。
实施例302
4-氨基-1-(咪唑并[3,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-三氟甲基苯-1-甲腈和咪唑并[3,2-a]吡啶-6-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.47-8.50(m,3H),8.00(s,1H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(dd,J＝9.2Hz,1.2Hz,1H),7.14(dd,J ＝9.2Hz,2.0Hz,1H),6.89(s,1H),3.72(s,3H)。
实施例303
4-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和对氨基苯乙酮作为起始原料，参照实施例165和实施例122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(s,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),5.10-5.44(brs,1H),4.79(q,J＝6.4Hz,1H),3.73(s,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例304
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-溴吡啶-3-甲腈和2-甲基-4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(s,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(s,1H),3.72(s,3H).
实施例305
4-氨基-1-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的路线，以化合物2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲腈和N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.55(d,J＝8.6Hz,1H),3.83(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例306
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-环丙烷基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以实施例147和环丙基硼酸作为起始原料，参照实施例66的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.76-6.81(m,3H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.24(d,J＝1.2Hz,1H),5.14-5.68(brs,2H),3.67(s,3H),1.73-1.78(m,1H),0.88-0.93(m,2H),0.53-0.57(m,2H)。
实施例307
4-氨基-1-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-2-氧代-7-碘-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以1-(5-氨基吡啶-2-基)乙酮和4-碘-2-氟苯腈作为起始原料，参照实施例165和实施例122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.54-7.61(m,3H),7.46(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.79(d,J＝6.0Hz,1H),4.90(q,J＝6.4Hz,1H),3.76(s,3H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例308
4-氨基-1-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的路线，以化合物2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-腈和N-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯为原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),6.57(d,J＝8.7Hz,1H),3.85(d,J＝1.4Hz,3H),1.99(s,3H),1.93(s,2H)。
实施例309
4-氨基-1-(咪唑并[3,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和咪唑并[3,2-a]吡啶-6-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.57(s,2H),7.99(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.68(m,2H),7.10-7.16(m,1H),3.74(s,3H)。
实施例310
4-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸三氘基甲基酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和对氨基苯乙酮作为起始原料，参照实施例165和实施例122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝8.0Hz,1H),8.47(s,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),5.27(s,1H),4.78(q,J＝6.4Hz,1H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例311
4-氨基-7-溴-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
将实施例200中所得产物(20mg)溶于甲醇(3mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)，室温搅拌2小时后，用1mol/L盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和氘代甲醇(3mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4mg)和二异丙基乙基胺(3mg)，室温下搅拌过夜，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经薄层层析硅胶板(15:1二氯甲烷/甲醇)纯化得产品(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(br,2H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.56(m,2H),7.38-7.49(m,1H),7.15-7.18(m,2H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(d,J＝4.4Hz,1H),4.81(t,J＝5.2Hz,1H),5.73(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例312
4-氨基-1-(6-羟基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
将4-氨基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(27mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下加入1M三溴化硼二氯甲烷溶液(0.34mL)，室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，萃取液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝5:1)得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝6.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.51(m,1H),6.89-6.93(m,1H),3.96(s,3H)。
实施例313
4-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-溴苯腈和4-氟-2-甲基-1-硝基苯作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,2H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.67-6.73(m,3H),6.61(d,J＝1.6Hz,1H),5.11(s,2H),3.69(s,3H),2.07(s,3H)。
实施例314
4-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲腈和4-氟-2-甲基-1-硝基苯作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(s,2H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),6.72-6.75(m,4H),5.13(s,2H),3.71(s,3H),2.06(s,3H)。
实施例315
4-氨基-1-(8-氯异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)烟腈和8-氯异喹啉-5-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.99(d,J＝8.0Hz,1H),8.72(s,2H),8.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),3.71(s,3H)。
实施例316
4-氨基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-甲基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-溴-4-甲基苯-1-甲腈和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,2H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.21(s,1H),3.68(s,3H),2.56(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例317
4-氨基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)烟腈和3-甲基-4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(s,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(s,1H),6.60-6.65(m,2H),4.93(s,2H),3.72(s,3H),2.03(s,3H)。
实施例318
4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)烟腈和1-氯异喹啉-5-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝8.0Hz,1H),8.71(s,2H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(t,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝5.6Hz,1H),3.72(s,3H)。
实施例319
4-氨基-1-(1-甲基异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)烟腈和1-甲基异喹啉-5-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.64(s,2H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝6.0Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝6.0Hz,1H),3.71(s,3H),2.95(s,3H)。
实施例320
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
步骤A:4-二氟甲氧基-2-氟苯腈
将2-氟-4-羟基苯腈(1.37g)和二氟氯乙酸钠(4.56g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(45ml)和水(5ml)中，加入碳酸铯(4.89g)，于100℃反应16小时，冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱色谱分离(5:1石油醚/乙酸乙酯)，得白色固体(0.89g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.49(m,1H),7.13-6.93(m,2H),6.86-6.30(m,1H)。
步骤B:4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的路线，以化合物4-二氟甲氧基-2-氟苯腈和4-硝基苯胺为原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.34(s,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),6.93-6.84(m,3H),6.84-6.74(m,2H),6.71-6.24(m,2H),3.80(d,J＝0.9Hz,3H)。
实施例321
4-氨基-7-溴-1-(5-甲基吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线以4-溴-2-氟苯甲腈和5-甲基吡啶-2-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例322
4-氨基-7-氯-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线以2-氨基-4-氯苯甲腈和4-氟硝基苯作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,2H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.45(d,J＝2.0Hz,1H),5.34(s,2H),3.69(s,3H)。
实施例323
4-氨基-1-(4-(1-羟基丙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-三氟甲基苯-1-甲腈和对氨基苯丙酮作为起始原料，参照实施例165和122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(s,2H),7.48-7.55(m,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.58(s,1H),5.29(d,J＝3.6Hz,1H),4.56(q,J＝4.8Hz,1H),3.72(s,3H),1.62-1.70(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例324
4-氨基-1-(4-(1-羟基丙基)苯基)-2-氧代-7-溴-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-溴苯-1-甲腈和对氨基苯丙酮作为起始原料，参照实施例165和122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.14-7.19(m,2H),6.46(d,J＝1.6Hz,1H),5.28(d,J＝4.8Hz,1H),4.55(q,J＝4.0Hz,1H),3.69(s,3H),1.63-1.70(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例325
4-氨基-1-(4-氨基-2-氯苯基)-2-氧代-7-三氟甲基-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和2-氯-4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.46(s,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),5.49(s,2H),3.73(s,3H)。
实施例326
4-氨基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-甲氧基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-甲氧基苯-1-甲腈和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,2H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),5.75(d,J＝2.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.63(s,3H),2.56(s,3H)。
实施例327
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(二氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
步骤A:4-二氟甲基-2-氟苯腈
将2-氟-4-醛基苯腈(1.49g)溶于二氯甲烷(30ml)中，加入二乙胺基三氟化硫(3.1g)，室温反应至原料消失后，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌1小时，后用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后旋干后柱色谱分离(5：1石油醚/乙酸乙酯)，得目标产物(0.98g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.60(m,1H),7.41(t,J＝9.4Hz,2H),6.98-6.36(m,1H)。
步骤B:4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(二氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的路线，以化合物4-二氟甲基-2-氟苯腈和4-硝基苯胺为原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物(13mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.98-6.87(m,2H),6.87-6.80(m,2H),6.78(s,1H),6.73-6.37(m,1H),3.82(d,J＝1.0Hz,3H)。
实施例328
4-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-环丙基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将实施例200中得到的化合物氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-溴-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(80mg)、环丙基硼酸(33mg)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(14mg)和氟化铯(144mg)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加热至回流过夜，冷却至室温后通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯淋洗，滤液蒸干后残留物经薄层层析硅胶板(15：1二氯甲烷/甲醇)纯化，得产品(18mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.63(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(s,1H),4.95(q,J＝6.4Hz,1H),3.81(s,3H),1.60-1.76(m,1H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H),0.94-0.97(m,2H),0.55-0.57(m,2H)。
实施例329
4-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-甲基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以实施例200和三甲基环三硼氧烷作为主要原料，参照实施例328的制备方法，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.62(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.37(s,1H),4.93(q,J＝6.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.24(s,3H),1.51(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例330
4-氨基-1-(4-(1-(R)-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
将实施例272中得到的产物4-氨基-1-(4-(1-(R)-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(15mg)溶于乙醇(10mL)中，加入浓盐酸(1mL)，加热至70摄氏度，搅拌2小时，反应液恢复至室温后加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗，并用无水硫酸钠干燥后过滤，蒸干溶剂得产品(13mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.80(brs,2H),7.52-7.58(m,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.21-7.25(m,2H),6.85(s,1H),5.03(q, J＝6.0Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.98-2.15(brs,1H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例331
4-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘基甲基酯
以实施例122作为起始原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.68(m,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.26(m,2H),6.79(s,1H),4.95(q,J＝6.0Hz,1H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例332
4-氨基-7-溴-1-(6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2,6-二溴-3-吡啶甲腈和1-(5-氨基吡啶-2-基)乙-1-酮作为起始原料，参照实施例120和122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.50(s,2H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),5.50(s,1H),4.76-4.82(m,1H),3.71(s,3H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例333
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘基甲基酯
以实施例238作为起始原料，参照实施例189的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.61-6.74(m,3H),1.83(s,3H)。
实施例334
4-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)-1-萘基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以1-(4-溴-1-萘基)乙酮和2-氨基-4-(三氟甲基)苯腈作为起始原料，参照实施例81和实施例122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.46(m,5H),6.60(s,1H),5.68(q,J＝6.8Hz,1H),3.83(s,3H),1.69(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例335
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-(1-羟乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的路线，以化合物4-二氟甲氧基-2-氟苯腈和4-氨基苯乙酮为原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),7.66-7.53(m,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.03(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.99-6.54(m,1H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),4.94(q,J＝6.5Hz,1H),3.81(d,J＝0.8Hz,3H),1.50(dd,J＝6.5,0.8Hz,3H)。
实施例336
4-氨基-7-(二氟甲基)-1-(4-(1-羟乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的路线，以化合物4-二氟甲氧基-2-氟苯腈和4-氨基苯乙酮为原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.32-7.10(m,2H),6.85-6.39(m,2H),4.95(q,J＝6.5Hz,1H),3.82(d,J＝0.8Hz,3H),1.57-1.40(m,3H)。
实施例337
4-氨基-1-(4-(1-羟基丙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和对氨基苯丙酮作为起始原料，参照实施例165和122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(s,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),5.23(d,J＝4.4Hz,1H),4.51(q,J＝4.4Hz,1H),3.73(s,3H),1.60-1.68(m,2H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例338
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-溴-8-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线以4-溴-2,3-二氟苯甲腈和4-氟硝基苯作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8Hz,6.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),3.81(s,3H)。
实施例339
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-溴-5-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线以4-溴-2,6-二氟苯甲腈和4-氨基硝基苯作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,2H),7.36(d,J＝11.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.45(s,1H),5.37(s,2H),3.69(s,3H)。
实施例340
4-氨基-7-溴-1-(4-(1-(R)-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程8的制备路线：
步骤A：4-溴-2-((4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)苯基)氨基)苯甲腈
氮气保护下，将4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)苯胺(504mg)溶于四氢呋喃(30mL)中，冷却至-78℃，逐滴滴入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1M，6.0mL)，-78℃下搅拌0.5小时，随后逐滴加入4-溴-2-氟苯甲腈(400mg)的四氢呋喃(10mL)溶液，-78℃下搅拌1小时，缓慢恢复至室温并搅拌过夜，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)得到产物(570mg)。
步骤B：3-((5-溴-2-氰基苯基)(4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯
将4-溴-2-((4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)苯基)氨基)苯甲腈(430mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(158mg)和N,N-二甲基吡啶(12mg)，加入3-氯-3-氧代丙酸甲酯(196mg)，室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，减压浓缩后，残余物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)得到产物(320mg)。
步骤C：4-氨基-7-溴-1-(4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将3-((5-溴-2-氰基苯基)(4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(260mg)溶于甲醇(5mL)中，加入甲醇钠溶液(5.4M,0.27mL)，封管中90℃下搅拌2小时，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)得到产物(200mg)。
步骤D：4-氨基-7-溴-1-(4-(1-(R)-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将4-氨基-7-溴-1-(4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(200mg)溶于乙醇(10mL)中，加入浓盐酸(0.2mL)，室温下搅拌1小时，加入1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至9，乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到产物(106mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.31(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝1.6Hz,1H),4.90(d,J＝6.4Hz,1H),3.81(s,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例341
5-氨基-8-(1-(4-(1-(R)-羟基乙基)苯基)-2-甲基-7-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈和4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)溴苯作为起始原料原料，参照实施例81和340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.53(s,2H),7.41(d,J＝7.7Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),5.25(d,J＝4.3Hz,1H),4.83-4.72(m,1H),3.70(d,J＝0.9Hz,3H),2.38(d,J＝0.9Hz,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例342
4-氨基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-腈和5-甲基吡啶-2-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.47(s,3H)。
实施例343
4-氨基-(1-(4-(1R)-1-羟基乙基)苯基)-7-甲基-2-氧代-吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程6和8的制备路线，以2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶和4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)苯胺作为起始原料，参照实施例81和实施例340步骤D的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(s,2H),7.39(d,J＝6.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),5.23(d,J＝4.4Hz,1H),4.75-4.81(m,1H),3.69(s,3H),2.27(s,3H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例344
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程6的路线，以化合物2-氯-6-(二氟甲基)吡啶-3-腈和4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),6.29(t,J＝55.6Hz,1H),3.82(s,3H)。
实施例345
4-氨基-7-(环丙基氨基)-1-(4-(1-羟乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-(环丙基氨基)-2-氟苯甲腈和1-(4-氨基苯基)乙烷-1-酮作为起始原料，参照实施例120和122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,2H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.84(s,1H),6.52(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),5.61(d,J＝2.0Hz,1H),5.25(d,J＝4.4Hz,1H),4.76-4.82(m,1H),3.63(s,3H),2.06-2.13(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H),0.42-0.48(m,2H),0.21-0.28(m,2H)。
实施例346
4-氨基-1-(4-(1-羟基丙基-2-基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-三氟甲基苯腈和2-(4-溴苯基)-1-丙醇作为起始原料，参照实施例272的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8.8Hz,1H),8.37(s,2H),7.54(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(s,1H),4.72(t,J＝4.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.55-3.60(m,1H),3.46-3.52(m,1H),2.87-2.96(m,1H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例347
8-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(1,2,3-三唑-1-基)吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
以2-溴-7-(1,2,3-三唑-1-基)烟腈和对氨基苯乙酮作为起始原料，参照实施例120和实施例122制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.93(q,J＝6.8Hz,1H),3.84(s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例348
4-氨基-(1-(4-(1R)-1-羟基乙基)苯基)-7-(三氟甲基)-2-氧代-吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程6和8的制备路线，以2-氯-3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶和4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)苯胺作为起始原料，参照实施例81和实施例340步骤D的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(s,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),5.26(d,J＝4.4Hz,1H),4.75-4.82(m,1H),3.72(s,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例349
4-氨基-1-(6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-腈和1-(5-氨基吡啶-2-基)乙烷-1-酮作为起始原料，参照实施例120和122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.96(brs,2H),7.61(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),5.00(q,J＝6.4Hz,1H),3.98-4.20(brs,1H),3.93(s,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例350
4-氨基-7-(环丙基氨基)-1-(4-(1-羟乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(环丙基氨基)吡啶-3-腈和1-(4-氨基苯基)乙烷-1-酮作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04-8.44(m,3H),7.25-7.52(m,3H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.20-6.56(m,1H),5.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.71-4.77(m,1H),3.63(s,3H),2.11-2.32(m,1H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H),0.08-0.66(m,4H)。
实施例351
(R)-4-氨基-7-溴-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲酯
以(R)-4-氨基-7-溴-1-(4-(1-羟乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例331的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(br,2H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.56(m,2H),7.38-7.49(m,1H),7.15-7.18(m,2H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(d,J＝4.4Hz,1H),4.81(t,J＝5.2Hz,1H),5.73(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例352
4-氨基-7-溴-1-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
参照实施例120和122的制备步骤，以2-氟-4-溴苯-1-甲腈和1-(5-氨基吡啶-2-基)乙-1-酮作为起始原料，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,2H),8.36(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.68-7.72(m,1H),7.44(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.47(s,1H),5.50-5.52(m,1H),4.78-4.85(m,1H),3.70(s,3H),1.41-1.45(m,3H)。
实施例353
4-氨基-(1-(4-(1R)-1-羟基乙基)苯基)-7-环丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，将实施例340(25mg)、环丙基硼酸(20mg)、醋酸钯(3mg)、三环己基膦(20mg)和磷酸钾(60mg)加入甲苯(10mL)和水(1mL)中，加热至100℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)，得到产物(16mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,2H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.47-7.54(m,2H),7.11-7.13(m,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.13(s,1H),5.29(d,J＝4.4Hz,1H),4.78-4.85(m,1H),3.67(s,3H),1.68-1.74(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),0.86-0.92(m,2H),0.52-0.57(m,2H)。
实施例354
(R)-4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程8的路线，以化合物4-二氟甲氧基-2-氟苯腈和(R)-4-(1-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)苯胺作为起始原料，参照实施例340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.55(m,2H),7.21(t,J＝73.2Hz,1H),7.14-7.16(m,2H),7.04(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.00(d,J＝2.4Hz,1H),5.29(d,J＝4.0Hz,1H),4.78-4.84(m,1H),3.69(s,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例355
4-氨基-1-(4-(1-羟乙基)苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-腈和1-(4-氨基苯基)乙烷-1-酮作为起始原料，参照实施例120和122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝8.8Hz,1H),8.43(s,2H),8.10(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(s,1H),5.28(d,J＝4.8Hz,1H),4.79-4.85(m,1H),3.72(s,3H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例356
8-氨基-3-环丙基-5-(4-(1-羟基乙基)苯基)-6-氧代-吡啶并[3,2-b]吡嗪-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以3,5-二氯-2-氰基吡嗪和4-氨基苯乙酮作为起始原料，参照实施例81、实施例122和实施例353的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.27(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),4.87(d,J＝6.8Hz,1H),3.83(s,3H),1.95-2.03(m,1H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H),0.90-0.95(m,2H),0.66-0.70(m,2H)。
实施例357
(R)-4-氨基-7-(二氟甲基)-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程8的路线，以化合物4-二氟甲基-2-氟苯腈和(R)-4-(1-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)苯胺作为起始原料，参照实施例340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.42(m,3H),7.49-7.56(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.18(m,2H),6.97(t,J＝56.0Hz,1H),6.57(s,1H),5.32(d,J＝4.4Hz,1H),4.79-4.85(m,1H),3.70(s,3H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例358
4-氨基-7-(1,1-二氟乙基)-1-(4-((1R)-1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程8的制备路线，以4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯腈和(R)-4-(1-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)苯胺作为起始原料，参照实施例340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.55(m,2H),7.27(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(s,1H),4.90(q,J＝6.4Hz,1H),3.82(s,3H),1.73(t,J＝18.4Hz,3H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例359
4-氨基-1-(4-(1-羟乙基)苯基)-2-氧代-7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
以2-溴-7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)烟腈和对氨基苯乙酮作为起始原料，参照实施例120和实施例122制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝8.8Hz,1H),8.46(s,2H),8.30(s,1H),8.27(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.00-5.48(brs,1H),4.82(q,J＝6.4Hz,1H),3.73(s,3H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例360
4-氨基-7-环丙基-1-(4-(1-羟乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-环丙基吡啶-3-腈和1-(4-氨基苯基)乙烷-1-酮作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),4.98(q,J＝6.8Hz,1H),3.88(s,3H),1.86-1.92(m,1H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),0.81-0.86(m,2H),0.64-0.68(m,2H)。
实施例361
4-氨基-7-(三氟甲基)-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-吡啶并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈和对硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.21(s,2H),7.05(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),5.41(s,2H),3.73(s,3H)。
实施例362
4-氨基-7-(三氟甲基)-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-吡啶并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺
按照流程7的制备路线，以3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈和对硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.32(s,1H),8.83(s,1H),8.33(s,1H),7.42(s,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(d,J＝8.0Hz,2H),5.45(s,2H)。
实施例363
8-氨基-5-(4-(1-羟基乙基)苯基)-3-三氟甲基-6-氧代-吡啶并[3,2-b]吡嗪-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以3-氯-5-三氟甲基吡嗪2-甲腈和4-氨基苯乙酮作为起始原料，参照实施例81和实施例122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.70(s,1H),7.47-7.50(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),4.88(q,J＝6.8Hz,1H),3.85(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例364
4-氨基-7-溴-8-氟-1-(4-(1-羟乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以2-氨基-4-溴-3-氟苯甲腈和1-(4-碘苯基)乙烷-1-酮作为起始原料，参照实施例120和122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84-7.88(m,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),4.43(q,J＝6.8Hz,1H),3.82(s,3H),1.62(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例365
(R)-4-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程8的路线，以化合物2-氟-4-甲氧基苯腈和(R)-4-(1-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)苯胺作为起始原料，参照实施例340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,2H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.54(m,2H),7.11-7.13(m,2H),6.85(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),5.75(d,J＝2.0Hz,1H),5.28(d,J＝4.4Hz,1H),4.77-4.84(m,1H),3.67(s,3H),3.62(s,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例366
4-氨基-7-(二氟甲基)-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
以化合物2-氯-6-(二氟甲基)吡啶-3-腈和4-氨基苯乙酮作为起始原料，参照实施例120和122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.54(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.36(t,J＝54.8Hz,1H),4.91(q,J＝6.4Hz,1H),3.83(s,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例367
3-乙酰基-4-氨基-1-(4-((1R)-1-羟基乙基)苯基)-7-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-2-酮
按照流程6和8的制备路线，以2-氰基-5-(三氟甲基)苯胺和4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)溴苯作为起始原料，参照实施例81和实施例340步骤D的制备步骤，将丙二酸二甲酯替换为乙酰乙酸乙酯进行反应，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.27-7.19(m,2H),6.75(s,1H),4.95(q,J＝6.4Hz,1H),2.63(s,3H),1.51(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例368
4-氨基-3-(1-羟基乙基)-1-(4-((1R)-1-羟基乙基)苯基)-7-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-2-酮
将实施例367中得到的产物3-乙酰基-4-氨基-1-(4-((1R)-1-羟基乙基)苯基)-7-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-2-酮(50mg)溶于甲醇(10mL)中，冷却至0℃后，加入硼氢化钠(10mg)，升至室温后搅拌6小时，加水(10mL)淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，萃取液经饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到产物(43mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(s,1H),5.84(s,2H),5.21(q,J＝6.6Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.51(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例369
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-碘-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线以2-氟-4-碘苯甲腈和2-甲基-4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝2.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),3.81(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例370
4-氨基-1-(6-氨基吡啶-3-基)-7-碘-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线以2-氟-4-碘苯甲腈和6-硝基吡啶-3-胺作为起始原料，参战实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.87(s, 1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),6.27(s,2H),3.69(s,3H)。
实施例371
4-氨基-1-(4-(2-氘基-1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸三氘代甲基酯
以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和1-(4-氨基苯基)乙-1-酮作为起始原料，参照实施例331的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.58(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),4.90-4.93(m,1H),1.43-1.50(m,2H)。
实施例372
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-(1-(R)-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
以2-氯-6-(二氟甲氧基)烟酸甲酯和(R)-4-(1-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)苯胺为起始原料，反应参照实施例400的制备过程得到产品。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.46(m,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,2H),6.69(t,J＝72.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(q,J＝6.8Hz,1H),3.80(s,3H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例373
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-环丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-环丙基烟腈和4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.29(s,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),5.13(s,2H),3.70(s,3H)。
实施例374
4-氨基-1-(4-(1-(R)-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例272中得到的4-氨基-1-(4-(1-(R)-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(s,2H),7.60-7.53(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.21(td,J＝5.8,2.8Hz,2H),6.59(s,1H),5.33(d,J＝4.3Hz,1H),4.82(dd,J＝6.5,4.8Hz,1H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例375
4-氨基-7-三氟甲基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代吡啶并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
以3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈和1-(4-氨基苯基)乙-1-酮作为起始原料，参照实施例120和122的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.56(q,J＝6.8Hz,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例376
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-(1-(R)-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例354中得到的(R)-4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯为原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.67-7.50(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.00-6.56(m,1H),6.21(d,J＝2.4Hz,1H),4.95(t,J＝6.5Hz,1H),1.50(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例377
4-氨基-7-环丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-溴-6-环丙基氰吡啶和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.53(m,3H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.52(s,3H),1.94-2.02(m,1H),0.79-0.86(m,2H),0.47-0.52(m,2H)。
实施例378
4-氨基-1-(4-((1R)-1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯腈和4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)溴苯作为起始原料原料，参照实施例81和340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.56-7.62(m,2H),7.17-7.22(m,2H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),6.34(s,1H),4.94(q,J＝6.8Hz,1H),3.82(s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例379
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-(三氟甲氧基)-2-胺基苯腈和1-氟-4硝基苯作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(s,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.33(s,1H),5.35(s,2H),3.70(s,3H)。
实施例380
5-氨基-2-(甲基硫基)-8-(6-甲基吡啶-3-基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.64(s,2H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(s,3H),2.52(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例381
4-氨基-1-(4-氯苯基)-2-氧代-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)氨基烟腈和4-氯苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,2H),8.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),6.45(d,J＝8.7Hz,1H),3.68(s,3H)。
实施例382
4-氨基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-羧酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)氨基烟腈和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),7.28(s,1H),6.35(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(s,1H),3.88(s,3H),3.81(s,1H),3.63(s,1H),2.62(s,3H)。
实施例383
5-氨基-2-甲基-8-(4-氨基苯基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈和对氟硝基苯作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.44(s,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),5.18(s,2H),3.70(s,3H),2.41(s,3H)。
实施例384
4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程8的路线，以4-二氟甲氧基-2-氟苯腈和5-氨基-1-氯异喹啉作为起始原料，参照实施例340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),8.25(d,J＝9.1Hz,1H),8.19(dd,J＝5.9,0.7Hz,1H),8.05-7.92(m,1H),7.86(dt,J＝7.4,0.9Hz,1H),7.29(dt,J＝5.8,0.8Hz,1H),7.07(ddd,J＝9.1,2.4,0.7Hz,1H),6.98-6.51(m,1H),5.98(d,J＝2.4Hz,1H),3.80(d,J＝0.7Hz,3H)。
实施例385
4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-7-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程8的路线，以4-羟基-2-氟苯腈和5-氨基-1-氯异喹啉作为起始原料，参照实施例340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(dt,J＝8.7,1.1Hz,1H),8.17(d,J＝5.9Hz,1H),8.07–7.90(m,2H),7.83(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.28(dd,J＝5.9,0.9Hz,1H),6.71(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.64(d,J＝2.3Hz,1H),3.78(s,3H)。
实施例386
4-氨基-7-溴-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸环己酯
将实施例200(92mg)用四氢呋喃(5mL)溶解，加入氢氧化锂(28mg)的水(5mL)溶液，加热至50℃搅拌过夜。将反应液降至室温，减压浓缩除掉四氢呋喃，水相中加水(30mL)，用二氯甲烷洗涤(30mL*3)，水相中加入3mol/L的盐酸(10mL)，析出白色固体，过滤，用水洗涤，得到白色固体(80mg)。将该白色固体(80mg)用N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶解，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(114mg)和N,N-二异丙基乙胺(78mg)，加热至50℃反应过夜。将反应液降至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，萃取液合并，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经柱层析色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到产物(60mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.61(m,5H),7.25-7.28(m,1H),7.19-7.24(m,2H),6.71(s,1H),4.92-5.02(m,2H),1.94-2.05(m,3H),1.72-1.82(m,2H),1.51-1.64(m,6H),1.17-1.36(m,2H)。
实施例387
8-氨基-5-(4-((1R)-1-羟基乙基)苯基)-3-异丙氧基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯
将3,5-二氯二吡嗪-2-甲腈(522mg)用N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶解，加入异丙醇(180mg)和氢化钠(144mg，60％分散于矿物油)，室温搅拌24小时。加入水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL*3)萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经柱层析色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到无色液体的3-氯-5-异丙氧基吡嗪-2-甲腈(121mg)。按照流程6的制备路线，以3-氯-5-异丙氧基吡嗪-2-甲腈和4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)苯胺作为起始原料原料，参照实施例81和340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78-9.18(brs,1H),7.87(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.18-7.30(brs,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.96(q,J＝6.8Hz,1H),4.61-4.70(m,1H),3.88(s,3H),2.06-2.36(brs,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例388
4-氨基-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-异丙氧基烟腈和4-氯苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),6.45(d,J＝8.7Hz,1H),4.56(m,1H),3.81(s,3H),1.04(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例389
4-氨基-1-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-7-碘-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-碘苯-1-甲腈和2-甲基-6-硝基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),3.82(s,3H),1.97(s,3H)。
实施例390
4-氨基-1-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-7-碘-2-氧代-1,2二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-碘苯-1-甲腈和4-甲基-6-硝基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.62(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),6.66(s,1H),3.82(s,3H),1.88(s,3H)。
实施例391
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例379中得到的4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2- 二氢喹啉-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例331的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(s,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(s,1H),5.36(s,2H)。
实施例392
3-三氘代乙酰基-4-氨基-1-(4-((1R)-1-羟基乙基)苯基)-7-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-2-酮
将实施例367中得到的3-乙酰基-4-氨基-1-(4-((1R)-1-羟基乙基)苯基)-7-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-2-酮(20mg)用1,4-二氧六环(10mL)溶解，加入重水(5mL)和氢氧化钠(1mg)，室温下搅拌12小时，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得白色固体产物(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.24(td,J＝6.7,3.4Hz,2H),6.62-6.57(m,1H),5.32(d,J＝4.3Hz,1H),4.83(m,1H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例393
4-氨基-1-(4-((1R)-1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例378中得到的4-氨基-1-(4-((1R)-1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例331的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.80(m,5H),7.19-7.23(m,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),4.98-5.05(m,1H),1.99(d,J＝2.8Hz,1H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例394
4-氨基-1-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以4-(三氟甲氧基)-2-溴苯腈和6-硝基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例378和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,2H),8.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(s,1H),6.29(s,2H),3.70(s,3H)。
实施例395
4-氨基-1-(4-(1-氘代-1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将实施例120中得到的4-氨基-1-(4-乙酰基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(20mg)用氘代甲醇(5mL)溶解，加入硼氘化钠(10mg)，室温反应5小时，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到白色固体产物(16mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(s,2H),7.61-7.48(m,3H),7.20(m,2H),6.59(d,J＝1.6Hz,1H),5.33(d,J＝0.8Hz,1H),3.71(s,3H),1.36(s,3H)。
实施例396
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-(二氟甲氧基)-2-氟苯腈和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.01–6.94(m,1H),6.66-6.26(m,2H),3.90(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例397
4-氨基-1-(6-氨基吡啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-(二氟甲氧基)-2-氟苯腈和6-硝基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,2H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.6Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.05(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),6.27(s,2H),6.24(d,J＝2.4Hz,1H),3.71(s,3H)。
实施例398
4-氨基-1-(6-氨基吡啶-3-基)-7-环丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氟-4-碘苯-1-甲腈和6-硝基吡啶-3-胺为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.40(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.46(d,J＝1.6Hz,1H),3.81(s,3H),1.83-1.90(m,1H),0.98-1.03(m,2H),0.62-0.66(m,2H)。
实施例399
4-氨基-7-三氟甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-甲腈和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.53(s,2H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),3.73(s,3H),2.53(s,3H)。
实施例400
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
步骤A：2-氯-6-(二氟甲氧基)烟酸甲酯
氮气保护下，向乙腈(100mL)中加入2-氯-6-羟基烟酸甲酯(3.0g)和二 氟氯乙酸钠(3.2g)，加热至80℃反应24小时，加入二氟氯乙酸钠(3.2g)，继续于80℃反应24小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物(1.1g)。
步骤B：2-((4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)氨基)-6-(二氟甲氧基)烟酸甲酯
氮气保护下，向甲苯(20mL)中加入2-氯-6-(二氟甲氧基)烟酸甲酯(238mg)、N-Boc-对苯二胺(416mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(91mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(115mg)和碳酸铯(656mg)，加热至100℃反应6小时，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物(350mg)。
步骤C：2-((4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)氨基)-6-(二氟甲氧基)烟酸
将2-((4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)氨基)-6-(二氟甲氧基)烟酸甲酯(350mg)溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂一水化合物(108mg)，加热至50℃搅拌6小时，减压浓缩，用1N盐酸调节pH到6，固体析出，过滤收集固体，干燥后得到产品(300mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.53(m,2H),7.42-7.46(m,1H),7.15-7.17(m,2H),6.77(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),5.96(d,J＝2.4Hz,1H),4.16(q,J＝8.0Hz,2H),3.79(s,3H)。
步骤D：1-(4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)-7-(二氟甲氧基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
将2-((4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)氨基)-6-(二氟甲氧基)烟酸(300mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入1-羟基苯并三唑(344mg)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(245mg)，室温下搅拌3小时。加入水(20mL)，萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液并减压浓缩得到中间体，将丙二酸二甲酯溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，加入氢化钠(170mg)，并于室温下搅拌10分钟，向该体系中加入上述中间体的四氢呋喃溶液，室温下搅拌过夜。向体系中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)，得目标化合物(220mg)。
步骤E：4-氨基-1-(4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2- 二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
将1-(4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)-7-(二氟甲氧基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(220mg)溶于二氯甲烷(15mL)，加入吡啶(74mg)和三氟甲磺酸酐(198mg)，室温下反应2小时。减压浓缩，加入7N的氨气的甲醇溶液(2mL)，玻璃封管中40℃搅拌过夜。减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1)，得目标化合物(60mg)。
步骤F：4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
将4-氨基-1-(4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(60mg)溶于甲醇(2mL)中，加入4N的盐酸气乙酸乙酯溶液(2mL)，室温下反应8小时。反应液减压浓缩，加入7N的氨气的甲醇溶液(1mL)调节pH至8，反应液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8:1)，得目标化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(t,J＝72.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),3.80(s,3H)。
实施例401
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例320中得到的4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯为原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.93-6.45(m,5H),6.35(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例402
4-氨基-1-(4-(1-氘代-1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例395中得到的4-氨基-1-(4-(1-氘代-1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.37(s,2H),7.57-7.47(m,3H),7.20(td,J＝5.8,2.8Hz,2H),6.62-6.57(m,1H),5.32(s,1H),1.36(s,3H)。
实施例403
4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-溴-4-(三氟甲氧基)苯腈和1-氯异喹啉-5-胺作为起始原料原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,2H),8.44-8.48(m,2H),8.22(d,J＝6.0Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),6.08(d,J＝2.0Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例404
4-氨基-1-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例394中得到的4-氨基-1-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例331的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(d,J＝1.6Hz,1H),6.25(s,2H)。
实施例405
4-氨基-1-(4-氯苯基)-7-(二甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-二甲氨基烟腈和4-氯苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.26(d,J＝9.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.56(d,J＝9.1Hz,1H),3.67(s,3H),2.82(s,6H)。
实施例406
4-氨基-1-(1-甲氧基异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-溴-4-(三氟甲氧基)苯腈和1-甲氧基异喹啉-5-胺作为起始原料原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,2H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),8.35(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.92(d,J＝6.4Hz,1H),7.75-7.81(m,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝6.4Hz,1H),5.99(d,J＝1.2Hz,1H),4.09(s,3H),3.70(s,3H)。
实施例407
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
以2-氯-6-(二氟甲氧基)烟酸甲酯和6-甲基吡啶-3-胺为起始原料，参照实施例400的制备过程得到产品得到产品。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.40(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(t,J＝72.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),3.82(s,3H),2.59(s,3H)。
实施例408
4-氨基-7-(二氟甲基)-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-甲酸三氘代甲基酯
以实施例344中得到的4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯为原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),6.92-6.85(m,2H),6.85-6.74(m,2H),6.57-6.23(m,1H)。
实施例409
4-氨基-7-环丙基-1-(1-环丙基异喹啉-5-基)-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以1-氯异喹啉-5-胺和2,6-二氯吡啶-3-甲腈为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.78-7.82(m,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝6.0Hz,1H),3.80(s,3H),2.91-2.98(m,1H),1.13-1.36(m,4H),0.84-092(m,1H),0.64-0.72(m,1H),0.54-0.61(m,1H),0.33-0.39(m,1H),0.1-0.6(m,1H)。
实施例410
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-溴-6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-溴-5-氟苯-1-甲腈和4-氟硝基苯为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(dd,J＝9.6Hz,1.2Hz,1H),6.86-6.99(m,5H),3.81(s,3H)。
实施例411
4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-7-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程8的路线，以化合物4-二氟甲基-2-氟苯腈和5-氨基-1-氯异喹啉作为起始原料，参照实施例340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),8.16(dd,J＝5.8,0.8Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.74(dt,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(dt,J＝5.9,0.9Hz,1H),6.56-6.23(m,2H),3.89(d,J＝0.9Hz,3H)。
实施例412
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-(三氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例273中得到的4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯作为原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(s,2H),7.49(s,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,2H),6.74(s,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,2H),5.37(s,2H)。
实施例413
4-氨基-1-(1-环丙基异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
氮气保护下，向甲苯(5mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中加入实施例403中得到的4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(93mg)、环丙基硼酸(103mg)、醋酸钯(5mg)、三环己基膦(11mg)和磷酸钾(148mg)，加热至100℃反应12小时。将反应液降至室温，过滤，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷甲醇＝10:1)，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝8.7Hz,1H),8.26(d,J＝5.7Hz,1H),7.87-7.69(m,2H),7.63(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),7.09-6.85(m,2H),6.15(d,J＝2.3Hz,1H),3.88(s,3H),2.95-2.71(m,1H),1.63-1.04(m,4H)。
实施例414
4-氨基-1-(1-羟基异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
向二氯甲烷(5mL)中加入实施例406中得到的4-氨基-1-(1-甲氧基异喹啉 -5-基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(30mg)，滴加三溴化硼(0.3mL，1M的二氯甲烷溶液)，室温下反应18小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷甲醇＝10:1)，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.21(s,1H),8.60(d,J＝9.1Hz,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.98-7.89(m,2H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),6.88(dd,J＝6.1,0.9Hz,1H),6.19(d,J＝2.3Hz,1H),4.09(s,3H)。
实施例415
4-氨基-1-(1-环丙基异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例413中得到的4-氨基-1-(1-环丙基异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例331的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝5.9Hz,1H),7.87-7.70(m,2H),7.62(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),7.09-6.85(m,2H),6.16(d,J＝2.3Hz,1H),2.88-2.74(m,1H),1.39-1.18(m,4H)。
实施例416
4-氨基-1-(6-氨基吡啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
以2-氯-6-(二氟甲氧基)烟酸甲酯和(5-氨基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯为起始原料，参照实施例400的制备过程得到产品。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),6.82(t,J＝72.0Hz,1H),6.62-6.66(m,2H),3.73(s,3H)。
实施例417
4-氨基-7-三氟甲基-1-(2-氯苯基)-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-甲腈和邻氯苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.62(m,5H),3.68(s,3H)。
实施例418
4-氨基-7-三氟甲基-1-(4-((二氟甲基)氧基)苯基)-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-甲腈和4-二氟甲氧基苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,2H),7.48-7.52(m,3H),7.40(t,J＝73.6Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,2H),3.68(s,3H)。
实施例419
4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以1-氯异喹啉-5-胺和2,6-二氯吡啶-3-甲腈为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(d,J＝8.8Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.88-7.92(m,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),3.80(s,3H),1.84-1.90(m,1H),0.67-0.74(m,1H),0.58-0.65(m,1H),0.31-0.37(m,1H),-0.08-0.02(m,1H)。
实施例420
4-氨基-1-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和6-硝基吡啶-3-胺为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.04(s,2H),3.73(s,3H)。
实施例421
4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例384化合物4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯为原料，参照实施例331的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(d,J＝5.8Hz,1H),7.85(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.18(d,J＝5.8Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.57-6.17(m,1H),5.99(d,J＝2.3Hz,1H)。
实施例422
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-(1-(R)-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例372中得到的4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-(1-(R)-羟基乙氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯作为原料，参照实施例331的制备过程得到产品。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.46(m,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,2H),6.69(t,J＝72.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(q,J＝6.8Hz,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例423
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸三氘代甲基酯
步骤A：4-氨基-1-(4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
将4-氨基-1-(4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(60mg)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂一水化合物(16mg)，加热至50℃搅拌6小时，减压浓缩，用1N盐酸调节pH到6，固体析出，过滤收集固体，干燥后得到产品(40mg)。
步骤B：4-氨基-1-(4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸三氘代甲基酯
将4-氨基-1-(4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(40mg)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(49mg)溶于DMF和氘代甲醇的混合溶剂(10mL/1mL)中，加入二异丙基乙基胺(22mg)，室温下搅拌4小时，减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝13:1)，得到产物(18mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64-10.13(brs,1H),8.36-8.82(brs,1H),7.49-7.53(m,2H),7.40-7.45(m,1H),7.18-7.24(m,3H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.86(s,3H)。
步骤C：4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸三氘代甲基酯
将4-氨基-1-(4-((叔丁基氧羰基)氨基)苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-d3-甲酸甲酯(18mg)溶于甲醇(2mL)中，加入4N的盐酸气乙酸乙酯溶液(2mL)，室温下反应8小时，反应液减压浓缩，加入7N的氨气甲醇溶液(1mL)调节pH至8，混合液减压浓缩，残余物经柱层析色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8:1)，得目标化合物(8mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(t,J＝72.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例424
5-氨基-8-(4-氯苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-7H,8H-吡啶[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-氯-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-5-腈和4-氯苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝7.9Hz,2H),3.70(s,3H),3.55(d,J＝10.5Hz,2H)。
实施例425
5-氨基-8-(4-氨基苯基)-7-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-7H,8H-吡啶[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以4-氯-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-5-腈和N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.43(s,2H),8.33(s,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,2H),6.59(d,J＝8.3Hz,2H),5.19–5.08(m,2H),4.09(s,1H),3.75(s,1H),3.68(s,3H)。
实施例426
4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸三氘代甲基酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和1-氯异喹啉-5-胺为起始原料，参照实施例165和实施例331的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,J＝8.8Hz,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝5.6Hz,1H),7.89-7.93(m,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝5.6Hz,1H)。
实施例427
4-氨基-1-(4-((1R)-1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡啶-3-甲酸三氘代甲基酯
以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和(1R)-1-(4-氨基苯基)乙-1-醇为起始原料，参照实施例189和实施例331的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.56(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.92(q,J＝6.8Hz,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例428
4-氨基-1-(2-甲基-4-氨基苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氯-4-二氟甲氧基苯甲腈和4-硝基-2-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,2H),8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.42-6.96(m,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),6.58-6.46(m,2H),6.06(d,J＝2.5Hz,1H),5.23(s,2H),3.69(s,3H),1.70(s,3H)。
实施例429
4-氨基-1-(2-甲基-4-氨基苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲酯
以实施例428中得到的4-氨基-1-(2-甲基-4-氨基苯基)-7-(二氟甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯作为原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,2H),8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.39-6.98(m,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),6.58-6.46(m,2H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.23(s,2H),1.70(s,3H)。
实施例430
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(二氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例327中得到的4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(二氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯原料，参照实施例331的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(s,1H),6.63(t,J＝56Hz,1H)。
实施例431
4-氨基-1-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以4-(三氟甲氧基)-2-溴苯腈和1-(5-氨基吡啶-2-基)乙酮作为起始原料原料，参照实施例81和340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,2H),8.43-8.22(m,2H),7.81-7.49(m,2H),7.25(d,J＝8.9Hz,1H),6.20(s,1H),5.51(d,J＝4.7Hz,1H),5.00-4.63(m,1H),3.70(s,3H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例432
4-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)-2-甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯腈和4-溴-3-甲基苯乙酮作为起始原料原料，参照实施例81和340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,2H),8.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(dd,J＝14.5,2.0Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),7.22(dd,J＝9.0,1.3Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H),6.10-6.0(m,1H),5.26(d,J＝4.3Hz,1H),4.77(q,J＝6.3Hz,1H),3.71(s,3H),1.87(s,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例433
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲氧基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-溴-4-[(三氟甲基)氧基]苯-1-甲腈和2-甲基-4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.41(s,1H),3.82(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例434
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-溴-6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-溴-5-氟苯-1-甲腈和4-氟硝基苯为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝10.0Hz,1H),6.86-6.93(m,5H)。
实施例435
4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-7-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例411中得到的化合物4-氨基-1-(1-氯异喹啉-5-基)-7-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯为原料，参照实施例331的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),8.12(dd,J＝5.8,0.8Hz,1H),7.85(m,2H),7.71(dt,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(dt,J＝5.9,0.9Hz,1H),6.39(m,2H)。
实施例436
4-氨基-7-溴-6-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-溴-5-氟苯-1-甲腈和5-溴-2-甲基吡啶作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.27(brs,2H),7.79(s,1H),7.71(s,1H),7.55(d,J＝8.1,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,3H),2.51(s,3H)。
实施例437
4-氨基-7-溴-1-(4-氯苯基)-6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以2-氨基-4-溴-5-氟苯-1-甲腈和1-氯-4-碘苯作为起始原料，参照实施例81的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(brs,2H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),3.73(s,3H)
实施例438
4-氨基-7-溴-6-氟-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
以2-氨基-4-溴-5-氟苯-1-甲腈和4-碘苯乙酮作为起始原料，参照实施例120和122的制备步骤，得到产物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(brs,2H),7.78(s,1H),7.69(s,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,3H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),5.28(d,J＝4.8Hz,1H),4.87–4.76(m,1H),3.73(s,3H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例439
4-氨基-1-(6-氨基吡啶-3-基)-7-溴-6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氨基-4-溴-5-氟苯-1-甲腈和6-硝基吡啶-3-胺为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(brs,2H),7.98(s,1H),7.79(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),6.58(d,J＝8.1Hz,1H),3.69(s,3H)。
实施例440
8-氨基-5-(4-(1-(R)-羟基乙基)苯基)-6-代-3-((2,2,2-三氟甲基乙胺基)-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以3-氯-5-((2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-5-腈和4-(1-(R)-((叔丁基二甲基硅)氧代)乙基)苯胺作为起始原料原料，参照实施例81和340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.73(s,1H),7.33-7.48(m,2H),7.11(d,J＝7.2HZ,2H),4.84-4.94(m,1H),3.68-3.76(m,2H),3.88(s,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例441
8-氨基-5-(4-氨基苯基)-6-氧代-3-异丙氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-7-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以3-氯-5-异丙氧基吡嗪-2-甲腈和4-硝基苯胺作为起始原料原料，参照实施例147、165和387的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(brs,2H),8.01(s,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.6Hz,2H),5.17(brs,2H),4.75-4.63(m,1H),3.70(s,3H),1.13(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例442
8-氨基-5-(4-氨基-2-甲基苯基)-6-氧代-3-异丙氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-7-甲酸甲酯
按照流程6的制备路线，以3-氯-5-异丙氧基吡嗪-2-甲腈和2-甲基-4-硝基苯胺作为起始原料原料，参照实施例147、165和387的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),6.87-6.83(m,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),6.52-6.45(m,2H),5.07-4.93(m,1H),4.79(s,2H),3.80(s,3H),2.20(s,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例443
4-氨基-1-(4-氯苯基)-7-环丙氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-环丙氧基吡啶-3-腈和4-氯苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(brs,2H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(s,1H),4.94(m,1H),3.75(s,3H),1.71-1.59(m,2H),1.59-1.44(m,2H)。
实施例444
4-氨基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(丙-2-基氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-腈和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.34(s,2H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),6.82(d,J＝9.3Hz,1H),5.06 (m,1H),3.73(s,3H),2.51(s,3H),1.35(s,6H)。
实施例445
4-氨基-7-环丙氧基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-环丙氧基吡啶-3-腈和6-甲基吡啶-3-胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.37(s,2H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),6.81(d,J＝9.2Hz,1H),4.64(m,1H),3.76(s,3H),2.53(s,3H),1.70-1.61(m,2H),1.58-1.48(m,2H)。
实施例446
4-氨基-8-(4-氨基苯基)-7-氧代-2-(三氟甲基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-腈和对硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.30(s,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.3Hz,1H),4.94(s,2H)。
实施例447
5-氨基-8-(4-(1-(R)-羟乙基)苯基)-7-氧代-2-(三氟甲基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-腈和1-(4-氨基苯基)乙烷-1-酮作为起始原料，参照实施例81和实施例340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.34(s,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),5.30(d,J＝4.8Hz,1H),4.86–4.77(m,1H),3.73(s,3H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例448
8-氨基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5,6-二氢吡啶 [2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯
以3-氯-5-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡嗪-2-氰基和6-甲基吡啶-3-胺为起始原料，参照实施例81和实施例340的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(t,J＝5.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.54(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(s,2H),4.05-4.09(m,2H),3.73(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例449
8-氨基-5-(4-氯苯基)-6-氧代-3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-5H，6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以3-氯-5-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]吡嗪-2-腈和4-氯苯胺作为起始原料，参照实施例165的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.92(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),3.81(s,2H),3.70(s,3H)。
实施例450
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例238中得到的4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯作为起始原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.49-6.56(m,3H),5.25(s,2H),1.70(s,3H)。
实施例451
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例274中得到的4-氨基-1-(4-氨基苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(br,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(br,2H)。
实施例452
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)苯腈和4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(s,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.45(d,J＝8.7Hz,1H),6.33(s,1H),5.19(m,2H),3.68(s,3H)。
实施例453
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例274中得到的4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(s,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.45(d,J＝8.7Hz,1H),6.33(s,1H),5.19(m,2H)。
实施例454
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-3-烟腈和4-硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(t,J＝72.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),5.19(m,2H),3.68(s,3H)。
实施例455
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例454中得到的4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(t,J＝72.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),5.19(m,2H)。
实施例456
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-(乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以4-乙氧基-2-氯3-烟腈和对硝基苯胺作为起始原料，参照实施例165和147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(t,J＝72.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),3.85-3.90(m,2H),3.66(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例457
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-(乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例456中得到的4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-(乙氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3)δ8.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(t,J＝72.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),3.85-3.90(m,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例458
4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例276中得到的4-氨基-1-(4-氨基苯基)-7-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(br,2H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.74-6.80(m,3H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),5.89(d,J＝2.8Hz,1H),5.29(br,2H),3.85-3.90(m,2H)1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例459
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)苯甲腈和4-硝基-2-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.36m,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.49-6.56(m,3H),5.19(m,2H),3.70(s,3H),1.70(s,3H)。
实施例460
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例459中得到的4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.36m,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.49-6.56(m,3H),5.19(m,2H),1.70(s,3H)。
实施例461
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯
按照流程7的制备路线，以2-氯-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-3-烟腈和4-硝基-2-甲基苯胺作为起始原料，参照实施例165和实施例147的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.55(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),5.19(m,2H),3.70(s,3H),1.83(s,3H)。
实施例462
4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸三氘代甲基酯
以实施例461中得到的4-氨基-1-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯作为起始原料，参照实施例311的制备步骤，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.55(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),5.19(m,2H),1.83(s,3H)。
生物测试
1.化合物对MAT2A的体外酶学抑制活性检测
本专利中化合物对MAT2A的酶学活性测定(检测化合物的半抑制浓度IC50值)使用磷酸根检测试剂盒PiColorLockTM(ab270004，购自Abcam)进行。该方法利用纯化的人MAT2A酶催化L-甲硫氨酸和ATP生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)过程中释放游离磷酸根的原理，用分光光度法定量磷酸根从而测定MAT2A的酶学活性。将化合物从1mM开始用100％DMSO进行10倍的梯度稀释(共8个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入到48μL的反应缓冲液(50mM Tris-HCl PH 7.5,50mM KCl,10mM MgCl2,0.01％Brij-35，0.01％BSA，1mM DTT)中进行稀释混匀。取最终稀释后的化合物，MAT2A酶(终浓度为10nM)，ATP(终浓度为50μM)和L-甲硫氨酸(终浓度为100μM)各5μL加入到384孔板(#3701，购自CORNING)中。将384孔板放于孵育箱中23℃反应6小时后，每孔加入5μL PiColorLock试剂稀释的Accelerator(稀释比例1:100)，于23℃孵育箱孵育5分钟终止反应。加入2μL Stabiliser，在BMG CLARIOstar上读取630nm下的光吸收值，使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物的IC50值。
实验结果：
在本实验条件下，待测化合物对MAT2A的抑制作用可以用对酶促反应过程中磷酸产生水平抑制的IC50值表示。部分实施例的MAT2A抑制活性如表1所示。
表1.MAT2A抑制活性


2.化合物抑制HCT116 MTAP-/-细胞增殖的活性测定
利用CRISPR Cas9技术构建MTAP缺失的人结直肠癌细胞系HCT116 MTAP-/-，使用DMEM培养基加10％的胎牛血清(FBS，购自Gibco)和1％青霉素/链霉素(P/S，购自Thermo Fisher Scientific)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。将HCT116 MTAP-/-细胞以200个细胞/195μL/孔的浓度铺于96孔板(#3917，购自CORNING)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释混匀(共10个浓度)，然后每个浓度取4μL的化合物加入到96μL不含血清的DMEM培养基中进行稀释混匀。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育168h(7天)。之后去除培养基后加入25μL的Cell-Titer Glo(G7570，购自Promega)试剂。在BMG上读取化学发光值，数据使用GraphPad Prism软件进行处理，计算得到该化合物对细胞增殖抑制的IC50值。
部分实施例的实验结果如表2所示。
表2.HCT116 MTAP-/-抗增殖活性
3.实施例的动物药代动力学研究：
CD-1小鼠体内药代动力学研究
研究使用24只健康成年雄性小鼠，来源于北京维通利华实验动物技术有限公司的。
实验给药方式为CD-1小鼠经口单次灌胃给药，给药剂量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg，给药浓度为1mg/mL。
该项目中的供试品一般混悬于0.5％羟丙基甲基纤维素，0.1％吐温80(W/V/V)水溶液中，混悬液浓度为1mg/mL。
灌胃给药的动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前16小时至给药后4小时。给药后依次按时间：0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时进行采血。动物通过异氟烷浅麻醉，用玻璃采血管于眼眶静脉丛采血约0.2mL全血，放于肝素钠抗凝管中，样品于4℃、5200rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。
血浆样品分析使用乙腈蛋白质沉淀法萃取小鼠血浆中的待测化合物和内标(华法林或普萘洛尔)，萃取液通过LC/MS/MS分析。测到的个体动物的血浆浓度-时间数据用WinNonlin(版本5.2.1；Pharsight公司)软件的非房室模型进 行分析，得到相应的药代动力学参数：最大(峰值)血浆药物浓度Cmax；达峰时间Tmax；半衰期T1/2和外推到无限长时间的血药浓度-时间曲线下面积AUC0-inf。
部分实施例的实验结果如表3所示。
表3

Claims (13)

  1. 式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体
    其中，
    L为键或者CH2，CH2可任选地被C1-6烷基或者3-8元环烷基取代，
    X1、X2和X3各自独立地选自N和CR4，
    R1选自C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或者杂芳基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，
    R2为3-8元碳环、3-8元杂环、苯环、或者5-6元杂芳环，所述碳环、杂环、苯环和杂芳环可任选地与3-8元碳环、3-8元杂环、苯环、或者5-6元杂芳环稠和，所述碳环、杂环、苯环、或者杂芳环可任选地被1-3个R12取代，
    R12各自独立地选自卤素、NO2、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-(CO)-C1-6烷基、-(CO)-C3-8环烷基、-COOH、-(CO)-O-C1-6烷基、-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-N(R)-C1-6烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH-(CO)-O-叔丁基、＝N-OH、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，
    R3选自H、卤素、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH(R)、-N(R)-C1-6烷基、-N(R)-(3-8元环烷基)、-N(R)-(3-8元杂环烷基)和所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，
    R4各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基和-N(R)-C1-6烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，
    R各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代，
    R10和R11各自独立地选自C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、或者-NH2取代，
    条件是不包括以下化合物：
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R3选自H、卤素、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、-NH(R)、-N(R)-C1-6烷基、-N(R)-(3-8元环烷基)、-N(R)-(3-8元杂环烷基)和所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，R、R10和R11如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R3选自H、卤素、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、-N(R)-C1-6烷基和所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，R、R10和R11如权利要求1所定义。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R12各自独立地选自卤素、NO2、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-(CO)-C1-6烷基、-(CO)-C3-8环烷基、-COOH、-(CO)-O-C1-6烷基、-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-N(R)-C1-6烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，R如权利要求3所定义。
  5. 根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中
    R12各自独立地选自卤素、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基和-N(R)-C1-6烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，
    R各自独立地选自C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代。
  6. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中L为键，R1选自C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、或者-N(R)-C1-6烷基取代，R如权利要求1所定义。
  7. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R3选自H、卤素、CF3、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和R10和R11如权利要求1所定义。
  8. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中R2为苯环或者5-6元杂芳环，所述苯环和杂芳环可任选地与3-8元碳环、3-8元杂环、苯环、或者5-6元杂芳环稠和，所述碳环、杂环、苯环、或者杂芳环可任选地被1-3个R12取代，R12如权利要求1所定义。
  9. 以下所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体










  10. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，并任选地包含药学上可接受的辅料。
  11. 权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者根据权利要求6所述的药物组合物在制备治疗与MAT2A相关的疾病的药物中的用途。
  12. 根据权利要求11所述的用途，其中所述与MAT2A相关的疾病为肿瘤。
  13. 根据权利要求11所述的用途，其中所述与MAT2A相关的疾病为非小细胞肺癌、食管癌、胰腺癌、或者膀胱癌。
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