CN101516853A - 喹啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的HIV抑制化合物，包括其立体异构体形式、药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂化物，其中R1为氰基；R2为H、C1－6烷基、三氟甲基、氨基、单－或二－C1－6烷基氨基、其中C1－6烷基可经取代的C1－6烷基氨基；X1为CH或N；R3为分别未取代或经取代的苯基或吡啶基；R4为H、C1－6烷基、(C1－6烷基羰基氨基)C1－6烷基－、Ar、任选取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、卤素、三氟甲基、羟基、C1－6烷基氧基、－OPO(OH)2、氨基、氨基羰基、氰基、－Y1－R6、－Y1－Alk－R6或－Y1－Alk－Y2－R7；R5为H、卤素、羟基或C1－6烷基氧基；或者R4和R5形成－O－CH2－O－；Y1为O或NR8；Y2为O或NR9；Alk为二价C1－6烷基；R6为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4－C1－6烷基哌嗪基、4－(C1－6烷基羰基)哌嗪基、吡啶基或咪唑基；R7为H、C1－6烷基、羟基C1－6烷基、C1－6烷基羰基；R8和R9为H或C1－6烷基；Ar为任选取代的苯基；包含以上化合物(I)作为活性成分的药物组合物。

Description

喹啉酮衍生物
本发明涉及喹啉酮和1，8-萘啶酮衍生物、其作为抗HIV剂的用途及包含这些化合物的药物组合物。
人免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发病原因，现已识别两种不同类型，即HIV-1和HIV-2。以下用术语HIV一般性表示这两种类型。HIV感染患者目前用不同的药剂组合治疗，如逆转录酶抑制剂(RTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)和穿入抑制剂。RTIs存在数个种类，即核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)(如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦和拉米夫定)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)(如奈韦拉平、地拉韦啶和依法韦仑)和核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)(如替诺福韦)。
尽管这些抗逆转录病毒剂已成功地应用，但它们有一个共同的限制，即，HIV病毒中的靶向酶能够以已知药物对这些突变HIV病毒变得较为低效或甚至无效的方式突变。或者换句话讲，HIV病毒对任何可利用的药物不断增加耐药性，这种耐药性的出现是治疗失败的主要原因。另外已显示，有耐药性的病毒被带到新感染的患者，使首次使用药物患者的治疗选择受到严重限制。具体地讲，目前使用的NNRTIs由于在围绕NNRTI结合部位的氨基酸突变对此现象敏感。因此，需要靶向HIV逆转录酶，能够延迟耐药性出现并且对宽范围HIV突变体有效的新型HIV抑制剂。
本发明提供了与现有技术化合物在结构上不同的新的一系列化合物，这些化合物不仅对野生型HIV病毒显示活性，而且对多种突变HIV病毒显示活性，包括对目前利用的逆转录酶抑制剂显示耐药性的突变HIV病毒。
因此，本发明一方面涉及式(I)的化合物：
包括其立体异构体形式、药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂化物，其中
R1为氰基；
R2为H、C1-6烷基、三氟甲基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、其中C1-6烷基用羟基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基或用4-(C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的C1-6烷基氨基；
X1为CH或N；
R3为苯基或吡啶基，各基团可为未取代或用一个或二个取代基取代，各取代基分别独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基，或者R3为苯并噁二唑或用C1-6烷基N-取代的苯并噁唑酮；
R4为H、C1-6烷基、(C1-6烷基羰基氨基)C1-6烷基-、Ar、噻吩基、用羧基取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基氧基、-OPO(OH)2、氨基、氨基羰基、氰基、式-Y1-R6、-Y1-Alk-R6的基团或式-Y1-Alk-Y2-R7的基团；
R5为H、卤素、羟基或C1-6烷基氧基；或者
R4和R5一起结合形成二价基团-O-CH2-O-；
Y1为O或NR8；
Y2为O或NR9；
Alk为二价C1-6烷基；
R6为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-(C1-6烷基羰基)哌嗪基、吡啶基或咪唑基；
R7为H、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基；
R8为H或C1-6烷基；
R9为H或C1-6烷基；
Ar为任选用一、二或三个取代基取代的苯基，各取代基独立选自C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-6烷基氨基羰基、和用氨基、羟基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]-羰基氨基或用C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基。
作为基团或基团部分的术语“C1-4烷基”限定具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-丙基等。作为基团或基团部分的术语“C1-6烷基”限定具有1至6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如对C1-4烷基限定的基团和1-戊基、2-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。在C1-6烷基中有利的是C1-4烷基。
基团Alk表示二价C1-4烷基或C1-6烷基，也可另外称为C1-4烷二基或C1-6烷二基。术语二价C1-6烷基或C1-6烷二基限定具有1至6个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，如亚甲基、1，2-乙二基或1，2-亚乙基、1，3-丙二基或1，3-亚丙基、1，2-丙二基或1，2-亚丙基、1，4-丁二基或1，4-亚丁基、1，3-丁二基或1，3-亚丁基、1，2-丁二基或1，2-亚丁基、1，5-戊二基或1，5-亚戊基、1，6-己二基或1，6-亚己基等，也包括烷叉基，如乙叉基、丙叉基等。术语二价C1-4烷基或C1-4烷二基限定具有1至4个碳原子的类似直链或支链饱和二价烃基。在二价C1-4烷基或C1-6烷基连接到两个杂原子时，所述杂原子优选不结合到同一碳原子上，除非R7、R8和R9不同于氢。二价C2-4烷基或二价C2-6烷基特别有利。
作为基团或基团部分的术语“C2-6烯基”限定具有饱和碳-碳键和至少一个双键并且具有2至6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。优选为具有一个双键的C2-6烯基。在C2-6烯基中有利的是C2-4烷基。术语“C3-6烯基”如C2-6烯基一样，但限于具有3至6个碳原子的不饱和烃基。在C3-6烯基连接到杂原子的情况下，最好连接到杂原子的碳原子是饱和的。
作为基团或基团部分的术语“C2-6炔基”限定具有饱和碳-碳键和至少一个三键并且具有2至6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-戊炔基等。优选为具有一个三键的C2-6炔基。在C2-6炔基中有利的是C2-4烷基。术语“C3-6炔基”如C2-6炔基一样，但限于具有3至6个碳原子的不饱和烃基。在C3-6炔基连接到杂原子的情况下，最好连接到杂原子的碳原子是饱和的。
术语“卤素”一般指氟、氯、溴或碘。术语“H”表示氢。术语“羧基”指基团-COOH。
作为基团或基团部分的术语“多卤素C1-6烷基”(例如在多卤素C1-6烷氧基中)限定为单-或多-卤素取代的C1-6烷基，具体为用一、二、三、四、五、六或更多个卤素原子取代的C1-6烷基，如具有一个或多个氟原子的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选为三氟甲基。也包括全氟C1-6烷基，这些是其中所有的氢原子由氟原子代替的C1-6烷基，例如五氟乙基。在超过一个卤素原子结合到多卤素C1-6烷基定义内的烷基的情况下，卤素原子可相同或不同。
应注意到，在整个说明书和权利要求使用的定义内，可存在各种杂环的不同异构体。例如，三唑可以为1，2，4-三唑、1，3，4-三唑或1，2，3-三唑；类似地吡咯可以为1H-吡咯或2H-吡咯。
还应注意到，在此定义内使用的任何分子部分上的基团位置可能为此部分上的任何位置，只要其化学稳定。例如，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。R6为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-(C1-6烷基羰基)哌嗪基、吡啶基或咪唑基，其中这些环分别通过氮原子或碳原子连接到分子的其余部分。
为了避免歧义，在此定义内的一些基团中，使基团连接到分子的其余部分的键由短划线表示，例如，在(C1-6烷基-羰基氨基)C1-6烷基-中，意味此基团通过右面的C1-6烷基部分的碳原子连接。基团苯并噁二唑或用C1-6烷基N-取代的苯并噁唑酮可分别由
Figure A20078003578400101
表示，其中虚线表示各基团由其连接到分子的其余部分的键，并且R表示C1-6烷基。在一个实施方案中，这些基团为苯并[1，2，5]噁二唑(例如苯并[1，2，5]噁二唑-5-基和苯并[1，2，5]噁二唑-6-基)或3-C1-6烷基-2-氧代-3H-苯并噁唑基(例如3-C1-6烷基-2-氧代-3H-苯并噁唑-5-基和3-C1-6烷基-2-氧代-3H-苯并噁唑-6-基)。
当任何变量(例如，卤素或C1-6烷基)在任何分子部分中不只一次出现时，各定义是独立的。
为了治疗使用，式(I)化合物的盐为其中反离子为药学上或生理学上可接受的那些盐。然而，具有药学上不可接受的反离子的盐也可用于例如制备或纯化式(I)的药学上可接受的化合物。所有的盐，无论药学上是否可以接受，均包含在本发明的范围内。
本发明的化合物能够形成的药学上可接受或生理学上可耐受的加成盐形式可方便地用适合的酸制备，例如无机酸，如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。相反，所述酸加成盐形式可通过用适合的碱处理转化成游离碱形式。
通过用适合的有机和无机碱处理，也可使包含酸质子的式(I)的化合物转化成其无毒的金属或胺加成碱盐形式。适合的碱盐形式包括例如铵盐、碱和碱土金属盐(如锂、钠、钾、镁、钙盐等)、与有机碱的盐(例如，苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐)和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反，所述碱加成盐形式可通过用适合的酸处理转化成游离酸形式。
术语“药学上可接受的溶剂化物”包括本发明的化合物能够形成的药学上可接受的水合物和溶剂加成形式。此类形式的实例为例如水合物、醇化物(如甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物)等。
本发明的化合物也可以其互变异构体形式存在。虽然未在说明书和权利要求的式中明确指明，但这些形式旨在包含于本发明的范围内。例如，X1可以为N，R4可以为邻近X1取代的羟基，因此形成与如下描绘的互变异构体形式平衡的羟基吡啶部分。
Figure A20078003578400111
本文所用术语“立体化学异构体形式”定义为本发明的化合物可能具有的由相同序列的键连接的相同原子组成但有不同三维结构的不能互换的所有可能的化合物。除非另外提到或指明，化合物的化学名称包括所述化合物可能具有的所有可能立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物的基础分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。本发明化合物的所有立体化学异构体形式(纯态或相互的混合物)，旨在包含于本发明的范围内，包括任何外消旋混合物或外消旋体。
本文所述化合物和中间体的纯立体异构体形式定义为所述化合物或中间体的相同基本分子结构的实质不含其他对映异构体或非对映异构体形式的异构体。具体地讲，术语“立体异构体纯”涉及具有至少80％立体异构体过量(即，一种异构体最少90％，而其他可能的异构体最多10％)至100％立体异构体过量(即，一种异构体100％，而没有其他的异构体)的化合物或中间体，更具体地讲，具有90％至100％立体异构体过量，甚至更具体具有94％至100％立体异构体过量，最具体具有97％至100％立体异构体过量的化合物或中间体。术语“对映异构体纯”和“非对映异构体纯”应以类似方式理解，但相应考虑所述混合物的对映异构体过量和非对映异构体过量。
本发明的化合物和中间体的纯立体异构体形式可通过应用本领域已知的方法得到。例如，通过用旋光性酸或碱选择性结晶其非对映异构盐，可使对映异构体相互分离。其实例为酒石酸、二(苯甲酰基)-酒石酸、二(甲苯甲酰基)酒石酸和樟脑磺酸。或者，可用手性固定相通过层析技术使对映异构体分离。所述纯立体化学异构体形式也可从适合原料的相应纯立体化学异构体形式衍生，其条件为反应立体有择地发生。如果需要专一立体异构体，则优选所述化合物通过立体有择制备方法合成。这些方法有利使用对映异构纯的原料。
式(I)的非对映异构外消旋体可由常规方法分离。可有利利用的适合物理分离方法为例如选择结晶和层析法(例如柱层析)。
本发明也旨在包括存在于本发明化合物中的原子的同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。
无论在以上还是以后使用，术语“式(I)的化合物”、“本化合物”、“本发明的化合物”或其任何相当术语及类似术语“式(I)化合物的亚组”、“本化合物的亚组”、“本发明化合物的亚组”或其任何相当术语旨在包括通式(I)的化合物或通式(I)化合物的亚组，包括立体异构体及其盐和溶剂化物。
除非另外指明，环原子如下编号：
Figure A20078003578400121
本发明的一个实施方案包括式(I)的那些化合物，其中适用一个或多个以下条件：
(a)R1为氰基；
(b)R2为H、C1-6烷基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基；
(c)X1为CH或N；
(d)R3为苯基或吡啶基，各基团可为未取代或用一个或二个选自C1-6烷基、硝基和卤素的取代基取代；
(e)R4为H、C1-6烷基、苯基、卤素、羟基、C1-6烷基氧基、-OPO(OH)2、氨基、式-Y1-R6、-Y1-Alk-R6的基团或式-Y1-Alk-Y2-R7的基团；R5为H、羟基或C1-6烷基氧基；或者R4和R5一起结合形成二价基团-O-CH2-O-；
(f)Y1为O或NR8；
(g)Y2为O或NR9；
(h)Alk为二价C1-6烷基；
(i)R6为吡咯烷基或哌啶基；
(j)R7为H或C1-6烷基；
(k)R8为H或C1-6烷基；
(l)R9为H或C1-6烷基；或者
(m)R7和R9与它们连接的氮原子一起结合形成吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、4-C1-6烷基哌嗪。
本发明的另一个实施方案包括式(I)的那些化合物或其任何亚组，其中适用一个或多个以下条件：
(a)R2为H、C1-6烷基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、其中C1-6烷基用羟基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基取代的C1-6烷基氨基；
(b)R3为苯基或吡啶基，各基团可为未取代或用一个或二个选自C1-6烷基、硝基、氰基、卤素的取代基取代，或者R3为苯并噁二唑或用C1-6烷基N-取代的苯并噁唑酮；
(c)R4为H、C1-6烷基、Ar、噻吩基、用羧基取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基氧基、-OPO(OH)2、氨基、氨基羰基、氰基、式-Y1-R6、-Y1-Alk-R6的基团或式-Y1-Alk-Y2-R7的基团；
(d)R5为H、卤素、羟基或C1-6烷基氧基；或者
(e)R4和R5一起结合形成二价基团-O-CH2-O-；
(f)R6为吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基或咪唑基；
(g)R7为H、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基；
(h)R8为H或C1-6烷基；
(i)R9为H或C1-6烷基；或者
(j)Ar为任选用一、二或三个取代基取代的苯基，各取代基独立选自C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-6烷基氨基羰基、和用氨基、羟基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]-羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基。
本发明的实施方案为式(I)的那些化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中适用一个或多个以下条件：
(a)R2为C1-6烷基或氨基；
(b-1)X1为CH；或者(b-2)X1为N；
(c)R3为用硝基取代的苯基；或者R3为用卤素取代的吡啶基；
(d)R4在7-位被取代；
(e)R5在6-位被取代；
(f)Y1为O或NH；
(g)Y2为O或NR9；
(h)Alk为二价C1-4烷基；或者更具体地讲
-Y1-Alk-R6中的Alk为亚甲基；
-Y1-Alk-Y2-R7中的Alk为二价C2-4烷基；
(i)R6为吡咯烷基；
(j)R7和R9与它们连接的氮原子一起结合形成吡咯烷、哌啶、吗啉。
在一个实施方案中，Ar为任选用一或二个取代基取代的苯基，其中取代基如本文所规定。在另一个实施方案中，Ar为用C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-6烷基氨基羰基、和用氨基、羟基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]-羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基和任选另一个选自C1-6烷基、卤素和羟基的取代基取代的苯基。
式(I)的化合物或在本文所述方法中使用的中间体的具体亚组为这些化合物，其中R3为用一个或两个独立选自硝基和卤素的取代基取代的苯基，具体地讲，R3为用硝基取代的苯基，更具体地讲，R3为4-硝基苯基。在另一个实施方案中，R3为用卤素取代的吡啶基，具体用氯取代，更具体R3为基团
可将此基团称为2-氯-吡啶-5-基或6-氯-3-吡啶基。在另一个实施方案中，R3为用氰基和C1-6烷基取代的苯基，具体地讲，R3为用4-氰基和3-C1-6烷基取代的苯基，更具体地讲，R3为3-甲基-4-氰基苯基。
在式(I)化合物内的另一个亚组包括这些化合物，其中R4在7-位被取代，而R5在6-位被取代。
本发明化合物的一个具体亚组为式(I)或本文指定的任何亚组的那些化合物，其中式(I)的化合物作为酸加成盐形式存在。特别有利为三氟乙酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐加成盐形式。
本发明的化合物显示抗逆转录病毒特性，具体地讲，它们为抗HIV活性。具体地讲，式(I)的化合物为HIV逆转录酶的抑制剂。本发明的化合物一般具有由EC50和CC50之间比率测量的优良选择性，并且对耐药突变株显示良好活性，甚至对多药耐药株。目前使用的HIV逆转录酶(“RT”)抑制剂由于突变导致RT酶变化，使抑制剂与RT酶较为低效地相互作用，从而病毒对RT抑制剂变得较不“敏感”而失去效力。在RT抑制剂不再有效时，突变体被称为“耐药突变体”。“多药耐药”是突变体对多种其他HIV RT抑制剂耐药。突变体对具体HIV RT抑制剂的耐药性由用突变HIV RT检测的HIV RT抑制剂的EC50与用野生型HIV RT检测的相同HIV RT抑制剂的EC50的比率表示。此比率也被称为耐药性的“倍数变化(fold change)”(FR)。EC50值表示HIV-感染的工程细胞的荧光减小50％所需的化合物的量。
临床中出现的很多突变体对市售HIV NNRTIs(如奈韦拉平、依法韦仑、地拉韦啶)具有100或更多耐药倍数(fold resistance)。HIV逆转录酶的临床相关突变体可表现在密码子位100、103和181突变的特征。如本文所用，密码子位表示氨基酸在蛋白质序列中的位置。在100、103和181位的突变与非核苷RT抑制剂相关。
有利的那些式(I)化合物具有对至少一种突变HIV逆转录酶0.01至100，具体0.1至30，更具体0.1至20，或更具体0.1至10的耐药倍数。有利的那些式(I)化合物具有与野生型序列相比，对在HIV逆转录酶氨基酸序列中选自100、103和181位具有至少一个或至少两个突变的HIV物种具有0.01至100，具体0.1至30，更具体0.1至20，或更具体0.1至10的耐药倍数。
通常，式(I)的化合物对目前可利用的NNRTIs(如奈韦拉平、依法韦仑、地拉韦啶)显示耐药性的突变株具有活性。本发明化合物作用的独特作用机制在于，它们是竞争性的RT抑制剂，并且在与磷酸核苷(如ATP)共同给药时显示增加的活性。因此，本发明的化合物可与目前可利用的RTIs组合用于HIV药物。
本发明的化合物可用于治疗由于HIV感染出现的其他疾病，包括血小板减少、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和具有渐进脱髓鞘特征的中枢神经系统感染(导致痴呆和诸如渐进性构音障碍、共济失调和定向力障碍的症状)。与本发明的化合物相关和用本发明的化合物治疗的其他疾病包括周围神经病、渐进全身性淋巴结病(PGL)和艾滋病相关的复征(ARC)。
由于其有用的药理学特性，具体地讲是其抗HIV活性，本发明的化合物可作为药物用于对抗上述疾病或用于其预防。所述作为药物或治疗方法的用途包括以对抗HIV相关病症的有效量对HIV感染的受试者系统给药。
本发明另一方面涉及用作药物的式(I)化合物或其任何亚组。另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其任何亚组用于制造药物的用途，所述药物用于预防、治疗或对抗HIV感染或HIV感染相关的疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其任何亚组用于制造药物的用途，所述药物用于抑制复制HIV，具体地讲，具有突变HIV逆转录酶(更具体地讲，多药耐药突变HIV逆转录酶)的HIV。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其任何亚组用于制造药物的用途，所述药物用于预防、治疗或对抗HIV病毒感染相关的疾病，其中HIV的逆转录酶为突变体，具体地讲，多药耐药突变HIV逆转录酶。
式(I)的化合物或其任何亚组也用于预防、治疗或对抗人的HIV感染或HIV感染相关的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其任何亚组。
另一方面，式(I)的化合物或其任何亚组用于预防、治疗或对抗人感染突变HIV或人感染突变HIV相关的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其任何亚组。另一方面，式(I)的化合物或其任何亚组用于预防、治疗或对抗人感染多药耐药HIV或人感染多药耐药HIV相关的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其任何亚组。
另一方面，式(I)的化合物或其任何亚组用于抑制复制HIV，具体地讲，具有突变HIV逆转录酶(更具体地讲，多药耐药突变HIV逆转录酶)的HIV的方法，所述方法包括给予需要的人有效量的式(I)化合物或其任何亚组。
以下描述制备本发明的化合物的一些合成方法。在这些方法中，可使反应产物分离，并且如有必要，可根据本领域的技术人员一般已知的方法进一步纯化，例如萃取、结晶、研磨和层析。
其中R2为氢或C1-6烷基的式(I)化合物，所述R2由R2a表示，所述化合物由式(I-a)代表，可如以下反应方案通过使苯胺或氨基吡啶衍生物(II)与氰基乙酸酯(III)反应来制备：
Figure A20078003578400181
在以上和以下反应方案中，R2a、R3、R4和R5如上规定，Z为O或N-R3，并且中间体(III)中的R为C1-4烷基，具体地讲，R为甲基或乙基。这些方案中的R2和R5可以存在，如果反应条件允许一些或所有不同意义的此取代基存在。在某些情况下，例如在R5为羟基或卤素时，此取代基可能妨碍反应，因此，这种意义的取代基应当排除。
通过使苯甲醛或吡啶甲醛(IV)(例如α-溴代苯甲醛)与芳族胺Ar-NH2(III)反应，可制备式(II)的苯胺或氨基吡啶衍生物，可任选使因此得到的中间体(II-a)转化成相应的醛(II-b)。可如上所述使(II-a)或醛(II-b)与氰基乙酸酯(III)反应。在以下方案中，R3、R4和R5如上规定，Lg为离去基团，R2a如上规定：
Figure A20078003578400182
基团Lg可以为任何适用离去基团，如卤素、磺酸基(如甲磺酸基、甲苯磺酸基、对溴苯磺酸基、三氟甲磺酸基)。在一个实施方案中，Lg为基团Lg1，此基团为卤素(具体为氯、溴、碘)或拟卤素基团(如三氟甲磺酸基)。
从(IV)与(V)转化成(II-a)为其中芳族卤化物或拟卤化物(如三氟甲磺酸酯)与胺反应的芳基氨基化反应。在一个实施方案中，此芳基氨基化反应为Buchwald-Hartwig类型反应，此类型反应包括在催化剂(具体为钯催化剂)存在下使芳族卤化物或拟卤化物与胺反应。适合的钯催化剂为钯膦络合物，如钯Xantphos络合物，具体为Pd(Xantphos)2(Xantphos为9，9′-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)-呫吨)；钯的DPPF络合物，如(DPPF)PdCl2(DPPF为1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)；1，1′-联萘-2，2′-二基双(二苯基膦)(BINAP)的钯络合物，可原样使用，或者可通过钯盐或钯络合物反应原位制备，例如使乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)或(钯)2(二苄叉基丙酮)3(Pd2(dba)3)与BINAP反应。BINAP配位体可以其外消旋形式使用。此反应可在适合的溶剂中在碱存在下进行，溶剂如芳族烃，例如甲苯或醚，如四氢呋喃(THF)、甲基THF、二氧杂环己烷等，碱如碱金属碳酸盐或磷酸盐，例如Na或K的碳酸盐或磷酸盐，或具体为Cs2CO3，醇盐碱，具体为碱金属C1-6烷醇盐，如叔丁醇钠或叔丁醇钾(NaOtBu或KOtBu)，或有机碱，如1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)或叔胺(例如，三乙胺)，具体在碳酸铯存在下进行。
通过用含水酸处理式(II-a)的中间体，例如含水HCl或HBr，可使式(II-a)的中间体转化成式(II-b)的相应的醛。在某些情况下，在(IV)与(V)反应的整理期间，式(II-a)的中间体将转变成式(II-b)的那些化合物。在反应完成时，可向(IV)与(V)反应的反应混合物加入含水酸，例如可加入含水HCl，以除去碱性组分，如未反应的R3-NH2(V)。此洗涤步骤可使烯胺(II-a)水解成醛(II-b)。根据取代基，此水解可能相对较慢，产生(II-a)和(II-b)的混合物，或者相对较快，产生(II-b)。已经发现，如果中间体(II-a)不溶于酸化的反应介质，将导致(II-a)沉淀，并且不水解或很少水解成(II-b)，而在中间体(II-a)溶于酸化的反应介质时，已发现发生水解。(II-a)在酸化反应介质中的溶解性取决于所选择的介质和取代基的性质。
在得到(II-a)和(II-b)的混合物时，可使所述混合物与(III)反应成所需的最终产物(I-a)。
(II)与氰基乙酸酯(III)缩合成最终产物(I-a)可在反应惰性溶剂中在碱存在下进行，反应惰性溶剂如醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，醚，如THF，偶极非质子溶剂，如DMA、DMF、DMSO、NMP，卤化烃，如二氯甲烷、氯仿，芳族烃，如甲苯，二醇，如乙二醇，碱如胺，例如哌啶、吡咯烷、吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPE)等。
也可保护式(IV)中间体中的醛官能团，例如作为缩醛，并且可使因此得到的(IV-a)的缩醛化合物
与(V)反应。式(IV-a)中的基团Ra和Rb表示C1-4烷基，例如甲基或乙基，或者Ra和Rb结合成亚乙基或亚丙基。可根据现有技术已知的方法引入并除去缩醛基团，例如可通过在酸存在下使醛与所需的醇或二醇反应并除去水引入缩醛基团，并且通过用含水酸处理缩醛，或者在酮溶剂(如丙酮)存在下在缩醛转移反应中将缩醛基团除去。
其中Lg为卤素的式(IV)或(IV-a)的中间体可以购得，或者可通过已知的方法制备。例如，其中Lg为溴的中间体(IV)可通过使任选取代的苯甲醛与溴化剂反应来制备，例如，使所述苯甲醛与碱(例如丁基锂和三甲基乙二胺)反应，然后与CBr4反应。式(IV)的其他衍生物可通过其他离去基团代替卤素基团来制备。
通过使苯胺衍生物(VI)与氰基乙酸(III)反应，因此得到式(VII)的氰基乙酰苯胺衍生物，再环化成氰基喹啉酮(VIII)，后者随后经过N-芳基化，可制备式(I-a)的化合物，具体为其中R2a为C1-6烷基的那些化合物，如以下反应方案所示。(VI)与(III)的反应包括基于形成此基团的反应条件形成酰胺基团。例如，可使(III)和(VI)与偶联剂(例如碳二亚胺(DCC、EEDQ、IIDQ或N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亚胺或EDC)、N，N′-羰基二咪唑(CDI))任选在催化剂(例如羟基苯并三唑(HOBT))存在下在反应惰性溶剂(例如卤化烃(如CH2Cl2)或醚(如THF))中反应。
Figure A20078003578400211
(VIII)的N-芳基化反应使用试剂R3-W，其中R3如上规定，W为诸如有机硼酸(即，W为-B(OH)2)或硼酸酯(即，W为-B(OR)2，其中R为烷基或亚烷基，例如R为甲基、乙基或亚乙基)的基团。反应可在铜盐存在下进行，具体为乙酸铜(II)，并且可向反应混合物加入碱，具体为叔胺或叔胺的混合物，例如吡啶或三乙基胺或两者的混合物。可加入适合的溶剂，例如DMF、DMA、二氯甲烷等，或者可用吡啶作为溶剂。
通过式(X)的苯甲醛或吡啶甲醛与氰基乙酰胺(IX)缩合，可制备其中R2为氢的式(I)的化合物，所述化合物由式(I-b)表示。(X)中的Lg1如上与(VI)与(III)的反应相关规定。
Figure A20078003578400212
(IX)与(X)的反应包括首先Buchwald-Hartwig缩合，随即环化成(I-b)，反应用Buchwald-Hartwig缩合反应条件进行，如上关于(IV)与(V)的反应所述，具体为Xantphos、Pd2(dba)3和Cs2CO3。在利用其中R4为卤素(例如氯或溴)的式(I)化合物进行此反应时，卤素基团在所用碱(例如，Cs2CO3)的影响下可变得被羟基取代，得到其中R4为OH的化合物(I-a)。在X1为N，并且得到的羟基与此N相邻时，可得到相应的环状酰胺(I-b-1)，如以下方案所描绘：
通过胺R3-NH2(XI)与氰基乙酸(XII)在酰胺成键反应中偶联，可制备氰基乙酰胺(IX)，例如使用上述反应条件，例如在HOBT存在下使用碳二亚胺偶联剂，如EDC。
其中R2为氨基的式(I)化合物，即化合物(I-c)，可通过使氰基乙酸烷基酯(III)(其中R如上所述)与苯胺衍生物(XV)反应来制备。(XV)与(III)的缩合在强碱(例如，碱金属氢化物，如NaH)存在下在反应惰性溶剂(如醚，例如THF)中进行。通过使中间体(XIII)与R3-Lg(XIV)反应得到中间体(XV)，其中Lg为离去基团，如上所述并且具体为氟，可制备原料(XV)。
Figure A20078003578400223
通过在强碱(例如，碱金属醇盐，如KOtBu)存在下在反应惰性溶剂(例如偶极非质子溶剂，如DMSO)中与R3-NH2反应，也可从中间体(XVI)得到原料(XV)，其中Lg为如上规定的离去基团，并且Lg优选为氟。
Figure A20078003578400231
用喹啉基醛(XVII)与羟胺开始得到氰基喹啉酮(XVIII)，再按照上述方法用R3-Lg芳基化，可制备其中R2为H的式(I)化合物，即化合物(I-d)。
Figure A20078003578400232
其中R2为羟基的式(I)化合物，即化合物(I-e)，可从苯基或吡啶甲酸(XXI)制备。后者用偶联剂(如碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺，DCC)在适合的溶剂(如醚，例如THF，或卤化烃，例如CH2Cl2)中转化成活性酯，例如HOBt酯。烷基氰基乙酸(III)用强碱(例如，碱金属氢化物，如NaH)在适合溶剂(如制备(XXI)的活性酯所用的溶剂)中处理，使(III)转化成其阴离子形式，后者与式(XXI)的活性酯在环化反应中反应，得到(I-e)。
通过用上述反应条件在Buchwald-Hartwig芳基化反应中与R3-NH2反应得到中间体(XX)，也从氰化苯或氰化吡啶(XIX)得到起始的苯基甲酸或吡啶甲酸(XXI)，其中Lg1如上规定。然后使用含水碱，例如含水碱金属氢氧化物(例如，乙醇KOH)，使后者水解成相应的羧酸(XXI)。得到的盐用弱酸(如草酸)转化成相应的酸。
通过在强碱(例如，碱金属氢化物，如氢化钠)存在下使中间体(IX)与芳基碳酰卤(XXII)(具体为芳基碳酰氯)缩合，也可制备式(I-e)的化合物。
可使得到的化合物(I-e)转化成其中R2可为不同官能团的各种类似物。通过使起始化合物(I-e)与磺酰卤或与卤化剂(如POCl3)反应，可使化合物(I-a-6)中的羟基转化成离去基团，如磺酰氧基，例如三氟甲磺酸基，或具体转化成卤素基团，如氯或溴。这些反应得到其中Lg为如上指定离去基团的中间体(XXIII)，这些中间体可转化成其中R2为氨基或取代的氨基的式(I)的化合物。这需要(XXIII)与氨或与不同的胺反应，如以下反应方案中描绘，得到化合物(I-f)或(I-g)。
Figure A20078003578400251
R2c为H或任选用羟基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基或用4-(C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的C1-6烷基。各个R2b独立为C1-6烷基。以上反应方案特别适合R3为4-甲基-3-氰基苯基。在(XIX)转化成(I-a-7)中的R4优选不同于氯。在R2a为H时，(XIX)转化成(I-a-8)的反应利用氨。
可在乙酸存在下例如用Zn使其中Lg表示卤素的中间体(XIX)脱卤成化合物(I-h)，其中R2为H的化合物(I)(见以前方案)。
可用以上一些反应制备这些式(I)的化合物，其中R4为基团Lg1，此基团Lg1如上限定，具体为溴或三氟甲磺酸基，所述式(I)的化合物以后由(I-i)表示。后者可进一步如以下反应方案描绘衍生，包括利用芳族或杂环硼酸或硼酸酯(有机硼酸酯)的Suzuki偶联。此方案中的Ar基团如上规定，Het为噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基或噻唑基。
Suzuki偶联可在Pd催化剂(如Pd(PPh3)4、二氯双(三(甲苯基)膦)合钯(II))和碱(例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如NaHCO3、Na2CO3)存在下进行。一些Het基团可能包含需要保护的官能团，例如亚氨基，例如在Het中为吡咯基。用于此类亚氨基的适合保护基为可在温和条件下除去的那些基团，如三烷基甲硅烷基，例如三(异丙基)甲硅烷基，此基团可用氟化物除去，如碱金属氟化物，例如CsF。在某些情况下，使三烷基甲硅烷基保护的化合物与硅胶接触(例如，在纯化产物时)可导致此保护基去除。此保护/脱保护方法在以下反应方案中说明，其中Pg表示保护基，具体为以上提到的那些之一。
Figure A20078003578400261
利用三烷基锡衍生物，如三丁基锡衍生物，也可用Stille反应使式(I-i)的化合物芳基化或杂芳基化。此反应在Pd催化剂存在下进行，如Pd(PPh3)4。
Figure A20078003578400262
利用上述反应条件，例如在KOtBu存在下使用Pd(dba)3和BINAP，也可由Buchwald-Hartwig反应通过与氨或与胺反应使式(I-i)的化合物转化成相应的氨基衍生物。
Figure A20078003578400271
在此及以下方案中，R6基团可具有可受保护的官能团，例如由BOC基团保护，BOC基团以后在酸性条件除去，例如由HCl或CF3COOH除去。
其中R4基团为Ar的式(I)化合物可具有在芳基上取代的氨基C1-6烷基侧链。利用酰胺成键反应从化合物(I-j-1)开始与酸或酰卤反应，可使所述链酰化。按照以上对形成酰胺基所述的方法，例如在HOBT存在下使用羧酸作为原料并使用偶联剂(如EDC)，可进行此反应，反应在以下方案中说明。
Figure A20078003578400273
在此方案和其他反应方案中，各个Alk独立表示二价C1-6烷基，并且Rc和Rd分别独立表示C1-6烷基。
也可使式(I-i)的化合物转化成不同的醚衍生物。在这些反应中，通过与醇Pg-Y2-Alk-OH的成醚反应使(I-i)中的Lg1基团转化成醚基，其中PG为N-或O-保护基团，例如对于Y为氮的情况为叔丁基氧基羰基，或对于Y为氧的情况为乙酰基或叔丁基。Pg-Y2-Alk-OH中的羟基可由离去基团代替，并且使此反应剂Pg-Y2-Alk-Lg与化合物(I-i)反应。成醚反应也可用Mitsunobu反应的条件进行，即三苯基膦PPh3和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的混合物。
Figure A20078003578400281
也可通过官能团转换使式(I)的化合物相互转化。通过使用脱甲基反应剂，如BBr3或盐酸吡啶，可使其中R4和/或R5为甲氧基的式(I)化合物转化成其中R4和/或R5为羟基的类似物。在后一种情况下，起始的甲氧基化合物在盐酸吡啶中加热。
Figure A20078003578400282
可使其中R4为羟基的式(I)化合物(所述化合物在本文中由式(I-o-2)表示)转化成其中R4为离去基团的类似化合物，如上述化合物(I-i)，随后用以上说明的方法使其转化成其中R4为不同基团的式(I)化合物。通过用磺酰卤或酐处理起始的羟基化合物，可使为羟基的R4基团转化成磺酸酯，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，或者用卤化剂(如POCl3)处理成卤化物。
Figure A20078003578400291
也可在成醚反应步骤中使其中R4为羟基的式(I)化合物偶联到其他醇，例如，使用Mitsunobu反应，在三苯膦存在下使用偶氮二甲酸二乙酯或二异丙酯(DEAD或DIAD)。成醚反应也可以为使用适合烷基卤化物的O-烷基化反应，在碱存在下反应。通过与POCl3反应并且随后水解，也可使其中R4为羟基的式(I)化合物转化成相应的磷酸酯。
可用式(I-o-2)的化合物作为原料，用以上已描述的Mitsunobu反应方法制备醚衍生物，或者利用使用以离去基团取代的烷基试剂的O-烷基化方法。
Figure A20078003578400293
以上方案中的Pg表示N-保护基，例如BOC，保护基可如上所述除去。
Figure A20078003578400301
以上方案中的Pg1为O-保护基，例如乙酰基，保护基可用酸(例如，含水HCl)除去。
化合物(I-i)与氨反应或与胺反应得到相应的氨基化合物。在一个实施方案中，胺为苄基胺或取代的苄基胺，如4-甲氧基-苄基胺，苄基随后除去。可用得到的氨基取代的化合物(I-r)作为原料制备吡咯基(I-r-1)、咪唑基(I-r-2)或三唑基(I-r-3)取代的化合物。
Figure A20078003578400311
在任何以上方法中，可能合乎需要保护基团R2或R4和R5，并在以后除去保护基。在这些基团为羟基或羟基取代的基团或氨基或氨基取代的基团时，这可能是可取的。氨基的适合保护基包括苄基、苄基氧基羰基、叔丁基氧基羰基，羟基的适合保护基包括苄基、叔丁基或酯或氨基甲酸酯基。保护基可用酸或碱水解除去，或者催化氢化除去。
在以上反应中使用的原料R3-Lg可以购得，或者可用本领域已知的方法制备。
在制备式(I)化合物中使用的原料为已知化合物或其类似物，可购得或者可通过本领域已知的方法制备。
本发明的化合物可原样使用，但优选以药物组合物的形式使用。因此，本发明另一方面涉及包含有效剂量的式(I)化合物作为活性成分与载体的药物组合物，载体可包括常用的药学上无害的赋形剂和助剂。药物组合物通常包含0.1至90％重量的式(I)化合物。药物组合物可以本领域的技术人员已知的方式制备。为此，使式(I)的化合物与一种或多种固体或液体载体，如果需要，与其他的药物活性化合物组合，形成适合的给药形式或剂型，载体可包括药物赋形剂和/或助剂。
包含本发明化合物的药物可口服、胃肠外(例如静脉内)、直肠、吸入或局部给药，优选的给药取决于个案，例如要治疗的疾病的具体病程。口服给药是优选的。
本领域的技术人员根据其专业知识熟悉适合所需药物制剂的助剂。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂助剂和其他活性化合物载体外，也可使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、用于取得长效的药剂、缓冲物质或着色剂。
另外，可用一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物和式(I)化合物的组合作为药物。因此，本发明还涉及包含(a)式(I)的化合物和(b)一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物的产物作为组合制剂同时、单独或依次用于抗HIV治疗。可使不同的药物与药学上可接受的载体在单一制剂中一起组合。所述其他抗逆转录病毒化合物可以为任何已知的抗逆转录病毒化合物，如苏拉明、喷他脒、胸腺喷丁、粟精胺、右旋糖苷(右旋糖苷硫酸酯)、膦甲酸钠(膦甲酸三钠)；核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)，例如齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC)、阿巴卡韦(ABC)、D-D4FC(ReversetTM)、阿洛夫定(MIV-310)、氨多索韦(DAPD)、艾夫西他滨(ACH-126，443)等；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，如地拉韦啶(delarvidine)(DLV)、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、卡普韦林(CPV)、胡桐素A、TMC120、依曲韦林(TMC125)、TMC278、BMS-561390、DPC-083等；核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)，例如替诺福韦(TDF)和富马酸替诺福韦酯等；反式激活蛋白的抑制剂，如TAT-抑制剂，例如RO-5-3335；REV抑制剂；蛋白酶抑制剂，例如利托那韦(RTV)、沙奎那韦(SQV)、洛匹那韦(ABT-378或LPV)、茚地那韦(IDV)、氨普那韦(VX-478)、TMC-126、BMS-232632、VX-175、DMP-323、DMP-450(Mozenavir)、奈非那韦(AG-1343)、阿扎那韦(BMS232，632)、帕利那韦、TMC-114、RO033-4649、呋山那韦(GW433908或VX-175)、P-1946、BMS 186，318、SC-55389a、L-756，423、替拉那韦(PNU-140690)、BILA 1096BS、U-140690等；穿入抑制剂，包括融合抑制剂(例如，T-20、T-1249)、吸附抑制剂和共同受体抑制剂，后者包括CCR5拮抗剂和CXR4拮抗剂(例如，AMD-3100)；穿入抑制剂的实例为恩夫韦肽(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、马拉韦罗(UK-427，857)；成熟抑制剂，例如PA-457(PanacosPharmaceuticals)；病毒整合酶的抑制剂；核苷酸还原酶抑制剂(细胞抑制剂)，例如羟基脲等。
本发明的化合物也可与免疫调节剂(例如，溴匹立明、抗人α干扰素抗体、IL-2、蛋氨酸脑啡肽、干扰素α和纳曲酮)、抗生素(例如，羟乙基磺酸喷他脒(pentamidine isothiorate))、细胞因子(例如，Th2)、细胞因子的调节剂、趋化因子或趋化因子的调节剂、趋化因子受体(例如CCR5，CXCR4)、调节剂趋化因子受体或改善、对抗或消除HIV感染及其症状的激素(例如，生长激素)组合给药。在不同制剂中的此类组合治疗可同时、依次或相互独立给予。或者，此类组合可作为单一制剂给药，其中活性成分从制剂同时或单独释放。
本发明的化合物也可以与给药后代谢的调节剂组合给予个体。这些调节剂包括在细胞色素(如细胞色素P450)干扰代谢的化合物。已知数种同工酶存在于细胞色素P450，其中之一为细胞色素P450 3A4。利托那韦是通过细胞色素P450代谢的调节剂的一个实例。在不同制剂中的此类组合治疗可同时、依次或相互独立给予。或者，此类组合可作为单一制剂给药，其中活性成分从制剂同时或单独释放。此类调节剂可以与本发明的化合物相同或不同的比率给药。优选此类调节剂与本发明化合物的重量比(调节剂∶本发明的化合物)为1∶1或更低，更优选此比率为1∶3或更低，此比率适合为1∶10或更低，此比率更适合为1∶30或更低。
对于口服给药形式，使本发明的化合物与适合的添加剂混合，如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，并通过常用方法达到适合给药形式，如片剂、包衣片剂、硬胶囊、含水、含醇或含油溶液。适合惰性载体的实例为阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉(具体为玉米淀粉)。在此情况下，可作为干燥和湿颗粒进行制备。适合的含油赋形剂或溶剂为植物油或动物油，如葵花油或鳕鱼肝油。含水或含醇溶液所用的适合溶剂为水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也作为另外的助剂用于其他给药形式。
对于皮下或静脉内给药，则使活性化合物视需要与诸如增溶剂、乳化剂或另外的助剂的常用物质形成溶液、混悬剂或乳剂。也可将式(I)的化合物冻干，并将得到的冷冻干燥物用于例如制备注射或输注制剂。适合的溶剂为例如水、生理盐水溶液或醇(例如乙醇、丙醇、甘油)以及糖溶液(如葡萄糖或甘露糖醇溶液)或所述不同溶剂的混合物。
以气雾剂或喷雾剂形式给药的适合药物制剂为例如在药学上可接受的溶剂(如乙醇或水)或此类溶剂的混合物中的式(I)化合物或其生理学上可耐受的盐的溶液、混悬剂或乳剂。如果需要，制剂也可另外包含其他药物助剂，如表面活性剂、乳化剂和稳定剂及推进剂。此类制剂通常包含约0.1至50％重量，具体约0.3至3％重量浓度的活性化合物。
为了提高药物组合物中式(I)化合物的溶解性和/或稳定性，可有利地利用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物。另外，共溶剂，如醇，可改善药物组合物中式(I)化合物的溶解性和/或稳定性。在制备含水组合物中，本发明化合物的加成盐由于其增加的水溶解性明显更为适合。
适合的环糊精为α-、β-或γ-环糊精(CDs)或其醚和混合醚，其中环糊精的葡糖酐单元的一个或多个羟基用C1-6烷基取代，具体为甲基、乙基或异丙基，例如无规甲基化β-CD；用羟基C1-6烷基取代，具体为羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；用羧基C1-6烷基取代，具体为羧基甲基或羧基乙基；用C1-6烷基羰基取代，具体为乙酰基；用C1-6烷基氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷基氧基C1-6烷基取代，具体为羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；用C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基取代，具体为2-乙酰基氧基丙基。尤其作为络合剂和/或增溶剂引人关注的是β-CD、无规甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，具体为2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语“混合醚”表示其中至少两种环糊精羟基用不同的基团(例如羟基丙基和羟基乙基)醚化的环糊精衍生物。
将本发明的化合物与环糊精或其衍生物组合配制的一种有意义方式已描述于EP-A-721,331。虽然其中所述制剂具有抗真菌活性成分，但它们同样有意义用于配制本发明的化合物。其中所述制剂特别适用于口服给药，并且包含抗真菌剂作为活性成分，足量的环糊精或其衍生物作为增溶剂，含水酸性介质作为容积液体载体，和极大简化组合物制备的醇助溶剂。
提高本发明化合物在药物组合物中溶解性的其他便利方式描述于WO 94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299和WO 97/44014，所述文献全部通过引用结合到本文中。
更具体地讲，本发明的化合物可在一种药物组合物中配制，所述药物组合物包含治疗有效量的由固体分散体组成的颗粒，所述分散体包含(a)式(I)的化合物和(b)一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物。
术语“固体分散体”意味限定包含至少两种组分的固态系统，其中一种组分遍及另外一种或多种组分较均匀或较不均匀分散。在所述组分的分散体使得系统在化学和物理上均匀或遍及一相均匀或由一相组成，则此固体分散体被称为“固溶体”。固溶体为优选的物理系统，因为其中的组分通常容易为它们给予的有机体所生物利用。术语“固体分散体”意味也包含较为不如固溶体均匀的分散体。此类分散体遍布一相在化学上和物理上不均匀，或包括多于一个相。
颗粒中的水溶性聚合物适合为在溶于2％水溶液时在20℃溶液具有1至100mPa.s表观粘度的聚合物。优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素或HPMC。具有约0.8至约2.5甲氧基取代度和约0.05至约3.0羟丙基摩尔取代的HPMC一般为水溶性。甲氧基取代度是指每个纤维素分子的葡糖酐单元存在的甲基醚基团的平均数。羟丙基摩尔取代是指已与纤维素分子的每个葡糖酐单元反应的氧化丙烯摩尔的平均数。
通过首先制备多种组分的固体分散体，然后任选磨细或研磨那种分散体，可制备如上指定的颗粒。制备固体分散体存在多种技术，包括熔融挤出、喷雾干燥和溶液蒸发。
可更方便地以纳米颗粒形式配制本发明的化合物，所述纳米颗粒具有在其表面上吸附的足量表面改性剂，以保持小于1000nm的有效平均粒径。相信有用的表面改性剂包括物理附着到抗逆转录病毒剂表面但不与抗逆转录病毒剂化学结合的那些表面改性剂。
适合的表面改性剂可优选选自已知的有机和无机药物赋形剂。此类赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面活性剂。
本发明的化合物可结合到亲水聚合物中，并且此混合物可作为包衣膜施加到小珠粒上。在一个实施方案中，这些珠粒包括中心、圆形或球形的芯、亲水聚合物和抗逆转录病毒剂的包衣膜和聚合物密封衣层。适合用作珠粒中的芯的物质多种多样，其条件为所述物质在药学上可接受，并且具有适合的大小和硬度。此类物质的实例为聚合物、无机物质、有机物质和糖类及其衍生物。因此得到的包衣珠粒具有优良的生物利用率，并且适用于制备口服剂型。
给药途径可依赖受试者的状况、结合给药方法等。
要给予的本发明的化合物或其生理学上可耐受的盐的剂量取决于个案，通常为了得到最佳效果要适应个案状况。因此，剂量当然不仅取决于给药的频率和用于治疗或预防的各情况下所用化合物作用的效力和持续时间，而且取决于感染和症状的性质和严重性，要治疗的人或动物的性别、年龄、体重、结合给药法和个体反应性以及治疗是急性的还是预防性的。通常，在给予接近75kg体重患者的情况下式(I)化合物的每日剂量为1mg至3g，优选3mg至1g，更优选5mg至0.5g。此剂量可以单独剂量形式给予，或分成数个剂量，例如二、三或四个单独剂量。
实施例
以下实施例说明式(I)的化合物、其制备和药理学性质，不应将这些实施例解释为对本发明范围的限制。本文所用任何缩写具有与本领域一般习惯相同的含义，例如“DMSO”为二甲亚砜，“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺，“THF”为四氢呋喃。
实施例1：方案A：
Figure A20078003578400371
将甲苯(40ml)中2-溴苯甲醛(A.1)(1equiv.，27.02mmol，5.00g)、乙二醇(1.1equiv.，29mmol，1.80g)和对甲苯磺酸(0.05equiv.，1.34mmol，0.23g)的混合物在迪安斯达克(Dean-Stark)条件下加热到回流，直到没有原料剩下(反应由TLC监测)。在冷却到室温后，加入饱和NaHCO3水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到A.2。
1H-NMR(δ，CDCl3)：4.04-4.17(4H，m)，6.10(1H，s)，7.21(1H，td，J＝7.7，1.6Hz)，7.33(1H，t，J＝7.5Hz)，7.56(1H，d，J＝7.5Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.7，1.6Hz)ppm
将无水甲苯(25ml)中磨细的Cs2CO3(1.4equiv.，12.28mmol，4.00g)、rac-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘((rac)-BINAP)(0.3equiv.，2.57mmol，1.60g)和Pd2(二苄叉基丙酮)3(Pd2(dba)3)(0.1equiv.，0.046mmol，0.042g)的混合物在Ar气氛下加热到150℃经历10分钟。在冷却到室温后，加入4-硝基苯胺(1.2equiv.，10.14mmol，1.40g)和A.2(1equiv.，8.73mmol，2.00g)。在115℃搅拌混合物26小时。将反应混合物蒸发至干，并原样用于下一步骤。
将浓HCl水溶液(5ml)加入到丙酮(85ml)中A.3(1equiv.，8.73mmol，2.50g)的溶液。在55℃搅拌反应混合物1.5小时。在冷却到室温后，使溶剂部分蒸发，加入水，并用二氯甲烷进行萃取。将有机萃取物合并，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/庚烷8∶2)，得到A.4。
1H-NMR(δ，CDCl3)：7.06-7.10(1H，m)，7.35(2H，d，J＝9.1Hz)，7.52-7.54(2H，m)，7.68-7.70(1H，m)，8.23(2H，d，J＝9.1Hz)，9.95(1H，s)，10.34(1H，s(br))ppm
将异丙醇(20ml)中化合物A.4(1equiv.，2.06mmol，0.50g)、氰基乙酸乙酯(1.2equiv.，2.48mmol，0.28g)和哌啶(0.1equiv.，0.21mmol，0.018g)的混合物在室温搅拌24小时。将沉淀滤出，用异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到1(0.17g，收率＝29％，纯度(LC)＝94％)。
实施例2：方案B1：
Figure A20078003578400391
在Ar气氛下向THF(40ml)中2′-氨基乙酰苯(B1.1)(1equiv.，10mmol，1.35g)、氰基乙酸(1.5equiv.，15mmol，1.28g)和1-羟基苯并三唑(HOBT)(0.1equiv.，1mmol，0.135g)的溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(1.80equiv.，18mmol，3.45g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。得到的粗反应产物原样用于下一步骤。
将三乙胺(1.5equiv.，13.8mmol，1.40g)加入到乙醇(30ml)中B1.2的溶液。在回流温度搅拌反应混合物1小时。将所得沉淀滤出，用乙醇和异丙醚依次洗涤，得到B1.3(1.60g，收率＝94％(从B1.1开始))。
将二氯甲烷(3ml)中化合物B1.3(1equiv.，1mmol，0.184g)、4-硝基苯基硼酸(2equiv.，2mmol，0.334g)、乙酸铜(II)(2equiv.，2mmol，0.363g)、吡啶(2equiv.，2mmol，0.158g)、三乙胺(2equiv.，2mmol，0.202g)和过量分子筛(粉末，
Figure A20078003578400392
)的悬浮体在室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并经过decalite过滤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。加入乙腈，并将得到的悬浮体在回流温度搅拌10分钟。在冷却到室温后，滤出沉淀，以得到化合物7(0.018g，收率＝6％，纯度(LC)＝93％)。
实施例3：方案B2：
Figure A20078003578400401
向丙酮(230ml)中B2.1(1equiv.，23mmol，5.0g)的溶液依次加入碳酸钾(1.5equiv.，35mmol，5.0g)和碘代甲烷(1.2equiv.，28mmol，4.0g)，并将混合物在室温搅拌4小时。将丙酮溶剂在减压下部分浓缩，将此混合物倒在1N HCl水溶液上，过滤，并用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到粉红色粉末B2.2(4.22g，收率＝79％，纯度(LC)＝99％)。
将二氧杂环己烷(180ml)中化合物B2.2(1equiv.，17mmol，3.8g)、双(频哪醇合)二硼(1.1equiv.，18mmol，4.7g)、乙酸钾(2equiv.，33mmol，3.3g)和反式-二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.03equiv.，0.5mmol，0.41g)的混合物在Ar下100℃搅拌7小时。加入水，水层用二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：二氯甲烷)，得到白色粉末B2.3(3.7g，收率＝81％，纯度(LC)＝81％)。
将1∶1THF/H2O混合物(130ml)中化合物B2.3(1equiv.，17mmol，3.8g)、高碘酸钠(1.1equiv.，18mmol，4.7g)和乙酸铵(2equiv.，33mmol，3.3g)的混合物在室温搅拌6小时。向反应混合物加入水，水层用乙酸乙酯萃取。将在萃取期间生成的沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到B2.4。有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩，并与沉淀一起原样用于下一步骤。
从B2.5合成B2.6，如Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.334，117-120(2001)所述。
将二氯甲烷(6ml)中化合物B2.6(1equiv.，0.588mmol，0.100g)、B2.4(24equiv.，14.1mmol，1.362g)、乙酸铜(II)(13equiv.，7.929mmol，1.440g)、吡啶(24equiv.，14.1mmol，1.116g)、三乙胺(24equiv.，14.1mmol，1.428g)和过量粉末状分子筛
Figure A20078003578400411
的悬浮体在室温搅拌一星期。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且过滤。将水加入到滤液，水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用1M HCl水溶液和水依次洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇99∶1)，得到8(0.044g，收率＝23％，纯度(LC)＝98％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：3.43(3H，s)，6.64(1H，d，J～8Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.37(1H，t，J～8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝1.9Hz)，7.56-7.64(1H，m)，7.90(1H，dd，J～8，1.2Hz)，8.95(1H，s)ppm.
实施例4：方案C1：
Figure A20078003578400421
将n-BuLi(1equiv.，147mmol，59ml 2.5M)滴加到-20℃无水THF(80ml)中三甲基乙二胺(TMEDA)(1.1equiv.，162mmol，17.0g)的搅拌溶液。15分钟后，加入对-甲氧基苯甲醛(C1.1)(1equiv.，147mmol，20.0g)，将混合物搅拌15分钟，并滴加正丁基锂(n-BuLi)(3equiv.，441mmol，176ml 2.5M)。在0℃搅拌反应混合物20小时。将溶液冷却到-78℃，加入四溴化碳(2.7equiv.，397mmol，131.6g)，并使溶液温热到室温。加入10％HCl水溶液，并用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机萃取液用饱和硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯9∶1)，得到化合物C1.2，为一种白色固体(8g，收率＝25％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：3.89(3H，s)，7.13(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.7Hz)，10.10(1H，s)ppm
将无水甲苯(230ml)中Cs2CO3(0.5equiv.，10.7mmol，10.7g)、(rac)-BINAP(0.18equiv.，4.19mmol，2.6g)和Pd2(dba)3(0.06equiv.，1.4mmol，1.3g)的混合物在Ar气氛下加热到100℃经历10分钟。在冷却到室温后，加入4-硝基苯胺(2.1equiv.，48.8mmol，6.7g)和C1.2(1.0equiv.，23.3mmol，5.0g)。在100℃搅拌反应混合物70小时，然后用二氯甲烷稀释，用3M HCl水溶液洗涤数次，直到不再有4-硝基苯胺存在。有机相用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将粗产物带到过滤器上，用甲醇洗涤，得到C1.3(5.3g)，使用此产物无需进一步纯化。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：3.86(3H，s)，6.80(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，6.99(1H，d，J＝2.3Hz)，7.40(2H，d，J＝9.2Hz)，7.83(1H，d，J＝8.7Hz)，8.19(2H，d，J＝9.2Hz)，9.90(1H，s)，10.16(1H，s)ppm.
将异丙醇(190ml)中醛C1.3(1equiv.，19.4mmol，5.3g)、氰基乙酸乙酯(1.2equiv.，23.3mmol，2.6g)和哌啶(1equiv.，19.4mmol，1.7g)的混合物在60℃搅拌29小时。在冷却到室温后，将沉淀滤出，并用甲醇、异丙醇和异丙醚依次洗涤。沉淀用甲醇/DMSO 6∶4重结晶，得到9(2.3g，收率＝31％(从C1.2开始)，纯度(LC)＝99％)。
将盐酸吡啶(6equiv.，35.22mmol，4.07g)和化合物9(1equiv.，5.87mmol，1.89g)一起混合，并在微波(100瓦特，220℃)中加热到220℃经历10分钟。使反应混合物冷却到60℃，加入水，并将得到的悬浮体搅拌30分钟。将沉淀滤出，用饱和NaHCO3水溶液、水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到10，为一种白色固体(1.63g，收率＝90％，纯度(LC)＝99％)。
实施例5：方案C2：
Figure A20078003578400441
将三乙胺(2.3equiv.，22.73mmol，2.30g)和三氟甲磺酸酐(1.3equiv.，12.41mmol，3.50g)加入到二氯甲烷(100ml)中10的冷却溶液。在室温搅拌反应混合物2小时，然后用1M HCl水溶液猝灭反应。将有机层分离，用1M HCl水溶液和饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯6∶4)，得到C2.1(3.05g，收率＝71％)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：6.57(1H，d，J＝2.2Hz)，7.26-7.29(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.9Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，8.38(1H，s)，8.54(2H，d，J＝8，8Hz)ppm.
将无水二氧杂环己烷(3ml)中Cs2CO3(1.4equiv.，0.32mmol，0.104g)、(rac)-BINAP(0.3equiv.，0.07mmol，0.043g)和Pd2(dba)3(0.1equiv.，0.02mmol，0.021g)的混合物在Ar气氛下在100℃加热10分钟，随后使其冷却到室温。加入(R)-(+)-N-Boc-3-氨基吡咯烷(1.0equiv.，0.23mmol，0.042g)和C2.1(1.0equiv.，0.23mmol，0.100g)，并在100℃搅拌混合物，直到没有原料剩下。反应进程由LCMS监测。在减压下除去溶剂，随后，所得残余物在硅胶上柱层析(二氯甲烷/甲醇99∶1)，得到C2.2(0.081g，收率＝75％)。
将异丙醇(3ml)中5M HCl溶液中C2.2(1equiv.，0.17mmol，0.081g)的悬浮体在室温搅拌3.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到11的盐酸盐(0.059g，收率＝92％，纯度(LC)＝93％)。
实施例6：方案C3：
Figure A20078003578400451
将无水二氧杂环己烷(3ml)中磨细的Cs2CO3(1.4equiv.，0.48mmol，0.157g)、(rac)-BINAP(0.3equiv.，0.1mmol，0.064g)和Pd2(dba)3(0.1equiv.，0.03mmol，0.031g)的混合物在100℃Ar气氛下加热10分钟。在冷却到室温后，加入化合物C2.1(1equiv.，0.34mmol，0.150g)和4-甲氧基-苄基胺(1equiv.，0.34mmol，0.047g)，在100℃搅拌反应混合物，直到没有原料剩下。反应进程由LCMS监测。加入水，将沉淀滤出，用异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到C3.1(0.117g，收率＝80％，纯度(LC)＝94％)。
将三氟乙酸(4ml)中C3.1(1equiv.，0.24mmol，0.100g)的悬浮体在室温搅拌3小时。将水加入到反应混合物，将所得沉淀滤出，用水、10％NaOH水溶液、水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到24(0.060g，收率＝84％，纯度(LC)＝90％)。
将乙酸(1ml)中2，5-二甲氧基四氢呋喃(1equiv.，0.21mmol，0.028g)的溶液滴加到乙酸(2ml)中化合物24(1equiv.，0.21mmol，0.064g)的溶液。将反应混合物在90℃加热1小时。在冷却到室温后，加入水，并用二氯甲烷进行萃取。将有机萃取物合并，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇99∶1)，得到25(0.074g，收率＝24％，纯度(LC)＝88％)。
将对称-二甲酰基肼(3equiv.，0.98mmol，0.086g)、三甲基甲硅烷基氯(15equiv.，4.99mmol，0.62ml)和三乙胺(7equiv.，2.29mmol，0.32ml)加入到吡啶(3ml)中24的溶液。在100℃搅拌反应混合物5天，用二氯甲烷稀释，并用3M HCl溶液洗涤。水相用Na2CO3碱化，并用二氯甲烷进行萃取。将有机萃取物合并，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到26(0.006g，收率＝5％，纯度(LC)＝95％)。
将甲醇(10ml)中24(1equiv.，0.33mmol，0.100g)和乙二醛(4.9equiv.，1.6mmol，0.18ml)的混合物在室温搅拌4小时。加入氯化铵(8.8equiv.，2.87mmol，0.154g)、甲醛(8.8equiv.，2.87mmol，0.233g(37％))和甲醇(5ml)。在回流温度搅拌混合物1小时。经10分钟加入磷酸(0.204ml(85％))，在回流温度搅拌混合物5天，然后用二氯甲烷稀释，并用3M HCl溶液洗涤。水相用Na2CO3碱化，并用二氯甲烷进行萃取。将有机萃取物合并，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到27(0.008g，收率＝6％，纯度(LC)＝94％)。
实施例7：方案C4：
Figure A20078003578400471
将二氧杂环己烷(5ml)中四(三苯基膦)合钯(Pd(PPh3)4)(0.05equiv.，0.01mmol，0.013g)和化合物C2.1(1equiv.，0.23mmol，0.100g)的混合物在室温搅拌30分钟。加入乙醇(2ml)中苯基硼酸(1.5equiv.，0.34mmol，0.042g)的溶液，随即加入饱和NaHCO3水溶液(2ml)。在回流温度搅拌非均相溶液3.5小时。在冷却到室温后，过滤除去沉淀，并用甲醇和二氯甲烷洗涤。将滤液在减压下浓缩。所得残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷)，得到28(0.058g，收率＝69％，纯度(LC)＝90％)。
实施例8：方案C5：
Figure A20078003578400481
使无水甲苯(3ml)中醇10(1equiv.，0.33mmol，0.100g)、(S)-1-Boc-3-吡咯烷醇(1.5equiv.，0.49mmol，0.098g)和三苯膦(PPh3)(1.5equiv.，0.49mmol，0.128g)的溶液冷却到0℃。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.5equiv.，0.49mmol，0.098g)，并将反应混合物在室温搅拌27小时。加入水，并用二氯甲烷进行萃取。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇199∶1)，得到C5.1(0.155g，收率＝97％)。
将异丙醇(3ml)中5M HCl溶液中C5.1(1equiv.，0.32mmol，0.155g)的悬浮体在室温搅拌3.5小时。将沉淀滤出，用异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到51的盐酸盐(0.027g，收率＝20％，纯度(LC)＝93％)。
实施例9：方案C6：
Figure A20078003578400482
将磷酰氯(10equiv.，3.26mmol，0.499g)滴加到二氯甲烷(3ml)和吡啶(5滴)中化合物10(1equiv.，0.33mmol，0.100g)的悬浮体。在室温搅拌反应混合物1.5小时。在减压下使溶剂蒸发，并使得到残余物悬浮于冷水中。在反应产物通过离心沉淀后，由滗析除去水。用冷水一次，用异丙醇两次重复此步骤。在真空烘箱中进一步使化合物70干燥(0.021g，收率＝27％，纯度(LC)＝96％)。
实施例10：方案C7：
Figure A20078003578400491
将DMF(20ml)中10(1equiv.，1.67mmol，0.50g)、1-溴-2-氯乙烷(3equiv.，4.88mmol，0.70g)和碳酸钾(5equiv.，8.14mmol，1.12g)的混合物在100℃搅拌1.5小时。在冷却到室温后，将反应混合物通过玻璃过滤器过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得残余物带到过滤器上，并用水和异丙醇洗涤，得到化合物C7.1(0.420g，收率＝70％)，使用此化合物无需进一步纯化。
将DMSO(6ml)中化合物C7.1(1equiv.，0.27mmol，100mg)和乙醇胺(5equiv.，1.35mmol，83mg)的混合物在100℃搅拌15小时。在冷却到室温后，加入水，并将所得沉淀滤出。沉淀由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到化合物71(29mg，收率＝27％，纯度(LC)＝99％)。
实施例11：方案C8：
Figure A20078003578400501
将DMF(5ml)中化合物10(1equiv.，0.33mmol，0.100g)、乙酸2-溴乙酯(2equiv.，0.65mmol，0.109g)和碳酸钾(3equiv.，0.98mmol，0.135g)的混合物在60℃加热7小时。在使反应冷却到室温后加水。将所得沉淀滤出，并用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤。粗产物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇99∶1)，得到化合物C8.1(62mg，收率＝48％)。
将浓HCl水溶液(3ml)中C8.1(1equiv.，0.16mmol，0.062g)的悬浮体在室温搅拌75小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物带到过滤器上，并用甲醇、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到75(0.039g，收率＝70％，纯度(LC)＝80％)。
实施例12：方案C9：
将二氧杂环己烷(5ml)中化合物C2.1(1equiv.，0.34mmol，0.150g)、5-三丁基甲锡烷基-噻唑(1.1equiv.，0.38mmol，0.141g)、氯化锂(3equiv.，1.02mmol，0.043g)和四(三苯基膦)合钯(Pd(PPh3)4)(0.02equiv.，0.006mmol，0.008g)的混合物在85℃加热4小时。在冷却到室温后将水加入到反应混合物，将所得沉淀滤出，用水和乙醇依次洗涤，得到77(0.087g，收率＝65％，纯度(LC)＝97％)。
实施例13：方案C10：
将二氯甲烷(5ml)中的Br2(1equiv.，22mmol，1.1ml)经2.5小时滴加到0℃的二氯甲烷(25ml)中的间甲氧基苯甲醛C10.1(1equiv.，22mmol，3.0g)的搅拌溶液。使反应混合物达到室温过夜。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化(庚烷/乙酸乙酯99∶1)，得到C10.2(4.7g，收率＝73％)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：3.85(3H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.8，3.2Hz)，7.42(1H，d，J＝3.2Hz)，7.53(1H，d，J＝8.8Hz)，10.32(1H，s)ppm
将无水甲苯(500ml)中Cs2CO3(1.4equiv.，65mmol，21g)、(rac)-BINAP(0.24equiv.，11mmol，6.9g)和Pd2(dba)3(0.08equiv.，3.7mmol，3.4g)的混合物在Ar气氛下加热到80℃经历30分钟。在冷却到室温后，加入4-硝基苯胺(2.1equiv.，98mmol，13g)和C10.2(1equiv.，47mmol，10g)。将反应混合物在100℃搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干，并原样用于下一步骤。
将乙二醇(500ml)中C10.3(1equiv.，47mmol，18g)、氰基乙酸乙酯(10equiv.，465mmol，53g)和哌啶(10equiv.，465mmol，40g)的混合物在100℃搅拌4小时。在冷却到室温后，将沉淀滤出，并用水和甲醇依次洗涤。沉淀用甲醇/DMSO 1∶1重结晶，得到83(7.6g，收率＝51％，纯度(LC)＝95％)。
将盐酸吡啶(6equiv.，47mmol，5.4g)和化合物83(1equiv.，7.8mmol，2.5g)一起混合，并加热到200℃经历3小时。使反应混合物冷却到60℃，加入水，并将得到的悬浮体搅拌30分钟。将沉淀滤出，用饱和NaHCO3水溶液、水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到C10.4，为一种白色固体(2.02g，收率＝84％)。
使无水四氢呋喃(10ml)中酚衍生物C10.4(1equiv.，0.33mmol，0.100g)、3-(Boc-氨基)-1-丙醇(1.5equiv.，0.49mmol，0.085g)和聚苯乙烯-三苯膦(PS-PPh3)(3equiv.，0.98mmol，0.491g(填充量＝1.99mmol/g))的溶液冷却到0℃。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.5equiv.，0.49mmol，0.098g)，并将反应混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物过滤，并用N，N-二甲基甲酰胺和甲醇依次洗涤。将滤液蒸发至干，得到C10.5(0.050g，收率＝33％)。
将C10.5(1equiv.，0.11mmol，0.050g)与异丙醇(3ml)中5M HCl的溶液混合，并将所得悬浮体在室温搅拌2小时。使异丙醇蒸发，并加入二氯甲烷。将沉淀滤出，用异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到84的盐酸盐(0.039g，收率＝57％，纯度(LC)＝93％)。
实施例14：方案D：
Figure A20078003578400531
以如对9所述相同的方式合成化合物D.1。
将三溴化硼(8equiv.，17.97mmol，4.501g)滴加到0℃二氯甲烷(12ml)中D.1(1equiv.，2.25mmol，0.700g)的溶液。在室温搅拌反应混合物40小时。加入水，将沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到化合物91(0.170g，收率＝25％，纯度(LC)＝95％)。
使无水四氢呋喃(10ml)中醇7(1equiv.，0.34mmol，0.100g)、3-(Boc-氨基)-1-丙醇(1.5equiv.，0.5mmol，0.088g)和聚苯乙烯-三苯膦(PS-PPh3)(3equiv.，1.01mmol，0.506g(填充量＝1.99mmol/g))的溶液冷却到0℃。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.5equiv.，0.5mmol，0.102g)，并将反应混合物在室温搅拌19小时。将反应混合物过滤，并用N，N-二甲基甲酰胺和甲醇依次洗涤。将滤液蒸发至干，得到D.2(0.050g，收率＝33％)。
将D.2(1equiv.，0.11mmol，0.050g)与异丙醇(3ml)中5M HCl的溶液混合，并将所得悬浮体在室温搅拌6小时。将沉淀滤出，用异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到92的盐酸盐(0.020g，收率＝46％，纯度(LC)＝90％)。
实施例15：方案E：
Figure A20078003578400541
用(rac)-BINAP(0.24equiv.，12.42mmol，7.72g)、Pd2(dba)3(0.08equiv.，4.14mmol，3.78g)、研细的Cs2CO3(1.4equiv.，72.9mmol，23.8g)和无水甲苯(250ml)填充经烘箱干燥的烧瓶。将烧瓶用Ar吹洗，并用隔片封闭。将反应混合物在80℃加热30分钟，随后使其冷却到室温。加入6-溴藜芦醛(E.1)(1equiv.，51.7mmol，12.7g)和4-硝基苯胺(2.1equiv.，109mmol，15.0g)，在100℃搅拌反应混合物，直到没有原料剩下(反应由LCMS监测)。将所得沉淀滤出，用甲苯、二氯甲烷、水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，在真空烘箱中干燥，得到化合物E.2，为一种橙色粉末(17.0g，收率＝78％)。
1H NMR(δ，DMSO-D6)：3.84(6H，s)，6.90-6.93(3H，m)，7.39(2H，d，J＝8.9Hz)，7.56(1H，s)，8.01(2H，d，J＝9.2Hz)，8.25(2H，d，J＝8.9Hz)，8.66(1H，s)ppm.
将异丙醇(150ml)中化合物E.2(1equiv.，40.2mmol，17.0g)、氰基乙酸乙酯(2equiv.，80.5mmol，9.1g)和哌啶(2equiv.，80.5mmol，9.1g)的混合物在50℃搅拌3.5小时。将所得沉淀滤出，用异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到化合物93，为一种暗绿色粉末(11.4g，收率＝77％，纯度(LC)＝95％)。
将盐酸吡啶(10equiv.，298.9mmol，34.6g)和化合物93(1equiv.，29.9mmol，10.5g)一起混合，并在微波(20瓦特，220℃)中加热到220℃经历15分钟。使反应混合物冷却到60℃，加入水，并将得到的悬浮体搅拌30分钟。将沉淀滤出，并用饱和NaHCO3水溶液、水和异丙醇依次洗涤。粗产物用甲醇/DMSO 1∶1重结晶，得到94(4.1g，收率＝41％，纯度(LC)＝95％)。
实施例16：方案F1：
Figure A20078003578400551
将THF(550ml)中4-硝基苯胺(1equiv.，72.4mmol，10.00g)、氰基乙酸(1.3equiv.，94.17mmol，8.01g)、HOBT(0.1equiv.，7.24mmol，0.98g)和EDC(1.5equiv.，108.5mmol，20.80g)的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，加入水，并将沉淀滤出。沉淀用异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到F1.1(14.15g，收率＝95％)。
1H NMR(δ，DMSO-D6)：4.01(2H，s)，7.80(2H，d，J＝2.0Hz)，8.26(2H，d，J＝2.0Hz)，10.91(1H，s)ppm.
将Ar气氛下DMF(35ml)中醛F1.1(1equiv.，3.53mmol，0.50g)、2-氯吡啶-3-甲醛(1equiv.，3.53mmol，0.73g)、Cs2CO3(1.4equiv.，4.98mmol，1.62g)、Pd2(dba)3(0.01equiv.，0.04mmol，0.032g)和Xantphos(0.03equiv.，0.11mmol，0.061g)的混合物在120℃搅拌2.5小时。在冷却到室温后，将水加入到反应混合物，并将沉淀滤出。沉淀用THF重结晶，得到99(0.038g，收率＝3％，纯度(LC)＝87％)。
实施例17：方案F2：
将Ar气氛下DMF(50ml)中F1.1(1equiv.，5.11mmol，1.05g)、2，6-二氯-3-甲酰基吡啶(1equiv.，5.11mmol，0.90g)、Cs2CO3(1.4equiv.，7.21mmol，2.35g)、Pd2(dba)3(0.01equiv.，0.05mmol，0.047g)和Xantphos(0.03equiv.，0.15mmol，0.089g)的混合物在120℃搅拌3小时。在冷却到室温后，将1M HCl水溶液加入到反应混合物，并将沉淀滤出。将沉淀用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到100(0.74g，收率＝47％，纯度(LC)＝87％)。
实施例18：方案G1：
Figure A20078003578400562
将叔丁醇钾(2.1equiv.，18mmol，2.0g)加入到DMSO(3ml)中邻氨基苯甲腈(G1.1)(1equiv.，8.5mmol，1.0g)和1-氟-4-硝基苯(1equiv.，8.5mmol，1.2g)的搅拌溶液。在室温搅拌反应混合物0.5小时。加入水，将所得沉淀滤出，用0.5M HCl水溶液和水洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到化合物G1.2，为一种黄色粉末(1.8g，收率＝85％)。
将氢化钠(5equiv.，6.25mmol，0.250g(60％))分批加入到Ar气氛下THF(5ml)中化合物G1.2(1equiv.，1.25mmol，0.300g)的溶液。在室温搅拌反应混合物0.5小时。加入氰基乙酸乙酯(6equiv.，7.52mmol，0.852g)，并使反应混合物回流86小时。冷却后，使溶剂在减压下蒸发。将所得残余物带到玻璃过滤器上，并用0.5M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、异丙醇和甲醇洗涤。使粗产物悬浮于甲醇中，并在回流温度加热10分钟。在冷却到室温后，滤出沉淀，以得到化合物101(0.070g，收率＝18％，纯度(LC)＝99％)。
实施例19：方案G2：
Figure A20078003578400571
将叔丁醇钾(2.1equiv.，13.5mmol，1.51g)加入到DMSO(3ml)中4-氯-2-氟苯甲腈(G2.1)(1equiv.，6.43mmol，1.0g)和3-氨基-6-氯吡啶(1equiv.，6.43mmol，0.826g)的搅拌溶液。在室温搅拌反应混合物0.5小时。加入水，将所得沉淀滤出，并用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到G2.2(1.17g，收率＝69％)。
将氢化钠(5equiv.，22mmol，0.890g(60％))分批加入到Ar气氛下THF(40ml)中化合物G2.2(1equiv.，4.4mmol，1.173g)的溶液。在室温搅拌反应混合物0.5小时。加入氰基乙酸乙酯(5equiv.，22mmol，2.5g)，并使反应混合物回流6天。在冷却后加水，并将此混合物在室温搅拌0.5小时。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，并进一步由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到化合物103(0.808g，收率＝53％，纯度(LC)＝98％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：6.45(1H，d，J＝1.9Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，8.07(2H，s(br))，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝2.5Hz)ppm.
实施例20：方案G3：
Figure A20078003578400581
利用与实施例19相同的反应条件，从G3.1和对硝基苯胺(由G3.2：收率＝55％)制备化合物118(收率＝70％)。
向5ml二氧杂环己烷中118(1equiv.，0.26mmol，0.100g)的搅拌溶液加入四(三苯基膦)合钯(Pd(PPh3)4)(0.05equiv.，0.013mmol，0.015g)。在室温搅拌溶液0.5小时。然后加入在3ml乙醇中稀释的噻吩-2-硼酸(1.5equiv.，0.389mmol，0.050g)，随即加入3ml饱和NaHCO3水溶液。在回流搅拌非均相溶液0.5小时。加入水，并在室温搅拌混合物0.5小时。将生成的沉淀滤出，用水和乙醇依次洗涤。将残余物溶于THF，通过decalite过滤，并在真空中浓缩，得到化合物119(0.022g，收率＝22％，纯度(LC)＝92％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：6.60(1H，d，J＝1.7Hz)，7.10(1H，dd，J＝5.1，3.7Hz)，7.50(1H，dd，J＝3.7，1.0Hz)，7.59(1H，dd，J＝5.1，1.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.6，1.7Hz)，7.72(2H，dd，J＝7.0，2.0Hz)，8.18(2H，s(br))，8.33(1H，d，J＝8.6Hz)，8.47(2H，dd，J＝7.0，2.0Hz)ppm.
实施例21：方案G4：
将叔丁醇钾(2.1equiv.，104mmol，12.0g)加入到DMSO(60ml)中4-溴-2-氟苯甲腈(G4.1)(1equiv.，49mmol，10.0g)和5-氨基-2-甲基苯甲腈(1equiv.，49mmol，6.7g)的搅拌溶液。在室温搅拌反应混合物0.5小时。加入水，将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到G4.2(9.9g，收率＝64％)。
将氢化钠(7equiv.，222mmol，8.9g(60％))分批加入到Ar气氛下THF(250ml)中化合物G4.2(1equiv.，32mmol，9.9g)的溶液。在室温搅拌反应混合物0.5小时。加入氰基乙酸乙酯(7equiv.，222mmol，25.0g)，并使反应混合物回流18天。将溶剂在减压下浓缩，并加入水。在室温搅拌此混合物1小时。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，用THF重结晶两次，得到化合物121(7.0g，收率＝58％，纯度(LC)＝99％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：2.60(3H，s)，6.60(1H，d，J＝1.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.2，2.1Hz)，7.69(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，d，J＝2.1Hz)，8.15(2H，s(br))，8.22(1H，d，J＝8.7Hz)ppm.
向13ml二氧杂环己烷中化合物121(1equiv.，1.319mmol，0.500g)的搅拌溶液加入3-(乙酰氨基甲基)苯基硼酸(1.5equiv.，1.978mmol，0.382g)和碳酸钠(3equiv.，3.956mmol，0.419g)。在80℃搅拌此非均相溶液，其后在Ar下加入四(三苯基膦)合钯(Pd(PPh3)4)(0.05equiv.，0.066mmol，0.076g)，随后加入几滴水。在Ar下在100℃搅拌此混合物24小时。加入水，并在室温搅拌混合物0.5小时。将生成的沉淀滤出，并用水和异丙醇依次洗涤。将沉淀在乙醇(125ml)中加热，温热的溶液通过decalite过滤，滤液在减压下浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇96∶4)，得到化合物122(0.118g，收率＝20％，纯度(LC)＝98％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：1.84(3H，s)，2.60(3H，s)，4.15-4.35(2H，m)，6.63(1H，s)，7.26(1H，d，J～6Hz)，7.31(1H，s)，7.33-7.42(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.5，1.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H，d，J＝1.9Hz)，8.13(2H，s(br))，8.31(1H，t，J～6Hz)，8.38(1H，d，J＝8.5Hz)ppm.
将121(1equiv.，0.791mmol，0.300g)、2-(三丁基甲锡烷基)-吡啶(1.1equiv.，0.87mmol，0.320g)、氯化锂(1equiv.，0.791mmol，0.335g)和四(三苯基膦)合钯(Pd(PPh3)4)(0.05equiv.，0.04mmol，0.046g)的混合物溶于5ml二氧杂环己烷，并在Ar下在85℃加热过夜。加入水，并在室温搅拌混合物0.5小时。将所得沉淀滤出，用水和乙醇依次洗涤，并用THF/CH3CN混合物(120ml)重结晶。得到的混合物由柱层析在硅胶上纯化(乙酸乙酯/甲醇9∶1)，得到化合物123(0.145g，收率＝48％，纯度(LC)＝99％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：2.62(3H，s)，7.29(1H，s)，7.37(1H，t，J～5Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz)，7.88(1H，t，J～8Hz)，7.91-7.98(3H，m)，8.17(2H，s(br))，8.41(1H，d，J～8Hz)，8.59(1H，d，J～5Hz)ppm.
实施例22：方案H：
Figure A20078003578400611
用(rac)-BINAP(0.02equiv.，1.31mmol，0.816g)、乙酸钯(II)(0.02equiv.，1.31mmol，0.294g)和甲苯(400ml)填充经烘箱干燥的烧瓶，然后用Ar吹洗。在室温搅拌混合物30分钟。将所得溶液加入到2-氯-6-甲基-3-吡啶甲腈(H.1)(1equiv.，65.5mmol，10.0g)、4-硝基苯胺(1.2equiv.，78.6mmol，10.9g)和K2CO3(20equiv.，1310mmol，181g)的混合物。在N2下将反应混合物加热到回流20小时。在冷却后加入乙酸乙酯，将反应混合物通过Celite过滤，使滤液在减压下部分蒸发。在浓缩后产物沉淀。将沉淀通过过滤分离，用甲苯洗涤，并在真空烘箱中干燥，得到化合物H.2(5.10g，收率＝31％)。
将化合物H.2(1equiv.，20.1mmol，5.10g)加入到乙醇(180ml)和水(20ml)中氢氧化钾(5equiv.，100mmol，5.63g)的溶液。使反应混合物回流76小时。在冷却到室温后，滤出沉淀，并用乙醇洗涤，得到化合物H.3的钾盐(5.30g，收率＝81％)。将水(400ml)中钾盐(16.3mmol，5.30g)的溶液用草酸处理，直到pH4。将所得沉淀滤出，用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到化合物H.3(2.91g，收率＝50％)。
将THF中N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)(1.2equiv.，12.3mmol，2.54g)的溶液滴加到THF(50ml)中化合物H.3(1equiv.，10.2mmol，2.80g)和HOBT(1.2equiv.，12.3mmol，1.66g)的搅拌混合物。在Ar气氛下在室温搅拌反应混合物2小时。将所得沉淀滤出，并用THF洗涤。在减压下将滤液浓缩，得到H.3的粗苯并三唑酯。
将氢化钠(2equiv.，22.5mmol，0.820g(60％))分批加入到Ar气氛下无水THF(10ml)中氰基乙酸乙酯(1equiv.，10.2mmol，1.16g)的溶液。在室温搅拌反应混合物1小时。加入H.3的苯并三唑酯，并将混合物搅拌额外10小时。将水加入到经冷却的反应混合物(0℃)，将所得沉淀滤出，用THF洗涤，在真空烘箱中干燥，得到粗化合物H.4(3.90g，收率＝71％)。
使POCl3(20ml)中化合物H.4(1equiv.，4.65mmol，2.50g)的溶液在N2气氛下回流5小时，然后在减压下浓缩。将冰水加入到糊状残余物，将得到的悬浮体搅拌30分钟。将沉淀滤出，用水洗涤，并在真空烘箱中干燥。粗产物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷)，得到化合物H.5(0.330g，收率＝21％)。
将化合物H.5(1equiv.，0.293mmol，0.100g)和二甲基胺(34equiv.，10mmol，5ml(2M，在THF中))的混合物在60℃加热5分钟。在冷却到室温后，将反应混合物在减压下浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/THF 99∶1)，得到化合物127(0.052g，收率＝50％，纯度(LC)＝99％)。
实施例25：方案I：
Figure A20078003578400631
在室温分批向300ml THF中F1.1(1equiv.，49mmol，10.0g)的溶液加入NaH(4equiv.，195mmol，7.8g(60％，在油中))。将反应混合物在室温搅拌15分钟，在0℃滴加150ml THF中2-氟苯甲酰氯(1.05equiv.，51mmol，8.1g)的溶液。将混合物在室温搅拌2小时，并在回流温度加热过夜。将溶剂在真空中浓缩，并将水加到残余物。用水萃取有机层两次，并将合并的水层用浓盐酸酸化至pH＝1。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到I.1(12.87g，收率＝82％，纯度(LC)＝95％)。
将POCl3(25equiv.，570mmol，87.0g)中I.1(1equiv.，23mmol，7.0g)的悬浮体在氩下在100℃搅拌过夜。使过量的POCl3馏出，并将残余物与水混合。将所得沉淀滤出，用水、饱和Na2CO3水溶液、水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到I.2(6.35g，收率＝77％，纯度(LC)＝90％)。
将化合物I.2(1equiv.，0.307mmol，0.100g)与5ml无水THF混合。将N-(2-氨基乙基)吡咯烷(5equiv.，1.535mmol，0.175g)加入到悬浮体，并在室温搅拌2小时。加入水，并在室温搅拌混合物0.5小时。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到化合物130(0.073g，收率＝55％，纯度(LC)＝93％)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.77-2.00(4H，m)，2.50-2.75(4H，m)，2.75-3.00(2H，m)，3.90-4.20(2H，m)，6.60(1H，d，J～8Hz)，7.05-7.57(5H，m)，7.63(1H，d，J～8Hz)，8.44(2H，d，J＝8.5Hz)，ppm.
实施例26：方案J：
Figure A20078003578400641
将THF(1,000ml)中5-氨基-2-甲基苯甲腈(1equiv.，113mmol，15.0g)、氰基乙酸(1.3equiv.，148mmol，13.0g)、1-羟基苯并三唑(0.1equiv.，11mmol，1.5g)和N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N′-乙基碳二亚胺(1.5equiv.，170mmol，33.0g)的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干，加入水，并将沉淀滤出。沉淀用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到J.1(19.80g，收率＝88％)。
在室温分批向200ml THF中J.1(1equiv.，25mmol，5.0g)的溶液加入NaH(3.5equiv.，88mmol，3.5g(60％，在油中))。将反应混合物在室温搅拌30分钟后，在0℃滴加50ml THF中2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(1.05equiv.，26mmol，5.0g)的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，并在回流温度加热5小时。将溶剂在真空中浓缩，并加入水和3N HCl溶液，直到pH＝1。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到J.2(8.55g)，此产物原样用于下一步骤。
将POCl3(25equiv.，645mmol，99.0g)中J.2(1equiv.，26mmol，8.55g)的悬浮体在氩下在100℃搅拌过夜。使POCl3馏出，并用水研磨残余物。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到J.3(7.4g)，此产物原样用于下一步骤。
将化合物J.3(1equiv.，1.43mmol，0.5g)与甲醇中NH3的7N溶液(10ml)混合，并在室温搅拌过夜。在减压下使溶剂浓缩，并将粗残余物在30ml乙腈中在回流下加热。在冷却到室温后，将沉淀滤出，并进一步由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)，得到145(0.156g，收率＝31％，纯度(LC)＝95％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：2.61(3H，s)，3.69(3H，s)，5.85(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，dd，J＝9.1，2.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.69(1H，d，J＝8.2Hz)，7.85(1H，d，J＝2.2Hz)，7.98(2H，s(br))，8.25(1H，d，J＝9.1Hz)ppm.
将化合物J.3(1equiv.，11mmol，4.0g)和Zn(粒状，20目)(10equiv.，114mmol，7.5g)在乙酸中混合，并在80℃搅拌过夜。将沉淀滤出，并用THF和甲醇洗涤。向合并的有机部分加水，混合物用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有机部分用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)，得到化合物146(1.6g，收率＝42％，纯度(LC)＝94％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：2.61(3H，s)，3.71(3H，s)，5.93(1H，d，J＝2.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，d，J＝2.1Hz)，8.83(1H，s)ppm.
将化合物146(1equiv.，0.776mmol，0.263g)和盐酸吡啶(60equiv.，46.54mmol，5.378g)一起混合，并将反应混合物在180℃封闭的容器中加热8小时。冷却后，将水加入到反应混合物，并将沉淀滤出，用水、饱和NaHO3水溶液、水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到J.4(0.133g，收率＝50％，纯度(LC)＝88％)。
向5ml无水THF中J.4(1equiv.，0.441mmol，0.133g)的溶液加入三苯膦(5equiv.，2.207mmol，0.579g)和3-二甲基氨基-1-丙醇(7.6equiv.，3.355mmol，0.346g)。缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(3.5equiv.，1.545mmol，0.312g)，并将反应混合物在室温搅拌4天。使溶剂蒸发，残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇95∶5)。使所得产物在乙醇中回流，在冷却到室温后将沉淀滤出，用乙醇和异丙醚依次洗涤，得到147(0.082g，收率＝44％，纯度(LC)＝92％)。
向25ml DMF中J.4(1equiv.，2.489mmol，0.750g)的溶液加入1，3-二溴丙烷(1.3equiv.，3.236mmol，0.653g)和碳酸钾(1.3equiv.，3.236mmol，0.447g)，并将反应混合物在90℃搅拌1小时。加入水，将沉淀滤出，用水、异丙醇洗涤，并进一步由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇99∶1)，得到J.5(0.580g，收率＝33％，纯度(LC)＝60％)。
向8ml DMF中J.5(1equiv.，0.824mmol，0.580g)的溶液加入吡咯烷(5equiv.，4.121mmol，0.293g)，并将反应混合物在100℃搅拌2小时。在冷却到室温后，加入水，并用二氯甲烷萃取产物。合并的有机层用1N HCl水溶液萃取三次。将合并的水层用Na2CO3碱化，并用二氯甲烷萃取。有机层在MgSO4上干燥，在减压下浓缩，并由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到148(0.096g，收率＝27％，纯度(LC)＝95％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：1.64(4H，p，J＝3.2)，1.79(2H，p，J～7Hz)，2.30-2.39(4H，m)，2.42(2H，t，J～7Hz)，2.61(3H，s)，3.90-4.04(2H，m)，5.90(1H，d，J＝2.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝88，2.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，8.83(1H，s Hz)ppm.
实施例27：方案K1：
Figure A20078003578400671
在室温向500ml THF中J.1(1equiv.，81.3mmol，16.2g)的溶液分批加入NaH(3.5equiv.，284.6mmol，11.4g(60％，在油中))。在室温搅拌反应混合物30分钟，随后冷却到0℃。在0℃滴加50ml THF中2-氟-4-溴苯甲酰氯(1.1equiv.，89.45mmol，21.2g)的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，并在回流温度加热过夜。加一些水破坏过量的氢化钠。使溶剂在真空中浓缩，并加入水和3N HCl溶液，直到pH＝1。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到K1.1(29.6g，收率＝96％)。
将POCl3(10equiv.，778mmol，119g)中K1.1(1equiv.，77.8mmol，29.6g)的悬浮体在100℃搅拌过夜。使POCl3馏出，并用水研磨残余物(注意：放热反应)。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到K1.2(26.5g，收率＝85％)。
将化合物K1.2(1equiv.，69.3mmol，27.6g)和Zn(粒状，20目)(10equiv.，693mmol，41.6g)在乙酸(400ml)中混合，并在80℃搅拌过夜。将沉淀滤出，并将残余物与THF(500ml)混合，以使反应产物溶解。盐通过过滤除去。向滤液加水，混合物用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有机部分用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中浓缩，得到149(15g，收率＝55％，纯度(LC)＝93％)。
1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.62(3H，s)，6.73(1H，s)，7.60(1H，d，J＝1.58Hz)，7.70(1H，d，J＝1.92Hz)，7.75(1H，d，J＝8.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝1.76Hz)，8.96(1H，s)
实施例28：方案K2：
Figure A20078003578400681
向20ml二氧杂环己烷中149(0.96mmol，0.350g)的混合物加入1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-硼酸(1.5equiv.，1.44mmol，0.385g)、碳酸钠(3equiv.，2.9mmol，0.306g)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.05equiv.，0.048mmol，0.055g)和几滴水，并在100℃加热混合物过夜。加入水，将所得沉淀滤出，并用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤。粗中间体K2.1进一步用二氯甲烷/甲醇(99∶1)由快速层析在硅胶上纯化，得到脱甲硅基的产物150(0.112g，收率＝32％，纯度(LC)＝98％)。
1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.64(3H，s)，6.22(1H，d，J＝1.62Hz)，6.55(1H，s)，6.79(1H，d，J＝2.24Hz)，7.29(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.27Hz)，7.71(1H，d，J＝1.95Hz)，7.77(1H，d，J＝8.18Hz)，7.8(1H，d，J＝8.29Hz)，7.98(1H，d，J＝1.87Hz)，8.82(1H，s)ppm.
实施例29：方案K3：
Figure A20078003578400691
将化合物149(1equiv.，0.9mmol，0.327g)、N-(3-氨基丙基)吡咯烷(1.2equiv.，1.1mmol，0.140g)、叔丁醇钾(1.5equiv.，1.4mmol，0.150g)、Pd2(dba)3(0.5equiv.，0.46mmol，0.042g)、BINAP(0.5equiv.，0.46mmol，0.028g)的混合物在Ar气氛下85℃20ml甲苯中搅拌过夜。使溶剂在减压下蒸发，残余物由制备HPLC纯化，得到化合物157(0.032g，收率＝8.1％，纯度(LC)＝95％)。
实施例30：方案K4：
Figure A20078003578400692
将化合物149(1equiv.，13.7mmol，5.0g)、3-(氨基甲基)苯基硼酸盐酸盐(1.5equiv.，20.6mmol，3.86g)、碳酸钠(3-equiv.，41.2mmol，2.47g)和氯化双(三(邻甲苯甲酰)膦)合钯(II)(0.1equiv.，1.37mmol，0.42g)在二氧杂环己烷(50ml)中混合。加入10滴水，并将混合物在100℃在Ar气氛下搅拌过夜。使溶剂在真空中浓缩，用水研磨残余物，将所得沉淀滤出，并用水和异丙醇洗涤。产物进一步由层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇99∶1)，得到化合物K4.1(1.8g，收率＝27％，纯度(LC)＝81％)。
将THF(10ml)中K4.1(1equiv.，1.037mmol，0.500g，81％纯度)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.3equiv.，1.348mmol，0.188g)、1-羟基苯并三唑(0.1equiv.，0.104mmol，0.014g)和N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N′-乙基碳二亚胺(1.5equiv.，1.556mmol，0.298g)的混合物在室温搅拌过夜。在减压下将反应混合物蒸发至干，加入饱和NaHCO3水溶液，直到碱性pH。将沉淀滤出，与水混合，并用二氯甲烷萃取，合并的有机层用水洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中浓缩。残余物进一步由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇99∶1)，得到158(0170g，收率＝33％，纯度(LC)＝95％)。
1H NMR(δ，CDCl3-D6)：2.23(6H，s)，2.69(3H，s)，2.69(3H，s)，3.00(2H，s)，4.50(2H，d，J＝6.1Hz)，6.78(1H，s)，7.28(1H，d，J～8Hz)，7.31-7.44(3H，m)，7.47(1H，d，J～8Hz)，7.50-7.70(4H，m)，7.76(1H，d，J～8Hz)，8.37(1H，s)ppm
实施例31：方案K5：
将149(0.961mmol，0.350g)、2-(三丁基甲锡烷基)-吡啶(1equiv.，0.961mmol，0.425g)、氯化锂(3equiv.，2.88mmol，0.122g)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.02equiv.，0.019mmol，0.022g)的混合物在Ar下在85℃20ml二氧杂环己烷中搅拌过夜。加入水和乙醇，将所得沉淀滤出，并用水、乙醇和异丙醚洗涤。利用二氯甲烷和甲醇，进一步在短程硅胶上通过过滤使产物纯化。使溶剂在减压下蒸发，得到化合物159，为一种白色粉末(0.265g，收率＝75.3％，纯度(LC)＝99％)。
1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.64(3H，s)，7.35(1H，s)，7.38-7.71(1H，m)，7.74-7.79(2H，m)，7.88-7.93(2H，m)，8.02-8.08(3H，m)，8.62(1H，d，J＝4.50Hz)，9.01(1H，s)
实施例32：方案L：
Figure A20078003578400711
在室温向200ml THF中J.1(1equiv.，25mmol，5.00g)的溶液分批加入NaH(4equiv.，100mmol，4.00g(60％，在油中))。将反应混合物在室温搅拌30分钟后，在0℃滴加50ml THF中2-氟-4-氯苯甲酰氯(1.05equiv.，26mmol，5.10g)的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，并在回流温度加热过夜。将溶剂在真空中浓缩，并加入水和3N HCl溶液，直到pH＝1。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到L.1(8.5g)，此产物原样用于下一步骤。
将POCl3(25equiv.，149mmol，23.00g)中L.1(1equiv.，6mmol，2.00g)的悬浮体在氩下在100℃搅拌过夜。使POCl3馏出，并用水研磨残余物。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到L.2(1.24g)，此产物原样用于下一步骤。
将化合物L.2(1equiv.，1.41mmol，0.500g)和Zn(粒状，20目)(10equiv.，14.12mmol，0.923g)在乙酸中混合，并在80℃搅拌2天。将沉淀滤出，并用二氯甲烷洗涤。向合并的有机部分加水，混合物用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有机部分用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中浓缩。残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1)，得到化合物161(0.155g，收率＝31％，纯度(LC)＝95％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：2.62(3H，s)，6.60(1H，d，J～2Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.3，～2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.3，～2Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93-7.95(2H，m)，8.96(1H，s)ppm.
将化合物L.2(1equiv.，0.847mmol，0.300g)与甲醇中NH3的7N溶液(10ml)混合，并在室温搅拌2小时。使溶剂在减压下浓缩，粗残余物由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1)，得到162(0.110g，收率＝38％，纯度(LC)＝99％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：2.60(3H，s)，6.46(1H，d，J＝1.9Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.3，2.1Hz)，7.68(1H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，d，J＝2.1Hz)，8.17(2H，s(br))，8.30(1H，d，J＝8.8Hz)ppm.
实施例33：方案M：
Figure A20078003578400721
在室温向200ml THF中J.1(1equiv.，25mmol，5.00g)的溶液分批加入NaH(4equiv.，100mmol，4.00g(60％，在油中))。将反应混合物在室温搅拌30分钟后，在0℃滴加50ml THF中2-氟苯甲酰氯(1.05equiv.，24mmol，4.20g)的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，并在回流温度加热过夜。使溶剂在真空中浓缩，并加入水和3N HCl溶液，直到pH＝1。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到M.1(7.6g)，此产物原样用于下一步骤。
将POCl3(25equiv.，622mmol，95.00g)中M.1(1equiv.，25mmol，7.50g)的悬浮体在Ar下在100℃搅拌过夜。使POCl3馏出，并用水研磨残余物。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，得到M.2(5.20g)，此产物原样用于下一步骤。
将化合物M.2(1equiv.，2.189mmol，0.700g)和Zn(粒状，20目)(10equiv.，21.89mmol，1.432g)在乙酸中混合，并在80℃搅拌2小时。将沉淀滤出，并用二氯甲烷、THF和甲醇洗涤。向合并的有机部分加水，混合物用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有机部分用饱和NaHCO3水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，并在真空中浓缩。残余物用乙醇重结晶，进一步由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷100％)，得到163(0.250g，收率＝39％，纯度(LC)＝98％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：2.61(3H，s)，6.63(1H，d，J～8Hz)，7.38(1H，t，J～8Hz)，7.59-7.64(1H，m)，7.68(1H，dd，J～8，2.1Hz)，7.74(1H，d，J～8Hz)，7.91(1H，dd，J～8，～2Hz)，7.96(1H，d，J～2Hz)，8.96(1H，s)ppm.
使乙二胺(10equiv.，3.127mmol，0.188g)和化合物M.2(1equiv.，0.313mmol，0.100g)在2ml DMF中混合，并在室温搅拌2小时。加入水，并在室温搅拌混合物0.5小时。将所得沉淀滤出，用水、异丙醇和异丙醚依次洗涤，并进一步由柱层析在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到164(0.037g，收率＝34％，纯度(LC)＝100％)。
1H-NMR(δ，DMSO-D6)：2.59(3H，s)，2.90-3.00(2H，m)，3.82(2H，t，J＝6.3Hz)，6.51(1H，d，J～8Hz)，7.29(1H，t，J～8Hz)，7.49(1H，t，J～8Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，7.85(1H，d，J＝2.2Hz)，8.24(1H，d，J～8Hz)ppm.
下表列出了本发明化合物的实例，这些化合物类似于前述合成方案制备。在这些表中的列“合成方法”是指以上实施例中说明的合成方案，例如，合成方法A在实施例1中说明。虚线表示所列片段由其连接到分子的其余部分的键。
表1
Figure A20078003578400741
Figure A20078003578400761
Figure A20078003578400771
Figure A20078003578400781
Figure A20078003578400791
Figure A20078003578400801
Figure A20078003578400811
Figure A20078003578400821
Figure A20078003578400831
Figure A20078003578400851
Figure A20078003578400871
Figure A20078003578400881
Figure A20078003578400891
Figure A20078003578400901
表2
Figure A20078003578400902
Figure A20078003578400911
以下为具有相应NMR数据的由上表所列相应编号标识的本发明的一些化合物：
  化合物编号   1H NMR
1   1H NMR(δ，CDCl3)：6.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.37(1H，dd，J≈8，≈8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，ddd，J＝8.7，7.3，1.4Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.37(1H，s)，8.51(2H，d，J＝6.8Hz)ppm
3   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，t，J＝7.2Hz)，7.62(1H，t，J≈8Hz)，7.94(1H，d，J＝7.7Hz)，8.01(1H，d，J＝8.5Hz)，8.96-9.03(2H，m)，9.55(1H，s)ppm
4   1H NMR(δ，CDCl3)：6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)7.55-7.67(3H，m)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz)，8.37-8.38(2H，m)ppm
5   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.61(3H，s)，6.63(1H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，t，J＝7.4Hz)，7.56(1H，d，J＝8.2Hz)，7.63(1H，td，J≈8，1.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.2，2.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.48(1H，d，J＝2.4Hz)，8.97(1H，s)ppm
9   1H-NMR(δ，CDCl3)：3.74(3H，s)，6.02(1H，d，J＝2.3Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，7.52(2H，d，J＝9.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，s)，8.95(2H，d，J＝9.0Hz)ppm
10   1H NMR(δ，DMSO-D6)：5.90(1H，s)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.75-7.77(3H，m)，8.50(2H，d，J＝8.6Hz)，8.79(1H，s)，10.83(1H，s)ppm
11   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.75-1.82(1H，m)，2.05-2.14(1H，m)，2.91-2.94(1H，m)，3.20-3.21(3H，m)，4.05(1H，s(br))，5.52(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71-7.74(2H，m)，8.50(2H，d，J＝9.0Hz)，8.61(1H，s)，9.26(2H，s(br))ppm
12   1H NMR(δ，CDCl3)：1.75-1.79(4H，m)，2.45-2.50(4H，m)，2.67(2H，dd，J＝5.8，5.8Hz)，2.98-3.02(2H，m)，5.48(1H，d，J＝1.8Hz)，6.57(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51(2H，d，J＝8.9Hz)，8.09(1H，s)，8.48(2H，d，J＝4.8Hz)ppm
13   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.54-1.58(1H，m)，1.83-1.91(1H，m)，2.68-2.72(1H，m)，2.93-3.01(2H，m)，3.77-3.88(1H，m)，5.28(1H，s)，6.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝5.4Hz)，7.42(1H，d，J＝8.6Hz)，7.49-7.52(2H，m)，8.27(2H，d，J＝8.0Hz)，8.39(1H，s)，8.92(2H，s(br))ppm
  化合物编号   1H NMR
14   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.21-2.34(6H，m)，3.01-3.08(2H，m)，3.49(4H，dd，J≈4，≈4Hz)，5.48(1H，s)，6.69(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.11(1H，s(br))，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.9Hz)，8.49(2H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，s)ppm
15   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.97(2H，dd，J＝6.2，5.6Hz)，5.51(1H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，8.50(2H，d，J＝8.7Hz)，8.61(3H，s(br))ppm
16   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.83-2.94(2H，m)，3.18-3.28(2H，m)，5.50(1H，s)，6.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.27(1H，s(br))，7.64(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(2H，d，J＝8.0Hz)，7.96(3H，s(br))，8.50(2H，d，J＝7.9Hz)，8.60(1H，s)ppm
18   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.10-1.23(1H，m)，1.55-1.65(1H，m)，1.96-2.09(1H，m)，2.34-2.45(1H，m)，2.63-2.89(5H，m)，5.18(1H，s)，6.38(1H，d，J＝8.7Hz)，6.83-7.01(1H，s(br))，7.25(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，8.14(2H，d，J＝8.1Hz)，8.20(1H，s)，8.82(2H，s(br))ppm
19   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.63-1.74(2H，m)，2.68-2.79(2H，m)，2.97-3.08(2H，m)，5.47(1H，s)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，s(br))，7.56(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.93(3H，s(br))，8.46(2H，d，J＝8.2Hz)，8.52(1H，s)ppm
22   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.43-1.58(2H，m)，2.17(3H，s)，2.33-2.44(2H，m)，2.92-3.05(2H，m)，5.47(1H，s)，6.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，s(br))，7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)，8.48(2H，d，J＝8.5Hz)，8.52(1H，s)ppm
30   1H NMR(δ，DMSO-D6)：3.71(2H，s)，6.71(1H，s)，7.24-7.30(1H，m)，7.31-7.39(2H，m)，7.49(1H，s)，7.71(1H，d，8.2Hz)，7.83(2H，d，J＝7.9Hz)，8.02(1H，d，J＝8.3Hz)，8.51(2H，d，J＝8.1Hz)，9.01(1H，s)ppm
34   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.14(1H，d，J＝2.3Hz)，6.66(1H，s)，6.71(1H，s)，6.95(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，8.53(2H，d，J＝8.4Hz)，8.83(1H，s)ppm
  化合物编号   1H NMR
35   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.76(1H，s)，7.43(1H，s)，7.59(2H，d，J＝7.4Hz)，7.77(1H，d，J＝8.2Hz)，7.83(2H，d，J＝7.7Hz)，7.91(2H，d，J＝7.3Hz)，8.01(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，8.51(2H，d，J＝7.5Hz)，9.03(1H，s)ppm
36   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.67(1H，s)，7.05-7.17(1H，m)，7.48-7.58(1H，m)，7.65(1H，d，J＝4.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，d，J＝8.2Hz)，8.54(2H，d，J＝8.2Hz)，8.95(1H，s)ppm
37   1H NMR(δ，DMSO-D6)：5.23(2H，s)，6.48-6.70(4H，m)，7.06(1H，t，J＝7.7Hz)，7.60(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(2H，d，J＝7.8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，8.52(2H，d，J＝7.7Hz)，9.00(1H，s)ppm
39   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.02(3H，s)，6.67(1H，s)，7.13(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，t，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，d，J＝8.1Hz)，8.52(2H，d，J＝8.2Hz)，9.01(1H，s)，10.03(1H，s)ppm
40   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.88(3H，s)，2.97(3H，s)，6.76(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝7.1Hz)，7.82(2H，d，J＝8.7)，8.04(1H，d，J＝8.2Hz)，8.51(2H，d，J＝8.8Hz)，9.02(1H，s)ppm
43   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.80(3H，s)，4.23(2H，d，J＝5.70Hz)，6.68(1H，s)，7.27(1H，s)，7.31(1H，s)，7.39(2H，s)，7.70(1H，d，J＝7.0Hz)，7.83(2H，d，J＝6.7Hz)，8.02(1H，d，J＝7.7Hz)，8.33(1H，s)，8.52(2H，d，J＝6.1Hz)，9.01(1H，s)ppm
44   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.26(1H，s)，6.54(1H，s)，6.78(1H，s)，7.30(1H，s)7.63(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，8.52(2H，d，J＝8.0Hz)，8.84(1H，s)ppm
45   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.13(6H，s)，3.45(2H，s)，6.68(1H，s)，7.29-7.48(4H，m)，7.71(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，8.52(2H，d，J＝7.4Hz)，9.02(1H，s)ppm
46   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.76(1H，d，J＝2.3Hz)，7.02(1H，s)，7.74-7.87(4H，m)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.53(2H，d，J＝8.9Hz)，8.95(1H，s)ppm
  化合物编号   1H NMR
47   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.65(1H，s)，7.14(1H，d，J＝3.6Hz)，7.36(1H，d，J＝3.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，d，J＝8.3Hz)，8.54(2H，d，J＝8.7Hz)，8.93(1H，s)ppm
50   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.83(3H，s)，4.17(2H，d，J＝6.1Hz)，6.73(1H，s)，7.36-7.43(3H，m)，7.49-7.55(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz)，7.82(2H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.51(2H，d，J＝7.8Hz)，9.01(1H，s)ppm
52   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.56-1.70(4H，m)，2.34-2.42(4H，m)，2.64-2.69(2H，m)，3.97-4.05(2H，m)，5.91(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(2H，d，J＝7.6Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.50(2H，d，J＝7.7Hz)，8.86(1H，s)ppm
55   1H NMR(δ，DMSO-D6)：3.16-3.19(2H，m)，3.82-3.88(2H，m)，3.96-3.99(2H，m)，4.44-4.45(2H，m)，6.05(1H，d，J＝1.7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，8.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.96(1H，s)，11.23(1H，s(br))ppm
56   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.76-1.79(2H，m)，2.29-2.32(6H，m)，3.51(4H，dd，J＝4.5，4.5Hz)，3.95(2H，t，J＝6.3Hz)，5.89(1H，d，J＝2.1Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.76(2H，d，J＝4.9Hz)，7.87(1H，d，J＝8.9Hz)，8.50(2H，d，J＝4.8Hz)，8.86(1H，s)ppm
57   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.98-2.02(2H，m)，2.89-2.94(2H，m)，4.06(2H，dd，J＝5.7，5.8Hz)，5.89(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94-7.98(4H，m)，8.56(2H，d，J＝8.3Hz)，8.93(1H，s)ppm
59   1H NMR(δ，DMSO-D6)：0.94(6H，t，J＝7.0Hz)，2.48(4H，q，J＝7.0Hz)，2.69(2H，t，J＝5.9Hz)，4.02(2H，t，J＝5.9Hz)，5.99(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.56(2H，d，J＝8.1Hz)，8.92(1H，s)ppm
60   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.63-1.69(4H，m)，2.72-2.79(2H，m)，3.93-3.96(2H，m)，5.91(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.77(2H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz)，8.02(3H，s(br))，8.51(2H，d，J＝7.8Hz)，8.88(1H，s)ppm
  化合物编号   1H NMR
62   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.10(6H，s)，3.99(2H，t，J＝5.4Hz)，5.93(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.7Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8.49(2H，d，J＝8.7Hz)，8.85(1H，s)ppm
64   1H NMR(δ，CDCl3)：1.84-1.92(2H，m)，2.20(6H，s)，2.37(2H，t，J＝7.0Hz)，3.93(2H，t，J＝6.3Hz)，6.01(1H，d，J＝1.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.28(1H，s)，8.49(2H，d，J＝8.7Hz)ppm
65   1H NMR(δ，CDCl3)：1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.87-1.94(2H，m)，2.63(2H，q，J＝6.9Hz)，2.73(2H，t，J＝6.7Hz)，3.96(2H，t，J＝6.0Hz)，6.00(1H，s)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)；8.26(1H，s)，8.50(2H，d，J＝8.1Hz)ppm
69   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.70-1.81(5H，m)，3.06-3.11(2H，m)，3.90-3.94(2H，m)，5.91(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，7.75(2H，d，J＝8.9Hz)，7.82(1H，s(br))，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8.50(2H，d，J＝8.8Hz)，8.85(1H，s)ppm
75   1H NMR(δ，DMSO-D6)：3.58-3.67(2H，m)，3.89-3.98(2H，m)，4.81-4.88(1H，m)，5.93(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(1H，d，J＝8.7Hz)，8.49(2H，d，J＝8.4Hz)，8.86(1H，s)ppm
77   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.71(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.2Hz)，7.81(2H，d，J＝7.7Hz)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，s)，8.53(2H，d，J＝7.7Hz)，8.98(1H，s)，9.13(1H，s)ppm
81   1H NMR(δ，DMSO-D6)：7.24(1H，s)，7.83(2H，d，J＝7.6Hz)，7.98-8.04(2H，m)，8.39(1H，s)，8.54(2H，d，J＝7.5Hz)，8.98(1H，s)，9.14(1H，s)ppm
82   1H NMR(δ，DMSO-D6)：7.33(1H，s)，7.37-7.42(1H，m)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86-7.96(2H，m)，8.03-8.12(2H，m)，8.54(2H，d，J＝8.8Hz)，8.60(1H，d，J＝4.7Hz)，9.02(1H，s)ppm
  化合物编号   1H NMR
88   1H NMR(δ，DMSO-D6)：4.28-4.36(1H，m)，4.16-4.25(2H，m)，3.87-3.97(1H，m)，3.16-3.28(2H，m)，2.09-2.10(1H，m)，1.87-2.05(1H，m)，1.69-1.79(1H，m)，6.61(1H，d，J＝9.3Hz)，7.30(1H，dd，J＝9.3，2.9Hz)，7.51(1H，d，J＝2.9Hz)，7.76(2H，d，J＝8.9Hz)，8.51(2H，d，J＝8.9Hz)，8.89(1H，s)，9.00-9.54(2H，s(br))ppm
89   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.58-1.73(4H，m)，2.80(2H，t，J＝5.7Hz)，4.12(2H，t，J＝5.7Hz)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，7.48(1H，d，J＝2.6Hz)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，8.50(2H，d，J＝8.8Hz)，8.86(1H，s)ppm
90   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.21(6H，s)，2.65(2H，t，J＝5.6Hz)，4.10(2H，t，J＝5.6Hz)，6.55(1H，d，J＝9.2Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，7.48(1H，d，J＝2.5Hz)，7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，8.50(2H，d，J＝8.5Hz)，8.86(1H，s)ppm
91   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.91-2.02(2H，m)，2.82-2.93(2H，m)，4.05(2H，t，J＝5.9Hz)，6.03(1H，d，J＝2.1Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.84-7.89(2H，m)，7.98(3H，s(br))，8.04(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.88(1H，s)ppm
93   1H NMR(δ，DMSO-D6)：3.59(3H，s)，3.84(3H，s)，5.97，(1H，s)，7.44，(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.9Hz)，8.50(2H，d，J＝8.9Hz)，8.75(1H，s)ppm
94   1H NMR(δ，DMSO-D6)：4.98(1H，s)，6.61(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，s)，8.41(2H，d，J＝8.9Hz)ppm
95   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.30(3H，s)，6.43(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.0Hz)，8.50(2H，d，J＝8.9Hz)，8.92(1H，s)ppm
98   1H NMR(δ，DMSO-D6)：5.97(1H，d，J＝8.8Hz)，6.30(2H，s)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，8.49(2H，d，J＝8.6Hz)，8.86(1H，s)ppm
101   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22-7.35(1H，m)，7.45-7.57(1H，m)，7.66(2H，d，J＝7.5Hz)，8.16(2H，s(br))，8.29(1H，d，J＝7.4Hz)，8.44(2H，d，J＝7.7Hz)ppm
102   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.49(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，8.31-8.46(5H，m)ppm
  化合物编号   1H NMR
104   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.61(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30(1H，t，J≈7Hz)，7.53(1H，t，J≈8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.2Hz)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(2H，s(br)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)，8.43(1H，s)ppm
105   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.57(1H，s)，7.27(1H，s)，7.37(1H，s)，7.60(1H，s)，7.84(1H，s)，8.19(2H，s(br))，8.30(1H，s)ppm
106   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.48(1H，d，J＝8.9Hz)，7.55-7.75(3H，m)，8.22(2H，s(br))，8.44(2H，d，J＝8.2Hz)，8.57(1H，s)ppm
107   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.54(1H，d，J＝9.1Hz)，7.55(1H，dd，J＝9.1，1.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz)，8.21(2H，s(br))，8.35-8.52(3H，m)ppm
108   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.66(1H，d，J＝4.3Hz)，7.67(2H，d，J＝7.5Hz)，8.00-8.80(5H，m)ppm
109   1H NMR(δ，DMSO-D6)：3.51(3H，s)，3.83(3H，s)，5.90(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，s)，7.99(2H，s(br))，8.43(2H，d，J＝8.7Hz)ppm
110   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.68(3H，s)，6.47(1H，s)，7.37(1H，d，J～8Hz)，7.50(1H，d，J～8Hz)，7.72(1H，d，J～8Hz)，8.18(2H，s(br))，8.31(1H，d，J～8Hz)，8.39(1H，s)ppm
111   1HNMR(δ，DMSO-D6)：6.66(1H，d，J＝1.4Hz)，7.31-7.54(5H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，7.73(2H，d，J＝8.9)，8.20(2H，s(br))，8.40(1H，d，J＝8.5)，8.45(2H，d，J＝8.9Hz)ppm
112   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.52(1H，d，J＝1.7Hz)，7.38(1H，dd，J～8，＝1.7Hz)，7.80-8.00(2H，m)，8.25-8.35(2H，m)，8.41(1H，d，J～8Hz)ppm
114   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.69(1H，s)，7.62-7.80(3H，m)，8.10-8.60(5H，m)ppm
115   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.23(3H，s)，6.32(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(2H，d，J＝9.0Hz)，8.05(2H，s(br))，8.17(1H，d，J＝8.5)，8.43(2H，d，J＝9.0Hz)ppm
116   1H NMR(δ，DMSO-D6)：3.66(3H，s)，5.84(1H，d，J＝2.4)，6.94(1H，dd，J＝9.1，2.4Hz)，7.64(2H，d，J＝8.9)，8.00(2H，s(br))，8.25(1H，d，J＝9.1Hz)，8.42(2H，d，J＝8.9Hz)ppm
  化合物编号   1H NMR
118   1H NMR(δ，DMSO-D6)：6.61(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz)，8.22(2H，s(br))，8.23(1H，d，J＝8.6Hz)，8.45(2H，d，J＝8.0Hz)ppm
124   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.63(3H，s)，6.73(1H，s)，7.01(1H，s)，7.63(1H，s)，7.66-7.74(2H，m)，7.78(1H，s)，7.91(1H，s)，8.08(2H，s(br))，8.31(1H，d，J＝8.5Hz)，12.99(1H，s)ppm
125   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.61(3H，s)，5.76(1H，s)，6.67(1H，s)，7.31(1H，d，J＝4.6Hz)，7.61-7.69(3H，m)，7.87-7.89(2H，m)，8.10(2H，s(br))，8.32(1H，d，J＝8.5Hz)ppm.
126   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.62(3H，s)，6.6(1H，d，J＝1.3Hz)，7.1(1H，～t，J＝4.8Hz)，7.59-7.65(3H，m)，7.68(1H，D，J＝8.3Hz)，7.92(1H，d，J＝1.8Hz)，8.12(2H，s(br))，8.31(1H，d，J＝8.5Hz)ppm.
133   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.80-3.05(2H，m)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz)，6.51(1H，d，J～8Hz)，7.31(1H，t，J～8Hz)，7.50(1H，t，J～8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，d，J～8Hz)，8.44(2H，d，J＝8.8Hz)ppm
153   1H NMR(δ，DMSO-D6)：1.48(3H，s)，2.62(3H，s)，4.26(2H，dd，J＝3.2，5.6Hz)，6.70(1H，s)，7.29(1H，s)，7.34(1H，s)，7.40(2H，d，J＝5.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.4，8.2Hz)，7.75(2H，s)，8.01(2H，t，J＝3.4Hz)，8.32(1H，s)，8.99(1H，s)ppm
165   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.59(3H，s)，3.37(3H，s)，6.51(1H，d，J～8Hz)，7.29(1H，td，J～8，＝0.9Hz)，7.49(1H，td，J～8，＝1.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，7.84(1H，d，J＝2.2)，8.15(1H，d，J～8Hz)，8.33(2H，s(br))ppm
166   1H NMR(δ，DMSO-D6)：2.59(3H，s)，6.52(1H，d，J～8Hz)，7.27(1H，t，J～8Hz)，7.51(1H，t，J～8Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.09(2H，s(br))，8.27(1H，d，J～8Hz)ppm
抗病毒分析EGFP
在细胞分析中试验本发明化合物抗病毒活性，细胞分析根据以下步骤进行。
人类T细胞系MT4用绿色荧光蛋白(GFP)和HIV专一启动子、HIV-1长末端重复序列(LTR)人工改造。将此细胞系指定为MT4LTR-EGFP，并可用于研究的化合物的抗HIV活性的体外评估。在HIV-1感染的细胞中产生Tat蛋白，这种蛋白使LTR启动子增量调节，并最终导致刺激GFP报道基因产生，从而允许荧光检测正在进行的HIV感染。类似用GFP和结构巨细胞病毒(CMV)启动子人工改造MT4细胞。将此细胞系指定为MT4 CMV-EGFP，并可用于研究的化合物的细胞毒性的体外评估。在此细胞系中，GFP水平可与感染的MT4LTR-EGFP细胞相比。细胞毒性研究化合物降低模拟感染的MT4CMV-EGFP细胞的GFP水平。
可以测定有效浓度值，如50％有效浓度(EC50)，通常用μM表示。EC50值定义为使HIV-感染的细胞的荧光减小50％的试验化合物的浓度。50％细胞毒素浓度(CC50，μM)定义为使模拟感染的细胞的荧光减小50％的试验化合物的浓度。CC50与EC50的比率定义为选择性指数(SI)，并且为抑制剂的抗HIV活性的选择性指标。HIV-1感染和细胞毒性的最终监测用扫描显微镜进行。图像分析允许非常灵敏地检测病毒感染。检测在细胞坏死之前进行，细胞坏死通常发生在感染后约5天，具体地讲，在感染后3天进行检测。
以下表5列出本发明的选择编号的化合物对抗野生型HIV-IIIB株的EC50值，用微摩尔/升表示。
表5
抗病毒活性
  化合物编号   EC50μM   CC50μM
  1   2.89   ＞100
  2   ＞32   ＞32
  3   4.80   ＞32
  4   ＞32   ＞32
  5   ＞32   ＞32
  6   1.12   ＞100
  7   9.34   ＞100
  8   12.47   ＞100
  化合物编号   EC50μM   CC50μM
  9   2.48   ＞32
  10   13.35   ＞32
  11   4.78   ＞32
  12   1.22   ＞100
  13   6.54   ＞32
  14   4.08   ＞32
  15   1.37   ＞32
  16   1.55   ＞32
  化合物编号   EC50μM   CC50μM
  17   ＞32   ＞32
  18   4.43   ＞32
  19   0.91   30.59
  20   0.30   48.97
  21   0.21   69.53
  22   0.36   88.71
  23   ＞32   ＞32
  24   1.48   ＞32
  25   0.95   97.22
  26   80.92   ＞100
  27   1.13   ＞100
  28   1.34   ＞32
  29   0.92   ＞32
  30   0.63   24.66
  31   7.90   ＞100
  32   0.65   ＞100
  33   0.83   ＞100
  34   0.25   32.32
  35   1.71   22.64
  36   0.76   ＞100
  37   0.42   ＞100
  38   0.61   18.60
  39   51.33   ＞100
  40   0.95   ＞100
  41   0.28   38.05
  42   2.85   ＞100
  43   0.93   ＞100
  44   0.19   ＞100
  45   0.14   17.11
  46   0.16   ＞100
  47   ＞100   ＞100
  48   0.71   ＞100
  49   ＞100   ＞100
  化合物编号   EC50μM   CC50μM
  50   3.00   11.78
  51   2.04   ＞32
  52   2.45   ＞32
  53   1.14   ＞100
  54   2.82   ＞32
  55   13.47   ＞32
  56   1.40   ＞32
  57   1.06   49.61
  58   1.25   ＞32
  59   12.88   ＞32
  60   3.76   ＞32
  61   3.65   ＞32
  62   4.29   ＞32
  63   1.50   ＞32
  64   0.47   70.57
  65   0.26   68.98
  66   1.26   ＞32
  67   1.17   ＞32
  68   0.73   51.63
  69   10.20   ＞100
  70   17.50   ＞32
  71   ＞32   ＞32
  72   0.93   ＞32
  73   0.42   36.38
  74   0.23   70.68
  75   3.49   ＞32
  76   1.03   ＞100
  77   0.34   25.81
  78   1.32   ＞100
  79   0.12   NA
  80   0.13   5.02
  81   0.15   ＞100
  82   0.54   ＞100
  化合物编号   EC50μM   CC50μM
  83   ＞32   ＞32
  84   3.64   15.53
  85   1.15   ＞32
  86   1.18   ＞32
  87   1.19   ＞32
  88   1.41   6.54
  89   1.57   ＞32
  90   0.89   ＞32
  91   ＞32   ＞32
  92   8.55   ＞32
  93   7.01   ＞32
  94   ＞32   ＞32
  95   ＞100   ＞100
  96   13.47   ＞100
  97   ＞32   ＞32
  98   1.68   ＞100
  99   19.26   ＞32
  100   ＞32   ＞32
  101   ＞32   ＞32
  102   0.85   ＞32
  103   3.61   85.24
  104   19.53   ＞32
  105   ＞100   ＞100
  106   ＞100   ＞100
  107   ＞100   ＞100
  108   0.90   ＞100
  109   13.45   ＞100
  110   6.17   ＞100
  111   20.21   ＞100
  112   5.63   ＞100
  113   2.73   ＞100
  114   3.94   ＞100
  115   0.68   ＞100
  化合物编号   EC50μM   CC50μM
  116   0.78   ＞100
  117   ＞32   ＞32
  118   0.72   ＞32
  119   0.52   ＞100
  120   0.54   ＞100
  121   0.75   55.24
  122   7.05   19.83
  123   ＞100   ＞100
  124   83.90   ＞100
  125   4.11   ＞100
  126   5.70   ＞100
  127   22.44   ＞32
  128   13.90   ＞32
  129   18.26   ＞32
  130   3.71   ＞100
  131   15.94   ＞100
  132   2.04   15.29
  133   0.23   20.09
  134   13.52   54.59
  135   3.37   53.22
  136   32.40   ＞100
  137   3.66   45.09
  138   11.96   ＞100
  139   2.16   59.49
  140   ＞100   ＞100
  141   32.25   ＞100
  142   3.28   54.71
  143   11.28   ＞100
  144   3.84   ＞100
  145   3.01   ＞100
  146   4.67   ＞100
  147   0.85   83.91
  148   0.64   51.52
  化合物编号   EC50μM   CC50μM
  149   2.74   ＞100
  150   0.56   ＞100
  151   2.22   ＞100
  152   0.58   3.95
  153   0.53   ＞100
  154   10.03   ＞100
  155   11.03   ＞100
  156   2.58   64.87
  157   0.89   52.67
  158   0.21   11.49
  化合物编号   EC50μM   CC50μM
  159   1.74   86.02
  160   0.33   NA
  161   6.10   ＞100
  162   0.87   ＞100
  163   9.25   ＞100
  164   0.63   12.89
  165   7.94   ＞100
  166   3.01   ＞100
制剂
胶囊剂
将化合物1溶于乙醇和二氯甲烷的混合物，并且将羟丙基甲基纤维素(HPMC)5mPA.s溶于乙醇。将两种溶液混合，使得化合物/聚合物的w/w比率为1/3，并将混合物在标准喷雾干燥设备中喷雾干燥。随后在用于给药的胶囊中填充经喷雾干燥的粉末(固体分散体)。根据所用胶囊大小，选择在一个胶囊中的药物填充量，使填充量在50和100mg之间。按照相同方法，可制备式(I)的其他化合物的胶囊剂制剂。
薄膜衣片剂
制备片芯
将1000g化合物1、2280g乳糖和1000g淀粉的混合物充分混合，随后用约1000ml水中25g十二烷基硫酸钠和50g聚乙烯吡咯烷酮的溶液湿润。将湿粉末混合物过筛，干燥，并再次过筛。然后加入1000g微晶纤维素和75g氢化植物油。将整体充分混合，压制成片，得到10,000片，每片包含100mg活性成分。
包衣
向75ml变性乙醇中10g甲基纤维素的溶液加入在150ml二氯甲烷中5g乙基纤维素的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。使10g聚乙二醇熔融，并溶于75ml二氯甲烷。将后一种溶液加入到前者，然后加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓染料悬浮体，并使整体均匀。在包衣设备中用如此得到的混合物给片芯包衣。
按照相同方法，可制备式(I)的其他化合物的片剂制剂。

Claims (10)

1.一种式(I)的化合物：
Figure A2007800357840002C1
所述化合物包括其立体异构体形式、药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂化物，其中
R1为氰基；
R2为H、C1-6烷基、三氟甲基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、其中C1-6烷基用羟基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基或用4-(C1-6烷基羰基)哌嗪基取代的C1-6烷基氨基；
X1为CH或N；
R3为苯基或吡啶基，各基团可为未取代或用一个或二个取代基取代，各取代基分别独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基，或者R3为苯并噁二唑或用C1-6烷基N-取代的苯并噁唑酮；
R4为H、C1-6烷基、(C1-6烷基羰基氨基)C1-6烷基-、Ar、噻吩基、用羧基取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基氧基、-OPO(OH)2、氨基、氨基羰基、氰基、式-Y1-R6、-Y1-Alk-R6的基团或式-Y1-Alk-Y2-R7的基团；
R5为H、卤素、羟基或C1-6烷基氧基；或者
R4和R5一起结合形成二价基团-O-CH2-O-；
Y1为O或NR8；
Y2为O或NR9；
Alk为二价C1-6烷基；
R6为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-(C1-6烷基羰基)哌嗪基、吡啶基或咪唑基；
R7为H、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基；
R8为H或C1-6烷基；
R9为H或C1-6烷基；
Ar为任选用一、二或三个取代基取代的苯基，各取代基独立选自C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-6烷基氨基羰基、和用氨基、羟基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]-羰基氨基或用C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中适用一个或多个以下条件：
(a)R2为H、C1-6烷基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、其中C1-6烷基用羟基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基取代的C1-6烷基氨基；
(b)R3为苯基或吡啶基，各基团可为未取代或用一个或二个选自C1-6烷基、硝基、氰基、卤素的取代基取代，或者R3为苯并噁二唑或用C1-6烷基N-取代的苯并噁唑酮；
(c)R4为H、C1-6烷基、Ar、噻吩基、用羧基取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基氧基、-OPO(OH)2、氨基、氨基羰基、氰基、式-Y1-R6、-Y1-Alk-R6的基团或式-Y1-Alk-Y2-R7的基团；
(d)R5为H、卤素、羟基或C1-6烷基氧基；或者
(e)R4和R5一起结合形成二价基团-O-CH2-O-；
(f)R6为吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基或咪唑基；
(g)R7为H、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基；
(h)R8为H或C1-6烷基；
(i)R9为H或C1-6烷基；或者
(j)Ar为任选用一、二或三个取代基取代的苯基，各取代基独立选自C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-6烷基氨基羰基、和用氨基、羟基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中适用一个或多个以下条件：
(a)R2为C1-6烷基或氨基；
(c)R3为用硝基取代的苯基；或者R3为用卤素取代的吡啶基；
(d)R4在7-位被取代；
(e)R5在6-位被取代；
(f)Y1为O或NH；
(g)Y2为O或NR9；
(h)Alk为二价C1-4烷基；或者更具体地讲
-Y1-Alk-R6中的Alk为亚甲基；
-Y1-Alk-Y2-R7中的Alk为二价C2-4烷基；
(i)R6为吡咯烷基；
(j))R7和R9与它们连接的氮原子一起结合形成吡咯烷、哌啶、吗啉。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Ar为用C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、单-或二-C1-6烷基氨基羰基、和用氨基、羟基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]-羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基和任选另一个选自C1-6烷基、卤素和羟基的取代基取代的苯基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3为用硝基取代的苯基、用卤素取代的吡啶基、用氰基和C1-6烷基取代的苯基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4在7-位被取代，并且R5在6-位被取代。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Y1为O或NH，并且Y2为O或NR9。
8.权利要求176中任一项的化合物，其中-Y1-Alk-R6中的Alk为亚甲基，并且-Y1-Alk-Y2-R7中的Alk为二价C2-4烷基。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R6为吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物作为活性成分。
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