TW200829554A - Quinolinone derivatives - Google Patents

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TW200829554A
TW200829554A TW096136071A TW96136071A TW200829554A TW 200829554 A TW200829554 A TW 200829554A TW 096136071 A TW096136071 A TW 096136071A TW 96136071 A TW96136071 A TW 96136071A TW 200829554 A TW200829554 A TW 200829554A
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Bart Rudolf Romanie Kesteleyn
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Geerwin Yvonne Paul Hache
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Tibotec Pharm Ltd
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Description

200829554 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於喧琳酮及ι，8-萘咬_衍生物、使用其作為 抗HIV藥劑、及含此等化合物之醫藥組成物。 【先前技術】 人類免疫缺乏病毒（human immunodeficiency virus ; HIV)為後天免疫缺乏症候群（AIDS)之病原，其中有二種 不同類型已被確定，即HIV-1及HIV-2，下文中HIV —詞被 用於分類上表示這二種類型。受HIV感染之病患一般以各種 藥劑合併治療，例如反轉錄酶抑制劑（RTIs)、蛋白酶抑制 劑（Pis)及侵入抑制劑（entry inhibitor)。此存在數種rti， 即核苷反轉錄酶抑制劑（NRTIs )，例如齊多夫定 (zidovudine )、去經肌苦（didanosine )、札西巴亭 (zalcibatine )、司他夫定（stavudine )、阿巴卡韋（abacavir ) 及拉脈優錠（lamivudine );非核苷反轉錄酶抑制劑 (NNRTIs ) ’例如奈韋拉平（nevirapine )、帕求膦酸 (delavirdine)及依法韋侖（efavirenz);與核皆酸反轉錄酶 抑制劑（NtRTIs)，例如替諾福韋（tenofovir)。 “管這些抗反轉錄病毒藥劑已被成功應用之事實，其仍 共有共通的限制’艮P HIV㉟毒中之標的酶能在此方法中變 異，使任何已知藥物減少效力，或甚至對於這些變異Η” 病毒無效。或者，在另_方面，HIV病毒對於任&可利 藥劑產生可能之增強抗雜，且此抗藥性之發生為治療失敗 之主因。此外’其已顯示’抗藥性病毒續留而 對於這些從未以㈣治療之病患造成嚴重之治療選^固的體限 8 200829554 制尤其疋’現今所使用之NNRTIs對於此因圍繞nnrti_ 結合位之胺基酸變異所致之現象敏感，因此對於標的勝 反，錄酶之新型ΗIV抑制劑有所需求，能延遲抗藥性之發生 並月&有效對抗廣範圍之變異Hiv。 【發明内容】 社ΓΓϋ供—種翻化合物㈣，其結構上不同於先前 m Γ ί f顯示之活性不僅能對抗廣範圍類型之 而且月t·對抗W HIV病毒之變種，包括顯示對於現今 因此 可獲ί之反轉錄酶抑制劑有抗藥性之變異mv病毒。 方面’本發明關於式（I)化合物： R3
(I) 包括其立體異構物型式1时接受_ 溶劑化物，其中 、面条了接文 R1為氰基， R2為H、C〗-6烷基、三氟甲 基、Cp6炫基胺基，其中C 垸基胺 胺基、减_録絲_、單_錢“絲絲 咪嗤基、⑽妓、料基、嗎祕、_基、f 旅口井基、或以4- (Cl_6烧基，基）哌口井基； -- X1為CH或N ; 9 200829554 鹵素、三氟甲基，或R3為苯并σ号二峻、或N-經C〗_6烧基取 代之苯并碍吐酮； R4為Η、Ck烧基、（Ci_6烧基幾基胺基）Ck烧基-、Ar、 . * . * 噻吩基、經羧基取代之噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、 吡畊基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噚唑基、嗟唑 ，基、鹵素、三氟甲基、羥基、Ci_6烷氧基、-ΟΡΟ (OH) 2、 胺基、胺基羰基、氰基、式_YLr6、-Y^Alk-R6、或式 -YLAlk-Y^R7 之基； R5為Η、鹵素、羥基或CK6烷氧基；或 R4及R5 —起形成二價基_0_αΗ^0-; Y14〇*.NR8.;.. • . . .... Y2 為 Ο 或 NR9 ;
Aik為二價Ck烧基； R6為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌畊基、4_Cl_6烷基哌畊 基、4- (Ci_6烧基幾基）派ΐϊ井基、ϋ比π定基、或味σ坐基； • R為Η、Ci_6烧基、經基C1-6烧基、c〗_6烧基幾基； R8為Η或Cw烷基；
I R9為Η或Cw烷基；
Ar為苯基，其可選擇經一、二或三個各獨立選·自下列之取 代基取代之：C〗—6烧基、鹵素、經基、胺基、單_或二c1-6 烷基-胺基、羧基、Cw烷基羰基胺基、胺基羰基、單—或二 Ck烷基-胺基羰基、及經胺基、羥基、單_或二烷基胺 基、C〗_6烷基羰基胺基、[(單-或二Cl_6烷基）胺基_(^_6烷 基l·羰基胺基、或Ck烷基磺醯基胺基取代之烷基。 作為基或基之一部分之“CM烷基，，一詞定義為具有丨至 10 200829554 4個奴原子之直鏈及支鏈飽和碳氫化合物殘基，例如甲基、 乙基、1-丙基、2-丙基、1_ 丁基、2_甲基·丙基等。作為基或 基之部分之“C〗_6烷基”一詞定義為具有i至6個碳原子之 直鏈及支鏈飽和碳氫化合物殘基，例如對於 之基及戍基、2-戊基、L己基、2_己基、3_己基、；^ 丁基、3-甲基戊基等。其中心烧基最重要者為〔Μ燒基。
Aik基代表二價Cl_4烷基或Cw烷基，其亦另可指稱為 c"鏈燒二基或Cl.6鍵烧二基。二價Ci 6烧基或6鍵燒二 基一詞定義為具有1至6個碳原子之直鏈及支鏈飽和二價碳 虱化合物殘基，例如亞甲基、u_乙二基或丨，2_伸乙基，！ 3 丙二基或1，3-伸丙基、&丙二基或伸丙基、m_丁二美 或1，4-伸丁基、1，3_丁二基或u_伸丁基、&丁二基或❻ ，丁基、1，5-戊二基或⑸申戊基、π己二基或π伸己美 ^亦包括亞絲，例如亞乙基、亞丙基等。二價Ci4^ ϋ鍵烧二基―歌義為具有1至4個碳原子之直鏈及支 =和二財氫化合物絲。在二價Ci_4絲Km燒基連 固顧子中’該雜原子較佳地並不結合於相同之 =飽和破氯化合物殘基，例如乙烯基(：乙烯= 基甲=(;戈稀丙基…焊基、2-丁稀基、”： 甲基己2;丙：基、2_戊烯基、3趙、2_己稀基、3_己稀 土 4-己絲、2_甲基_2_ 丁烯基、2_甲基_2_戊稀基等。較佳 200829554 為具有一雙鍵之C2_6烯基。C2_6烯基中重要者為c2_4燒基。 C3—6細基一岡如C2_6稀基’但被限制為具有3至6個碳原 子之未飽和碳氫化合物殘基。在C3·6烯基連接至雜原子之情 況下，連接至雜原子之碳原子較佳為飽和。 作為基或基之一部分之“C2·6炔基”一詞定義為具有飽和 碳-碳鍵及至少一三鍵，且具有2至6個碳原子之直鏈及支 鏈飽和碳氫化合物殘基，例如乙炔基、1 -丙快基、2_丙块基、 L 丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-曱基-2-丙炔基、2_戊炔 基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-甲基_2_ 丁炔基、2-甲基-2-戊炔基等。較佳為具有一個三鍵之C26 块基。Cw炔基中重要者為CM烷基。“〇3_6炔基，，一詞如C2 6 炔基，但被限制為具有3至6個碳原子之未飽和碳氫化合物 殘基。在Cm炔基連接至雜原子之情況下，連接至雜原子之 兔原子較佳為飽和。 、 鹵素”一詞為氟、氯、溴或.蛾之總稱。“詞代表礼。 ‘‘緣基”一詞代表-COOH基。 、至 作為基或基之一部分之“多_ Cw烷基，，一詞，例如^ 鹵Cw烷氧基中，其被定義為經單_或多鹵素取代 基，特別是以一、二、三、四、五、丄卖由夕/卜 1 代之Ρ ^ /、或更夕個鹵素原4 I·6烷基，例如以一或多個氟原子取代 :如二氣甲基、三氣甲基、三說乙基。較佳為三 匕括過齓c]_6烷基，其為所有氫原子 土 燒基，例如五翁7苴於夕占本π白.乂既原子置換之i —個齒原子連接至烷基的情況下，南 我中在j 必須注音的是，久種雜璟之不门田、子為相同或不丨 4疋’各㈣％之不同異構物可存在於本言 12 200829554 t申，利範圍全文所使用之定義中。例如，三唾可為 二二扣u，4-三嗤或以,3-三峻；相似地吻各可為1h_ 各戈SH-12比嘻。 殘美意的是，在定義情使用之任何分子部分上的 要在化學上穩定，可在此部分之任何地方。例如 =包括^定、3邮及4_t定；戊基包括卜戍基、2_ dt戊基。r6為吼洛唆基、旅咬基、嗎琳基、旅畊基、 唾其11旅畊基、4- (C“烧基幾基）井基、吼咬基或味 =，，、中這些環各可經由氮原子或經由碳原子連結至分子 5，、餘部分。 為避免意義不明確，於定義之一些基中，連接基與分子 =餘部分之鍵以破折號表示，例如於（Ci6烧基_胺基） 、元基其思指此基經由右方C〗_6垸基部分之碳原子連 接。笨并噚二唑、或烷基取代之笨并噚唑酮各可以
N N及 、〇~〇表示，其中虛線代表各基·連接至分子 /、·餘邛分之鍵，且R代表Gw烷基。在一具體實施例中，這 些基為苯并[1，2,5]噚二唑，例如苯并畤二唑_5_基及笨 并Π，2,5]呤二唑各基；或3-Cw烷基-2_酮基-3沁苯并噚唑 基’例如3-Cw烷基-2-酮基-3H-苯并呤唑I基及3_Cl_6烷基 ~2-_基-311-苯并畤唑_6_基。 當在任何分子部分中有任何變化發生超過一次，例如於 由素或C〗-6：l：完基’各定義皆為獨立。 13 200829554 關於治療上之用途，式（I)化合物之鹽類為該抗衡離 子為醫藥上或生理上可接受性者。然而，具有非醫藥可接受 性之抗衡離子的鹽類亦發現用途，例如在醫藥可接受性式 (I)化合物之製備或純化。所有鹽類，無論為醫藥可接受 性或非醫藥可接受性接包含於本發明之範圍内。 本發明化合物能形成之醫藥可接受性或生理耐受加成 鹽形式可使用適當之酸方便製備，例如無機酸，例如氫鹵 酸、例如氫氣酸或氫溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸 類；或有機酸，例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、 己酸、於驗酸、丙酸、經基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙 二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、 擰檬酸、曱烧石黃酸、乙烧石黃酸、苯石黃酸、p-曱苯石黃酸、環己 烷胺基磺酸、水揚酸、P-胺基-水楊酸、亞甲基雙羥萘酸等酸 類。相反地，該酸加成鹽形式可經由適當之鹼處理而轉變成 游離驗形式。 含酸性質子之式（I)化合物經由適當有機或無機鹼處 理，亦可轉換成其無毒金屬或胺之加成鹼鹽形式。適當鹼鹽 形式包含例如銨鹽、驗金屬及驗土金屬鹽類，例如鋰、納、 鉀、鎂、鈣鹽等，有機鹼鹽類，例如二苄基乙二胺、N-曱基 -D-葡萄糖胺、海巴胺（hydrabamine)鹽類，及與胺基酸之 鹽類例如精氨酸、離胺酸等。相反地，該鹼加成鹽形式可經 由適當之酸處理而轉變成游離酸形式。 “醫藥可接受性溶劑化物”一詞包含醫藥可接受性水合 物及本發明化合物可形成之溶劑加成形式。此形式之實例例 如為水合物、醇化物，例如曱醇化物、乙醇化物、丙醇化物 14 200829554 等。 本化合物亦可存在於其互變異構物形式’雖然於本說明 書及申請專利範圍之化學式中並無明確指出，此形式意圖包 括於本發明之範圍内。例如X1可為N且R4可為羥基，取代 鄰位置換至X1’因此形成下*巾與其互變異構物形式之平 衡式中之經基Π比咬部分。
0,
關於本文中所使用之“立體化學異構物形式”一詞，定 物子以相同順序之鍵結合所組成之所有可能化合 發明二三度空間結構，其並不可互換，彼等為本 包含除另有說明或指出’化合物之化學名稱 合物:該=二具人有之所有可能的立體化學異構形式W 構物及/心μ 合物基本分子結構之非對映異 形式，以本發明化合物之所有立體化學異構 乾圍=，包括任何外消旋混合物或外消=包含於本發明之 定義為實質化合:及中間產物之純的立體異構形式 =物地純，，，關於具有立體異：過，， ^即取少9G%< —種異構物與最多1(^,過里至少_ 2以上至立體異構物性過量100%(^ 可能之異構 二、他種)之化合物或中間產物’更 0/。之—種異構物 勿性過量90。/叫上至腦之化合=，具有立體異構 中間產物，更特別 15 200829554 為’具有立體異構物性過量94%以上至100%，且最特別為， 具有立體異構物性過量97%以上至1〇〇%。“對映異構物地純，， 及非對映異構物地純，，一詞應以相似方法了解，但須注意各 為該混合物之對映異構物性過量、非對映異構物性過量。 本發明化合物及中間產物之純的立體異構形式可經由 .運用已知製程而獲得。例如，以旋光酸或鹼經由其非對映異 構物鹽類之選擇性結晶，可相互分離對映異構物，其之實例 為涵石酸、—笨甲醯基酒石酸、二曱苯甲醯基酒石酸及樟腦 石黃酸。或者是’對映異構物可使用對掌固定相之·層析技術分 離。該純的立體化學異構物形式在反應立體特異性地發生之 條件下’ $可自對應適當起始物質之純的立體化學異構形式 衍ΐ。較Ϊ地，若需要特異立體異構物，該化合物經由立體 特異方法製備而合成。這些方法將有利地使㈣映異構性純 的起始物質。 式（I)之非對映異構外消旋鹽可以習知方法分離獲得， 可有利地使用之適當的物理分離方法例如為選擇性結晶及 層析法，例如管挺層析。 · ΐm亦r圖包括任存在於本發明化合物中何原子之 同位素’例如纹同位素 同位素，包 括013及c_14。 u仍紙久汛，、队 田使用於上文或下文中，“式⑴化人物，，、“本化合物”、 “本發明化合物，’1或 ^ i 式⑴ 化合物之亞群，，、“本彳μ入相寻，且相似 -詞或任何相等詞語，1 之亞群”、“本發明化合^之或通 < (j)化合物之凸、，/、意義包括通式（I)化.合二 ' —’包含立體異構物及其鹽類與溶別 16 200829554 物 除另有指明，環原子之號碼如下： R3 XVNV°
本發明具體實施例包括此等一或多種下列應用之式（1) 化合物： (a) R1為氰基； (b) R2為Η、Cw烷基、胺基、單-或二七_6烷基胺基； (c) X1 為 CH 或 N ·; (d) R3為苯基或吼啶基，其各可未經取代或以一或二個= 自C〗_6烧基、梢基及函素之取代基取代； ' (e) R4為Η、Cu烧基、苯基、鹵素、經基、cl6烧氧臭 -ΟΡΟ ( OH) 2、胺基、式-Y、R6、-YLAlk-R6 之:; -Yi-Alk-Y2-!^ 之基；“為 η、羥基或 〇16烷 R5 —起形成二價基-0-CH2-0-; 次汉及 (f) Y1 為 0 或 NR8 ; (g) Y 為 0 或 NR9 ; (•h) Aik 為二價 Cl_6 烷基； (i) R6為吼咯啶基或哌啶基； (j) R7為Η或Cu烷基； (k) Rj為η或Cl_6烷基； (l) r9為Η或Cl_6烷基；或 t)R^R9—起與其相連接錢原子形成鱗咬、^ 嗎啉、哌畊、4_Cl_6烷基哌啡。 疋、 17 200829554 本發明進一步之具體實施例包括此等一或多種下列應 用之式（I)化合物或其亞群： (a) R2為H、Cw烷基、胺基、單-或二烷基胺基、& 烧基胺基，其中Cw烷基經羥基、胺基、6烷基羰基胺基_、 單-或二Ck烧基胺基…吼咬基、味唾基、σ比咯咬基取代； (· b ) R為本基或°比σ定基，其各未經取代或經一或二個選自 C〗_6烧基、硝基、氰基、鹵素之取代基取代，或R3為苯并畤 二唑、或N-經C〗_6烷基取代之苯并噚唑酮； (c) R4為Η、C】·6烧基、Ar、嘆吩基、經羧基取代之嘆吩 基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、吡洛基、吡唑基、 咪唑基、三唑基、噚唑基、噻唑基、南素、三氟甲基、羥基、 c1:6烧氧基、-OPO( OH)2、胺基、胺基幾基、氰基、式_y1_r6、 -Y^Alk-R6 之基或 S-Y^Alk-YLR7 之基； (•d) R5為Η、鹵素、羥基或Cu烷氧基；或 (e) R4 與 R5 —起形成二價基-〇-CH2-〇-; (f) R6為吡咯啶基、嗎琳基、哌畊基、σ比啶基、或味唑基； (g) R7為Η、Cw烷基、羥基(^_6烷基、c〗_6烷基羰基； (h) R8為Η或Cw烷基； (i) R9為Η或（^6烷基；或 (j) Ar為經還擇以一、二或三個取代基取代之笨基，該取 代基各獨立選自Ck烷基、鹵素、羥基、胺基、羧基、Cl_6 烷基羰基胺基、胺基羰基、單-或二Cl_6烷基胺基羰基、及 經胺基、羥基、單-或二-Cw烷基胺基、Cl_6烷基羰基胺基、 [(單-或一 Cl·6烧基）胺基_(1；1_6烧基]幾基胺基、Cu烧基石黃 醯基胺基取代之Ci6烷基。 18 200829554 本發明具體實施例為一或多種下 儿人此斗、， 戌Γ Μ應用之此等式（I ) 化合物或任何式（I)化合物之亞群·· υ (a) R2為cK6烷基或胺基； (1>1) Xl 為 CH;或 〇>2) X、N; (c) R為經硝基取代之苯基·或3 為經鹵素取代吡啶基，· (d) R於7-位置經取代； (e) R5於6-位置經取代； (•f) Y1 為 〇 或 NH ; (g) Y2 為 Ο 或 NR9 ; (h) Aik為一價C〗—4：!:完基；或特別是 於-Y^Alk-R6之Aik為亞甲基； 於-Y^Alk-YtR7 之 Aik 為二價 c2_4 烷基； (i) R6為吼嘻啶基； R7與R9—起與其相連接之氮原子形成吨㈣l 嗎。林。 •在-具體實施例中，Ar為經選擇以 ^之笨基，其中該取代基如本文中所指。在-具體實^ 中，Ar為經下列取代之苯基：Cl.6燒基、自素經基胺基 羧基、Cm烷基羰基胺基、胺基羰基、單_或二c 羰基、及經胺基、羥基、單-¾ - C ^ ^ 】6兀土女土 其眇I、「rw七- r ^ 6烷基胺基、Cl-6烷基羰 基月女基、[(早"或一 Ci_6烧基）胺其p ^ ^ ^ 」月女基_Cl-6烷基]羰基胺基、 C卜6烧基石黃谨基胺基取代之C! <其 π 】·6烷基，且經選擇另一取代基 選自Ci-6烧基、鹵素、及經基。 本文中所述使用於製程之式 3 . 八化合物或中間產物之 特定亞群為其R係經一或二個夂猸☆、阳ό丄，甘 η |口谷獨立廷自硝基及鹵素之取 19 200829554 代基取代的轉者’㈣是，.以餘雜取代n 別為Rl 4-確基苯基。在另一具體實施例中，汉 : 取代之，^基’特別是經氯取代者，更特別為汉3為、% 之基， 其可指定气2-氣-吼咬_5_基或6_氣-3_吼唆基。在另— 施例中’ R為經氰基及Ci6絲取代之 二= 且二為包含其&4係7.位置經取代 本發明化合物之特定亞群為本文所指之式⑴化人物 或任何亞群，其中式⑴化合物以 σ 別重要去盔二今7漁碱 力乂|升>式存在’特 瞳、乙妒踐: 反丁稀二酸鹽、甲燒石黃酸鹽、草酸 " 乙S夂鹽或袴檬酸鹽加成鹽形式。
有活合^示抗反轉錄病毒特性’特別是對於HIV H ^，式⑴化合物為HIV反轉_之抑制齊！。 呈：而卜本發明化合物經由EC5。與％。間之比率評估]， 筚物^^擇性，且對於抗驗變異株，甚至對於抗多種 ^ ^ 顯示優異之活性。—般使用之贈反轉錄酶 )抑制劑因為RT酶改變所引起之變豈而缺/丨、兮六 #_ RT m作用:因而ί i對於 為是較不敏感°RT抑制劑不再有效力之變異被認
抑制劑Ilf ^ ° t ί種藥物”為可對抗多種其他H1 v RT .<兴。對於特疋HIV RT抑制劑變異之抗藥性以變 20 200829554 異HIV RT評估之HIV RT抑制劑EC%與以野生型mv RT 評估之相同HIV RT抑制劑EC5〇的比率表示。此比率亦稱為 抗藥性之“倍數變化（脇Change)，，（FR)cEC5〇值表示降 低經mv·錢之基因与設計細胞螢光聊。所需之化合物 數量。 發生於臨床上之許多變異對於商業上可獲得之HIV NNRTIS (例如奈韋拉平(nevirapine )、依法韋侖(efavirenz )、 帕米膦酸（delavirdine))具有⑽或更多之倍數抗率性。 HIV反轉雜臨床上相狀變異可經由㈣子㈣⑽）位 置100、103及181上之變昱而宗Μ。| f d 义/、啲疋性。本文所使用之密碼子 =置思指在蛋白質序列中之胺基酸位置。在位置綱、1〇3 及181上之變異係關於非_核苷RT抑制劑。 值得注意的是，對於至少一種變異^ 奸 在0…之間的這些式物；; 別疋〇·1與30之間，更特別是〇1與2 〇.1與1G之間。值得注意的是，對於m Π Α更㈣疋 ^ .e ^ 1ηπ 疋對於與野生型序列相比較下， 在进自100、103及181位置上，於[ 邡由i女s 於扭从反轉錄酶胺基酸序 列中具有至少一種或至少二種蠻 fa- - ^ ^ η . 文兴之HIV種別具有倍數抗 樂性範圍在0.01與100之間的 n , ^ ^ ^ 绝些式（I)化合物，特別是 = 1與2G之間’或更特別是0.1與 士太而=式⑴^匕口物對於現今可獲得之NNRTIS(例 t早拉平（nevirapine)、依法韋命（efavi咖）、帕米麟酸 :=ine))_示抗藥性之變異株具有活性。本發明化合 物口為為競雜RT抑制劑，經由獨特之作用機制相互作 21 200829554 甩，而且當與核苷磷酸（例如ATP)共同給予時，顯示增大 之活性。因此，本發明化合物可發現使用於現今可獲得之 RTIs之HIV藥劑組合。 本發明化合物可用於治療因HIV感染所發生之其他疾 病，包括血小板減少、Kaposi氏肉瘤及中樞神經系統感染’ 特徵為漸進性脫髓鞘作用，導致癡呆及例如漸進性發音困 難、運動失調及定向力缺失之症狀。另外相關之其他疾病並 可使用本發明化合物治療之包括末梢神經疾病、漸進性全身 性淋巴腺病（PGL )及愛滋病相關徵候群（AIDS-related complex ; ARC ) 〇 因為其有用之藥理性質，特別是其對於HIV之活性，本 發明化合物可使用作為對抗上述疾病或預防該疾病之藥 物。該做為藥物用途或治療方法包含全身性投與至受HIV-感染病患有效對抗HIV相關症狀之數量。 在其他方面，本發明係關於使甩作為藥物之式（I)化 合物或其任何亞群。在另一方面，本發明係關於式化 合物或其任何亞群在製造用於預防、治療或對抗fflV感染或 與HIV感染有關疾病之藥物上的用途。 在另一方面，本發明係關於式（1)化合物或其任何亞 群在製造用於抑制HIV複製之藥物上的用途，特別是具有變 異雨反轉錄酶之HIV，更特別是抗多種藥物性變異㈣ 君二：：面’本發明係關於式⑴化合物或其任何亞 治療或對抗與HIV病毒感染有關疾病之 μ勿上的用途，其中HIV反轉錄酶為變異，特別是抗多種藥 22 200829554 物性變異HIV反轉錄酶。 A 4式⑴化合物或其任何亞群亦用於預防 人類HIV感染或與！^感染有 勺二子抗 哺乳動物纽量之式⑴化合物或含投與該 的方法，包含投與該魏動物有效之之疾病 任何亞群。 里之式（I)化合物或其 治療或對抗抓^與^利於預防、 關之疾病的方法，包含 ζ物14 mv之人類傳染病有 合物或其任何亞群。U亥哺乳動物有效量之式⑴化 複製之方法，特別:合物或其任何亞群用於抑制HIV 是抗多種藥物性變/Hf/異Ηί V反轉錄酶之HI V ’更特別 人類有效量之式nw反轉錄酶’該方法包含投與該所需 許多製请物μ料料。 法中，反應產物如果^之、口成方法敘述如下，在這些方 之方法進—步⑽被分離’根據技術上普遍得知 R2為氫或cK ^卒取、結晶、研製及層析。 且該化合物以式^疋土之式（1)化合物，該R2以R2a表示· 生物⑻與氰基乙其可經由將苯胺或胺基t定衍 圖： …曰打）反應而製備，如下反應流程 23 200829554
在上述及下述反應流程圖中，R2a、R3、R4及R5如上述 說明，Z為〇或N-R3，且在中間產物（III)之R為烧 基、特別是R為曱基或乙基。若反應條件允許存在一些或所 有此取代基的不同意義，則在這些反應流程圖中的1^2及R5 可以存在。在一些例子中，例如R5為羥基或鹵素時，此取 代基可干擾反應，故此取代基之此項意義應該被排除。 式（II)之苯胺或胺基吡啶衍生物可經由將苯甲醛或吼 啶曱醛（IV )(例如α-溴苯曱赐）與芳族胺Ar-ΝΉ2 ( III)反 應而製備，並可將因此所獲得之中間產物（II_a)經選擇幹 換成對應搭（II-b)°(II_a)或搭（H-b)之一者可與氰基乙 酸酯（III)反應，如上所述。在下列流程圖中，R3、R4及 R5如上述說明，且Lg為離去基，rM如上述說明：
基Lg可為任何適當之離去基，例如鹵素、磺酸根，例 如甲磺酸根、曱苯磺酸根、對溴苯磺酸根、三氟曱磺酸根。 在一具體實施例中，Lg為Lg1基，其為鹵素，特別是氯、^ 碘或擬鹵素基，例如三氟曱磺酸根（或三氟曱烷磺酸根/)、' 由（IV)與（V)轉變成（―）為芳基胺化反應，其中 24 200829554 芳族鹵化物或擬鹵化物（例如三氟甲磺酸鹽）與胺反應。在 一具體實施例中，此芳基胺化反應為Buchwald-Hartwig型反 應，其包含在觸媒存在下，特別是鈀觸媒，將芳族鹵化物或 擬鹵化物與胺反應。適當的鈀觸媒為鈀膦複合物，例如鈀沙 特豐（Xantphos)複合物，特別是Pd (沙特豐）2 (沙特豐 為9,9’_二甲基_4,5-雙（二苯基膦）二笨并哌喃），鈀之DPPF 複合物例如（DPPF) PdCl2 (DPPF為1，Γ-雙（二苯基膦） 二（環戊二烯）亞鐵），U，-雙萘-2,2，-二基雙（二苯基膦） 之鈀複合物（ΒΙΝΑΡ)，其可以此種形式使用或可原位製穑， 例如經由將鈀鹽或鈀複合物，例如乙酸鈀（n) (pd (〇Ac) 2)或（纪）2 (二亞苄丙酮）3 (pd2 ( dba) 3)與 bINAP 反 應，BINAP配位基可被使用於其外消旋型式。此反應可在鹼 存在下，例如鹼金屬碳酸鹽或磷酸鹽，例如他或κ之碳酸 鹽或鱗酸鹽，或特別是Cs2C〇3，烧氧化物驗，特別是驗金 屬Q_6烷氧化物，例如第三丁氧基鈉或鉀（Na〇tBu或 K〇tBu)，或有機有機鹼，例如1,8-二氮雙環（5.4.0)十一-7-稀（DBU)或三級月安（例如三乙胺），到寺別是在碳酸絶存 ，下，、於適當的溶劑中處理，例如芳族碳氫化合物，例如甲 苯或轉’例如四氫吱喃（THF)、T基THF、二今烧等。 f (II a)中間產物可轉變成對應之式（μ)醛，立經 水溶液處理’例如聰或册水4一 被：(IV)與(物、逐漸完成時，式㈣中 =將:轉變成式(晴。在反應完全時，可添加酸 應混合物中，以穸反應之反 夕牙、驗性成分，例如未反應之r3_nh2 ( v )。 25 200829554 吨清洗步驟可引起烯胺（II_a)水解成駿（n_b)。依據取代 基’此水解可相對缓慢，導致（II_a)—與（n_b)之混合物， 或相對快速，導致（II_b)。已發現，若中間產物（ΙΙ-a)不 /合於酉文化反應介貝中’此將導致（心）沉殿，且並無或僅 有-些水解成（Ii-b)發生；當中間產物（II_a)溶於酸化反 應介質中，已可發現水解發生。（II_a)在酸化反應介質中之 溶解度取決於所選擇之介質及取代基之性質。 田獲得（ΙΙ-a)與（Π-b)之混合物，該混合物可與（m) 反應成所欲之終端產物（I_a)。 (11)與氰基乙酸酯（ΠΙ)縮合成終端產物（I-a)可在 例如胺’ 如㈣"比略唆、嗎。林、三乙胺、二異丙基乙胺 (DIPE)等之鹼存在下，於惰性反應溶劑中處理，例如醇類， 例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇；_，例如THf ;雙極性 非質子溶劑，例如DMA、DMF、DMS〇、NMp ;鹵化碳氫 化5物’例如二氣曱烧、氯仿；芳族碳氫化合物，.例如甲苯； 一元醇’例如乙二醇。 式（IV)中間產物中之醛官能度亦可被保護，例如為乙 縮酸’因此所獲得之下式乙縮醛化合物
可與（V)反應。（IV-a)中Ra&Rb基代表烧基、例如 甲基或乙基，或Ra及Rb合併形成伸乙基或伸丙基，可依技 術上熟知之方法導入乙縮醛基並移除，例如其可經由在不含 水之酸存在下，將醛與所欲之醇或二醇反應而導入，並可經 26 200829554 由將乙縮搭以酸水溶液處理，或在例如丙嗣之酬溶劑存在下 之乙縮醛轉移反應而移除。 • Lg為鹵素之式（IV)或（iv-a)中間產物為商業上可獲 得，或可經由已知方法製備，例如Lg為溴之中間產物（IV) 可經由將可選擇經取代苯曱醛與溴化劑反應而製備，例如經 由將該笨曱酸與驗（例如丁基裡及三甲基伸乙基二胺）反 應’然後與CBr4反應。其它式（IV)之衍生物可經由將鹵 素以其他離去基置換而製備。 式（I-a)化合物，且特別是其^^為Cw烷基者，其之 製備可經由將苯胺衍生物（VI)與氰基乙酸（III)反應，因 此獲得式（VII)氰基乙醯苯胺衍生物，其依次環化成氰基 喹啉酮（VIII)，隨後如下反應流程所示將後者N-芳基化。 (VI)與（in)之反應包含根據形成醯胺基之反應條件形成 此醯胺基。例如可選擇在觸媒存在下，例如羥基笨并三唑 (Η〇β丁），於惰性反應溶劑中，例如鹵化石炭氫化合物，例如 CH2C12，或醚，例如THF，（III)與（VI)可與偶合劑反應， 例如碳二亞胺（DCC、EEDQ、IIDQ或N_3-二甲·基胺基丙基 -Ν’-乙基碳二亞胺或EDC)、N，N，-羰基二咪唑（CDI)。
27 200829554 (VIII)之N-芳基化使用試劑r3-W，其中R3如上述說 明，且W為如下之基··例如硼酸（即W為-B (〇H) 2)或 硼酸酯（即W為-B (OR) 2，其中R為烷基或伸烷基，例如 R為甲基、乙基或伸乙基）。反應可在銅鹽存在下處理，特 別是乙酸銅（II)，且可將鹼添加至反應混合物中，特別是二 級胺或三級胺混合物’例如°比ϋ定或三乙胺或其之混合物。可 添加適當的溶劑，例如DMF、DMA、二氯甲烧等，或吼/ 可使用作為溶劑。 其R2為氫之式（I)化合物，該化合物以式（[七）表示， 其可經由縮合將式（X)苯曱基醛或吡啶基醛與氰基乙醉美 醯胺（IX).而製.備。（X)中之Lg1如上述關於（ vj)與（Ιπ) 反應之說明。
(IX)與（X)之反應包括Buchwald-Hartwig縮合反應， 緊接著環化成（I-b)，並使用上述關於（iv)與（v)反應、 之Buchwald_Hartwig縮合反應之反應條件處理，特別是沙^ 豐（Xantphos)、Pd2 (dba) 3及Cs2C03。當處理此具有其 R為例如氣、或溴之自素之式（I)化合物之反應時，今齒 素基可在使用鹼（例如CszCO3)之影響下，被羥基取代， 產生其R4為OH之化合物（i-a)。當X1為n，且所產生之 羥基鄰接於此N，此可導致如下流程圖中相對應環萨胺 (I-b-l )之外型： 女 28 200829554 R3
HN
氰基乙醯基醯胺（IX)，可經由在醯胺鍵形成反應中， 偶合胺R3-NH2 (XI)與氰基乙酸（XII)而製備·，例如經由 使用上述反應條件，例如在HOBT存在下，使用碳二亞胺偶 合劑，例如EDC。
R3，NH2 + HO (Χ〇 (XII) 其R2為胺基之式（I)化合物，即化合物（I-c) ’其可 經由將烷基氰基乙酸酯（III)(其中R如上所述）與苯胺衍 ' ' ' 4 生物（XV)反應而製備。（XV)與（in)之縮合可在強鹼 (·例如鹼金屬氫化物，例如NaH)存在下，於惰性反應溶劑 中（例如醚，例如THF)處理。起始物質（χν)可經由將 中間產物（XIII)與R3-Lg (XIV)反應而製備，其中Lg為 如上所述之離去基，且特別是氟，而獲得中間產物（XV)。 R4^YNH2 R3-L9 (XIII)
•起始物質（XV )亦可獲自中間產物（χνι )，其中Lg 為如上所述之離去基，且Lg較佳為氟，其經由在強鹼存在 下，例如鹼金屬醇鹽，例如KOtBu，於惰性反應溶劑中，例 如雙極性非質子溶劑，例如DMSO，與反應。 29 200829554
r3-nh2 強驗
(XV) 其R2為H之式（I)化合物，即化合物（I-d)，其之製 備可起始於喹啉醛（XVII)與羥基胺，產生氰基喹啉酮 (XVIII)，將其根據如上述之程序，以R3-Lg芳基化。
其R2為羥基之式（I)化合物，即化合物（I-e)，其可 由苯基或吡啶羧酸（XXI)製備。後者在使用偶合劑，例如 碳二亞胺（例如二環己基碳二亞胺，DCC)，於適當溶劑中， 例如(例如THF )或鹵化破氫化合物（例如CH2CI2 )，被 轉換成活性酯（例如HOBt酯）。烷基氰基乙酸（III)於適 _ · 當溶劑（例如於活性酯（XXI)之製備所使用之溶劑）中， 以強鹼處理，例如鹼金屬氫化物（例如NaH)，而轉換（III) 成為其陰離子型式，並將後者在環化反應中，與活性酯（XXI) 反應.，產生（I-e)。
r3-nh· (時 BINAP Pd(OAc)2 K2C03
(XXI)
30 200829554 起始苯基或<錢酸（ΧΧΙ)由苯m絲氛化 (XD〇獲得，其中Lgl如上述說明，其經由在 Bbchwald-Hartwig芳基化反應中，使用如上所述之反應條 件，與R3-NN2反應，產生中間產物（χχ)。之後將後者水 解成對應魏（XXI)，使用驗之水溶液，例如驗金屬氣氧化 物水溶液’（例如乙酸Κ0Η)。使用弱酸，例如草酸， 產生之鹽轉換成對應酸。 式（I-e)化合物之製備亦可經由在強驗存在下，例如驗 金屬氮化物，例如氫化鈉，縮合巾間產物（IX).與芳基幾基 鹵化物（XXII)，特別是芳基羰基氯。
所產生之化合物（I-e)可轉換成不同的類似物，其中 R2可為不同之官能度。化合物（I_a_6)中之羥基可轉換成離 去基’例如石黃酿氧基，例如三氟曱磺酸根，或特別是齒素基， 例如氯或>臭’其經由將起始化合物（〗_e)與鹵化磺醯基反應， 或與鹵化劑反應，例如P0C13。這些反應產生中間產物 (XXIII) ’其中Lg為上述說明之離去基，其可被轉換成式 (I)化合物，其中R2為胺基或經取代之胺基。此需要將 (XXIII)與氨或與不同之胺反應，如下列反應流程圖所描 述，產生化合物（I_f)或（I_g)。 31 200829554
尺20：為Η或Cw烷基可選擇地經下列之基取代：羥基、 胺基、C1 _6烧基幾基胺基_、早"或一 C1 _6烧基胺基-、吼σ定基、 味0坐基、σ比洛咬基、派11定基、嗎淋基、派σ井基、4-CP6烧基 哌畊基、或4- (C^烷基羰基）-哌啡基。R2b各獨立為C〗_6 烷基。上述反應流程圖特別適合R3為4-曱基-3-氰基苯基。 在（XIX)轉換成（I-a-7)中之R4較佳地不為氯。當R2a為 H，以氨反應（XIX)成（I_a-8)。 其Lg代表鹵素之中間產物（XIX)可例如在乙酸存在 下’以Zn去鹵化成化合物（i-h)，其為R2為η之化合物（Ο (詳見先前流程圖）。 一些上述反應可使用於製備R4為Lg1基之式（I)化合 物7，其Lgl如上述定義，且特別是溴或三氟甲磺酸根，該式 (I)化合物於下文以（I-i)表示。後者可如下列反應流程 圖中之略述進一步衍生，其包括與芳族或雜環硼酸或硼酸酯 (硼酸酯）之Suzuki偶合。在此流程圖中之Ar基如上述說 明，且Het為噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基°、 17比洛基、咪唾基、三tr坐基、噚σ坐基、或嗟哇基。 32 200829554
Suzuki偶合在Pd觸媒（例如Pd ( ppj^ ) 4、二氣_雔（二 曱苯基膦；）_Pd UI) ’）及驗（例如驗金屬碳酸鹽或碳酸氮 鹽’例如NaHC〇3，NafO3)存在下處理。一些Het基可含 有需要保護之官能性，例如亞胺基，例如在Het;為吼t各基。 對於此亞胺基之適當保護基為在溫和條件下可移除者，例如 三烷基矽烷基，例如二（異丙基）矽垸基，其可以氟化物移 除，例如鹼金屬氟化物，例如CsF。在一些實例中，將經三 烧基石夕烧基保護之化合物與秒凝膠接觸，例如可因已移除此 保護基而純化產物。此保護/去保護方法說明於下列反應流 程圖中，其中Pg代表保護基，特別是上述之一者。
亦可使用Stille反應，以例如二丁基锡衍生物之三烧基 鴿衍生物，將式（1-0化合物芳基化或雜芳基化，此反應在 例如Pd (PPh3) 4之Pd觸媒存在下處理。 33 200829554
式（I-i )化合物亦可經由與氨或胺反應之 Buchwald-Hartwig反應，被轉換成對應胺基衍生物，其使用 之反應條件如上所述，例如在KOtBu存在下，使用pd ( dba ) 3 及 BINAP。
•在此及以下流程圖中，R6基可具有可被保護之官 能，例如BOC基，其之後可在酸性條件下移除，例如經由 HC1 或 CF3COOH。 其R4為Ar基之式（〗）化合物可具有在芳基上經取代 之胺基Cw烷基侧鏈。此鏈可於化合物G+丨）起始，使用 fe胺齡献細化，其與酸級自化物反應。此反應於下 列流程圖中制，其可根據上述醯胺形成之方法處理，例如 在HOBt存在下使用叛酸作為起始物質及偶合劑，例如 EDC。 34 200829554
2流程圖及其他反應流程圖中，Aik各別代表二價 二〇二匕，各別代表Cl·6烧基。 ^ -I 1化合物亦可轉換成不同之醚衍生物。在這些及 d、工由成反應’以醇Pg-Y2_Alk_0H將U-i)之Lg ^ ^ ^ -Γ if Λ ^ J G為N-或CM呆護基，例如Υ為氮時 二丫「緣二1基’或¥為氧時為乙酿基或第三丁基。在 Pg-Y -Alk-OH 中 >一 ^ 2 又羥基可被此試劑之離去基置換，且此該 劑 Pg_Y -Alk_Lg 與钋 、化合物（I-i)反應。醚形成反應亦可使用 M—反應之條件處理，即三苯基膦触3與偶氮二甲酸 二異丙酯（DIAD)之混合物。
(M} (l-n-D d-n-2) 藉由官能基之轉變，式（I)化合物亦可相互轉換。R4 及/或R為甲氧基之式（j)化合物玎經由使用去曱基化試劑 轉換成R4及/或R5為羥基之類似物，該去甲基化試劑例如 BB1·3或吡啶HC1，在後者之實例中，起始甲氧基化合物於鹽 酸。比17定鐵中加熱。 35 200829554
R4為羥基之式（I)化合物，該化合物於本文以式（Pod) 表示’其可被轉換成R4為離去基之類似化合物，例如上述 之化合物（Ι-i)，其之後可使用上述說明之方法，轉換成R4 為不同基之式（I)化合物。為羥基之R4基可經由將起始經 基化合物以續酸鹵化物或續酸酐處理，轉換成續酸根，例如 甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟曱基磺酸根（三氟曱磺酸根） 等，或以例如P0C13之鹵化劑處理，轉換成鹵化物。
R4為羥基之式（I)化合物亦可在醚形成反應方法中， 偶合至其他醇類，例如使用Mitsunobu反應，其在三苯基膦 存在下，使用偶氮二曱酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯 (DEAD或DIAD)。醚形成反應亦可使用適當烷基鹵化物而 為0-烧化作用，其在鹼存在下反應。R4為羥基之式（D化 合物亦可轉換成對應磷酸鹽經由與P〇Cl3反應，且隨後水解。 36 200829554
對於使用上述Mitsunobu反應法製備醚衍生物，或對於 像用經離去基取代之烷基試劑的0-烷化方法，式（1-0-2) 化合物可使用作為起始物質。
d-o-2)
Pg、声一oh N _Η_ Mitsunobu R6-Alk-0H Mitsunobu
在以上流程圖中，Pg代表N-保護基，例如BOC，其可如上所述移除。 R3 HO-Alk^NH-A!k—〇 R5 R3 I Ns
CN K2C03
LfAlk-Lg Lg、Alk’0、
傅: R5 L
R3 I Nv H0-Alk-NH2 / CN
CM a-o-2)
Pg10-AIK-Lg K2C03 PPh3 Θ·γ2·秦 〇H DIAD R3 (XXV) R3 I N.
Rl 〆丫2、AIk，〇—N、z〇
Pg10—Aik
CN (XXVI) R5 R3
CN (i<H) R5
CN (I 兮 6} HO、 R3V。 R5
{I 今 5} 37 200829554 在以上流程圖中，Pg1為0-保護基’例如乙醯基，其可 以酸移除（例如HC1水溶液）。 化合物（H)與氨或與胺反應產生對應之胺基化合物。 在一具體實施例中，胺為苯甲胺或經取代之笨曱胺，例如4-甲氧基-苯甲胺，之後並將苯甲基移除。所產生之胺基經取 代化合物（I-r)可被使用作為起始物質，以製備吡咯基 (I-r-1)、味吐基（I_r-2 )或三嗤基（)經取代化合物。
N Μ
(XXVI!)
cf3co2h
在任何上述方法中，其可所欲地保護殘基或r4& r 且隨後移除該保護基。可被建議的為，這些基為羥基或慈 基取代之基，或祕或經胺絲狀基。對於絲二、: 保護基包含苯曱基、苯曱氧基錄、第三丁氧基縣；; 38 200829554 羥基之適當的保護基包含苯甲基、第三丁基、或.醋或胺基曱 酸根。保護基可以酸或鹼水解或經由催化氳化作用而移除。 用於上述反應之起始物貝R -Lg為商業上可獲得，或可 使用技術上已知之方法製備。 使用於製備式（I)化合物之起始物質為已知之化合物 或其類似物，其為商業上可獲得，或可使用技術上已知之方 法製備。 本發明化合物可被如此使用，但較佳使用醫藥組成物之 形式。因此，在其他方面，本發明係關於醫藥組成物，其活 性成分含有有效劑量之式（I)化合物及載劑，包含通常之 醫藥無毒賦形劑及佐劑。醫藥組成物一般含有01至90重 量％之式（I)化合物。醫藥組成物可於—般熟悉技術者已知 之方法中製備。為此目的，式（I)化合物可連同— 可包含醫藥賦形劑及/或佐劑之固體或液體載齊卜 要，可合併其他醫藥活性化合物，產生而 旦别4 座生適焉的投樂型式或劑 含有本發明之化合物的藥劑可經口 輿，例如靜脈内、直腸投與，經由吸入、/、j \、、、工腸到投 之投藥係根據個別情況，例如被治療疾/局部投與，較佳 口投與較佳。 4之特別路徑。以經 沾悉技術者精通其專業知識基礎於、一 適當的佐劑。除溶劑、凝膠形成劑、栓奴凋配劑之 劑及其他滩化合物_外、減化成分4定劑佐 去泡劑、調味劑、防腐劑、助溶劑、達.:散劑、乳化劑、 綠衝劑或色素亦被使用。 咴儲存效果之藥劑、 39 200829554 此外’一或多種額外之抗反轉錄病毒化合物及式（I ) 化合物之組合可使用作為藥劑。因此，本發明亦關於一種含 (a)式（I)化合物，及（b) —或多種抗反轉錄病毒化合 物之合併之製劑的產物，以同時、分別或相繼使用於抗HIV 之治療。不同藥物與醫藥可接受性載劑可被合併於單一製 劑，該其他抗反轉錄病毒化合物可為任何已知之抗反轉錄病 毒化合物’例如蘇拉明（suramine)、戊烧脒（pentamidine)、 胸腺五狀（thymopentin)、粟精胺（castan0Spermine)、葡聚 醣（dextran )(硫酸葡聚醣（dextran sulfate ))、膦曱酸鈉 (foscarnet-sodium )(膦曱酸三鈉（tris〇dium phosphono formate ));核苷反轉錄酶抑制劑（NRTIs )，例如齊多夫定 (zidovudine ; AZT)、去羥肌苷 didanosine (ddl)、扎西他 濱（zalcitabine ; ddC)、拉脈優錠（iamivudine ; 3TC)、司 他夫定（stavudine ; d4T )、恩曲他濱（emtdcitabine ; FTC )、 阿巴卡韋（abacavir ; ABC )、D_D4FC ( ReversetTM )、阿洛 夫定（alovudine ; MI V-310)、安道索韋（amdoxovir，D APD )、 艾夫他濱（elvucitabine ; ACH-126,443)等；非核苷反轉錄 酶抑制劑（NNRTIs )，例如地拉飛定（delarvidine ; DLV )、 依法韋余（efavirenz ; EFV )、奈韋拉平（nevirapine ; NVP )、 卡拉韋林（capravirine; CPV)、去甲胡桐素 A( calanolide A )、 TMC120、伊塔菲林（etravirine ; TMC125 )、TMC278、 BMSJ61390、DPC-083等；核苷酸反轉錄酶抑制劑 (NtRTIs )，例如泰諾福韋（tenofovir ; TDF )及替諾福韋酉旨 (tenofovir disoproxil fumarate)等·’ 反活化蛋白質之抑制 劑，例如ΤΑΤβΡ制劑，例如RO-5-3335 ; REV抑制劑；蛋白 200829554 酶抑制劑，例如利托那韋（ritonavir ; RTV )、沙奎那維 (saquinavir; SQV)、洛匹那韋（lopinavir; ABT-378 或 LPV)、 茚地那韋（indinavir; IDV )、安普那韋（amprenavir; VX478 )、 TMC-126、BMS-232632、VX-175、DMP-323、DMP-450 (莫 折那韋；Mozenavir)、奈非那韋（nelfinavir ; A0-1343)、阿 札那韋（atazanavir ; BMS 232,632 )、帕利那韋（palinavir )、 丁]\40114、尺0033-4649、夫沙那韋（£〇3&111卩代1^¥]^;0\¥433908 或 VX_175)、P-1946、BMS 186,318、SC-55389a、L-756,423、 替拉那韋（tipranavir ; PNU-140690 )、BILA 1096 BS、 IM40690等；侵入抑制劑，其包含融合抑制劑（例如τ_20、 Τ-1249)、附著抑制劑及輔受器抑制劑；後者包含CCR5拮 抗劑及CXR4拮抗劑（例如AMD-3100 );侵入抑制劑之實 例為恩夫韋地（enfuvirtide ; ENF)、GSK_873，140、PRO-542、 SCH-417,690、TNX-355、馬拉菲羅（maravir〇c ; UK-427,857 );成熟抑制劑，例如 pA_457 ( panac〇s Pharmacuticals);病毒整合酶抑制劑；核醣核普酸還原酶抑 制劑（細胞抑制劑），例如經基脲等。 本發明化合物亦可與免疫調節劑（例如溴匹立明 (bropmmine)、抗人類α干擾素抗體、IL_2、甲硫氨酸腦啡 肽（methionine enkephalin )、干擾素 α、.及那曲酮 (naltrexone))、與抗生素（例如羥乙基磺酸戊烷脒 (pentamidine isothiorate))、細胞激素（例如 Th2)、細胞激 素調控劑或趨化因子調控劑、趨化因子受體、（例如CCR5、 CXCR4)、調控劑趨化因子受體或荷爾蒙（例如生長激素） 合併投與，以改善、防止或減少聰❹及其症狀。此以不 41 200829554 同調配劑之合併治療可同時、轉 組合可以單一調配劑投與，藉此、、摄或個別投與。或者是，此 或分別釋放。 /舌丨生成分可由調配劑同時 本發明化合物亦可合併隨 個體，這些調控劑包括干擾例士、又樂之代谢調控劑投與 代謝的化合物。已知數種細皰胞色素P45()之細胞色素 一為細胞色素P450 3A4。利托那1 P450之同功酶存在，其 色素P450代謝之調控劑的實存早（Rit〇navir)為經由細胞 療可同時、相繼或個別投與1者以不同調配劑之合併治 劑投與，藉此，、、舌枓出八可丄疋，此組合可以單一調配 / 刀β由調配劑同時或分別釋放。此士周 ;b=對於本發明化合物(剩^ t么 或更低，更麵比例為1以更低，適當的 例為1〇或更低，更適當之比例為1 ·· 30或更低。 :關於月良型式，本發明化合物混和適當之添加劑，例如 賦形劑、安定#丨韻性稀咖，並輯f方式成為適當之投 人3L式例如劑、塗覆旋劑、硬膠囊、水性溶液、酒精溶 液或’由J·生岭液。適當惰性载劑之實例為阿拉伯樹膠、氧化 碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、或殿粉，特別是玉米 臝粉。在此況中’可以乾或濕性顆粒進行製備。適當的油性 賦形劑或溶劑為植物性或動物性油，例如葵花油或,鳕魚肝 /由用於水性或酒精溶液之適當溶劑為水、乙醇、糖溶液、 或其此口物。聚乙二醇及聚丙二醇亦可使用作為其他投藥型 式之另一佐劑。 關於經皮下或靜脈内投與，如果需要，因此可將活性化 42 200829554 合物與例如助溶劑、乳化劑或其他佐劑之一般杨質引入溶 液、懸浮液或乳液中。亦可將式（I)化合物凍乾，並使用 所獲得之凍乾物於例如製備注射或輸液製劑。適當的溶劑例 如為水、生理食鹽水溶液或醇類，例如乙醇、丙醇、甘油， 此外，亦可為糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者是， 上述各種溶劑之混合物。 用於氣溶膠或喷霧型式投與之適當醫藥調配劑係將例 如式（I)化合物或其生理可忍受性鹽類之溶液、懸浮液或 乳液加入醫藥可接受性溶劑中，例如乙醇或水、或這些溶劑 之混合物。如果需要，調配劑亦可額外含有其他醫藥佐劑， 例如表面活化劑、乳化劑及安定劑與推進劑。此調配劑通常 含有活性化合物濃度約為0.1至50%，特別是約為0.3至3 重量％。 為了增加式（I)化合物於醫藥組成物中之溶解度及/或 安定性，其可較佳地使用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物。再 者，例如醇類之共溶劑可改善式（I)化合物於·醫藥組成物 中之溶解度及/或安定性。在水性組成物之調配劑中，以主 要化合物之加成鹽顯著地更為合適，因為其可增加水之溶解 度。 適當的環糊精為a-、β-或γ-環糊精（CDs )或其醚類及 醚類之混合物，其中環糊精之葡萄糖酐單元的一或多個羥基 經下列之基取代：Cu烷基，特別是曱基、乙基或異丙基、 例如任意曱基化β-CD ;羥基Cw烷基，特別是羥基乙基、 羥基丙基或羥基丁基；羧基CV6烷基，特別是羧基曱基或羧 基乙基；Q_6烷基羰基，特別是乙醯基；烷氧基羰基CN6 43 200829554 燒基或絲c“6綠基Cl_6絲，料是羧基f氧基丙基或 ，紅氧基丙基;Cl.6^m基氧基&絲，特別是2-乙 基氧基丙基。特難得注意的是，配位誠/·力 β-⑶、任意甲基化p_CD、2,6_二甲基= -β-CD、2-羥基乙基_y_CD、2_羥基丙基fCD及（孓羧美曱 氧基)曰丙基-β-CD，且特別是2_經基丙基令CD( 2抓卜^ )。 混合詞表示環姆衍生物巾至少m精經基 以不同基醚化，例如羥基丙基及羥基乙基。 工 調配本化合物併同環糊精或其衍生物之重要方法以描 述於EP-A-72U31。雖然該文獻中描述之調配劑與抗真菌活 性成分’但其對於調配本發明化合物相等重要。該文獻中描 述之調配^別適合於經口投與，且包含抗真_做為活性 成分’足1之環補或其衍生物作為助溶劑，水性酸性介質 作為散裝液體載劑及含醇共溶劑，此大大簡化組成物之製 備。 、其他便利的方法以增加本發明化合物於醫藥組成物中 之溶解度敘述於 WO 94/05263、WO 98/42318、ΕΡ_Α·499 299 及W〇97_14，其全部併於本文作為參考。.， .更，別本化合物可調配於醫藥組成物中，包含治療 上有效畺之由固體分散體組成之顆粒，其包含（&)式（I) 化合物’及（b) -或多種醫藥可接受性水溶性聚合物。 “固體分散體” m限定系統如體狀態，包含至少 j成=其中—種成分較其他成分被分散得更均勻或更不 句勻。尸成分之分散體如此時，系統為化學及物理上完全 均勻或均質或由單相組成，此顧體分散體被縣“固體溶 44 200829554 液。固體溶液為較佳之物質系統，因為其中之成分對於被 投藥之有機體通常容易地被生物獲得。“固體分散體，，一詞亦 可指包含比固體溶液較不均質之分散體，此分散體並非化學 及物理上完全均勻或均質，或包含超過一相。 • · . 粒子中之水溶性聚合物為一種合宜之聚合物，其在2〇。〇 溶液中，溶於2%之水溶液時具有表觀黏度（叩卯代泔 viscosity) 1至100mPa.s。較佳之水溶性聚合物為羥丙基曱 基纖維素或HPMC。具有甲氧基取代程度約為〇 8至約2 5 及羥基丙基莫耳取代約為〇.〇5至約3 〇之HpMC通常為水 溶，。甲氧絲代錢麵存在於_素分子之每—葡萄糖 ^元中’ f細基之平均數。聽丙基料取代表示氧化 丙細之莫耳平均數，該氧化丙烯已與纖維 .酐單元反應。 丁心口 i]甸糖 上述說明之顆粒之製備可經由先製備成 可選擇地粉碎或研磨該分散體。對於製備二:; 月豆存在者不同技術，包括融溶擦壓、嗔％ 月 可進-步方便地調配本化合物之奈及溶液蒸發。 吸附於其表面上之表面改質劑的數量足、^^式，其具有 粒大小小於誦奈米。有㈣表面持有效平均顆 理性固著於抗反轉錄病毒藥劑表面，但包括那些物 轉錄病毒藥劑者。 丰性結合於抗反 適當的表面改質劑較佳地可選自已 樂賤形劑，此賦形劑包括不同之聚人物之有故及I機醫 天然產物及表面活化劑。較佳之表面丄低刀子里养聚物、 離子表面活化劑。 、劑包括非離子及陰 45 200829554 本發明化合物可被合併於親水性聚合物中，且此混合物· 可應用作為小球上之塗層薄膜，在_具體實_中，這些小 球包含中〜、圓的或球型核心、親水性聚合物之塗層薄膜及 抗反轉錄病毋樂劑與密封塗層聚合物。使用作為小球核心之 適當物質可為各種型式，只要該物質為醫藥可接受性且具有 適當尺寸及堅固性。.此物質之實例為聚合物、無機物質、有 機物質、及軸與其衍生物。所獲得之經塗覆树具有優異 的生物可獲得性，且適於製備口服劑量型式。 投與路徑可根據患者之症狀、輔藥等。 . 本化合物之劑量或其生理上可忍受性鹽類可根據個別 案例投與，且通常使個別案例之情況適於最適效果。因此， 其當然依據各治療或預防案例中投與之頻率及所使用化合 物作用之效力與持續性，並且依據感染及症狀之性質及嚴重 度，及依據性別、年齡、輔藥重量及被治療之人·類或動物的 個體反應，及依據治療為急症或是預防性質。習慣上，若投 與約75公斤重之病患，式（〗）化合物之每日劑量為丨毫克 至3克，較佳為3毫克至！克，更佳為5毫克至〇·5克。劑 量可以單一劑量型式投與，或區分成數次投與，例如二、三 或四個單一劑量。 【實施方式】 貫施例 下列實施例說明式（I)化合物、製備及其醫藥性質， 且不應被解釋為限制本發明之範圍。本文所使用之任何縮寫 具有技術上一般慣用之意義，例如“DMS〇，，為二曱基亞砜，· “DMF”為N，N_二甲基曱醯胺，“THF，，為四氫呋喃。 46 200829554 實施例1 :流程圖A :
將含2-溴苯曱醛（Α·1) (1當量，27.02毫莫耳，5.00 克）、乙二醇（1.1當量，29亳莫耳，1.80克）及對甲苯石黃 酸（0.05當量，1.34毫莫耳，〇·23克）之甲苯（4〇毫升） 混合物，在Dean-Stark條件下加熱至回流，直至無存留起始 物質（該反應以TLC監測）。冷卻至室溫後，添加飽和 NaHC〇3水溶液’並將混合物以乙酸乙酯萃取，合併有機萃 取物，以MgS〇4乾燥，並於真空中濃縮，獲得Α·2。！h_nmr (δ，CDC13) : 4·04-4·17 ( 4H，m)，6，10 ( 1H，s)，7·21 ( 1H, td，J=7.7, 1·6 Hz)，7.33 ( 1Η，t，J=7.5 Hz)，7·56 (·1Η，d，J=7.5 Hz)，7.60 ( 1H，dd，JN7.7, 1.6 Hz) ppm ’將含經磨碎之Cs2C03 (1.4當量，12.28毫莫耳，4.00 47 200829554 克）、讓>2,2、雙（二苯基_膦）二萘基（（隱）·ΒΐΝΑρ) (〇·3备里’ 2·57耄莫耳，L60克）及pi (二苯亞曱基丙酮） 3 (Pd2 (dba) 3) (〇·!當量，〇 〇46 毫莫耳，〇 〇42 克）之乾 甲苯（25宅升）混合物，在Ar氣壓下加熱至15〇。〇 1〇分鐘。 冷卻至室溫後，添加4-硝基苯胺（ι·2當量，1〇14毫莫耳， 1·40克）及Α.2 ( 1當量，8·73毫莫耳，2〇〇克）。將混合物 於115 C攪拌26小時。將反應混合物蒸發至乾燥，並使用其 於下一步驟。 · a 將經/辰纟佰HC1水溶液（5毫升）添加至含α·3 ( 1當量， 8.73毫莫耳，2,50克）之丙酮（85毫升）溶液·中，反應混 舍物於55 C攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，將溶劑部分蒸發， 添加水並以二氯甲烷進行萃取。合併有機萃取物，以MgS〇4 乾煉，並於真空中濃縮。殘餘物以管柱層析在石夕凝膠上（二 氯甲烧/庚烧8 : 2 )純化，獲得α·4。]Η _NMR ( δ，CDC13): 7·〇6·7·10 ( 1H，m)，7·35 (2H，d，>9·1 Hz)，7.52-7.54 (2H， m)，7·68_7·70 (lH，m)，8·23 (2H，d，J=9.1Hz)，9·95 (1H， s) ? 10.34 ( 1H5 s (br)) ppm 將含化合物A.4 (1當量，2·06毫莫耳，0.50克）、氰基 乙酸乙酯（1·2當量，2.48毫莫耳，〇·28克）及哌啶（0·1當 1 ’ 0.21毫莫耳，〇·〇ΐ8克）之異丙醇（2〇毫升）混合物於 至溫攪伴24小時。將沉澱物濾出並相繼以異丙醇及異丙醚 /月洗’獲得1 ( 〇·17克，產率=29%，純度（LC) =94%)。 复遞例2 :湳轺 R1 : 48 200829554
• 在含2’_胺基苯乙酮（Β1·1) ( 1當量，10毫莫耳，1·35 克）、氰基乙酸（1·5當量，15毫莫耳，1.28克）及1-羥基 苯并三唑（ΗΟΒΤ) (0.1當量，1毫莫耳，0.135克）之THF (40毫升）溶液中，在Ar氣壓下添加Ν- (3-二曱基胺基丙 基）-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC) ( 1.80當量，18毫莫 耳，3.45克）。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後在減壓下 濃縮。所產生之粗製反應產物以其使用於下一步驟。 將三乙胺（1.5當量，13.8毫莫耳，1.40克）添加至含 Β1.2之乙醇（30毫升）溶液，將反應混合物於回流溫度攪 拌1小時，濾出所產生之沉澱物，並相繼以乙醇及異丙醚清 洗，獲得化合物Β1.3 ( 1.60克，起始於Β1·1之產率94%)。 將含化合物Β1·3 ( 1當量，1毫莫耳，0.184克）、4_硝 基苯基硼酸（2當量，2毫莫耳，0.334克）、乙酸銅（II) (2 當量，2毫莫耳，0.363克）、吡啶（2當量，2毫莫耳，0.158 克）、三乙胺（2當量，2毫莫耳，0.202克）及過量分子篩 (.粉末，4Α)之二氯曱烷（3毫升）懸浮液，於室溫攪拌隔 49 200829554 夜，反應混合物以二氯甲烧稀釋，並於迪卡莱特（decalite) 上過濾。濾液以飽和NaHC〇3水溶液及水清洗，以MgS〇4 乾燥並在減壓下濃縮。添加乙腈並將所產生之懸·浮液於回流 溫度擾拌10分鐘。冷卻至室溫後，將沉澱物遽除，產生化 合物 7 (0.018 克，產率=6%，純度（LC) =93%)。 實施例3 :流程圖B2 :
在含B2.1 ( 1當量，23毫莫耳，5.0克）之丙酮（230 毫升）溶液中，相繼添加碳酸鉀（1.5當量，35毫莫耳，5.0 克）及碘曱烷（1·2當量，28毫莫耳，4.0克）；混合物於室 溫攪拌4小時，丙酮溶劑在減壓下部份濃縮；將此混合物倒 入IN HC1水溶液中，過濾並相繼以水、異丙醇及異丙醚清 洗，產生粉釭色粉末Β2.2 (4.22克，產率=79%，純度（LC) =99%) ° 50 200829554 將含化合物Β2·2 (丨當量’ Π毫莫耳，3·8克）、雙戊酰二硼 (1·1當量，18毫莫耳，4.7克）、乙酸鉀（2當量，33毫莫 耳，3.3克）及反二氯雙（三苯基膦）鈀（π) (〇〇3當量， 〇·5毫莫耳，0Α克）之二$烧（180毫升）混合物，在& 下於100°C攪拌7小時。添加水並將水層以二氯.甲产贫取。 有機層以MgSCU乾燥並於真空中濃縮，殘餘物以管柱層析 於矽凝膠（洗提液：二氯曱烷）上純化，獲得白色粉末B23 (3·7 克，產率=81% ’ 純度（LC ) =81% )。 將含化合物Β2.3 ( 1當量，17毫莫耳，3·8克）、過碘酸 鈉（1·1當量，18毫莫耳，4.7克）及乙酸銨（2當量，33 毫莫耳，3.3克）混合物之1 : 1 THF/H20混合物（13〇毫升）， 於室溫擾拌6小時。添加水至反應混合物，水層·以乙酸乙酯 萃取。將形成於萃取期間之沉澱物濾出，並相繼以水、異丙 醇及異丙醚清洗，獲得B2.4。有機層以MgS04乾燥，於真 空中濃縮，並以其一併與沉澱物使用於下一步驟。 如 Arch. Pharm· Pharm. Med· Chem· Ί5 117-120 Γ2001)中所述，自Β2·5合成Β2·6。 將含化合物Β2·6 ( 1當量，0.588毫莫耳，0·1〇〇克）、 B2.4 (24當量，14.1毫莫耳，1.362克）、乙酸銅（13當量， 7.929毫莫耳，1.440克）、吡啶（24當量，14·1毫莫耳，LU6 克）、三乙胺（24當量，14.1毫莫耳，1.428克）及過量粉 末分子篩（4Α)之二氣曱烷（6毫升）懸浮液，於室溫攪拌 一星期。反應混合物以二氯甲烷稀釋並過濾。添加水至濾 液，水層以二氯曱烷萃取並將合併之有機層相繼以1Μ HC1 51 200829554 水溶液及水清洗，以MgS04乾燥並在減壓下濃縮，殘餘物 以管柱層析在矽凝膠（二氯曱烷/甲醇99 ·· 1)上純化，獲 得 8 ( 0.044 克，產率=23%，純度（LC)二98%)。 -NMR( δ，DMSO-D6 ) : 3·43 ( 3H，s )，6·64 ( 1H，d，J〜8 Hz)， 7,27( 1H，dd，J=8.3, 1·9 Hz)，7·37( 1H，t，J〜8 Hz)，7·50( 1H， d，J=8.3 Hz), 7·52( 1H，d，J二 1·9 Hz)，7·56-7·64( 1H，m)，7.90 (1H，dd，J〜8, 1.2 Hz)，8·95 ( 1H，s) ppm. 實施例4 :流程圖Cl :
將n-BuLi( 1當量，147毫莫耳，59毫升2·5 M)於_20°C 逐滴添加至攪拌的含三曱基伸乙二胺（TMEDA ).(1.1當量， 162毫莫耳，17·0克）之乾THF (80毫升）溶液。15分鐘 之後，添加對茴香醛（Cl.l)( 1當量，147毫莫耳，20.0克）， 攪拌混合物15分鐘，並逐滴添加正丁基鋰（n-BuLi) (3當 52 200829554 里’ 441耄莫耳，176毫升2·5Μ)。反應混合物於〇。〇攪拌 20小時。將溶液冷卻至_78°C。添加四溴化碳（2 7當量，397 笔莫耳，131.6克），並使溶液溫熱至室溫。添加1〇% Ηα 水溶液，並以二氣曱烷進行萃取，合併之有機萃取物以飽和 硫代硫酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。有機相以MgS〇4乾燥， 並於真空中濃縮。殘餘物以管柱層析於矽凝膠（庚烷/乙酸 乙酯9 · 1 )純化，獲得化合物ci.2之白色固體（8克，產 率二25%)。^-NMR ( δ，DMSO-D6) : 3·89 ( 3H，s)，7·13 ( 1H, dd，J=8.7, 2·4 Hz)，7·35 ( 1Η，d，J=2.4 Hz)，7·83 (.1Η, d,J=8.7
Hz) ? 10.10 ( 1H5 s) ppm 將含 Cs2C03 ( 0.5 當量 ’ 1〇·7 毫莫耳，IQ·?克）、（ -ΒΙΝΑΡ (0·18 當量，4·19 毫莫耳，2·6 克）及 pd2 (dba) 3 (0·06當量，1.4毫莫耳，1.3克）之乾曱苯（mo毫升）混 合物’在Ar氣壓下加熱至l〇〇°c 1〇分鐘。冷卻至室溫後， 添加4-硝基苯胺（2·1當量，48·8毫莫耳，6.7克）及C1.2 (1.0當量，23.3毫莫耳，5·0克）。反應混合物於10(^c攪 拌70小時，然後以二氯甲烷稀釋，並以3Μ Ηα水溶液清 洗數次直至不再存留4-硝基苯胺。有機相以MgS〇4乾燥並 於真空中濃縮。將粗製產物置於濾器上，並以曱醇清洗，獲 得C1.3 (5·3克），其不再進一步純化而使用。iH-NMR (δ， DMSO-D6) : 3·86( 3Η，s)，6.80( 1Η，dd，J=8.7, 2·3 Hz)，6·99 (1H，d，J二2.3 Hz)，7·40( 2H，d5 J=9.2 Hz)，7.83( 1H，d，J=8.7 Hz)，8· 19( 2H，d，J-9·2Ηζ)，9.90(1H，s)，10.16(1H，s) ppm。 將搭C1.3 ( 1當量，19·4毫莫耳，5.3克）、氰基乙酸乙 酯（1·2當量，23.3毫莫耳，2.6克）及哌啶（1‘當量，19.4 53 200829554 毫莫耳，1·7克）之異丙醇（190毫升）混合物於60°C攪拌 29小時。冷卻至室溫後，濾出沉澱物並相繼以曱醇、異丙醇 及異丙醚清洗。沉澱物自甲醇/DMSO 6 ·· 4中再結晶，獲得 * · 9 (2.3克，自C1.2起始之產率=31%，純度（LC) =99%)。 • 將吡啶鹽酸鹽（6當量，35.22毫莫耳，4·07克）及化 合物9 ( 1當量，5.87毫莫耳，1.89克）一起混合，並於微 波爐（100 Watt，220°C )加熱至220°C 10分鐘，使反應混合 物冷卻至60°C，添加水，並將所產生之懸浮液擾拌30分鐘。 濾出沉澱物並相繼以飽和NaHC03水溶液、水、異丙醇及異 丙基醚清洗，獲得10之白色固體（1.63克，產率=90%，純 度（LC) =99%.)。 . 實施例5 :流程圖C2 :
Pd2(dba)3 iNH2 (rac)-BINAP • Cs2C03
將三乙胺（2.3當量，22.73毫莫耳，2.30克）及三氟甲 54 200829554 烧磺酸酐（1·3當量，12.41毫莫耳，3·50克）添加至冷卻的 含10之二氣曱烧（1〇〇毫升）溶液中。將反應混合物於室溫 攪拌2小時，然後以1MHCi水溶液淬熄。分離有機層，並 以水溶液及飽和NaHC〇3清洗，以MgS〇4乾燥並於 真工中/辰細。殘餘物以管柱層析於矽凝膠（庚烷/乙酸乙酯 6 ·· 4)上純化，獲復 Λ ’
X许 C2·1 (3·05 克，產率二71%)。H-NMR (δ? CDC13)： 6.57( η τ~ο ο u \ UH，d，J二2·2 Hz)，7.26-7.29( 1Η，m)，7·53 (2H, d, J 8.9 Hz)，7·85 ( m，d，>8·7 8 ( 8.54(2H,d5J^8H2) ppm. 將 CS2CO3 (1.4 ^ # 语里’ 0·32晕莫耳，0104克）、（rac ) -BTNAP ( 0·3 當量，η 古社甘 r\ 田里’ 0.07笔莫耳，〇.043克）及pd2 (dba) 3 (〇·1 當量，0·02 毫 、 毛冥耳0·021克）之乾二啐烷（3毫升） 混合物，在Ar氣壓下於100°C加熱10分鐘，使其冷卻至室 ^添加（幻-(+) -N-BOC-3-胺基D比略咬（10 t量，〇23 宅莫耳’ 〇·〇42克）及C2 ΙΜπα曰 ^ 久 L2.1 C 1.0 畐！，〇·23 毫莫耳，〇1〇〇 克）’並將混合物々⑽。c擾拌直至無存留起始物質。以 LCMS監測反應之進行，在減壓下移除溶劑，之後殘餘物在 石夕凝膠（二氯曱烧/曱醇99:1)上管柱層析，獲得c2.2(〇 〇8i 克，產率=75%)。 將含C2.2 (1當量，〇.17毫莫耳，丨克）5M肥 溶液之異丙醇（3毫升）懸浮液於室溫攪拌35小時，反應 混合物於真空中浪端，獲得u之鹽酸鹽（Ο.，克，產率 =92%，純度（LC) 膏施例6 :流程圖Cl ： 55 200829554
將含經磨碎Cs2C03( 1.4當量，0.48毫莫耳，0.157克）、· (rac) -BTNAP (0·3 當量，0·1 毫莫耳，0.064 克）及 Pd2 (dba) 3 (0.1當量，0.03毫莫耳，0.031克）之乾二噚烷（3 毫升）混合物，在Ar氣壓下於100°C加熱10分鐘。冷卻至 室溫後，添加化合物C2.1 ( 1當量，0.34毫莫耳，0.150克） 及4-曱氧基-苯甲胺（1當量，0.34毫莫耳，0.047克），反應 混合物於100°C攪拌直至無存留起始物質。以LCMS監測反 56 200829554 應之進行。添I k ^ 清洗，獲得，將沉澱物濾出並相繼以異丙醇及異丙醚 將含 C3 J (〇·117 克’產率=80%，純度（LC) =94%)。 酸（4毫升〇.24毫莫耳，議克）之三敗乙 合物中，將所心'液於至溫攪拌3小時，將水添·加至反應混 跋、水、異丙rt生田沉殿物濾出並相繼以水、10% Na0H水溶 純度（lc) 4^)丙峻清洗，獲得24(0.060克，產率=84%， 將含2,5—二甲气装卜 克）之乙酸（1二基四虱呋喃（1當量，0.21毫莫耳，〇.028 〇.21亳莫耳，Γ〇Γ Γ液逐滴添加至含化合物24(1當量， 合物於9〇°c 之乙酸（2毫升）溶液中。反應混 烷進行萃取加f 1小時。冷卻至室溫後，添加水並以二氯曱 灌縮，殘餘物取物’以MgS〇4乾燥.並於真空中 純化，獲得2s g柱層析於發凝膠（二氯甲烧/甲醇99 : D 將;—(〇·074 克，產率=24%，純度（LC)=88%)。 三曱基石夕氣甲酿| ϋ (3當量，〇.98毫莫耳，〇.086克）、 乙胺（7當二 二置’ 4."毫莫耳，〇.62毫升）及三 啶（3毫;『，2·29宅莫耳，0·32毫升）添加至含24之吡 甲烧稀i並以t。反應混合物於處攪拌5曰，以二氯 以二氣甲43MJC1，清洗，水相以Na2C。3驗化，並 於直T卒取。合併有機萃取物，以賴琴〇4並 ^ ” /辰縮。殘餘物以管柱層析於矽凝膠（二氯甲烷/曱 西予19· 1)上純化，獲得26(〇·〇〇6克，產率=5%，純度（LC) 二 95%)〇 ,旦將含24(1當量，〇·33毫莫耳，〇1〇〇克）及乙二酸（4.9 當里’ 1·6宅莫耳，0.18亳升）之甲醇（1〇毫升）混合物於 200829554 室溫攪拌4小時。添加氯化銨（8·8當量，2 毫莫耳，0.154 克）、曱搭（8·8當量，2·87毫莫耳，〇·233克^37%))及甲 醇（5毫升）。混合物於回流溫度攪拌丨小時。添加磷酸（〇.2〇4 晕升（85%))超過10分鐘，並將混合物於回流溫度授拌5 曰，然後以二氯曱烷稀釋，並以3MHC1溶液清洗，水相以 Na2C03驗化’亚以—氯曱燒進行萃取。合併有機萃取物， 以乾燥MgSOd於真空中濃縮。殘餘物以管柱層析於 膠（一氯曱烧/甲醇19 . 1)上純化，獲得2>7 (0.008 率=6%，純度（LC) 94%)。 复·^倒7 :流程圖C4 :
•將含肆（三苯基膦）把（Pd(PPh3)4)((U)5當量，〇〇1 亳莫耳，0.013克）及化合物C2J (1當量，〇·23毫莫耳， 〇· 100克）之二呤烷（5毫升）混合物於室溫攪拌3〇分鐘。 添加含苯基蝴酸（1·5當量，〇·34毫莫耳，0 042克）之乙醇 (2毫升）溶液，隨即添加飽和NaHCCb水溶液（2毫升）。 非均相溶液於回流溫度攪拌3.5小時。冷卻至室溫後，過长 移出沉澱物並以曱醇及二氯曱烷清洗，濾液在減壓下漳縮。 所產生之殘餘物以管柱層析在矽凝膠（二氯曱烷）上純化， 獲得 28 ( 0.058 克，產率=69%，純度（LC) =90°/〇)。 列8 :流鋥圖C5 : 58 200829554
將含醇 10( 1 當量，0.33 毫莫耳，0.100 克）、（S)-l-Boc-3-吡咯啶醇（1，5當量，0.49毫莫耳，0.098克）及三苯基膦（PPh3) (1·5當量，0.49毫莫耳，0.128克）之乾甲苯（3毫升）溶 液冷卻至〇°C。逐滴添加偶氮二曱酸二異丙酯（DIAD) ( 1.5 當量，0.49毫莫耳，0.098克），並將反應混合物於室溫攪拌 27小時，添加水並以二氯甲烷進行萃取。有機相以鹽水清 洗，以MgS〇4乾燥並於真空中濃縮。殘餘物以管柱層析在 矽凝膠（二氯曱烷/曱醇199 ·· 1)純化，獲得C5.1 (0.155 克，產率=97%)。 將含C5.1 (1當量，0.32毫莫耳，0.155克）5M HC1 溶液之異丙醇（3毫升）懸浮液於室溫攪拌3·5小時。濾出 沉澱物並相繼以異丙醇及異丙醚清洗，獲得51之鹽酸鹽 ( 0.027 克，產率二20%，純度（LC) =93%)。 · 實施例9 :流程圖C6 : v 〇、〇一
59 200829554 將氧氯化磷（10當量，3.26毫莫耳，0,499克）逐滴添 加至含化合物10 ( 1當量，0.33毫莫耳，0.100克）之二氯 甲烷（3毫升）及吡啶（5滴）懸浮液。反應混合物於室溫 擾拌1.5小時。在減壓下蒸發溶劑，並將所產生之殘餘物懸 浮於冷水。.以離心沉澱反應產物後，傾析移出水。重覆此方 法，一次以冷水且二次以異丙醇。將化合物70 (0.021克， 產率=27%，純度（ LC) =96%)進一步於真空烘箱中乾燥。 實施例10 :流程圖C7 :
將·含10 ( 1當量，1.67毫莫耳，0·50克）、1-溴-2-氯乙 烷（3當量，4.88毫莫耳，0.708)及碳酸鉀（5當量，8·14 毫莫耳，1·12克）之DMF (20毫升）混合物於100°C攪拌 1.5小時。冷卻至室溫後，反應混合物於玻璃濾器上過濾， 濾液在減壓下濃縮。將濾器上所產生之殘餘物取出，並以水 及異丙醇清洗，獲得化合物C7.1 ( 0.420克，產率=70%)， 其不再進一不純化而使用。 將含化合物C7.1 ( 1當量，0.27毫莫耳，100 mg)及乙 醇胺（5當量，1·35毫莫耳，83毫克）之DMSO (6毫升） 60 200829554 混合物於100°C攪拌15小時。冷卻至室溫後，添加水，並將 所產生之沉澱物濾出，沉澱物以管柱層析在矽凝膠（二氯甲 烷/曱醇19: 1)上純化，獲得化合物71(29毫克，產率=27%， 純度（LC) =99%)。 實施例11 :流程圖C8 :
將含化合物10 ( 1當量，0.33毫莫耳，0.100克）、2·溴 乙酸乙酯（2當量，0.65毫莫耳，0.109克）及碳酸鉀（3當 量，0·98毫莫耳，0.135克）之DMF(5毫升）混合物於60°C 加熱7小時。使反應冷卻至室溫後，添加水。將’所產生之沉 澱物濾出，並相繼以水、異丙醇及異丙醚清洗。粗製產物進 一步以管柱層析在矽凝膠（二氣曱烷/曱醇99 : 1)上純化， 獲得化合物C8.1 (62毫克，產率=48%)。 將含C8.1 ( 1當量，0.16毫莫耳，0.062克）之濃縮HC1 水溶液（3毫升）懸浮液於室溫攪拌75小時。反應混合物在 減壓下濃縮，將所產生之殘餘物置於濾器上，並相繼以曱 醇、異丙醇及異丙醚清洗，獲得75 ( 0.039克，產率=70%， , 純度（LC) =80%)。 實施例12 :流程圖C9 : 61 200829554
將含化合物C2.1 ( 1當量，0,34毫莫耳，0.150克）、5-三丁基錫烷基噻唑（1.1當量，0.38毫莫耳，0.141克）、氯 化鋰（3當量，1.02毫莫耳，0.043克）及肆（三笨基膦） 鈀（Pd ( PPh3 ) 4)( 0.02 當量，0.006 毫莫耳，0.008 克）之 二崎烷（5毫升）混合物，於85°C加熱4小時。冷卻至室溫 後，添加水至反應混合物，將所產生之沉澱物濾出，並相繼 以水及乙醇清洗，獲得77( 0.087克，產率=65%，純度（LC) 97%) 〇 實施例13 :流程圖C10 : 62 200829554
將含Br2( 1當量，22毫莫耳，1·1毫升）之二氣曱烷（5 毫升）於0°C逐滴添加至經攪伴的含，茴香醛C10.1 ( 1當 量，22毫莫耳，3,0克）之二氣曱烷（25毫升）溶液中超過 2.5小時。使反應混合物達到室溫隔夜，蒸發溶劑並將殘餘 物以管柱層析在矽凝膠（庚烷/乙酸乙酯99 : 1)上純化， 獲得 C10.2 (4.7 克，產率=73%)。iH-NMRU，CDC13) : 3.85 (3H，s)，7·04( 1H，dd，J二8·8, 3·2 Ηζ)，7·42( 1H，d，Hz)， 7·53 ( 1H，d，J二8.8 Hz)，10.32 ( 1H，s) ppm 將含 Cs2C03( 1.4 當量，65 毫莫耳，21 克）、（rac)-BINAP (0.24當量，11毫莫耳，6.9克）及？(12(仙3)3(0.08當量， 3·7毫莫耳，3·4克）之乾甲苯（ 500毫升）混合物在Ar氣 壓下加熱至80°C 30分鐘。冷卻至室溫候，添加4-硝基苯胺 63 200829554 (2·1當量，98毫莫耳，13克）及C10.2 ( 1當量，47毫莫 耳’ 10克）。反應混合物於l〇〇°C攪拌24小時，將反應混合 物蒸發至乾燥，並以其使用於下一步驟。 將含C10.3 (1當量，47毫莫耳，18克）、氰基乙酸乙 醋（10當量，465毫莫耳，53克）及哌啶（1〇當量，465 ,莫耳，40克）之乙二醇（ 500毫升）混合物於100°c攪拌 4小日守。冷卻至室溫後，將沉殿物濾出，並相繼以水及曱醇 清洗。沉殺物自甲醇/DMSO 1 ·· 1中再結晶，獲得83 ( 7·6 克，產率=51%，純度（LC) =95%)。 將吡啶鹽酸鹽（6當量，47亳莫耳，5·4克）及化合物 83(1當I ’7.8耄莫耳’2·5.克）混合在一起，並加熱至2〇〇。〇 3小時。使反應混合物冷卻至的它，添加水並將所產生之懸 浮液攪拌30分鐘。將沉澱物濾出並相繼以飽和NaHc〇3^ 溶液、水、異丙醇及異_清洗，獲得cl〇.4之自色固體（2 〇2 克’產率=84% )。 將含義生物⑽·4(1當量，G33毫莫耳，㈣〇克）、 3\(B〇C_胺基）小丙醉（h5當量，0.49毫莫耳，0.085克） 及聚笨乙烯-三笨膦（PS-PPh3)(2 A曰n 〇0 ^ ^ 3八3當1，0.98晕莫耳，0.491 克（裝填= 1.99毫莫耳/克））之私 ^ , 人" <乾四虱呋喃（1〇亳升）溶液 冷部至ot。逐滴添加偶氮二甲妒—田；3^匕/奋展 木曰 _ 〒酉夂—兴丙酉日(DIAD) ( 1.5
當置，〇·49耄莫耳，0.098克），* A “ 亚將反應混合物於室溫攪拌 15小時。過濾反應混合物，並 芏皿悅仟 ψ ^ T ^ ^ ζ; ^ 龜以Ν，Ν"二甲基曱醯胺及 Τ酉予π洗。將濾液瘵發至乾燥雈 =33%)。 獲传 C10.5((U)50 克，產率 ’ 0.050 克）與含 5MHC1 將C10.5 ( 1當量，〇·π毫莫耳 64 200829554 之異丙醇（3封）溶祕合，難生之_液於室溫授拌 2小時。蒸發異丙醇並添加二氯甲烧，將丨騷物濾出並相繼 以異丙醇及異丙_清洗，獲得84之鹽酸鹽（0.039克，產 =57%，純度（LC) =93%)。 實施例 14 : ··
92R = H 化a物D.1以上述9所述相同方法合成。 、、將三溴化硼（8當量，17·97毫莫耳，45〇1克）於〇。〇 逐！冰加士 3 JX1 (1當量，2·25毫莫耳，〇·7〇〇克）之二氣 甲院（12、毫升）溶液中，反應混合物於室溫_4G小時。、 ·’/·力水…並將/儿;1 又物濾出且相繼以水、異丙醇及異丙基醚清 洗 K得化 a 物 91(〇·ΐ7〇 克，產率=25%，純度（lc)二95°/〇)。 將含醇7(1當量，〇·34毫莫耳，讀克）、3_(β^ 胺基）/_丙醇（1·5當量，〇·5毫莫耳，〇·議克）及聚苯乙 ^二本基膦‘（PS-PPh3)(3當量，1〇1毫莫耳，〇·5〇6克（裝 填吟99、毫莫耳/克之乾四氫吱喃（1〇毫升〕溶液冷卻至 二》L滴添加偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD ) ( 1·5當量，0.5 笔旲耳’ 0.1G2克），並將反應混合物於室溫赫19小時。 過4反應混合物並相繼以Ν，Ν_二甲基曱_及甲醇清洗。 將濾液蒸發至乾燥，獲得D.2⑶⑽克，產率=33%)。 將D·2 ( 1當量’ 0·11毫莫耳，〇·〇50克）與含5M HC1 65 200829554 之異丙醇（3毫升）溶液混合，並將所產生之懸·浮液於室溫 瑪拌6小時，將沉澱物濾出並相繼以異丙醇及異丙醚清洗， 獲得92之鹽酸鹽（0.020克，產率=46%，純度（LC)二90%)。 實施例15 :流程圖E :
0、ν〇-
吡啶 HCI ♦·,，_-------------------------- 220°C 〇、 cr 、N+
93 將經烘箱乾燥之燒瓶裝填（rac) -BTNAP (0.24當量， 12·42 毫莫耳，7·72 克）、Pd2 (dba) 3 (0.08 當量，4·14 毫 莫耳，3·78克）、經磨碎之Cs2C03 ( 1·4當量，72·9毫莫耳， 23,8克）及乾曱苯（250毫升）。以Ar注滿燒瓶並以隔片密 封。將反應混合物於80°C加熱30分鐘，使其冷卻至室溫後， 添加6-溴藜芦醛（Ε·1) ( 1當量，51.7毫莫耳，12.78)及 66 200829554 4-硝基苯胺（2·1當量，i〇9毫莫耳，15·0克），並將反應混 合物於100°C攪拌直至不再存留起始物質（以LCMS監測反 應）。將所產生之沉澱物濾出，並相繼以甲苯、二氯曱烷、 水、異丙醇及異丙醚清洗，於真空烘箱中乾燥，獲得化合物 Ε·2之橘色粉末（ΐ7·〇克，產率二78% )。NMR ( δ, DMSO-D6) : 3·84 (6Η，s)，6·90_6·93 (3Η，m)，7·39 (2Η，d, J=8.9 Hz)，7.56 ( 1Η，s)，8·01 (2Η，d，J=9.2 Hz)，8·25 (2Η， d，J=8.9 Hz)，8.66 ( 1H，s) ppm· 將含化合物Ε·2(1當量，40.2毫莫耳，17·0克）、氰基 乙酸乙醋（2當量，80.5毫莫耳，9.1克）及旅$ (2當量， 80·5毫莫耳，9·1克）之異丙醇（150毫升）混合物，於5〇°c 攪拌3·5小時，將所產生之沉澱物濾出，並相繼以異丙醇及 異丙醚清洗，獲得化合物93之深綠色粉末（11·4克，產率 =77%，純度（LC) =95%)。 將吡啶鹽酸鹽（10當量，298.9毫莫耳，34.6克）與化 合物93 (1當量，29.9毫莫耳，10.5克）混合在一起，並於 微波爐（20 Watt，220°C )中加熱至220°C 15分鐘。使反應 混合物冷卻至60°C，添加水並將所產生之懸浮液授拌分 鐘。將沉澱物濾出，並相繼以飽和NaHC〇3水溶液、水及異 丙醇清洗。粗製產物自曱醇/DMSO 1 : 1中再結晶，獲得94 (4·1 克，產率=41%，純度（LC)二95%)。 實施例16 :流程圖F1 : 67 200829554
.將含4-硝基笨胺（1當量，72.4毫莫耳，10.00克）、氰 基乙酸（1·3當量，94.17毫莫耳，8.01克）、ΗΟΒΤ (0.1當 量，7.24毫莫耳，0.98克）及EDC (1.5當量，108.5毫莫 耳，20.80克）之THF ( 550毫升）混合物，於室溫攪拌16 小時。將反應混合物蒸發至乾燥，添加水並將沉澱物濾出。 沉澱物相繼以異丙醇及異丙醚清洗，獲得F1.1 ( 14.15克， 產率=95%)。】H NMR (δ，DMSO-D6) : 4·01 (2Η，s)，7.80
• · . I (2H，d，J二2·0 Hz) , 8·26 (2H，d5 J=2.0 Hz) , 10,91 ( 1H，s) ppm. 將含醛Fl.l ( 1當量，3.53毫莫耳，0.50克）、2-氯吡 啶-3-曱醛（1當量，3.53毫莫耳，0.73克）、Cs2C03 (1.4當 量，4.98 毫莫耳，1.62 克）、Pd2 (dba) 3 (0.01 當量，0.04 毫莫耳，0.032克）及沙特豐（Xantphos) (0.03當量，0.11 毫莫耳，0.061克）之DMF (35毫升）混合物，在Ar氣壓 下於120°C攪拌2.5小時。冷卻至室溫後，添加，水至反應混 合物，並將沉澱物濾出。沉澱物自THF中再結晶，獲得99 ( 0.038 克，產率二3%，純度（LC) =87%)。 實施例17 :流程圖F2 : 68 200829554
F1.1 100 將含Fl.l ( 1當量，5.11毫莫耳，1.05克）、.2,6-二氣-3-曱醯基吼咬（1當量，5.11毫莫耳，0·90克）、Cs2C〇3 ( 1·4 當量，7.21 毫莫耳，2.35 克）、Pd2 (dba) 3 (0·01 當量，0·05 毫莫耳，0.047克）及沙特豐（Xantphos) (0·03當量，0·15 毫莫耳，0.089克）之DMF (50毫升）混合物，在Ar氣壓 下於120°C攪拌3小時。冷卻至室溫後，將1M HC1溶液添 加至反應混合物，並將沉澱物濾出。沉澱物相繼以水、異丙 醇及異丙醚清洗，獲得100(0.74克，產率=47%，純度（LC) ~87% ) ° 實施例18 :流程圖G1 :
將第三丁醇鉀（2·1當量，18毫莫耳，2.0克）添加至 經攪伴的含胺苯曱腈（Gl.l) ( 1當量，8.5毫莫耳，L0克） 及1-氟-4-硝基苯（1當量，8.5毫莫耳，1.2克）之DMSO (3毫升）溶液。反應混合物於室溫攪拌0.5小時，添加水， 69 200829554 將所產生之沉澱物濾出，以0.5M HC1水溶液及水清洗，並 於真空烘箱中乾燥，獲得化合物G1.2之黃色粉末（1.8克， 產率=85%)。 將氫化鈉（5當量，6.25毫莫耳，0.250克（60%))於 Ar氣壓下，批式添加至含化合物G1.2 ( 1當量，L25毫莫 耳，0.300克）之THF (5毫升）溶液。反應混合物於室溫 攪拌0.5小時。添加氰基乙酸乙酯（6當量，7.52毫莫耳， 0.852克）並將反應混合物回流86小時。冷卻後，在減壓下 蒸發溶劑，將所產生之殘餘物置於玻璃濾器上，並以0.5M HC1水溶液、飽和NaHC03水溶液、異丙醇及曱醇清洗。粗 製產物懸浮甲醇中，並於回流溫度加熱10分鐘。冷卻至室 溫後，將沉澱物濾出，獲得化合物101(0.070克，產率= 18%， 純度（LC)二99%) 〇 實施例19 :流程圖G2 :
將第三丁醇鉀（2·1當量，13.5毫莫耳，1.51克）添加 至經攪伴的含4-氯-2-氟苯甲腈（G2.1) ( 1當量，6·43毫莫 耳，1·〇克）及3-胺基-6-氯吡啶（1當量，6.43毫莫耳，0.826 克）之DMSO (3毫升）溶液，反應混合物於室溫攪拌0.5 小時。添加水，將所產生之沉澱物濾出，並相繼以水、異丙 醇及異丙醚清洗，獲得G2.2 ( 1·17克，產率=69%)。 70 200829554 在Ar氣壓下，將氫化鈉（5當量，22毫莫耳，〇·890克 (60%))批式添加至含化合物G2.2 ( 1當量，4.4毫莫耳， 1·173克）之THF (40毫升）溶液中。反應混合物於室溫擾 拌0·5小時，添加氰基乙酸乙酯（5當量，22毫莫耳，2.5 克），並將反應混合物回流6日。冷卻後，添加水並將此混 合物於室溫攪拌0·5小時。將所產生之沉澱物濾出，相繼以 水、異丙醇及異丙醚清洗，並進一步以管柱層析於矽凝膠（二 氯曱烧/曱醇9 · 1 )上純化’獲得化合物1〇3 ( 〇·8〇8克，產 濾 53%，純度（LC) 98%)。 h-NMR ( δ，DMSO-D6) : 6·45 ( 1Η，d, J二 1.9 Ηζ).，7·21 ( 1Η， dd，J=8.8, 1·9 Hz)，7.60( 1H，d，J=8.4 Hz), 7.77( 1H，dd，J二8·4, 2·5 Hz)，8·07 ( 2H，s ( br))，8.12 ( 1H，d，J=8.8 Hz)，8·26 (1H，d，J=2.5 Hz) ppm. 實施例20 :流程圖G3 ·· 200829554
118
NaHC03 PcJ(PPh3),
0、ν〇-
使用實施例19相同之反應條件，（產率=7〇% 及對硝基笨胺製備化合物 118 ^ 經由 G3.2:、產率=55%)。 5 半之含118 (1 #量，0.26毫莫耳，〇·1〇〇克）之
么开一气烷溶液中，添加肆（三苯基膦）鈀 Γ 0 OS ^ ^ V X U3 ^ 4 J ^二里，·013笔莫耳，0·015克）。溶液於室溫搜拌〇·5 t時。然候添加稀釋於3毫升乙醇中的噻吩-2-硼酸（1,5當 置’ 〇·389亳莫耳，〇·〇50克），隨即添加3毫升飽和NaHC03 水洛液。非均相溶液於回流攪拌0.5小時，添加水並將混合 物於室溫攪拌〇·5小時。將所形成之沉澱物濾出，相繼以水 及乙醇’青洗。將殘餘物溶於THF，於迪卡萊特（decalite) 上過濾，並於真空中濃縮，獲得化合物119 (0.022克，產率 二22%，純度（lc) =92%)。 72 200829554 h-NIVIRO, DMSO-D6) ·· 6·60( 1H，d，J二 1·7 Hz)，7·10( 1H， dd，J二5·1，3·7 Hz)，7·50 ( 1H，dd，J=3.7, LO Hz)，7·59 ( 1H， dd，J二5·1，1.0 Hz)，7.63 ( 1H，dd，J=8.6, 1·7 Hz) , 7.72 ( 2H， dd，J=7.0, 2·0 Hz)，8·18(2Η，s(br))5 8·33( 1H，d，J=8.6 Hz)， 8.47 ( 2H，dd，J=7.0, 2·0 Hz) ppm. 實施例21 :流程圖G4 :
將第三丁醇鉀（2.1當量，1〇4毫莫耳，12·〇克）添加 至經攪拌之含4-溴-2-氟苯曱腈（G4.1)( 1當量，49毫莫耳， 1〇·〇克）及5-胺基-2-甲基苯曱腈（1當量，49毫莫耳，6.7 克）之DMSO (60毫升）溶液中，反應混合物於室溫攪拌 0.·5小時。添加水，將所產生之沉殿物濾出，相繼以水、異 丙醇及異丙醚清洗，獲得G4.2 (9,9克，產率=64%)。 在Ar氣壓下，將氫化鈉（7當量，222毫莫耳，8.9克 73 200829554 (60%))批式添加至含化合物G4.2 ( 1當量，32毫莫耳， 9.9克）之THF (250毫升）溶液。反應混合物於室溫攪拌 0.5小時，添加氰基乙酸乙酯（7當量，222毫莫耳，25.0克） 並將反應混合物回流18日。在減壓下濃縮溶劑並添加水， 將此混合物於室溫攪拌1小時。濾出所產生之沉殿物，相繼 以水、異丙醇及異丙基醚清洗，並自THF中再結晶二次， 獲得化合物121 (7.0克，產率=58%，純度=99%)。 Η-NMR( δ，DMSO-D6)· 2·60( 3Ή，s)，6.60( 1H，d, J=1.8 Hz) 7··49( 1H，dd，J=8.7, 1.8 Hz)，7·60( 1H，d，2.1 Hz)，7.69 (1H, d, J=8.2 Hz)，7·87( 1H，d，7=2·1 Hz)，8·15( 2H，s( br))， 8.22 ( 1H? d? 1=8.7 Hz) ppm. •在經授拌之含化合物121 ( 1當量，1·319毫莫耳，〇·500 克）之13耄升二π号烷溶液中，添加3_ (乙醯胺曱基）苯基 :酸（L5當量，L978毫莫耳，〇·382克）及碳酸鈉（3當 里’ 3.956耄莫耳，〇·4ΐ9克）。非均相溶液於8〇〇c攪拌，之 後在Ar氣壓下添加肆（三苯基膦）鈀（pd (pph3) ο (〇 〇5 田里，0.066宅莫耳，〇·076克），之後添加數滴水。將此混 合，在Ar氣壓下於1〇〇它攪拌24小時。添加水並將混合物 於，溫攪拌〇·5小時。將所形成之沉澱物濾出，並相繼以水 ，異丙醇清洗。沉澱物於乙醇（125毫升）中加熱，溫熱之 溶液在迪卡萊特（decaiite)上過濾，並將濾液於減壓下濃縮。 殘餘物以管柱層析在矽凝膠（二氯曱烷/曱醇96 : 4)上純 化，獲得化合物122( 〇·118克，產率二20%，純度(lc)=98%)。 H-NMR( δ? DMSO-D6): 1.84( 3H? s)? 2.60( 3H? s)5 4.15-4.35 (2H，m)，6·63 ( 1H，s)，7·26 ( 1H，d，J〜6Hz)，7.31 ( 1H，s)， 74 200829554 7.33-7.42 (2H, m)，7·57 ( 1H，dd，J二8.5, 1·1 Hz)，7·64 ( 1H， dd，J二8·3, 1·9 Hz)，7.69( 1H，d，J二8·3 Hz)，7·91(·1Η，d，J=1.9 Hz)，8.13 (2H，s (br)) ,8.31 (lH，t，J〜6Hz)，8.38 (lH，d， J=8.5 Hz) ppm. 將含121 (1當量，〇·79ΐ毫莫耳，〇·3〇〇克）、(三丁 基曱錫烷基）吡啶（1·1當量，〇·87毫莫耳，0.320克）、氯 化經（1當量，0.791毫莫耳，〇·335克）及肆（三笨基膦） 把（Pd (ΡΡΙ13) J (〇·〇5 當量，〇·〇4 毫莫耳，〇·〇46 克）混 合物溶於5毫升二啐烷中，並在Ar氣壓下於85。(：加熱隔夜。 添加水並將混合物於室溫攪拌〇·5小時，將所產生之沉澱物 濾出，相繼以水及乙醇清洗，並自THF/CH3CN ( 120毫升） 混合物中再結晶。所獲得之混合物以管柱層析在矽凝膠（乙 酸乙酯/甲醇9 : 1)上純化，獲得化合物123 (0.145克，產 率=48%，純度（LC) =99%)。 h-NMR ( δ，DMSO-D6 ) : 2·62 ( 3H，s )，7·29 ( 1H，s )，7·37 (1Η，t，J〜5 Hz)，7·65 ( 1Η，dd5 J二8·2, 1·9 Hz)，7·71 ( 1Η，d， >8·2 Hz)，7.88 ( 1H，t，J〜8 Hz)，7·91-7·98 ( 3H，m)，8.17 (2H，s (br))，8.41 ( 1H，d，J〜8 Hz)，8.59 ( 1H，d，J〜5 Hz) ppm· 實施例22 :漭鋥圖H : 75 200829554
Pd(OAc)2 K2C03
NH XX^OH 0 H.3
1. HOBT, DCC
2. NaH,
將經烘箱乾燥之燒瓶裝填（rac) -BINAP (0·02當量， 1·31毫莫耳，0.816克）、乙酸鈀（II) (0·02當量，1·31毫 莫耳，0.294克）及曱苯（400毫升），然候注滿Ar。混合物 於室溫攪拌30分鐘，將所產生之溶液添加至含2-氯-6-甲基 -3-吡啶甲腈（H.l) ( 1當量，65.5毫莫耳，10.0克）、4_硝 基苯胺（1.2當量，78.6毫莫耳，10.9克）及K2C03 (20當 量，1310毫莫耳，181克）之混合物中。反應混合物在N2 下加熱至回流20小時。冷卻後，添加乙酸乙酯，在塞里塑 料（Celite)上過濾反應混合物，並將濾液在減壓下部份蒸 發。濃縮時，產物沉澱，過濾分離沉澱物，以曱笨清洗，並 於真空烘箱中乾燥，產生化合物Η·2( 5.10克，產率= 31%)。 將化合物Η·2 ( 1當量，20，1毫莫耳，5.10克）添加至 76 200829554 :氫氧化鉀（5當量，100毫莫耳，5.63克）之己旷 . 宅升）與水（2 、 乙醇（18〇 冷卻至室Μ宅升）溶液中，將反應混合物回流％小時 Η·3之卸出’並以乙醇清洗，獲得化合物 5.30克）^.克，產率=81%)。將含鉀鹽（16.3毫莫耳， 產生之沉趟物^3毫升^容液以草酸處理直至PH 4，將所 將含 " 毫莫耳，25’4 =環己基碳二亞胺（⑽）（1.2當量，i23 物Η·3(1々旦克）《㈣溶液逐滴添加至經攪拌的含化八· 123毫莫^ 1(U_莫耳’28G克）及咖了山當^ 混合物在々氣：克)之THF (50毫升)混合物中。“ 清出，廿、礼壓下於室溫攪拌2小時，將所產生 夂應 將虱化納「0 胃
Ar氣壓下，批^ Η’20.5毫莫耳’0·82〇克（60%))在 耳，U6克）加至含氛基乙酸乙醋（1當量，Μ毫莫， 室溫搜拌i小士乾、THF ( 10笔升）溶液中’反應混合物於 拌10小時。六:。添加H·3之笨并三唾醋，並將混合物另攪 產生之沉的反應現合物（〇t)中，將所 ⑼:含升== 量，4.65毫莫耳，2.5。克)之_ — 升合液在N2軋壓下回流5小時，然德右请厭下、、曲 縮。添加冰水至麵糊狀殘餘物 …、/ 土辰， 分鐘。將㈣料㈣摔3〇 乂水，月冼，亚於真空烘箱中乾燥。粗 200829554 ^產物，g柱層析細凝膠（二氯曱烧）上純化，獲得化合 物 η·5 ( 0,330 克，產率=21%)。 一將5化口物Η·5 ( 1當量，〇·293毫莫耳，0.100克）及 甲胺（3。4田里’ 10毫莫耳，5毫升（2Μ於THF中））混 物於60 C加執丨八力立 人，、 ·、、、5刀叙，冷郃至室溫後，將反應混合物在減 L下辰“。殘餘物以管柱層析切凝膠（二氯曱烧/τ册奶： 1 )上純化’獲得化合物127(0.052克，產率=5G%，純度（LC) 二99%) 〇 宜姜例25丄盖皇复工.
^含Fl.l ( 1當量，49毫莫耳，1〇〇克）之3〇〇毫升 丁扭7 ’合液中’於室溫批式添加NaH (4當量，195毫莫耳， 7.8克（60%於油中。反應混合物於室溫攪拌15分鐘，並 2 〇。。逐」、商添加含2遗苯曱醯基氯之 150 毫升 THF( 1.05 當 里’ 51笔莫耳’ 8.丨克）溶液。混合物於室溫攪拌2小時， 亚於回流溫度加熱隔夜。溶劑於真空中濃縮，並添加水至殘 餘物有钱層以水萃取二次，並將合併之水層以濃氫氯酸酸 化至pH-1。將所產生之沉澱物濾出，並相繼以水、異丙醇 及異丙趟清洗，獲得Ι·1 ( 12.87克，產率：82%，.純度（LC) =95%) 〇 將含U (1當量，23毫莫耳，7.0克）之Ρ〇α3 (25當 78 200829554 量，570毫莫耳，87.0克）懸浮液在氬氣下於100°C攪拌隔 夜。蒸流出過量之P0C13，並將殘餘物與水混合、將所產生 之沉殿物濾出，並相繼以水、飽和Na2C〇3水溶液、水、異 丙醇及異丙基醚清洗，產生1.2 (6.35克，產率=77%，純度 (LC) =90%) 〇 將化合物Ι·2 (1當量，0.307毫莫耳，0·100克）與5 毫升乾THF混合，添加Ν- (2-胺基乙基）吡咯啶（5當量， 1.535毫莫耳，0.175克）至懸浮液，並於室溫攪拌2小時。 添加水，並將混合物於室溫攪拌0.5小時。將所.產生之沉澱 物濾出，相繼以水、異丙醇及異丙醚清洗，獲得化合物130 (·〇·〇73 克，產率=55%，純度（LC)二93%)。 W-NMRU，CDC13): 1·77-2·00(4Η，m)，2·50-2·75(4Η，m)， 2.75-3.00( 2H，m)，3·90-4·20(2Η，m)，6·60( 1H，d，J〜8 Hz)， 7.05-7.57 ( 5H，m),7.63(lH，d，J〜8Hz),8.44(2H，d，>8.5 Hz)，ppm· 實施例26 :流程圖J : 79 200829554
吡啶 HCI . HRs
將含5-胺基-2-曱基笨曱腈（1當量，113毫莫耳，15.0 克）、氰基乙酸（L3當量，148毫莫耳，13.0克）、1-羥基笨 并三唑（0，1當量，11毫莫耳，1.5克）及N- (3-(二曱基 胺基）丙基）-Ν’-乙基碳二亞胺（1.5當量，170毫莫耳，33.0 80 200829554 克）之THF ( 1，000毫升）混合物，於室溫攪拌4小時。將 反應混合物蒸發至乾燥，添加水，並將沉殿物濾、出，沉澱物 相繼以水、異丙醇及異丙醚清洗，獲得J.1 (19.80克，產率 =88%) 〇 在含J.l ( 1當量，25毫莫耳，5·0克）之200毫升THF 溶液中，於室溫批式添加NaH (3.5當量，88毫莫耳，3.5 克（60%於油中））。反應混合物於室溫攬拌30分鐘後，於0乞 逐滴添加含2-氟-4-甲氧基苯曱醯基氯之50毫升THF (1.05 當量，26毫莫耳，5力克）溶液，混合物於室溫攪拌1小時， 並於回流溫度加熱5小時，於真空中濃縮溶劑，並添加水及 3N HC1溶液直至pH=l。將所產生之沉殿物濾出，並相繼以 水、異丙醇及異丙醚清洗，獲得J.2 ( 8.55克），其以此使用 於下一步驟。· . 將含J.2 ( 1當量，26毫莫耳，8.55克）之P〇C13 (25 當量，645毫莫耳，99.0克）懸浮液在氬氣下於100°C攪拌 隔夜。餾除P0C13並將殘餘物與水研磨，濾出所產生之沉澱 物並相繼以水、異丙醇及異丙醚清洗，產生J.3 (7.4克）， 其以此使用於下一步驟。 將化合物J.3 ( 1當量，1·43毫莫耳，0·5克）與7N含 ΝΗ3之曱醇（10毫升）溶液混合，並於室溫攪拌隔夜。溶劑 在減壓下濃縮，且粗製殘餘物在回流下於30毫升乙腈中加 熱。冷卻至室溫後，將沉殿物濾出並進一步以管柱層析在石夕 凝膠（二氯曱烷/乙酸乙酯8 : 2)上純化，獲得145 (0.156 克，產率=31%，純度（LC) =95%)。 -NMR (δ，DMSO-D6) : 2·61 (3Η，s)，3·69 (3Η，s)，5.85 81 200829554 (· 1H，d，J二2·4 Hz)，6·96 ( 1H，dd，J=9.1，2·4 Hz)，7·58 ( 1H， dd，J=8.2, 2.2 Hz)，7·69( 1H，d，J=8.2 Hz)，7·85( 1H，d，J=2.2 Hz)，7.98 ( 2H，s ( br))，8.25 ( 1H，d，J=9.1 Hz) ppm· 將化合物J.3 ( 1當量，11毫莫耳，4.0克）及Zn (顆 粒度20網目）（10當量，114毫莫耳，7.5克）混合於乙酸 中，並於80°C攪拌隔夜。將沉殿物濾出並以THF及曱醇清 洗。添加水至合併的有機濾、份，並將混合物以二，氯甲烧萃取 (3次）。合併的有機濾份以飽和NaHC03水溶液清洗，於 MgSCU上乾燥，並於真空中濃縮。殘餘物以管柱層析於矽凝 膠（二氯甲烷/乙酸乙酯95 : 5)上純化，獲得146 ( 1.6克， 產率=42%，純度（LC) =94%)。 ]H-NMR (5，DMSO-D6): 2.61 (3H，s)，3.71 (3H，s)，5·93 (1H，d，J=2.3 Hz)，7·06 ( 1H，dd5 J=8,8, 2·3 Hz)，7·67 ( 1H， dd，户 8.2, 2·1 Hz)，7·74( 1H，d，J二 8·2 Hz)，7·86( 1H，d，J=8.8 Hz)，7.94 ( 1H，d，J=2.1 Hz)，8.83 ( 1H，s) ppm· •將化合物146 (1當量，0.776毫莫耳，0.263克）及吡 % 啶鹽酸鹽（60當量，46.54毫莫耳，5.378克）混合在一起， 並將反應混合物於密封容器中180°C加熱8小時。冷卻後， 添加水至反應混合物，並將沉殿物濾出，相繼以水、飽和 NaH〇3水溶液、水、異丙醇及異丙基醚清洗，產生j.4( 〇133 克，產率=50%，純度（LC) =88%)。 在含J.4 ( 1當量，0.441毫莫耳，0.133克）之5毫升 乾THF溶液中，添加三苯基膦（5當量，2·2〇7毫莫耳，〇.579 克）及3_二甲基胺基小丙醇（7·6當量，3.355毫莫耳，0.346 克）。緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)(3.5當量，1.545 82 200829554 毫莫耳’ 0·312克並將反應混合物於室溫授拌4日 溶劑，並將殘餘物以管柱層析在矽凝膠 " ^ 仏5)上純化，所產生之產物在乙 後，將沉^麵出，並相繼以乙醇及料基醚清洗，獲得14皿7 ( 0.082 克，產率=44%，純度（LC) =92%)。 在含J.4U當量’2.489毫莫耳’ g.75q克）之 DMF溶液中，添加1,3-二溴丙烷（1 3去旦 河 ，、 田里’ 3.236毫箪耳， 0.653克）及礙酸斜（1.3當量，3.236毫莫耳，ο.#?克 反應混合物於贼麟i小時，添加私將㈣㈣出克)以 本、異丙醇清洗，並進-步以管柱層析於石夕凝^ /甲醇99:1)上純化’獲得J·5⑽〇克’產率销2 度（LC卜60%)。 、、吒 在含J.5U當量’0.824毫莫耳，〇·58〇克）之8 DMF溶液中，添加吡咯啶（5當量，4〗 晕莫耳，0 293 克）’並將反應混合物於UKTC攪拌2小時。冷卻至室、^後 添加水並將產物以二氯甲烧萃取。合併之有機層以in-hci 水溶液萃取3次。合併之水層以叫叫驗化並以二氯甲产 萃取，有機層於MgS〇4上乾燥，在減壓下濃縮，並以管柱 層析在硬凝膠（二氯曱烧/甲g| 9⑴上純化，獲得148(〇〇96 克，產率=27%，純度（LC) =95%)。 h-NMR ( δ，DMSO-D6 ) : i .64 ( 4H，p，J=3 2 )丨 79 ( 2h J〜7Hz) ,2.30-2.39 (4H,m) ,2.42 (2H,t,j〜7叫2= (3H,s),3.90-4.04 (2H,m),5.9〇〇H5d5j=23Hz)^-〇6 (lH,dd, 1=88, 2.3 Hz) ,7.67 ( 1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz) 774 (lH,d,J=8.2 Hz), 7.85( lH,d,J=8.8 Hz), 7.95( lH,d,J=2.2 83 200829554
Hz) ? 8.83 ( 1H, s Hz) ppm. 實施例27 :流程圖K1 :
Zn/AcOH
在含J.l ( 1當量，81.3毫莫耳，16.2克）之500毫升 THF溶液中，於室溫批示添加NaH( 3.5當量，284.6毫莫耳， 11.4克（60%於油中））。反應混合物於室溫攪拌30分鐘， 隨後冷卻至〇°C。於〇°C逐滴添加含2-氟-4-溴笨甲醯基氯（1.1 當量，89.45毫莫耳，21.2克）之50毫升THF溶液，混合 物於室溫攪拌1小時，並於回流溫度加熱隔夜。添加一些水 , 以破壞過量之氫化鈉，溶劑於真空中濃縮，添加水及3NHC1 溶液直至pH=l。將所產生之沉澱物濾出，並相繼以水、異 丙醇及異丙醚清洗，獲得Κ1·1 (29·6克，產率二96%)。 將含Κ1·1 (1當量，77.8毫莫耳，29.6克）之P0C13 (10當量，778毫莫耳，119克）懸浮液於100°C攪拌隔夜。 將P〇C13餾除並將殘餘物與水研磨（注意：放熱反應）。將 所產生之沉殿物濾、出，並相繼以水、異丙醇及異丙醚清洗， 84 200829554 產生 Κ1·2 (26·5 克，產率=85%)。 將化合物Κ1·2 ( 1當量，69.3毫莫耳，27,6克）及ζη (顆粒度20網目）（1〇當量，5 693毫莫耳，41·6克）混合 於乙I ( 400晕升）中，並於8〇 ◦擾拌隔夜。將沉殿物濾出， 並將殘餘物與THF (500毫升）混合以溶化反應，產物。過濾 _出鹽，添加水至濾液，並將混合物以二氯甲烧萃取（3次）。 合併之有機濾份以飽和NaHC03水溶液清洗，於MgS〇4上 乾燥並於真空中濃縮，獲得149 ( 15克，產率=55%，純度 (LC) 93%)。 NMR ( δ, DMSO-D6 ) : 2·62 ( 3H，s )，6.73 ( 1H，s ) , 7·60 (1Η，d5 J二 1·58Ηζ)，7·70 ( 1Η, d, J=1.92 Hz)，7·75 ( 1Η, d， J二8·2 Hz)，7.85 ( 1H，d5 J二8·4 Hz)，7·95 ( 1H，d，J=1.76 Hz)， 8.96 ( 1H，s) 實施例28 :流程圖K2 : 85 200829554
在含149 (〇·96毫莫耳，0.350克）之20毫升二噚烷混 合物中，添加1-(三異丙基矽烷基）-1Η_吡咯-3-硼酸（1.5 當量，1·44毫莫耳，〇·385克）、碳酸鈉（3當量，2.9毫莫 耳，0.306克）、肆（三笨基膦）鈀（〇) (0 05當量，〇·〇48 毫莫耳’ 0.055克）及數滴水，並將混合物於ι〇〇χ>加熱隔 仪。添加水並將所產生之沉殿物濾出，並以水、異丙醇、及 異丙_清洗。粗製中間產物Κ2.1進一步以驟層析於矽凝膠 上以二氣曱烷/甲醇（99 : 1)純化，產生去矽烷基產物150 (〇·112 克，產率=32%，純度（LC) =98%)。 ]HNMR (δ9 DMSO-D6) ： 2.64 ( 3H5 s) , 6.22 ( 1H5 d5 J=L62
Hz)，6.55 ( 1H，s)，6.79 ( 1H，d，J=2.24 Hz)，7.29 ( 1H，s)， 7.61 ( 1H，d，J=8.27 Hz)，7,71 ( 1H，d，J=1.95 Hz)，7.77 ( 1H, d，J=8.18 Hz)，7.8 ( 1H，d，J=8.29 Hz)，7·98 ( 1H，d，J二 1.87 86 200829554
Hz)，8·82 ( 1H，s) ppm· f施例29 :流程圖K3 :
Pd2(dba)3> BINAP KOffiu
將含化合物149 ( 1當量，0·9毫莫耳，0.327克）、N-(3-胺基丙基）吼咯啶（1.2當量，1,1毫莫耳，Ό.140克）、 第三丁醇鉀（1.5當量，1.4毫莫耳，0·150克）、Pd2 (dba) 3 ( 0_5 當量，0.46 毫莫耳，0.042 克）、BINAP ( 0.5 當量， 〇·46毫莫耳，0.028克）之混合物，在Ar下、85°C於20毫 升曱笨中攪拌隔夜。溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物以預備 性HPLC純化，產生化合物157 ( 0.032克，產率=8.1%，純 度（LC) =95%) 〇 實施例30 :流程圖K4 :
將化合物149 ( 1當量，13.7毫莫耳，5.0克）、3-(胺 基甲基）苯基硼酸鹽酸鹽（1.5當量，20.6毫莫耳，3.86克）、 碳酸鈉（3當量，41.2毫莫耳，2.47克）及雙（三-鄰曱笨曱 醯基膦）鈀（II)氯（0.1當量，1.37毫莫耳，0.42克）混合 於二噚烷（50毫升）中。添加10滴水，並在Ar氣壓下將混 87 200829554 溶劑於真空中濃縮，殘餘物與水研 濾出’且以水與異丙醇清洗。產物 、一氯曱烧/甲醇99 : 1 )上純化， ，產率=27%，純度（LC) =81%)。 合物於100°c攪拌隔夜 磨，並將所產生之沉殿物濾出，且以水病 進一步以層析於矽凝膠（二氯曱烷/甲醇 產生化合物Κ4·1 ( 1，8克，產率=27%，务 將3 Κ4·1( 1當量，1〇37毫莫耳，〇·5〇〇克，純度）、 Ν，Ν-二曱基甘胺酸鹽酸鹽（1·3當量，丨.348毫莫耳， 克）、1-羥基苯并三唑（〇1當量，0104毫莫耳，〇 〇14克） 及Ν (3 (—曱基胺基）丙基）_Ν’_乙基碳二亞胺（1 ·5當 量，1.556毫莫耳，〇·298克）之THF (1〇毫升）混合物於 室溫攪拌隔夜，在減壓下將反應混合物蒸發至乾燥，添加飽 和NaHC〇3水溶液直至鹼性ΡΗ值。將沉澱物濾出，與水混 合，並以二氯甲烷萃取，且合併之有機層以水清洗，於MgS〇4 上乾燥，並於真空中濃縮。殘餘物進一步以管柱層析於矽凝 膠（二氯曱烷/曱醇99 : 1)上純化，獲得158 (0.170克， 產率=33%，純度（LC) =95%)。 4 NMR ( δ，CDC13-D6 ) : 2·23 ( 6H，s )，2·69 ( 3H，s )，2.69 (3H，s)，3·00 (2H，s) ,4·50 (2H，d, J=6.1 Hz)，6·78 (1Η， s)，7.28 ( 1H，d，J〜8 Hz)，7·31-7·44 (3H，m)，7·47 ( 1H，d，
Hz)，7.50-7.70 (4H，m)，7·76 ( 1H，d，J〜8 Hz)，8.37 (1H? s ) ppm 复座例31 :流裎圖K5 :
149 159 88 200829554 將含149 (0·961毫莫耳，0.350克）、2-(三丁基曱錫烷 基）吼啶（1當量，0.961毫莫耳，0.425克）、氯化鋰（3當 量，2.88毫莫耳，0.122克）及肆（三苯基膦）鈀（0) (0.02 當量，0.019毫莫耳，0.022克）混合物，在Ar下於85°C 20 毫升之二噚烷中攪拌隔夜。添加水及乙醇，並將所產生之沉 澱物濾出，並以水、乙醇及二異丙基醚清洗。產物於短路徑 矽凝膠上以二氯曱烷及曱醇過濾進一步純化。在減壓下蒸發 溶劑，產生化合物159之白色粉末（ 0.265克，產率=75.3%， 純度（LC) =99%)。 1HNMR(5? DMSO-D6)： 2.64( 3H5 s)9 7.35( 1H? s)? 7.38-7.71 (1H，m)，7.74-7.79 ( 2H，m)，7.88-7.93 ( 2H，m)，8.02-8.08 ( 3H，m)，8·62 (1H，d，J=4.50 Hz)，9.01 ( lH，.s) 實施例32 :流程圖L :
在含J.l( 1當量，25毫莫耳，5,00克）之200毫升THF 溶液中，於室溫批式添加NaH (4當量，100毫莫耳，4.00 89 200829554 克（60%於油中））。反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘後，於〇。〇 逐滴添加含2-氟-4-氯苯曱酸基氯之50毫升THF (1.05當 量’ 26耄莫耳’ 5· 1〇克）溶液。混合物於室溫擾拌1小時， 並於回流溫度加熱隔夜。溶劑於真空中濃縮，並添加水及 HC1洛液直至pH^l。將所產生之沉殿物濾出，並相繼以水、 異丙醇及異丙醚清洗，獲得Lj (8·5克），其以此使用於下 一步驟。 ^將含乙·1 Υ 1當量，6毫莫耳，2.00克）之p〇ci3 (25 田里，149笔莫耳，23·〇〇克）懸浮液在Ar下於1〇〇。〇攪拌 ^仪’並將殘餘物與水研磨。將所產生之沉 殿物濾、出，亚相繼以水、異丙醇及異丙_清洗，產生L2⑴4 克），其以此使用於下一步驟。 將化°物L·2 ( 1當量，I·41毫莫耳，0.500克）及Zn 網目)（i〇當量，i4·12毫莫耳，〇:923克）混 二於乙酸中，亚於8Q°C攪拌2日。將沉澱物濾、出並以二氯甲 Ϊ:,二二加ίί合併的有機濾份’並將混合物以二氯曱烷 二TU 牧有機濾份以飽和NaHC〇3水溶液清洗， 次少（一虱甲鴕化酸乙酯9:1)上純化， 克，產率，純度（lc)95%)。 &于⑹⑷5 ]H-NMR( δ, DMSO-Dfi n ^ / αυ 、c ΗΗ τ—w ).2.62(3H，S)，6.60(1H，d，J〜2Hz), ， ，? ~ · ^2¾) ,7.69 ( lH,dd, 1=8.3,2 Hz) 7 75 (•1H，d，J=8.3 Hz) 7 m “TT 、 ； ? ，7·93_7·95 (2H，m)，8.96 (1HS) ppm·
將化合物12(1者旦ΛΟ/^古5 ； PP 虽里，0.847笔吴耳，0.300昔）斑含 NH3之甲醇（10毫升） 見」 7N洛液混合，亚於室溫攪拌2小時。 90 200829554 溶劑在減壓下濃縮，並將粗製殘餘物以管柱層析在矽凝膠 (•二氯曱烷/乙酸乙酯9 : 1)上純化，獲得162 (0.110克， 產率=38%，純度（LC)二99%)。 ]H-NMR( δ，DMSO-D6): 2.60( 3H，s)，6.46( 1H，d，J二1.9 Hz )， 7·37 ( 1H，dd，J二8·8, 1·9Ηζ)，7·59 ( 1H，dd，J二8·3, 2·1 Hz)，7·68 (1Η，d, J二8·3 Ηζ)，7·86( 1Η，d，J二2.1 Hz), 8·17(2Η，s(br))， 8·30 ( 1H，d，J二8·8 Hz) ppm. 實施例33 :流程圖M :
在含J.l( 1當量，25毫莫耳，5.00克）之200毫升THF 溶液中，於室溫批式添加NaH (4當量，100毫莫耳，4.00 克（60%於油中））。反應混合物於室溫攪拌30分鐘後，於0°C 逐滴添加含2-氯-苯曱醯基氯之50毫升THF ( 1.05當量，24 毫莫耳，4.20克）溶液。混合物於室溫攪拌1小·時，並於回 流溫度加熱隔夜。溶劑於真空中濃縮，並添加水及3N HC1 溶液直至pH=l。將所產生之沉澱物濾出，並相繼以水、異 91 200829554 丙醇及異丙醚清洗，獲得Μ·1 (7·6克），其以此使用於下一 步驟。 將含Μ·1 ( 1當量，25毫莫耳，7.50克）之P0C13 ( 25 當量，622毫莫耳，95.00克）懸浮液在Ar下於100°C攪拌 隔夜。將P0C13餾除，並將殘餘物與水研磨。將所產生之沉 殿物濾出，並栢繼以水、異丙醇及異丙醚清洗，產生Μ·2( 5·20 克），其以此使用於下一步驟。 將化合物Μ·2 ( 1當量，2.189毫莫耳，0.700克）及Zn (顆粒度20網目）（10當量，21.89毫莫耳，1·432克）混 合於乙酸中，並於80°C攪拌2小時。將沉殿物濾出，並以二 氣曱烧、THF及甲醇清洗。添加水至合併之有機濾份中，並 將混合物以一氣曱烧萃取（3次）。合併之有機濾份以飽和 NaHC〇3水溶液清洗，於MgS〇4上乾燥並於真空中濃縮。殘 餘物自乙醇中再結晶，並進一步以管柱層析於矽凝膠（二氯 曱烷100%)上純化，獲得163 (〇·25〇克，產率=39%，純度 (LC)二98%) 〇 h-MMRU，DMSO-D6): 2·61( 3Η，s)，6·63( m，d，J〜8 Ηζ)， 7.38 ( 1Η，t，J〜8 Hz)，7·59-7·64 ( 1Η，m)，7·68 ( 1Η, dd，J〜8, 2··1 Hz)，7·74( 1H，d，J〜8 Hz)，7·91( iH，dd，j〜8，〜2 Hz)，7 % (1H，d，J〜2 Hz) , 8·96 ( 1H，s) ppm 將伸乙二胺（1〇當量，3.127毫莫耳，〇188克）及化 合物M.2 (1當量，〇.313毫莫耳，〇1〇〇克）混合於2 DMF，並於室溫難2小時。添加水並將混合物於室 0.5小時。將所產生之沉殿物濾出，相繼以水、異丙醇及里 丙醚清洗，亚進-步以管柱層析於石夕凝膠（二氣甲燒/甲醇 92 200829554 9 : 1)上純化，獲得164 (0·037克，產率二34% ’純度（LC) -100%) 〇 ]H-NMR ( δ，DMSO-D6): 2.59 ( 3H，s) , 2·90·3·00 ( 2H，m)， 3·82 ( 2H，t，J=6.3 Hz)，6·51 ( 1H，d，J〜8 Hz)，7·29 ( 1H，t，J〜8 Hz)，7.49( 1H，t，J〜8 Hz) , 7·57 ( 1H，dd，J=8.2, 2·2 Hz)，7·68 (1H，d，J二8·2 Hz)，7.85 ( 1H，d，J=2.2 Hz)，8·24 ( 1H，d，J〜8
Hz) ppm. 於月化合物之實施例’該化合物以類似 部分連接至分 上述實施例所說明之合成~;表合成方法”欄表示於 施例1。虛線標示表示所標 列如合成方法A說明於實 子其餘部分之鍵 的位置
93 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 1 i X 1 H Η\ Η〆 A 2 H Η、 Η〆 A 3 Ί H Λ—μ〇2 ν— Η、 Η〆’ A 4 才 ί Η …〇~α V:ν Η、、、 Η〆 A 5 1 } % Η …<^ν Η、、、 Η〆 A 7 I t ch3 …"C^~N。2 Η、、' Η〆 B1 8 ϊ f Η "^Χ〇 Η、、、 Η〆 B2 9 i 毒 ί Η ----《》~以。2 /0\ Η’’ a 10 身 4 ί Η …"C^~n〇2 Η。'、 {Τ’ Cl Π I 1 i Η ----《》~Ν〇2 Η /^、八 ηΟ Η〆 C2 12 I 1 Η …》~Ν〇2 Η〆 C2 94 200829554
Co· No R2 R3 H4 R5 合成 方法 13 ί H H HN\J H，’ C2 14 * * 1 H H，’ C2 15 1 } H -^^~N〇2 H 、N^v/N、 H H’’ C2 16 » 1 I H …n〇2 H〆 C2 17 I 1 » H H 、。^ H〆 C2 18 1 ! H r…… ----\s, /7^〇2 HN、 o^、、、 C2 19 1 1 » H … H〆 C2 20 1 F 1 H 1 H hr’ C2 21 f t H /=^ …0~N〇2 丨 HT’ C2 22 1 1 1 H …（^-no2 Η H H〆 C2 23 丄 …^C^~n〇2 ί^\ H H〆 C2 24 1 1 1 H …（^~N02 h2N\ H〆 C3 95 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 25 1 事 擊 Η 〇、 H〆 C3 26 1 1 1 Η …（^-no2 <x H〆 C3 27 1 1 1 Η …（}~N02 a H，’ . C3 28 t ♦ Η ----《""^~N〇2 a、 H〆 C4 29 I t 1 Η 〇、 H〆 C4 30 I 1 t Η H2N. 0. H’’ C4 31 t I 1 Η -0~N〇2 d'、 C4 32 I t t Η …~N〇2 ja H， C4 33 j H …（^>~no2 a H，’ C4 34 1 f t H G: H〆 C4 35 f » 1 H …（^>-no2 H〆 C4 96 200829554
Co- No R2 R3 R4 R5 合成 方法 36 } i 1 H Γ鶴1 <x H〆 C4 η H H〆 C4 38 H ^N〇2 A OH H’’ C4 39 1 1 t H …0^N〇2 人取、 H H， C4 40 1 * ♦ H ----《》~ 、Λα H， C4 41 t « \ H -〇-n〇2 <x H〆 C4 42 1 % % H …Χ~^~Ν〇2 h2n^J〇、、、 0 H〆 C4 43 1 i 1 H ----《》~N〇2 xa. H〆 C4 44 i 1 f H Ha、、 H〆 C4 45 { f 赛 H …（^>-no2 H〆 C4 46 1 I H ----《/)—N〇2 V V hO. .Ν’、 H， C4 97 200829554
Co. No R1 R3 R4 R5 合成 方法 47 1 t t H H01 〆 C4 48 ----(一^~N〇2 心、、 H〆 C4 49 ί H H〇1〇,丨 H〆 C4 50 i H …<〇~N〇2 hr H’’ . C4 51 1 j H H H〆 CS 52 1 1 1 H }~N〇2 H〆 C5 53 1 ! H h2n^s%^°^ H〆 C5 54 1 ! H 9^°- H〆 C5 55 1 1 1 H 广 N^^。' H，’ C5 56 f 1 H /ΊΞΞΣΓΧ …Λ於叫 〇 V-N \ H〆 C5 98 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 57 1 1 尊 H H2N H〆 C5 58 • • 1 H HNJ C5 59 » 1 H …^〇^Ν〇2 J H〆 C5 60 H h2n H〆 C5 61 1 t * H HN^J H〆 C5 62 t 1 H …"C^~n。2 1 H〆 C5 63 1 鲁 i H ~^no2 HNvJ H’’ CS 64 t 1 t H …^Γ^~ν〇2 1 H〆 C5 65 9 1 I H //Η02 H H〆 C5 66 1 ! t H …《^~Ν02 C5 67 t { H …"θ~Ν〇2 H〆 C5 99 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 68 H Λ_N〇2 H H，’ C5 69 H -〇--2 H 〇 H〆 C5 70 ! H >-no2 ?ϊ Η”—。、 OH C6 71 1 f 1 H …O"~n〇2 〇Η、/ν^/νν^Ο、、 H H〆 C7 72 丄 no2 H — HQ H〆 C7 73 1 t > H …（^~no2 H〆 C7 74 \ t H …（^~N02 H H〆 C7 75 1 1 1 H -----《》~N〇2 H〆 C8 76 1 1 1 H -〇-no2 H〆 C8 77 1 1 I H ----《》~N〇2 a.、 nr’ C9 78 t l 1 H —《》~*no2 /N、 〔is?、、、 C9 100 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 79 1 1 H a H〆 C9 80 I f 1 H -Or· a : H〆 C9 81 H /^N 认 H〆 C9 82 上 》~N〇2 a. H〆’ C9 83 H H、、、 Y CIO 84 1 1 9 H ----《^~N〇2 H、' CIO 85 t \ H ^-N02 H\ i CIO 86 1 1 i H -----\\ /^~"Ν〇2 H\ Η2Ν、^σ, CIO 87 H、、 〇，、〜， V^NH CIO 88 1 1 1 H \V ^~H〇2 H、、、 V—NH CIO 89 1 擊 1 H H\ 。/ CIO 90 1 1 1 H ~^no2 H、、、 1 CIO 101 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 92 i I 1 H 'N D 91 f l I H \_N HO、、、 H〆 D 93 ! H …θ^Ν〇2 Y E 94 H ----^ ^ HO、 hct’ E 95 …θ^Ν〇2 h3c、、 H〆 E 96 » 1 1 H …^^~N〇2 %、 H〆 E 101 1 X nh2 H、、、 H〆 Gi 102 I 1 nh2 ----^~N。2 c“、 V H〆 G1 103 1 i nh2 N—N Cl\ HT〆 G2 104 1 NH2 /=V_ …4 />-a H、、 H，’ G2 105 1 nh2 … F Cl' H〆 G2 106 t \ NH2 …{^~N〇2 H、、 Br〆’ G2 102 200829554
Co. No R2 R3 R4 R5 合成 方法 107 1 nh2 …（^-no2 Η、 G2 108 1 t nh2 Cl'、 r， G2 109 ! NH2 /=\_ \ //N〇2 1 1 G2 110 ! nh2 …〇r~ N Cl、 H〆 G2 川 Ϊ « nh2 0、 H〆 G2 112 1 1 nh2 众。2 Cl、 、 G2 113 ! nh2 Cl、、 V hr’ ’ G2 114 l nh2 F ;人 H〆 G2 Π5 1 1 nh2 …^~^~no2 H3c、 H〆 G2 116 1 nh2 …Ο-, 1 〇\ G2 118 J I nh2 …0^°2 Br'、 H〆 G3 U9 1 r NH2 a. G3 103 200829554
Co, ίίο R2 RJ R4 R5 合成 方法 120 1 \ nh2 σ' : H〆’ G3 121 1 1 nh2 B「、、、 H〆 G4 122 1 I nh2 CN -/ ΗΝ_\~λ 5… H〆 G4 123 i i nh2 CN 备 0- H〆 G4 124 j 1 nh2 /CN -ύ~ hn5、 nr〆 G4 125 | nh2 CN O、) H〆' G4 126 i t nh2 /CN 善 a、 Η〆 G4 130 I 1 HN 〇〕 H、、、 HT’ I 104 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 131 1 | HN. o …0~N〇2 H\ H，’ I 132 ό …0~N〇2 H、、、 H〆 I 133 i f HN 0 h2n …0^n〇2 H' H’’ i 134 1 1 NN HO^ /r=r\ …"VJ^~N〇2 H\ H〆 Ϊ 135 i 1 HN H …0^N〇2 H、、、 H〆 I 136 t 1 HN. Ί …0^n〇2 H、 H〆 1 137 $ 1 nh2 …（^~N02 H、、、 H〆 I 105 200829554
Co. No R2 R3 R4 R5 合成 方法 138 I t HN Γ OH …^~^~no2 H、、 H〆 1 139 1 HN^ 八 ~^~no2 H、、、 H〆 I 140 HN^ Q …Qr^ H、、 I 141 1 1 HN A …^(Γ^~ν〇2 H、、、 H〆 I 142 1 1 HN ! //H02 H\ H〆 I 143 1 HN. 6 ^—NH …〇·， H、、、 H〆 I 106 200829554
Co, No R2 R3 R4 R5 合成 方法 144 1 擧 HN fj H'、、 〆 I 145 1 nh2 OH -o- ! 〇、、 H〆 J 146 H CN i 〇'、 H〆 J 147 « i H CN 1 H〆 J 148 1 < 1 H CN H〆 J 149 « 1 1 H Br\ K1 150 隹 I 1 H CM hO、、、 H〆 K2 151 ! 4 f H …各 O H’’ . K2 107 200829554
Co. No R2 R3 R4 R5 合成 方法 152 1 1 t H /CN … τχτ H〆 K2 】53 1 « 1 H /CN hnCX H〆 K2 154 1 H /CN -o- H’' Κ2 155 1 1 1 H CN 各 Vxr H〆 Κ2 156 1 ! H /CN Η°χτ H〆 Κ2 157 A. /CN 备 Η，’. Κ3 158 1 1 1 H WCN vs 。0、' H〆 Κ4 159 • 1 H CN 备 o'. H〆 Κ5 108 200829554
Co. R2 R3 R4 R5 合成 No 方法 160 ! 1 H CN O' H，’ K5 CN 161 H Cl、 H〆 L < CN 162 nh2 …1 Cl、、、 nr’ L 1 CN 163 F ! t H …ύ~ H、、、 H， M I 1 ! HN CN 164 H2N H，’ M \ 1 CN 165 HN^ -d- . 〆 M f CN 166 nh2 H、、、 H〆 M 表2 R3
R2 109 200829554
Comp. N° R2 R3 1 Q 合成 方法 6 \ i H CO: A * 97 H … N—N ¢0: E 98 f 1 H …U>-no2 <9: E 99 1 i 1 H 0； FI 100 i i H —(^-no2 H X)2 F2 m 1 1 nh2 )-ci '—N <:x |1 G2 127 入 …0~N〇2 \ 0； H 128 1 I HNX \ 0； H 129 f > nh2 …< ^^N〇2 ' 0 1 2 H 如上表中所列化合物編號說明，下列為本發明化合物之 編號及對應之NMR數值： 110 200829554
Comp N° ln NMR I !H NMR (6, CDCb): 6.66 (1H, d, J - 8.5 Hz), 7.37 (3H , dd,J ^ 8,《 8 Hz)，7·52 (2H，d，J = 8,8 Hz)，7,54 (1H，ddcU = 8J，7二 1.4 Hz)，7,73 (1H，<fd，J = 7·9, 1·3 Hz)，8,37 (1H，s)，8.51 (2H, d， J = 6.8 Hz) ppm 3 4 NMR (δ，DMSOD6): 6.64 (lH，d，J = 8·4 Hz), 7·42 (1H，U =7.2 Hz), 7.62 (1H, t, J ^ S Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.01 (1¾ d，J = 8.5 Hz)，8·96 _ 9·03 (2H，m)，9,55 (1H，s) ppm 4 !H NMR (δ, CDC13): 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H? t； J -7.6 Hz) 7.55 - 7·67 (3H，m)，172 (1H，d3 J = 7.8 Hz)，8J7 -838 (2H, m) ppm 5 1H NMR (δ, DMSO-D6): 2.61 (3¾ s)y 6.63 (1H? d,J - 8.6 Hz), 7.39 (IH, t, J = 7.4 Hz), 7 56 (1H, 4 J = 8.2 Hz), 7 63 {1H, td, J ^ 8, 1.4 Hz), 7.80 (1¾ dd, J - 8.2, 2.5 Hz), 7 91 (1H, dd, J - 7.8, L2 Hz), 8.48 (IH, d, J = 2A Hz), 8.97 (IH, s) ppm 9 ]Η^ΝΜΚ (δ, CDCb): 3 74 (3H, s\ 6.02 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.93 (1H，dd，J = 8,8, 2·3 &)，7.52 (2H，cU = 9.0 Hz)，7.64 (1H，d, J -8.8 Hz), S.26 (IH, s), 8.95 (2¾ d, J - 9.0 Hz) ppm 10 lH NMR (δ, DMSO - D6): 5.90 (IH, s), 6.84 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.75 - 7.77 (3H, m), 8.50 (2¾ d, J = 8.6 Hz), 8.79 (IH, s), 10,83 (1H，s) ppm 11 ’H NMR (δ，DMSO - D6): 1.75 - 1.82 (IH，m)，2·05 - 2J4 (1H，m)，2,91 - 2 94 (1H，π〇, 3.20 - 3.21 (3H，m)，4·05 (IR s(bry), 5.52 (IH, s), 6.72 (IH, dd, J - 8,8, K8 Hz), 7.65 (IH, d, J -8.8 Hz), 7.71 ^ 7.74 (2H, m)5 8.50 (2¾ d, J - 9.0 Hz), 8.61 (IH, s), 9.26 (2H, s(br)) ppm 12 !H NMR (δ, CDCh): IJ5 - L79 (4H, m)y 2,45 - 2.50 (4H, m\ 2.67 (2H，dd, J = 5.S，5.8 Hz), 2. 98 - 3.Q2 (2H，m), 5.48 (1R d, J - Γ8 Hz), 6.57 (ΊΗ, dd, J = 8,7, 2Ό Hz), 7,41 (IH, d, J = S.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = S.9 Hz), 8.09 (IH, s), S,48 (2H, d, J - 4.8 Hz) ppm 13 iHNMR(5,DMSO~D6); L54 - 1 58 (IH, m)5 1.83- 1.9 ] (1H, m), 2.68 - 2 72 (IH, m)? 2.93 - 3.01 (2H, m), 3.77 - 3.88 (IH, m)5 5.28 (IH, s), 6.49 (1H5 d, J = 8.8 Hz), 7.14 (IH, d, J -5.4 Hz), 7.42 (1H? d, J = 8.6 Hz), 7.49 - 7.52 (2H, m)7 8.27 (2H, d, J - 8.0 Hz), 8.39 (IH, s\ 8.92 (2H, s(hr)) ppm 111 200829554
Comp N° XH NMR 14 !H NMR (δ，DMSO - D6): 2.21 - 2,34 (6H，m)，3,01 - 3,08 (2H, m), 3.49 (4H, dd, J ^ 4, ^ 4 Hz), 5.48 (1H, 6,69 (1H? dd, J = 8.8, 1.9 7.11 (1H，s (&))，7.56 <lH，d，J = 8 8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.49 (2H, d, J = 8.9 Hz), S.53 (1H, s) ppm 15 3H NMR (δ, DMSO - D6): 2.97 (2H, dd5 J - 6.2, 5.6 Hz), 5.51 (1H，s>> 6,75 (1H，dd，J 二 8.7, 1.8 Hz)，7Ί8 - 7.22 (1H，ni), 7.65 (1H, d, J - 8.8 Hz), T72 (2H, d, J - 8.7 Hz), 8.50 (2H, d, J - 8.7 Hz), 8.61 (3H, s(^)) ppm 16 JH NMR (6, DMSO - D6); 2,83 - 2.94 (2H, m% 3,1S ~ 3 28 (2H，m)，5J0 (iHU)，6,74 (1H，d, J = &7 Hz), 7,27 (】H, s(々r))， 7,64 (1¾ d，J = 8.6 Hz)，7·72 (2H，d，J = 8.0 H2)，7 % (3H， s(br)\ 8.50 (2H, d, J - 7,9 Hz), 8.60 (1H, $) ppm 18 】HNMR(l DMSO-D6): 1·10- 1.23 (】H，m)，1.55- 1.65 (1H，m)，1.96 - 2.09 (1H，m)，Z34 — 2.4S (1H，ni)，2.63 - 2.89 (5H，m)，5,18 (1H，s)，6 38 (1¾ d，J = 8/7 Hz), 6.83 — 7,01 (!H， $(br))y 725 (IH3 d, J = 8.7 Hz), 7.36 (2H, d,J = 8.1 Hz), 8.14 (2H, dy J = 8J Hz), 8.20 (1H, s), 8.82 (2H, s(br)) ppm 19 ]H NMR (δ, DMSO - D6): 1.63 - L74 (2¾ m), 2.68 ~ 2.79 (2H，m)，2·97 - 3.08 (2H，m)，5·47 (1H，s), 6.68 (!H，d，J = 8.8 Hz), 7.20 {1H, s(br)\ 7,56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (2H,d, J -8 J Hz), 7.93 (3¾ s(br)l 8.46 (2H, d, J - 8.2 Hz), 8.52 (1H, s) ppm * 22 】H NMR (δ，DMSO - D6): 1.43 —】·58 (2H，m)，2·! 7 (3H，s)， 2.33 —2,44 (2H, m)，2.92 — 3.05 (2H，m)，5.47 (1H，s)，6.66 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7J8 (IH, s (br)\ 7,55 (1¾ 4 J ^ 8.5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 85 Hz), 8.48 (2H, d, J - 83 Hz), 8.52 (1H, s) ppm 30 'H NMR (δ, DMSO ~D6); 3.71 (2H, s), 6.71 (IH, s), 7.24 ~ 7.30 (IH, m), 731 - 7.39 (2H, m), 7.49 (1¾ s), 7J) (1R d, 8.2 Hz), 7.83 (2¾ d, J - 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J - 8.3 Hz), 8.51 (2H? d5 J - Hz), 9.01 (ΊΗ, s) ppm 34 NMR (δ, DMSO — D6): 6J4 (1H, d，J = 2.3 Hz)，6.66 (1H， s), 6.71 (1H, s), 6.95 (}Hy s\ 7.68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 111 (2H, d, J = 8·4 Hz)，7.84 (1H，d，J = 8·3 Hz)，8 53 (211，d，J ·= 8.4 Hz)， 8.83 (1H, s) ppm 112 200829554
Comp N° !hnmr 35 lU NMR (6, DMSO - D6): 6.76 (1H, s)5 7.43 (1H, s), 7.59 (2H, d，J = 7,4 7.77 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7·83 (2H，d，J 二 7.7 Hz)， 7.91 (2H, d，J 二 7.3 Hz), 8 01 (]H，s)，8,04 (1H，cU 二 S,0 Hz), 8.51 (2H, d, J - 7.5 Hz), 9.03 (1H, s) ppm 36 lHNMR (δ，DMSO-D6): 6·67 (1H，s)，7.05 - 7.】7 (1H，m)， 7.48 — 7.58 (1H，m)，7·65 (1¾ cU = 4·8 Hz)，7.74 (1H，d，J = 8.2 Hz), 7.83 (2H, d, J - 8.6 Hz), 7.96 (1H, d3 J - 8.2 Hz), 8.54 (2¾ d, J - 8.2 Hz), 8.95 (1H, s) ppm 37 }H NMR (δ, DMSO - D6): 5.23 (2H, s), 6.48 - 670 (4HT m)T 7.06 (1H, t, J = ΊΠ Hz), 7.60 (1H, d, J - 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J -7.8 Hz), 7.98 (1HS d, J - 7.9 Hz)5 8.52 (2H, d, J - 7.7 Hz), 9.00 (1H, s) ppm 39 ]n NMR (δ, DMSO - D6); 2.02 (3¾ s), 6.67 (1 Ht s\ 7.! 3 (1H, d, J - 7.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (IH, d, J - 8.0 Hz\ 7.72 (1H, s), 7,83 (2H, d, J - 8.5 Hz), 8.02 (1H, d5 J - 8J Hz)y S.52 (2H, d, J - 8.2 Hz), 9.01 (I H, s), 10.03(1¾ s) ppm 40 4 NMR (δ，DMSO - D6): 2,88 (3H, s)，2.97 (3H，s)，6,76 (1H, s), Z45 (2H，d，J = ife)，7 55 (2H，d，J = 8.】Hz)，7.75 (IH, d， J - 7J Hz), 7,82 (2H, d, J - 8.7), 8.04 (1HS d, J = 8.2 Hz), 8,5! (2H, d, J = 8.8 Hz), 9,02 (1H, s) ppm 43 NMR (δ，DMSO - D6): 1 _80 (3H，s>，4.23 (2H，d，J = 5.70 Hz), 6.68 (1H, s), 7.27 (1H, s)? 73\ (IH, s), 7.39 (2H, s), 770 (1H, d, J - 7.0 Hz), 7.83 (2H, d, J - 6.7 Hz), 8Ό2 (1H5 d, J - 77 Hz), 833 (IH, s), 8.52 (2H, d, J - 6.1 Hz), 9Ό1 (IH, s) ppm • 44 H NMR (δ，DMSO - D6): 6·26 (1H，s}，6,54 (I H，s)，6.78 (1H， s)，7J0 (llis) 7.63 (tH, d，J = 8 J Hz)，7.78 (2H，d，J 二 8,0 Hz), 7.82 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), S 84 (IH, s) ppm 45 ]H NMR (δ，DMSO - D6): 2.! 3 (6H，s)，3.45 (2H，s), 6.6S (1H， s), 7.29 - 7.48 (4H, m)y Ί1\ (IH, d, J - 7.8 Hz), 7.84 (2H, d5 J = 8.0 Hz), 8.02 (IH, d, J - 8.0 Hz), 8.52 (2H, d, J = 7.4 Hz), 9.02 ( IH, s) ppm 46 !H NMR (δ, DMSO ~ D6): 6.76 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.02 (IH5 s), 7.74 - 7,87 (4H, m), 7.95 (IH, d, J = 8 J Hz), 8.53 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.95 (IH, s) ppm 113 200829554
Comp N° !H NMR 47 ]H NMR (5, DMSO^D6): 6.65 (lHt s), 7.14 (1H5 d, J - 3 6 HzX 736 (1H, d, J - 3.6 Hz), 7,70 (1H, d? J - 8.3 Hz), 7.82 (2H, d5 J = 8.8 Hz>，7,93 (1H，d3J 二 8.3 Hz), 8.54 (2H，d，J = 8,7 Hz)， 8.93 (1H, s) ppm 50 NMR (δ，DMSO — D6): 2.83 (3H，s), 4 J 7 (2H，cU = 6.1 Hz)，6J3 (!H, s)，7.36-7.43 (3H, m)，7.49-7.55 (2H，tn)，7.7! (1H，d，J ; 8.2 Hz), 7.82 (2H，4 J = 7.8 Hz), 8,03 (1H，d, J = 8‘ 1 HzX 8,5I (2H，d，J = 73 H2)y 9ΌΙ (1H，s) ppm 52 lH NMR (δ, DMSO ~ D6): 1.56 - I JO (4H, m\ 234 - 2,42 (4H，m), 2.64— 2.69 (2H，m)，3,97 — 4·05 (2H，τη)，5.91 (1H，s)， 7.08 (1H, d, J - 8.8 Hz), 7*76 (2H, d, J - 7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J -8.S Hz), 8.50 (2H, 4 J = 11 Bz\ 8.86 (1H, s) ppm 55 NMR (δ，DMSO - D6>: 3.16 - 3.19 (2H，m)，3.82 - 3.88 (2H, m)，196 _ 3.99 (2H，m)，4.44 — 4.45 (2H，m)，6.05 (1H, d，J 二 L7 Hz)，7,20 (1H，dd，J 8, 2Ό Hz)，7·84 (2H，d，J 二 8.S Hz), 7、99 (1H，d，J = 8,8 FU), 8,5S (2H，d5 J = 8.8 HzX 8·96 (1H， s), 11.23 (IH, s(br)) ppm 56 NMR (5, DMSO - D6): L76 ~ 119 (2H, m), 2.29-2.32 (6H，m)，3.51 (4H，dd，J = 45, 4,5 Hz)，3.95 (2H，t，J = 6·3 H2)， 5.89 (1H, d，J = 2.1 Hz)，7.07 (ΪΗ，dd，J = 8.8, 2.2 Hz)，7,76 (2H， d, J - 4.9 Hz), 7.S7 (1H, d, J - 8.9 Hz), 8.50 (2H, d, J - 4.8 Hz), 8.86 (IH, s) ppm 57 ]H NMR (δ, DMSO - D6): 1.98 - 2Ό2 (2H, m), 2.89 - 2.94 (2H, ml 4.06 (2H, dd, J - 5.7? 5.8 Hz), 5.89 (1H, s), 7.13 (lii d, J - 8.5 Hz)5 7.82 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.94 - 7,98 (4H? m), 8.56 (2H，d，J = 8,3 Hz), 8·93 (1H，s) ppm 59 4 NMR (δ，DMSO - D6): 0.94 (6H，t，J = 7,0 Hz)，2'48 (4H，q， J = 7.0 Hz)r 2*69 (2H, t, J = 5 9 Hz), 4,02 (2H, ζ J - 5 9 Hz), 5.99 (1¾ s), 7J3 (IH, d, J - 8.8 Hz), 7.83 (2¾ d, J - 8.2 Hz), 7.92 (1¾ d, J - 8.8 Hz), 8.56 (2¾ d, J = 8.1 Hz), 8,92 (IH, s) PPm _____________ 60 !H NMR (6, DMSO - D6): 1.63 - 1.69 (4H, m\ 2.72 - 2.79 (2H，m)，3·93 _ 3·96 (2H，m)，5.91 (1H，s)，7X)8 (1H，d，J 二 8.7 Hz)，7,77 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.90 (1H，d，J = 8.6 Hz)，8,02 (3H， s(br)\ 8.51 (2H, d, J = 7.8 HzX 8.88 (1H9 s) ppm 114 200829554
Comp N° 3h nmr 62 ?H NMR (δ, DMSO - D6); 2. ΙΟ (6H, s>, 3.99 (2H, t, J - 5.4 Hz), 5·93 (1H，s)，7.08 (1H，d，J = 8.5 Hz)，7.76 (2H，cU = S.7 Hz)， 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (2¾ d, J = 8.7 Hz), 8.85 (1H, s) ppm 64 !H NMR (δ, CDCI3): 1.84 ^ 1.92 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.37 (2H，U = 7,0 Hz), 3.93 (2H，U = 6,3 Hz)，6.01 (1H，d，J = 1.8 Hz), 6.93 (1¾ dd4 J = S.8, 1.9 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J - 8.8 Hz), 8,28 (IH, s\ 8.49 (2H, d；J = 8.7 Hz) ppm 65 ^ NMR (δ, CDC13)： 1.08 (3¾ t5 J - 7.0 Hz), 1.87 - 1.94 (2H, m), 2.63 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.96 (2Ην Ι, J - 6.0 Hz), 6,00 (lH, sX 6.92 (ΪΗ, d, J - 8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J =8. J HzX 7,62 (JH, d, J = 8.8 Hz); 8.26 (1H, s), 8.50 (2H, d, I = 8 J Hz) ppm 69 !HNMR(5，DMSO — D6): 1.70- 1.8! (5H，m)，3,06- 3.11 (2H，tb)，3.90 - 3.94 (2H，m)，5·91 (1H，d，J = 2Ό Hz)，7,06 (1H, dd, J = 8.8, 2Λ Hz), 7.75 (2H, d? J = 8.9 Hz), 7.82 (IH, s (br)\ 7.87 (1H, d, J = 8.8 HzX 8.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, s) ppm 73 lH NMR (δ, DMSO - D6): 3,58 - 3.67 (2H, m), 3.89 - 3 98 (2H, m)，481 - 4·88 (1H，m)，5·93 (1H，s)，7 08 (1H，d，J = 8.7 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, d5 J = 8.7 Hz), 8.49 (2H, d, J - 8.4 Hz), 8.86 (1H, s) ppm 77 NMR (δ, DMSO - D6): 6.71 (1H, $Χ T76 (1H, d, J - 8.2 Hz)y 7.81 (2H, d, J = 7.7 Hz), S.00 (!H, d, J = 8.0 Hz)7 8.34 (1H, s)，8.53 (2H，d，J = 7/7 Hz}，8,98 (1H，s)，9.13 (1H，s) ppm 81 4 NMR (δ，DMSO - D6): 7.24 (1H，s), 7 83 (2H，d，JT = 7.6 Hz), 7.98 - 8.04 (2H, m), 8.39 (1H, s), B.54 (2R d, J - 7.5 Hz), 8.98 (1H, s), 9.14 (1H, s) ppm 82 NMR (δ, DMSO - D6): 7.33 (1H, s), 7.37 ~ 7.42 (1H, m), 7·84 (2H，d，J = 8.8 Hz), 7.86 — 7.96 (2H，m)，8.03 — 8.12 (2H， m\ 8.54 (2H, dy J - 8.8 Hz), 8.60 (1H, d, J - 4.7 Hz). 9 02 (1H, s) ppm 115 200829554
Comp N° 1H NMR 88 !H NMR (5, DMSO - D6): 4.28 - 4.36 (1H，m)，4· 16— 4,25 (2¾ m), 3.87 - 3.97 (1H, m), 3 J6 - 3.28 (2H, m), 2.09 - 2.10 (1H，m)，1、87-2·05 (IH，m)，L69 — 1.79 (】H，m), 6.61 (1H，d，J =9.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.3, 2.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.9 Hz)，7.76 (2H，d，J = 8.9 Hz), 8,51 (2H，d，J 二 8.9 Hz)，8.89 (1H， s)r 9.00 - 9.54 (2¾ s (br)) ppm 89 ]H NMR (δ，DMSO - D6): 1.58 - 1 ·73 (4H，m)，2·80 (2H，t, J = 5.7 Hz), 4.12 (2H, t, J - 57 Hz), 6.55 (1H, d, J - 9.3 Hz), 7.26 (1H，dd，J = 9·2，2.7 Hz)，7.48 (m，4 J = 2,6 Hz)，7.75 (2H，d，J -8,8 Hz), 8,50 (2¾ d, J - 8.8 Hz), 8.86 (1H, s) ppm . * 90 ?H NMR (δ，DMSO - D6): Z21 (6H，s)、2.65 (2H，t，J = 5.6 Hz), 4.10 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.55 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7,26 (IH, dd, J =9.2，2,5 Hz)，7.48 (!H，d，J = Z5 Hz)，7·75 (211，d，J = 8,5 Hz)， 8.50 (2H, d, J - 8.5 Hz), 8.86 (1H, s) ppm 91 !H NMR (5T DMSO - D6): L91 - 2.02 (2H, m), 2.82 - 2,93 (2H，m)，4.05 (2H, t，J = 5·9 Hz), 6,03 (1H，d，J = 2· 1 H2)，7 08 (1H，dd，J = &8, 2.2 Hz)，7.84 - 7.89 (2H，m)，7.98 (3H，s (0r))， 8,04 (IH, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), S.53 (1H, d, J = 2A Hz), 8.88 (IH, s) ppm 93 !H NMR (δ，DMSO —D6): 3.59 (3H，s>，3.84 (3H，s)，5.97,（1H, s), 7.44, (IH, s\ 7.76 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.50 (2H, d, J - 8.9 Hz), S.75 (1H, s) ppm • 94 jH NMR (δ, DMSO - D6): 4.98 (1H, s), 6.61 (1H, s\ 7.56 (2H, d，J = 8.8 Hz), Z9] (1H，s)，8.41 (2H，d，J 二&9 Hz) ppm 95 !H NMR (δ, DMSO -D6); 2 30 (3¾ s), 6.43 (1H, s), 7.24 {IR d, J - 8.0 Hz), 7J5 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J - 8.0 Hz), 8.50 (2H, d, J - 8.9 Hz), 8.92 (1H, s) ppm 98 NMR (δ，DMSO - D6): 5·97 (1H，d，J = 8 8 Hz)，6.30 (2H， s), 7.22 (1H, d, J = 8,S Hz), 7.73 (2H, d7 J - S.6 Hz), 8.49 (2H3 d, J = 8.6 Hz), 8.86 (1H? s) ppm 101 NMR (δ? DMSO-D6): 6.52 (1H? dj - 8.1 Hz X 7.22 - 735 (1H，m)，7.45 - 7.57 (1H, m)，7.66 (2H，d，J = 7.5 Hz)，8 16 (2H, s(br))y 8.29 (1H5 d, J - 7.4 Hz), 8.44 (2H, d, J - 7.7 Hz) ppm .102 lB NMR (δ, DMSO-D6): 6.49 (1H, s), 739 (1H, d, J - 8.3 Hz), 7.69 (2H? d, J - 8.3 Hz), 831 - 8.46 (5¾ m) ppm 116 200829554
Comp N° lB NMR 104 !H NMR (δ5 DMSO-D6): 6.61 (1H,d, J - 9.0 Hz), 7.30 (1H, t, J Hz), 7.53 (1H? t, J ^ B Hz), 7J8 (1H, d, J = 8.2 Hz% 7.95 (1¾ d, J = 8.3 Hz), 8/15 (2H, s(^r), 8.29 (1H, d, J - S.O Hz), 8,43 (1H, s) ppm 105 !H NMR (5, DMSO - D6): 6.57 (1H, s), 111 (1H, s), 7.37 (1H, s)7 7.60 (I H, s), 7.84 (IH, s), 8J9 (2H, s (br)), 8.30 (1H, s) ppm 106 JH NMR (δ, DMSO - D6): 6.48 (1H, 4 J = 8.9 Hz), 7.55 - 7.75 (3H, m), 8.22 (2H, s (br)\ 8,44 (2¾ d, J - 8.2 Hz), 8.57 (1H, s) ppm 107 lU NMR (5, DMSO -D6): 6.54 (1¾ ds I - 9.1 Hz), 7.55 (ΊΗ, dd, J - 9.1, 1,8 Hz), 7.67 (2 H, d5 J = 8.7 Hz), 8.21 (2H, s (br)X 8.35^8.52 (3H, m) ppm 108 !H NMR (δ, DMSO - D6): 6.66 (IH, d, J - 4.3 Hz), 7:67 (2 H, d, J = 7,5 Hz)5 8.00-8.80 (5H, m) ppm 109 rH NMR (δ, DMSO - D6): 3.51 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.90 (1¾ s), 7.65 (2¾ d, J - 8,7 Hz), 7.73 (1¾ s), 7.99 (2H, s (br)), B.43 (2H, d，J = 8.7 Hz) ppm no NMR (δ, DMSO - D6): 2.68 (3¾ s), 6.47 (1H, s\ 7.37 (IH, d，J 〜8 Hz), 7.50 (1H，cU 〜8 Hz), 772 (] H, 〜8 Hz), 8 18 (2H、s (br)X 8·3Ι (1H，d，J 〜8 Hz)，8.39 (1¾ s) ppm 111 N1MR (6, DMSO - D6): 6.66 (IH, d, J - 1.4 Hz), 7.31-7.54 (5H, m)，7,63 (1H，dd，J 二 8Λ 1-4 Hz)，7,73 (2H，d，J = 8,9)， 8.20 (2H, s (br)X 8.40 (1¾ d5 J- 8.5), 8.45 (2¾ d, J- 8.9 Hz) ppm .112 ]H NMR (δ, DMSO - D6): 6.52 (IH, d, J - 1.7 Hz), 7.38 (IH, dd，J ~ 8, = 1.7 Hz), 7·80 - 8.00 (2H，π〇, 8·25 — 8.35 (2 H，m)， 义41 (IH，d, j 〜8 Hz) ppm 114 }H NMR (δ, DMSO - D6): 6.69 (IH, s), 7.62^7 80 (3HT m), 8.10-S.60 (5H, m) ppm 115 ’H NMR (δ，DMSO - D6>: 2·23 (3H，s>，6.32 (1H，s)，7.12 (1H、 d, J - 83 Hz), 7 63 (2H, d, J - 9.0 Hz), 8.05 (2H, s (br)\ 8.17 (IH, 4 J = 8.5), 8.43 (2H, d, J = 9,0 Hz) ppm 116 !H NMR (δ，DMSO - D6)· 3.66 (3H, s)，5,84 (IH，d, J = 2.4)， 6.94 (IH, dd, J = 9J, 2A Hz), 7.64 (2H, d, J - 8.9). 8.00 (2H, s (br)X 8.25 (IH, d, J - 9.1 Hz), 8.42 (2H, d, J - 8.9 Hz) ppm 117 200829554
Comp N0 !h nmr 118 NMR (δ，DMSO - D6): 6,61 (1H s)，7.51 (1H, d，J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.22 (2H, s (br)\ 8.23 (1H, d, J -8,6 Hz), 8,45 (2H, d, J = 8,0 Hz) ppm 124 ]H NMR (6, DMSO -D6): 2.63 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,63 (1H，s)，7.66 - 7.74 (2H, m)，7.78 (1H，s)，7.9i (1H，s)， B.08 (2H, s (br))? 8J1 (1H, d5 J = 8.5 Hz), 12.99 (1H, s) ppm 125 lH NMR (6, DMSO - D6): 2.61 (3¾ s), 5.76 (1H, s), 6.67 (1H, sX 7.31 (1H, 4 J = 4.6 Hz)s 7.61-7.69 (3H, m), 7.87-7.89 (2H, m\ 8.10 (2H5 s(br)), 832 (1H, d, J = 8.5 Hz) ppm. 126 !H NMR (δ，DMSO - D6): 2,62 (3H，s)，6.6 (1H，d，J = 1.3 Hz)， 7，！（1H，〜t，J = 4,8 Hz)，7·5Α7,65 (3H，m)，7.68 (1H，D，J 二 8.3 Hz)，7.92 (1H，d，J = 1.8 Hz)，8,12 (2H，s (br>)，8.3Ϊ (1H, d，J = 8.5 Hz) ppm. 133 NMR (δ，DMSO — D6): 2.80 - 3.05 (2H，m)，3,84 (2H，= 6,0Hz)，6.51 (lH,d，J 〜8Ηζ)，7·31 (1H, 1，J 〜8Hz)，7.50(l H， t，J 〜8 Hz)，7.66 (2H，d，J = 8.8 Hz)a 8.27 〇 H，d，J 〜8 Hz)，8.44 (2H, d, J = 8.8 Hz) ppm 153 lH NMR (δ，DMSO - D6): 1 ‘48 (3H，s)，2.62 (3H，s)，4,26 (2H， dd，J=3,2, 5,6 Hz)，6J0 (IH，s)，7.29 (1H，s)，7·34 (1H，s)，7·40 (2H，d，J = 5.4 Hz>，7·68 (1H，dd，J = 1.4, 8.2 Hz)，X75 (2H，s)， 8.01 (2H, u i = 3,4 Hz), 8.32 (1¾ s), 8,99 〇H, s) ppm 165 lH NMR (δ, DMSO - D6); 2.59 (3H, s), 3.37 (3H, s), 6.51 (1H, d，J 〜8 HzX 7,29 (iH，td，J 〜8, = 0.9 Hz)，749 (i H，td，J 〜8， 12 Hz), 7.56 (1H, dd, J - 8.2, 22 Uz\ 7.68 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7‘84 (】H，d，J = 2.2)，8J5 (IH，d，J 〜8 Hz>，8 J3 (2H，s (br)) , 166 NMR (δ，DMSO - D6): 2.59 (3H, s)，6.52 (1H，d，J 〜8 Hz), 7.27 (1H，i，J 〜8 Hz>，7 51 (m，t,J 〜8 Hz), 7.57 (1 H，d(U = B.2, 2.0 Hz), 7,68 (1H, d, J - 8.2 Hz), 7,85 (1H, d, J - 2.0 Hz), 8.09 (2H，s (br))，8.27 (lH:cU 〜8 fc)
抗病毒分淅F,rTFP 將本發明化合物在細胞分析中測試其抗病毒之活性，其 根據以下方法進行。 118 200829554 人類T細胞株MT4以綠色螢光蛋白（GFP)及HIV_特 定啟動子、HIV-1長端重複序列（LTR)基因遺傳設計。此 細胞株稱為MT4 LTR-EGFP，且可用於研究之化合物的抗 HIV活性之細胞外評估。在經HIV-1感染細胞中，Tat蛋白 質被製造，其增量調節LTR啟動子，且最後導致刺激GFP 受體製造，使測量可螢光測定進行之HIV-感染.。相似地， MT4細胞以GFP及組成巨細胞病毒（CMV)啟動子基因遺 傳設計。此細胞株稱為MT4 CMV-EGFP，且可用於研究之 化合物的細胞毒性之細胞外評估。在此細胞株中，GFP程度 可與經感染MT4 LTR-EGFP細胞比較。細胞毒性研究之化合 物降低模擬感染的MT4 CMV-EGFP細胞之GFP程度。 有效濃度值，例如50%，有效濃度（EC5G)可被測定， 且通常以μΜ表示。EC50值定義為可降低經HIv感染的細 胞50%螢光之測試化合物濃度。50%細胞毒性濃度（cc50， μΜ)定義為可降低模擬感染細胞50%螢光之測試化合物濃 度。CC%與EC%之比例定義為選擇性指數（幻），且其表示 : 抑制劑之抗HIV活性的選擇性。使用掃描式顯微鏡完成 感染及細胞毒性之最終監測。影像分析可使病毒感染 债測非常敏感。量測在細胞壞死之前完成，細胞壞死通常發 生於感染後五天’特別疋在感染後三天進行量測。 下表5列出經選擇之本發明化合物編號的ec5()值，以 相對於野生型HIV-IIIB株之微莫耳/公升表示。’ 表5 抗病毒活性 119 200829554
Comp N( ECso μΜ CCso μΜ 1 2.89 > 100 2 >32 >32 3 4.80 >32 4 >32 >32 5 >32 >32 6 1,12 > 100 7 9.34 > 100 8 12.47 > 100
Comp N( EC50 μΜ CC5〇 μΜ 9 2.48 >32 10 13.35 >32 11 4.78 >32 12 1.22 > 100 13 6.54 >32 14 4.08 >32 15 1.37 >32 16 1.55 >32 120 200829554
Comp N1 ECso μΜ CC50 μΜ 17 >32 >32 18 4.43 >32 • 19 0.91 30.59 20 0.30 48.97 21 0.21 69.53 22 0.36 88.71 23 >32 >32 24 1,48 >32 25 0,95 97,22 26 80.92 > 100 27 】.13 > 100 28 1,34 >32 29 0.92 >32 • 30 0.63 24,66 31 7.90 > 100 32 0.65 > 100 33 0.83 > 100 34 0,25 32.32 35 1/7! 22.64 36 0,76 > 100 37 0.42 > 100 38 0.61 18.60 39 51.33 > 100 40 0,95 ;> 100 41 0.28 38Ό5 42 2,85 > 100 43 0.93 > 100 44 0.19 > 100 45 0.14 : 17.11 46 0.16 > 100 47 > 100 > 100 48 0.71 > 100 49 > 100 I > 100
Comp N( ECS0 μΜ CC50 μΜ 50 3.00 11.78 51 2.04 >32 52 2,45 >32 53 U4 > 100 54 2.B2 >32 55 13.47 >32 56 1，40 >32 57 1.06 49,61 58 1.25 >32 59 12.88 >32 60 3.76 >32 61 3.65 >32 62 4.29 >32 63 1.50 >32 64 047 70.57 65 0.26 68.98 66 1.26 >32 67 1.17 >32 68 0.73 5L63 69 10.20 > 100 70 17.50 >32 71 >32 >32 72 0.93 >32 73 0.42 36.38 74 0.23 70,68 75 3.49 >32 76 1.03 > !00 77 0.34 25.81 78 1.3.2 > 100 79 0.12 ΝΑ 80 0.13 5.02 81 0.15 > 100 82 0.54 > 100 121 200829554
Comp Ν' EC50 μΜ CCs〇 μΜ 83 >32 >32 84 3.64 15,53 85 1.15 >32 86 1J8 >32 87 1.19 >32 • 88 1,41 6.54 89 1,57 >32 90 0.89 >32 91 >32 >32 92 S.55 >32 93 7.01 : >32 94 > 32 >32 95 > 100 > 100 96 13.47 > 100 97 >32 >32 98 1.68 > 100 • 99 19.26 >32 100 >32 >32 101 >32 >32 102 0.85 >32 103 3.61 85.24 104 19.53 >32 105 > 100 > 100 106 > 100 > 100 107 >100 > 100 108 0.90 > 100 109 13.45 >100 110 6.17 > 100 m 20.21 > 100 112 5.63 > 100 113 2.73 > 100 114 3 94 > 100 115 0.68 > 100
Comp EC50 μΜ CC5〇 μΜ 116 0.78 > 100 117 >32 >32 ΠΒ 0.72 >32 119 0.52 > 100 120 0.54 > 100 121 0.75 55.24 122 7.05 19.83 123 >100 > 100 124 83.90 > 100 125 4.11 > 100 126 5.70 > 100 127 22.44 > 32 128 13.90 >32 129 18.26 >32 130 3.71 > 100 131 15.94 >100 132 2.04 15.29 133 0.23 20.09 134 13.52 54.59 135 3,37 53.22 136 3240 > 100 137 3.66 45.09 138 1L96 > 100 139 2.16 59.49 ]40 ：> 100 >100 141 32.25 > 100 142 3.28 5471 143 11.28 >100 144 3,84 > 100 145 3.01 >100 146 4.67 > 100 147 0.85 83.91 148 0.64 51.52 122 200829554
Comp N( EC50 μΜ CCso μΜ 149 2.74 > 100 150 0.56 > 100 151 2.22 > 100 152 0.58 3.95 153 0.53 > 100 154 10.03 > 100 155 11.03 >100 156 2.58 64.87 * 157 0.89 52.67 158 0.21 11.49
Comp Ν( ECso μΜ CCso μΜ 159 1.74 86.02 160 0.33 ΝΑ 161 6.10 > 100 162 0.87 > 100 163 9.25 > 100 164 0.63 12.89 165 7.94 > 100 166 3.01 >100 調配劑 膠囊 將化合物1溶於含乙醇及二氯曱烷混合物中並將羥基丙 基甲基纖維素（HPMC) 5 mPa.s溶於乙醇中。將二溶液以化 合物/聚合物之w/w比率為1./3混合，且將混合.物以標準喷 霧乾燥設備喷霧乾燥。隨後將經喷霧乾燥之粉末（固體分散 物）充填入用以投藥之膠囊内。根據所使用之膠囊大小，裝 入一膠囊之藥物選擇其範圍介於50至100毫克之間。依相 同程序，可製備其他式（I)化合物之膠囊調配劑。 經薄膜塗覆之錠劑 製備錠劑核心 將1000克化合物卜2280克乳糖及1000克澱粉之混合 物充分混合，然後以含25克十二烷基硫酸鈉及50克聚乙烯 基吡咯啶酮之約1000毫升水溶液潤濕。將潤濕粉末混合物 過篩，乾燥並再次過篩。然後添加1000克微晶纖維素及75 克氫化植物油。將整體混合均勻，並壓製成錠劑，獲得10,000 123 200829554 粒錠劑，各包含100毫克活性成份。 塗層 在含10克曱基纖維素之75毫升變性乙醇溶液中，添加 含5克乙基纖維素之150毫升二氯曱烷溶液。然後，添加75 毫升二氯曱烷及2.5毫升1，2,3-丙三醇。融化10克聚乙二醇 並溶於75毫升之二氯曱烷。將後述溶液添加至前述溶液， 然後添加2.5克十八酸鎂、5克聚乙烯基吡咯啶酮及30毫升 濃縮色素懸浮液，並將整體均質化。在塗覆裝置.中以此所得 到之混合物塗覆錠劑核心。 * 依相同程序，可製備其他式（I)化合物之錠劑調配劑。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 無 124

Claims (1)

  1. 200829554 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物， R3
    (I) 包括其立體異構物型式、醫藥可接受鹽類、# 接受溶劑化物，其中 〃酉樂可 R1為氰基， R2為H、Cm烷基、三氟甲基、胺基、單.一 了 4 —匕卜6燒其 胺基、Cw烷基胺基，其中C〗·6烷基以下列之基取代·= 基、胺基、C〗-6烷基遵基胺基_、單_或雙Cl ό燒基胺矣工 吼。定基、咪吐基、ϋ比洛唆基、Π辰咬基、嗎琳基、旅畊基、 4-C〗·6烷基哌畊基、或以4- (Cw烷基-羰基）哌畊基； X1 為 CH 或 N ; ^ R3為苯基或吡啶基，其各可不經取代，或各獨立 二個選自下列取代基取代：Cl_6烷基、Cw烷氧基、硝基\ 氰基、鹵素、二氟甲基，或R3為苯并T2等二唾、或^經 C1 _6烧基取代之苯弁今σ坐酉同； R4為H'Cw烷基、（Cw烷基羰基胺基）Cl6烷基_、Ar、 噻吩基、經羧基取代之噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶 基、吡畊基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呤唑基、 噻唑基、鹵素、三氟甲基、羥基、c16烷氧基、-0P0(0H)2、 胺基、胺基羰基、氰基、式_yLr6、-YLAlk_R6、或式 125 200829554 -Y^Alk-Y2-!^ 之基； R5為Η、鹵素、羥基或烷氧基；或 、R4及R5 —起形成二價基-0-CH2-0-; Y1 為 Ο.或 N.R8 ; Y2 為 Ο 或 NR9 ; * Aik為二價Cw烷基； R6為吼洛咬基、旅唆基、嗎琳基、旅4基、4-Ck烧基旅 畊基、4- (Cw烷基羰基）哌畊基、咐啶基、或咪唑基； R7為Η、Q_6烷基、羥基Q_6烷基、Q_6烷基羰基； R8為Η或Cu烷基； R9為Η或烷基； Ar為笨基，其可選擇經一、二或三個各獨立選自下列之 .取代基取代之：CV6烷基、鹵素、羥基、胺基、單-或二 烧基-胺基、缓基、Cl_6烧基幾基胺基、胺基幾基、單 -或二Ci _6烧基"胺基幾基、及經胺基、輕基、单-或二Cu 烷基胺基、Q_6烷基羰基胺基、[(單-或二Cw烷基）胺 基-Cl_6烧基]-叛基胺基、或Cl_6烧基續酿基胺基取代之 C!_6烧基。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中適用下列一或多 ， - . 項·· • (a) R為H、C]_6烧基、胺基、早-或二-Ci_6烧基胺基、 C1 _6烧基胺基，其中c 1 _6烧基經經基、胺基、C1 _6烧基叛 基胺基-、單-或二Cu烧基胺基-、吼咬基、味σ坐基、°比 咯啶基取代； (b) R3為苯基或吼啶基，其各未經取代或經一或二個選 126 200829554 自C^6烧基、硝基、氰基、鹵素之取代基取代，或R3為 苯并噚二唑、或队經Ci_6烷基取代之苯并啐唑酮； (c) R為Η、Cw烷基、Ar、噻吩基、經羧基取代之噻 吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、吡咯基、吡 哇基、味嗤基、三唾基、噚唾基、σ塞唾基、鹵素、三氟 曱基、羥基、Cw烷氧基、—ΟΡΟ ( 0Η) 2、胺基、胺基羰 •基、氰基、式 Y-R6、_YLAlk_R6 之基或式_Y〗_Alk_Y、R7 之基； ί (d)以為Η、鹵素、羥基或Cw烷氧基；或 (e) R4 與 R5 —起形成二價s_〇_CH：r〇_ ; (f) R為吼咯17定基、嗎琳基、旅σ井基、σ比咬基、或喃唾 基； / (g) R7為H、Q—6烷基、羥基c!_6烷基、Ci_6烷基羰基； (h ) R8為Η或CK6烧基； • (i) R9為Η或CK6烷基；或 (j) Ar為經選擇以一、二或三個取代基取代之苯基，該 取代基各獨立選自Q_6烧基、鹵素、經基、胺基、幾基、 Cw烷基羰基胺基、胺基羰基、單_或二Ci 6烷基胺基羰 基、及經胺基、羥基、單-或二_Ci 6烷基胺基、6烷基 羰基胺基、[(單-或二Cw烷基）胺基_Cl_6烷基]羰基胺 基、C〗·6烷基磺醯基胺基取代之c16烷基。 3·如申凊專利範圍第ί或2項之化合物，其中適用下列一 •或多項： (a) R為Ci-6烧基或胺基； (Ο R3為經硝基取代之苯基；或R3為經鹵素取代σ比啶 127 200829554 基； (d) R4於7-位置經取代； (e) R5於6-位置經取代； (f) Y1為 Ο 或 NH; (g) Y2 為 〇 或 NR9 ; (h) Aik為二價C!·4烧基；或特別是 於一Y^Alk-R6之Aik為亞曱基； 於-Y^Alk-YW之Aik為二價c2_4烷基； (i) R6為吼咯唆基； (j) R7與R9 —起與其相連接之氮原子形成吡咯啶、哌 咬、嗎琳。 4·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Ar 為經下列取代之本基· Ci-6烧基、_素、經基、胺基、魏 基、c〗_6烷基羰基胺基、胺基羰基、單-或二Cl_6烷基胺 基羰基、及經胺基、羥基、單-或二-Cw烷基胺基、Cw 烷基羰基胺基、[(單或二Cm烷基）胺基-Cw烷基]羰 基胺基、Cu烧基續基胺基取代之Ci胃6烧基，且經選擇 、 地另一取代基選自CV6烷基、鹵素、及羥基。 5·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 為經硝基取代之苯基、經鹵素取代之吼咬基、經氰基及 Cu烧基取代之苯基。 6·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R 為在7-位置經取代，且R5為在卜位置經取代經取代。 7·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中Y 為Ο或NH，且γ2為〇或nr9。 128 ♦ 200829554 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中在 -Y^Alk-R6 之 Aik 為亞曱基，且在-Y^Alk-Y2·!^ 之 Aik 為二價C2_4烷基。 9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R6 為吡咯啶基、哌啶基、或嗎啉基。 10· —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至9項中 任一項所定義之式（I)化合物做為活性成分。 129 200829554 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R3 X1、/0
    7
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