CN107257790A - 取代的吡啶基‑环烷基‑羧酸、包含它们的组合物及其医学用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的取代的吡啶基‑环烷基‑羧酸、包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防疾病(特别是哺乳动物的疾病)，例如与疼痛相关的疾病，或用于治疗或预防疼痛综合征(急性和慢性的)、炎症诱发的疼痛、骨盆痛、癌症相关的疼痛、子宫内膜异位相关的疼痛以及子宫内膜异位和子宫腺肌病本身、癌症本身和增殖性疾病本身如子宫内膜异位。

Description

取代的吡啶基-环烷基-羧酸、包含它们的组合物及其医学 用途
技术领域
本发明涉及如本文描述并定义的通式(I)的取代的吡啶基-环烷基-羧酸、包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防疾病，特别是哺乳动物的疾病，例如但不限于与疼痛相关的疾病，或用于治疗或预防疼痛综合征(急性的和慢性的)、炎症诱发的疼痛、骨盆痛、癌症相关的疼痛、子宫内膜异位相关的疼痛以及子宫内膜异位本身、癌症本身和增殖性疾病本身如子宫内膜异位。
背景技术
本发明涉及抑制PTGES(也称为前列腺素E合成酶1)的化学化合物。前列腺素E合成酶1是一种在人体中由PTGES基因编码的酶(Polyak K，Xia Y，Zweier JL，Kinzler KW，Vogelstein B：Nature 389(6648)：300-5；Jakobsson PJ，Morgenstern R，Mancini J，Ford-Hutchinson A，Persson B：Protein Sci 8(3)：689-92)。PTGES还被称作mPGES-1(微粒体前列腺素E合成酶1)或PIG12、PP102、PP1294、MGST-IV、MGST1L1、TP53I12、MGST1-L1。
PTGES是谷胱甘肽转移酶的类花生酸和谷胱甘肽代谢中膜相关蛋白(MAPEG)家族的一个成员，该家族还包括FLAP和LTC4合成酶(Murakami M，Nakatani Y，Tanioka T，KudoI，Prostaglandins Other Lipid Mediat.2002，68-69：383-99.；Park JY，Pillinger MH，Abramson SB，Clin.Immunol.2006，119(3)：229-40)。
PTGES是一种诱导酶，其响应促炎性刺激而大大地上调，从而导致在炎性病症中强烈和选择性地产生PGE2，所述炎性病症包括关节炎、骨质增生和子宫内膜异位(Sampey AV等人，Arthritis Res Ther.2005；7(3)：114-7；Fahmi H.，Curr Opin Rheumatol.200416(5)：623-7；Rakhila H.等人，Fertil Steril.2013，100(6)：1650-9)。
由PTGES产生的PGE2被认为是炎症、疼痛、血管发生、发热、骨代谢、癌症和动脉粥样硬化的至关重要且强烈的炎症介质。PTGES是一种诱导酶，其用于由PGH2选择性产生促炎PGE2。因此，PTGES代表一种有吸引力的靶标，用以实现更特异性地抑制PGE2的产生，同时保持其他前列腺素的产生(Iyer JP等人，Expert Opin Ther Targets.2009 Jul；13(7)：849-65)。
在敲除了PTGES的小鼠中，小鼠巨噬细胞中产生的LPS(脂多糖)诱导的腹膜PGE显著减少(Trebino等人，PNAS 2003，100：9044-49)。已经证明，PTGES的基因缺失或药理学抑制减少疼痛实验动物模型的炎症行为和疼痛行为(Trebino等人，PNAS 2003，100：9044-49；Kamei等人，Journal of Biological Chemistry 2004，279：33684-95；Kojima等人，Journal of Immunology 2008，180：8361-6；Xu等人，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 2008，326：754-63)。
非甾体抗炎药(NSAIDs)和环氧化酶(COX2)抑制剂通过抑制导致PGE2和其他前列腺素的形成减少的COX酶的一种或两种同种型来减轻疼痛和炎症。在许多细胞中，COX1是一种组成型表达的酶，而COX2是由炎症介质(如，响应炎症或组织损伤的细胞因子)诱发的。COX酶使花生四烯酸代谢为不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2)。PGH2进一步转化为其他生理活性的前列腺素，包括PGI2、PGD2、血栓烷A2、PGF2α和PGE2。特别地，PGE2在疼痛、炎症和发热响应中起作用(Samuelsson等人，Pharmacol Rev.2007，59(3)：207-24；Iyer等人，Expert Opin Ther Targets 2009，13(7)：849-65)。
子宫内膜异位是炎性疾病(Lousse JC，Van Langendonckt A，Defrere S，RamosRG，Colette S，Donnez J.Front Biosci 2012，4：23-40)，且与子宫内膜相比，在人子宫内膜异位病变中，关键PGE2酶包括COX2和PTGES被上调(Rakhila H.等人，FertilSteril.2013，100(6)：1650-9)。升高的PGE2水平预期会造成子宫内膜异位患者的炎性疼痛症状。
多条证据也支持了PTGES产生的PGE2在肿瘤和癌症疾病中的作用(Samuelsson等人，Pharmacological Reviews 2007，59：207-224)。在多种肿瘤包括结肠直肠癌中，已检测到高水平的PGE2(Wang和DuBois，2010 Oncogene 29：781-788)。PGE2通过在多种实体瘤中诱发增殖、血管发生、侵入和转移而参与肿瘤的演化(Wang和DuBois，Nat Rev Cancer2010，10：181-193)。研究中提供的有力证据表明PGE2在肿瘤诱发中起到关键作用。小鼠中PTGES的基因缺失抑制肠内肿瘤发生(Nakanishi等人，Cancer Research 2008，68(9)，3251-9)并抑制肿瘤生长(Howe等人，Prostaglandins Other Lipid Mediators 2013，106：99-105)。PTGES在人的多种癌症疾病如结肠直肠癌中过表达(Yoshimatsu K等人，ClinCancer Res.2001，7(12)：3971-6；Yoshimatsu K等人，Clin Cancer Res.2001，7(9)：2669-74)，这表明了PTGES在癌症疾病中的作用(Misra S，Sharma K，Curr Drug Targets.2014，15(3)：347-59)。
多条证据还表明PGE2参与癌症恶病质。已经表明IL-1β通过依赖PTGES的机制诱发厌食症(Pecchi E等人，Physiol Genomics.2006，16；25(3)：485-92；Elander等人，American Journal of Physiology 2007，292，258-267)。NSAID部分有效地逆转了大鼠化疗诱发的厌食症(Yamamoto等人，Br J Pharmacol.2014，171(11)：2888-2899)，并且在癌症恶病质患者中已显示了NSAID治疗的益处的趋势(Solheim等人，Acta Oncol.201352(1)：6-17)。敲除了PTGES的小鼠表现出对肿瘤诱发的厌食症的抗性并且维持其体重(Pecchi E等人，J Neuroimmunol.2008，199，104-114)。
高前列腺素E综合征或胎儿期巴特尔综合征和经典巴特尔综合征属于低血钾失盐性肾小管病的异型组(heterogeneous group)。在肾的PGE2水平选择性增加的巴特尔综合征和高前列腺素E综合征的患者中，PTGES表达增加(等人，Pediatric Research2004，55，261-266)。目前的治疗方法包括补充盐和水以及抑制前列腺素E2-合酶(Seyberth等人，Pediatr Nephrol.2011，26(10)：1789-1802)。
已表明，通过抑制环氧化酶-2(COX2)来减少PGE2形成有益于2型糖尿病大鼠中的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[Tian等人，PLoS One 2014，3；9(1)]。
为了避免与COX抑制相关的副作用，选择性抑制PGH2向促炎性PGE2的转化预期会降低疼痛和炎性响应，同时避免了其他生理学上重要的花生四烯酸代谢物如PGI2的产生。
PGH2通过前列腺素E合成酶(包括两种微粒体前列腺素E合成酶(PTGES和PTGES-2))以及细胞溶质前列腺素E合成酶(PTGES-3)转化为PGE2。
由于PTGES具有COX2下游的诱导酶的功能，选择性抑制PTGES预期不会抑制例如PGI2和血栓烷A2的水平并维持由两种其他前列腺素E合成酶PTGES-2和PTGES-3产生的残余PGE2水平。因此，PTGES抑制有可能会减轻疼痛和炎症同时限制任何不想要的胃肠道的或心血管的副作用。
现有技术中已公开了用于治疗或预防以下不同疾病的取代的吡啶基-环烷基-羧酸：
WO2005086661公开了化合物、药物组合物以及用于治疗或预防病症或疾病的方法，所述病症或疾病为例如II型糖尿病、肥胖、高血糖、葡糖耐受不良、胰岛素抵抗、超高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、综合征X、心血管病、动脉粥样硬化、肾疾病、酮酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症或水肿。WO2005086661未公开环烷基取代的连接基团L2。
WO2005049573公开了式(I)化合物
其中R5、R6和R7中的一个为(式II)
该发明还涉及包含所述化合物的药物组合物、其制备方法以及它们用于治疗和/或预防由PPAR-δ和/或PPAR-α激动剂调节的疾病的用途。Y1-Y4中的至少一个或两个必须为氮。未要求保护作为内部芳族环的苯环。
WO2002081428记载了由以下通式(I)表示的苯化合物，
其可用作胰岛素抵抗的改良物。在式(I)中，X代表任选地取代的芳基或杂芳基；Y代表由通式(II)(其中RYI、RY2和RY3各自代表氢等)表示的基团等；Z代表由通式(III)(其中m为0至2且RZ1、RZ2、RZ3和RZ4各自代表氢等)表示的基团；且R1、R2、R3和R4各自代表氢等。对于取代基X，未要求保护取代的吡啶基。
WO2011051165公开了式(I)的取代的3-苯基丙酸，
及其用于治疗和/或预防心血管疾病的用途。
在式(I)中，R6代表氢、氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、环丙基或环丁基。对于取代基R6，未要求保护取代的吡啶基。
WO2012076466记载了式(I)的取代的1-苄基环烷基羧酸衍生物、
其制备方法、其用于治疗和/或预防病症的用途及其用于制备用于治疗和/或预防疾病——尤其是用于治疗和/或预防心血管疾病——的药物的用途。
在所述式中，R8代表氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲氧基、乙酰基、2-氰基乙烯基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、环丙基或环丁基，但不代表取代的吡啶基。
WO2012139888公开了下式的在3-位携带有支链或环状烷基取代基的3-苯基丙酸衍生物、
其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备用于治疗和/或预防疾病——特别是用于治疗和/或预防心血管疾病——的药物的用途。
R9代表氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、环丙基或环丁基，但不代表取代的吡啶基。
WO2005086661提供了可用于例如调节受试者胰岛素水平的化合物，所述化合物具有通式Q-L1-P-L2-M-X-L3-A，其中提供了可变基团Q、L1、P、L2、M、X、L3和A的定义。所述发明还提供了例如用于治疗II型糖尿病的所述化合物的组合物和使用方法。L2不代表环烷基。
Q-L1-P-L2-M-X-L3-A
I
WO2004099170公开了式(I)的化合物和其药学上可接受的盐：
其可用于治疗与胰岛素抵抗、瘦素抗性或高血糖症有关的代谢性疾病。该发明的化合物包括蛋白质酪氨酸磷酸酶、特别是蛋白质酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)的抑制剂，其可用于治疗糖尿病和其他PTP介导的疾病，例如癌症、神经变性疾病等。此外，还记载了包含该发明化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗前述病症的方法。
L2不代表环烷基。
US7005440公开了式(I)的三芳基酸衍生物以及它们的药物组合物作为PPAR配体受体结合物的用途，这些配体受体结合物被描述为有用的PPAR受体的激动剂或拮抗剂。
一般而言，通式(I)包含吡啶基-环烷基-羧酸。然而，既没有明确记载也没有举例说明这些化合物。另外，US7005440未包含任何关于所述三芳基酸衍生物作为PTGES抑制剂的有用性的表述。
因此，上文描述的现有技术未记载如本文中所定义的本发明通式(I)的特定取代的吡啶基-环烷基-羧酸或如本文中所描述并定义的其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或其混合物，以及在下文中被称为“本发明的化合物”，或其药理学活性。
现已发现，本发明的所述化合物具有出乎意料的有利特性，这构成了本发明的基础。
特别地，出乎意料地发现，本发明的所述化合物有效地抑制PTGES并因此可用于治疗或预防以下疾病：
·泌尿生殖系统的、胃肠道的、呼吸系统的、增殖性的或疼痛相关的疾病、病症或紊乱，
·妇科疾病，包括原发性痛经和继发性痛经、性交疼痛、子宫内膜异位和子宫腺肌病；子宫内膜异位相关的疼痛；或子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难；子宫内膜异位相关的增生；盆腔过敏；
·与膀胱出口梗阻相关的泌尿系统疾病状态；尿失禁病症，例如膀胱容量变小、排尿频率增加、欲望性尿失禁、压力性尿失禁或膀胱过度反应(bladder hyperreactivity)；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；膀胱过度活动症和膀胱过度活动症相关的症状，其中所述症状特别是增加的尿频、夜尿、尿急或欲望性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛症；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；原发性膀胱超敏反应(idiopathic bladder hypersensitivity)；肾疾病，如高前列腺素E综合征、经典巴特尔综合征；
·癌症，癌症相关的疼痛和癌症恶病质；
·癫痫，部分性发作和全身性发作；
·呼吸系统疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、支气管痉挛；
·胃肠道紊乱，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)；胆绞痛和其他胆的紊乱；肾绞痛；腹泻主导型IBS；胃食管反流；胃肠道胀气；克罗恩病等；
·脂肪肝紊乱，特别是NASH(非酒精性脂肪性肝炎)；纤维变性疾病，包括肺纤维化、心脏纤维化、肾纤维化和其他器官的纤维化；代谢综合征，包括，例如，胰岛素抵抗、高血压、难治性高血压、异常脂蛋白血症和肥胖、糖尿病(特别是II型糖尿病)、心肌梗死；动脉粥样硬化；脂代谢紊乱；
·神经变性紊乱，例如阿尔茨海默氏病、多发性硬化、帕金森病、脑缺血和外伤性脑损伤；
·瘙痒症；
·伤口治愈不良和骨骼疾病，如关节退化、强制性脊柱炎。
另外，本发明的化合物是有效的人PTGES抑制剂，干扰炎症引起的PGE2水平。
发明内容
本发明包括通式(I)的化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物
其中：
R1代表卤素、C1-C4-烷基或O-(C1-C4-烷基)，其中C1-C4-烷基和O-(C1-C4-烷基)任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
R2代表氢、卤素、C1-C4-烷基或O-(C1-C4-烷基)，其中C1-C4-烷基和O-(C1-C4-烷基)任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
X为-C2H4、-CH2-Y-、-CH2-CR6R7-、-CR6R7-CH2-或1，2-亚环丙基；
R3为C3-C6-环烷基，其任选地被一个或更多个相同或不同的且选自卤素或C1-C4-烷基的取代基取代；
R4a和R4b代表氢、卤素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、(CH2)n-OH，其中C1-C4-烷基任选地被一个或更多个相同或不同的且选自卤素或C1-C4-烷基的取代基取代；
R5为吡啶，其被一个或两个相同或不同的且选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、OH、CN、-CH2-OH、-CH2-O-(C1-C4-烷基)、C3-C6-环烷基、-O-(C3-C6-环烷基)、3-至7-元杂环烷基-和-O-(3-至7-元杂环烷基)，且
其中所述C1-C4-烷基和-O-(C1-C4-烷基)任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
R6和R7不同且选自氢、卤素、C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基；
R8代表氢或C1-C4-烷基；
Y代表O或NR8；
n为0、1或2。
本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和结合物、所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
具体实施方式
本文中提及的术语优选具有以下含义：
术语“卤原子”、“卤代-”或“卤-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟或氯原子。
术语“烷基”应理解为意指具有指定的碳原子数的直链或支链的、饱和的一价烃基，且对于所有烷基取代基而言通常具有1、2、3或4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1或2个碳原子(“C1-C2-烷基”)，例如甲基或乙基。
术语“烷氧基”应理解为意指具有式-O-烷基的直链或支链的、饱和的一价烃基，其中术语“烷基”定义为具有指定的碳原子数的直链或支链的、饱和的一价烃基，且对于所有烷基取代基而言通常具有1至4个、优选1至2个、尤其优选1个碳原子。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷氧基”)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，更特别地具有1、2或3个碳原子(“-O-C1-C3-烷基”)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基-或异丙氧基，且甚至更特别地具有1或2个碳原子(“-O-C1-C2-烷基”)，例如甲氧基或乙氧基。
术语“任选地被1-5个卤原子取代的-O-(C1-C4-烷基)”应理解为意指其中术语“C1-C3-烷氧基”如上文所定义且其中一个或更多个氢原子被相同或不同的卤原子(即一个卤原子独立于另一个)代替的直链或支链的、饱和的一价烃基。特别地，卤素为氟或氯。
术语“C1-C4-烷基，任选地被1-5个卤原子取代”，或类似地“-O-(C1-C4-烷基)，任选地被1-5个卤原子取代”应理解为意指其中术语“C1-C4-烷基”如上文所定义且其中一个或更多个氢原子被相同或不同的卤原子(即一个卤原子独立于另一个)代替的直链或支链的、饱和的一价烃基。特别地，卤素为氟或氯。
特别地，所述“C1-C4-烷基，任选地被1-5个卤原子取代”为任选地被1-5个氟原子取代的C1-C4-烷基，例如，-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。
特别地，所述“-O-(C1-C4-烷基)，任选地被1-5个卤原子取代”任选地被1-5个氟原子取代，例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CF2CF3或-O-CH2CH2CH2CF3。特别地，所述任选地被1-5个氟原子取代的“-O-(C1-C4-烷基)”基团为-OCF3。
在R5代表吡啶的情况下，其被一个或两个相同或不同的且选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、OH、CN、-CH2-OH、-CH2-O-(C1-C4-烷基)、C3-C6-环烷基、-O-(C3-C6-环烷基)、3-至7-元杂环烷基-和-O-(3-至7-元杂环烷基)，且其中所述C1-C4-烷基和-O-(C1-C4-烷基)任选地被1-5个相同或不同的卤原子取代，卤素优选为氟。例如，在R5的情况下，优选CF3。
在式(I)中R4a和R4b的情况下，除非另有说明，所述“C1-C4-烷基”任选地被一个或更多个相同或不同的且选自卤素或C1-C4-烷基的取代基取代。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为意指包含3、4、5或6个碳原子的饱和的一价单环烃环。所述C3-C6-环烷基为例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
在“C3-C6-环烷基”代表R3的情况下，所述环特别地包含4或5个碳原子，即环丁基或环戊基。
如果所述“C3-C6-环烷基”代表R6或R7，则所述环特别地包含3碳原子，即环丙基。
在式(I)中的R3的情况下，除非另有说明，所述“C3-C6-环烷基”任选地被一个或更多个相同或不同的且选自卤素或C1-C4-烷基的取代基取代。
术语“杂环烷基”应理解为意指具有指定的环原子数的饱和的一价单环烃环，其中烃环的一个、两个或三个环原子被一个、两个或三个独立地选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2或N的杂原子或包含杂原子的基团代替。
“3-至7-元杂环烷基”应理解为意指包含3、4、5、6或7个环原子的如上文定义的饱和的一价单环“杂环烷基”环。
特别地，所述3-至7-元杂环烷基可包含2、3、4、5或6个碳原子和一个或更多个上述杂原子或包含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于7(“3-至7-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可包含4或5个碳原子和一个或更多个上述包含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于6(“5-至6-元杂环烷基”)。
特别地，不限于此，所述杂环烷基可为4-元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；或5-元环，例如四氢呋喃基、二氧戊环基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基或吡唑烷基；或6-元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)；或7-元环，例如二氮杂环庚环。
术语“杂螺环烷基”应理解为意指饱和的一价二环烃基，其中两个环共用一个共有的环碳原子，且其中所述二环烃基包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或更多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa(其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基)的包含杂原子的基团；对于所述杂螺环烷基而言，可以通过碳原子或氮原子——如果存在——中的任何一个连接至分子的剩余部分。所述杂螺环烷基为，例如，氮杂螺[2.3]己基-、氮杂螺[3.3]庚基-、氧氮杂螺[3.3]庚基-、硫氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂螺[3.3]庚基-、氧氮杂螺[5.3]壬基-、氧氮杂螺[4.3]辛基-、氧氮杂螺[5.5]十一烷基-、二氮杂螺[3.3]庚基-、硫氮杂螺[3.3]庚基-、硫氮杂螺[4.3]辛基-或氮杂螺[5.5]癸基-。
术语“杂二环烷基”应理解为意指饱和的一价二环烃基，其中两个环共用两个直接相邻的环原子，且其中所述二环烃基包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或更多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa(其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基或C3-C7-环烷基)的包含杂原子的基团；对于所述杂二环烷基而言，可以通过碳原子或氮原子——如果存在——中的任何一个连接至分子的剩余部分。所述杂二环烷基为，例如，氮杂二环[3.3.0]辛基-、氮杂二环[4.3.0]壬基-、二氮杂二环[4.3.0]壬基-、氧氮杂二环[4.3.0]壬基-、硫氮杂二环[4.3.0]壬基-或氮杂二环[4.4.0]癸基-。
术语“桥接的杂环烷基”应理解为意指饱和的一价二环烃基，其中两个环共用两个不直接相邻的环原子，且其中所述二环烃基包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或更多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa(其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-)的包含杂原子的基团；对于所述桥接的杂环烷基而言，可以通过碳原子或氮原子——如果存在——中的任何一个连接至分子的剩余部分。所述桥接的杂环烷基基团为，例如，氮杂二环[2.2.1]庚基-、氧氮杂二环[2.2.1]庚基-、硫氮杂二环[2.2.1]庚基-、二氮杂二环[2.2.1]庚基-、氮杂二环[2.2.2]辛基-、二氮杂二环[2.2.2]辛基-、氧氮杂二环[2.2.2]辛基-、硫氮杂二环[2.2.2]辛基-、氮杂二环[3.2.1]辛基-、二氮杂二环[3.2.1]辛基-、氧氮杂二环[3.2.1]辛基-、硫氮杂二环[3.2.1]辛基-、氮杂二环[3.3.1]壬基-、二氮杂二环[3.3.1]壬基-、氧氮杂二环[3.3.1]壬基-、硫氮杂二环[3.3.1]壬基-、氮杂二环[4.2.1]壬基-、二氮杂二环[4.2.1]壬基-、氧氮杂二环[4.2.1]壬基-、硫氮杂二环[4.2.1]壬基-、氮杂二环[3.3.2]癸基-、二氮杂二环[3.3.2]癸基-、氧氮杂二环[3.3.2]癸基-、硫氮杂二环[3.3.2]癸基-或氮杂二环[4.2.2]癸基-。
本文通篇所使用的术语“C1-C4”——例如在“C1-C4-烷基”或“-O(C1-C4-烷基)”的定义的上下文中——应理解为意指具有1至4的有限数目的碳原子(即1、2、3或4个碳原子)的烷基。还应进一步理解为，所述术语“C1-C4”应解释为其中所包括的任何子范围，例如C1-C4、C2-C4、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C2-C3；特别为C1-C2、C1-C3、C1-C4；更特别为C1-C2。
此外，如本文中所使用的，本文通篇所使用的术语“C3-C6”——例如在“C3-C6-环烷基”的定义的上下文中——应理解为意指具有3至6的有限数目的碳原子(即3、4、5或6个碳原子)的环烷基。还应进一步理解为，所述术语“C3-C6”应解释为其中所包括的任何子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6；特别为C4-C5。
术语“取代的”意指指定原子上的一个或更多个氢原子被从指定基团中选择的基团替换，条件是不超过指定原子在现有情况下的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。取代基和/或可变基团的组合只有在这些组合产生稳定化合物时才允许。
术语“任选地取代的”意指取代基的数目可为零。除非另有说明，任选地取代的基团可被多个任选的取代基取代，只要可被通过采用非氢取代基替代任意可用的碳原子或氮原子上的氢原子所能容纳即可。通常，任选取代基(如果存在)的数目为1至3。
如本文中所使用的，例如在本发明通式的化合物的取代基的定义中的术语“一个或更多个”应理解为意指“一个、二个、三个、四个或五个，特别为一个、二个、三个或四个，更特别为一个、二个或三个，甚至更特别为一个或两个”。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为这样的变体，其中至少一个原子被原子数相同但原子质量不同于在自然界中通常或主要发现的原子质量的原子所替换。可纳入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分别为2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，例如其中纳入一种或更多种放射性同位素如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化和碳-14，即14C同位素因其易于制备和易于检测而特别优选。此外，由于更大的代谢稳定性例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，采用同位素如氘取代可提供某些治疗优势，因此在一些情况下是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的常规方法而制备，例如通过说明性方法或通过下文实施例中描述的制备方法使用合适试剂的适当同位素变体。
光学异构体可通过根据常规方法拆分外消旋混合物而获得，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐或通过形成共价非对映异构体。合适的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体混合物可基于各自非对映异构体的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而分离成其各自的非对映异构体。然后将光学活性的碱或酸从分离的非对映异构体盐中释放出来。用于分离光学异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，进行或不进行常规衍生化，最优地选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制备，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等等，均可常规地选择。在进行或不进行衍生化的情况下，酶分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可通过利用光学活性起始材料的手性合成来获得。
为了限定类型彼此不同的异构体，参见UPAC Rules Section E(Pure Appl Chem45，11-30，1976)。
在存在第二立体中心的情况下，本发明包括本发明的化合物的非对映异构体，以单一立体异构体或所述立体异构体的任意比例的任意混合物的形式。本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一非对映异构体)的分离可通过任何合适的现有技术方法如色谱法、例如尤其是手性色谱法来实现。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体，以单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任何混合物的形式。
此外，本发明的化合物可作为N-氧化物存在，其被定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明还涉及本文中所公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐，以及共沉淀物。
在本文中使用的复数形式的措辞——化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等，其也表示单个的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意味着化合物足够稳定从而从反应混合物中分离至有用的纯度，并且配制成有效的治疗剂。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂(例如特别是水、甲醇或乙醇)作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂(特别是水)的量可以以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂合物的情况下，例如水合物，半-(hemi-)、(半-)(semi-)、单-、一倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物分别是可能的。本发明包括所有这些水合物或溶剂合物。
此外，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如以游离碱或游离酸或两性离子的形式，或可以以盐的形式存在。所述盐可为任何盐，有机或无机加成盐，特别是通常用于制药业的任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可为例如在链或环中具有氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如其具有足够的碱性，例如与无机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric)、磷酸或硝酸；或例如与有机酸的酸加成盐，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫代氰酸。
此外，本发明的化合物的另一种合适的药学上可接受的具有足够的酸性的盐为碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐或与提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2，3，4-丁三醇的盐。此外，碱性含氮基团可用以下试剂季铵化：例如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯；以及硫酸二戊酯，长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员将还意识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过任一种已知的方法通过使所述化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与合适的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，以单一盐或所述盐的任意比例的任何混合物的形式。
如本文中所用的，术语“体内可水解的酯”应理解为意指本发明的含有羧基或羟基的化合物的体内可水解的酯，例如在人体或动物体中水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。关于所述羧基的合适的药学上可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和任选取代的苯基烷基酯，特别是苄基酯；C1-C6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-C6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯，酞基酯；C3-C8环烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-羰基氧基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-羰基氧基甲基酯；以及C1-C6-烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可在本发明的化合物中的任何羧基处形成。本发明的含有羟基的化合物的体内可水解的酯包括无机酯，如磷酸酯和[α]-酰氧基烷基醚，以及由于酯断裂的体内水解而产生母体羟基的相关化合物。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。关于羟基的体内可水解酯的形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧乙酰基。本发明包括所有这些酯。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，或作为单个多晶型物或作为多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
根据第一方面，本发明包括通式(I)的化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物
其中：
R1代表任选地取代的C1-C4-烷基；且
R2至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R2代表氢或卤素；且
R1和R3至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R3代表未取代的C3-C6-环烷基；且
R1、R2、R4至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
n如关于两个取代基R4a和R4b的定义，其为1；且
R1至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R4a和R4b代表氢、卤素或C1-C4-烷基；且
R1至R3和R5至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R4a位于R5的邻位；且
R1至R3、R5至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R4a位于R5的邻位；且
R4b位于R5的间位；且
R1至R3和R5至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R5代表吡啶-3-基，其被一个或两个相同或不同的且选自卤素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、C3-C6-环烷基和-O-(C3-C6-环烷基)的取代基取代；且
其中所述C1-C4-烷基和-O-(C1-C4-烷基)任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；且
R1至R3、R4a和R4b以及R6至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R5代表吡啶-3-基，其被卤素或C1-C4-烷基取代，其中所述C1-C4-烷基任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；且
R1至R3、R4a和R4b以及R6至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R5代表吡啶-3-基，其被卤素取代并另外地被C1-C4-烷基取代；且
其中所述C1-C4-烷基任选地被1-5个氟原子取代；且
R1至R3、R4a和R4b以及R6至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R1代表未取代的C1-C4-烷基；且
R2代表氢；且
R3至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R1代表未取代的C1-C4-烷基；且
R2代表氢；且
R3代表未取代的C3-C6-环烷基；且
R4a和R4b以及R5至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R1代表未取代的C1-C4-烷基；且
R2代表氢；且
R3代表未取代的C3-C6-环烷基；且
R4a和R4b均代表氢；且
R5至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R1代表未取代的C1-C4-烷基，优选甲基；且
R2代表氢；且
R3代表未取代的C3-C6-环烷基，优选环戊基；且
R4a和R4b均代表氢；且
R5代表吡啶-3-基，其被一个卤素、优选氯取代；且
R6至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R1代表未取代的C1-C4-烷基，优选甲基；且
R2代表氢；且
R3代表未取代的C3-C6-环烷基，优选环戊基；且
R4a代表卤素，优选氟或氯；或C1-C4-烷基，优选甲基；且
R4b代表氢，C1-C4-烷基，优选甲基；或卤素，优选氟；和
R5代表吡啶-3-基，其被一个卤素、优选氯取代；或任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C1-C4-烷基；
R6至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R1代表未取代的C1-C4-烷基，优选甲基；且
R2代表氢；且
R3代表未取代的C3-C6-环烷基，优选环戊基；且
R4a代表卤素，优选氟或氯；且
R4b代表氢或C1-C4-烷基，优选甲基；且
R5代表吡啶-3-基，其被一个卤素、优选氯取代；且
R6至R8具有与上述定义相同的含义。
在上述方面的又一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，其中
R1代表未取代的C1-C4-烷基，优选甲基；且
R2代表氢；且
R3代表未取代的C3-C6-环烷基，优选环戊基；且
R4a代表卤素，优选氟；和
R4b代表卤素，优选氟；和
R5代表吡啶-3-基，其被一个卤素、优选氯取代；且
R6至R8具有与上述定义相同的含义。
在又一个优选的实施方案中，本发明涉及如所述实施方案中任一个项所定义的式(I)化合物，即如下化合物：
1)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例1)
2)(-)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例2)
3)(+)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例3)
4)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例4)
5)(-)3-{3-[(环戊基{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例5)
6)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例6)
7)(R/S)3-[3-({[4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例7)
8)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例8)
9)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例9)
10)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例10)
11)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例11)
12)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例12)
13)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例13)
14)3-[3-({环戊基[4-(5-环丙基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例14)
15)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例15)
16)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例16)
17)(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例17)
18)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例18)
19)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(6-氟吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例19)
20)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例20)
21)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例21)
22)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例22)
23)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基-苯基]丙酸(实施例23)
24)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例24)
25)(+)(S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例25)
26)(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例26)
27)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例27)
28)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例28)
29)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例29)
30)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例30)
31)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环丙基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例31)
32)3-{3-[(环丙基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)-氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例32)
33)(R/S){3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙酸(实施例33)
34)(-){3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙酸(实施例34)
35)(+){3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙酸(实施例35)
36)(R/S)[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯氧基]乙酸(实施例36)
37)(-)[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯氧基]乙酸(实施例37)
38)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}-氨基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]丙酸(实施例38)
39)(-)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]丙酸(实施例39)
40)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}丙酸(实施例40)
41)(R/S)3-{3-[(环戊基{3-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例41)
42)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例42)
43)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例43)
44)(-)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例44)
45)(+)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例45)
46)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例46)
47)(R/S)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例47)
48)(-)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例48)
49)(+)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例49)
50)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氟-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例50)
51)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例51)
52)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例52)
53)(R/S)3-{3-[(环戊基{2-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例53)
54)(R/S)3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例54)
55)(-)3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)-氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例55)
56)(+)3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)-氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例56)
57)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例57)
58)(R/S)3-[3-({环丁基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例58)
59)(R/S)3-[3-({环丁基[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例59)
60)(R/S)3-[3-({环丁基[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例60)
61)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环丁基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例61)
62)(R/S)3-[3-({[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环丁基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例62)
63)(R/S)3-{3-[(环丁基{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例63)
64)(R/S)3-[3-({环丁基[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例64)
65)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环己基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例65)
66)(R/S)3-{3-[(环己基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例66)
67)(R/S)3-[3-({环己基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例67)
68)(2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例68)
69)(2R)-3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例69)
70)(2S)-3-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例70)
71)(2R)-3-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例71)
72)(2S)-3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例72)
73)(2R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例73)
74)(2R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例74)
75)(2S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例75)
76)(2R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例76)
77)(2S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例77)
78)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例78)
79)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例79)
80)(2R/2S)-3-(3-{[(2R/2S)-2-环戊基-2-{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例80)
81)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例81)
82)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例82)
83)(2R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例83)
84)(2S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例84)
85)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例85)
86)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例86)
87)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例87)
88)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例88)
89)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例89)
90)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例90)
91)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例91)
92)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例92)
93)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例93)
94)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例94)
95)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例95)
96)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例96)
97)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例97)
98)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例98)
99)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例99)
100)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例100)
101)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例101)
102)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例102)
103)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例103)
104)(3R/S)-3-[3-({(2RS)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例104)
105)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例105)
106)3-[3-({[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例106)
107)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例107)
108)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸(实施例108)
109)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-3-环丙基丙酸(实施例109)
110)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸(实施例110)
111)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸(实施例111)
112)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸(实施例112)
113)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸(实施例113)
114)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸(实施例114)
115)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例115)
116)(3R)-3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例116)
117)(3S)-3-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例117)
118)(3R)-3-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例118)
119)(3S)-3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例119)
120)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟-苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例120)
121)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例121)
122)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例122)
123)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例123)
124)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例124)
125)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例125)
126)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例126)
127)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例127)
128)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例128)
129)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例129)
130)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例130)
131)(3R)-3-(3-{[(2R)-2-环丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例131)
132)(3S)-3-(3-{[(2S)-2-环丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例132)
133)(3R)-3-(3-{[(2S)-2-环丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例133)
134)(3S)-3-(3-{[(2R)-2-环丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例134)
135)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例135)
136)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例136)
137)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例137)
138)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例138)
139)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例139)
140)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-(实施例140)
141)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例141)
142)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例142)
143)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例143)
144)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例144)
145)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例145)
146)3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸(实施例146)
147)(3R)-3-(3-{[(2R)-2-环丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例147)
148)(3S)-3-(3-{[(2R)-2-环丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例148)
149)((3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例149)
150)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例150)
151)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例151)
152)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例152)
153)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例153)
154)2-[3-({2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}(实施例154)
155)2-[3-({2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]环丙烷甲酸(实施例155)
156)2-(3-{[2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)环丙烷甲酸(实施例156)
157)2-(3-{[2-环戊基-2-{4-[5-氯吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)环丙烷甲酸(实施例157)
158)(R/S)3-(3-{[{2-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例161)
159)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-5-氟-2-甲基苯基}丙酸(实施例167)
160)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}-氨基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸(实施例168)
161)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸(实施例169)
162)(R/S)3-[3-({[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}-氨基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸(实施例170)
163)(R/S)N-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}甘氨酸(实施例171)
164)(R/S)3-[3-({[2-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基苯基]-(环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例172)
165)(R/S)3-(3-{[{2-氯-5-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例173)
166)(R/S)3-[3-({[2-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例174)
167)(R/S)3-(3-{[(2R)-2-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例175)
168)(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-(环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例176)
169)(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例177)
170)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例178)
171)(R/S)3-{3-[(环戊基{2，5-二氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例179)
172)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基]-(环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例180)
173)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基苯基]-(环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例181)
174)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基-苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例182)
175)(R/S)3-{3-[(环戊基{2-氟-5-甲基-4-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例183)
176)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基-乙酰基}氨基)-6-氟-2-甲基苯基]丙酸(实施例184)
177)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}-氨基)-6-氟-2-甲基苯基]丙酸(实施例185)
178)N-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]-N-甲基甘氨酸(实施例186)
179)N-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-N-甲基甘氨酸(实施例187)
180)N-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-N-甲基甘氨酸(实施例188)
181)3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例189)
182)3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例190)
183)3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例191)
184)3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例192)
185)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基丙酸(实施例193)
186)3-[3-({环戊基[3-氟-4-(5-异丁基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例194)
187)3-[3-({环戊基[4-(5-乙基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例195)
188)(-)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例196)
189)(-)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例197)
190)(-)3-[3-({环戊基[3-氟-4-(5-异丁基-6-甲基吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例198)
191)(-)3-[3-({环戊基[3-氟-4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例199)
192)3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸(实施例200)
193)3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸(实施例201)
194)3-[3-({(2R)-2-环戊基-2-[4-(5-异丁基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例202)
195)3-[3-({(2R)-2-环戊基-2-[4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例203)
196)3-[3-({(2R)-2-环戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例204)
197)3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例205)
198)(-)3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例206)
199)3-[3-({环丁基[3-氟-4-(5-异丁基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例207)
200)(-)3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例208)
201)(-)3-[3-({环丁基[3-氟-4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例209)
202)(-)3-[3-({环丁基[4-(5-乙基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例210)
203)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例211)
204)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲氧基苯基]丙酸(实施例212)
205)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)-氨基]-2-甲氧基苯基}丙酸(实施例213)
206)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}-氨基)-2-(三氟甲基)苯基]丙酸(实施例214)
207)3-[3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基]氨基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸(实施例215)
应当理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。
应当理解，本发明涉及本发明的上述通式(I)的化合物的任何实施方案或任何方面范围内的任何亚组合。
更特别地，本发明包括本文下面的实施例部分所公开的通式(I)的化合物。
根据另一个方面，本发明包括制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文实验部分描述的步骤。
本发明的通式(I)化合物的合成
本发明的通式(I)化合物的一般合成
以下段落概括了适于制备式(I)化合物和用于其合成的中间体的几种合成方法。
除了下面描述的路线之外，还可根据有机合成领域的技术人员的公知常识使用其他路线来合成目标化合物。因此，下述方案中例示性的转化顺序并不意图限制本发明，并且可将各种方案中合适的合成步骤进行组合而形成另外的合成顺序。另外，任何取代基，特别是R1、R2和R4以及与R3或R5连接的取代基的相互转换可在例示性的转化之前和/或之后实现。这些修饰可为例如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、金属催化的偶联反应，例如但不限于Suzuki、Sonogashira和Ullmann偶联、酯皂化、酰胺偶联反应和/或取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括那些引入允许取代基进行进一步相互转换的官能团的转化。合适的保护基和它们的引入和裂解是本领域技术人员所熟知的(参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，Wiley 1999)。在随后的段落中描述了具体的实施例。此外，如本领域技术人员所熟知的，可实施两个或更多个连续的步骤而不在所述步骤之间实施后处理，例如“一锅”反应。
根据方案1，通式(I)的化合物可由式(II)的苯胺衍生物(其中R1、R2和X如式(I)中所定义且其中RE代表C1-C6-烷基或苄基或适合酯化的其他基团)与式(III)的取代的苯基乙酸衍生物(其中R3和R4如式(I)中的定义，且其中LG代表上文定义的离去基团，优选溴或碘)通过本领域技术人员熟知的甲酰胺(或肽)偶联反应来制备。所述偶联反应可通过在合适的偶联剂(例如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟硼酸盐)、PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)，或EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)与HOBt(1-羟基-1H-苯并三唑水合物)结合)的存在下在碱(例如脂族或芳族叔胺，优选式N(C1-C4-烷基)3的脂族叔胺)的存在下在合适的溶剂中使式(II)和(III)化合物反应而进行，得到式(IV)的甲酰胺衍生物。
本文优选在作为碱的N，N-二异丙基乙胺的存在下，在作为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至50℃的温度范围内，使用作为偶联剂的HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)进行所述甲酰胺的偶联反应。
此外，如本领域技术人员所熟知的那样，由式(II)的苯胺衍生物(其中R1、R2和X如式(I)中所定义，且其中RE代表C1-C6-烷基或苄基)与式(III)的取代的苯基乙酸衍生物(其中R3和R4如式(I)中所定义，且其中LG代表上文中定义的离去基团，优选溴或碘)制备式(IV)的甲酰胺可通过将所述式(III)的取代的苯基乙酸衍生物转化为相应的酰卤(例如通过与卤化剂如亚硫酰氯、草酰氯或磷酰氯反应并随后使用所述式(II)的苯胺衍生物进行氨解)来完成。
方案1：由式(II)的苯胺衍生物与式(III)的取代的苯基乙酸衍生物来制备通式(I)的化合物
随后，使所述式(IV)的甲酰胺与式(V)的有机硼化合物(其中R5如式(I)中所定义，且其中Q代表基团-BF3-M+，其中M+代表碱金属阳离子，优选钠或钾，或其中Q代表基团-B(OR)2，其可为硼酸(R＝-H)；或所述硼酸的酯，例如硼酸异丙酯(R＝-CH(CH3)2)；或优选衍生自频哪醇的酯，其中硼酸中间体形成4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-))进行钯催化的Suzuki偶联，得到式(VI)中间体。
偶联反应通过钯催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂，如四(三苯基膦基)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二-钯(0)[Pd2(dba)3]催化，或通过Pd(II)催化剂，如二氯二(三苯基膦基)-钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯基膦催化，或通过1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)催化。
所述反应优选在溶剂(如1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或异丙醇)的混合物——任选地与水混合——中在碱(如碳酸钾、碳酸氢钠或磷酸钾)的存在下进行(综述文章参见：D.G.Hall，Boronic Acids，2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN3-527-30991-8以及其中引用的参考文献)。式(V)的有机硼化合物可容易地以大量的结构多样性的形式购得。
所述反应在室温(＝20℃)至各溶剂沸点的温度下进行。更进一步地，所述反应可使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行。所述反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
可使用本领域技术人员熟知的方法通过酯基团-C(＝O)O-RE的裂解，优选地通过在式C1-C3-烷基-OH的水性脂族醇中使用碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或氢氧化钾)的碱性水解，或通过在作为溶剂的卤代低级脂族烃(优选二氯甲烷或氯仿)中或在环醚(优选1，4-二氧六环)中使用强酸(例如三氟乙酸或盐酸)进行例如叔丁酯的酸性水解而将式(VI)的中间体转化为通式(I)的化合物。
方案2示出了获得式(VI)中间体的另一方法，其中在上文描述的Suzuki偶联中，将式(III)的取代的苯基乙酸衍生物(其中R3和R4如通式(I)化合物中所定义，且其中LG代表上文定义的离去基团，优选溴或碘)与式(V)的有机硼化合物(其中R5如通式(I)化合物中所定义，且其中Q代表基团-BF3-M+，其中M+表示碱金属阳离子，优选钠离子或钾离子，或其中Q代表基团-B(ORB)2，其可为硼酸(RB＝-H)；或所述硼酸的酯，例如硼酸异丙酯(RB＝-CH(CH3)2)；或者，优选地，衍生自频哪醇的酯，其中硼酸酯形成4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环(RB-RB＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)环)反应，得到式(VII)的羧酸衍生物。或者，可将酯保护型中间体(III)转化为酯保护的中间体(VII)，其可使用本领域普通技术人员已知的方法通过酯脱保护而转化为中间体(VII)。
随后，在方案1中所示的甲酰胺(或肽)偶联反应中，所述式(VII)的羧酸衍生物与式(II)的苯胺衍生物(其中R1、R2和X如通式(I)化合物中所定义，且其中RE代表C1-C6-烷基或苄基)反应，得到通式(VI)的中间体。
方案2：另一种由式(III)的取代的苯基乙酸衍生物制备式(VI)的中间体的方法
式(II)的苯胺衍生物如果不能市售获得，则可使用本领域技术人员熟知的多种方法(例如方案3所示的方法)以式(VIII)的前体(其中R1和R2如式(I)中所定义，且Y代表适用于转变为存在于式(II)的苯胺衍生物中的-X-C(＝O)O-RE部分的官能团，其中X如式(I)中所定义，且其中RE代表C1-C6-烷基或苄基或适合酯化的其他基团，所述官能团Y选自溴、碘、-C(＝O)H、-C(＝O)CH3、-OH、-CH2OH、-CH2C(＝O)OH)为起始物进行制备。随后，所述前体通过本领域技术人员熟知的反应转化为式(IX)的硝基苯衍生物(其中X′代表如式(I)中所定义的基团X，或其不饱和类似物，如亚乙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基)，所述反应示例性地为下述反应，但不限于下述反应：
赫克(Heck)烯化反应，通过在钯催化剂(如乙酸钯(II))的存在下使式(VIII)的前体(其中Y代表溴或碘)与式H2C＝C(＝O)O-RE的丙烯酸酯进行反应(参见下文实验部分中的中间体1b的制备方案)。
霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)烯化反应，通过在碱(如氢化钠或正丁基锂)的存在下使式(VIII)的前体(其中Y代表-C(＝O)H或-C(＝O)CH3)与膦酸酯(如(C1-C3-烷氧基)2-P(＝O)-L-C(＝O)O-RE，其中L代表适用于形成如式(IX)中所定义的X′基团的连接基团，例如-C(CH3)(H)-)进行反应(参见例如下文实验部分中的中间体72a和75a的制备方案)。
羟基或羧基的烷基化，通过在合适的碱的存在下通过本领域技术人员已知的方法使式(VIII)的前体(其中Y代表-OH、-CH2OH、-CH2C(＝O)OH)与式RE-LG的卤化物(其中LG代表上文定义的离去基团，且其中RE表示C1-C6-烷基或苄基)进行反应(参见例如下文实验部分中的中间体39a、43a和49a的制备方案)。
然后，将所述式(IX)的硝基苯衍生物通过本领域技术人员已知的方法还原成式(II)的苯胺，所述方法包括使用钯催化的氢化，在乙酸的存在下使用元素氢或替代的氢源(如甲酸铵)或使用例如于作为溶剂的乙醇中的氯化锡(II)，或锌粉或铁粉。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过使用钯催化的氢化，将包含双键的中间体还原成它们的饱和产物。
方案3：由式(VIII)的前体制备式(II)的苯胺衍生物
式(III)的取代的苯基乙酸衍生物是本领域技术人员所熟知的并且可根据方案进行制备，例如使式(X)的苯基乙酸烷基酯(其中R4如式(I)中所定义，且其中LG代表上文定义的离去基团，优选溴或碘，且其中RP表示C1-C3-烷基基团)与式(XI)的化合物(其中R3如式(I)中所定义，且其中LG代表上文中定义的基团，优选溴或碘)反应而得到式(XII)的酯，其随后使用本领域技术人员熟知的方法进行水解，优选通过使用碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或氢氧化钾)在式C1-C3-烷基-OH的水性脂族醇中进行碱性水解，得到式(III)的取代的苯基乙酸衍生物。
方案4：由式(X)的苯基乙酸烷基酯制备式(III)的取代的苯基乙酸衍生物
或者，如方案5中所示，所述式(III)的取代的苯基乙酸衍生物也可以在碱(例如二-(三甲基甲硅烷基)氨基钾)的存在下如使用式(XIV)的鏻盐(其中Hal-代表氯、溴或碘阴离子，且Ph表示苯基)通过Wittig烯化反应由式(XIII)的酮(其中R3和R4如式(I)中所定义，且其中LG代表上文中定义的离去基团，优选溴或碘)制备，而得到式(XV)的烯醇醚，随后将式(XV)的烯醇醚例如使用于四氢呋喃中的盐酸进行酸性水解，得到式(XVI)的醛。所述式(XVI)的醛可例如在2-甲基-2-丁烯和水性磷酸二氢钠的存在下通过使用亚氯酸钠作为氧化剂进行氧化，得到式(III)的苯基乙酸衍生物。
方案5：由式(XIII)的酮制备式(III)的取代的苯基乙酸衍生物
通式(I)的化合物是手性的且包含至少一个在携带R3基团的碳上的立体中心。这些对映异构体可通过手性色谱法分离。手性中间体(IV)、(VI)和(VII)的立体异构体也可通过手性色谱法分离。式(III)的手性中间体的对映异构体可使用手性碱(如2-苯乙胺)通过非对映异构体盐分离而进行分离。
进行方案3、4和5中所示合成顺序所需的起始材料(即式(VIII)、(X)、(XI)、(XIII)和(XIV)的化合物)是本领域技术人员所熟知的且易于购得。
A.实验部分
本文所描述的实施例测试试验用于说明本发明，且本发明不限于所给出的实施例。
下表列出了本段以及实施例部分中所使用的缩写。
HPLC方法
分析型HPLC，方法1：
系统：Agilent：1260AS，MWD，Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak ID 3μm 100×4.6mm；温度：37.5℃；检测：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法2：
系统：Dionex：Pump 680，ASI 100，UVD 170U；柱：Chiralpak AD-H 5μm 150×4.6mm；温度：25℃；检测：UV 254nm。
分析型HPLC，方法3：
系统：Waters：Alliance 2695，DAD 996，ESA：Corona；柱：Chiralpak ID-3 100×4.6mm；温度：25℃；检测：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法4：
系统：Agilent：1260/Agilent 1290；柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；温度：25℃；检测：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法5：
系统：Agilent：1200；柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；温度：25℃；检测：DAD254nm。
分析型HPLC，方法6：
系统：Waters：Alliance 2695，DAD 996，ESA：Corona；柱：Chiralpak IE 3μm 100×4.6mm；温度：25℃；检测：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法7：
系统：Waters：Alliance 2695，DAD 996，ESA：Corona；柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；温度：25℃；检测：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法8：
系统：Waters：Alliance 2695，DAD 996，ESA：Corona；柱：Chiralpak IB 3μm 100×4.6mm；温度：25℃；检测：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法9：
系统：Agilent：1200；柱：Chiralpak ID 3μm 150×4.6mm；温度：25℃；检测：DAD254nm。
分析型HPLC，方法10：
系统：Agilent：1260AS，MWD，Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IA 5μm 100×4.6mm；温度：37.5℃；检测：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法11：
系统：Agilent：1260/Agilent 1290；柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm；温度：25℃；检测：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法12：
系统：Agilent：1260/Agilent 1290；柱：Chiralpak ID 3μm 100×4.6mm；温度：25℃；检测：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法13：
系统：Waters Acquity UPLC-MS：二元溶剂管理器，样品管理器/组织器，柱管理器，PDA，ELSD，SQD 3001；柱：Acquity BEH C18 1.7μm 2.1×50mm；温度：60℃；进样：2μL；检测：DAD扫描范围210-400nm，MS ESI+扫描范围170-800m/z；溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH，B＝乙腈；流速：0.8mL/min；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B
制备型HPLC，方法1：
系统：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak ID 5μm 250×20mm；温度：40℃，检测：UV 254nm。
制备型HPLC，方法2：
系统：Agilent：Prep 1200，2×Prep Pump，DLA，MWD，Prep FC；柱：Chiralpak AD-H5μm 250×30mm；温度：RT；检测：UV 254nm。
制备型HPLC，方法3：
系统：2×Labomatic Pumpe HD-3000，SD3000，Labomatic AS-3000，Knauer DAD2600，Labomatic Labcol Vario 4000Plus；柱：Chiralpak ID 5μm 250×50mm；温度：RT；检测：UV 254nm。
制备型HPLC，方法4：
系统：Agilent：Prep 1200，2×Prep Pump，DLA，MWD；柱：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；温度：RT；检测：UV 254nm。
制备型HPLC，方法5：
系统：Agilent：Prep 1200，2×Prep Pump，DLA，MWD；柱：Chiralpak IB 5μm 250×30mm；温度：RT；检测：UV 254nm。
制备型HPLC，方法6：
系统：Agilent：Prep 1200，2×Prep Pump，DLA，MWD；柱：Chiralpak IE 5μm 250×20mm；温度：RT；检测：UV 254nm。
制备型HPLC，方法7：
系统：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；温度：40℃，检测：UV 254nm。
制备型HPLC，方法8：
系统：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IA 5μm 250×20mm；温度：40℃，检测：UV 254nm。
通过VCD测量法测定绝对构型
根据Biotools，17546 Bee Line Hwy·Jupiter，FL·33458的收费服务测定。
构型测定，方法1：
系统：配有Dual PEM的ChiralIR2X；溶剂：DMSO-d6；采集时间：20h；浓度：7.8mL/0.2mL；光程长100μM；Gaussian版本：Gaussian 09；DFT-理论水平：B3LYP/6-31G(d)。
实施例和中间体的化学命名使用ACD/Labs的ACD软件(Name Batch version12.01)进行。
反应时间在实验部分的方案中明确指定，或者反应进行直至完成。监测化学反应并使用本领域技术人员熟知的方法例如薄层色谱法(例如在涂布硅胶的板上)或通过LC/MS法(例如分析型HPLC方法13)判断它们的完成。
通式(I)化合物的起始材料的合成如下：
中间体1：(R/S)(4-溴苯基)(环戊基)乙酸
步骤1.1：(R/S)(4-溴苯基)(环戊基)乙酸乙酯
在0℃下，将25g(4-溴苯基)乙酸乙酯于100mL DMF中的溶液逐滴加入至13.8g叔丁酸钾于150mL DMF中的溶液中，并在0℃下再搅拌30分钟。然后在0℃下逐滴加入18.4g溴代环戊烷，并搅拌反应混合物直至反应完成。将混合物加入水中，用EE萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。收率：35.6g，不经进一步纯化而用于下一步。
步骤1.2：(R/S)(4-溴苯基)(环戊基)乙酸
将571mL 2N NaOH加入至35.6g(R/S)(4-溴苯基)(环戊基)乙酸乙酯于775mL乙醇中的溶液中。将反应物加热回流直到完全转化。将混合物用水稀释，使用稀盐酸将pH调整至1-2并用EE萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。收率：29.4g。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，1H)1.12-1.70(m，6H)1.82(d，1H)2.39(d，1H)3.25(d，1H)7.21-7.37(m，2H)7.43-7.59(m，2H)11.92-12.76(m，1H)。
中间体2：3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
步骤2.1：(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸叔丁酯
将201mL丙烯酸叔丁酯加入至100g 1-溴-2-甲基-3-硝基苯、28.2g三邻甲苯基膦、10.4g乙酸钯(II)和322mL TEA于2L DMF中的溶液中。将混合物在125℃下搅拌过夜。将反应混合物在搅拌下加入饱和NH4Cl溶液中，用EE萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(己烷/EE 9∶1)。收率：123g。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.55(d，9H)2.50(s，3H)6.30(d，1H)7.29-7.40(m，1H)7.72(dd，8.01Hz，2H)7.88(d，1H)。
步骤2.2：3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
将25g钯/炭(10％)加入至121g(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸叔丁酯于1.2L乙醇中的溶液中，并在RT下在氢气气氛下搅拌直到完全转化。滤出催化剂，将滤饼用乙醇洗涤，将得到的溶液蒸发至干。收率：99g。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.47(s，9H)2.13(s，3H)2.43-2.54(m，2H)2.87-2.99(m，2H)6.57-6.70(m，2H)6.96(t，1H)。
中间体3：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
将53.3g HATU和67mL DIPEA加入至30g中间体2和39.7g中间体1于150mL DMF中的溶液中。在RT下搅拌反应混合物直到完全转化。将反应混合物在搅拌下加入500mL水中，用EE萃取，将合并的有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用Na2SO4，干燥，过滤并蒸发至干。将得到的材料通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)。收率：43g。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88-1.05(m，1H)1.27-1.42(m，12H)1.43-1.74(m，3H)1.76-1.91(m，1H)1.99(s，3H)2.37-2.46(m，2H)2.53-2.62(m，1H)2.79(t，2H)3.47(d，1H)6.95-7.08(m，3H)7.38(d，2H)7.52(d，2H)9.53(s，1H)。
中间体4：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环丙基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
步骤4.1：(E/Z)-2-(4-溴苯基)-2-环丙基乙烯基甲基醚
在0℃下，将40mL 0.5M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液加入6.85g(甲氧基甲基)(三苯基)氯化鏻于40mL THF中的溶液中，并在RT下搅拌1.5小时，随后加入于10mLTHF中的3.0g(4-溴苯基)(环丙基)甲酮。在RT下搅拌反应混合物直到完全转化，冷却至0℃，用100mL水淬灭，并用EE萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)。收率：3.37g，其为E/Z异构体的混合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.31-0.40(m，2x2H)0.66-0.77(m，2x2H)1.43-1.59(m，2x1H)3.66(s，2x3H)6.35&6.54(每个双重峰，各1H)7.20-7.31(m，2x1H)7.42-7.52(m，2x2H)7.63-7.68(m，2x1H)。
步骤4.2：(R/S)(4-溴苯基)(环丙基)乙醛
将6mL 6M盐酸加入3.37g(E/Z)-2-(4-溴苯基)-2-环丙基乙烯基甲基醚于50mLTHF中的溶液中。将反应混合物回流直到完全转化，冷却至RT，用水淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)。收率：2.8g。
步骤4.3：(R/S)(4-溴苯基)(环丙基)乙酸
在0℃下，将19.6mL 2-甲基-2-丁烯、24.2mL 10％磷酸二氢钠一水合物和13.1mL25％亚氯酸钠加入2.8g前述醛于THF中的溶液中，并在0℃下搅拌直到完全转化。在0℃下，加入9.8mL冰冷的10％硫代硫酸钠，并再搅拌30分钟。将反应混合物用EE萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。收率：3.72g标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.06-0.19(m，1H)0.26-0.49(m，2H)0.51-0.67(m，1H)1.25-1.36(m，1H)2.81(m，1H)7.27-7.37(m，2H)7.48-7.58(m，2H)12.42(br.s.，1H)。
步骤4.4：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环丙基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔 丁酯
与中间体3类似，将839mg中间体2与1.0g(R/S)(4-溴苯基)(环丙基)乙酸反应而得到2.25g标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
中间体5：(R/S)[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸
与实施例1中的偶联条件类似，将4.5g中间体1和3.0g(5-氯吡啶-3-基)硼酸加热回流直到完全转化。将反应混合物冷却至RT，用水处理，酸化至pH值为3，并用EE萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)。收率：3.2g。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91-1.08(m，1H)1.21-1.69(m，6H)1.79-1.94(m，1H)7.46(d，2H)7.74(d，2H)8.24(s，1H)8.61(d，1H)8.86(d，1H)12.09-12.67(m，1H)。
中间体6：(R/S)(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯
步骤6.1：(2-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯
将3.61g K2CO3、7.24g TBAI和1.72mL氯乙酸甲酯加入2.0g 2-甲基-3-硝基苯酚于12mL DMF中的溶液中，并在RT下搅拌直到完全转化。反应混合物用水淬灭，用EE萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)。收率：2.09g。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.30(s，3H)3.71(s，3H)4.96(s，2H)7.27(s，1H)7.38(s，1H)7.48(d，J＝0.76Hz，1H)。
步骤6.2：(3-氨基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯
将2.45g钯/炭(10％)加2入2.09g(2-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯于甲醇中的溶液中，并在RT下在氢气气氛下搅拌直到完全转化。将催化剂滤出，用甲醇洗涤滤饼并将所得到的溶液蒸发至干。收率：1.87g标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.94(s，3H)3.68(s，3H)4.67(s，2H)4.83(s，2H)6.05(d，1H)6.29(d，1H)6.72-6.82(m，1H)。
步骤6.3：(R/S)(3-{[（4-溴苯基）（环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)乙酸甲 酯
与中间体3类似，使2.98g中间体1与1.87g前述苯胺反应而得到2.13g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-1.03(m，1H)1.30-1.71(m，6H)1.78-1.89(m，1H)1.96(s，3H)2.53-2.61(m，1H)3.44-3.51(m，1H)3.68(s，3H)4.79(s，2H)6.66-6.72(m，1H)6.80-6.87(m，1H)7.00-7.09(m，1H)7.33-7.42(m，2H)7.50-7.55(m，2H)9.49-9.57(m，1H)。
中间体7：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-6-甲氧基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
步骤7.1：(2E）-3-(6-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸叔丁酯
与步骤2.1中描述的Heck偶联条件类似，使2.52g含有2-溴-1-甲氧基-3-甲基-4-硝基苯和1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯的混合物与13.4g丙烯酸叔丁酯反应，随后通过HPLC纯化，得到1.13g标题化合物和393mg(2E)-3-(2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯基)丙烯酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.49(s，9H)2.43(s，3H)3.93(s，3H)6.35(d，1H)7.15(d，1H)7.60(d，1H)7.98(d，1H)。
步骤7.2：3-(3-氨基-6-甲氧基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
与步骤2.2中描述的氢化条件类似，使1.13g(2E)-3-(6-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸叔丁酯在甲醇/THF(100mL，1∶1)中反应而得到950mg标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)1.98(s，3H)2.23(dd，2H)2.77(dd，2H)3.64(s，3H)4.31(s，2H)6.43-6.52(m，1H)6.52-6.61(m，1H)。
步骤7.3：(R/S)3-(3-{[（4-溴苯基）（环戊基)乙酰基]氨基}-6-甲氧基-2-甲基苯 基)丙酸叔丁酯
与中间体3类似，使1.0g 3-(3-氨基-6-甲氧基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与1.17g中间体1反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到1.46g标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-1.03(m，1H)1.36-1.71(m，15H)1.76-1.90(m，1H)1.96(s，3H)2.19-2.31(m，2H)2.54-2.62(m，1H)2.74-2.84(m，2H)3.41(d，1H)3.74(s，3H)6.75(d，1H)6.92(d，1H)7.36(d，2H)7.52(d，2H)9.42(s，1H)。
中间体8：(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-甲基苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
步骤8.1：(R/S)(4-溴-3-甲基苯基）（环戊基)乙酸甲酯
与步骤1.1中描述的烷基化条件类似，使1.48g(4-溴-3-甲基苯基)乙酸甲酯与2.17g溴代环戊烷反应，得到2.04g标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤8.2：(R/S)(4-溴-3-甲基苯基）（环戊基)乙酸
与步骤1.2中描述的皂化条件类似，使2.03g(R/S)(4-溴-3-甲基苯基)(环戊基)乙酸甲酯在甲醇中反应，得到1.84g标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86-1.02(m，1H)1.56(m，6H)1.76-1.89(m，1H)2.32(s，3H)2.35-2.46(m，1H)3.20(d，1H)7.10(d，1H)7.30(d，1H)7.51(d，1H)12.19-12.53(m，1H)。
步骤8.3：(R/S)3-(3-{[（4-溴-3-甲基苯基）（环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基) 丙酸叔丁酯
与中间体3类似，使1.83g(R/S)(4-溴-3-甲基苯基)(环戊基)乙酸与1.59g中间体2反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到2.41g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.74(m，16H)1.78-1.89(m，1H)1.97-2.02(m，3H)2.34(s，3H)2.42(t，2H)2.53-2.61(m，1H)2.76-2.83(m，2H)3.42(d，1H)6.94-7.07(m，3H)7.15-7.22(m，1H)7.39(d，1H)7.52(d，1H)9.48(s，1H)。
中间体9：(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
步骤9.1：(R/S)(4-溴-3-氟苯基）（环戊基)乙酸乙酯
与步骤1.1中描述的烷基化条件类似，使2g(4-溴-3-氟苯基)乙酸乙酯与1.37g溴代环戊烷反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到2.39g标题化合物。
步骤9.2：(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酸
与步骤1.2中描述的皂化条件类似，使2.39g(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酸乙酯在乙醇中反应，得到2.35g标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤9.3：(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙 酸叔丁酯
与中间体3类似，在60℃下，使2g(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酸与1.42g中间体2反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到2.44g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92-1.06(m，1H)1.32-1.72(m，15H)1.76-1.90(m，1H)2.00(s，3H)2.42(t，2H)2.52-2.61(m，1H)2.80(t，2H)3.51(d，1H)6.95-7.08(m，3H)7.21(dd，1H)7.39(dd，1H)7.67(t，1H)9.55(s，1H)。
中间体10：(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
步骤10.1：(R/S)(4-溴-2-氟苯基)(环戊基)乙酸乙酯
与步骤1.1中描述的烷基化条件类似，使2g(4-溴-2-氟苯基)乙酸乙酯与1.37g溴代环戊烷反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到2.17g标题化合物。
步骤10.2：(R/S)(4-溴-2-氟苯基)(环戊基)乙酸
与步骤1.2中描述的皂化条件类似，使2.17g(R/S)(4-溴-2-氟苯基)(环戊基)乙酸乙酯在乙醇中反应，得到2.15g标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤10.3：(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基) 丙酸叔丁酯
与中间体3类似，在60℃下，使2g(R/S)(4-溴-2-氟苯基)(环戊基)乙酸与1.42g中间体2反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到2.42g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.07(m，1H)1.34-1.62(m，14H)1.65-1.76(m，1H)1.78-1.90(m，1H)2.01(s，3H)2.43(t，2H)2.52-2.58(m，1H)2.80(t，2H)3.83(d，1H)6.97-7.08(m，3H)7.41(dd，1H)7.53(dd，1H)7.58-7.66(m，1H)9.63(s，1H)。
中间体11：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环丁基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
步骤11.1：(R/S)(4-溴苯基)(环丁基)乙酸乙酯
与步骤1.1中描述的烷基化条件类似，使1g(4-溴苯基)乙酸乙酯与666mg溴代环丁烷反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到1.06g标题化合物。
步骤11.2：(R/S)(4-溴苯基)(环丁基)乙酸
与步骤1.2中描述的皂化条件类似，使1.06g(R/S)(4-溴苯基)(环丁基)乙酸乙酯在乙醇中反应，得到800mg标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤11.3：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环丁基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔 丁酯
与中间体3类似，在60℃下，使800mg(R/S)(4-溴苯基)(环丁基)乙酸与636mg中间体2反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到700mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.41(m，9H)1.51-1.63(m，1H)1.75-1.91(m，4H)2.00(s，3H)2.05-2.16(m，1H)2.42(t，2H)2.75-2.84(m，2H)2.91-3.03(m，1H)3.73(d，1H)6.96-7.06(m，3H)7.33(d，2H)7.52(d，2H)9.55(s，1H)。
中间体12：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环己基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
步骤12.1：(R/S)(4-溴苯基)(环己基)乙酸乙酯
与步骤1.1中描述的烷基化条件类似，使1g(4-溴苯基)乙酸乙酯与805mg溴代环己烷反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到610mg标题化合物。
步骤12.2：(R/S)(4-溴苯基)(环己基)乙酸
与步骤1.2中描述的皂化条件类似，使600mg(R/S)(4-溴苯基)(环己基)乙酸乙酯在乙醇中进行皂化反应，得到506mg标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤12.3：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环己基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔 丁酯
与中间体3类似，在60℃下，使506mg(R/S)(4-溴苯基)(环己基)乙酸与366mg中间体2反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到410mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.66-0.89(m，1H)1.00-1.30(m，5H)1.32-1.40(m，9H)1.58(m，2H)1.68-1.78(m，1H)1.80-1.91(m，1H)1.93-2.07(m，4H)2.36-2.46(m，2H)2.74-2.85(m，2H)3.43(d，1H)6.95-7.05(m，3H)7.34(d，2H)7.52(d，2H)9.53(s，1H)。
中间体13：(2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
步骤13.1：(2E)-2-甲基-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯
在0℃下，将266mg氢化钠(60％)加入1g 2-甲基-3-硝基苯甲醛和1.44g 2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯于DMF中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌直到完全转化，加入水并将混合物在RT下再搅拌30分钟。将反应混合物用EE萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(己烷/EE)。收率：958mg。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(t，3H)1.82(d，3H)2.30(s，3H)4.23(q，2H)7.44-7.58(m，2H)7.66(s，1H)7.87(dd，1H)。
步骤13.2：(R/S)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
与步骤2.2中描述的氢化条件类似，使958mg(2E)-2-甲基-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯在甲醇/THF(2∶1)中进行氢化，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到790mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.07(d，3H)1.08-1.14(t，3H)1.96(s，3H)2.53-2.64(m，2H)2.79-2.92(m，1H)4.00(q，2H)4.73(s，2H)6.31(d，1H)6.48(d，1H)6.71-6.81(m，1H)。
步骤13.3：(2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲 基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯
与中间体3类似，在60℃下，使790mg(R/S)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯与1.11g中间体1反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到1.68g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6ppm 0.90-1.00(m，1H)1.04-1.12(m，6H)1.30-1.70(m，6H)1.78-1.90(m，1H)1.99(d，3H)2.54-2.68(m，3H)2.83-2.94(m，1H)3.46(d，1H)3.94-4.02(m，2H)6.93(d，1H)6.99-7.05(m，2H)7.38(d，2H)7.53(d，2H)9.52(s，1H)。
中间体13-1：3-(3-{[2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，非对映异构体1
步骤13-1.1：(+)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
与步骤2.2中描述的氢化条件类似，在25bar和50℃下，使1.67g(2E)-2-甲基-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯在THF中进行氢化，得到1.54g(R/S)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，使用制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/2-丙醇/二乙胺70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：50mL/min；溶液：1.54g于15mL DCM/乙醇中；进样体积：30×0.5mL)将其分成两种对映异构体，得到585mg(+)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(Rt：5.6-6.4min)和545mg相应的(-)-对映异构体。
分析型HPLC，方法3：溶剂：己烷/2-丙醇/二乙胺70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：1.0mL/min；溶液：1.0mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)，进样体积：5μL；Rt：3.04min
旋光度：+56.9°(在589nm下，20℃，7.6mg/mL甲醇)。
步骤13-1.2：3-(3-{[2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲 基丙酸乙酯，非对映异构体1
与中间体3类似，在60℃下，使585mg(+)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯与898mg中间体1反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到630mg标题化合物。
中间体13-2：3-(3-{[2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，非对映异构体2
步骤13-2.1：(-)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
与步骤2.2中描述的氢化条件类似，在25bar和50℃下，使1.67g(2E)-2-甲基-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯在THF中进行氢化，得到1.54g(R/S)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，使用制备型手性HPLC(方法2)将其分成两种对映异构体，得到545mg(-)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(Rt：4.9-5.4min)与585mg相应的(+)-对映异构体。
分析型HPLC，方法3：Rt：2.58min
旋光度：-70.9°(在589nm下，20℃，5.4mg/mL甲醇)。
步骤13-2.2：3-(3-{[2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲 基丙酸乙酯，非对映异构体2
与中间体3类似，在60℃下，使540mg(-)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯与829mg中间体1反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到1.04g标题化合物。
中间体14：(2E)-3-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯
步骤14.1：(2E)-3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯
将272mg钯/炭(10％)加入6.37g(2E)-2-甲基-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯于100mL THF中的溶液中，并在RT下在1bar氢气气氛下搅拌直到完全转化。将催化剂滤出，用THF洗涤滤饼，将所得到的溶液蒸发至干并通过硅胶色谱法(梯度：己烷/EE)纯化，得到1.67g标题化合物，其为化合物混合物的主要组分。
步骤14.2：(2E)-3-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲 基丙烯酸乙酯
与中间体3类似，在60℃下，使2.1g(2E)-3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯与2.96g中间体1反应，随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到1.1g标题化合物，其为化合物混合物的主要组分。
中间体15：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸叔丁酯
步骤15.1：1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酮N-(3-氨基-2-甲基苯基)-N-甲基甘氨酸 甲酯
将8.2g 1-溴-2-甲基-3-硝基苯和2.12g二氯双(三苯基膦)钯(II)于100mL 1，4-二氧六环中的溶液使用13.4mL三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷处理并在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并用20mL 2N盐酸处理，然后再搅拌一小时。将反应混合物使用6mLNaOH溶液(由5g氯化钠、30g氢氧化钠、90mL水制备)调节至pH为8，用EE萃取，蒸发至干并通过硅胶色谱法(梯度：己烷/EE)纯化，得到4.85g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.37(s，3H)2.60(s，3H)7.56(t，J＝7.96Hz，1H)7.98(dd，J＝7.83，2.78Hz，2H)。
步骤15.2：(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丁-2-烯酸叔丁酯
在0℃下，将1.19g氢化钠(60％)加入4.85g 1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酮和6.83g(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯于97mL DMF中的溶液中。在RT下搅拌反应混合物直到完全转化。将反应混合物冷却至0℃，用EE稀释，加入水，并在RT下将反应混合物再搅拌30分钟。将反应混合物用EE萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(己烷/EE)，得到4.46g标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(s，9H)2.08(d，3H)2.23(s，3H)6.00(d，1H)7.29-7.36(m，1H)7.39-7.48(m，1H)7.80(dd，1H)。
步骤15.3：(R/S)3-(3-氨基-2-甲基苯基)丁酸叔丁酯
将1.72g钯/炭(10％)加入至4.4g(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丁-2-烯酸叔丁酯于238mL甲醇中的溶液中并在RT下在氢气气氛下搅拌直到完全转化。滤出催化剂，用甲醇洗涤滤饼并将所得溶液蒸发至干，得到3.75g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(d，3H)1.30(s，9H)2.01(s，3H)2.39(dd，2H)3.33-3.40(m，1H)4.69(s，2H)6.41-6.49(m，2H)6.79-6.85(m，1H)。
步骤15.4：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲 基苯基)丁酸叔丁酯
将5.45g HATU和6.8mL DIPEA加入至3.25g(R/S)3-(3-氨基-2-甲基苯基)丁酸叔丁酯和4.06g中间体1于15mL DMF中的溶液中。在60℃下，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，加入水和DCM，分离各相，并用DCM将水相萃取四次。将合并的有机层用饱和Na2CO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到2.54g中间体15。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93-1.02(m，1H)1.12(t，3H)1.26(d，9H)1.33-1.73(m，6H)1.78-1.89(m，1H)2.04(d，3H)2.44-2.48(m，2H)3.35-3.41(m，1H)3.43-3.49(m，1H)6.93-7.01(m，1H)7.04-7.10(m，2H)7.38(d，2H)7.52(d，2H)9.53(d，1H)。
中间体16：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸甲酯
步骤16.1：(3R/S)-3-(3-氨基-2-甲基苯基)戊酸甲酯
在氩气气氛下进行反应。将206mg(+/-)-BINAP和72mg(1，5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体使用2.6mL THF处理，并在RT下搅拌25分钟。将该溶液加入至1.11g(2E)-戊-2-烯酸甲酯、2.5g 2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺、656mg氢氧化钾粉末与1.41g 1，1，1-三(羟基甲基)乙烷于40mL THF中的混合物中，并在60℃下搅拌14小时。加入水，将混合物搅拌10分钟，并分离各相。将有机层蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到820mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.70(t，3H)1.42-1.63(m，2H)2.01(s，3H)2.54-2.63(m，1H)3.21-3.30(m，1H)3.50(s，3H)4.69(s，2H)6.41(d，1H)6.44-6.49(m，1H)6.83(t，1H)。
步骤16.2：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲 基苯基)戊酸甲酯
将2.26g HATU和3.18mL DIPEA加入至822mg(3R/S)-3-(3-氨基-2-甲基苯基)戊酸甲酯和1.58g中间体1于12mL DMF中的溶液中。在60℃下，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用水处理，用EE萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到1.56g中间体16。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.62-0.74(m，3H)0.91-1.05(m，1H)1.28-1.70(m，8H)1.77-1.90(m，1H)2.04(d，3H)2.55-2.66(m，2H)3.21-3.30(m，1H)3.47(d，3H)6.94-7.01(m，1H)7.02-7.13(m，2H)7.38(d，2H)7.53(d，2H)9.54(s，1H)。
中间体17：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯
步骤17.1：(3R/S)-3-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯
在氩气气氛下进行反应。将189mg(+/-)-BINAP和66mg(1，5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体使用2.5mL THF处理，并在RT下搅拌30分钟。将该溶液加入至1.5g(2E)-3-环丙基丙烯酸叔丁酯、2.3g 2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺、600mg氢氧化钾粉末与1.28g 1，1，1-三(羟基甲基)乙烷于40mL THF中的混合物中，并在60℃下搅拌16小时。加入水和EE，分离各相。将水相用EE萃取三次，并将合并的有机相蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到1.57g标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm-0.08-0.03(m，1H)0.11-0.22(m，1H)0.22-0.33(m，1H)0.40-0.52(m，1H)0.95-1.08(m，1H)1.26(s，9H)1.96(s，3H)2.61-2.70(m，1H)4.69(s，2H)6.43-6.49(m，1H)6.50-6.57(m，1H)6.78-6.87(m，1H)。
步骤17.2：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲 基苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯
将1.16g HATU和1.55mL DIPEA加入至577mg(3R/S)-3-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-环丙基丙酸甲基叔丁酯和809mg中间体1于6.5mL DMF中的溶液中。在60℃下，将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物用水处理，用EE萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到520mg中间体17。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.06-0.04(m，1H)0.12-0.21(m，1H)0.23-0.33(m，1H)0.43-0.52(m，1H)0.96-1.09(m，2H)1.23(d，9H)1.40(s，6H)1.79-1.88(m，1H)1.97-1.99(m，3H)2.55(m，2H)2.64-2.71(m，1H)3.45(d，1H)6.94-7.03(m，1H)7.05-7.12(m，1H)7.16(s，1H)7.38(dd，2H)7.52(dd，2H)9.49(d，1H)。
中间体18：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸甲酯
步骤18.1：(3R/S)-3-(3-氨基-2-甲基苯基)丁酸甲酯
在氩气气氛下进行反应。将410mg(+/-)-BINAP和143mg(1，5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体使用4.4mL THF处理，并在RT下搅拌30分钟。将该溶液加入至2.32g(2E)-丁-2-烯酸甲酯、4.51g 2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺、1.3mg氢氧化钾粉末和2.79g 1，1，1-三(羟基甲基)乙烷于66mL THF中的混合物中，并在60℃下搅拌16小时。加入乙酸、水和EE并分离各相。将水相用EE萃取三次，并将合并的有机相蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到1.7g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(d，3H)2.00(s，3H)2.54(dd，1H)3.37-3.44(m，1H)3.54(s，3H)4.71(s，2H)6.40-6.51(m，2H)6.83(s，1H)。
步骤18.2：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}- 2-甲基苯基)丁酸甲酯
将1.57g HATU和2.4mL DIPEA加入至628mg(3R/S)-3-(3-氨基-2-甲基苯基)丁酸甲酯和830mg(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酸(在步骤9.2中制备)于20mL DMF中的溶液中。在75℃下，将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用水和EE处理，并分离各相。将水层用EE萃取三次，并将合并的有机层蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到990mg中间体18。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.05(m，1H)1.11-1.16(m，3H)1.31-1.72(m，6H)1.79-1.89(m，1H)2.05(d，3H)2.59(m，2H)3.39-3.47(m，1H)3.52(d，3H)6.95-7.03(m，1H)7.09(d，2H)7.18-7.25(m，1H)7.35-7.43(m，1H)7.67(s，1H)9.58(s，1H)。
中间体19：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-环丁基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸甲酯
将1.79g HATU和2.73mL DIPEA加入至715mg(3R/S)-3-(3-氨基-2-甲基苯基)丁酸甲酯(在步骤18.1中制备)和843mg(R/S)(4-溴苯基)(环丁基)乙酸(在步骤11.2中制备)于20mL DMF中的溶液中。在75℃下将反应混合物搅拌16小时并蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，产生1.13g中间体19。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.15(m，3H)1.52-1.61(m，1H)1.76-1.91(m，4H)2.05(d，3H)2.11(m，1H)2.59(ddd，2H)2.92-3.03(m，1H)3.38-3.48(m，1H)3.51(d，3H)3.73(d，1H)6.94-7.02(m，1H)7.07-7.12(m，2H)7.31-7.37(m，2H)7.49-7.56(m，2H)9.54(s，1H)。
中间体20：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-环丁基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸甲酯
步骤20.1：(2R/S)-(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酸乙酯
与步骤1.1中描述的烷基化条件类似，将2.0g(4-溴-3-氟苯基)乙酸乙酯与1.24g溴代环丁烷反应，并随后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到1.69g标题化合物。
步骤20.2：(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酸
与步骤1.2中描述的皂化条件类似，将1.69g(2R/S)-(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酸乙酯使用6.7g NaOH(32％)于乙醇/水(30mL/10mL)中的溶液处理，经硅胶色谱法(梯度：己烷/EE)后，得到600mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.46-1.63(m，1H)1.65-1.89(m，4H)2.03-2.14(m，1H)2.73-2.90(m，1H)3.61(d，1H)7.10(dd，1H)7.29(dd，1H)7.58-7.70(m，1H)12.28-12.63(m，1H)。
步骤20.3：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-环丁基乙酰基]氨基}- 2-甲基苯基)丁酸甲酯
将1.19g HATU和1.82mL DIPEA加入至476mg(3R/S)-3-(3-氨基-2-甲基苯基)丁酸甲酯(在步骤18.1中制备)和600mg(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酸于20mL DMF的溶液中。在75℃下，将反应混合物搅拌16小时并蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到640mg中间体20。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(m，3H)1.55-1.64(m，1H)1.78-1.91(m，4H)2.03-2.08(d，3H)2.08-2.15(m，1H)2.56-2.62(m，2H)2.93(s，1H)3.39-3.47(m，2H)3.52(d，3H)3.78(d，1H)7.00(s，1H)7.07-7.12(m，2H)7.18(dd，1H)7.35(dd，1H)7.67(t，1H)9.58(s，1H)。
中间体21：2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)环丙烷甲酸甲酯
使根据中间体22制备的310mg(529μmol)2-(3-氨基-2-甲基苯基)环丙烷甲酸甲酯与中间体1以与中间体3类似的方式反应，经后处理和纯化后得到187mg(75％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.98(1H)，1.24-1.93(11H)，2.06(3H)，2.40(1H)，3.47(1H)，3.66(3H)，6.92(1H)，7.01-7.22(2H)，7.38(2H)，7.53(2H)，9.60(1H)ppm。
中间体22：2-(3-氨基-2-甲基苯基)环丙烷甲酸甲酯
步骤22.1：(2E)-3-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基苯基}丙-2-烯酸甲酯
将2.0g(6989μmol)(3-溴-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯使用丙-2-烯酸甲酯以与中间体2的步骤2.1类似的方式进行转化，得到3.01g粗的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.44(9H)，2.21(3H)，3.73(3H)，6.46(1H)，7.18-7.22(1H)，7.27-7.34(1H)，7.50(1H)，7.90(1H)，7.94(1H)，8.68(1H)ppm。
步骤22.2：2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基苯基}环丙烷甲酸甲酯
在室温下，将1.98g(13.76mmol)氢化钠加入3.07g(13.94mmol)碘化三甲基氧化锍于20mL DMSO中的搅拌的溶液中。在1小时后，加入2.9g(6.97mmol)(2E)-3-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基苯基}丙-2-烯酸甲酯，并在100℃下，将混合物加热2小时，经后处理和纯化后得到486mg(23％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.36-1.47(11H)，1.58-1.77(1H)，2.15(3H)，2.40(1H)，3.66(3H)，6.86(1H)，7.05(1H)，7.13(1H)，8.57(1H)ppm。
步骤22.3：2-(3-氨基-2-甲基苯基)环丙烷甲酸甲酯
在RT下，将241mg(552μmol)2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基苯基}环丙烷甲酸甲酯在20mL 1∶1的TFA/DCM中搅拌3小时，在蒸发后得到294mg粗的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
中间体23：2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯
使根据中间体24制备的5g(23.9mmol)(R/S)2-(3-氨基-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯与中间体1以与中间体3类似的方式反应，经后处理和纯化后得到7.42g(65％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.88-1.04(1H)，1.22-1.41(2H)，1.41-1.69(6H)，1.73-1.88(1H)，1.94(3H)，2.57(1H)，3.48(1H)，3.64(3H)，4.92(1H)，6.62(1H)，6.83(1H)，7.02(1H)，7.37(2H)，7.52(2H)，9.53(1H)ppm。
中间体24：(R/S)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯
步骤24.1：(R/S)2-(2-甲基-3-硝基苯氧基)丙酸甲酯
使14.95g(97.6mmol)2-甲基-3-硝基苯酚与2-氯丙酸甲酯以与中间体6的步骤6.1类似的方式反应，经后处理和纯化后得到19.66g(84％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.56(3H)，2.29(3H)，3.68(3H)，5.15(1H)，7.19(1H)，7.35(1H)，7.43-7.51(1H)ppm。
步骤24.2：(R/S)2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基苯基}环丙烷甲酸甲酯
将根据步骤24.1制备的18.6g(77.9mmol)2-(2-甲基-3-硝基苯氧基)丙酸甲酯以与中间体6的步骤6.2类似的方式进行转化，经后处理和纯化后得到16.1g(98％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.49(3H)，1.94(3H)，3.66(3H)，4.78(1H)，4.87(2H)，6.01(1H)，6.29(1H)，6.74-6.96(1H)ppm。
中间体25：2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯
使根据中间体26制备的2.5g(10mmol)(R/S)(3-氨基-2-甲基苯氧基)(环丙基)乙酸乙酯与中间体1以与中间体3类似的方式反应，经后处理和纯化后得到3.26g(63％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.53(2H)，0.61(2H)，0.97(1H)，1.15(3H)，1.21-1.42(4H)，1.44-1.71(4H)，1.84(1H)，1.97(3H)，2.58(1H)，3.48(1H)，4.08-4.19(2H)，4.31(1H)，6.56(1H)，6.84(1H)，7.01(1H)，7.38(2H)，7.53(2H)，9.53(1H)ppm。
中间体26：(R/S)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯
步骤26.1：(R/S)环丙基(2-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸乙酯
使3.45g(22.5mmol)2-甲基-3-硝基苯酚与溴(环丙基)乙酸乙酯以与中间体6的步骤6.1类似的方式反应，经后处理和纯化后得到6.11g(97％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.52-0.59(2H)，0.60-0.67(2H)，1.15(3H)，1.36(1H)，2.30(3H)，4.09-4.19(2H)，4.54(1H)，7.11(1H)，7.34(1H)，7.46(1H)ppm。
步骤26.2：(R/S)2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基苯基}环丙烷甲酸甲酯
使根据步骤26.1制备的6.1g(21.9mmol)环丙基(2-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸乙酯以与中间体6的步骤6.2类似的方式进行转化，经后处理和纯化后得到5.4g(99％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：
0.46-0.62(4H)，1.12-1.19(3H)，1.28(1H)，1.94(3H)，4.06-4.20(3H)，5.95(1H)，6.27(1H)，6.74(1H)ppm。
中间体27：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-5-氟-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
使根据中间体28制备的3g(11.84mmol)3-(3-氨基-5-氟-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与(4-溴苯基)(环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，经后处理和纯化后，得到4.04g(66％)粗的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.93-1.16(1H)，1.18-1.42(12H)，1.44-1.71(4H)，1.83(1H)，1.92-2.02(3H)，2.40-2.64(3H)，2.80(2H)，3.52(1H)，6.85(1H)，6.99(1H)，7.35-7.45(2H)，7.48-7.59(2H)，9.59(1H)ppm。
中间体28：3-(3-氨基-5-氟-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
步骤28.1：(2E)-3-(5-氟-2-甲基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸叔丁酯
使9g(38.5mmol)1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基苯与丙-2-烯酸叔丁酯以与中间体2的步骤2.1类似的方式反应，经处理后得到15.4g(142％)粗的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.49(9H)，2.35(3H)，6.59(1H)，7.75(1H)，7.87(1H)，7.95(1H)ppm。
步骤28.2：3-(3-氨基-5-氟-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
使根据步骤28.1制备的12.5g(44.5mmol)(2E)-3-(5-氟-2-甲基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸叔丁酯以与中间体2的步骤2.2类似的方式进行转化，经后处理后得到8.3g(73％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.39(9H)，1.92(3H)，2.38(2H)，2.71(2H)，5.1(2H)，6.15(1H)，6.29(1H)ppm。
中间体29：N-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)甘氨酸甲酯
使根据中间体30制备的5g(25.7mmol)N-(3-氨基-2-甲基苯基)甘氨酸甲酯与中间体1以与中间体3类似的方式反应，经后处理和纯化后得到9.52g(80％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.90-1.05(1H)，1.23(1H)，1.25-1.40(2H)，1.46(1H)，1.50-1.61(2H)，1.66(1H)，1.77-1.87(4H)，2.51-2.58(1H)，3.42(1H)，3.62(3H)，3.92(2H)，5.32(1H)，6.20(1H)，6.42(1H)，6.89(1H)，7.36(2H)，7.51(2H)，9.46(1H)ppm。
中间体30：N-(3-氨基-2-甲基苯基)甘氨酸甲酯
步骤30.1：N-(2-甲基-3-硝基苯基)甘氨酸甲酯
使15g(98.5mmol)2-甲基-3-硝基苯胺与溴乙酸甲酯以与中间体6的步骤6.1类似的方式反应，经后处理和纯化后得到20.76g(94％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.13(3H)，4.05(2H)，6.01(1H)，6.67(1H)，6.99-7.06(1H)，7.16-7.35(1H)ppm。
步骤30.2：N-(3-氨基-2-甲基苯基)甘氨酸甲酯
使根据步骤30.1制备的19.8g(88.1mmol)N-(2-甲基-3-硝基苯基)甘氨酸甲酯以与中间体6的步骤6.2类似的方式进行转化，经后处理和纯化后得到16.94g(99％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：
0.46-0.62(4H)，1.12-1.19(3H)，1.28(1H)，1.94(3H)，4.06-4.20(3H)，5.95(1H)，6.27(1H)，6.74(1H)ppm。
中间体31：(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
使根据中间体2制备的451mg(1918μmol)3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与根据中间体32制备的(R/S)(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，经后处理后，得到1490mg(150％)粗的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
中间体32：(R/S)(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(环戊基)乙酸
步骤32.1：(R/S)(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(环戊基)乙酸甲酯
使2.25g(8.1mmol)(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)乙酸甲酯与溴代环戊烷以与中间体1的步骤1.1类似的方式反应，经后处理和纯化后得到2.42g(86％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.83-0.99(1H)，1.21-1.38(2H)，1.39-1.48(1H)，1.48-1.68(3H)，1.72-1.91(1H)，2.16-2.36(3H)，2.53(1H)，3.57(3H)，3.84(1H)，7.46(1H)，7.70(1H)ppm。
步骤32.2：(R/S)(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(环戊基)乙酸
使根据步骤32.1制备的2.32g(6.7mmol)(R/S)-(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(环戊基)乙酸甲酯以与中间体1的步骤1.2类似的方式皂化，经后处理和纯化后得到2.39g(107％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.85-0.99(1H)，1.21-1.67(6H)，1.72-1.91(1H)，2.32(3H)，2.53(1H)，3.73(1H)，7.46(1H)，7.70(1H)，12.33(1H)ppm。
中间体33：(R/S){2-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}(环戊基)乙酸
使根据中间体34制备的60mg(1800μmol)(R/S)(4-溴-2-氯苯基)(环戊基)乙酸甲酯与[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用1500μL NaOH(2M水溶液)进行甲酯皂化以及随后的后处理后，得到87mg(48％)粗的标题化合物，其不经纯化而用于下一步。
中间体34：(R/S)(4-溴-2-氯苯基)(环戊基)乙酸甲酯
使150mg(0.57mmol)(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯与溴代环戊烷以与中间体1的步骤1.1类似的方式反应，经后处理后得到115mg(93％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.88-0.99(1H)，1.22-1.38(2H)，1.43(1H)，1.47-1.68(3H)，1.84(1H)，2.51(1H)，3.58(3H)，3.88(1H)，7.45(1H)，7.56(1H)，7.73(1H)ppm。
中间体35：(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-氯苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
使根据中间体2制备的471mg(2001μmol)3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与根据中间体36制备的(R/S)(4-溴-3-氯苯基)(环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，经后处理后得到1650mg(151％)粗的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
中间体36：(R/S)(4-溴-3-氯苯基)(环戊基)乙酸
步骤36.1：(R/S)(4-溴-3-氯苯基)(环戊基)乙酸甲酯
使3g(11.4mmol)(4-溴-3-氯苯基)乙酸甲酯与溴代环戊烷以与中间体1的步骤1.1类似的方式反应，经后处理后，得到3.65g(86％)标题化合物。
步骤36.2：(R/S)(4-溴-3-氯苯基)(环戊基)乙酸
使根据步骤36.1制备的3.65g(11mmol)(R/S)(4-溴-3-氯苯基)(环戊基)乙酸甲酯以与中间体1的步骤1.2类似的方式皂化，经后处理后得到3.7g(105％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.83-1.06(1H)，1.14-1.35(2H)，1.37-1.64(4H)，1.73-1.85(1H)，2.32-2.47(1H)，3.58(1H)，7.26(1H)，7.60(1H)，7.70(1H)，12.26(1H)ppm。
中间体37：(R/S)3-(3-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
使根据中间体2制备的469mg(1994μmol)3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与根据中间体38制备的(R/S)(4-溴-2，5-二氟苯基)(环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，经后处理后得到1570mg(146％)粗的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
中间体38：(R/S)(4-溴-2，5-二氟苯基)(环戊基)乙酸
步骤38.1：(R/S)(4-溴-2，5-二氟苯基)(环戊基)乙酸甲酯
使4.85g(18.3mmol)(4-溴-2，5-二氟苯基)乙酸甲酯与溴代环戊烷以与中间体1的步骤1.1类似的方式反应，经后处理后得到6.09g(97％)标题化合物。
步骤38.2：(R/S)(4-溴-2，5-二氟苯基)(环戊基)乙酸
使根据步骤38.1制备的6.09g(18.3mmol)(4-溴-2，5-二氟苯基)(环戊基)乙酸甲酯以与中间体1的步骤1.2类似的方式皂化，经后处理后得到5.7g(98％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.93(1H)，1.20-1.33(1H)，1.35-1.64(5H)，1.78-1.91(1H)，2.38-2.49(1H)，3.67(1H)，7.46(1H)，7.70(1H)，12.53(1H)ppm。
中间体39：(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
使根据中间体2制备的475mg(2018μmol)3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与根据中间体40制备的(R/S)(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，经后处理后得到1630mg(151％)粗的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
中间体40：(R/S)(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(环戊基)乙酸
步骤40.1：(R/S)(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(环戊基)乙酸甲酯
使4.0g(15.3mmol)(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)乙酸甲酯与溴代环戊烷以与中间体1的步骤1.1类似的方式反应，经后处理和纯化后得到2.17g(43％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.94(1H)，1.10-1.31(1H)，1.34-1.63(5H)，1.71-1.92(1H)，2.30(3H)，2.49(1H)，3.58(3H)，3.61(1H)，7.40(1H)，7.50(1H)ppm。
步骤40.2：(R/S)(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(环戊基)乙酸
使根据步骤40.1制备的2.16g(6.56mmol)(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(环戊基)乙酸甲酯以与中间体1的步骤1.2类似的方式皂化，经后处理后得到2.0g(97％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.92(1H)，1.10-1.31(1H)，1.34-1.63(5H)，1.71-1.92(1H)，2.30(3H)，2.44(1H)，4.04(1H)，7.40(1H)，7.48(1H)，12.14(1H)ppm。
中间体41：3-(3-氨基-6-氟-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
步骤41.1：(2E)-3-(3-氨基-6-氟-2-甲基苯基)丙-2-烯酸叔丁酯
使4.47g(21.9mmol)3-溴-4-氟-2-甲基苯胺与丙-2-烯酸叔丁酯以与中间体2的步骤2.1类似的方式反应，经后处理后得到3.2g(58％)粗的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.49(9H)，2.09(3H)，4.87(2H)，6.27(1H)，6.68(1H)，6.85(1H)，7.61(1H)ppm。
步骤41.2：3-(3-氨基-6-氟-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
使根据步骤41.1制备的3.2g(12.7mmol)(2E)-3-(3-氨基-6-氟-2-甲基苯基)丙-2-烯酸叔丁酯以与中间体2的步骤2.2类似的方式进行转化，经后处理后得到3.1g(97％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.36(9H)，1.98(3H)，2.26-2.35(2H)，2.66-2.81(2H)，4.69(2H)，6.48(1H)，6.67(1H)ppm。
中间体42：(2R)-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸
使4.0g中间体1和4.30g 3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与中间体5类似的方式反应，经后处理并通过快速色谱法纯化后，得到2.54g外消旋的[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸。
通过制备型手性HPLC(方法4；溶剂：乙醇/甲醇/HCOOH 50∶50∶0.1(v/v/v)；流速：30mL/min；溶液：2.54g/25mL DCM/甲醇2∶1，进样体积：17×1.5mL)分离2.54g(R/S)[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸，得到0.71g标题化合物(Rt：9.3-12.7min)与0.77g S-对映异构体(Rt：12.7-19.6min)。
分析型HPLC，方法7：乙醇/甲醇/HCOOH 50∶50∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL EtOH/MeOH 1∶1，进样体积：5μL；Rt：3.20min[(S)-对映异构体：Rt：4.98min]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.82-1.06(1H)，1.13-1.38(2H)，1.44(1H)，1.49-1.68(3H)，1.82-1.91(1H)，2.47(1H)，2.58(3H)，3.10-3.33(1H)，7.45(2H)，7.71(2H)，8.16(1H)，8.74(1H)ppm。
中间体43-1：3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
将根据中间体3制备的15.0g(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：CO2/2-丙醇；等梯度20％2-丙醇；流速：100mL/min；溶液：15.0g/40mLDCM/MeOH 1∶1，进样体积：140×0.3mL)分离，得到4.56g标题化合物(Rt：14.0-16.5min)与4.14g S-对映异构体(Rt：10.0-11.0min)。
分析型HPLC，方法1：CO2/2-丙醇76∶24(v/v)；流速：4mL/min；溶液：1mg/mL EtOH/MeOH 1∶1，进样体积：5μL；Rt：10.07min[(+)-对映异构体：Rt：6.95min]。
旋光度：-42.8°(2.8mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
中间体43-2：3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
将20.26mL三乙胺和根据中间体47制备的43.83g(2R)-(4-溴苯基)(环戊基)乙酰氯加入根据中间体2制备的34.20g(145.32mmol)3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯于DCM(430mL)中的溶液中。在RT下将混合物搅拌1小时，经后处理后得到72.46g(100％)标题化合物。
中间体44-1：3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸叔丁酯
使根据中间体43制备的36.13g(72.19mmol)3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例16类似的方式反应，经后处理并通过快速色谱法(梯度EE/己烷)纯化后得到33.64g(87％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.20(1H)，1.34-1.51(12H)，1.54-1.62(2H)，1.64-1.74(1H)，1.87(1H)，2.01(3H)，2.41(2H)，2.57-2.68(1H)，2.79(2H)，3.54(1H)，6.95-7.05(3H)，7.56(2H)，7.76(2H)，8.24(1H)，8.60(1H)，8.87(1H)，9.52(1H)。
分析型HPLC，方法9：溶剂：乙腈/二乙胺100∶0.1(v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL EtOH/MeOH 2∶1，进样体积：5μL；Rt：3.66min[(+)-对映异构体：Rt：4.48min]。
中间体44-2：3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸叔丁酯
使根据中间体45制备的31.58mg(0.1mmol)(2R)-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸与3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯以与中间体3类似的方式反应，经后处理和HPLC纯化后得到13mg(24％)标题化合物。
中间体45：(2R)-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸
通过制备型手性HPLC(方法8；溶剂：CO2/甲醇；等梯度35％甲醇；流速：80mL/min；溶液：10.0g/90mL DMSO/THF 2∶1，进样体积：200×0.45mL)分离根据中间体5制备的10g(R/ S)[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸，得到3.40g标题化合物(Rt：4.0-5.5min)与3.70g S-对映异构体(Rt：6.0-9.5min)。
分析型HPLC，方法10：CO2/甲醇65∶35(v/v)；流速：4mL/min；溶液：1mg/mL EtOH/MeOH 1∶1，进样体积：5μL；Rt：2.95min[(S)-对映异构体：Rt：5.75min]。
旋光度：-69.7°(10.6mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
中间体46：(2R)-(4-溴苯基)(环戊基)乙酸
在搅拌下，将根据中间体1制备的26.05g(R/S)(4-溴苯基)(环戊基)乙酸溶于240nmL乙醇和58mL水中，在5分钟内逐滴加入12.29mL(11.71g)(1R)-1-苯基乙胺，从而形成白色沉淀。在60℃下再次搅拌2小时之后，在RT下搅拌过夜，将白色固体滤出并用少量水洗涤。将残余物用140mL 1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤三次，干燥并蒸发，得到12.47g标题化合物。
旋光度：--58.6°(13mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
分析型HPLC，方法11：己烷/乙醇/TFA 98∶2∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL EtOH/MeOH 1∶1，进样体积：5μL；Rt：2.34min[(S)-对映异构体：Rt：2.70min]。
中间体47(2R)-(4-溴苯基)(环戊基)乙酰氯
在100℃下，将根据中间体46制备的41.50g(146.55mmol)(2R)-(4-溴苯基)(环戊基)乙酸在亚硫酰氯(125mL)中搅拌3小时，在蒸发以及随后用甲苯研磨并蒸发(两次)后，得到43.8g(99％)标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，1H)1.12-1.70(m，6H)1.82(d，1H)2.39(d，1H)3.25(d，1H)7.21-7.37(m，2H)7.43-7.59(m，2H)。
中间体48：(2R)-[4-(5-三氟甲基)吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸
使8.0g中间体1和9.26g 3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶以与中间体5类似的方式反应，经后处理并通过快速色谱法纯化后，得到6.52g外消旋的环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酸。
通过制备型手性HPLC(方法4；溶剂：乙醇/甲醇/HCOOH 50∶50∶0.1(v/v/v)；流速：40mL/min；溶液：6.52g/50mL DCM/甲醇2∶1，进样体积：100×0.5mL)分离6.52g(R/S)环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酸，得到1.55g标题化合物(Rt：5.5-6.4min)与1.63gS-对映异构体(Rt：6.5-6.2min)。
分析型HPLC，方法7：乙醇/甲醇/HCOOH 50∶50∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL EtOH/MeOH 1∶1，进样体积：5μL；Rt：2.39min[(S)-对映异构体：Rt：3.32min]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.94-1.06(1H)，1.21-1.37(2H)，1.43(1H)，1.49-1.67(3H)，1.81-1.90(1H)，2.51(1H)，7.48(2H)，7.79(2H)，8.43(1H)，8.92-8.96(1H)，9.19(1H)ppm。
旋光度：-61.3°(10.7mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
中间体49：N-(3-氨基-2-甲基苯基)-N-甲基甘氨酸甲酯
步骤49.1：N-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)甘氨酸甲酯
使10g(60.2mmol)N，2-二甲基-3-硝基苯胺与溴乙酸甲酯以与中间体6的步骤6.1类似的方式反应，经后处理和纯化后得到13.71g(95％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.30(3H)，2.81(3H)，3.62(3H)，3.87(2H)，7.37(1H)，7.41(1H)，7.49(1H)ppm。
步骤49.2：N-(3-氨基-2-甲基苯基)-N-甲基甘氨酸甲酯
使根据步骤49.1制备的13.7g(58mmol)N-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)甘氨酸甲酯以与中间体6的步骤6.2类似的方式进行转化，经后处理后得到12.4g(105％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.96(3H)，2.65(3H)，3.60(3H)，3.63(2H)，6.26-6.39(2H)，6.78(1H)ppm。
中间体50：(-)环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酸，单一对映异构体
使根据中间体9的步骤9.2制备的(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酸和[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与中间体5类似的方式反应，经后处理和快速色谱法纯化后得到外消旋的环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酸。
将4.86g(R/S)环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酸通过制备型手性HPLC(方法4；溶剂：乙醇/甲醇/HCOOH 50∶50∶0.1(v/v/v)；流速：30mL/min；溶液：4.86g/37mL DCM/甲醇2∶1，进样体积：93×0.4mL)分离，得到2.03g标题化合物(Rt：5.8-7.0min)与2.06g(+)-对映异构体(Rt：7.0-8.6min)。
分析型HPLC，方法7：乙醇/甲醇/HCOOH 50∶50∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL EtOH/MeOH 1∶1，进样体积：5μL；Rt：1.70min[(+)-对映异构体：Rt：2.30min]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.97-1.08(1H)，1.23-1.49(3H)，1.49-1.67(3H)，1.84(1H)，2.46(1H)，3.40(1H)，7.32-7.39(2H)，7.66(1H)，8.37(1H)，8.98-9.01(1H)，9.06(1H)，12.48(1H)ppm。
旋光度：-52.5°(10mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
中间体51：(R/S)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-羟基丙酸叔丁酯
步骤51.1：二(3-叔丁氧基-3-氧代丙酸)镁
在RT下，向3-叔丁氧基-3-氧代丙酸(150.0g，1.0当量)于1.5L THF中的搅拌溶液中加入乙醇镁(128.7g，1.2当量)。在室温下将所得混合物搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，将白色浑浊固体过滤并将粗的化合物直接用于下一步骤。
步骤51.2：3-(2-甲基-3-硝基苯基)-3-氧代丙酸叔丁酯
向2-甲基-3-硝基苯甲酸(100.0g，1.0当量)于THF中的搅拌溶液中加入CDI(134.2g，1.5当量)，并将所得内容物在RT下搅拌2小时，随后加入二(3-叔丁氧基-3-氧代丙酸)镁(151.6g，1.5当量)。将得到的混合物加热回流16小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成(TLC)后，将反应混合物冷却至RT，使用浓HCl酸化至pH～2，用EtOAc(100mL)稀释并依次用1N HCl溶液、NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得56.0g(36％)灰白色固体状的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.31(9H)，1.51(1H)，2.33-2.44(3H)，4.06(2H)，7.46-7.62(1H)，8.02(2H)ppm。
步骤51.3：(R/S)3-羟基-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙酸叔丁酯
在-10℃至室温下在氮气气氛下，向中间体51.2(40.0g，1.0当量)于乙醇(400mL)中的溶液中加入硼氢化钠(4.3g，0.8当量)。在RT下将所得反应混合物搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成(TLC)后，将反应混合物在真空下完全浓缩，用1N HCl(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，有机物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，得到26.0g(65％)灰白色固体状的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.13-1.42(9H)，2.32(3H)，2.37-2.47(1H)，2.52-2.71(1H)，5.17-5.26(1H)，5.64(1H)，7.39-7.48(1H)，7.67-7.80(2H)ppm。
步骤51.4：(R/S)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-羟基丙酸叔丁酯
向中间体51.3(40.0g，1.0当量)于乙醇中的溶液中加入10％Pd/C，并在40PSI和氢气气氛下将混合物还原2小时。通过TLC监测反应进程。在完成反应(TLC)之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙醇(50mL)洗涤两次，然后在真空下浓缩至干，得到26.0g(73％)浅黄色固体状的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.37(9H)，1.98(3H)，2.26-2.47(2H)，4.72(2H)，5.05-5.17(2H)，6.48-6.56(1H)，6.61-6.73(1H)，6.77-6.92(1H)ppm。
中间体52：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸，单一对映异构体
步骤52.1：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸甲 酯，单一对映异构体
使根据中间体53制备的1g(4519μmol)(-)3-(3-氨基-2-甲基苯基)戊酸甲酯与根据中间体54制备的(-)(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，经后处理后得到2350mg(105％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.65-0.71(3H)，0.93-1.03(1H)，1.29-1.42(2H)，1.42-1.69(6H)，1.79-1.90(1H)，2.03(3H)，2.51-2.67(3H)，3.22-3.29(1H)，3.45-3.52(4H)，6.97-7.11(3H)，7.21(1H)，7.40(1H)，7.37(1H)，7.66(1H)，9.55(1H)ppm。
步骤52.2：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸， 单一对映异构体
使用40mL MeOH和24mL NaOH(2M)水溶液将根据步骤52.1制备的2.35g(4519μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸甲酯(单一对映异构体)皂化，经后处理后得到2130mg(93％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.66-0.73(3H)，0.94-1.05(1H)，1.34-1.44(2H)，1.45-1.69(6H)，1.80-1.93(2H)，2.04-2.09(3H)，2.33-2.49(1H)，2.53-2.68(2H)，3.21-3.30(1H)，3.51(1H)，6.98-7.12(3H)，7.22(1H)，7.41(1H)，7.68(1H)，9.57(1H)，11.97(1H)ppm。
中间体53：(-)3-(3-氨基-2-甲基苯基)戊酸甲酯
将6.45g外消旋酯16.1通过制备型手性HPLC(方法5；溶剂：己烷/乙醇/二乙胺60∶40∶0.1(v/v/v)；流速：40mL/min；溶液：6450mg/20mL DMF/MeOH 1∶1；进样体积：16×0.75mL)分离，得到2820mg标题化合物(Rt：3.8-5.0min)与2850mg(+)-对映异构体(Rt：5.5-10.5min)。
分析型HPLC，方法12：溶剂：己烷/乙醇/二乙胺60∶40∶0.1(v/v/v)；流速：1.0mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇2∶1；进样体积：5.0μL；Rt：1.95min((+)-对映异构体Rt：4.94min)。
中间体54：(-)(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酸
使根据中间体9的步骤9.2制备的38.13g(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酸与16.92mL(16.11g)(1R)-1-苯基乙胺以与中间体46类似的方式反应，得到11.12g(20.8％)标题化合物。
旋光度：-34.2°(13mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
分析型HPLC，方法11：己烷/乙醇/TFA 98∶2∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL EtOH/MeOH 1∶1，进样体积：5μL；Rt：2.01min。
中间体55：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸，单一对映异构体
步骤55.1：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔 丁酯，单一对映异构体
使根据中间体2制备的1g(3970μmol)3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与根据中间体54制备的(-)(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，经后处理和纯化后得到2060mg(94％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.98(1H)，1.25-1.42(10H)，1.43-1.69(4H)，1.82(1H)，1.99(3H)，2.41(2H)，2.51-2.58(1H)，2.79(2H)，3.50(1H)，6.96-7.06(3H)，7.20(1H)，7.40(1H)，7.66(1H)，9.54(1H)ppm。
步骤55.2：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸， 单一对映异构体
使根据步骤55.1制备的2.06g(3973μmol)(3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯(单一对映异构体)与于15mL DCM中的15mL TFA反应，经后处理后得到1810mg(98％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.94-1.06(1H)，1.32-1.44(2H)，1.45-1.70(3H)，1.79-1.91(1H)，2.01(3H)，2.45(2H)，2.53-2.60(1H)，2.81(2H)，3.53(1H)，6.99-7.08(3H)，7.22(1H)，7.41(1H)，7.68(1H)，9.57(1H)，12.15(1H)ppm。
中间体56：3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸，单一对映异构体
步骤56.1：3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊 酸甲酯
使根据中间体53制备的1g(4519μmol)(-)3-(3-氨基-2-甲基苯基)戊酸甲酯与根据中间体46制备的(2R)-(4-溴苯基)(环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，经后处理和纯化后得到2130mg(97％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.66-0.72(3H)，0.97(1H)，1.17-1.43(2H)，1.44-1.71(5H)，1.77-1.90(1H)，2.02-2.09(3H)，2.53-2.69(3H)，3.23-3.32(1H)，3.35-3.49(3H)，6.98-7.12(3H)，7.39(2H)，7.50-7.55(2H)，9.54(1H)ppm。
步骤55.2：3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸，单一对映异构体
将根据步骤56.1制备的2.13g(4379μmol)3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸甲酯使用22mL NaOH(2M)于40mL MeOH中的溶液皂化，经后处理后得到2280mg(107％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.66-0.73(3H)，0.97(1H)，1.28-1.42(2H)，1.43-1.71(6H)，1.80-1.93(2H)，1.99-2.07(3H)，2.33-2.49(1H)，2.53-2.67(1H)，3.25(1H)，3.47(1H)，6.97-7.14(3H)，7.39(2H)，7.53(2H)，9.53(1H)，11.97(1H)ppm。
中间体57：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸，单一对映异构体
步骤57.1：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔 丁酯，单一对映异构体
使根据中间体2制备的2.24g(9498μmol)3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与根据中间体58制备的(-)-(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，经后处理和纯化后得到3430mg(72％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.20-1.40(9H)，1.50-1.70(1H)，1.77-1.94(4H)，1.98-2.05(3H)，2.06-2.17(1H)，2.43(2H)，2.81(2H)，2.91-3.02(1H)，3.79(1H)，6.98-7.08(3H)，7.19(1H)，7.35(1H)，7.67(1H)，9.59(1H)ppm。
步骤57.2：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸， 单一对映异构体
使根据步骤57.1制备的3.43g(6799μmol)3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯(单一对映异构体)与于10mL DCM中的10mL TFA和200μL水反应，经后处理后得到3040mg(100％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.59(1H)，1.75-1.92(4H)，2.00(3H)，2.09(1H)，2.43(2H)，2.51(1H)，2.80(2H)，2.88-3.01(1H)，6.98-7.07(3H)，7.17(1H)，7.36(1H)，7.66(1H)，9.56(1H)ppm。
中间体58：(-)(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酸
使根据中间体11的步骤11.2制备的10.89g(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酸与5.069mL(4.83g)(1R)-1-苯基乙胺以与中间体46类似的方式反应，得到4.93g(45％)标题化合物。
旋光度：-50.6°(10mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
分析型HPLC，方法4：己烷/异丙醇/二乙胺，在10分钟内由95∶5∶0.1(v/v/v)至50∶50∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL EtOH/MeOH 2∶1，进样体积：5μL；Rt：3.04min(其他对映异构体在3.27min处)。
中间体59：(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯
使根据中间体60制备的225mg(895μmol)3-(3-氨基-2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯与根据中间体1制备的(R/S)(4-溴苯基)(环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，经后处理和纯化后得到271mg(59％)标题化合物。
中间体60：3-(3-氨基-2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯
步骤60.1：(2E)-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸叔丁酯
使1g(4.3mmol)1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯与丙-2-烯酸叔丁酯以与中间体2的步骤2.1类似的方式反应，经后处理和纯化后得到427mg(30％)标题化合物。
步骤60.2：3-(3-氨基-2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯
使根据步骤60.1制备的530mg(1.9mmol)(2E)-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸叔丁酯以与中间体2的步骤2.2类似的方式进行转化，经后处理和纯化后得到226mg(47％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.34(9H)，2.40(2H)，2.69(3H)，3.58(3H)，4.77(2H)，6.31(1H)，6.50(1H)，6.67(1H)ppm。
中间体61：3-[3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯
向根据中间体62制备的239mg(829mmol)3-[3-氨基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯于NMP(50mL)中的溶液中以与中间体43-2类似的方式加入567μL DIPEA和根据中间体47制备的500mg(2R)-(4-溴苯基)(环戊基)乙酰氯。在RT下，将混合物搅拌1小时，经后处理后得到767mg(100％)标题化合物。
中间体62：3-[3-氨基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯
步骤62.1：(2E)-3-[3-硝基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸叔丁酯
使5g(18.5mmol)1-溴-3-硝基-2-(三氟甲基)苯与丙-2-烯酸叔丁酯以与中间体2的步骤2.1类似的方式反应，经后处理和纯化后得到2.41g(41％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.50(9H)，6.67(1H)，7.74(1H)，7.95(1H)，8.07(1H)，8.23(1H)ppm。
步骤62.2：3-[3-氨基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯
使根据步骤62.1制备的2410mg(7.6mmol)(2E)-3-[3-硝基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸叔丁酯以与中间体2的步骤2.2类似的方式进行转化，经后处理和纯化后，得到2.01g(91％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.38(9H)，2.38-2.49(2H)，2.80-2.94(2H)，5.50(2H)，6.50(1H)，6.70(1H)，7.09-7.15(1H)ppm。
实施例1：(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基 苯基}丙酸叔丁酯
将24.4mg 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和0.24mL 1M K2CO3-溶液加入至100mg中间体3和76.3mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸于2mL THF中的溶液中，并加热回流直到完全转化。将反应混合物蒸发至干，且粗产物(259mg)不经进一步纯化而用于下一步。
(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基 苯基}丙酸
向259mg叔丁酯于4.4mL DCM中的溶液中加入3.5mL TFA，并在RT下搅拌1小时。将混合物在添加甲苯的情况下反复蒸发至干。将所得产物通过HPLC纯化，并得到50mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94-1.14(m，1H)1.32-1.79(m，6H)1.82-1.94(m，1H)2.03(s，3H)2.44(t，2H)2.81(t，3H)3.56(d，1H)6.94-7.13(m，3H)7.59(d，2H)7.83(d，2H)8.46(s，1H)8.95(d，1H)9.22(d，1H)9.54(s，1H)12.01-12.21(m，1H)。
实施例2：(-)(R)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
将37mg外消旋的酸1通过制备型手性HPLC(方法1；溶剂：CO2/乙醇80/20；流速：80mL/min；溶液：37mg/mL DMF；进样体积：5×0.2mL)分离，得到11mg标题化合物(Rt：5.95-8.0min)与13mg(+)(S)-对映异构体3。
分析型HPLC，方法1：溶剂：CO2/乙醇80/20；流速：4mL/min；溶液：1.0mg/mL乙醇/甲醇；进样体积：10μL；Rt：4.3min。
旋光度：-42.7°(1.8mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
通过替代方法使用不同的中间体重新合成实施例2。对在使用相同条件的手性HPLC上的保留时间进行的比较使得立体化学的明确归属也处于中间水平。
实施例3：(+)(S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
将37mg外消旋的酸1通过手性HPLC(方法1，37mg/mL DMF，进样：5×0.2mL)分离，得到13mg标题化合物(Rt：3.0min)与11mg(-)(R)-对映异构体2。
分析型HPLC，方法1：Rt：3.0min。
旋光度：+21.6°(7.3mg/mL于CHCl3中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例4：(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使100mg中间体3与76.3mg[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到59.0mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93-1.11(m，1H)1.32-1.80(m，6H)1.81-1.94(m，1H)2.03(s，3H)2.44(t，2H)2.57-2.72(m，1H)2.81(t，2H)3.57(d，1H)6.94-7.10(m，3H)7.60(d，2H)7.81(d，2H)7.97(d，1H)8.37(dd，1H)9.10(d，1H)9.54(s，1H)12.12(s，1H)。
实施例5：(-)3-{3-[(环戊基{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
将50mg外消旋的酸4通过制备型手性HPLC(方法1，溶剂：CO2/乙醇65/35；流速：4.0mL/min；溶液：39mg/1.5mL DMSO/EtOH 1∶2，进样体积：3×0.5mL)分离，得到15mg标题化合物(Rt：3.5-5.5min)与12mg(+)-对映异构体(Rt：1.5-2.5min)。
分析型HPLC，方法1：溶剂：CO2/2-丙醇65/35；流速：4.0mL/min；溶液：1.0mg/mL乙醇/甲醇；进样体积：10μL；Rt：3.50min[(+)-对映异构体：Rt：1.49min]。
旋光度：-43.0°(4.3mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例6：(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使100mg中间体3与42.2mg(5-氟吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到25.0mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.94-1.12(m，1H)1.32-1.76(m，6H)1.79-1.95(m，1H)2.02(s，3H)2.44(m，2H)2.58-2.70(m，1H)2.80(d，2H)3.55(d，1H)6.95-7.10(m，3H)7.57(d，2H)7.77(d，2H)7.98-8.13(m，1H)8.56(d，1H)8.81(s，1H)9.53(s，1H)12.12(s，1H)。
实施例7：(R/S)3-[3-({[4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使200mg中间体3与110.3mg 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-甲腈以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到45.0mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.07(m，1H)1.33-1.76(m，6H)1.80-1.95(m，1H)2.02(s，3H)2.34-2.45(m，2H)2.57-2.70(m，1H)2.79(t，2H)3.56(d，1H)6.92-7.10(m，3H)7.60(d，，2H)7.83(d，2H)8.12(d，1H)8.36(dd，1H)9.12(d，1H)9.57(s，1H)。
实施例8：(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使120mg中间体3与71.7mg 3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到47.0mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.08(m，1H)1.29-1.77(m，9H)1.79-1.95(m，1H)2.03(s，3H)2.37-2.47(m，2H)2.58-2.70(m，1H)2.75-2.88(m，2H)3.54(d，1H)4.08-4.29(m，2H)6.93-7.10(m，3H)7.47-7.64(m，3H)7.72(d，2H)8.25(d，1H)8.48(d，1H)9.52(s，1H)11.37-12.62(m，1H)。
实施例9：(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使120mg中间体3与75.7mg 2-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-3-基]丙-2-醇以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到49.0mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.12(m，1H)1.52(s，12H)1.81-1.95(m，1H)2.03(s，3H)2.44(t，2H)2.58-2.70(m，1H)2.81(t，2H)3.55(d，1H)5.11-5.51(m，1H)6.96-7.09(m，3H)7.57(d，2H)7.71(d，2H)8.13(t，1H)8.69(d，1H)8.76(d，1H)9.53(s，1H)11.84-12.36(m，1H)。
实施例10：(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使120mg中间体3与71.7mg 3-(甲氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到22.0mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.10(m，1H)1.37-1.77(m，6H)1.82-1.94(m，1H)2.02(s，3H)2.45(d，2H)2.59-2.70(m，1H)2.81(s，2H)3.35(s，3H)3.49-3.59(m，1H)4.53(s，2H)6.96-7.07(m，3H)7.56(d，2H)7.71(d，2H)8.00(s，1H)8.52(d，1H)8.83(d，1H)9.53(s，1H)11.98-12.25(m，1H)。
实施例11：(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使100mg中间体3与45.8mg(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到29.0mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.14(m，1H)1.36-1.78(m，6H)1.80-1.94(m，1H)2.03(s，3H)2.38-2.47(m，2H)2.58-2.70(m，1H)2.76-2.87(m，2H)3.54(d，1H)3.91(s，3H)6.96-7.07(m，3H)7.55(d，2H)7.62(dd，1H)7.72(d，2H)8.27(d，1H)8.49(d，1H)9.52(s，1H)12.12(s，1H)。
实施例12：(R/S)3-[3-({环戊基[4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使100mg中间体3与41.0mg(4-甲基吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到22.0mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.12(m，1H)1.37-1.76(m，6H)1.81-1.95(m，1H)2.02(s，3H)2.27(s，3H)2.37-2.47(m，2H)2.58-2.70(m，1H)2.80(d，2H)3.49-3.63(m，1H)6.95-7.11(m，3H)7.27-7.43(m，3H)7.54(d，2H)8.31-8.49(m，2H)9.52(s，1H)12.12(s，1H)。
实施例13：(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使200mg中间体3与65.1mg(5-乙基吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到17.0mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.08(m，1H)1.25(t，3H)1.32-1.77(m，6H)1.79-1.95(m，1H)2.02(s，3H)2.38-2.47(m，2H)2.57-2.75(m，3H)2.79(d，2H)3.52(s，1H)6.95-7.08(m，3H)7.55(d，2H)7.70(d，2H)7.92(s，1H)8.42(s，1H)8.71(d，1H)9.54(s，1H)11.58-12.55(m，1H)。
实施例14：(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-环丙基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使200mg中间体3与70.3mg(5-环丙基吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到32.0mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(m，2H)1.02(m，3H)1.27-1.78(m，7H)1.79-1.94(m，1H)2.02(s，3H)2.45(d，2H)2.59-2.69(m，1H)2.79(d，2H)3.49-3.60(m，1H)6.92-7.10(m，3H)7.53(d，2H)7.59-7.74(m，3H)8.38(d，1H)8.65(d，1H)9.54(s，1H)11.86-12.48(m，1H)。
实施例15：(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使150mg中间体3与80.2mg[5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到67.0mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.10(m，1H)1.32-1.77(m，8H)1.81-1.93(m，1H)1.95-2.07(m，5H)2.43(t，2H)2.56-2.70(m，1H)2.80(t，2H)3.45-3.60(m，3H)3.87(d，2H)4.72-4.89(m，1H)6.94-7.10(m，3H)7.54(d，2H)7.64-7.77(m，3H)8.29(d，1H)8.47(d，1H)9.52(s，1H)10.80-12.73(m，1H)。
实施例16：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使5.0g中间体3与3.14g(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过硅胶色谱法(梯度：己烷/EE)纯化，得到3.69g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.09(m，1H)1.34-1.76(m，6H)1.81-1.93(m，1H)2.02(s，3H)2.44(m，2H)2.59-2.70(m，1H)2.81(m，2H)3.48-3.60(m，1H)7.03(s，3H)7.57(d，2H)7.77(d，2H)8.25(s，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.53(s，1H)11.90-12.32(m，1H)。
实施例17-1：(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
将5.72g外消旋的酸16通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/2-丙醇/甲酸(99％)70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：40mL/min；溶液：5.72g/90mL EtOH/MeOH 1∶1，进样体积：60×1.5mL)分离，得到1.94g标题化合物(Rt：11.6-14.7min)与1.07g(+)-对映异构体(Rt：8.7-11.1min)。
分析型HPLC，方法2：溶剂：己烷/2-丙醇/甲酸(99％)70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL EtOH/MeOH 1∶1，进样体积：5μL；Rt：10.07min[(+)(S)-对映异构体：Rt：6.95min]。
旋光度：-32.4°(10mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
手性中心通过VCD光谱法使用100％的置信水平确定为R-构型(方法1)。
通过替代方法使用不同的中间体重新合成实施例17。对在使用相同条件的手性HPLC上的保留时间进行的比较使得立体化学的明确归属也处于中间水平。
实施例17-2：(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
在RT下，将根据中间体44制备的33.64g(63.10mmol)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸叔丁酯用TFA/DCM 3∶1处理1h，经后处理后得到20.09g(67％)标题化合物。
以类似于实施例1的方式制备下述实施例：
实施例24：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使150mg中间体3与84mg 3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到50mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.10(m，1H)1.34-1.75(m，6H)1.86(m，1H)2.02(s，3H)2.36-2.46(m，2H)2.54-2.68(m，4H)2.75-2.87(m，2H)3.54(d，1H)6.95-7.08(m，3H)7.54(d，2H)7.74(d，2H)8.17(d，1H)8.75(d，1H)9.54(s，1H)。
实施例25：(+)(S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
将842mg外消旋的酸24通过制备型手性HPLC(方法3；溶剂：己烷/乙醇/甲酸70∶30∶1(v/v/v)；流速：40mL/min；溶液：842mg/7mL乙醇；进样体积：5×1.4mL)分离，得到330mg标题化合物(Rt：6.3-8.7min)与360mg(-)-对映异构体26。
分析型HPLC：溶剂：己烷/乙醇/甲酸70∶30∶1(v/v/v)；流速：1.0mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇1∶1；进样体积：5.0μL；Rt：3.84min。
旋光度：+42.2°(5mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例26：(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
将842mg外消旋的酸24通过制备型手性HPLC(方法3；溶剂：己烷/乙醇/甲酸70∶30∶1(v/v/v)；流速：40mL/min；溶液：842mg/7mL乙醇；进样体积：5×1.4mL)分离，得到360mg标题化合物(Rt：9.4-11.8min)与330mg(+)-对映异构体25。
分析型HPLC：溶剂：己烷/乙醇/甲酸70∶30∶1(v/v/v)；流速：1.0mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇1∶1；进样体积：5.0μL；Rt：5.13min。
旋光度：-37.1°(5.3mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
通过替代方法使用不同的中间体合成实施例26。对在使用相同条件的手性HPLC上的保留时间进行的比较使得立体化学的明确归属也处于中间水平。
实施例27：(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使150mg溴化物中间体3与105mg 2，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到74.1mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93-1.09(m，1H)1.31-1.74(m，6H)1.79-1.92(m，1H)2.02(s，3H)2.31(s，3H)2.41-2.47(m，3H)2.57-2.70(m，1H)2.74-2.84(m，2H)3.52(d，1H)6.94-7.06(m，3H)7.52(d，2H)7.60-7.70(m，2H)7.81(s，1H)8.56(s，1H)9.53(s，1H)。
实施例28：(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使150mg中间体3与150mg[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基](三氟)硼酸钾以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到54.0mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-1.13(m，1H)1.29-1.73(m，6H)1.77-1.92(m，1H)1.94-2.06(m，3H)2.37-2.46(m，2H)2.78(d，2H)3.51-3.60(m，1H)6.93-8.87(m，9H)9.53(s，1H)。
实施例29：(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使75mg中间体3与38.9mg 5-二氟甲基-吡啶-3-硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到48.0mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.10(m，1H)1.34-1.76(m，6H)1.82-1.93(m，1H)2.02(s，3H)2.39-2.47(m，2H)2.59-2.71(m，1H)2.80(t，2H)3.56(d，1H)6.97-7.08(m，3H)7.58(d，2H)7.78(d，2H)8.27(s，1H)8.77(d，1H)9.09(d，1H)9.55(s，1H)。
实施例30：(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(羟基甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基 苯基}丙酸叔丁酯
使500mg中间体3与352mg[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-3-基]甲醇以与实施例1类似的方式反应，随后通过硅胶色谱法纯化(己烷/EE)，得到309mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.10(m，1H)1.36(m，15H)1.80-1.94(m，1H)2.02(s，3H)2.43(m，2H)2.59-2.66(m，1H)2.79(m，2H)3.48-3.59(m，1H)4.61(d，2H)5.38(t，1H)6.95-7.09(m，3H)7.56(d，2H)7.70(d，2H)7.98(s，1H)8.51(s，1H)8.77(d，1H)9.54(s，1H)。
(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯 基}丙酸叔丁酯
向309mg前述醇于DCM中的溶液中加入1g分子筛，并将混合物冷却至10℃。加入0.50mL 2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4-硫烷基)乙胺(50％)，并将所得的混合物在RT下搅拌直到原料完全消耗。将混合物冷却至10℃，小心地加入饱和NaHCO3溶液，并将混合物搅拌10分钟。将有机相分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，然后通过制备型HPLC纯化，得到20mg标题化合物。
(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯 基}丙酸
将20mg叔丁酯在0.14mL TFA和0.41mL DCM中以与实施例1类似的方式进行酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到10.4mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.94-1.13(m，1H)1.32-1.78(m，6H)1.79-1.95(m，1H)2.02(s，3H)2.38-2.47(m，2H)2.61-2.69(m，1H)2.75-2.85(m，2H)3.50-3.59(m，1H)5.39-5.71(m，2H)7.03(s，3H)7.50-7.64(m，2H)7.68-7.81(m，2H)8.11-8.23(m，1H)8.57-8.70(m，1H)8.87-9.02(m，1H)9.42-9.64(m，1H)11.73-12.45(m，1H)。
实施例31：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环丙基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使200mg中间体4与99.9mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到28.9mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.15-0.26(m，1H)0.43-0.70(m，3H)1.46-1.57(m，1H)2.08(s，3H)2.45(t，2H)2.83(t，2H)3.06(d，1H)6.95-7.15(m，3H)7.60(d，2H)7.78(d，2H)8.25(t，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.47(s，1H)11.66-12.60(m，1H)。
实施例32：(R/S)3-{3-[(环丙基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使200mg中间体4与121.2mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到50.3mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 0.30(dd，1H)0.55(dd，1H)0.67(dd，1H)0.72-0.82(m，1H)1.61(d，1H)2.15(s，3H)2.54(t，2H)2.95(t，2H)3.02(d，1H)7.05-7.17(m，3H)7.65-7.72(m，2H)7.72-7.80(m，2H)8.37(br.s.，1H)8.85(s，1H)9.10(s，1H)。
实施例33：(R/S){3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙酸
Suzuki偶联条件与实施例1类似，使用200mg中间体6和103.3mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸，随后使用MeOH作为溶剂以与步骤1.2类似的方式进行酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到123.0mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.11(m，1H)1.33-1.75(m，6H)1.82-1.93(m，1H)1.99(s，3H)2.58-2.72(m，1H)3.57(d，1H)4.67(s，2H)6.67(d，1H)6.85(d，1H)7.04(s，1H)7.59(d，2H)7.83(d，2H)8.46(s，1H)8.95(s，1H)9.22(d，1H)9.55(s，1H)12.58-13.17(m，1H)。
实施例34：(-){3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙酸
将123mg外消旋的酸33通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：30mL/min；溶液：123mg/3.5mL乙醇/DCM 1∶1，进样：5×0.7mL)分离，得到30mg标题化合物(Rt：6.6-7.8min)与32mg(+)-对映异构体35(Rt：5.7-6.6min)。
分析型HPLC，方法2：溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇1∶1，进样：5μL；Rt：4.88min。
旋光度：-33.9°(6.6mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例35：(+){3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙酸
将123mg外消旋的酸33通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：30mL/min；溶液：123mg/3.5mL乙醇/DCM 1∶1，进样：5×0.7mL)分离，得到32mg标题化合物(Rt：5.7-6.6min)与30mg(-)-对映异构体34。
分析型HPLC，方法2：Rt：4.13min。
旋光度：+46.5°(5.8mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例36：(R/S)[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯氧基]乙酸
使200mg中间体6与65.1(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例33类似的方式反应，随后进行酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到32.0mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-1.11(m，1H)1.58(m，6H)1.79-1.93(m，1H)1.98(s，3H)2.57-2.70(m，1H)3.56(d，1H)4.55(s，2H)6.63(d，1H)6.81(d，1H)6.95-7.09(m，1H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.25(t，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.55(s，1H)。
实施例37：(-)[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯氧基]乙酸
将116mg外消旋的酸36通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：30mL/min；溶液：116mg/3.6mL乙醇/DCM 1∶1，进样：3×1.2mL)分离，得到41mg标题化合物(Rt：9.3-11.3min)与43mg(+)-对映异构体(Rt：6.7-8.4min)。
分析型HPLC，方法2：溶剂∶己烷/乙醇/甲酸(99％)70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇1∶1，进样：5μL；Rt：7.63min[(+)-对映异构体：5.4min]。
旋光度：-42.7°(5.4mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例38：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]丙酸
使612mg中间体7与272mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过硅胶色谱法纯化(梯度：己烷/EE)，得到540mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.08(m，1H)1.34-1.73(m，6H)1.80-1.94(m，1H)2.00(s，3H)2.27(d，2H)2.57-2.70(m，1H)2.80(br.s.，2H)3.50(d，1H)3.74(s，3H)6.75(d，1H)6.94(d，1H)7.55(d，2H)7.77(d，2H)8.25(t，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.42(s，1H)11.62-12.47(m，1H)。
实施例39：(-)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]丙酸
将540mg外消旋的酸38通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：乙醇/甲醇/甲酸(99％)50∶50∶0.1(v/v/v)；流速：40mL/min；溶液：540mg/16mL甲醇/DCM，进样：8×2mL)分离，得到200mg标题化合物(Rt：8.8-12.3min)与180mg(+)-对映异构体(Rt：6.2-8.0min)。
分析型HPLC，方法3：溶剂：乙醇/甲醇/甲酸(99％)50∶50∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇1∶1，进样：5μL；Rt：4.43min[(+)-对映异构体：2.9min]。
旋光度：-66.6°(10.2mg/mL于甲醇中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例40：(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}丙酸
使150mg中间体7与116mg 3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到43mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.92-1.11(m，1H)1.32-1.74(m，6H)1.80-1.94(m，1H)2.00(s，3H)2.18-2.32(m，2H)2.57-2.69(m，1H)2.78(d，2H)3.51(d，1H)3.74(s，3H)6.75(d，1H)6.94(d，1H)7.58(d，2H)7.83(d，2H)8.47(s，1H)8.96(s，1H)9.23(d，1H)9.46(s，1H)10.62-12.39(m，1H)。
实施例41：(R/S)3-{3-[(环戊基{3-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使200mg溴化物中间体8与106mg 3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到84mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.11(m，1H)1.35-1.73(m，6H)1.81-1.93(m，1H)2.06(s，3H)2.27(s，3H)2.45(br.s.，2H)2.59-2.69(m，1H)2.82(br.s.，2H)3.51(s，1H)6.96-7.03(m，1H)7.04-7.09(m，2H)7.30(d，1H)7.41(d，2H)8.23(s，1H)8.90(d，1H)8.97(d，1H)9.51(s，1H)12.05-12.20(m，1H)。
实施例42：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使200mg中间体8与76mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到48mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.11(m，1H)1.59(m，6H)1.80-1.94(m，1H)2.05(s，3H)2.27(s，3H)2.40-2.48(m，2H)2.56-2.70(m，1H)2.82(t，2H)3.51(d，1H)6.93-7.10(m，3H)7.25(d，1H)7.32-7.45(m，2H)7.99(t，1H)8.54(d，1H)8.63(d，1H)9.50(s，1H)11.91-12.42(m，1H)。
实施例43：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使150mg中间体9与50mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到66mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.13(m，1H)1.32-1.76(m，6H)1.79-1.94(m，1H)2.04(s，3H)2.36-2.45(m，2H)2.56-2.68(m，1H)2.80(t，2H)3.59(d，1H)6.94-7.09(m，3H)7.34-7.48(m，2H)7.65(t，1H)8.16(s，1H)8.66(d，1H)8.74(s，1H)9.60(s，1H)。
实施例44：(-)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
将由300mg中间体9以与实施例43类似的方式而制备的196mg外消旋的酸43通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)80∶20∶0.1(v/v/v)；流速：50mL/min；溶液：196mg/4mL甲醇/DCM，进样：4×1mL)分离，得到65mg标题化合物(Rt：8.4-11.0min)与78mg(+)-对映异构体45(Rt：7.0-8.4min)。
分析型HPLC，方法3：溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇1∶1，进样：5μL；Rt：6.05min。
旋光度：-23.1°(3.0mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例45：(+)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
将由300mg中间体9以与实施例43类似的方式而制备的196mg外消旋的酸43通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)80∶20∶0.1(v/v/v)；流速：50mL/min；溶液：196mg/4mL甲醇/DCM，进样：4×1mL)分离，得到78mg标题化合物(Rt：7.0-8.4min)与65mg(-)-对映异构体44。
分析型HPLC，方法3：Rt：2.99min。
旋光度：+20.5°(3.0mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例46：(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使150mg中间体9与79mg 3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到28mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.14(m，1H)1.30-1.74(m，9H)1.78-1.94(m，1H)2.05(s，3H)2.37-2.45(m，2H)2.57-2.69(m，1H)2.81(t，2H)3.58(d，1H)4.07-4.27(m，2H)6.94-7.12(m，3H)7.31-7.45(m，2H)7.47-7.65(m，2H)8.32(d，2H)9.57(s，1H)。
实施例47：(R/S)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使150mg中间体9与61mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到30mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.12(m，1H)1.33-1.74(m，6H)1.80-1.93(m，1H)2.00-2.07(m，3H)2.23(m，2H)2.56-2.66(m，1H)2.75(d，2H)3.59(m，1H)6.92-7.07(m，3H)7.36-7.49(m，2H)7.70(s，1H)8.39(s，1H)9.00(s，1H)9.09(s，1H)9.59(s，1H)。
实施例48：(-)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
将由300mg中间体9以与实施例47类似的方式而制备的250mg外消旋的酸47通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)80∶20∶0.1(v/v/v)；流速：50mL/min；溶液：250mg/4.8mL甲醇/DCM，进样：6×0.8mL)分离，得到65mg标题化合物(Rt：6.1-8.4min)与70mg(+)-对映异构体49(Rt：5.3-6.1min)。
分析型HPLC，方法3：溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇1∶1，进样：5μL；Rt：3.38min。
旋光度：-24.9°(3.0mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例49：(+)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
将由300mg中间体9以与实施例47类似的方式而制备的250mg外消旋的酸47通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)80∶20∶0.1(v/v/v)；流速：50mL/min；溶液：250mg/4.8mL甲醇/DCM，进样：6×0.8mL)分离，得到70mg标题化合物(Rt：5.3-6.1min)与65mg(-)-对映异构体48(Rt：6.1-8.4min)。
分析型HPLC，方法3：Rt：2.30min。
旋光度：+22.8°(3.0mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例50：(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使75mg中间体9与37.5mg 5-二氟甲基-吡啶-3-硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到40mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.11(m，1H)1.32-1.76(m，6H)1.81-1.93(m，1H)2.04(s，3H)2.44(d，2H)2.59-2.69(m，2H)2.80(d，2H)3.56-3.64(m，1H)6.97-7.09(m，4H)7.39-7.48(m，2H)7.66(s，1H)8.19(s，1H)8.82(s，1H)8.95(s，1H)9.60(s，1H)。
实施例51：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使150mg中间体10与50mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到53mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.13(m，1H)1.44-1.65(m，5H)1.67-1.78(m，1H)1.81-1.93(m，1H)2.04(s，3H)2.33(br.s.，2H)2.57-2.64(m，1H)2.78(d，2H)3.91(d，1H)7.02(br.s.，3H)7.62-7.83(m，3H)8.32(br.s.，1H)8.64(s，1H)8.92(s，1H)9.65(br.s.，1H)。
实施例52：(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使150mg中间体10与79mg 3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到45mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(m，1H)1.37(t，3H)1.42-1.77(m，6H)1.86(m，1H)2.05(s，3H)2.41(t，，2H)2.58(m，1H)2.80(t，2H)3.90(d，1H)4.20(q，2H)6.97-7.09(m，3H)7.57-7.70(m，3H)7.71-7.81(m，1H)8.28(d，1H)8.52(d，1H)9.67(s，1H)。
实施例53：(R/S)3-{3-[(环戊基{2-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使150mg中间体10与61mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到16mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(m，1H)1.43-1.65(m，5H)1.71(m，1H)1.87(m，1H)2.03(d，3H)2.23(br.s.，2H)2.59(m，1H)2.74(d，2H)3.92(d，1H)6.93-7.06(m，3H)7.72(d，1H)7.79(d，2H)8.53(br.s.，1H)8.98(br.s.，1H)9.26(s，1H)9.65(s，1H)。
实施例54：(R/S)3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使380mg中间体11与217mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到300mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.52-1.71(m，1H)1.86(m，4H)2.03(s，3H)2.12(s，1H)2.35-2.45(m，2H)2.80(d，2H)2.93-3.14(m，1H)3.82(s，1H)6.96-7.12(m，3H)7.55(d，2H)7.83(d，2H)8.46(s，1H)8.95(s，1H)9.21(s，1H)9.58(s，1H)11.77-12.55(m，1H)。
实施例55：(-)3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：50mL/min；溶液：3000mg/6mL甲醇/DCM，进样：6×1.0mL)分离300mg外消旋的酸54，得到91mg标题化合物(Rt：6.0-8.1min)与91mg(+)-对映异构体56(Rt：4.7-6.0min)。
分析型HPLC，方法3：溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇1∶1，进样：5μL；Rt：5.23min。
旋光度：-56.8°(2.8mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例56：(+)3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/乙醇/甲酸(99％)70∶30∶0.1(v/v/v)；流速：50mL/min；溶液：3000mg/6mL甲醇/DCM，进样：6×1.0mL)分离300mg外消旋的酸54，得到91mg标题化合物(Rt：4.7-6.0min)与91mg(-)-对映异构体55(Rt：6.0-8.1min)。
分析型HPLC，方法3：Rt：2.93min。
旋光度：+54.1°(2.8mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例57：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使150mg中间体11与52mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到67mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.56-1.69(m，1H)1.79-1.95(m，4H)2.03(s，3H)2.10-2.19(m，1H)2.42(t，2H)2.80(t，2H)2.98-3.10(m，1H)3.83(d，1H)6.97-7.06(m，3H)7.52(d，2H)7.76(d，2H)8.24(t，1H)8.60(d，1H)8.87(d，1H)9.55(s，1H)。
实施例58：(R/S)3-[3-({环丁基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使150mg中间体11与3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到63mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(t，3H)1.61(m，1H)1.86(m，4H)2.04(s，3H)2.14(d，1H)2.42(t，2H)2.80(t，2H)3.04(br.s.，1H)3.82(d，1H)4.20(q，2H)6.97-7.08(m，3H)7.50(d，2H)7.60(br.s.，1H)7.71(d，2H)8.25(d，1H)8.47(s，1H)9.54(s，1H)。
实施例59：(R/S）3-[3-({环丁基[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使150mg中间体11与86mg 2，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到54mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.54-1.68(m，1H)1.79-1.94(m，4H)2.03(s，3H)2.10-2.20(m，1H)2.31(s，3H)2.45(s，5H)2.75-2.89(m，2H)2.95-3.12(m，1H)3.72-3.89(m，1H)7.03(s，3H)7.49(s，2H)7.64(s，2H)7.76-7.88(m，1H)8.48-8.64(m，1H)9.46-9.61(m，1H)12.04-12.27(m，1H)。
实施例60：(R/S)3-[3-({环丁基[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使150mg中间体11与87mg(5-氟吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到60mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.55-1.68(m，1H)1.85(m，4H)1.98-2.17(m，6H)2.72(br.s.，2H)2.97-3.10(m，1H)3.78-3.87(m，1H)6.98(s，3H)7.52(d，2H)7.76(d，2H)8.01-8.13(m，1H)8.56(d，1H)8.80(s，1H)9.58(s，1H)。
实施例61：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使100mg中间体11与78mg 3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到27.5mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.54-1.68(m，1H)1.78-1.96(m，4H)2.03(s，3H)2.09-2.19(m，1H)2.44(s，2H)2.58(s，3H)2.81(s，2H)2.97-3.11(m，1H)3.77-3.85(m，1H)7.03(m，3H)7.50(d，2H)7.73(d，2H)8.16(d，1H)8.74(d，1H)9.55(s，1H)。
实施例62：(R/S)3-[3-({[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使100mg中间体11与48mg(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到20mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.56-1.66(m，1H)1.87(m，4H)2.03(s，3H)2.09-2.21(m，1H)2.80(d，2H)2.96-3.10(m，1H)3.81(d，1H)6.93-7.09(m，3H)7.50(d，2H)7.72(d，2H)7.91-8.01(m，1H)8.65(s，1H)9.54(s，1H)。
实施例63：(R/S)3-{3-[(环丁基{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使150mg中间体11与116mg[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基](三氟)硼酸钾以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到17.5mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.57-1.68(m，1H)1.80-1.96(m，4H)2.03(s，3H)2.10-2.23(m，3H)2.69-2.79(m，2H)2.99-3.09(m，1H)3.78-3.87(m，1H)6.99(m，3H)7.43(t，1H)7.50-7.56(m，2H)7.70-7.79(m，2H)7.91-7.99(m，1H)8.43-8.51(m，1H)8.76-8.85(m，1H)9.50-9.59(m，1H)。
实施例64：(R/S)3-[3-({环丁基[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使150mg中间体11与84mg(5-甲基吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到22mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55-1.66(m，1H)1.79-1.94(m，4H)2.03(s，3H)2.09-2.19(m，1H)2.36(s，3H)2.41-2.46(m，2H)2.76-2.85(m，2H)2.97-3.11(m，1H)3.76-3.85(m，1H)6.96-7.08(m，3H)7.47-7.54(m，2H)7.65-7.72(m，2H)7.84-7.92(m，1H)8.35-8.44(m，1H)8.64-8.72(m，1H)9.51-9.60(m，1H)11.99-12.33(m，1H)。
实施例65：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环己基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使100mg中间体12与33mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到41mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.73-0.89(m，1H)1.09-1.35(m，5H)1.60(m，2H)1.75(d，1H)1.90(d，1H)2.01(s，3H)2.07(d，1H)2.41(t，2H)2.79(t，2H)3.52(d，1H)6.94-7.08(m，3H)7.53(d，2H)7.76(d，2H)8.24(s，1H)8.60(d，1H)8.88(s，1H)9.53(s，1H)。
实施例66：(R/S)3-{3-[(环己基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使100mg中间体12与40mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到39mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.73-0.90(m，1H)1.09-1.36(m，5H)1.60(m，2H)1.75(d，1H)1.90(d，1H)1.97-2.14(m，4H)2.37-2.45(m，2H)2.79(t，2H)3.53(d，1H)6.93-7.10(m，3H)7.56(d，2H)7.83(d，2H)8.47(br.s.，1H)8.95(s，1H)9.22(s，1H)9.57(s，1H)。
实施例67：(R/S)3-[3-({环己基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使100mg中间体12与52mg 3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到36mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.71-0.89(m，1H)1.09-1.41(m，8H)1.60(br.s.，2H)1.74(m，1H)1.83-1.95(m，1H)2.01(m，4H)2.36-2.46(m，2H)2.79(t，2H)3.50(d，1H)4.19(q，2H)6.95-7.09(m，3H)7.51(d，2H)7.61(br.s.，1H)7.72(d，2H)8.25(d，1H)8.47(s，1H)9.55(s，1H)。
实施例68：(2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使150mg中间体13与77mg 3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶反应，随后使用2N NaOH于乙醇中的溶液以与步骤1.2类似的方式进行乙酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到21mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.09(m，4H)1.34-1.77(m，6H)1.82-1.95(m，1H)2.03(d，3H)2.53-2.60(m，2H)2.61-2.71(m，1H)2.86-3.01(m，1H)3.56(d，1H)6.91-6.99(m，1H)7.00-7.10(m，2H)7.59(d，2H)7.83(d，2H)8.46(s，1H)8.95(s，1H)9.22(d，1H)9.53(s，1H)11.14-12.12(m，1H)。
实施例69：3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙酸，立体异构体1
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使250mg中间体13-2与384mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸反应，随后使用0.52g NaOH(32％)于4mL乙醇/水(3∶1)中的溶液进行乙酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到270mg两种非对映异构体的混合物，其通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/乙醇75∶25(v/v)+0.1％甲酸；流速：15.5mL/min；溶液：42mg/1，5mL DCM/MeOH；进样：5×0.3mL)分离成两种立体异构体1(6.4mg，实施例69)&2(7.4mg，实施例70)。
制备型手性HPLC：Rt：6.0-6.8min。
分析型HPLC，方法4：溶剂：己烷/乙醇74∶26(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇1∶1，进样：5μL；Rt：2.66min。
旋光度：+15.5°(3.1mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02(d，4H)1.33-1.77(m，6H)1.83-1.93(m，1H)2.03(s，3H)2.61-2.69(m，1H)2.89-2.99(m，1H)3.52-3.60(m，1H)6.92-6.99(m，1H)7.04(m，2H)7.59(d，2H)7.83(d，2H)8.43-8.49(m，1H)8.93-8.98(m，1H)9.20-9.25(m，1H)9.51-9.57(m，1H)。
实施例70：3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙酸，立体异构体2
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使250mg中间体13-2与384mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸反应，随后使用0.52g NaOH(32％)于4mL乙醇/水(3∶1)中进行乙酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到270mg两种非对映异构体的混合物，其通过制备型手性HPLC(方法2；溶剂：己烷/乙醇75∶25(v/v)+0.1％甲酸；流速：15.5mL/min；溶液：42mg/1，5mLDCM/MeOH；进样：5×0.3mL)分离成两种立体异构体1(6.4mg，实施例69)&2(7.4mg，实施例70)。
制备型手性HPLC：Rt：7.7-8.8min。
分析型HPLC，方法4：溶剂：己烷/乙醇74∶26(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇1∶1，进样：5μL；Rt：4.22min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(d，Hz，4H)1.34-1.76(m，6H)1.82-1.94(m，1H)2.03(s，3H)2.63-2.69(m，1H)2.88-2.99(m，1H)3.52-3.59(m，1H)6.93-6.99(m，1H)7.04(d，2H)7.59(d，2H)7.83(d，2H)8.46(s，1H)8.95(s，1H)9.22(d，1H)9.54(s，1H)。
实施例71：3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙酸，立体异构体3
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使315mg中间体13-1与148mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸反应，随后使用0.63g NaOH(32％)于4.9mL乙醇/水(3∶1)中进行乙酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到220mg两种非对映异构体的混合物，其通过制备型手性HPLC(方法4；溶剂：己烷/2-丙醇76∶24(v/v)+0.1％甲酸；流速：15mL/min；溶液：176mg/3mL DCM/MeOH(1∶1)；进样：15×0.2mL)分离成两种立体异构体3(68mg，实施例71)&4(68mg，实施例72)。
制备型手性HPLC：Rt：7.6-10.5min。
分析型HPLC，方法5：溶剂：己烷/2-丙醇76∶24(v/v)+0.1％甲酸；流速：1mL/min；进样：5μL；Rt：2.81min。
旋光度：+43.8°(2.4mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(d，4H)1.35-1.74(m，6H)1.83-1.94(m，1H)2.03(s，3H)2.53-2.60(m，2H)2.62-2.69(m，1H)2.89-2.99(m，1H)3.52-3.61(m，1H)6.93-7.00(m，1H)7.02-7.07(m，2H)7.59(d，2H)7.83(d，2H)8.46(s，1H)8.95(d，1H)9.22(d，1H)9.53(s，1H)。
实施例72：3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙酸，立体异构体4
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使315mg中间体13-1与148mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸反应，随后使用0.63g NaOH(32％)于4.9mL乙醇/水(3∶1)中进行乙酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到220mg两种非对映异构体的混合物，其通过制备型手性HPLC(方法4；溶剂：己烷/2-丙醇76∶24(v/v)+0.1％甲酸；流速：15mL/min；溶液：176mg/3mL DCM/MeOH(1∶1)；进样：15×0.2mL)分离成两种立体异构体3(68mg，实施例71)&4(68mg，实施例72)。
制备型手性HPLC：Rt：12.6-15.5min。
分析型HPLC，方法5：溶剂：己烷/2-丙醇76∶24(v/v)+0.1％甲酸；流速：1mL/min；进样：5μL；Rt：5.04min。
旋光度：-12.8°(3mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(d，4H)1.35-1.75(m，6H)1.83-1.94(m，1H)2.03(s，3H)2.54(m，2H)2.62-2.69(m，1H)2.89-2.99(m，1H)3.55(d，1H)6.93-6.99(m，1H)7.02-7.07(m，2H)7.59(d，2H)7.83(d，2H)8.46(s，1H)8.95(d，1H)9.22(d，1H)9.53(s，1H)。
实施例73：(2R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使150mg中间体13与44mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用2N NaOH于乙醇中的溶液以与步骤1.2类似的方式进行乙酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到22mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(m，4H)1.34-1.74(m，6H)1.81-1.93(m，1H)2.03(d，3H)2.54(m，2H)2.61-2.69(m，1H)2.87-3.00(m，1H)3.50-3.60(m，1H)6.88-6.99(m，1H)7.04(d，2H)7.57(d，2H)7.77(d，2H)8.25(s，1H)8.61(d1H)8.88(d，1H)9.52(s，1H)11.70-12.37(m，1H)。
实施例74：3-[3-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸，立体异构体1
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使250mg中间体13-2与97mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用265mg NaOH(32％)于4mL乙醇/水(3∶1)中的溶液进行乙酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到80mg两种非对映异构体的混合物，其通过制备型手性HPLC(方法4；溶剂：己烷/乙醇75∶25(v/v)+0.1％甲酸；流速：15mL/min；溶液：70mg/2mL DCM/MeOH(1∶1)；进样：8×0.25mL)分离成两种立体异构体1(11.8mg，实施例74)&2(13.6mg，实施例75)。
制备型手性HPLC：Rt：7.0-9.5min。
分析型HPLC，方法4：溶剂：己烷/乙醇74∶26(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)，进样：5μL；Rt：3.61min。
旋光度：+15.5°(1.8mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(d，4H)1.34-1.76(m，6H)1.82-1.94(m，1H)2.03(s，3H)2.57-2.66(m，2H)2.87-2.99(m，1H)3.51-3.58(m，1H)6.92-6.99(m，1H)7.02-7.09(m，2H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.25(s，1H)8.61(s，1H)8.88(d，1H)9.53(s，1H)11.98-12.24(m，1H)。
实施例75：3-[3-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸，立体异构体2
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使250mg中间体13-2与97mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用265mg NaOH(32％)于4mL乙醇/水(3∶1)中进行乙酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到80mg两种非对映异构体的混合物，其通过制备型手性HPLC(方法4；溶剂：己烷/乙醇75∶25(v/v)+0.1％甲酸；流速：15mL/min；溶液：70mg/2mL DCM/MeOH(1∶1)；进样：8×0.25mL)分离成两种立体异构体2(13.6mg，实施例75)&1(11.8mg，实施例74)。
制备型手性HPLC：Rt：11.5-15.5min。
分析型HPLC，方法4：溶剂：己烷/乙醇74∶26(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)，进样：5μL；Rt：7.89min。
旋光度：-43.8°(1.3mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(d，4H)1.34-1.76(m，6H)1.82-1.93(m，1H)2.02(s，3H)2.58-2.67(m，2H)2.88-2.99(m，1H)3.52-3.59(m，1H)6.93-6.99(m，1H)7.02-7.08(m，2H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.25(s，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.53(s，1H)。
实施例76：3-[3-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸，立体异构体3
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使315mg中间体13-1与122mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用626mg NaOH(32％)于9.4mL乙醇/水(3∶1)中的溶液进行乙酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到220mg两种非对映异构体的混合物，其通过制备型手性HPLC(方法4；溶剂：己烷/乙醇74∶26(v/v)+0.1％甲酸；流速：15mL/min；溶液：179mg/3mLDCM/MeOH(1∶1)；进样：15×0.2mL)分离成两种立体异构体3(70mg，实施例76)&4(70mg，实施例77)。
制备型手性HPLC：Rt：7.0-9.5min。
分析型HPLC，方法5：溶剂：己烷/乙醇74∶26(v/v)+0.1％甲酸；流速：1mL/min；进样：5μL；Rt：3.80min。
旋光度：+39.1°(2.3mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(d，4H)1.36-1.74(m，6H)1.82-1.93(m，1H)2.03(s，3H)2.53-2.66(m，3H)2.88-2.99(m，1H)3.51-3.59(m，1H)6.93-6.99(m，1H)7.02-7.07(m，2H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.21-8.28(m，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.52(s，1H)。
实施例77：3-[3-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸，立体异构体4
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使315mg中间体13-1与122mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用626mg NaOH(32％)于9.4mL乙醇/水(3∶1)中的溶液进行乙酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到220mg两种非对映异构体的混合物，其通过制备型手性HPLC(方法4；溶剂：己烷/乙醇74∶26(v/v)+0.1％甲酸；流速：15mL/min；溶液：179mg/3mLDCM/MeOH(1∶1)；进样：15×0.2mL)分离成两种立体异构体4(70mg，实施例77)&3(70mg，实施例76)。
制备型手性HPLC：Rt：11.5-15.5min。
分析型HPLC，方法5：溶剂：己烷/乙醇74∶26(v/v)+0.1％甲酸；流速：1mL/min；进样：5μL；Rt：8.38min。
旋光度：-15.5°(3.2mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(d，4H)1.34-1.74(m，6H)1.82-1.93(m，1H)2.03(s，3H)2.53(m，3H)2.90-2.99(m，1H)3.55(d，1H)6.93-6.99(m，1H)7.00-7.07(m，2H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.25(t，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.52(s，1H)。
实施例78：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
步骤78.1：(2E)-3-[3-({(2R)-2-环戊基-2-[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙 酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙烯酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使177mg中间体14与127mg 2，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶反应，随后使用195mg NaOH(32％)于6mL乙醇/水(3∶1)中的溶液进行乙酯皂化，得到50mg标题化合物，其为化合物混合物中的主要化合物。
步骤78.2：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)苯 基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
将50mg粗甲基丙烯酸78.1溶于10mL THF/甲醇1∶1中，加入50mg钯炭(10％)，并在RT和1bar氢气气氛下，搅拌反应混合物直到完全转化。将催化剂滤出，将滤液蒸发至干并通过制备型HPLC纯化，得到17.2mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(dd，4H)1.33-1.75(m，6H)1.82-1.93(m，1H)2.03(d，3H)2.31(s，3H)2.45(s，3H)2.58-2.66(m，2H)2.87-2.99(m，1H)3.47-3.56(m，1H)6.93-6.98(m，1H)7.04(s，2H)7.52(d，2H)7.66(d，2H)7.78-7.85(m，1H)8.54-8.59(m，1H)9.44-9.55(m，1H)。
实施例79：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
步骤79.1：(2E)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙 酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙烯酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使85mg中间体14与66mg 3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶反应，随后使用164mg NaOH(32％)于6mL乙醇/水(3∶1)中的溶液进行乙酯皂化，得到58mg标题化合物，其为化合物混合物中的主要化合物。
步骤79.2：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基] 乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
将58mg粗甲基丙烯酸79.1溶于10mL THF/甲醇1∶1中，加入50mg钯炭(10％)，并在RT和1bar氢气气氛下，搅拌反应混合物直到完全转化。将催化剂滤出，将滤液蒸发至干并通过制备型HPLC纯化，得到18mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(d，4H)1.34-1.75(m，6H)1.79-1.93(m，1H)2.03(d，3H)2.56-2.65(m，3H)2.87-3.00(m，1H)3.47-3.58(m，1H)6.92-6.99(m，1H)7.04(s，2H)7.30-7.36(m，1H)7.54(s，2H)7.66(s，2H)7.92-8.01(m，1H)8.72-8.79(m，1H)9.47-9.57(m，1H)。
实施例80：(2R/2S)-3-(3-{[(2R/2S)-2-环戊基-2-{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸
步骤80.1：(2E)-3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯 基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使177mg中间体14与137mg[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基](三氟)硼酸钾反应，随后使用182mg NaOH(32％)于5.6mL乙醇/水(3∶1)中的溶液进行乙酯皂化，得到70mg标题化合物，其为化合物混合物中的主要化合物。
步骤80.2：(2ER/2S)-3-(3-{[(2R/2S)-2-环戊基-2-{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3- 基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸
将70mg粗甲基丙烯酸79.1溶于10mL THF/甲醇1∶1中，加入50mg钯炭(10％)，并在RT和1bar氢气气氛下搅拌反应混合物直到完全转化。将催化剂滤出，将滤液蒸发至干并通过制备型HPLC纯化，得到19mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(dd，4H)1.34-1.74(m，6H)1.82-1.93(m，1H)2.03(s，3H)2.38-2.47(m，2H)2.58-2.66(m，1H)2.91-2.98(m，1H)3.55(d，1H)6.91-7.05(m，3H)7.23-7.64(m，3H)7.76(d，2H)7.95(s，3H)8.47(d，1H)8.81(d，1H)9.54(s，1H)。
实施例81：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
步骤81.1：(2E)-3-[3-({(2R)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基} 氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙烯酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使177mg中间体14与75mg(5-甲基吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用351mg NaOH(32％)于6mL乙醇/水(3∶1)中的溶液进行乙酯皂化，得到80mg标题化合物，其为化合物混合物的主要化合物。
步骤81.2：(2R/2S)-3-(3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-{4-[5-甲基吡啶-3-)苯基]乙 酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
将80mg粗甲基丙烯酸81.1溶于10mL THF/甲醇1∶1中，加入50mg钯炭(10％)，并在RT和1bar氢气气氛下搅拌反应混合物直到完全转化。将催化剂滤出，将滤液蒸发至干并通过制备型HPLC纯化，得到6.3mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(dd，4H)1.33-1.76(m，6H)1.81-1.94(m，1H)2.03(d，3H)2.37(s，3H)2.58-2.66(m，2H)2.86-3.00(m，1H)3.49-3.59(m，1H)6.91-6.98(m，1H)7.05(s，2H)7.55(s，2H)7.69(d，2H)7.87-7.95(m，1H)8.34-8.43(m，1H)8.67-8.73(m，1H)9.48-9.57(m，1H)11.91-12.31(m，1H)。
实施例82：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
步骤82.1：(2E)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯 基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙烯酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使85mg中间体14与41mg(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用73mg NaOH(32％)于4mL乙醇/水(3∶1)中的溶液进行乙酯皂化，得到16mg标题化合物，其为化合物混合物的主要化合物。
步骤82.2：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基) 苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
将16mg粗甲基丙烯酸82.1溶于10mL THF/甲醇1∶1中，加入50mg钯炭(10％)，并在RT和1bar氢气气氛下搅拌反应混合物直到完全转化。将催化剂滤出，将滤液蒸发至干并通过制备型HPLC纯化，得到5.1mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.08(m，4H)1.30-1.74(m，6H)1.81-1.93(m，1H)2.03(d，3H)2.54(s，3H)2.59-2.65(m，2H)2.87-2.98(m，1H)3.50-3.58(m，1H)6.90-6.99(m，1H)7.00-7.10(m，2H)7.50-7.61(m，2H)7.70-7.78(m，2H)7.93-8.04(m，1H)8.61-8.71(m，1H)9.49-9.57(m，1H)11.94-12.38(m，1H)。
实施例83：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸，立体异构体1
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使250mg中间体13-2与156mg 3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶反应，随后使用141mgNaOH(32％)于4mL乙醇/水(3∶1)中的溶液进行乙酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到30mg两种非对映异构体的混合物，其通过制备型手性HPLC(方法4；溶剂：己烷/乙醇75∶25(v/v)+0.1％甲酸；流速：15mL/min；溶液：30mg/2mL DCM/MeOH(1∶1)；进样：4×0.5mL)分离成两种立体异构体1(6.3mg，实施例83)&2(5.7mg，实施例84)。
制备型手性HPLC：Rt：9.0-12.5min。
分析型HPLC，方法4：溶剂：己烷/乙醇74∶26(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)，进样：5μL；Rt：3.39min。
旋光度：+18.3°(1.4mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02(m，4H)1.34-1.75(m，6H)1.82-1.93(m，1H)2.02(s，3H)2.58(s，3H)2.60-2.66(m，2H)2.87-2.99(m，1H)3.49-3.58(m，1H)6.91-7.09(m，3H)7.54(d，2H)7.73(d，2H)8.17(d，1H)8.75(d，1H)9.52(s，1H)。
实施例84：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸，立体异构体2
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使250mg中间体13-2与156mg 3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶反应，随后用141mg NaOH(32％)于4mL乙醇/水(3∶1)中的溶液进行乙酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到30mg两种非对映异构体的混合物，其通过制备型手性HPLC(方法4；溶剂：己烷/乙醇75∶25(v/v)+0.1％甲酸；流速：15mL/min；溶液：30mg/2mL DCM/MeOH(1∶1)；进样：4×0.5mL)分离成两种立体异构体2(5.7mg，实施例84)&1(6.3mg，实施例83)。
制备型手性HPLC：Rt：15.1-19.0min。
分析型HPLC，方法4：溶剂：己烷/乙醇74∶26(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)，进样：5μL；Rt：6.85min。
旋光度：-40.3°(1.2mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(d，4H)1.35-1.73(m，6H)1.81-1.92(m，1H)2.03(s，3H)2.58(s，5H)2.88-2.99(m，1H)3.49-3.57(m，1H)7.04(m，3H)7.56(s，2H)7.73(s，2H)8.14-8.20(m，1H)8.71-8.79(m，1H)9.47-9.56(m，1H)。
实施例85：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使150mg中间体15与50.5mg 5-氯吡啶-3-硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到65mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.07(m，1H)1.12(t，3H)1.35-1.74(m，6H)1.82-1.94(m，1H)2.07(d，3H)2.62(m，2H)3.39(m，2H)3.55(d，1H)6.95-7.11(m，3H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.26(s，1H)8.61(d，1H)8.88(s，1H)9.56(s，1H)。
实施例86：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体1
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使1200mg中间体15与550mg 5-氯吡啶-3-硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到850mg实施例85，其通过制备型手性HPLC分离成四种立体异构体(实施例86/87/88/89)。第一次HPLC分离(方法5；溶剂：己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：50mL/min；溶液：850mg/7mLDCM/MeOH；进样：7×1mL)得到337mg实施例86/87的混合物以及175mg实施例88和155mg实施例89。第二次HPLC分离(方法4；溶剂：己烷/乙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：50mL/min；溶液：337mg/6mLDCM/MeOH；进样：6×1mL)得到95mg实施例86和110mg实施例87。
制备型手性HPLC，方法4：Rt：5.4-6.9min。
分析型HPLC，方法3：溶剂：己烷/乙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：3.38min。
旋光度：+35.3°(5.0mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.07(m，1H)1.08-1.18(m，3H)1.33-1.74(m，6H)1.81-1.94(m，1H)2.08(s，3H)2.58-2.68(m，1H)3.37-3.47(m，2H)3.49-3.61(m，1H)6.94-7.12(m，3H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.26(t，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.55(s，1H)11.58-12.29(m，1H)。
实施例87：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体2
制备型手性HPLC，方法4：Rt：7.0-9.1min。
分析型HPLC，方法3：溶剂：己烷/乙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.84min。
旋光度：-29.9°(5.0mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.94-1.06(m，1H)1.07-1.17(m，3H)1.33-1.75(m，6H)1.79-1.96(m，1H)2.06(s，3H)2.57-2.70(m，1H)3.38(m，2H)3.53(d，1H)6.96-7.14(m，3H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.26(t，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.55(s，1H)11.71-12.31(m，1H)。
实施例88：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体3
制备型手性HPLC，方法5：Rt：7.0-9.3min。
分析型HPLC，方法3：溶剂：己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.18min。
旋光度：+29.3°(5.0mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.06(m，1H)1.13(m，3H)1.34-1.77(m，6H)1.81-1.95(m，1H)2.06(s，3H)2.58-2.70(m，1H)3.38(m，2H)3.53(d，1H)6.96-7.12(m，3H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.26(t，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.55(s，1H)11.83-12.26(m，1H)。
实施例89：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体4
制备型手性HPLC，方法5：Rt：9.3-12.5min。
分析型HPLC，方法3：溶剂：己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：5.93min。
旋光度：-30.6°(5.0mg/mL DMSO，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.07(m，1H)1.14(d，3H)1.34-1.75(m，6H)1.81-1.95(m，1H)2.08(s，3H)2.57-2.70(m，2H)3.36-3.46(m，2H)3.50-3.60(m，1H)6.95-7.12(m，3H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.26(s，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.55(s，1H)11.83-12.25(m，1H)。
实施例90：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使150mg中间体15与80mg 3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到52mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(m，1H)1.13(t，3H)1.37(t，3H)1.41-1.75(m，6H)1.88(m，1H)2.07(d，3H)2.41-2.47(m，2H)2.63(d，1H)3.40(m，1H)3.54(d，1H)4.20(q，2H)7.01(dd，1H)7.04-7.10(m，2H)7.54(d，2H)7.61(s，1H)7.72(d，2H)8.25(d，1H)8.48(d，1H)9.55(s，1H)。
实施例91：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使150mg中间体15与61mg 3[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到75mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.07(m，1H)1.13(t，3H)1.35-1.75(m，6H)1.83-1.94(m，1H)2.07(d，3H)2.46(d，2H)2.60-2.69(m，1H)3.40(d，1H)3.56(d，1H)7.00(br.s.，1H)7.07(s，2H)7.59(d，2H)7.83(d，2H)8.46(s，1H)8.95(s，1H)9.22(s，1H)9.54(s，1H)。
实施例92：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体15与33mg(5-乙基吡啶-3-基)硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到32mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93-1.08(m，1H)1.13(t，3H)1.25(t，3H)1.33-1.77(m，6H)1.79-1.95(m，1H)2.00-2.14(m，3H)2.69(m，3H)3.51-3.59(m，1H)6.95-7.14(m，3H)7.50-7.60(m，2H)7.70(d，2H)7.92(s，1H)8.43(d，1H)8.71(d，1H)9.54(s，1H)11.47-12.28(m，1H)。
实施例93：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体15与51mg 2，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到25mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.08(m，1H)1.10-1.17(m，3H)1.33-1.76(m，6H)1.82-1.93(m，1H)2.07(d，3H)2.31(s，3H)2.45(s，3H)2.58-2.71(m，1H)3.49-3.58(m，1H)6.94-7.14(m，3H)7.52(d，2H)7.66(d，2H)7.82(d，1H)8.56(d，1H)9.53(s，1H)11.67-12.28(m，1H)。
实施例94：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体15与30mg(5-甲基吡啶-3-基)硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到28mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.08(m，1H)1.13(t，3H)1.34-1.77(m，6H)1.82-1.94(m，1H)2.07(d，3H)2.34-2.40(m，3H)2.59-2.70(m，1H)3.48-3.59(m，1H)6.93-7.13(m，3H)7.54(d，2H)7.69(d，2H)7.90(s，1H)8.40(d，1H)8.69(d，1H)9.54(s，1H)11.59-12.33(m，1H)。
实施例95：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体15与31mg(5-氟吡啶-3-基)硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到29mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.08(m，1H)1.13(t，3H)1.33-1.77(m，6H)1.82-1.94(m，1H)2.07(d，3H)2.59-2.70(m，1H)3.51-3.59(m，1H)6.94-7.15(m，3H)7.57(d，2H)7.77(d，2H)8.03-8.12(m，1H)8.56(d，1H)8.82(s，1H)9.55(s，1H)11.30-12.38(m，1H)。
实施例96：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体15与68mg(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到11mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.08(m，1H)1.13(t，3H)1.33-1.74(m，6H)1.81-1.94(m，1H)2.07(d，3H)2.58-2.66(m，1H)3.49-3.58(m，1H)6.96-7.04(m，1H)7.05-7.12(m，2H)7.54(d，2H)7.73(d，2H)7.92-8.03(m，1H)8.66(s，1H)9.54(s，1H)11.60-12.25(m，1H)。
实施例97：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体15与55mg 3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到38mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.07(m，1H)1.09-1.18(m，3H)1.31-1.76(m，6H)1.81-1.92(m，1H)2.03-2.12(m，3H)2.58(s，3H)2.61-2.70(m，1H)3.50-3.56(m，1H)6.96-7.04(m，1H)7.04-7.13(m，2H)7.52-7.60(m，2H)7.70-7.79(m，2H)8.15-8.22(m，1H)8.73-8.80(m，1H)9.50-9.58(m，1H)。
实施例98：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体15与38mg[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到32mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.08(m，1H)1.09-1.17(m，3H)1.35-1.75(m，6H)1.82-1.93(m，1H)2.07(d，3H)2.60-2.71(m，1H)3.55(d，1H)6.97-7.14(m，3H)7.18-7.39(m，1H)7.58(d，2H)7.78(d，2H)8.27(s，1H)8.77(d，1H)9.09(d，1H)9.55(s，1H)。
实施例99：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体16与36mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用193mg NaOH(32％)于甲醇/水(5.5mL/2.6mL)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到25mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.61-0.75(m，3H)0.96-1.08(m，1H)1.59(m，8H)1.82-1.93(m，1H)2.07(d，3H)2.38-2.47(m，1H)2.59-2.69(m，1H)3.51-3.58(m，1H)6.97-7.13(m，3H)7.56(d，2H)7.77(dd，2H)8.25(t，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.55(d，1H)。
实施例100：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸，立体异构体1
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使310mg中间体16与150mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用958mg NaOH(32％)于21mL THF/乙醇/水(3∶3∶1)中的溶液进行甲酯皂化，得到360mg实施例99，通过制备型手性HPLC将其分离成四种立体异构体(实施例100/101/102/103)。第一次HPLC分离(方法6；溶剂：己烷/乙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：25mL/min；溶液：360mg/3.75mL DCM/MeOH；进样：15×0.25mL)得到72mg实施例100和75mg实施例101以及128mg实施例102/103的混合物。第二次HPLC分离(方法4；溶剂：己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：20mL/min；溶液：128mg/2.5mLDCM/MeOH；进样：5×0.5mL)得到57mg实施例102和55mg实施例103。
制备型手性HPLC，方法6：Rt：8.8-9.5min。
分析型HPLC，方法6：溶剂：己烷/乙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.69min。
旋光度：-52.6°(1.8mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.68(t，3H)0.94-1.09(m，1H)1.31-1.76(m，8H)1.81-1.94(m，1H)2.07(s，3H)2.60-2.71(m，1H)3.47-3.62(m，1H)7.03(s，3H)7.57(d，2H)7.77(d，2H)8.25(s，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.53(s，1H)11.64-12.19(m，1H)。
实施例101：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸，立体异构体2
制备型手性HPLC，方法6：Rt：9.5-10.5min。
分析型HPLC，方法6：溶剂：己烷/乙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：5.69min。
旋光度：+55.0°(2.5mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.70(t，3H)0.98-1.07(m，1H)1.33-1.73(m，8H)1.82-1.96(m，1H)2.08(s，3H)2.59-2.71(m，1H)3.53(d，1H)6.96-7.13(m，3H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.25(t，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.53(s，1H)11.65-12.22(m，1H)。
实施例102：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸，立体异构体3
制备型手性HPLC，方法4：Rt：5.3-6.7min。
分析型HPLC，方法7：溶剂：己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：2.41min。
旋光度：+53.6°(2.3mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.68(t，3H)0.98-1.08(m，1H)1.60(m，8H)1.82-1.94(m，1H)2.07(s，3H)2.59-2.69(m，1H)3.55(d，1H)7.06(dd，3H)7.57(d，2H)7.77(d，2H)8.25(t，1H)8.61(d，1H)8.88(d，1H)9.53(s，1H)11.74-12.17(m，1H)。
实施例103：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸，立体异构体4
制备型手性HPLC，方法4：Rt：8.0-10.0min。
分析型HPLC，方法7：溶剂：己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：3.97min。
旋光度：-56.4°(3.1mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.70(t，3H)0.97-1.07(m，1H)1.36-1.74(m，8H)1.83-1.94(m，1H)2.08(s，3H)2.60-2.71(m，1H)3.54(d，1H)6.95-7.13(m，3H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.25(t，1H)8.60(d，1H)8.88(d，1H)9.53(s，1H)11.69-12.17(m，1H)。
实施例104：(3R/S)-3-[3-({(2RS)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体16与32mg(5-甲基吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用200mg NaOH(32％)于11mL甲醇/水(3∶1)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到22mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.69(d，3H)0.97-1.09(m，1H)1.34-1.73(m，8H)1.82-1.93(m，1H)2.07(d，3H)2.37(s，3H)2.60-2.68(m，1H)3.49-3.57(m，1H)7.04(d，3H)7.55(d，2H)7.69(dd，2H)7.90(s，1H)8.40(d，1H)8.69(d，1H)9.50-9.55(m，1H)。
实施例105：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体16与35mg(5-乙基吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用190mg NaOH(32％)于甲醇/水(5.6mL/2.7mL)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到16mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.69(d，3H)0.99-1.07(m，1H)1.25(t，3H)1.34-1.74(m，8H)1.82-1.94(m，1H)2.07(d，3H)2.39-2.48(m，1H)2.69(d，3H)3.49-3.58(m，1H)7.05(s，3H)7.55(d，2H)7.70(dd，2H)7.91(s，1H)8.39-8.48(m，1H)8.67-8.76(m，1H)9.48-9.57(m，1H)11.63-12.25(m，1H)。
实施例106：3-[3-({[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸，立体异构体4
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体16与33mg(5-氟吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用199mg NaOH(32％)于甲醇/水(5.7mL/2.7mL)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到32mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.63-0.74(m，3H)0.96-1.08(m，1H)1.34-1.73(m，8H)1.83-1.93(m，1H)2.07(d，3H)2.38-2.47(m，1H)2.60-2.68(m，1H)3.54(d，1H)6.97-7.12(m，3H)7.57(d，2H)7.77(dd，2H)8.07(d，1H)8.56(d，1H)8.81(s，1H)9.55(s，1H)。
实施例107：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体16与39mg(5-乙氧基吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用189mg NaOH(32％)于甲醇/水(5.4mL/2.6mL)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到38mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.07(m，1H)1.37(t，3H)1.58(d，8H)1.82-1.92(m，1H)2.08(d，3H)2.35-2.44(m，1H)2.59-2.68(m，1H)3.54(d，1H)4.20(d，2H)7.05(dd，3H)7.54(d，2H)7.59-7.63(m，1H)7.72(dd，2H)8.25(d，1H)8.48(d，1H)9.53(d，1H)。
实施例108：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体17与53mg 3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到36mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm-0.09-0.05(m，1H)0.11-0.34(m，2H)0.39-0.53(m，1H)0.96-1.10(m，2H)1.33-1.74(m，6H)1.80-1.93(m，1H)2.03(d，3H)2.58(s，3H)2.63-2.75(m，2H)3.51(s，1H)6.96-7.04(m，1H)7.05-7.13(m，1H)7.16(s，1H)7.54(d，2H)7.74(d，2H)8.18(d，1H)8.75(s，1H)9.53(s，1H)。
实施例109：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-3-环丙基丙酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体17与40mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到35mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.06-0.03(m，1H)0.13-0.21(m，1H)0.23-0.32(m，1H)0.41-0.52(m，1H)0.97-1.10(m，2H)1.35-1.74(m，6H)1.82-1.93(m，1H)2.03(d，3H)2.58(m，2H)2.60-2.68(m，1H)2.69-2.77(m，1H)3.54(d，1H)6.98-7.05(m，1H)7.06-7.12(m，1H)7.16(s，1H)7.59(d，2H)7.83(dd，2H)8.46(s，1H)8.95(s，1H)9.22(s，1H)9.54(s，1H)。
实施例110：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体17与33mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到29mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.08-0.04(m，1H)0.12-0.22(m，1H)0.22-0.33(m，1H)0.42-0.52(m，1H)0.98-1.11(m，2H)1.34-1.73(m，6H)1.81-1.93(m，1H)2.03(d，3H)2.56-2.68(m，3H)2.69-2.76(m，1H)3.51-3.57(d，1H)6.98-7.05(m，1H)7.05-7.13(m，1H)7.15-7.21(m，1H)7.56(d，2H)7.76(m，2H)8.22-8.28(m，1H)8.58-8.63(m，1H)8.86-8.91(m，1H)9.52-9.56(m，1H)。
实施例111：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体17与35mg(5-乙氧基吡啶-3-基)硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到29mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.07-0.04(m，1H)0.13-0.21(m，1H)0.22-0.31(m，1H)0.42-0.51(m，1H)0.98-1.09(m，2H)1.37(m，9H)1.82-1.93(m，1H)2.00-2.06(m，3H)2.56-2.65(m，3H)2.70-2.77(m，1H)3.50-3.56(d，1H)4.15-4.24(m，2H)6.98-7.04(m，1H)7.05-7.12(m，1H)7.14-7.20(m，1H)7.55(s，2H)7.59-7.63(m，1H)7.68-7.74(m，2H)8.24-8.27(m，1H)8.46-8.49(m，1H)9.50-9.54(m，1H)。
实施例112：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体17与29mg(5-氟吡啶-3-基)硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到29mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm-0.08-0.04(m，1H)0.12-0.32(m，2H)0.40-0.52(m，1H)0.97-1.10(m，2H)1.35-1.73(m，6H)1.80-1.94(m，1H)2.03(d，3H)2.58(m，3H)2.70-2.77(m，1H)3.54(d，1H)6.96-7.05(m，1H)7.09(s，1H)7.16(s，1H)7.56(d，2H)7.77(d，2H)8.03-8.12(m，1H)8.56(d，1H)8.81(s，1H)9.55(s，1H)。
实施例113：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体17与29mg(5-甲基吡啶-3-基)硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到22mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm-0.09-0.05(m，1H)0.12-0.32(m，2H)0.40-0.53(m，1H)0.96-1.11(m，2H)1.33-1.75(m，6H)1.81-1.93(m，1H)2.03(d，3H)2.37(s，3H)2.59(m，3H)2.70-2.75(m，1H)3.50-3.56(d，1H)6.98-7.04(m，1H)7.10(m，1H)7.15-7.20(m，1H)7.54(d，2H)7.69(d，2H)7.89-7.95(m，1H)8.38-8.43(m，1H)8.67-8.73(m，1H)9.53(s，1H)11.90-12.06(m，1H)。
实施例114：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使75mg中间体17与31mg(5-乙基吡啶-3-基)硼酸反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到33mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm-0.08-0.03(m，1H)0.12-0.31(m，2H)0.40-0.52(m，1H)0.97-1.09(m，2H)1.25(t，3H)1.33-1.73(m，6H)1.80-1.93(m，1H)2.03(d，3H)2.58(m，2H)2.63-2.75(m，4H)3.52(d，1H)6.96-7.04(m，1H)7.09(s，1H)7.16(s，1H)7.54(d，2H)7.69(d，2H)7.91(s，1H)8.42(s，1H)8.71(s，1H)9.53(s，1H)。
实施例115：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使330mg中间体18与154mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸反应，随后使用186mg NaOH(32％)于乙醇/水(7.5mL/2.5mL)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到230mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.10(m，1H)1.15(t，3H)1.36-1.76(m，6H)1.82-1.96(m，1H)2.10(d，3H)2.59-2.71(m，1H)3.42(m，1H)3.61(d，1H)7.04(dd，1H)7.07-7.15(m，2H)7.38-7.48(m，2H)7.71(t1H)8.40(s，1H)9.02(d，1H)9.10(s，1H)9.61(s，1H)11.91-12.21(m，1H)。
实施例116：3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸，立体异构体1
通过制备型手性HPLC将230mg实施例115分离成四种立体异构体(实施例116/117/118/119)。第一次HPLC分离(方法6；溶剂：己烷/乙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：25mL/min；溶液：230mg/3.0mLDCM/MeOH；进样：10×0.3mL)得到46mg实施例116和142mg实施例117/118/119的混合物。第二次HPLC分离(方法4；溶剂：己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：20mL/min；溶液：142mg/2.4mL DCM/MeOH；进样：4×0.6mL)得到44mg实施例117和92mg实施例118/119的混合物。第三次HPLC分离(方法5；溶剂：己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％甲酸；流速：25mL/min；溶液：92mg/2.0mL DCM/MeOH；进样：2×1.0mL)得到30mg实施例118和25mg实施例119。
制备型手性HPLC，方法6：Rt：8.3-9.5min。
分析型HPLC，方法6：溶剂：己烷/乙醇80∶20(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：6.00min。
旋光度：-46.0°(3.2mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.09(m，1H)1.10-1.17(m，3H)1.35-1.75(m，6H)1.81-1.95(m，1H)2.09(s，3H)2.61-2.68(m，1H)3.38-3.45(m，1H)3.60(d，1H)7.04(s，1H)7.06-7.15(m，2H)7.38-7.51(m，2H)7.71(s，1H)8.39(s，1H)9.01(s，1H)9.09(s，1H)9.60(s，1H)11.76-12.24(m，1H)。
实施例117：3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸，立体异构体2
制备型手性HPLC，方法4：Rt：6.2-8.0min。
分析型HPLC，方法7：溶剂：己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.59min。
旋光度：-40.5°(2.8mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.09(m，1H)1.15(d，3H)1.34-1.76(m，6H)1.81-1.94(m，1H)2.10(s，3H)2.62-2.69(m，1H)3.39-3.45(m，1H)3.56-3.65(m，1H)6.97-7.05(m，1H)7.06-7.15(m，2H)7.36-7.51(m，2H)7.71(s，1H)8.40(s，1H)9.01(d，1H)9.09(s，1H)9.60(s，1H)11.62-12.20(m，1H)。
实施例118：3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸，立体异构体3
制备型手性HPLC，方法5：Rt：2.5-3.7min。
分析型HPLC，方法8：溶剂：己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：1.84min。
旋光度：+55.4°(2.2mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.09(m，1H)1.15(d，3H)1.60(m，6H)1.81-1.95(m，1H)2.10(s，3H)2.61-2.69(m，1H)3.41(m，1H)3.60(d，1H)7.02(d，1H)7.06-7.15(m，2H)7.38-7.51(m，2H)7.71(s，1H)8.40(s，1H)9.01(d，1H)9.09(s，1H)9.60(s，1H)11.84-12.22(m，1H)。
实施例119：3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸，立体异构体4
制备型手性HPLC，方法5：Rt：5.1-6.4min。
分析型HPLC，方法8：溶剂：己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.23min。
旋光度：+55.2°(2.7mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.09(m，1H)1.13(d，3H)1.60(m，7H)1.83-1.94(m，1H)2.09(s，3H)2.61-2.68(m，1H)3.38-3.44(m，1H)3.60(d，1H)7.04(d，1H)7.06-7.16(m，2H)7.38-7.51(m，2H)7.71(s，1H)8.40(s，1H)9.01(s，1H)9.09(s，1H)9.60(s，1H)11.78-12.31(m，1H)。
实施例120：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使330mg中间体18与205mg 3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶反应，随后使用372mg NaOH(32％)于乙醇/水(7.5mL/2.5mL)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到130mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.08(m，1H)1.14(t3H)1.33-1.75(m，6H)1.81-1.93(m，1H)2.09(d，3H)2.60(s，4H)3.54-3.62(d，1H)6.97-7.05(m，1H)7.06-7.14(m，2H)7.39(d，2H)7.62(s，1H)8.08(s，1H)8.60-8.66(m，1H)9.59(s，1H)11.76-12.28(m，1H)。
实施例121：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体1
通过制备型手性HPLC将130mg实施例120分离成四种立体异构体(实施例121/122/123/124)。第一次HPLC分离(方法5；溶剂：己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：50mL/min；溶液：130mg/3.0mL DCM/MeOH；进样：3×1.0mL)得到28mg实施例121、28mg实施例122和64mg实施例123/124的混合物。第二次HPLC分离(方法4；溶剂：己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％甲酸；流速：50mL/min；溶液：64mg/2.0mL DCM/MeOH；进样：2×1.0mL)得到20mg实施例123和19mg实施例124。
制备型手性HPLC，方法5：Rt：6.7-8.4min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.49min。
旋光度：+36.6°(1.4mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.08(m，1H)1.13(d，3H)1.34-1.75(m，6H)1.82-1.92(m，1H)2.08(s，3H)2.47(s，1H)2.60(m，4H)3.54-3.62(d，1H)6.99-7.05(m，1H)7.06-7.11(m，2H)7.34-7.44(m，2H)7.62(s，1H)8.08(s，1H)8.62(s，1H)9.57(s，1H)。
实施例122：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体2
制备型手性HPLC，方法5：Rt：9.1-11.2min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：7.35min。
旋光度：-52.1°(1.8mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(s，1H)1.14(d，3H)1.32-1.73(m，6H)1.81-1.92(m，1H)2.10(s，3H)2.45(m，2H)2.60(m，4H)3.54-3.61(d，1H)6.98-7.04(m，1H)7.06-7.11(m，2H)7.39(br.s.，2H)7.62(s，1H)8.08(s，1H)8.62(s，1H)9.57(s，1H)。
实施例123：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体3
制备型手性HPLC，方法4：Rt：5.8-7.2min。
分析型HPLC，方法7：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：3.68min。
旋光度：+43.0°(1.4mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.08(m，1H)1.15(d，3H)1.35-1.73(m，6H)1.81-1.92(m，1H)2.10(s，3H)2.47(m，1H)2.60(m，4H)3.38-3.45(m，1H)3.55-3.61(d，1H)6.99-7.04(m，1H)7.06-7.11(m，2H)7.35-7.43(m，2H)7.62(s，1H)8.08(s，1H)8.62(s，1H)9.57(s，1H)。
实施例124：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体4
制备型手性HPLC，方法4：Rt：9.2-11.2min。
分析型HPLC，方法7：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：6.44min。
旋光度：-40.5°(2.0mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.08(m，1H)1.13(d，3H)1.34-1.74(m，6H)1.81-1.93(m，1H)2.08(s，3H)2.60(m，4H)3.37-3.44(m，1H)3.57(d，1H)7.04(s，1H)7.06-7.12(m，2H)7.34-7.43(m，2H)7.62(s，1H)8.08(s，1H)8.62(s，1H)9.57(s，1H)。
实施例125：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使330mg中间体18与127mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用645mg NaOH(32％)于乙醇/水(7.5mL/2.5mL)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到230mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.07(m，1H)1.14(t，3H)1.34-1.75(m，6H)1.81-1.93(m，1H)2.09(d，3H)2.57-2.70(m，1H)3.39-3.45(m，1H)3.59(d，1H)6.98-7.06(m，1H)7.06-7.15(m，2H)7.35-7.47(m，2H)7.65(t，1H)8.16(s，1H)8.66(d，1H)8.75(s，1H)9.59(s，1H)12.04(s，1H)。
实施例126：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体1
通过制备型手性HPLC将200mg实施例125分离成四种立体异构体(实施例126/127/128/129)。第一次HPLC分离(方法5；溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：50mL/min；溶液：200mg/4.4mLDCM/MeOH；进样：4×1.1mL)得到57mg实施例126、66mg实施例127和140mg实施例128/129的混合物。第二次HPLC分离(方法4；溶剂∶己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％甲酸；流速：50mL/min；溶液：140mg/3.0mL DCM/MeOH；进样：4×0.75mL)得到35mg实施例128和47mg实施例129。
制备型手性HPLC，方法5：Rt：3.5-5.5min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.90min。
旋光度：+39.2°(2.3mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.08(m，1H)1.13(d，3H)1.35-1.74(m，6H)1.82-1.94(m，1H)2.08(s，3H)2.57-2.69(m，1H)3.59(d，1H)7.04(s，1H)7.06-7.12(m，2H)7.37-7.45(m，2H)7.65(s，1H)8.16(s，1H)8.66(d，1H)8.74(s，1H)9.58(s，1H)。
实施例127：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体2
制备型手性HPLC，方法5：Rt：8.5-10.1min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：6.07min。
旋光度：-40.1°(2.0mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.08(m，1H)1.15(d，3H)1.34-1.74(m，6H)1.82-1.93(m，1H)2.10(s，3H)2.57-2.69(m，1H)3.59(d，1H)7.02(s，1H)7.06-7.12(m，2H)7.36-7.46(m，2H)7.64(s，1H)8.16(s，1H)8.66(d，1H)8.75(s，1H)9.58(s，1H)。
实施例128：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体3
制备型手性HPLC，方法4：Rt：6.6-8.0min。
分析型HPLC，方法7：溶剂∶己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.21min。
旋光度：+56.0°(2.3mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.08(m，1H)1.15(d，3H)1.60(m，6H)1.82-1.93(m，1H)2.10(s，3H)2.56-2.69(m，1H)3.41(m，1H)3.59(d，1H)7.02(d，1H)7.06-7.13(m，2H)7.36-7.46(m，2H)7.60-7.69(m，1H)8.16(s，1H)8.66(d，1H)8.75(s，1H)9.58(s，1H)。
实施例129：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体4
制备型手性HPLC，方法4：Rt：8.0-10.0min。
分析型HPLC，方法7：溶剂∶己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：5.50min。
旋光度：-37.2°(3.4mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.09(m，1H)1.13(d，3H)1.34-1.75(m，6H)1.82-1.94(m，1H)2.08(s，3H)2.46(m，1H)2.58-2.68(m，1H)3.38-3.45(m，1H)3.59(d，1H)7.04(d，1H)7.07-7.12(m，2H)7.37-7.45(m，2H)7.61-7.69(m，1H)8.16(d，1H)8.66(d，1H)8.75(t，1H)9.58(s，1H)。
实施例130：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使375mg中间体19与234mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸反应，随后使用810mg NaOH(32％)于乙醇/水(17.5mL/5.8mL)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到300mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(dd，3H)1.58-1.68(m，1H)1.80-1.95(m，4H)2.09(d，3H)2.12-2.20(m，1H)2.98-3.12(m，1H)3.35-3.47(m，1H)3.84(d，1H)7.01(dd，1H)7.06-7.12(m，2H)7.55(d，2H)7.83(d，2H)8.45(s，1H)8.95(d，1H)9.21(d，1H)9.57(s，1H)11.92-12.13(m，1H)。
实施例131：3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸，立体异构体1
通过制备型手性HPLC将300mg实施例130分离成四种立体异构体(实施例131/132/133/134)。第一次HPLC分离(方法5；溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：50mL/min；溶液：300mg/6mLDCM/MeOH；进样：6×1.0mL)得到72mg实施例131、63mg实施例132和165mg实施例133/134的混合物。第二次HPLC分离(方法4；溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：20mL/min；溶液：165mg/1.5mL DCM/MeOH；进样：1×1.5mL)得到49mg实施例133和63mg实施例134。
制备型手性HPLC，方法5：Rt：6.0-8.1min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.10min。
旋光度：+53.2°(2.1mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，3H)1.57-1.67(m，1H)1.87(m，4H)2.08(s，3H)2.11-2.20(m，1H)2.99-3.11(m，1H)3.84(d，1H)6.98-7.04(m，1H)7.06-7.11(m，2H)7.55(d，2H)7.83(d，2H)8.45(s，1H)8.95(d，1H)9.21(d，1H)9.56(s，1H)。
实施例132：3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸，立体异构体2
制备型手性HPLC，方法5：Rt：8.8-11.4min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：7.58min。
旋光度：-60.5°(2.1mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，3H)1.57-1.67(m，1H)1.86(m，4H)2.09(s，3H)2.12-2.20(m，1H)2.97-3.11(m，1H)3.84(d，1H)7.00(d，1H)7.06-7.12(m，2H)7.55(d，2H)7.83(d，2H)8.45(s，1H)8.95(s，1H)9.22(s，1H)9.57(s，1H)。
实施例133：3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸，立体异构体3
制备型手性HPLC，方法4：Rt：6.3-7.8min。
分析型HPLC，方法7：溶剂∶己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.53min。
旋光度：+66.5°(2.2mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(d，3H)1.57-1.67(m，1H)1.78-1.95(m，4H)2.09(s，3H)2.12-2.20(m，1H)2.99-3.12(m，1H)3.38-3.45(m，1H)3.84(d，1H)6.97-7.03(m，1H)7.06-7.13(m，2H)7.55(d，2H)7.82(d，2H)8.45(s，1H)8.95(d，1H)9.21(d，1H)9.57(s，1H)。
实施例134：3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸，立体异构体4
制备型手性HPLC，方法4：Rt：7.8-11.8min。
分析型HPLC，方法7：溶剂∶己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：6.29min。
旋光度：-53.6°(2.2mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，3H)1.57-1.68(m，1H)1.87(m，4H)2.08(s，3H)2.12-2.19(m，1H)2.97-3.12(m，1H)3.37-3.45(m，1H)3.84(d，1H)7.02(s，1H)7.05-7.13(m，2H)7.55(d，2H)7.83(d，2H)8.45(s，1H)8.95(d，1H)9.21(d，1H)9.56(s，1H)。
实施例135：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使375mg中间体19与193mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用815mg NaOH(32％)于乙醇/水(7.5mL/2.5mL)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到260mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(dd，3H)1.55-1.70(m，1H)1.80-1.98(m，4H)2.08(d，3H)2.12-2.21(m，1H)2.97-3.11(m，1H)3.82(d，1H)6.95-7.04(m，1H)7.05-7.13(m，2H)7.52(d，2H)7.76(d，2H)8.25(t，1H)8.61(d，1H)8.87(d，1H)9.57(s，1H)11.86-12.24(m，1H)。
实施例136：(3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体1
通过制备型手性HPLC(方法5；溶剂∶己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1％甲酸；流速：50mL/min；溶液：260mg/3mL DCM/MeOH；进样：6×0.5mL)将260mg实施例135分离成四种立体异构体(实施例136/137/138/139)，得到52mg实施例136、58mg实施例137、55mg实施例138和49mg实施例139。
制备型手性HPLC，方法5：Rt：4.7-5.7min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：2.37min。
旋光度：+71.5°(2.7mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，3H)1.57-1.68(m，1H)1.79-1.96(m，4H)2.09(s，3H)2.11-2.20(m，1H)2.96-3.11(m，1H)3.82(d，1H)7.00(d，1H)7.05-7.14(m，2H)7.52(d，2H)7.76(d，2H)8.25(t1H)8.61(d，1H)8.87(d，1H)9.57(s，1H)。
实施例137：(3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体2
制备型手性HPLC，方法5：Rt：5.7-7.0min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：2.94min。
旋光度：-41.5°(2.4mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，3H)1.56-1.68(m，1H)1.87(m，4H)2.03-2.10(m，3H)2.11-2.19(m，1H)2.95-3.11(m，1H)3.82(d，1H)7.01(d1H)7.04-7.13(m，2H)7.52(d，2H)7.76(d，2H)8.25(t，1H)8.61(d，1H)8.87(d，1H)9.57(s，1H)。
实施例138：(3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体3
制备型手性HPLC，方法5：Rt：8.5-10.3min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.80min。
旋光度：+58.8°(2.2mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，3H)1.57-1.66(m，1H)1.79-1.94(m，4H)2.07(s，3H)2.11-2.20(m，1H)2.96-3.10(m，1H)3.82(d，1H)7.01(d，1H)7.05-7.13(m，2H)7.52(d，2H)7.76(d，2H)8.25(t，1H)8.61(d，1H)8.87(d，1H)9.57(s，1H)。
实施例139：(3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体4
制备型手性HPLC，方法5：Rt：18.0-20.6min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：11.48min。
旋光度：-64.4°(2.5mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，3H)1.56-1.69(m，1H)1.78-1.95(m，4H)2.09(s，3H)2.11-2.21(m，1H)2.97-3.11(m，1H)3.82(d，1H)7.00(d，1H)7.04-7.13(m，2H)7.52(d，2H)7.76(d，2H)8.25(t，1H)8.61(d，1H)8.87(d，1H)9.57(s，1H)。
实施例140：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使375mg中间体19与311mg 3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶反应，随后使用346mg NaOH(32％)于乙醇/水(7.5mL/2.5mL)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到110mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(dd，3H)1.56-1.66(m，1H)1.86(m，4H)2.08(d，3H)2.11-2.19(m，1H)2.58(s，3H)2.97-3.10(m，1H)3.80(d，1H)6.97-7.04(m，1H)7.05-7.11(m，2H)7.50(d，2H)7.73(d，2H)8.17(d1H)8.74(d，1H)9.55(s，1H)。
实施例141：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体1
通过制备型手性HPLC(方法5；溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：50mL/min；溶液：110mg/1.5mL DCM/MeOH；进样：3×0.5mL)将110mg实施例140分离成四种立体异构体(实施例141/142/143/144)，得到20mg实施例141、21mg实施例142、21mg实施例143和17mg实施例144。
制备型手性HPLC，方法5：Rt：4.6-5.7min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：2.23min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，3H)1.57-1.66(m，1H)1.80-1.94(m，4H)2.09(m，4H)2.58(s，3H)2.96-3.11(m，1H)3.76-3.85(d，1H)6.94-7.02(m，1H)7.04-7.12(m，2H)7.50(d，2H)7.73(d，2H)8.17(d，1H)8.74(d，1H)9.56(s，1H)。
实施例142：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体2
制备型手性HPLC，方法5：Rt：6.4-7.8min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：3.55min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，3H)1.56-1.67(m，1H)1.80-1.94(m，4H)2.07(s，3H)2.10-2.19(m，1H)2.58(s，3H)2.96-3.10(m，1H)3.76-3.85(d，1H)6.96-7.04(m，1H)7.05-7.12(m，2H)7.50(d，2H)7.73(d，2H)8.17(d，1H)8.74(d，1H)9.56(s，1H)。
实施例143：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体3
制备型手性HPLC，方法5：Rt：8.2-9.9min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.63min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，3H)1.56-1.66(m，1H)1.86(m，4H)2.07(s，3H)2.11-2.18(m，1H)2.58(s，3H)2.97-3.11(m，1H)3.75-3.87(d，1H)6.96-7.04(m，1H)7.04-7.12(m，2H)7.50(d，2H)7.73(d，2H)8.17(d，1H)8.74(d，1H)9.56(s，1H)。
实施例144：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体4
制备型手性HPLC，方法5：Rt：30.0-37.7min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：21.02min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，3H)1.57-1.66(m，1H)1.79-1.94(m，4H)2.09(n，4H)2.58(s，3H)2.95-3.09(m，1H)3.76-3.87(d，1H)6.94-7.02(m，1H)7.04-7.12(m，2H)7.50(d，2H)7.73(d，2H)8.17(d，1H)8.74(d，1H)9.56(s，1H)。
实施例145：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使320mg中间体20与154mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸反应，随后使用507mg NaOH(32％)于乙醇/水(7.5mL/2.5mL)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到200mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(dd，3H)1.60-1.70(m，1H)1.82-1.95(m，4H)2.06-2.18(m，4H)3.00-3.10(m，1H)3.38-3.47(m，1H)3.87(d，1H)6.96-7.05(m，1H)7.07-7.15(m，2H)7.36-7.44(m，2H)7.70(t，1H)8.39(s，1H)9.01(d，1H)9.08(s，1H)9.63(s，1H)11.94-12.16(m，1H)。
实施例146：3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸，立体异构体混合物1
通过制备型手性HPLC(方法5；溶剂：己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：50mL/min；溶液：200mg/4.4mL DCM/MeOH；进样：4×1.1mL)将200mg实施例145分离成两种立体异构体以及另外两种立体异构体的混合物(实施例146/147/148)，得到43mg实施例147、40mg实施例148和85mg实施例146(立体异构体混合物1)。
制备型手性HPLC，方法5：Rt：3.2-5.3min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：1.94/2.13min。
旋光度：+1.4°(2.8mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(dd，3.49Hz，3H)1.58-1.73(m，1H)1.90(m，4H)2.10(m，4H)2.99-3.13(m，1H)3.38-3.46(m，1H)3.78-3.94(d，1H)6.96-7.05(m，1H)7.06-7.14(m，2H)7.38(s，2H)7.70(s，1H)8.39(s，1H)9.01(s，1H)9.08(s，1H)9.63(s，1H)11.78-12.21(m，1H)。
实施例147：3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸，立体异构体1
制备型手性HPLC，方法5：Rt：6.7-8.4min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.14min。
旋光度：+41.3°(2.0mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，3H)1.59-1.70(m，1H)1.89(m，4H)2.10(m，4H)2.97-3.12(m，1H)3.88(d，1H)7.03(d，1H)7.07-7.13(m，2H)7.34-7.44(m，2H)7.70(s，1H)8.39(s，1H)9.01(s，1H)9.08(s，1H)9.63(s，1H)。
实施例148：3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸，立体异构体2
制备型手性HPLC，方法5：Rt：9.9-12.2min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：6.09min。
旋光度：-54.1°(2.5mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(d，3H)1.58-1.70(m，1H)1.89(m，4H)2.11(m，4H)2.98-3.11(m，1H)3.85(d，1H)7.01(d，1H)7.06-7.13(m，2H)7.34-7.44(m，2H)7.70(s，1H)8.39(s，1H)9.01(s，1H)9.08(s，1H)9.63(s，1H)。
实施例149：((3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
以与实施例1中的Suzuki偶联条件类似的条件，使320mg中间体20与127mg(5-氯吡啶-3-基)硼酸反应，随后使用565mg NaOH(32％)于乙醇/水(7.5mL/2.5mL)中的溶液进行甲酯皂化，然后通过HPLC纯化，得到190mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(dd，3H)1.60-1.70(m，1H)1.82-1.95(m，4H)2.06-2.18(m，4H)2.99-3.11(m，1H)3.41(s，1H)3.86(d，1H)6.97-7.05(m，1H)7.06-7.13(m，2H)7.32-7.41(m，2H)7.64(t，1H)8.16(d，1H)8.66(d，1H)8.74(t，1H)9.62(s，1H)11.97-12.13(m，1H)。
实施例150：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体1
通过制备型手性HPLC将190mg实施例149分离成四种立体异构体(实施例150/151/152/153)。第一次HPLC分离(方法5；溶剂：己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％甲酸；流速：50mL/min；溶液：190mg/3.6mLDCM/MeOH；进样：3×1.2mL)得到38mg实施例150、38mg实施例151和90mg实施例152/153的混合物。第二次HPLC分离(方法4；溶剂：己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％甲酸；流速：50mL/min；溶液：90mg/3.6mL DCM/MeOH；进样：2×1.8mL)得到27mg实施例152和36mg实施例153。
制备型手性HPLC，方法5：Rt：9.5-10.5min。
分析型HPLC，方法8：溶剂：己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.76min。
旋光度：+52.6°(2.1mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，3H)1.59-1.69(m，1H)1.82-1.96(m，4H)2.09(s，3H)2.12-2.19(m，1H)2.96-3.09(m，1H)3.38-3.45(m，1H)3.86(d，1H)7.03(d，1H)7.07-7.12(m，2H)7.33-7.41(m，2H)7.59-7.68(m，1H)8.15(d，1H)8.66(d，1H)8.74(t，1H)9.60(s，1H)。
实施例151：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体2
制备型手性HPLC，方法5：Rt：11.1-12.6min。
分析型HPLC，方法8：溶剂∶己烷/2-丙醇70∶30(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：8.98min。
旋光度：-58.1°(2.6mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(d，3H)1.60-1.69(m，1H)1.82-1.95(m，4H)2.11(m，4H)2.43-2.48(m，2H)2.98-3.09(m，1H)3.38-3.46(m，1H)3.86(d，1H)7.01(d，1H)7.07-7.11(m，2H)7.33-7.41(m，2H)7.64(s，1H)8.15(s，1H)8.66(d，1H)8.74(s，1H)9.61(s，1H)。
实施例152：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体3
制备型手性HPLC，方法4：Rt：6.5-7.8min。
分析型HPLC，方法7：溶剂∶己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：4.19min。
旋光度：+65.1°(2.3mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(d，3H)1.59-1.70(m，1H)1.81-1.97(m，4H)2.10(m，4H)2.97-3.10(m，1H)3.86(d，1H)7.01(d，1H)7.06-7.12(m，2H)7.31-7.41(m，2H)7.64(s，1H)8.16(s，1H)8.66(d，1H)8.74(s，1H)9.62(s，1H)。
实施例153：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸，立体异构体4
制备型手性HPLC，方法4：Rt：7.8-10.4min。
分析型HPLC，方法7：溶剂∶己烷/2-丙醇80∶20(v/v)+0.1％TFA；流速：1mL/min；进样：5μL；1mg/mL乙醇/甲醇(1∶1)；Rt：5.42min。
旋光度：-31.4°(3.1mg/mL甲醇，温度：20℃，波长：589nM)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，3H)1.60-1.70(m，1H)1.81-1.96(m，4H)2.06-2.11(s，3H)2.12-2.19(m，1H)2.96-3.10(m，1H)3.38-3.45(m，1H)3.86(d，1H)7.03(d，1H)7.07-7.12(m，2H)7.33-7.42(m，2H)7.64(s，1H)8.15(d，1H)8.66(d，1H)8.74(t，1H)9.60(s，1H)。
实施例154：2-[3-({2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]环丙烷甲酸
使根据中间体21制备的37mg(78μmol)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)环丙烷甲酸甲酯与3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，在使用1248μL NaOH(1M水溶液)进行甲酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到27mg(63％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.03-1.87(10H)，2.09(3H)，2.24-2.39(1H)，2.57(3H)，2.70(1H)，3.53(2H)，6.82-6.93(1H)，7.05(2H)，7.53(2H)，7.65-7.77(2H)，8.17(1H)，8.74(1H)，9.60(1H)，12.32(1H)ppm。
实施例155：2-[3-({2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]环丙烷甲酸
使根据中间体21制备的37mg(78μmol)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)环丙烷甲酸甲酯与3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，在使用1248μL NaOH(1M水溶液)进行甲酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到13mg(29％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.04(1H)，1.36(3H)，1.56(5H)，1.67(2H)，1.79-1.94(2H)，2.09(3H)，2.25-2.45(1H)，2.70(1H)，2.88(1H)，3.53(1H)，4.19(2H)，6.88(1H)，6.99-7.09(2H)，7.12-7.23(1H)，7.31-7.65(3H)，7.65-7.84(1H)，8.25(1H)，8.47(1H)，9.59(1H)，12.32(1H)ppm。
实施例156：2-(3-{[2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)环丙烷甲酸
使根据中间体21制备的37mg(78μmol)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)环丙烷甲酸甲酯与[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用1248μL NaOH(1M水溶液)进行甲酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到9mg(22％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.02(1H)，1.27-1.64(9H)，1.68(1H)，1.76-1.94(2H)，2.08(3H)，2.22-2.47(1H)，2.73(1H)，2.88(1H)，3.57(1H)，6.87(1H)，7.05(2H)，7.46-7.62(2H)，7.83(2H)，8.46(1H)，8.92-8.97(1H)，9.21(1H)，9.61(1H)ppm。
实施例157：-2-(3-{[2-环戊基-2-{4-[5-氯吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)环丙烷甲酸
使根据中间体21制备的28mg(60μmol)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)环丙烷甲酸甲酯与(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用780μL NaOH(1M水溶液)进行甲酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到9mg(22％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.92-1.27(1H)，1.29-1.64(9H)，1.68(1H)，1.76-1.97(1H)，2.08(3H)，2.33(2H)，2.53-2.72(1H)，3.52(1H)，6.84-6.95(1H)，7.00-7.21(2H)，7.45-7.63(2H)，7.76(2H)，8.25(1H)，8.60(1H)，8.87(1H)，9.60(1H)ppm。
实施例158：2-[3-({2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯氧基]丙酸
使根据中间体23制备的142mg(300μmol)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯与(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用1500μL NaOH(2M水溶液)进行甲酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到102mg(68％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝
1.01(1H)，1.33-1.71(6H)，1.79-1.90(1H)，1.90-2.00(3H)，2.06(2H)，2.52-2.72(2H)，3.55(1H)，4.72-4.82(1H)，6.60(1H)，6.84(1H)，6.98-7.06(1H)，7.47-7.66(2H)，7.76(2H)，8.24(1H)，8.60(1H)，8.87(1H)，9.53(1H)，12.96(1H)ppm。
实施例159：2-[3-({2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯氧基]丙酸
使根据中间体23制备的142mg(300μmol)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯与3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，在使用1500μL NaOH(2M水溶液)进行甲酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到11mg(7％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.94-1.16(1H)，1.31-1.69(11H)，1.75-2.02(4H)，2.52-2.72(2H)，3.54(1H)，4.19(2H)，4.76(1H)，6.60(1H)，6.84(1H)，7.02(1H)，7.47-7.65(3H)，7.71(2H)，8.25(1H)，8.47(1H)，9.52(1H)，12.96(1H)ppm。
实施例160：2-[3-({2-环戊基-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯氧基]丙酸
使根据中间体23制备的142mg(300μmol)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲基甲酯与3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，在使用1500μL NaOH(2M水溶液)进行甲酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到49mg(32％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.03(1H)，1.34-1.54(5H)，1.54-1.65(2H)，1.69(1H)，1.79-1.93(1H)，1.98(3H)，2.08(1H)，2.53-2.68(6H)，3.56(1H)，4.78(1H)，6.62(1H)，6.85(1H)，7.03(1H)，7.55(2H)，7.74(2H)，8.18(1H)，8.76(1H)，9.53(1H)，12.96(1H)ppm。
实施例161：(R/S)3-(3-{[{2-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸
使根据中间体2制备的24mg(100μmol)3-(3-氨基-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与根据中间体33制备的{2-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}(环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，得到叔丁酯保护的产物，将其通过制备型HPLC纯化。使用TFA的DCM溶液(1∶1)将获得的固体进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理后，获得9mg(9％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.93-1.24(2H)，1.44-1.65(4H)，1.67-1.79(1H)，1.82-1.93(1H)，2.05(3H)，2.44(2H)，2.59-2.71(1H)，2.81(2H)，4.07(1H)，6.95-7.08(3H)，7.81-7.88(2H)，8.00(1H)，8.54(1H)，8.97(1H)，9.24(1H)，9.64(1H)ppm。
实施例162：2-(3-{[2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸
使根据中间体23制备的142mg(300μmol)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯与[3-(三氟甲基)苯基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用1500μL NaOH(2M水溶液)进行甲酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到111mg(70％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.94-1.18(1H)，1.34-1.54(6H)，1.54-1.75(3H)，1.80-1.93(1H)，1.94-2.03(3H)，2.33-2.47(1H)，2.53-2.70(2H)，3.58(1H)，4.78(1H)，6.62(1H)，6.85(1H)，6.99-7.12(1H)，7.51-7.67(2H)，7.84(2H)，8.47(1H)，8.93-9.00(1H)，9.23(1H)，9.55(1H)，12.94(1H)ppm。
实施例163：[3-({2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯氧基](环丙基)乙酸
使根据中间体25制备的154mg(300μmol)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯与(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用1500μL NaOH(2M水溶液)进行乙酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到13mg(8％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.43-0.64(4H)，1.01(1H)，1.28-1.64(5H)，1.67(1H)，1.86(1H)，1.97(3H)，2.06(1H)，2.52-2.72(1H)，3.55(1H)，4.16(1H)，6.53(1H)，6.79-6.88(1H)，7.00(1H)，7.55(2H)，7.76(2H)，8.24(1H)，8.60(1H)，8.87(1H)，9.53(1H)，12.93(1H)ppm。
实施例164：[3-({2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯氧基](环丙基)乙酸
使根据中间体25制备的154mg(300μmol)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸乙基甲酯与3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，在使用1500μL NaOH(2M水溶液)进行乙酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到11mg(6％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.44-0.64(4H)，1.01(1H)，1.29-1.63(8H)，1.67(1H)，1.74-2.04(4H)，2.51-2.72(2H)，3.54(1H)，4.12-4.26(3H)，6.53(1H)，6.83(1H)，7.00(1H)，7.43-7.65(3H)，7.71(2H)，8.25(1H)，8.47(1H)，9.52(1H)，12.94(1H)ppm。
实施例165：[3-({2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯氧基](环丙基)乙酸
使根据中间体25制备的154mg(300μmol)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯与3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，在使用1500μL NaOH(2M水溶液)进行乙酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到13mg(8％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.44-0.63(4H)，0.94-1.09(1H)，1.29-1.63(6H)，1.85(1H)，1.98(3H)，2.52-2.71(5H)，3.54(1H)，4.16(1H)，6.54(1H)，6.83(1H)，7.00(1H)，7.53(2H)，7.72(2H)，8.16(1H)，8.74(1H)，9.53(1H)，12.93(1H)ppm。
实施例166：(3-{[2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)(环丙基)乙酸
使根据中间体25制备的154mg(300μmol)2-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯与[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用1500μL NaOH(2M水溶液)进行乙酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到10mg(6％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.44-0.63(4H)，1.02(1H)，1.28-1.64(6H)，1.68(1H)，1.86(1H)，1.93-2.04(3H)，2.52-2.72(2H)，3.58(1H)，3.54(1H)，4.16(1H)，6.54(1H)，6.83(1H)，7.00(1H)，7.58(2H)，7.82(2H)，8.46(1H)，8.92-8.98(1H)，9.21(1H)，9.55(1H)，12.85(1H)ppm。
实施例167：(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-5-氟-2-甲基苯基}丙酸
使根据中间体27制备的175mg(300μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-5-氟-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用7000μL TFA和100μL水进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到131mg(81％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.95-1.19(1H)，1.33-1.54(3H)，1.54-1.65(2H)，1.66-1.76(1H)，1.81-1.95(1H)，2.02(3H)，2.53-2.59(1H)，2.59-2.71(1H)，2.81(2H)，3.34(1H)，3.62(1H)，6.86(1H)，7.02(1H)，7.60(2H)，7.84(2H)，8.47(1H)，8.96(1H)，9.19-9.28(1H)，9.62(1H)，12.20(1H)ppm。
实施例168：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体27制备的155mg(300μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-5-氟-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用4000μL TFA和100μL水进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到95mg(61％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.03(1H)，1.27-1.46(2H)，1.49(1H)，1.53-1.64(2H)，1.68(1H)，1.87(1H)，2.02(3H)，2.33-2.49(2H)，2.53-2.58(1H)，2.64(1H)，2.81(2H)，3.61(1H)，6.86(1H)，7.00(1H)，7.57(2H)，7.78(2H)，8.25(1H)，8.61(1H)，8.88(1H)，9.61(1H)，12.19(1H)ppm。
实施例169：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸
根据中间体27制备的155mg(300μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-5-氟-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，在使用4000μL TFA和100μL水进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到129mg(84％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.94-1.17(1H)，1.32-1.53(3H)，1.53-1.65(2H)，1.66-1.76(1H)，1.80-1.95(1H)，2.02(3H)，2.32-2.68(6H)，2.81(2H)，3.60(1H)，6.86(1H)，7.02(1H)，7.55(2H)，7.74(2H)，8.18(1H)，8.75(1H)，9.60(1H)，12.19(1H)ppm。
实施例170：(R/S)3-[3-({[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体27制备的155mg(300μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-5-氟-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，在使用3000μL TFA和100μL水进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化6mg(4％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.04(1H)，1.31-1.69(9H)，1.84(1H)，2.00(3H)，2.41-2.67(3H)，2.80(2H)，3.58(1H)，4.18(2H)，6.84(1H)，7.01(1H)，7.35-7.65(3H)，7.71(2H)，8.25(1H)，8.47(1H)，9.59(1H)，12.20(1H)ppm。
实施例171：(R/S)N-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}甘氨酸
使根据中间体29制备的138mg(300μmol)(R/S)N-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)甘氨酸甲酯与[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用1500μL NaOH(2M水溶液)进行甲酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到4mg(1％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.86-1.05(1H)，1.10(1H)，1.33-1.71(6H)，1.76-1.92(4H)，2.51-2.72(1H)，3.54(2H)，6.20(1H)，6.38(1H)，6.84-7.01(1H)，7.58(2H)，7.82(2H)，8.46(1H)，8.94(1H)，9.21(1H)，9.51(1H)ppm。
实施例172：(R/S)3-[3-({[2-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体31制备的496mg(900μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用25000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到120mg(23％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.96-1.12(1H)，1.40-1.68(6H)，1.74(1H)，1.80-1.97(1H)，2.08(3H)，2.21-2.29(4H)，2.41-2..55(1H)，2.83(2H)，4.04(1H)，7.00-7.18(3H)，7.42(1H)，7.70(1H)，8.06(1H)，8.58(1H)，8.66(1H)，9.62(1H)，12.19(1H)ppm。
实施例173：(R/S)3-(3-{[{2-氯-5-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸
使根据中间体31制备的496mg(900μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用25000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到144mg(24％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.96-1.12(1H)，1.24(1H)，1.32-1.49(1H)，1.51-1.67(4H)，1.75(1H)，1.80-1.97(1H)，2.09(3H)，2.25(3H)，2.41-2.49(1H)，2.68(1H)，2.83(2H)，4.07(1H)，7.00-7.11(2H)，7.47(1H)，7.72(1H)，8.31(1H)，8.93(1H)，9.01(1H)，9.63(1H)，12.21(1H)ppm。
实施例174：(R/S)3-[3-({[2-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体31制备的496mg(900μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，在使用25000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到128mg(24％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.05(1H)，1.41-1.67(5H)，1.74(1H)，1.88(1H)，2.08(3H)，2.25(3H)，2.33(1H)，2.41-2.49(1H)，2.53-2.69(4H)，2.83(2H)，4.03(1H)，7.00-7.13(3H)，7.37(1H)，7.68(1H)，7.97(1H)，8.45(1H)，9.61(1H)，12.16(1H)ppm。
实施例175：(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体35制备的550mg(1028μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-氯苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与中间体3类似的方式反应，在使用25000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到83mg(10％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.02-1.16(1H)，1.33-1.43(1H)，1.44-1.56(2H)，1.56-1.65(2H)，1.66-1.76(1H)，1.88(1H)，2.06(3H)，2.44(2H)，2.57-2.69(1H)，2.82(2H)，3.60(1H)，6.99-7.10(3H)，7.52-7.60(2H)，7.69(1H)，8.31-8.36(1H)，8.97-9.05(2H)，9.59(1H)ppm。
实施例176：(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体35制备的550mg(1028μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-氯苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与中间体3类似的方式反应，在使用25000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到158mg(26％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.98-1.12(1H)，1.22-1.76(6H)，1.80-1.94(1H)，2.06(3H)，2.41-2.49(2H)，2.53-2.70(4H)，2.83(2H)，3.58(1H)，7.06(2H)，7.35-7.55(3H)，7.66(1H)，8.01(1H)，8.51(1H)，9.59(1H)，12.18(1H)ppm。
实施例177：(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体35制备的550mg(1028μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-氯苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与中间体3类似的方式反应，在使用25000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到84％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.04(1H)，1.19-1.71(6H)，1.84(2H)，2.04(3H)，2.36-2.46(2H)，2.81(2H)，3.57(1H)，6.96-7.21(2H)，7.40-7.59(3H)，7.66(1H)，8.05(1H)，8.57-8.72(2H)，9.59(1H)，12.21(1H)ppm。
实施例178：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体37制备的523mg(975μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与中间体3类似的方式反应，在使用25000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到94mg(17％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.07(1H)，1.51-1.66(4H)，1.67-1.78(1H)，1.80-1.93(1H)，2.08(3H)，2.41-2.49(2H)，2.53-2.68(2H)，2.83(2H)，3.93(1H)，7.00-7.22(3H)，7.44-7.69(2H)，8.22(1H)，8.70(1H)，8.78(1H)，9.75(1H)，12.16(1H)ppm。
实施例179：(R/S)3-{3-[(环戊基{2，5-二氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使根据中间体37制备的523mg(975μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与中间体3类似的方式反应，在使用25000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到87mg(15％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.09(1H)，1.46-1.67(5H)，1.68-1.79(1H)，1.88(1H)，2.08(3H)，2.42-2.49(3H)，2.83(2H)，3.94(1H)，7.01-7.24(3H)，7.51-7.76(2H)，8.46(1H)，9.01-9.08(1H)，9.12(1H)，9.76(1H)，12.16(1H)ppm。
实施例180：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体37制备的523mg(975μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与中间体3类似的方式反应，在使用25000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到89mg(16％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.06(1H)，1.46-1.66(5H)，1.72(1H)，1.79-1.96(1H)，2.07(3H)，2.41-2.48(3H)，2.61(3H)，2.83(2H)，3.92(1H)，7.00-7.12(3H)，7.60(2H)，8.14(1H)，8.66(1H)，9.75(1H)，12.16(1H)ppm。
实施例181：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体39制备的543mg(1020μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与中间体3类似的方式反应，在使用25000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到129mg(22％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.08(1H)，1.43-1.67(5H)，1.68-1.79(1H)，1.80-1.95(1H)，2.07(3H)，2.23(3H)，2.42-2.64(3H)，2.83(2H)，3.88(1H)，7.00-7.11(3H)，7.20(1H)，7.62(1H)，8.05(1H)，8.58(1H)，8.66(1H)，9.65(1H)，12.16(1H)ppm。
实施例182：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体39制备的543mg(1020μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶以与中间体3类似的方式反应，在使用25000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到148mg(28％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.08(1H)，1.43-1.66(6H)，1.66-1.78(1H)，1.79-1.93(1H)，2.07(3H)，2.23(3H)，2.41-2.48(1H)，2.60(3H)，2.68(1H)，2.83(2H)，3.88(1H)，7.00-7.11(3H)，7.16(1H)，7.60(1H)，7.91-8.01(1H)，8.41-8.49(1H)，9.64(1H)，12.16(1H)ppm。
实施例183：(R/S)3-{3-[(环戊基{2-氟-5-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸
使根据中间体39制备的543mg(1020μmol)(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与中间体3类似的方式反应，在使用25000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到74mg(12％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.07(1H)，1.34-1.65(5H)，1.71(1H)，1.78-1.96(1H)，2.06(3H)，2.16-2.34(1H)，2.36-2.53(3H)，2.81(2H)，3.88(1H)，6.96-7.12(3H)，7.23(1H)，7.62(1H)，8.28(1H)，8.92(1H)，8.99(1H)，9.65(1H)，12.16(1H)ppm。
实施例184：3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-6-氟-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体41制备的38mg(150μmol)3-(3-氨基-6-氟-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与根据中间体42制备的(2R)-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，得到叔丁酯保护的产物，使其通过制备型HPLC纯化。使用TFA的DCM溶液(1∶1)将所获得的固体进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到31mg(41％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.95-1.17(1H)，1.34-1.63(5H)，1.66-1.72(1H)，1.80-1.93(1H)，2.06(3H)，2.32-2.49(2H)，2.59(3H)，2.81-2.89(2H)，3.32(1H)，3.52(1H)，6.94(1H)，7.04(1H)，7.54(1H)，7.68-7.78(2H)，8.15-8.20(1H)，8.73-8.77(1H)，9.57(1H)，12.23(1H)ppm。
分析型HPLC，方法11：溶剂：乙腈/水+0.1％TFA，梯度：14分钟内由20％至90％乙腈；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL MeOH，进样体积：5μL；Rt：8.65min。
旋光度：-34.8°(9.4mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例185：3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-6-氟-2-甲基苯基]丙酸
使根据中间体41制备的38mg(150μmol)3-(3-氨基-6-氟-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与根据中间体45制备的(2R)-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，得到叔丁酯保护的产物，使其通过制备型HPLC纯化。使用TFA的DCM溶液(1∶1)将获得的固体进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到37mg(48％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.97-1.12(1H)，1.35-1.64(5H)，1.66-1.73(1H)，1.80-1.93(1H)，2.05(3H)，2.33-2.40(2H)，2.58-2.72(1H)，2.79-2.90(2H)，3.52(1H)，6.95(1H)，7.04(1H)，7.56(2H)，7.72-7.81(2H)，8.26(1H)，8.62(1H)，8.86-8.92(1H)，9.58(1H)，12.22(1H)ppm。
分析型HPLC，方法12：溶剂：乙腈/水+0.1％TFA，梯度在14分钟内由20％至90％乙腈；流速：1mL/min；溶液：1mg/mL MeOH，进样体积：5μL；Rt：10.88min。
旋光度：-34.0°(10.1mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例186：N-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-N-甲基甘氨酸
使根据中间体49制备的40mg(192μmol)N-(3-氨基-2-甲基苯基)-N-甲基甘氨酸甲酯与根据中间体45制备的(2R)-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，在使用750μL NaOH(2M水溶液)进行甲酯皂化和随后的后处理和纯化后，得到29mg(36％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.96-1.07(1H)，1.33-1.62(5H)，1.64-1.71(1H)，1.86(1H)，2.00(3H)，2.58-2.76(4H)，3.51-3.61(3H)，6.88(2H)，7.00-7.06(1H)，7.55(2H)，7.72-7.78(2H)，8.22-8.25(1H)，8.58-8.61(1H)，8.84-8.89(1H)，9.48(1H)，12.36(1H)ppm。
实施例187：N-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-N-甲基甘氨酸
使根据中间体49制备的40mg(192μmol)N-(3-氨基-2-甲基苯基)-N-甲基甘氨酸甲酯与根据中间体42制备的(2R)-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，在使用960μL NaOH(2M水溶液)进行甲酯皂化和随后的后处理和纯化后，得到39mg(38％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.95-1.06(1H)，1.32-1.70(6H)，1.80-1.91(1H)，2.00(3H)，2.51-2.61(4H)，2.61-2.76(3H)，3.49-3.62(3H)，6.85-6.91(2H)，6.99-7.06(1H)，7.53(2H)，7.68-7.75(2H)，8.15-8.18(1H)，8.72-8.75(1H)，9.50(1H)，12.38(1H)ppm。
实施例188：(-)N-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}-N-甲基甘氨酸，单一对映异构体
使根据中间体49制备的52mg(247μmol)N-(3-氨基-2-甲基苯基)-N-甲基甘氨酸甲酯与根据中间体50制备的(-)-环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酸以与中间体3类似的方式反应，在使用1235μL NaOH(2M水溶液)进行甲酯皂化以及随后的后处理和纯化后，得到38mg(27％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.05(1H)，1.35-1.63(5H)，1.68(1H)，1.77-1.95(1H)，2.02(3H)，2.53-2.68(1H)，2.71(3H)，3.43-3.69(3H)，6.89(2H)，7.03(1H)，7.32-7.54(2H)，7.69(1H)，8.38(1H)，8.99(1H)，9.08(1H)，9.53(1H)ppm。
旋光度：--7.9°(9mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例189：3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸
使根据中间体43制备的150mg(300μmol)3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用20000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到40mg(26％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.90(6H)，1.04(1H)，1.33-1.53(3H)，1.60(2H)，1.70(1H)，1.82-1.99(2H)，2.03(3H)，2.45-2.55(4H)，2.64(1H)，2.81(2H)，3.54(1H)，6.97-7.09(3H)，7.55(2H)，7.71(2H)，7.88(1H)，8.37(1H)，8.73(1H)，9.54(1H)，12.15(1H)ppm。
旋光度：--33.9°(10mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例190：3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸
使根据中间体43制备的150mg(300μmol)3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用20000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到58mg(43％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.02(1H)，1.28-1.52(9H)，1.52-1.64(2H)，1.65-1.74(1H)，1.87(1H)，2.02(3H)，2.43(2H)，2.57-2.68(1H)，2.80(2H)，3.53(1H)，4.83(1H)，6.96-7.07(3H)，7.50-7.63(3H)，7.70(2H)，8.22(1H)，8.45(1H)，9.51(1H)，12.13(1H)ppm。
旋光度：-28.0°(9mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例191：3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸
使根据中间体43制备的150mg(300μmol)3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，在使用15000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到55mg(35％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.03(1H)，1.32-1.53(3H)，1.53-1.63(2H)，1.69(1H)，1.87(1H)，1.95-2.08(3H)，2.34-2.53(2H)，2.57-2.72(1H)，2.81(2H)，3.54(1H)，3.80(2H)，6.95-7.08(3H)，7.57(3H)，7.69(2H)，8.09(1H)，8.56(1H)，8.89(1H)，9.53(1H)，12.12(1H)ppm。
旋光度：-26.3°(8.59mg/2mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例192：3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸
使根据中间体43制备的150mg(300μmol)3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸叔丁酯与2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，在使用15000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到8mg(6％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.97-1.10(1H)，1.33-1.52(3H)，1.52-1.63(2H)，1.68(1H)，1.82-1.92(1H)，2.02(3H)，2.43(2H)，2.51-2.69(4H)，2.80(2H)，3.55(1H)，6.97-7.06(3H)，7.56(2H)，7.78(2H)，8.29(1H)，9.03(1H)，9.52(1H)，12.11(1H)ppm。
旋光度：-43.3°(10mg/mL于甲醇中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例193：3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基丙酸
使根据中间体51制备的75mg(300μmol)3-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-羟基丙酸叔丁酯与根据中间体45制备的(2R)-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酸以与中间体3类似的方式反应，在使用5000μL TFA进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到85mg(55％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.02(1H)，1.34-1.53(3H)，1.53-1.64(2H)，1.68(1H)，1.82-1.91(1H)，2.02-2.07(3H)，2.31-2.47(2H)，2.51-2.57(1H)，2.57-2.67(1H)，3.55(1H)，5.14(1H)，5.30(1H)，7.04-7.14(2H)，7.29(1H)，7.56(2H)，7.76(2H)，8.24(1H)，8.60(1H)，8.87(1H)，9.52(1H)，12.11(1H)ppm。
旋光度：-31.9°(9.4mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例194：3-[3-({环戊基[3-氟-4-(5-异丁基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸，单一对映异构体
使根据中间体52制备的150mg(306μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸(单一对映异构体)与[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到58mg(34％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.65-0.74(3H)，0.88(6H)，0.99-1.14(1H)，1.37(1H)，1.42-1.63(6H)，1.67-1.70(1H)，1.82-1.95(2H)，2.05-2.11(3H)，2.40-2.47(1H)，2.51-2.66(2H)，3.17-3.28(1H)，3.56(2H)，7.00-7.12(3H)，7.35-7.43(2H)，7.57(1H)，7.71-7.79(1H)，8.40(1H)，8.58(1H)，9.56(1H)，11.95(1H)ppm。
旋光度：-10.0°(9.9mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例195：3-[3-({环戊基[4-(5-乙基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸，单一对映异构体
使根据中间体52制备的150mg(306μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸(单一对映异构体)与(5-乙基吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到36mg(22％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.60-0.69(3H)，0.98-1.10(1H)，1.23(3H)，1.34-1.51(4H)，1.53-1.71(2H)，1.75(1H)，1.81-1.93(1H)，2.05-2.13(3H)，2.13-2.32(2H)，2.56-2.72(3H)，3.25(1H)，3.60(1H)，6.94-7.06(3H)，7.35-7.42(2H)，7.55(1H)，7.81(1H)，8.43-8.47(1H)，8.57(1H)，9.65-9.71(1H)ppm。
旋光度：-2.6°(9mg/4mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例196：(-)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸，单一对映异构体
使根据中间体55制备的138mg(300μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(单一对映异构体)与3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到82mg(48％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.06(1H)，1.36-1.93(5H)，2.00-2.09(3H)，2.40(2H)，2.53-2.58(1H)，2.64(1H)，2.80(2H)，3.60(1H)，3.83(2H)，6.99-7.07(3H)，7.38-7.45(2H)，7.59(1H)，8.02(1H)，8.60(1H)，8.77(1H)，9.60(1H)ppm。
旋光度：-31.1°(5mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例197：(-)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸，单一对映异构体
使根据中间体55制备的138mg(300μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(单一对映异构体)与2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到83mg(48％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.00-1.24(1H)，1.36-1.65(5H)，1.66-1.76(1H)，1.82-1.93(1H)，2.05(3H)，2.43(2H)，2.58-2.72(4H)，2.81(2H)，3.60(1H)，6.99-7.08(3H)，7.38-7.51(2H)，7.68(1H)，8.25(1H)，8.93(1H)，9.60(1H)ppm。
旋光度：-9.5°(6mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例198：(-)3-[3-({环戊基[3-氟-4-(5-异丁基-6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸，单一对映异构体
使根据中间体55制备的138mg(300μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(单一对映异构体)与[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到73mg(45％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.88(6H)，1.04(1H)，1.34-1.63(5H)，1.65-1.77(2H)，1.80-1.94(2H)，2.00-2.17(3H)，2.43(2H)，2.51-2.66(3H)，2.81(2H)，3.54-3.62(2H)，6.98-7.07(3H)，7.35-7.44(2H)，7.56(1H)，7.69-7.79(1H)，8.40(1H)，8.58(1H)，9.56(1H)ppm。
旋光度：-16.5°(10mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例199：(-)3-[3-({环戊基[3-氟-4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸，单一对映异构体
使138mg(300μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(单一对映异构体)与[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到65mg(40％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.98-1.21(1H)，1.30-1.34(6H)，1.36-1.64(4H)，1.66-1.73(1H)，1.80-1.96(1H)，2.01-2.09(3H)，2.45(2H)，2.53-2.68(1H)，2.82(2H)，3.59(1H)，4.79(1H)，6.99-7.08(3H)，7.34-7.43(2H)，7.50-7.63(2H)，8.26-8.34(2H)，9.59(1H)，12.12(1H)ppm。
旋光度：-16.5°(10mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例200：3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸，单一对映异构体
使根据中间体56制备的142mg(300μmol)3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸(单一对映异构体)与3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到96mg(55％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.63-0.70(3H)，1.02(1H)，1.35-1.53(3H)，1.53-1.72(3H)，1.82-1.91(2H)，2.04-2.10(3H)，2.31-2.47(1H)，2.56-2.77(1H)，3.16-3.39(1H)，3.55(1H)，3.80(3H)，6.97-7.09(3H)，7.57(2H)，7.69(2H)，8.08(1H)，8.53-8.56(1H)，8.88(1H)，9.52(1H)ppm。
旋光度：-9.2°(9mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例201：3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸，单一对映异构体
使根据中间体56制备的142mg(300μmol)3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸(单一对映异构体)与2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到115mg(65％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.63-0.72(3H)，1.01(1H)，1.35-1.62(7H)，1.68(1H)，1.82-1.92(1H)，2.02-2.11(3H)，2.31-2.47(1H)，2.52-2.57(1H)，2.58-2.70(4H)，3.12-3.39(1H)，3.54(1H)，6.98-7.10(3H)，7.57(2H)，7.78(2H)，8.27-8.31(1H)，9.03(1H)，9.52(1H)ppm。
旋光度：-10.6°(7mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例202：3-[3-({(2R)-2-环戊基-2-[4-(5-异丁基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸，单一对映异构体
使根据中间体56制备的142mg(300μmol)3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸(单一对映异构体)与[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到85mg(51％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.66(3H)，0.83-0.94(6H)，0.96-1.12(1H)，1.33-1.53(4H)，1.53-1.63(3H)，1.68(1H)，1.81-1.99(3H)，2.00-2.10(3H)，2.31-2.47(2H)，2.51-2.57(4H)，2.58-2.73(1H)，3.14-3.39(1H)，3.53(1H)，6.97-7.09(2H)，7.54(2H)，7.69(2H)，7.86(1H)，8.34-8.45(1H)，8.71(1H)，9.51(1H)ppm。
旋光度：-16.7°(7mg/3mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例203：3-[3-({(2R)-2-环戊基-2-[4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸，单一对映异构体
使根据中间体56制备的142mg(300μmol)3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸(单一对映异构体)与[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到132mg(79％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6/：δ＝0.62-0.71(3H)，1.02(1H)，1.25-1.52(10H)，1.53-1.75(4H)，1.78-1.95(2H)，2.00-2.12(3H)，2.22-2.39(1H)，2.42(1H)，2.53(1H)，2.57-2.69(1H)，3.25(1H)，3.54(1H)，4.83(1H)，6.97-7.09(3H)，7.48-7.62(3H)，7.70(2H)，8.22(1H)，8.45(1H)，9.51(1H)ppm。
分析型HPLC，方法4：溶剂/梯度∶己烷/异丙醇/二乙胺10分钟内由95∶5∶0.1(v/v/v)至50∶50∶0.1(v/v/v)；流速：1.0mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇2∶1；进样体积：5.0μL；Rt：8.46min。
实施例204：3-[3-({(2R)-2-环戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸，单一对映异构体
使根据中间体56制备的200mg(423μmol)3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸(单一对映异构体)与(5-乙基吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到155mg(70％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.60-0.82(3H)，0.94-1.13(1H)，1.24(3H)，1.33-1.54(4H)，1.59(2H)，1.68(1H)，1.75(1H)，1.80-1.96(1H)，2.06(3H)，2.41(1H)，2.57-2.77(2H)，3.26(1H)，3.39-3.63(3H)，6.97-7.12(3H)，7.54(2H)，7.69(2H)，7.90(1H)，8.42(1H)，8.70(1H)，9.51(1H)，11.87(1H)ppm。
分析型HPLC，方法4：溶剂/梯度∶己烷/异丙醇/TFA 10分钟内从95∶5∶0.1(v/v/v)至50∶50∶0.1(v/v/v)；流速：1.0mL/min；溶液：1mg/mL乙醇/甲醇2∶1；进样体积：5.0μL；Rt：9.21min。
实施例205：3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸，单一对映异构体
使根据中间体57制备的67mg(150μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(单一对映异构体)与3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到41mg(43％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.63(1H)，1.78-1.96(5H)，1.99-2.09(4H)，2.09-2.32(1H)，2.44(2H)，2.66-2.91(3H)，3.03(1H)，3.75-3.88(3H)，6.99-7.18(3H)，7.26-7.46(2H)，7.57(1H)，7.99(1H)，8.56-8.63(1H)，8.75(1H)，9.55-9.63(1H)ppm。
实施例206：(-)3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸，单一对映异构体
使根据中间体57制备的67mg(150μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(单一对映异构体)与2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到28mg(32％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.64(1H)，1.79-1.96(4H)，2.01-2.09(3H)，2.09-2.20(1H)，2.30-2.48(2H)，2.64-2.71(3H)，2.81(2H)，3.03(1H)，3.86(1H)，6.99-7.07(3H)，7.31-7.51(2H)，7.66(1H)，8.23(1H)，8.90(1H)，9.59(1H)，12.13(1H)ppm。
旋光度：-24.9°(8.4mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例207：3-[3-({环丁基[3-氟-4-(5-异丁基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸，单一对映异构体
使根据中间体57制备的67mg(150μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(单一对映异构体)与[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到11mg(13％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.84-0.91(6H)，1.64(1H)，1.80-1.96(5H)，2.01-2.08(3H)，2.12(1H)，2.40-2.47(2H)，2.51-2.56(2H)，2.81(2H)，3.02(1H)，3.84(1H)，6.99-7.07(3H)，7.31-7.38(2H)，7.56(1H)，7.76(1H)，8.40(1H)，8.57(1H)，9.58(1H)ppm。
实施例208：(-)3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸，单一对映异构体
使根据中间体57制备的67mg(150μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(单一对映异构体)与[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到32mg(35％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.65(1H)，1.79-1.96(4H)，1.98-2.10(3H)，2.10-2.27(1H)，2.33-2.49(3H)，2.67-2.93(2H)，3.04(1H)，3.88(1H)，6.99-7.20(3H)，7.33-7.55(2H)，7.55-7.73(1H)，8.40(1H)，9.01(1H)，9.09(1H)，9.57-9.66(1H)，12.16(1H)ppm。
旋光度：-22.5°(8.5mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例209：(-)3-[3-({环丁基[3-氟-4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸，单一对映异构体
使根据中间体57制备的67mg(150μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸)(单一对映异构体)与[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到18mg(23％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.31(6H)，1.65(1H)，1.80-1.97(4H)，2.06(3H)，2.14(1H)，2.46(2H)，2.82(2H)，2.97-3.09(1H)，3.85(1H)，4.79(1H)，7.00-7.09(3H)，7.31-7.39(2H)，7.48-7.63(2H)，8.25-8.33(2H)，9.63(1H)ppm。
旋光度：-24.4°(8.7mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例210：(-)3-[3-({环丁基[4-(5-乙基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸，单一对映异构体
使根据中间体57制备的89mg(200μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(单一对映异构体)与(5-乙基吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，经随后的后处理和纯化后，得到20mg(21％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.24(3H)，1.52-1.76(1H)，1.80-1.97(4H)，2.06(3H)，2.13(1H)，2.41-2.49(2H)，2.70(2H)，2.83(2H)，2.97-3.10(1H)，3.86(1H)，6.97-7.14(3H)，7.25-7.45(2H)，7.58(1H)，7.82(1H)，8.47(1H)，8.58(1H)，9.62(1H)，12.18(1H)ppm。
旋光度：-26.3°(8.2mg/3mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例211：(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
使75mg中间体3与34.8mg(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，随后进行叔丁酯裂解，然后通过HPLC纯化，得到31.5mg(47％)标题化合物。
实施例212：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲氧基苯基]丙酸
使根据中间体60制备的90mg(145μmol)3-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯与(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用1100μL TFA于1400μL DCM中的溶液进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到28mg(39％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.97(1H)，1.27-1.41(2H)，1.43-1.59(3H)，1.60-1.70(1H)，1.81(1H)，2.44(1H)，2.55-2.68(1H)，2.77(2H)，3.48(3H)，3.78(1H)，6.90-6.96(2H)，7.55(2H)，7.63(1H)，7.72(2H)，8.19(1H)，8.56(1H)，8.83(1H)，9.46(1H)，12.09(1H)ppm。
实施例213：3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲氧基苯基}丙酸
使根据中间体60制备的90mg(145μmol)3-(3-{[(4-溴苯基)(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯与3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶以与实施例1类似的方式反应，在使用1100μL TFA于1300μL DCM中的溶液进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到35mg(49％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.91-1.05(1H)，1.28-1.42(2H)，1.44-1.59(3H)，1.65(1H)，1.74-1.87(1H)，2.63(2H)，2.77(2H)，3.30-3.54(3H)，3.80(1H)，6.89-6.98(2H)，7.43-7.67(3H)，7.78(2H)，8.40(1H)，8.91(1H)，9.17(1H)，9.48(1H)，12.09(1H)ppm。
实施例214：3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-(三氟甲基)苯基]丙酸
使根据中间体62制备的111mg(200μmol)3-[3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯与(5-氯吡啶-3-基)硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用6000μL TFA于10000μL DCM中的溶液进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到35mg(32％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.95-1.06(1H)，1.27-1.43(2H)，1.46(1H)，1.51-1.63(2H)，1.67(1H)，1.84(1H)，2.56-2.79(2H)，2.97(2H)，3.53(2H)，7.05(1H)，7.33(1H)，7.44-7.55(4H)，7.76(2H)，8.25(1H)，8.60(1H)，8.88(1H)，9.85(1H)ppm。
旋光度：-41.4°(9.5mg/2mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
实施例215：3-[3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸
使根据中间体62制备的111mg(200μmol)3-[3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯与[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸以与实施例1类似的方式反应，在使用1000μL TFA于5000μL DCM中的溶液进行叔丁酯脱保护以及随后的后处理和纯化后，得到38mg(32％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.01(1H)，1.27-1.51(3H)，1.52-1.64(2H)，1.67(1H)，1.78-1.90(1H)，2.51(1H)，2.56-2.68(1H)，2.97(2H)，3.55(2H)，7.06(1H)，7.31-7.36(1H)，7.47-7.57(4H)，7.83(2H)，8.46(1H)，8.94(1H)，9.22(1H)，9.86(1H)ppm。
旋光度：-39.0°(9.8mg/mL于DMSO中，温度：20℃，波长：589nM)。
本发明的化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一种或更多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可通过给予有需要的患者来实现所期望的药理作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括含有药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐的药物组合物。药学上可接受的载体优选为这样的载体，即其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，使得可归因于载体的任何副作用均不会破坏活性成分的有益效果。化合物的药学有效量优选为对所治疗的特定病症产生结果或施加影响的量。本发明的化合物可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，与本领域公知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、经鼻、经眼(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道等。
关于口服给药，化合物可配制成固体或液体制剂，如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭(troche)、锭剂(lozenge)、熔体(melt)、粉末剂、溶液剂、悬浮液剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉的普通硬壳或软壳明胶类型。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用常规的片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与以下相结合而制成片剂：粘合剂如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；用于协助片剂给药后的分解和溶解的崩解剂，如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯树胶；用于改善片剂制粒流动性并且防止片剂材料粘附到片剂模具和冲头的表面的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌；用于增强片剂的美学特征并使其更易被患者接受的颜料、着色剂以及调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。多种其它材料可作为包衣存在或用于改变剂量单位的物理形式而存在。例如片剂、丸剂或胶囊剂可用虫胶、糖或两者包衣。
可分散粉末剂和颗粒剂适合于制备水性悬浮液剂。它们提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或更多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文已提及的那些。还可存在其他赋形剂，例如上述甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可为(1)天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，(2)天然存在的磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和调味剂。
油性悬浮液剂可通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或在矿物油如液体石蜡中来配制。油性悬浮液剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液剂还可含有一种或更多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或更多种着色剂；一种或更多种调味剂；以及一种或更多种甜味剂如蔗糖或糖精。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)来配制。这类制剂还可以含有缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。
本发明的化合物还可在优选地生理上可接受的稀释剂中与药物载体一起作为所述化合物的可注射剂量而进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述药物载体可为无菌液体或液体混合物，如水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液；醇例，如乙醇、异丙醇或十六烷醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮，例如2，2-二甲基-1，1-二氧杂戊环-4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇)400；油；脂肪酸；脂肪酸酯；或脂肪酸甘油酯；或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂，例如皂或洗涤剂；悬浮剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲纤维素或羧甲基纤维素；或乳化剂和其他药物佐剂。
可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油为石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，以及合适的洗涤剂包括：阳离子洗涤剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶鎓卤化物和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和单酸甘油酯硫酸盐，以及磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；以及两性洗涤剂例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中含有约0.5重量％至约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可含有亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12至约17的非离子表面活性剂。此类制剂中的表面活性剂的量优选为约5重量％至约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一组分，或者为两种或更多种具有期望的HLB的组分的混合物。
用于肠胃外制剂中的示例性的表面活性剂为聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类例如脱水山梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与由环氧丙烷和丙二醇缩合形成的疏水性基质的高分子量加成物。
所述药物组合物可为无菌可注射的水性悬浮液剂的形式。此类悬浮液剂可根据已知的方法使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂——例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然存在的磷脂例如卵磷脂，环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七烷乙氧基十六醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯——来配制。
无菌可注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或悬浮液剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，通常使用无菌不挥发油作为溶剂或助悬介质。为此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于可注射剂的制备。
本发明的组合物还可作为栓剂形式给药，用于药物的直肠给药。这些组合物可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的合适的无刺激性的赋形剂混合来制备。此类材料为例如可可脂和聚乙二醇。
用于本发明的方法中的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供本发明化合物的可控量的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其以引用的方式纳入本文中)。此类贴剂被构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物引入至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。用于例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的心室系统中以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至机体的特定解剖学区域的一种此类可植入递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。
必须地或视需要，本发明的组合物还可含有通常被称作载体或稀释剂的其他常规药学上可接受的混合成分。可利用用于制备适当剂型的此类组合物的常规方法。这些成分和方法包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均以引用的方式纳入本文中：Powell，M.F.等人，″Compendium of Excipients for Parenteral Formulations″PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G″Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in theUnited States(1999)-Part-1″PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology1999，53(6)，324-349；和Nema，S.等人，″Excipients和Their Use in InjectableProducts″PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1997，51(4)，166-171。
可用于将组合物配制成用于预期的给药途径的适当的常用制药成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾喷射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、氯化十六烷基吡啶、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠)；
粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C红3号、FD&C红20号、FD&C黄6号、FD&C蓝2号、D&C绿5号、D&C橙5号、D&C红8号、焦糖以及氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包封剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水矿脂、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘着剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度(tonicity)剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七碳乙烯氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
组合治疗
本发明中的术语“组合”以本领域技术人员已知的方式使用，并且可以以固定组合、非固定组合或试剂盒的形式存在。
本发明中的“固定组合”以本领域技术人员已知的方式使用，并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单位剂型或单一实体形式一起存在的组合。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以混合物的形式存在用于同时给药，例如在一种制剂中存在。“固定组合”的另一个实例是这样的药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以非混合的形式存在于一个单位中。
本发明中的非固定组合或“试剂盒”以本领域技术人员已知的方式使用，并被定义为这样的组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个的单位中。非固定组合或试剂盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在的组合。非固定组合或试剂盒的组分可单独地、依序地、同时地、并行地或时间上交错地给药。
本发明的化合物可作为唯一药剂给药或者与一种或更多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及此类组合。
例如，本发明的化合物可与已知的激素治疗剂组合。
特别地，本发明的化合物可与激素类避孕药组合给药或结合给药。激素类避孕药可通过经口的、皮下的、经皮的、子宫内的或阴道内的途径给药，例如作为复方口服避孕药(COC)或仅含孕酮的丸剂(POP)或包含激素的器件如埋植剂、贴剂或阴道环。
COC包括但不限于包括雌激素(雌二醇)和孕激素(孕酮)的组合的避孕丸或避孕方法。雌激素部分占COCs炔雌醇的大部分。一些COCs包含雌二醇或戊酸雌二醇。
所述COC包含孕酮、异炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、醋酸炔诺醇酯、甲基炔诺酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、地诺孕素或醋酸诺美孕酮。
避孕丸包括例如但不限于优思明(Yasmin)、Yaz，两者皆包含炔雌醇和屈螺酮；包含左炔诺孕酮和炔雌醇的麦克洛吉诺或Miranova；包含炔雌醇和去氧孕烯的妈富隆；包含炔雌醇和地诺孕素的Valette；包含炔雌醇和醋酸氯地孕酮的Belara和Enriqa；包含戊酸雌二醇和地诺孕素作为活性成分的Qlaira；和包含雌二醇和诺美孕酮的Zoely。
POP为仅包含合成的孕激素(孕酮)且不包含雌激素的避孕丸。它们用通俗语称作迷你丸。
POP包括但不限于包含去氧孕烯的Cerazette；包含左炔诺孕酮的Microlut和包含炔诺酮的Micronor。
其他仅含孕酮的)形式为宫内避孕器(IUD)，例如包含左炔诺孕酮的Mirena，或注射物，例如包含醋酸甲羟孕酮的Depo-Provera，或埋植剂，例如包含依托孕烯的Implanon。
适合与本发明的化合物组合的具有避孕作用的其他包含激素的器件为阴道环如包含炔雌醇和依托孕烯的Nuvaring，或透皮系统如避孕贴，例如包含炔雌醇和甲基孕酮的Ortho-Evra或包含炔雌醇和孕二烯酮的Apleek(Lisvy)。
本发明的一个优选实施方案是通式(I)的化合物与COC或POP或其他仅含孕酮形式以及上述阴道环或避孕贴组合给药。
此外，本发明的化合物可与已经批准的或仍处于开发中的用于治疗和/或预防与PTGES相关或由PTGES介导的疾病的治疗剂或活性成分组合。
为治疗和/或预防泌尿道疾病，本发明的化合物可与在下述适应症中可作为治疗剂应用的任何物质组合给药或结合给药：
与膀胱出口梗阻相关的泌尿道疾病状态；尿失禁病症，例如膀胱容量变小、排尿频率增加、欲望性尿失禁、压力性尿失禁或膀胱过度反应；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；膀胱过度活动症和膀胱过度活动症相关的症状，其中所述症状特别是增加的尿频、夜尿、尿急或欲望性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛症；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；原发性膀胱超敏反应。
为治疗和/或预防膀胱过度活动症和膀胱过度活动症相关的症状，除了行为疗法如饮食、生活方式或膀胱训练之外，可将本发明的化合物与以下药物组合给药或结合给药：抗胆碱药如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、索利那辛、达非那新、曲司氯铵(trospium)、非索罗定(fesoterdine)；β-3激动剂如米拉贝隆；神经毒素如onabutolinumtoxin A；或抗抑郁药如丙咪嗪、度洛西汀。
为治疗和/或预防间质性膀胱炎，除了行为疗法如饮食、生活方式或膀胱训练之外，可将本发明的化合物与以下药物组合给药或结合给药：戊聚糖如硫酸戊聚糖钠(elmiron)；抗抑郁药如阿米替林、丙咪嗪；或抗阻胺药如氯雷他定。
为治疗和/或预防妇科疾病，本发明的化合物可与在下述适应症中可作为治疗剂应用的任何物质组合给药或结合给药：
痛经，包括原发性痛经和继发性痛经；性交疼痛；子宫内膜异位；子宫内膜异位相关的疼痛；子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难。
为治疗和/或预防痛经，包括原发性痛经和继发性痛经；性交疼痛；子宫内膜异位和子宫内膜异位相关的疼痛，本发明的化合物可与抑制排卵的治疗组合给药，特别是上述COC或避孕贴如Ortho-Evra或Apleek(Lisvy)；或与孕激素如地诺孕素(Visanne)组合给药；或与GnRH类似物特别是GnRH激动剂和拮抗剂例如亮丙瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林、西曲瑞克、阿巴瑞克、加尼瑞克、地加瑞克组合给药；或与雄激素：达那唑组合给药。
为治疗和/或预防与疼痛相关的疾病或疼痛综合征，本发明的化合物可与在下述适应症中作为治疗剂而应用的任何物质组合给药或结合给药：
疼痛相关的疾病或紊乱，如痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠紊乱(例如肠易激综合征)和关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)、口灼伤综合征、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、病毒性三叉神经痛、小纤维神经病、糖尿病神经病变、慢性关节炎和相关的神经痛、HIV和HIV治疗引起的神经病。
本发明的化合物可与其他药剂和预期治疗炎性疾病、炎性疼痛或全身痛病症的化合物组合。
除了已被批准且上市的熟知药物外，本发明的化合物可与P2X嘌呤受体家族(P2X3、P2X4)的抑制剂结合给药，与IRAK4的抑制剂结合给药以及与前列腺素EP4受体的拮抗剂结合给药。
特别地，本发明的化合物可与预期治疗炎性疾病、炎性疼痛或全身痛病症和/或干扰子宫内膜异位的增殖和子宫内膜异位相关的症状的药理学药剂组合给药，即与Aldo-keto-还原酶1C3(AKR1C3)的抑制剂组合给药以及与促乳素受体的功能性阻塞抗体组合给药。
本发明的化合物可与预期用于治疗、预防或管理癌症的其他药理学药剂和化合物组合。
特别地，本发明的化合物可与以下药物组合给药：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、ado-曲妥珠单抗emtansine、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿仑磷酸、阿利维a酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基酮戊酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴香脑二硫杂环戊二硫酮(anetholedithiolethione)、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞吡坦、阿西莫单抗、阿加来必(arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝林司他、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、波舒替尼、色瑞替尼(brentuximab vedotin)、白消安、卡巴他赛、卡博替尼(cabozantinib)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、甲川氯、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、copanlisib、crisantaspase、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α、达拉菲尼(dabrafenib)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地普奥肽、地洛瑞林、右雷佐生、二溴螺氯铵、环氧乳醇、双氯芬酸、多西紫杉醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依库珠单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、促红素ζ、依他铂、艾立布林、埃罗替尼、艾美拉唑、雌二醇、雌氮芥、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙匹坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、谷卡匹酶、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125seeds)、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、吲地司琼、英卡膦酸、丁烯英酯、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、伊匹木单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、Iasocholine、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲泼尼龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米法莫肽、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨、萘立膦酸、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、硝氨丙吖啶、纳武单抗(nivolumab)、阿托珠单抗、奥曲肽、奥法木单抗、美琥他辛、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白、orilotimod、奥沙利铂、羟可酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103seed)、帕洛诺司琼、帕米磷酸、帕木单抗、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、pembrolizumab、聚乙二醇化非格司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟丁烷、培磷酰胺、培妥珠单抗、毕西巴尼(picibanil)、毛果芸香碱、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福、普利霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼氮芥、泼尼松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、雷妥莫单抗、氯化镭223、雷多替尼(radotinib)、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、丙亚胺、refametinib、瑞格非尼、利塞膦酸、羟乙磷酸铼-186、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、罗莫肽、roniciclib、来昔决南钐(153Sm)、沙格司亭、沙妥莫单抗、分泌素、sipuleucel-T、西左非兰、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、司坦唑醇、链脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索那敏、替西白介素、锝(99mTc)巯诺莫单抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦西莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、噻替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替坎、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲马朵、曲妥珠单抗，曲妥珠单抗emtansine、曲奥舒凡、维A酸、曲氟尿苷+tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺、血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、威罗菲尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
此外，本发明的化合物可与熟知的用于治疗癌症相关的疼痛和慢性疼痛的活性成分组合。此类组合物包括但不限于步骤II阿片类物质(opiods)，如磷酸可待因、右丙氧芬、二氢-可待因、曲马多；步骤III阿片类物质，如吗啡、芬太尼、丁丙诺啡、羟吗啡酮、羟可酮和氢吗啡酮；以及用于治疗癌症痛的其他药剂，如甾类的地塞米松和甲泼尼龙；双磷酸盐，如羟乙磷酸盐、氯屈膦酸盐、阿屈膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸盐；三环抗抑郁剂，如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、丙咪嗪和多赛平；I类抗心律不齐药，如美西律和利多卡因；抗惊厥药，如卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、苯妥英、普瑞巴林、托吡酯、阿普唑仑、地西泮、氟西泮、戊巴比妥和苯巴比妥。
治疗方法
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物用于选择性地抑制人PTGES酶从而减少PGE2形成的方法。
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物用于治疗哺乳动物和人的紊乱和疾病的方法，所述紊乱和疾病包括但不限于：
·泌尿生殖系统的、胃肠道的、呼吸系统的、增殖性的或疼痛相关的疾病、病症或紊乱；
·妇科疾病，包括原发性痛经和继发性痛经、性交疼痛、子宫内膜异位和子宫腺肌病；子宫内膜异位相关的疼痛；子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难；子宫内膜异位相关的增生；盆腔过敏；
·与膀胱出口梗阻相关的泌尿道疾病状态；尿失禁病症，例如膀胱容量变小、排尿频率增加、欲望性尿失禁、压力性尿失禁或膀胱过度反应；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；膀胱过度活动症和膀胱过度活动症相关的症状，其中所述症状特别是增加的尿频、夜尿、尿急或欲望性尿失禁；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛症；膀胱炎，特别是间质性膀胱炎；原发性膀胱超敏反应；肾疾病如高前列腺素E综合征、经典巴特尔综合征；
·癌症，癌症相关的疼痛和癌症恶病质；
·癫痫，部分性发作和全身性发作；
·呼吸系统疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、支气管痉挛；
·胃肠道紊乱，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)；胆绞痛和其他胆的紊乱；肾绞痛；腹泻主导型IBS；胃食管反流；胃肠道胀气；克罗恩病等；
·脂肪肝紊乱，特别是NASH(非酒精性脂肪性肝炎)；纤维变性疾病，包括肺纤维化、心脏纤维化、肾纤维化和其他器官的纤维化；代谢综合征，包括，例如，胰岛素抵抗、高血压、难治性高血压、异常脂蛋白血症和肥胖、糖尿病特别是II型糖尿病、心肌梗死；动脉粥样硬化；脂代谢紊乱；
·神经变性紊乱，例如阿尔茨海默氏病、多发性硬化、帕金森病、脑缺血和外伤性脑损伤；
·瘙痒症。
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物用于治疗疼痛相关的哺乳动物的紊乱和疾病的方法，所述紊乱和疾病包括但不限于：
·疼痛相关的疾病或紊乱，其选自痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠紊乱(例如肠易激综合征)、痛风、关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)、口灼伤综合征、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、癌症、三叉神经痛、小纤维神经病、糖尿病神经病变、慢性关节炎和相关的神经痛、HIV和HIV治疗引起的神经病、瘙痒症；伤口治愈不良和骨骼疾病如关节退化。
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物用于治疗哺乳动物和人的紊乱和疾病的方法，所述紊乱和疾病与疼痛或疼痛症状相关，其特别是：
·疼痛综合征(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)，优选炎性疼痛；腰痛；外科手术痛；内脏痛；牙痛；牙周炎；月经前疼痛；子宫内膜异位相关的疼痛；与纤维化疾病相关的疼痛；中枢性疼痛；口灼伤综合征引起的疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛引起的疼痛；丛集性头痛；神经损伤引起的疼痛；神经炎引起的疼痛；神经痛；中毒引起的疼痛；缺血性损伤引起的疼痛；间质性膀胱炎引起的疼痛；癌症痛；病毒、寄生虫或细菌感染引起的疼痛；创伤性神经损伤引起的疼痛；创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛；三叉神经痛引起的疼痛；与小纤维神经病相关的疼痛；与糖尿病神经病变相关的疼痛；疱疹后神经痛；慢性腰背痛；颈痛；幻肢痛；骨盆痛综合征；慢性骨盆痛；神经痛；复杂性局部疼痛综合征；与胃肠道胀气相关的疼痛；慢性关节炎疼痛和相关的神经痛；以及与癌症相关的疼痛；吗啡抗性疼痛；与化学疗法相关的疼痛；HIV和HIV治疗诱发的神经病；和与选自以下的疾病或紊乱相关的疼痛：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠紊乱(例如肠易激综合征)和关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)。
因此，预期本发明的化合物可用于治疗炎症。术语“炎症”也应理解为包括任何炎性疾病、紊乱或病症本身，具有与其相关的炎症成分的任何病症，和/或以炎症为特征的任何症状，包括，尤其是，急性炎症、慢性炎症、溃疡性炎症、特异性炎症、过敏性炎症、病原体感染炎症、由于超敏反应引起的免疫反应炎症、进入异物炎症、身体损伤炎症和坏死性炎症以及本领域技术人员已知的其它形式的炎症。因此，对于本发明的目的而言，该术语还包括炎性疼痛、全身性疼痛和/或发烧。本发明的化合物还可用于治疗纤维肌痛、肌筋膜障碍、病毒感染(例如流感、普通感冒、带状疱疹、丙型肝炎和艾滋病)、细菌感染、真菌感染、外科或牙科手术、恶性肿瘤(例如乳腺癌、结肠癌和前列腺癌)、关节炎、骨关节炎、少年关节炎、类风湿性关节炎、幼年型初发性类风湿性关节炎、风湿热、强直性脊柱炎、霍奇金病、系统性红斑狼疮、血管炎、胰腺炎、肾炎、滑囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、伤口愈合、皮炎、湿疹、中风、糖尿病、自身免疫疾病、过敏性疾病、鼻炎、溃疡、轻度至中度活动期溃疡性结肠炎、家族性腺瘤性息肉病、冠心病、结节病和具有炎症成分的任何其他疾病。本发明的化合物还可以具有与炎症机制无关的作用，例如减少受试者的骨丢失。在这方面可能提到的病症包括骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特氏病和/或牙周病。
基于本发明的化合物的PTGES抑制活性，所述化合物可用于减轻多种病症的疼痛、发热和发炎，所述病症包括风湿热；与流感或其他病毒感染相关的症状；普通感冒；腰痛和颈痛；痛经；头痛；偏头痛(急性和预防性治疗)；牙痛；扭伤和劳损；肌炎；神经痛；滑膜炎；关节炎包括类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、变性关节病(骨关节炎)、急性痛风和强直性脊柱炎；急性、亚急性和慢性肌肉骨骼疼痛综合症如滑囊炎；烧伤；损伤和外科手术后疼痛(手术后疼痛)；牙科手术；以及外科手术疼痛的抢先治疗。疼痛可能是轻度疼痛；中度疼痛；严重疼痛；肌肉骨骼疼痛；复杂的局部疼痛综合征；神经性疼痛；背痛如急性内脏痛；神经病；急性创伤；化疗诱发的单神经病疼痛状态；多神经病疼痛状态(如糖尿病性周围神经病变和/或化学疗法诱发的神经病)；自主神经病疼痛状态；周围神经系统(PNS)病损或中枢神经系统(CNS)病损或疾病相关的疼痛状态；颈部的、腰部的或坐骨神经痛型的多发性神经根病；马尾受压综合征；梨状肌综合征；截瘫；四肢瘫痪；与潜在的多种感染的多种多神经炎病症相关的疼痛；化学性烧伤；辐射暴露；潜在疾病或缺乏症(如脚气病；维生素缺乏)；甲状腺功能减退；卟啉症；癌症；艾滋病毒；自身免疫性疾病如多发性硬化和脊髓损伤、纤维肌痛、神经损伤；缺血；神经变性；中风；中风后疼痛；炎性紊乱；食道炎；胃食管反流症(GERD)；肠易激综合征；炎性肠病；膀胱过度活动症；盆腔过敏；尿失禁；膀胱炎；胃溃疡；十二指肠溃疡；肌肉痛；疝气引起的疼痛和牵涉性疼痛。本发明的化合物还可用于治疗或预防血友病性关节病和帕金森病。
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物用于治疗可通过防止有收缩性的前列腺素的合成来抑制前列腺素类诱发的平滑肌收缩而治疗的病症的方法，并因此可相关地用于治疗痛经、早产分娩和哮喘。
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物用于治疗癌症和过度增殖性病症的方法。过度增殖性病症包括但不限于，例如：银屑病、瘢痕疙瘩以及其他影响皮肤的增生，良性前列腺增生(BPH)，实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移瘤。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇和口腔癌以及鳞状上皮细胞。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇佥病以及中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。
本发明的一个优选实施方案涉及使用本发明的化合物及其组合物用于治疗妇科疾病的方法，所述妇科疾病优选痛经、性交疼痛或子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的疼痛或其他子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难。
本发明的另一实施方案涉及使用本发明的化合物及其组合物用于治疗泌尿系统疾病、特别是膀胱过度活动症或膀胱炎、优选间质性膀胱炎的方法。
本发明的另一实施方案涉及使用本发明的化合物及其组合物用于治疗呼吸系统疾病、优选咳嗽、特别是久咳的方法。
本发明的另一实施方案涉及使用本发明的化合物及其组合物用于治疗关节炎、特别是类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的方法。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但也以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给予本发明的药物组合物进行治疗。
本文件通篇所述的术语“治疗”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或紊乱(例如妇科疾病或与不期望的增殖相关的疾病如子宫内膜异位或癌症)等的状况的目的而对受试者的管理或护理。
剂量和给药
基于已知标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文已鉴定病症的治疗效果的标准药理学测试，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物结果相比较，来评估用于治疗受PTGES影响的病症和/或疾病的化合物。本发明化合物的有效剂量可容易地确定以用于治疗每种期望的适应症。在这些病症之一的治疗中所给予的活性成分的量可根据如下考量而宽范围地变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、治疗时间、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。
待给药的活性成分的总量的范围一般为约0.001mg/kg至约200mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，在某一段时间内不给予患者药物的“休药期”可能有益于药理学效力和耐受性之间的整体平衡。单位剂量可含有约0.5mg至约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者每日少于一次地给药。给予本发明化合物的优选口服单位剂量包括但不限于0.1mg/kg至约10mg/kg体重，每日一至三次至每周一次。通过注射——包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射——以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日—至四次给药0.1至200mg。透皮浓度优选为维持0.01至200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然每一名患者的具体的初始剂量和持续剂量方案会根据以下因素变化：主治诊断医生所确定的病症的性质和严重性、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或酯或其组合物的期望的治疗方式和给药量可由本领域技术人员使用常规的治疗试验来确定。
优选地，使用所述方法治疗的疾病为妇科疾病，更优选为痛经、性交疼痛或子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的疼痛，或其他子宫内膜异位相联系的症状，其中所述症状特别是痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难。可用所述方法治疗的其他疾病为骨关节炎、糖尿病神经病变、口灼伤综合征、胃食管反流、偏头痛、久咳、哮喘、瘙痒、肠易激疾病、膀胱过度活动症、前列腺增生、间质性膀胱炎。
优选地，治疗上述疾病的方法不限于治疗所述疾病但包括治疗与所述疾病相关或相联系的疼痛。
本发明的化合物可特别用于治疗和防止(即预防)泌尿生殖系统的、胃肠道的、呼吸系统的或疼痛相关的疾病、病症或紊乱。
用于测试特定药理学性质或药学性质的方法是本领域技术人员公知的。
本文中描述的实施例测试实验用于举例说明本发明，本发明不限于所提供的实施例。
生物学试验
在所选的生物学试验中将实施例测试一次或更多次。当测试不止一次时，报告的数据是平均值或中位值，其中
·平均值，还称为算术平均值，表示获得的值的总和除以测试次数，且
·中位值表示当以升序或降序排列时值的群组中的中间数。如果数据组中的值的数目是奇数，则中位值是中间的值。如果数据组中的值的数目是偶数，则中位值是两个中间值的算术平均。
将实施例合成一次或更多次。当合成不止一次时，生物学试验的数据表示使用由一批或更多批的合成批获得的数据组计算的平均值或中位值。
人PTGES生物化学酶抑制测试：
PTGES(微粒体前列腺素E合酶1)是一种在还原型谷胱甘肽(GSH)存在下将前列腺素H2(PGH2)转化为前列腺素E2(PGE2)的酶。
将含有FLAG标签的PTGES的重组蛋白(人同种型)用作该测试中的酶，其中所述重组蛋白是在感染了杆状病毒的昆虫细胞(Hi-5)中表达并通过亲和色谱法纯化的。底物是前列腺素H2(Cayman Chemicals)。
对于测试，将50nL测试化合物于DMSO中的100倍浓缩液移液至黑色微孔板(384或1536，Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中。将4μl人PTGES于测试缓冲液[100mM磷酸钠pH 7.2、2.5mM还原的谷胱甘肽、1mM EDTA、0.01％BSA、0.4mM DTT、0.15mM正十二烷基麦芽糖苷]中的溶液加入至包含测试化合物的孔中并培育15-20分钟，以使得所述化合物能够在酶反应之前结合至酶。通过加入1μl包含PGH2的冰冷溶液(40nM于测试缓冲液中，使得测试中终浓度为8nMPGH2)开始反应。混合物在室温下的反应时间为60秒(水溶液中的PGH2非酶促地快速地转化为具有短半衰期的PGE2)。调整PTGES各同种型的浓度以适应各自的酶制剂的活性从而在反应时间内维持线性反应性质。通常浓度为约0.75nM。通过加入1μl包含15mM SnCl2和400mM KF的水溶液停止反应。SnCl2将剩余的不稳定的PGH2转化为稳定的PGF2α。然后，加入3μl包含PGE2-D2的第一检测溶液(Cisbio Bioassays，TR-FRET试剂，根据生产商的推荐进行稀释，通常在复原缓冲液中为1∶20)。最终，将3μL包含镧系元素-氪酸盐标记的抗-PGE2抗体的第二检测溶液(Cisbio Bioassays，根据生产商的推荐进行稀释，通常在复原缓冲液中为1∶20)加入至混合物中。将所得混合物在4℃下培育过夜以使得能够形成PGE2和检测试剂的络合物。然后通过测试镧系元素-氪酸盐标记的抗PGE2抗体对PGE2-D2的共振能量转移来测定由PGH2通过PTGES产生的PGE2的量。因此，在TR-FRE兼容型酶标仪(通常为BMG Pherastar或Perkin-Elmer ViewLux)中，在337-350nm激发后测量620nm和665nm处的荧光发射。使用665nm和620nm处的发射比来确定由该酶催化的PGE2的量。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，不合酶的测试装置＝100％抑制)。平行两份地测试化合物，测试最高达10个浓度(例如20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM和0.073nM)。测试前通过系列稀释制备100倍浓缩形式的稀释系列。IC50值通过4参数拟合计算。
表1PGH2至PGE2的酶转化
生物化学酶抑制测试的结果证明所述实施例是有效的人PTGES抑制剂。
子宫内膜异位病模型(性交疼痛模型)
对动情期雌性SD大鼠进行子宫内膜异位症手术。将4个子宫碎片缝合到肠系膜动脉弧(靠近小肠)，并将少量其他碎片(＞2)缝合到远端结肠壁上。将用于随后的肌电图(EMG)记录的平行电极植入腹壁以使得能够记录内脏的运动反应。在训练后，手术后5和6周测试动情前期的内脏运动性反应(VMR)/阴道扩张(VD)。对于阴道扩张期间，将未加压的气球润滑并插入到阴道腔中间，定位使得其即使加压时也不会接触子宫颈。使用计算机控制的泵用不同体积的水给气球加压来扩张阴道腔。并行地，收集EMG记录以测量与扩张相关的VMR。6周时，切除手术后子宫内膜异位性病损和子宫内膜进行病损分析。对病损和子宫内膜进行RNA表达分析。使用配有DNA酶消化的RNeasy迷你试剂盒(Qiagen)将组织在硫氰酸胍中均质化，然后分离出病损和子宫内膜的RNA。使用SuperScript III第一链合成系统(Invitrogen)将1微克RNA用随机六聚体反转录。使用7900HT实时PCR系统(AppliedBiosystems)进行实时Taqman PCR分析。用于Mki67(被单克隆抗体Ki-67识别的抗原，目录号Rn01451446_m1)和内源对照TBP＊(参见图1A；TATA盒结合蛋白；目录号Rn01455646_m1)的预先验证的探针和引物购自Applied Biosystems。使用采用RQ-Manager软件(AppliedBiosystems)的比较CT方法计算相对mRNA水平。
从手术后第2周末至术后第5周开始，每天两次给予实施例17(0.75mg/kg，每日两次，口服)。
相对于媒介物处理的动物，重复口服给予实施例17(0.75mg/kg，每日两次；n＝18/组；媒介物)显著降低了阴道痛觉过敏。在第6周的不进行处理的时期内维持效果。如通过第6周的Taqman中增殖标志物Ki67相对于管家基因对照降低的基因表达所测量的，与媒介物处理的动物相比，用实施例17的处理显著降低了损伤的增殖。因此，性交疼痛模型中的数据表明实施例17在体内是抗增殖的并且减少阴道痛觉过敏。抗增殖性数据表明，在持续的PTGES抑制后，疾病改变的成分超过了镇痛作用(参见图1)。
由图1可以看出，实施例17引起子宫内膜异位性交疼痛模型大鼠的疼痛持续减轻。与媒介物处理的动物相比，实施例17还显著降低了子宫内膜异位性病损的增殖。
使用人源化KI小鼠的CFA炎症模型中的PGE2测量
对异氟烷麻醉下的表达人PTGES酶的雌性转基因小鼠(Taconic，Xu等，2008)进行足底注射，将完全弗氏佐剂(30μL，1mg/mL，Sigma)注射至左后爪中。动物接受实施例2、17、44、48、55、87的单次口服剂量。在实验终止(CFA后48小时，给药后1小时)时，收集后爪组织用于分析PGE2水平(ELISA，Cayman Chemical item第514531号)。数据表明，所有测试化合物皆显著抑制同侧发炎的后爪中CFA诱发的PGE2形成(参见表2)。图2证明了实施例17和实施例44抑制CFA注射到爪中之后的hu KI小鼠爪中PGE2释放的强功效；此外在实施例17和实施例44处理的动物中，PGE2释放未被完全阻断。用实施例17和实施例44处理后的PGE2水平仍然位于PBS处理的动物的PGE2水平的范围内，表明在PTGES抑制后维持残余的PGE2水平。使用单向方差分析，随后使用GraphPad PRISM软件进行相对于媒介物对照的邦弗朗尼(Bonferroni)的多重比较测试进行统计分析，＊p＜0.05，＊＊p＜0.01。
表2人KI小鼠(表达人PTGES)同侧发炎的后爪中CFA诱发的PGE2释放的抑制
在配有疼痛数显装置的CFA炎症模型中的功效
对异氟烷麻醉下的野生型(WT)雌性c57bl/6小鼠(Taconic)进行足底注射，将完全弗氏佐剂(CFA)(30μL，1mg/mL，Sigma)注射至左后爪中。在CFA注射后第2天将实施例17(30、100mg/kg，n＝10/组)和实施例44(30、75mg/kg，n＝10/组)的单次口服剂量给予动物。根据公开并验证过的方案，使用自动动态承重装置(DWB，Bioseb，法国)评估自由活动的动物中的自发性疼痛相关行为，所述公开并验证过的方案如下：Robinson I，Sargent B，HatcherJP，Neurosci Lett.2012年8月30日；524(2)：107-10.Use of dynamic weight bearing asa novel end-point for the assessment of Freund′s Complete Adjuvant inducedhypersensitivity in mice；Tétreault P，Dansereau MA，Doré-Savard L，Beaudet N，Sarret P.Physiol Behav.2011年9月1日；104(3)：495-502，Weight bearing evaluationin inflammatory，neuropathic and cancer chronic pain in freely moving rats；Gruen M，Laux-Biehlmann A，Zollner TM，Nagel J.J Neurosci Methods.2014年7月30日；232：118-24，Use of dynamic weight bearing as a novel end-point for theassessment of abdominal pain in the LPS-induced peritonitis model in the rat。对于行为测试，将动物置于树脂玻璃室内，并允许在装置内自由活动动5分钟，随后在另外5分钟的测试期间记录疼痛行为。如在CFA诱发炎症后通过DWB评估的那样，实施例17和实施例44都显著地且剂量依赖性地降低了疼痛行为(参见图3)。
使用单向方差分析，随后使用GraphPad PRISM软件进行相对于媒介物对照的邦弗朗尼的多重比较测试，进行统计分析，＊p＜0.05，＊＊p＜0.01。
总之，从图3可以看出，实施例17和实施例44剂量依赖性地降低了CFA诱发炎症的WT小鼠的自发性疼痛行为。
体内NASH小鼠模型
为了实验性地诱发NASH，给45只2日龄雄性C57BL/6小鼠中的每一只皮下注入200μg链脲霉素(STZ；Sigma-Aldrich，USA)。从4周龄开始，这些动物随意地进食高脂肪饮食(HFD；57kcal％脂肪，来自日本CLEA的HFD32)。在6周龄时，将动物随机分成3组(每组15只动物)。虽然其中一组未接受任何处理，但其他2组在4周内每天口服给予媒介物或测试物质。在4周的处理后，将所有动物在麻醉下无痛处死，取出肝脏并固定在布恩氏固定液中用于组织学研究(H.Denk，″Fixierung histologischer[Fixing of HistologicalPreparations]，in：P.(ed.)：″Romeis Mikroskopische Technik″[Romei′sMicroscopy Techniques]，Urban&Schwarzenberg，Munich-Vienna-Baltimore 1989，第17版，第97页，ISBN 3-541-11227-1)。此后，将肝脏样品包埋在石蜡中，并制备5μm厚的石蜡切片。将每个肝脏组织切片染色a)用于使用苏木精-伊红(HC)测定NAFLD活性评分(NAS)，以及b)用于使用天狼星红(Waldeck，德国)测定肝纤维化。NAFLD活性评分是根据D.E.Kleiner等人，Hepatology 41(2005)，1313-1321推荐的标准在苏木精-伊红切片中测定的(表1)。为了对纤维化区域进行组织学定量，在200倍显微放大下对每个切片拍摄5张数码照片(DFC280；Leica，德国)，并使用ImageJ软件(National Institute of Health，USA)确定纤维化百分比。
体内db/db小鼠模型
使用30只8周龄雄性db/db小鼠。该模型是公认的用于肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的模型(Aileen JF King；The use of animal models in diabetes research；BritishJournal of Pharmacology 166(2012)，877-894)。在实验过程中，动物随意地接受标准饮食(RM1(E)801492，SDS)和自来水。将动物随机分成3组(每组10只动物)，并在6周内口服给予测试物质。在研究期间，在不同时间点(处理开始前3周，处理开始后3周以及处理结束前2天)从动物中取血，以测定胰岛素敏感度参数(如HbA1c，葡萄糖含量，胰岛素含量)。此外，作为用于测定胰岛素敏感度参数的OGTT(口服葡萄糖耐量试验)在处理开始前1天和处理结束后2天进行。此外，计算HOMA-IR指数(空腹胰岛素水平(mU/L)＊空腹葡萄糖水平(mmol/L)/22.5)。
体内佐剂诱发关节炎模型
为了测定测试化合物的抗炎活性，在关节炎模型中检查它们的体内功效。为此目的，分别给予雄性Lewis大鼠100μL完全弗氏佐剂(CFA)(M.tuberculosis H37Ra[Difo Lab，目录号-231141]溶解于不完全弗氏佐剂中[Difco Lab，目录号-263910])的溶液，在第0天皮下注射到尾基部。研究中包括健康对照组和疾病对照组。对每个对照组仅采用测试物质的媒介物给予口服处理。以预防的方式(即从第0天开始)通过口服给药采用不同剂量的测试物质进行处理。在第0天，另外确定动物的开始病症的疾病活动评分(基于评分系统的关节炎严重程度的评定)。在此，根据关节炎症的程度，对于两个后爪中存在的红斑(包括关节肿胀)，从0到4打分(0＝无；1＝轻微；2＝中度；3＝明显；4＝严重)并将分数相加。为了确定测试化合物的抗炎功效，从第8天开始，当动物首先表现出关节炎的迹象时，通过疾病活动评分给动物的疾病活动进行评分，每周3次，直到结束(第20天)。使用单因素方差分析(ANOVA)，并通过借助多项比较分析(邓奈特(Dunnett)检验)与对照组进行比较，进行统计分析。
大鼠中CFA的皮下注射给药导致大鼠中具有明显关节炎症的急性关节炎。
小鼠体内胶原抗体诱发的关节炎模型
在另一种鼠的关节炎模型中检查测试化合物的抗炎作用。为此，在第0天对每只雌性Balb/c小鼠静脉内注射200μL胶原抗体混合剂(10mg/mL；ArthritoMab，MDBioproducts)，注射到尾部静脉中(研究中包括的健康对照组除外)。在第6天，这些小鼠各自接受进一步的腹膜内注射200μL LPS。研究中均包括健康对照组和疾病对照组。每个对照组仅使用测试物质的媒介物给予口服处理。以预防的方式(即从第0天开始)通过口服给药采用不同剂量的测试物质进行处理。在实验过程中，基于用于疾病活动评分的打分系统对所有四只爪子上的疾病程度进行评分。在这种打分中，判定健康爪子没有得分，而对于从足趾经趾关节到踝关节的关节炎症的特定程度，在每种情况下，判定从1[例如足趾的轻度炎症]到4[延伸到整个爪子的严重炎症]的分数，解释如下：
●0＝正常
●1＝局限于跗骨或踝或足趾的红斑和轻微肿胀
●2＝从踝关节延伸至跖骨(2段)的红斑和轻度肿胀
●3＝从踝关节延伸远至跖关节的红斑和中度肿胀
●4＝环绕跖、足和足趾的红斑和严重肿胀
对于该参数，在实验开始前一天(第1天)预先测定起始病症，随后从第8天开始每周3次对该疾病活动性评分进行打分。使用单因素方差分析(ANOVA)，并通过借助多项比较分析(邓奈特检验)与对照组进行比较，进行统计分析。
小鼠中胶原蛋白抗体混合剂的静脉注射给药(包括随后的LPS的腹膜腔内注射给药)导致具有明显关节炎症的急性关节炎。
癌症恶病质疾病模型(C26肿瘤模型)
本研究的目的是显示测试化合物对癌症恶病质小鼠模型的功效。在标准实验室条件下饲养小鼠。在易感的BALB/c小鼠(C26小鼠)中，通过溶解于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的C26细胞(Cell Line Service，CLS，Eppelheim，德国)的单侧皮下接种诱发C26肿瘤模型。相反，Sham对照小鼠接受PBS的单侧皮下注射(Sham小鼠)。
预防设定：从C26接种或Sham诱发的当天开始，每天一次采用测试化合物口服处理C26小鼠和Sham小鼠[剂量：0/1/3/10/30/75/100/150mg/kg溶于乙醇/Solutol/水(10/40/50v/v/v)中]。治疗设定：在C26接种或Sham诱发的开始之日至第7天，每天一次采用测试化合物口服处理C26小鼠和Sham小鼠[剂量：0/1/3/10/30/75/100/150mg/kg溶于乙醇/Solutol/水(10/40/50v/v/v)中]。在两个实验设定中，实验持续到肿瘤接种后第21天。
在实验过程中，监测体重、肿瘤生长、食物和水摄取量，并在C26接种或Sham诱发之前和实验结束时使用定量回波磁共振成像法或双能X射线吸收法测定机体关于总机体脂肪和瘦体重的组成。通过旋转试验、握力试验、旷场试验和家养笼中监测的总活动度来评估身体活动。在实验结束时，将动物称重，处死，将肿瘤切除并且再次称重无肿瘤的兽体。收集血液，将内脏如肝脏、心脏、附睾脂肪垫和周围肌肉新鲜地切除并称重。所有收集的组织中的一半在液氮中快速冷冻，另一半继续进行组织学分析。通过测量肌肉纤维横截面积来分析肌肉萎缩程度(Zeiss Observer Z1mikroskope，zen软件)。RT-PCR和蛋白质印记技术用于评价在外围肌肉中经由Ubiquitin-Proteolyse途径(例如MuRF1、MAFbx)的凋亡(例如Caspase 3、BAX、BCL-XL)和蛋白质降解。通过测量由全血(cobas c111，Roche，瑞士)制备的血浆中的葡萄糖、甘油三酯、白蛋白和总蛋白质的含量来评估代谢症状。使用Mesoscale和96-Well和分析炎症细胞因子，例如白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-10、IL-12、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平。分别采用前列腺素E代谢物EIA试剂盒或 前列腺素E2试剂盒(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)来测定血液和肌肉中PGE代谢物和PGE2的浓度。
统计使用GraphPad Prism 6程序计算。使用单因素或双因素方差分析比较各组。使用Bonferroni的事后检验以确定各组之间的显著性差异。
环磷酰胺诱发的膀胱过度活动症(大鼠)/环磷酰胺诱发的膀胱炎(大鼠)
本研究的目的是测试P2X3受体拮抗剂在环磷酰胺处理的大鼠中对膀胱过度活动症和膀胱炎的功效。
调整实验装置以适应先前描述的方案(Lecci A等人，Br J Pharmacol 130：331-38，2000)。
简言之，雌性Sprague Daley大鼠(～200g)在用于实验室大鼠的以12：12-h光：暗循环的标准条件下饲养。将测试化合物通过口服管饲法(30mg/kg)给药，1小时后，通过静脉内注射给予环磷酰胺(100mg/kg)。环磷酰胺给药后再过1.5小时，将每只大鼠转移到代谢笼中，并记录接下来的15小时的排泄频率。记录排尿/每小时，并使用GraphPad Prism 6程序计算排尿的平台期(转移至代谢笼后4-10小时)期间的AUC。
图1：实施例17对性交疼痛大鼠模型中病损和子宫内膜(A)以及阴道痛觉过敏(B)的增殖的作用。
图2：实施例17和实施例44对在CFA后的hu KI小鼠中PGE2水平的作用。
图3：实验例17和实施例44对WT小鼠中CFA诱发的疼痛(DWB)的作用。

Claims (26)

1.通式(I)的化合物或其互变异构体、同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物
其中：
R1代表卤素、C1-C4-烷基或O-(C1-C4-烷基)，其中C1-C4-烷基和O-(C1-C4-烷基)任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
R2代表氢、卤素、C1-C4-烷基或O-(C1-C4-烷基)，其中C1-C4-烷基和O-(C1-C4-烷基)任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
X为-C2H4、-CH2-Y-、-CH2-CR6R7-、-CR6R7-CH2-或1，2-环亚丙基；
R3为C3-C6-环烷基，其任选地被一个或更多个相同或不同的且选自卤素或C1-C4-烷基的取代基取代；
R4a和R4b代表氢、卤素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、(CH2)n-OH、其中C1-C4-烷基任选地被一个或更多个相同或不同的且选自卤素或C1-C4-烷基的取代基取代；
R5为吡啶，其被一个或两个相同或不同的且选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、OH、CN、-CH2-OH、-CH2-O-(C1-C4-烷基)、C3-C6-环烷基、-O-(C3-C6-环烷基)、3-至7-元杂环烷基-和-O-(3-至7-元杂环烷基)，且
其中所述C1-C4-烷基和-O-(C1-C4-烷基)任选地被1-5个相同或不同的卤素原子取代；
R6和R7不同且选自氢、卤素、C1-C4-烷基和C3-C6-环烷基；
R8代表氢或C1-C4-烷基；
Y代表O或NR8；
n为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R4a位于R5的邻位。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1代表任选取代的C1-C4-烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中
R2代表氢或卤素。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中
R3代表未取代的C3-C6-环烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中
n为1。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中
R4a和R4b代表氢、卤素或C1-C4-烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中
R4b位于R5的间位。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中
R5代表吡啶-3-基，其被一个或两个相同或不同的且选自卤素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、C3-C6-环烷基和-O-(C3-C6-环烷基)的取代基取代。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中
R5代表吡啶-3-基，其被卤素取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R5另外地被C1-C4-烷基取代。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中
R1代表未取代的C1-C4-烷基，优选甲基；且
R2代表氢。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中
R1代表未取代的C1-C4-烷基；且
R2代表氢；且
R3代表未取代的C3-C6-环烷基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中
R1代表未取代的C1-C4-烷基；且
R2代表氢；且
R3代表未取代的C3-C6-环烷基；且
R4a和R4b均代表氢。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中
R1代表未取代的C1-C4-烷基，优选甲基；且
R2代表氢；且
R3代表未取代的C3-C6-环烷基，优选环戊基；且
R4a和R4b均代表氢；且
R5代表吡啶-3-基，其被一个卤素、优选氯取代。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，即
1)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例1)
2)(-)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例2)
3)(+)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例3)
4)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例4)
5)(-)3-{3-[(环戊基{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例5)
6)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例6)
7)(R/S)3-[3-({[4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例7)
8)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例8)
9)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例9)
10)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例10)
11)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例11)
12)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例12)
13)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例13)
14)3-[3-({环戊基[4-(5-环丙基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例14)
15)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例15)
16)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例16)
17)(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例17)
18)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例18)
19)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(6-氟吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例19)
20)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例20)
21)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例21)
22)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例22)
23)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基-苯基]丙酸(实施例23)
24)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例24)
25)(+)(S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例25)
26)(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例26)
27)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例27)
28)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例28)
29)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例29)
30)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例30)
31)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环丙基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例31)
32)3-{3-[(环丙基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)-氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例32)
33)(R/S){3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙酸(实施例33)
34)(-){3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙酸(实施例34)
35)(+){3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙酸(实施例35)
36)(R/S)[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯氧基]乙酸(实施例36)
37)(-)[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯氧基]乙酸(实施例37)
38)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}-氨基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]丙酸(实施例38)
39)(-)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]丙酸(实施例39)
40)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}丙酸(实施例40)
41)(R/S)3-{3-[(环戊基{3-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例41)
42)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例42)
43)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例43)
44)(-)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例44)
45)(+)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸
46)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例46)
47)(R/S)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例47)
48)(-)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例48)
49)(+)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例49)
50)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氟-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例50)
51)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例51)
52)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例52)
53)(R/S)3-{3-[(环戊基{2-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例53)
54)(R/S)3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例54)
55)(-)3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)-氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例55)
56)(+)3-{3-[(环丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)-氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例56)
57)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环丁基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例57)
58)(R/S)3-[3-({环丁基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例58)
59)(R/S)3-[3-({环丁基[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例59)
60)(R/S)3-[3-({环丁基[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例60)
61)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环丁基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例61)
62)(R/S)3-[3-({[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环丁基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例62)
63)(R/S)3-{3-[(环丁基{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例63)
64)(R/S)3-[3-({环丁基[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例64)
65)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环己基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例65)
66)(R/S)3-{3-[(环己基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例66)
67)(R/S)3-[3-({环己基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例67)
68)(2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例68)
69)(2R)-3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例69)
70)(2S)-3-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例70)
71)(2R)-3-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例71)
72)(2S)-3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例72)
73)(2R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例73)
74)(2R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例74)
75)(2S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例75)
76)(2R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例76)
77)(2S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例77)
78)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例78)
79)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例79)
80)(2R/2S)-3-(3-{[(2R/2S)-2-环戊基-2-{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例80)
81)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例81)
82)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-环戊基-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例82)
83)(2R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例83)
84)(2S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(实施例84)
85)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例85)
86)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例86)
87)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例87)
88)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例88)
89)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例89)
90)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸
91)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例91)
92)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例92)
93)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例93)
94)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例94)
95)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例95)
96)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例96)
97)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例97)
98)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例98)
99)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例99)
100)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例100)
101)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例101)
102)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例102)
103)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例103)
104)(3R/S)-3-[3-({(2RS)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例104)
105)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例105)
106)3-[3-({[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例106)
107)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例107)
108)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸(实施例108)
109)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-3-环丙基丙酸(实施例109)
110)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸(实施例110)
111)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸(实施例111)
112)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸(实施例112)
113)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸(实施例113)
114)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-环戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-3-环丙基丙酸(实施例114)
115)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例115)
116)(3R)-3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例116)
117)(3S)-3-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例117)
118)(3R)-3-(3-{[(2S)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例118)
119)(3S)-3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例119)
120)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟-苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例120)
121)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例121)
122)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例122)
123)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例123)
124)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例124)
125)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例125)
126)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例126)
127)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例127)
128)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例128)
129)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环戊基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例129)
130)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例130)
131)(3R)-3-(3-{[(2R)-2-环丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例131)
132)(3S)-3-(3-{[(2S)-2-环丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例132)
133)(3R)-3-(3-{[(2S)-2-环丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例133)
134)(3S)-3-(3-{[(2R)-2-环丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例134)
135)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例135)
136)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例136)
137)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例137)
138)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例138)
139)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例139)
140)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-(实施例140)
141)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例141)
142)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例142)
143)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例143)
144)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例144)
145)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-环丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例145)
146)3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丁酸(实施例146)
147)(3R)-3-(3-{[(2R)-2-环丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例147)
148)(3S)-3-(3-{[(2R)-2-环丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丁酸(实施例148)
149)((3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例149)
150)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例150)
151)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例151)
152)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例152)
153)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-环丁基乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丁酸(实施例153)
154)2-[3-({2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}(实施例154)
155)2-[3-({2-环戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]环丙烷甲酸(实施例155)
156)2-(3-{[2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)环丙烷甲酸(实施例156)
157)2-(3-{[2-环戊基-2-{4-[5-氯吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)环丙烷甲酸(实施例157)
158)(R/S)3-(3-{[{2-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例161)
159)(R/S)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-5-氟-2-甲基苯基}丙酸(实施例167)
160)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}-氨基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸(实施例168)
161)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸(实施例169)
162)(R/S)3-[3-({[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}-氨基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸(实施例170)
163)(R/S)N-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}甘氨酸(实施例171)
164)(R/S)3-[3-({[2-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基苯基]-(环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例172)
165)(R/S)3-(3-{[{2-氯-5-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}(环戊基)乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例173)
166)(R/S)3-[3-({[2-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例174)
167)(R/S)3-(3-{[(2R)-2-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}-2-环戊基乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例175)
168)(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-(环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例176)
169)(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例177)
170)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基](环戊基)-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例178)
171)(R/S)3-{3-[(环戊基{2，5-二氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例179)
172)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基]-(环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例180)
173)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基苯基]-(环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例181)
174)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基-苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例182)
175)(R/S)3-{3-[(环戊基{2-氟-5-甲基-4-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例183)
176)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基-乙酰基}氨基)-6-氟-2-甲基苯基]丙酸(实施例184)
177)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}-氨基)-6-氟-2-甲基苯基]丙酸(实施例185)
178)N-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]-N-甲基甘氨酸(实施例186)
179)N-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]-N-甲基甘氨酸(实施例187)
180)N-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)-N-甲基甘氨酸(实施例188)
181)3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例189)
182)3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例190)
183)3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例191)
184)3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)丙酸(实施例192)
185)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基丙酸(实施例193)
186)3-[3-({环戊基[3-氟-4-(5-异丁基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例194)
187)3-[3-({环戊基[4-(5-乙基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例195)
188)(-)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[5-(2，2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例196)
189)(-)3-{3-[(环戊基{3-氟-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例197)
190)(-)3-[3-({环戊基[3-氟-4-(5-异丁基-6-甲基吡啶-3-基)-苯基]乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例198)
191)(-)3-[3-({环戊基[3-氟-4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例199)
192)3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(2，2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸(实施例200)
193)3-(3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基]氨基}-2-甲基苯基)戊酸(实施例201)
194)3-[3-({(2R)-2-环戊基-2-[4-(5-异丁基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例202)
195)3-[3-({(2R)-2-环戊基-2-[4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例203)
196)3-[3-({(2R)-2-环戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]戊酸(实施例204)
197)3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例205)
198)(-)3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例206)
199)3-[3-({环丁基[3-氟-4-(5-异丁基吡啶-3-基)苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例207)
200)(-)3-{3-[(环丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}丙酸(实施例208)
201)(-)3-[3-({环丁基[3-氟-4-(5-异丙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例209)
202)(-)3-[3-({环丁基[4-(5-乙基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙酰基}-氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例210)
203)(R/S)3-[3-({环戊基[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙酰基}氨基)-2-甲基苯基]丙酸(实施例211)
204)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](环戊基)乙酰基}氨基)-2-甲氧基苯基]丙酸(实施例212)
205)3-{3-[(环戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酰基)-氨基]-2-甲氧基苯基}丙酸(实施例213)
206)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-环戊基乙酰基}-氨基)-2-(三氟甲基)苯基]丙酸(实施例214)
207)3-[3-{[(2R)-2-环戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙酰基]氨基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸(实施例215)。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，用于预防或治疗疾病的用途。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，用于制备用于预防或治疗疾病的药剂的用途。
20.根据权利要求18或19的用途，其中所述疾病为泌尿生殖系统的、胃肠道的、增殖性的或疼痛相关的疾病、病症或紊乱；癌症；纤维变性疾病，包括肺纤维化、心脏纤维化、肾纤维化和其他器官的纤维化；妇科疾病，包括痛经、性交疼痛、子宫内膜异位和子宫腺肌病；子宫内膜异位相关的疼痛；子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难；子宫内膜异位相关的增殖；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛症；膀胱炎；原发性膀胱超敏反应；胃肠道病症，包括肠易激综合征(1BS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆的紊乱，肾绞痛，腹泻主导型IBS，胃食管反流；胃肠道胀气；克罗恩病等；帕金森病；阿尔兹海默病；心肌梗塞；动脉粥样硬化；脂代谢紊乱；和疼痛相关的疾病，其选自痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠紊乱(如肠易激综合征)、关节炎(例如骨关节炎和类风湿关节炎)、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、三叉神经痛、小纤维神经病、糖尿病神经病变、慢性关节炎和相关的神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病、瘙痒；伤口治愈不良和骨骼疾病如关节退化、强直性脊柱炎。
21.根据权利要求18至20中任一项的用途，其中所述疾病为妇科疾病，优选痛经、性交疼痛或子宫内膜异位、子宫腺肌病、子宫内膜异位相关的疼痛或其他子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的用途，其中所述疾病与以下相关：疼痛综合征(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)，优选炎性疼痛；腰痛；外科手术痛；内脏痛；牙痛；月经前疼痛；子宫内膜异位相关的疼痛；与纤维化疾病相关的疼痛；中枢性疼痛；口灼伤综合征引起的疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛引起的疼痛；丛集性头痛；神经损伤引起的疼痛；神经炎引起的疼痛；神经痛；中毒引起的疼痛；缺血性损伤引起的疼痛；间质性膀胱炎引起的疼痛；癌症痛；病毒、寄生虫或细菌感染引起的疼痛；创伤性神经损伤引起的疼痛；创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛；三叉神经痛引起的疼痛；与小纤维神经病相关的疼痛；与糖尿病神经病变相关的疼痛；慢性腰背痛；幻肢痛；骨盆痛综合征；慢性骨盆痛；神经痛；复杂性局部疼痛综合征；与胃肠道胀气相关的疼痛；慢性关节炎疼痛和相关的神经痛；以及与癌症相关的疼痛；与化学疗法相关的疼痛；HIV和HIV治疗诱发的神经病；和与选自以下的疾病或紊乱相关的疼痛：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠紊乱(例如肠易激综合征)和关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎)。
23.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，其用于制备药剂。
24.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，其用于治疗泌尿生殖系统的、胃肠道的、增殖性的或疼痛相关的疾病、病症或紊乱；癌症；纤维变性疾病，包括肺纤维化、心脏纤维化、肾纤维化和其他器官的纤维化；妇科疾病，包括痛经、性交疼痛和子宫内膜异位；子宫内膜异位相关的疼痛；子宫内膜异位相关的症状，其中所述症状特别是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难；子宫内膜异位相关的增殖；盆腔过敏；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛症；膀胱炎；原发性膀胱超敏反应；胃肠道病症，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆的紊乱，肾绞痛，腹泻主导型IBS，胃食管反流；胃肠道胀气；克罗恩病等；帕金森病；阿尔茨海默病；心肌梗死；动脉粥样硬化；脂代谢紊乱；和疼痛相关的疾病，其选自痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠紊乱(如肠易激综合征)、关节炎(例如骨关节炎和类风湿关节炎)、烧伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症、创伤性神经损伤、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)、三叉神经痛、小纤维神经病、糖尿病神经病变、慢性关节炎和相关的神经痛、HIV和HIV治疗诱发的神经病、瘙痒；伤口治愈不良和骨骼疾病如关节退化、强直性脊柱炎。
25.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，其用于治疗疼痛综合征(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)，优选炎性疼痛；外科手术痛；内脏痛；牙痛；月经前疼痛；子宫内膜异位相关的疼痛；与纤维化疾病相关的疼痛；中枢性疼痛；口灼伤综合征引起的疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛引起的疼痛；丛集性头痛；神经损伤引起的疼痛；神经炎引起的疼痛；神经痛；中毒引起的疼痛；缺血性损伤引起的疼痛；间质性膀胱炎引起的疼痛；癌症痛；病毒、寄生虫或细菌感染引起的疼痛；创伤性神经损伤引起的疼痛；创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)引起的疼痛；三叉神经痛引起的疼痛；与小纤维神经病相关的疼痛；与糖尿病神经病变相关的疼痛；慢性腰背痛；幻肢痛；骨盆痛综合征；慢性骨盆痛；神经痛；复杂性局部疼痛综合征；与胃肠道胀气相关的疼痛；慢性关节炎疼痛和相关的神经痛；以及与癌症相关的疼痛；与化学疗法相关的疼痛；HIV和HIV治疗诱发的神经病；和与选自以下的疾病或紊乱相关的疼痛：痛觉过敏、异常性疼痛、功能性肠紊乱(例如肠易激综合征)和关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎)。
26.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其同分异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，其用于治疗妇科疾病，包括痛经、性交疼痛或子宫内膜异位、子宫腺肌病、子宫内膜异位相关的疼痛或子宫内膜异位相关的其他症状，其中所述症状特别是子宫内膜异位相关的增殖、痛经、性交疼痛、排尿困难或大便困难。
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