TWI694986B - 經取代之吡啶基-環烷基-羧酸、包含其之組合物及其用途 - Google Patents

經取代之吡啶基-環烷基-羧酸、包含其之組合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於如本文所述及定義之通式(I)之經取代之吡啶基-環烷基-羧酸、製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及組合，以及該等化合物之用途，其用於製造用來治療或預防特別是哺乳動物之疾病(例如(但不限於)與疼痛相關之疾病)或用來治療或預防疼痛症候群(急性及慢性)、發炎引起之疼痛、骨盆疼痛、癌症相關疼痛、子宮內膜異位症相關之疼痛以及子宮內膜異位症及子宮肌腺症本身、癌症本身及增生性疾病本身(如子宮內膜異位症)的醫藥組合物。

Description

經取代之吡啶基-環烷基-羧酸、包含其之組合物及其用途
本發明係關於如本文所述及定義之通式(I)之經取代吡啶基-環烷基-羧酸、包含該等化合物之醫藥組合物及組合、及該等化合物之用途，其用於製造用來治療或預防特別是哺乳動物之疾病(例如(但不限於)與疼痛相關之疾病)或用來治療或預防疼痛症候群(急性及慢性)、發炎引起之疼痛、骨盆疼痛、癌症相關疼痛、子宮內膜異位症相關之疼痛以及子宮內膜異位症本身、癌症本身及增生性疾病本身(如子宮內膜異位症)的醫藥組合物。
本發明係關於抑制PTGES(亦稱為前列腺素E合酶1)之化學化合物。前列腺素E合酶1係人類中由PTGES基因編碼之酶(Polyak K、Xia Y、Zweier JL、Kinzler KW、Vogelstein B：Nature 389(6648)：300-5；Jakobsson PJ、Morgenstern R、Mancini J、Ford-Hutchinson A、Persson B：Protein Sci 8(3)：689-92)。PTGES亦稱為mPGES-1(微粒體前列腺素E合酶1)或PIG12、PP102、PP1294、MGST-IV、MGST1L1、TP53I12、MGST1-L1。
PTGES係麩胱甘肽轉移酶之類花生酸及麩胱甘肽代謝膜相關蛋白(MAPEG)家族的成員，其亦包括FLAP及LTC4合酶(Murakami M、 Nakatani Y、Tanioka T、Kudo I,Prostaglandins Other Lipid Mediat.2002,68-69：383-99.；Park JY、Pillinger MH、Abramson SB,Clin.Immunol.2006,119(3)：229-40)。
PTGES係因應促發炎刺激而強烈上調、從而使得在發炎病況(包括關節炎、骨關節炎及子宮內膜異位症)中強烈且選擇性產生PGE2之可誘導酶(Sampey AV等人，Arthritis Res Ther.2005；7(3)：114-7；Fahmi H.,Curr Opin Rheumatol.2004 16(5)：623-7；Rakhila H.等人，Fertil Steril.2013,100(6)：1650-9)。
由PTGES產生之PGE2視為發炎、疼痛、血管生成、發熱、骨代謝、癌症及動脈粥樣硬化之至關重要且強的促發炎調介劑。PTGES係自PGH2選擇性產生促發炎PGE2之可誘導酶。因此，PTGES代表達成PGE2產生之更具特異性之抑制的有吸引力之靶，同時維持其他前列腺素之產生(Iyer JP等人，Expert Opin Ther Targets.2009年7月；13(7)：849-65)。
鼠類巨噬細胞中LPS(脂多糖)誘導之腹膜PGE產生在PTGES基因敲除之鼠類中顯著減少(Trebino等人，PNAS 2003,100：9044-49)。已展示在疼痛之實驗動物模型中，PTGES之遺傳缺失或藥理學抑制會減少發炎及疼痛行為(Trebino等人，PNAS 2003,100：9044-49；Kamei等人，Journal of Biological Chemistry 2004,279：33684-95；Kojima等人，Journal of Immunology 2008,180：8361-6；Xu等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008,326：754-63)。
非類固醇抗發炎藥物(NSAID)及環氧合酶(COX2)抑制劑藉由抑制COX酶之一或兩個同種型、從而減少PGE2及其他前列腺素之形成來減輕疼痛及發炎。COX1係在許多細胞中組成型表現之酶，而COX2係由對發炎或組織損傷有反應之促發炎調介劑(例如細胞介素)來誘導。COX酶將花生四烯酸代謝成不穩定中間體前列腺素H2(PGH2)。PGH2 進一步轉變成其他生理活性前列腺素，包括PGI2、PGD2、凝血脂素A2、PGF2α及PGE2。具體而言，PGE2在疼痛、發炎及發熱反應中起作用(Samuelsson等人，Pharmacol Rev.2007,59(3)：207-24；Iyer等人，Expert Opin Ther Targets 2009,13(7)：849-65)。
子宮內膜異位症係發炎性疾病(Lousse JC、Van Langendonckt A、Defrere S、Ramos RG、Colette S、Donnez J.Front Biosci 2012,4：23-40)，且在人類子宮內膜異位病灶中關鍵PGE2酶(包括COX2及PTGES)與子宮內膜相比上調(Rakhila H.等人，Fertil Steril.2013,100(6)：1650-9)。預期PGE2含量增加促進子宮內膜異位症患者之發炎疼痛症狀。
若干證據線索亦支持PTGES產生之PGE2在腫瘤及癌症疾病中之作用(Samuelsson等人，Pharmacological Reviews 2007,59：207-224)。在多種腫瘤(包括結腸直腸癌)中已檢測到大量PGE2(Wang及DuBois,2010 Oncogene 29：781-788)。PGE2藉由誘導若干實體腫瘤之增殖、血管生成、浸潤及轉移來參與腫瘤進展(Wang及DuBois,Nat Rev Cancer 2010,10：181-193)。多項研究中所提供之有力證據證實PGE2在腫瘤誘發中起關鍵作用。小鼠中PTGES之遺傳缺失會阻抑腸腫瘤發生(Nakanishi等人，Cancer Research 2008,68(9),3251-9)且阻抑腫瘤生長(Howe等人，Prostaglandins Other Lipid Mediators 2013,106：99-105)。PTGES在男性之若干癌症疾病(例如結腸直腸癌)中過表現(Yoshimatsu K等人，Clin Cancer Res.2001,7(12)：3971-6；Yoshimatsu K等人，Clin Cancer Res.2001,7(9)：2669-74)，此指示PTGES在癌症疾病中之作用(Misra S,Sharma K,Curr Drug Targets.2014,15(3)：347-59)。
若干證據線索亦指示，PGE2參與癌症惡病質。已顯示，IL-1β藉由依賴於PTGES之機制誘導厭食症(Pecchi E等人，Physiol Genomics. 2006,16；25(3)：485-92；Elander等人，American Journal of Physiology 2007,292,258-267)。NSAID在逆轉大鼠之化學治療劑引起之厭食症方面部分有效(Yamamoto等人，Br J Pharmacol.2014,171(11)：2888-2899)，且已顯示癌症惡病質患者之NSAID治療之益處之趨勢(Solheim等人，Acta Oncol.2013 52(1)：6-17)。PTGES基因敲除小鼠展現對腫瘤引起之厭食症之抗性且維持其身體質量(Pecchi E等人，J Neuroimmunol.2008,199,104-114)。
高前列腺素E症候群或胎兒型巴特氏(Bartter)及經典巴特氏症候群屬低鉀失鹽性腎小管病之異質群。PTGES表現在患有巴特氏症候群及高前列腺素E症候群且腎PGE2含量選擇性增加之患者中增加(Kömhoff等人，Pediatric Research 2004,55,261-266)。當前治療方法包括鹽及水補充及前列腺素E2-合酶抑制(Seyberth等人，Pediatr Nephrol.2011,26(10)：1789-1802)。
已顯示在2型糖尿病大鼠中，藉由抑制環氧化酶-2(COX2)來減少PGE2形成有益於非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[Tian等人，PLoS One 2014,3；9(1)]。
為避免與COX抑制相關之副作用，預期選擇性抑制PGH2轉變成促發炎PGE2會減輕疼痛及發炎反應，同時減少其他生理上重要之花生四烯酸代謝物(例如PGI2)之產生。
PGH2藉由前列腺素E合酶(包括兩種微粒體前列腺素E合酶(PTGES及PTGES-2)及細胞溶質前列腺素E合酶(PTGES-3))轉變成PGE2。
由於PTGES發揮COX2下游之可誘導酶功能，故預期選擇性抑制PTGES不會抑制例如PGI2及凝血脂素A2之含量且維持由兩種其他前列腺素E合酶PTGES-2及PTGES-3產生之殘餘PGE2含量。因此，PTGES抑制可減輕疼痛及發炎，同時限制任何不期望胃腸或心血管副 作用。
在先前技術中已揭示經取代之吡啶基-環烷基-羧酸用於治療或預防不同的疾病：WO2005086661揭示可用於治療或預防諸如以下等病況或病症之化合物、醫藥組合物及方法：II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、異常血脂症、代謝症候群、症候群X、心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎病、酮酸中毒、血栓病症、腎病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症或水腫。WO2005086661並未揭示環烷基取代之連接體L2。
WO2005049573揭示式(I)化合物
Figure 104142848-A0202-12-0005-408
其中R5、R6及R7中之一者係(式II)
Figure 104142848-A0202-12-0005-407
本發明進一步係關於含有該等化合物之醫藥組合物、其製備製程及其於治療及/或預防由PPAR-δ及/或PPAR-α激動劑調節之疾病之用途。Y1-Y4中之至少一者或兩者必須為氮。苯基環尚未主張為內部芳香族環。
WO2002081428闡述由以下通式(I)表示之苯化合物，
Figure 104142848-A0202-12-0006-411
其可用作胰島素抗性改良劑。在式(I)中，X代表視情況經取代之芳基或雜芳基；Y代表由通式(II)表示之基團(其中RYI、RY2及RY3各自代表氫等)等；Z代表由通式(III)表示之基團(其中m係0至2且RZ1、RZ2、RZ3及RZ4各自代表氫等)；且R1、R2、R3及R4各自代表氫等。對於取代基X不主張經取代之吡啶基。
WO2011051165揭示式(I)之經取代3-苯基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0006-410
 及其於治療及/或預防心血管疾病之用途。
在式(I)中，R6代表氫、氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、環丙基或環丁基。對於取代基R6不主張經取代之吡啶基。
WO2012076466闡述式(I)之經取代1-苄基環烷基羧酸衍生物，
Figure 104142848-A0202-12-0006-409
 製備其之製程，其於治療及/或預防病症之用途及其於產生用來治療及/或預防病症、尤其用來治療及/或預防心血管病症之藥劑的用 途。
在該式中，R8代表氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲氧基、乙醯基、2-氰基乙烯基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、環丙基或環丁基而非經取代之吡啶基。
WO2012139888揭示下式之3-苯基丙酸衍生物，
Figure 104142848-A0202-12-0007-414
其在3位攜載具支鏈或環狀烷基取代基，產生其之方法，其於治療及/或預防疾病之用途及其於製造用來治療及/或預防疾病、特別是用來治療及/或預防心血管疾病之醫藥的用途。
R9代表氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、環丙基或環丁基而非經取代之吡啶基。
WO2005086661提供可用於例如調節個體中之胰島素含量且具有通式Q-L1-P-L2-M-X-L3-A之化合物，其中提供變量Q、L1、P、L2、M、X、L3及A之定義。本發明亦提供組合物及使用該等化合物之方法，例如用於治療II型糖尿病。L2不代表環烷基。
Figure 104142848-A0202-12-0007-412
WO2004099170揭示式(I)之化合物及醫藥上可接受之鹽：
Figure 104142848-A0202-12-0007-413
其可用於治療與胰島素抗性、瘦素抗性或高血糖症相關之代謝 失調。本發明化合物包括蛋白質酪胺酸磷酸酶、特別是蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)之抑制劑，其可用於治療糖尿病及其他PTP介導之疾病(例如癌症、神經退化性疾病及諸如此類)。亦已闡述包含本發明化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療上文所提及病況之方法。
L2不代表環烷基。
US7005440揭示式(I)之三芳基酸衍生物
Figure 104142848-A0202-12-0008-415
 及其醫藥組合物之用途，其用作PPAR配體受體結合劑。該等PPAR配體受體結合劑闡述為PPAR受體之有用激動劑或拮抗劑。
通式(I)一般涵蓋吡啶基-環烷基-羧酸。然而，業內並未明確闡述且未例示彼等化合物。另外，US7005440不含關於三芳基酸衍生物作為PTGES抑制劑之用途之任何陳述。
因此，上文所述之現有技術並未闡述如本文所述及定義且如在下文稱為「本發明化合物」的如本文所定義之本發明通式(I)之特定經取代之吡啶基-環烷基-羧酸或其互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物，或其藥理學活性。
現已發現，本發明之該等化合物具有令人驚奇且有利的特性，且此構成本發明之基礎。
具體而言，已令人驚奇地發現，本發明之該等化合物可有效地抑制PTGES且因此可用於治療或預防以下疾病：‧生殖泌尿道、胃腸、呼吸、增生性及疼痛相關之疾病、病況及病症；‧婦科疾病，包括原發性及繼發性痛經、性交困難、子宮內膜異 位症及子宮肌腺症；子宮內膜異位症相關之疼痛；子宮內膜異位症相關之症狀，其中該等症狀特別係痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難；子宮內膜異位症相關之增生；骨盆過敏症；‧與膀胱出口阻塞相關之尿路疾病狀態；尿失禁病況，例如膀胱容積減少、排尿頻率增加、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁或膀胱高反應性；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射過強；膀胱過度活動症及與膀胱過度活動症相關之症狀，其中該等症狀特別係泌尿頻率增加、夜尿症、尿急症或急迫性尿失禁；骨盆過敏症；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特別是間質性膀胱炎；特發性膀胱過敏症；腎病，如高前列腺素E症候群、經典巴特氏症候群；‧癌症，癌症相關之疼痛及癌症惡病質；‧癲癇，部分及全身性發作；‧呼吸病症，包括氣喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、支氣管痙攣；‧胃腸病症，包括腸躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、膽道絞痛及其他膽道病症、腎絞痛、腹瀉型IBS；胃食道逆流、胃腸脹(distension)、克隆氏病(Crohn’s disease)及諸如此類；‧脂肪肝病症，特別是NASH(非酒精性脂肪性肝炎)；纖維化疾病，包括肺纖維化、心臟纖維化、腎纖維化及其他器官之纖維化；代謝症候群，包括例如胰島素抗性、高血壓、難治性高血壓、嚴重脂蛋白異常血症及肥胖症、糖尿病(特別是II型糖尿病)、心肌梗塞；動脈粥樣硬化；脂質病症；‧神經退化性病症，例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性硬化、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、腦缺血及創傷性腦損傷；‧搔癢症； ‧受損之傷口癒合及骨骼疾病(如關節退化、僵直性脊椎炎)。
另外，本發明化合物係干擾發炎引起之PGE2含量之強效人類PTGES抑制劑。
本發明涵蓋通式(I)化合物：
Figure 104142848-A0202-12-0010-416
其中：R1 代表鹵素、C1-C4-烷基或O-(C1-C4-烷基)，其中C1-C4-烷基及O-(C1-C4-烷基)視情況經1-5個相同或不同之鹵素原子取代；R2 代表氫、鹵素、C1-C4-烷基或O-(C1-C4-烷基)，其中C1-C4-烷基及O-(C1-C4-烷基)視情況經1-5個相同或不同之鹵素原子取代；X 係-C2H4、-CH2-Y-、-CH2-CR6R7-、-CR6R7-CH2-或1,2-亞環丙基；R3 係C3-C6-環烷基，其視情況經一或多個相同或不同且選自鹵素或C1-C4-烷基之取代基取代；R4a及R4b代表氫、鹵素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、(CH2)n-OH，其中C1-C4-烷基視情況經一或多個相同或不同且選自鹵素或C1-C4-烷基之取代基取代；R5 係吡啶，其經一或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、OH、CN、-CH2-OH、-CH2-O-(C1-C4-烷基)、C3-C6-環烷基、-O-(C3-C6-環烷基)、 3至7員雜環烷基-及-O-(3至7員雜環烷基)，且其中該C1-C4-烷基及-O-(C1-C4-烷基)視情況經1-5個相同或不同之鹵素原子取代；R6與R7 不同且選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-C4-烷基及C3-C6-環烷基；R8 代表氫或C1-C4-烷基；Y 代表O或NR8；n 0、1或2；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
本發明進一步係關於包含該等化合物之醫藥組合物及組合、該等化合物於製造用來治療或預防疾病之醫藥組合物之用途。
圖1：在性交困難大鼠模型中實例17對病灶及子宮內膜(A)增生及陰道痛覺過敏(B)之效應
圖2：實例17及實例44對CFA後hu KI小鼠中之PGE2含量之效應
圖3：實例17及實例44對WT小鼠中CFA誘導之疼痛(DWB)之效應
如本文所提及之術語較佳具有以下含義：術語「鹵素原子」、「鹵基-」或「鹵-」應理解為意指氟、氯、溴或碘原子，較佳氟或氯原子。
術語「烷基」應理解為意指具有所指定碳原子數且對於所有烷基取代基通常具有1個、2個、3個或4個碳原子之直鏈或具支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、正丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁 基或第三丁基或其同分異構物。具體而言，該基團具有1或2個碳原子(「C1-C2-烷基」)，例如甲基或乙基。
術語「烷氧基」應理解為意指式-O-烷基之直鏈或具支鏈飽和單價烴基，其中術語「烷基」定義為意指具有所指定碳原子數且對於所有烷基取代基通常具有1至4個、較佳1至2個、尤佳1個碳原子之直鏈或具支鏈飽和單價烴基。具體而言，該基團具有1個、2個、3個或4個碳原子(「C1-C4-烷氧基」)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基，更具體而言1個、2個或3個碳原子(「-O-C1-C3-烷基」)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基-或異丙氧基，且甚至更具體而言1個或2個碳原子(「-O-C1-C2-烷基」)，例如甲氧基或乙氧基。
術語「視情況經1-5個鹵素原子取代之-O-(C1-C4-烷基)」應理解為意指直鏈或具支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C3-烷氧基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子經相同或不同之鹵素原子(即一個鹵素原子獨立於另一者)替代。具體而言，鹵素係氟或氯。
術語「視情況經1-5個鹵素原子取代之C1-C4-烷基」或類似地「視情況經1-5個鹵素原子取代之-O-(C1-C4-烷基)」應理解為意指直鏈或具支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C4-烷基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子經相同或不同之鹵素原子(即一個鹵素原子獨立於另一者)替代。具體而言，鹵素係氟或氯。
具體而言，該「視情況經1-5個鹵素原子取代之C1-C4-烷基」係視情況經1-5個氟原子取代之C1-C4-烷基，例如-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。
具體而言，該「視情況經1-5個鹵素原子取代之-O-(C1-C4-烷基)」視情況經1至5個氟原子取代，例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、- OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CF2CF3或-O-CH2CH2CH2CF3。具體而言，該視情況經1-5個氟原子取代之「-O-(C1-C4-烷基)」係-OCF3。
在R5代表經一或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代之吡啶：鹵素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、OH、CN、-CH2-OH、-CH2-O-(C1-C4-烷基)、C3-C6-環烷基、-O-(C3-C6-環烷基)、3至7員雜環烷基及-O-(3至7員雜環烷基)，且其中該等C1-C4-烷基及-O-(C1-C4-烷基)視情況經1-5個相同或不同之鹵素原子取代之情形下，鹵素較佳係氟。舉例而言，在R5之情形下，CF3較佳。
在式(I)中之R4a及R4b之情形下，除非另有指示，否則該「C1-C4-烷基」視情況經一或多個相同或不同且選自鹵素或C1-C4-烷基之取代基取代。
術語「C3-C6-環烷基」應理解為意指含有3個、4個、5個或6個碳原子之飽和單價單環烴環。該C3-C6-環烷基之例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基環。
在「C3-C6-環烷基」代表R3之情形下，該環具體而言含有4個或5個碳原子，即環丁基或環戊基。
若該「C3-C6-環烷基」代表R6或R7，則該環具體而言含有3個碳原子，即環丙基。
在式(I)中之R3之情形下，除非另有指示，否則該「C3-C6-環烷基」視情況經一或多個相同或不同且選自鹵素或C1-C4-烷基之取代基取代。
術語「雜環烷基」應理解為意指具有所指定環原子數之飽和單價單環烴環，其中烴環之1個、2個或3個環原子經1個、2個或3個獨立地選自O、S、S(=O)、S(=O)2或N之雜原子或含雜原子之基團替代。
「3至7員雜環烷基」應理解為意指含有3個、4個、5個、6個或7 個環原子之如上文所定義之飽和單價單環「雜環烷基」環。
具體而言，該3至7員雜環烷基可含有2個、3個、4個、5個或6個碳原子及一或多個含有上文所提及雜原子之基團，前提係環原子總數不大於7(「3至7員雜環烷基」)，更具體而言該雜環烷基可含有4個或5個碳原子及一或多個含有上文所提及雜原子之基團，前提係環原子總數不大於6(「5至6員雜環烷基」)。
具體而言(但不限於)，該雜環烷基可為例如4員環，例如氮雜環丁基、氧雜環丁基；或5員環，例如四氫呋喃基、二氧雜環戊二烯基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基；或6員環，例如四氫吡喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基或三噻烷基；或7員環，例如二氮雜環庚基環。
術語「雜螺環烷基」應理解為意指其中兩個環共用一個共同環碳原子之飽和單價二環烴基，且其中該二環烴基含有2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子之基團，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基；該雜螺環烷基可經由碳原子或(若存在)氮原子中之任一者附接至分子之其餘部分。該雜螺環烷基係例如氮雜螺[2.3]己基-、氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜螺[3.3]庚基-、氧氮雜螺[5.3]壬基-、氧氮雜螺[4.3]辛基-、氧氮雜螺[5.5]十一烷基-、二氮雜螺[3.3]庚基-、硫氮雜螺[3.3]庚基-、硫氮雜螺[4.3]辛基-或氮雜螺[5.5]癸基-。
術語「雜二環烷基」應理解為意指其中兩個環共用兩個直接毗鄰之環原子之飽和單價二環烴基，且其中該二環烴基含有2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子之基團，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基或C3-C7-環烷基；該雜二環烷基可經由碳原子或(若存在)氮原 子中之任一者附接至分子之其餘部分。該雜二環烷基係例如氮雜二環[3.3.0]辛基-、氮雜二環[4.3.0]壬基-、二氮雜二環[4.3.0]壬基-、氧氮雜二環[4.3.0]壬基-、硫氮雜二環[4.3.0]壬基-或氮雜二環[4.4.0]癸基-。
術語「橋接雜環烷基」應理解為意指其中兩個環共用兩個並不直接毗鄰之共同環原子之飽和單價二環烴基，且其中該二環烴基含有2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子之基團，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-基團；該橋接雜環烷基-基團可經由碳原子或(若存在)氮原子中之任一者附接至分子之其餘部分。該橋接雜環烷基-基團係例如氮雜二環[2.2.1]庚基-、氧氮雜二環[2.2.1]庚基-、硫氮雜二環[2.2.1]庚基-、二氮雜二環[2.2.1]庚基-、氮雜二環[2.2.2]辛基-、二氮雜二環[2.2.2]辛基-、氧氮雜二環[2.2.2]辛基-、硫氮雜二環[2.2.2]辛基-、氮雜二環[3.2.1]辛基-、二氮雜二環[3.2.1]辛基-、氧氮雜二環[3.2.1]辛基-、硫氮雜二環[3.2.1]辛基-、氮雜二環[3.3.1]壬基-、二氮雜二環[3.3.1]壬基-、氧氮雜二環[3.3.1]壬基-、硫氮雜二環[3.3.1]壬基-、氮雜二環[4.2.1]壬基-、二氮雜二環[4.2.1]壬基-、氧氮雜二環[4.2.1]壬基、硫氮雜二環[4.2.1]壬基-、氮雜二環[3.3.2]癸基-、二氮雜二環[3.3.2]癸基-、氧氮雜二環[3.3.2]癸基-、硫氮雜二環[3.3.2]癸基-或氮雜二環[4.2.2]癸基-。
如本文通篇中所使用之術語「C1-C4」在例如「C1-C4-烷基」或「-O(C1-C4-烷基)」之定義的背景下應理解為意指具有1至4個有限數量之碳原子、即1個、2個、3個或4個碳原子之烷基。應進一步理解，該術語「C1-C4」應闡釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C4、C2-C4、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C2-C3；尤其C1-C2、C1-C3、C1-C4；更尤其C1-C2。
另外，如本文所使用，如本文通篇中所使用之術語「C3-C6」在例如「C3-C6-環烷基」之定義的背景下應理解為意指具有3至6個有限數量之碳原子、即3個、4個、5個或6個碳原子之環烷基。應進一步理解，該術語「C3-C6」應闡釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6；尤其C4-C5。
術語「經取代」意指指定原子上之一或多個氫經來自所指示基團之選擇替代，前提係不超過現有情況下該指定原子之正常化合價，且該取代產生穩定化合物。取代基及/或變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才容許存在。
術語「視情況經取代」意指取代基之數量可為0。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經多至可藉由用任何可變碳或氮原子上之非氫取代基替代氫原子所容納之可選取代基取代。通常，可選取代基(存在時)之數量介於1至3範圍內。
如本文所使用，術語「一或多個」在例如本發明之通式化合物之取代基的定義中應理解為意指「1個、2個、3個、4個或5個，尤其1個、2個、3個或4個，更尤其1個、2個或3個，甚至更尤其1個或2個」。
本發明亦包括本發明化合物之所有適宜同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式定義為其中至少一個原子經具有相同原子序數但原子質量不同於通常或主要在自然界中發現之原子質量的原子替代者。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別為例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變化形式，例如彼等納入一或多個放射性同位素(例如3H或14C)者，可用於藥物及/或基質組織分佈研究中。含氚及碳-14(即14C)之同 位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。另外，用諸如氘等同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性而可提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少，且因此可在一些情況下較佳。本發明化合物之同位素變化形式通常可藉由熟習此項技術者已知之習用程序(例如藉由說明性方法)或藉由下文實例中所述之製備使用適宜試劑之適宜同位素變化形式來製備。
光學異構物可藉由根據習用方法拆分外消旋混合物，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非鏡像異構物鹽或形成共價非鏡像異構物來獲得。適宜酸之實例係酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構物之混合物可基於其物理及/或化學差異藉由業內已知之方法(例如藉由層析或分級結晶)分離成其個別非鏡像異構物。然後自所分離之非鏡像異構物鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構物之不同製程涉及使用利用或不利用習用衍生化之手性層析(例如手性HPLC管柱)，其經最佳化選擇以使鏡像異構物之分離最大化。適宜手性HPLC管柱尤其係由Diacel(例如Chiracel OD及Chiracel OJ)製造，其皆可經常規選擇。亦可使用利用或不利用衍生化之酶分離。本發明之光學活性化合物同樣可利用光學活性起始材料藉由手性合成來獲得。
為限制彼此不同類型之同分異構物，參考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
倘若存在第二立體異構中心，則本發明包括本發明化合物之非鏡像異構物，其呈單一立體異構物形式或呈該等立體異構物之任何比率之任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構物(例如單一非鏡像異構物)之分離可藉由任何適宜新式方法(例如層析，尤其手性層析)來達成。
本發明包括本發明化合物之所有可能的互變異構物，其呈單一 互變異構物形式或呈該等互變異構物之任何比率之任何混合物形式。
另外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義在於本發明化合物之至少一個氮被氧化。本發明包括所有該等可能的N-氧化物。
本發明亦係關於如本文所揭示化合物之有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)及共沈澱。
在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶形物、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、多晶形物、異構物、水合物、溶劑合物或諸如此類。
「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠穩健以經受自反應混合物至有用純度之分離並調配成有效治療劑之化合物。
本發明化合物可以水合物或以溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑、尤其例如水、甲醇或乙醇作為化合物之晶格的結構要素。極性溶劑、尤其水之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情形下，分別可為半-(hemi-、semi-)、單-、一個半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。
另外，本發明化合物可以游離形式存在，例如以游離鹼或以游離酸或以兩性離子形式存在，或可以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中常用之任何鹽，即有機或無機加成鹽，尤其為任何醫藥上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機或有機酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。本發明化合物之適宜醫藥上可接受之鹽可為例如在鏈中或在環中帶有氮原子且例如本發明化合物之 具有足夠鹼性之酸加成鹽，例如與諸如以下等無機酸之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或與諸如以下等有機酸之酸加成鹽：甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸酸、巴莫酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、伊康酸(itaconic acid)、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、苦杏仁酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，本發明化合物之具有足夠酸性之另一適宜的醫藥上可接受之鹽係鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)、銨鹽或與提供生理學上可接受之陽離子之有機鹼的鹽，例如與以下各項之鹽：N-甲基-葡萄糖胺、二甲基-葡萄糖胺、乙基-葡萄糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇維克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4-丁三醇。另外，鹼性含氮基團可用諸如以下等試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁基酯；及硫酸二戊基酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物及其他。
熟習此項技術者應進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可 藉由使化合物與適宜無機或有機酸經由多種已知方法中之任一者反應來製備。另一選擇為，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係藉由使本發明化合物與適宜鹼經由多種已知方法反應來製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能的鹽，其呈單一鹽形式或呈該等鹽之任何比率的任何混合物形式。
如本文所使用，術語「活體內可水解酯」應理解為意指本發明化合物之含有羧基或羥基之活體內可水解酯，例如在人類或動物體中水解以產生母體酸或母體醇之醫藥上可接受之酯。該羧基之適宜醫藥上可接受之酯包括例如烷基酯、環烷基酯及視情況經取代之苯基烷基酯、尤其苯甲基酯、C1-C6-烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-C6-烷醯氧基甲基酯(例如新戊醯氧基甲基酯)、酞基酯、C3-C8-環烷氧基-羰基氧基-C1-C6-烷基酯(例如1-環己基羰基氧基乙基酯)；1,3-二氧雜環戊烯-2-羰基氧基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-羰基氧基甲基酯；及C1-C6-烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，且可在本發明化合物之任何羧基處形成。本發明化合物之含羥基之活體內可水解酯包括無機酯，例如磷酸酯及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，該等相關化合物因該酯之活體內水解而降解，從而獲得母體羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。所選形成羥基之活體內可水解酯包括烷醯基、苯甲醯基、苯基己醯基及經取代之苯甲醯基及苯基己醯基、烷氧基羰基(以獲得碳酸烷基酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(以獲得胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有該等酯。
另外，本發明包括本發明化合物之所有可能的結晶形式或多晶形物，其呈單一多晶形物形式或呈一種以上多晶形物之任何比率之混合物形式。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物：
Figure 104142848-A0202-12-0021-417
其中：R1 代表視情況經取代之C1-C4-烷基；且R2至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2 代表氫或鹵素；且R1及R3至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R3 代表未經取代之C3-C6-環烷基；且R1、R2、R4至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所 提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中如針對兩個取代基R4a及R4b定義之n係1；且R1至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R4a及R4b代表氫、鹵素或C1-C4-烷基；且R1至R3及R5至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R4a處於R5之鄰位；且R1至R3、R5至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R4a處於R5之鄰位；且R4b處於R5之間位；且R1至R3及R5至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中 R5 代表吡啶-3-基，其經一或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、C3-C6-環烷基及-O-(C3-C6-環烷基)；且其中該等C1-C4-烷基及-O-(C1-C4-烷基)視情況經1-5個相同或不同之鹵素原子取代；且R1至R3、R4a及R4b以及R6至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R5 代表吡啶-3-基，其經鹵素或C1-C4-烷基取代，其中該C1-C4-烷基視情況經1-5個相同或不同之鹵素原子取代；且R1至R3、R4a及R4b以及R6至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R5 代表吡啶-3-基，其經鹵素取代且另外經C1-C4-烷基取代；且其中該C1-C4-烷基視情況經1-5個氟原子取代；且R1至R3、R4a及R4b以及R6至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R1 代表未經取代之C1-C4-烷基；且 R2 代表氫；且R3至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R1 代表未經取代之C1-C4-烷基；且R2 代表氫；且R3 代表未經取代之C3-C6-環烷基；且R4a及R4b以及R5至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R1 代表未經取代之C1-C4-烷基；且R2 代表氫；且R3 代表未經取代之C3-C6-環烷基；且R4a及R4b 皆代表氫；且R5至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R1 代表未經取代之C1-C4-烷基，較佳甲基；且R2 代表氫；且R3 代表未經取代之C3-C6-環烷基，較佳環戊基；且 R4a及R4b 皆代表氫；且R5 代表吡啶-3-基，其經一個鹵素、較佳氯取代；且R6至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R1 代表未經取代之C1-C4-烷基，較佳甲基；且R2 代表氫；且R3 代表未經取代之C3-C6-環烷基，較佳環戊基；且R4a 代表鹵素，較佳氟或氯；或C1-C4-烷基，較佳甲基；且R4b 代表氫、C1-C4-烷基，較佳甲基；或鹵素，較佳氟；且R5 代表吡啶-3-基，其經一個鹵素、較佳氯取代；或及C1-C4-烷基，其視情況經1-5個相同或不同之鹵素原子取代；R6至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R1 代表未經取代之C1-C4-烷基，較佳甲基；且R2 代表氫；且R3 代表未經取代之C3-C6-環烷基，較佳環戊基；且R4a 代表鹵素，較佳氟或氯；且R4b 代表氫或C1-C4-烷基，較佳甲基；且R5 代表吡啶-3-基，其經一個鹵素、較佳氯取代；且R6至R8具有與上文所定義相同之含義； 或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在上文所提及態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上文所提及實施例中任一者之式(I)化合物，其中R1 代表未經取代之C1-C4-烷基，較佳甲基；且R2 代表氫；且R3 代表未經取代之C3-C6-環烷基，較佳環戊基；且R4a 代表鹵素，較佳氟；且R4b 代表鹵素，較佳氟；且R5 代表吡啶-3-基，其經一個鹵素、較佳氯取代；且R6至R8具有與上文所定義相同之含義；或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如任一實施例、即以下各項中所定義之式(I)化合物：
1)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例1)
2)(-)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例2)
3)(+)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例3)
4)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例4)
5)(-)3-{3-[(環戊基{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例5)
6)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲 基苯基]丙酸(實例6)
7)(R/S)3-[3-({[4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例7)
8)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例8)
9)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例9)
10)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例10)
11)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例11)
12)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例12)
13)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例13)
14)3-[3-({環戊基[4-(5-環丙基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例14)
15)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例15)
16)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例16)
17)(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例17)
18)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例18)
19)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(6-氟吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}胺基)- 2-甲基苯基]丙酸(實例19)
20)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例20)
21)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例21)
22)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例22)
23)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基-苯基]丙酸(實例23)
24)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例24)
25)(+)(S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例25)
26)(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例26)
27)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例27)
28)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例28)
29)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例29)
30)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例30)
31)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環丙基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例31)
32)3-{3-[(環丙基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)-胺 基]-2-甲基苯基}丙酸(實例32)
33)(R/S){3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯氧基}乙酸(實例33)
34)(-){3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯氧基}乙酸(實例34)
35)(+){3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯氧基}乙酸(實例35)
36)(R/S)[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯氧基]乙酸(實例36)
37)(-)[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯氧基]乙酸(實例37)
38)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}-胺基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]丙酸(實例38)
39)(-)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]丙酸(實例39)
40)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}丙酸(實例40)
41)(R/S)3-{3-[(環戊基{3-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例41)
42)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例42)
43)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例43)
44)(-)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例44)
45)(+)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺 基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例45)
46)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例46)
47)(R/S)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例47)
48)(-)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例48)
49)(+)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例49)
50)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氟-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例50)
51)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例51)
52)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例52)
53)(R/S)3-{3-[(環戊基{2-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例53)
54)(R/S)3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例54)
55)(-)3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)-胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例55)
56)(+)3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)-胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例56)
57)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例57)
58)(R/S)3-[3-({環丁基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺 基)-2-甲基苯基]丙酸(實例58)
59)(R/S)3-[3-({環丁基[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例59)
60)(R/S)3-[3-({環丁基[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例60)
61)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環丁基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例61)
62)(R/S)3-[3-({[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環丁基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例62)
63)(R/S)3-{3-[(環丁基{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例63)
64)(R/S)3-[3-({環丁基[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例64)
65)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環己基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例65)
66)(R/S)3-{3-[(環己基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例66)
67)(R/S)3-[3-({環己基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例67)
68)(2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(實例68)
69)(2R)-3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(實例69)
70)(2S)-3-(3-{[(2S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(實例70)
71)(2R)-3-(3-{[(2S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯 基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(實例71)
72)(2S)-3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(實例72)
73)(2R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(實例73)
74)(2R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(實例74)
75)(2S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(實例75)
76)(2R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(實例76)
77)(2S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(實例77)
78)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(實例78)
79)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(實例79)
80)(2R/2S)-3-(3-{[(2R/2S)-2-環戊基-2-{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸(實例80)
81)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(實例81)
82)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(實例82)
83)(2R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(實例83)
84)(2S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊 基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸(實例84)
85)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例85)
86)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例86)
87)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例87)
88)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例88)
89)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例89)
90)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例90)
91)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例91)
92)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例92)
93)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例93)
94)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例94)
95)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例95)
96)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例96)
97)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2- 環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例97)
98)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例98)
99)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例99)
100)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例100)
101)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例101)
102)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例102)
103)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例103)
104)(3R/S)-3-[3-({(2RS)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例104)
105)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例105)
106)3-[3-({[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例106)
107)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例107)
108)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸(實例108)
109)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-3-環丙基丙酸(實例109)
110)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基- 乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸(實例110)
111)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸(實例111)
112)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸(實例112)
113)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸(實例113)
114)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸(實例114)
115)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例115)
116)(3R)-3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例116)
117)(3S)-3-(3-{[(2S)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例117)
118)(3R)-3-(3-{[(2S)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例118)
119)(3S)-3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例119)
120)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟-苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例120)
121)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例121)
122)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例122)
123)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2- 環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例123)
124)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例124)
125)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例125)
126)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例126)
127)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例127)
128)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例128)
129)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例129)
130)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例130)
131)(3R)-3-(3-{[(2R)-2-環丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例131)
132)(3S)-3-(3-{[(2S)-2-環丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例132)
133)(3R)-3-(3-{[(2S)-2-環丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例133)
134)(3S)-3-(3-{[(2R)-2-環丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例134)
135)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例135)
136)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例136)
137)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例137)
138)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例138)
139)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例139)
140)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例140)
141)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例141)
142)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例142)
143)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例143)
144)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例144)
145)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例145)
146)3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸(實例146)
147)(3R)-3-(3-{[(2R)-2-環丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例147)
148)(3S)-3-(3-{[(2R)-2-環丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸(實例148)
149)((3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環 丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例149)
150)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例150)
151)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例151)
152)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例152)
153)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸(實例153)
154)2-[3-({2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}(實例154)
155)2-[3-({2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]環丙烷甲酸(實例155)
156)2-(3-{[2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)環丙烷甲酸(實例156)
157)2-(3-{[2-環戊基-2-{4-[5-氯吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)環丙烷甲酸(實例157)
158)(R/S)3-(3-{[{2-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸(實例161)
159)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-5-氟-2-甲基苯基}丙酸(實例167)
160)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}-胺基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸(實例168)
161)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸(實例169)
162)(R/S)3-[3-({[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}- 胺基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸(實例170)
163)(R/S)N-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}甘胺酸(實例171)
164)(R/S)3-[3-({[2-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基苯基]-(環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例172)
165)(R/S)3-(3-{[{2-氯-5-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸(實例173)
166)(R/S)3-[3-({[2-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例174)
167)(R/S)3-(3-{[(2R)-2-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸(實例175)
168)(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-(環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例176)
169)(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例177)
170)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例178)
171)(R/S)3-{3-[(環戊基{2,5-二氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例179)
172)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基]-(環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例180)
173)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基苯基]-(環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例181)
174)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基-苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例182)
175)(R/S)3-{3-[(環戊基{2-氟-5-甲基-4-[5-(三氟甲基)-吡啶-3- 基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例183)
176)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基-乙醯基}胺基)-6-氟-2-甲基苯基]丙酸(實例184)
177)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}-胺基)-6-氟-2-甲基苯基]丙酸(實例185)
178)N-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]-N-甲基甘胺酸(實例186)
179)N-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-N-甲基甘胺酸(實例187)
180)N-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-N-甲基甘胺酸(實例188)
181)3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸(實例189)
182)3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸(實例190)
183)3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸(實例191)
184)3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸(實例192)
185)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]-3-羥基丙酸(實例193)
186)3-[3-({環戊基[3-氟-4-(5-異丁基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例194)
187)3-[3-({環戊基[4-(5-乙基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例195)
188)(-)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯 基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例196)
189)(-)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例197)
190)(-)3-[3-({環戊基[3-氟-4-(5-異丁基-6-甲基吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例198)
191)(-)3-[3-({環戊基[3-氟-4-(5-異丙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例199)
192)3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸(實例200)
193)3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸(實例201)
194)3-[3-({(2R)-2-環戊基-2-[4-(5-異丁基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例202)
195)3-[3-({(2R)-2-環戊基-2-[4-(5-異丙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例203)
196)3-[3-({(2R)-2-環戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]戊酸(實例204)
197)3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例205)
198)(-)3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例206)
199)3-[3-({環丁基[3-氟-4-(5-異丁基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例207)
200)(-)3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸(實例208)
201)(-)3-[3-({環丁基[3-氟-4-(5-異丙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙醯 基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例209)
202)(-)3-[3-({環丁基[4-(5-乙基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例210)
203)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸(實例211)
204)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲氧基苯基]丙酸(實例212)
205)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)-胺基]-2-甲氧基苯基}丙酸(實例213)
206)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}-胺基)-2-(三氟甲基)苯基]丙酸(實例214)
207)3-[3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸(實例215)
應理解，本發明亦係關於上述較佳實施例之任何組合。
應理解，本發明係關於上文通式(I)化合物之本發明任何實施例或態樣內之任何子組合。
仍更具體而言，本發明涵蓋揭示於下文實例部分中之通式(I)化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包含如本文實驗部分中所述之步驟。
本發明之通式(I)化合物之合成
本發明之通式(I)化合物之一般合成
以下段落概述適於製備式(I)化合物之若干合成方法及可用於其合成之中間體。
除下文所述之途徑外，亦可根據熟習有機合成技術者之一般常識使用其他途徑來合成目標化合物。因此，以下方案中所例示之轉變 順序不欲具有限制性，且可組合來自多種方案之適宜合成步驟從而形成其他合成序列。另外，可在所例示轉變之前及/或之後達成任一取代基、具體而言R1、R2及R4以及附接至R3或R5之取代基之互變。該等修飾可為例如保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化之偶合反應(例示為(但不限於)鈴木(Suzuki)、薗頭(Sonogashira)及烏爾曼(Ullmann)偶合、酯皂化、醯胺偶合反應)及/或取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉變包括彼等引入允許取代基之進一步互變之官能基者。適宜保護基團及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例闡述於後續段落中。另外，可實施兩個或更多個連續步驟而不在該等步驟之間進行處理(例如「一鍋式」反應)，此乃因其為熟習此項技術者所熟知。
通式(I)化合物可藉由以下方式來組裝：根據方案1，藉助熟習此項技術者所熟知之甲醯胺(或肽)偶合反應，自式(II)之苯胺衍生物(其中R1、R2及X係如式(I)中所定義，且其中RE代表C1-C6-烷基或苄基或適於酯化之其他基團)及自式(III)之經取代苯基乙酸衍生物(其中R3及R4係如式(I)中所定義，且其中LG代表如上文所定義之脫離基，較佳溴或碘)。該偶合反應可藉由以下方式來實施：在適宜偶合劑(例如HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)、PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽)或EDC(1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽))與HOBt(1-羥基-1H-苯并三唑水合物)之組合存在下，在鹼(例如脂肪族或芳香族三級胺、較佳式N(C1-C4-烷基)3之三級脂肪族胺)存在下，在適宜溶劑中，使式(II)及(III)之化合物反應，以獲得式(IV)之甲醯胺衍生物。
在本文中較佳在作為鹼之N,N-二異丙基乙胺存在下且在作為溶劑之N,N-二甲基甲醯胺中在0℃至50℃之溫度範圍內，使用HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)作為偶合劑實施該甲醯胺偶合反應。
自式(II)之苯胺衍生物(其中R1、R2及X係如式(I)中所定義，且其中RE代表C1-C6-烷基或苄基)及自式(III)之經取代苯基乙酸衍生物(其中R3及R4係如式(I)中所定義，且其中LG代表如上文所定義之脫離基、較佳溴或碘)製備式(IV)甲醯胺另外可如熟習此項技術者所熟知，例如藉由與鹵化劑(例如亞硫醯氯、草醯氯或磷醯氯)反應將該等式(III)之經取代苯基乙酸衍生物轉化成相應的醯基鹵化物並隨後使用該等式(II)之苯胺衍生物進行後續胺基溶解來完成。
Figure 104142848-A0202-12-0044-418
方案1：自式(II)之苯胺衍生物及式(III)之經取代苯基乙酸衍生物製備通式(I)化合物
隨後可使該等式(IV)甲醯胺經受鈀催化之與式(V)有機硼化合物(其中R5係如式(I)中所定義，且其中Q代表基團-BF3- M+，其中M+代表鹼金屬、較佳鈉或鉀之陽離子，或其中Q代表基團-B(OR)2，其可為
Figure 104142848-A0202-12-0045-177
酸(R=-H)或該
Figure 104142848-A0202-12-0045-178
酸之酯，例如其異丙基酯(R=-CH(CH3)2)，或較佳源自頻哪醇之酯，其中
Figure 104142848-A0202-12-0045-179
酸中間體形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-))之鈴木偶合，以獲得式(VI)中間體。
該偶合反應係藉由鈀觸媒來催化，例如藉由Pd(0)觸媒，如四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0)[Pd2(dba)3]；或藉由Pd(II)觸媒，如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯基膦；或藉由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀。
較佳在溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或異丙醇)視情況與水混合之混合物中且在鹼(如碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鉀)存在下實施該反應(關於綜述論文參見：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。式(V)之有機硼化合物之實質結構多樣性容易在市面上獲得。
在室溫(=20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施該反應。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐來實施該反應。較佳在1至36小時之反應時間後完成反應。
可藉由使用熟習此項技術者所熟知之方法、較佳藉由在式C1-C3-烷基-OH之水性脂肪族醇中使用鹼性氫氧化物、較佳氫氧化鈉或氫氧化鉀進行鹼水解、或藉由在鹵化低碳脂肪族烴、較佳二氯甲烷或氯仿中或在作為溶劑之環狀醚、較佳1,4-二噁烷中使用強酸(例如三氟乙酸或鹽酸)進行例如第三丁基酯之酸水解來裂解酯基-C(=O)O-RE，將式(VI)中間體轉化成通式(I)化合物。
方案2概述式(VI)中間體之替代性方法，其中使式(III)之經取代苯基乙酸衍生物(其中R3及R4係如針對通式(I)化合物所定義，且其中LG代表如上文所定義之脫離基、較佳溴或碘)與式(V)之有機硼化合物(其中R5係如針對通式(I)化合物所定義，且其中Q代表基團-BF3- M+， 其中M+代表鹼金屬、較佳鈉或鉀之陽離子，或其中Q代表基團-B(ORB)2，其可為
Figure 104142848-A0202-12-0046-180
酸(RB=-H)或該
Figure 104142848-A0202-12-0046-181
酸之酯，例如其異丙基酯(RB=-CH(CH3)2)，或較佳源自頻哪醇之酯，其中
Figure 104142848-A0202-12-0046-182
酸酯形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(RB-RB=-C(CH3)2-C(CH3)2-)環)在如上文所述之鈴木偶合中反應，以獲得式(VII)之羧酸衍生物。另一選擇為，可將中間體(III)之酯受保護形式轉化成酯受保護之中間體(VII)，中間體(III)之酯受保護形式可藉由利用熟習此項技術者已知之方法進行酯去保護而轉化成中間體(VII)。
隨後使該等式(VII)之羧酸衍生物與式(II)之苯胺衍生物(其中R1、R2及X係如針對通式(I)化合物所定義，且其中RE代表C1-C6-烷基或苄基)在如方案1中所概述之甲醯胺(或肽)偶合反應中反應，以獲得通式(VI)中間體。
Figure 104142848-A0202-12-0046-419
方案2：式(VI)中間體自式(III)之經取代苯基乙酸衍生物之替代性製備
式(II)之苯胺衍生物(若非市售)可使用熟習此項技術者所熟知之多種方法、例如如方案3中所概述、自式(VIII)之前體開始製備，其中R1及R2係如式(I)中所定義，且Y代表適於確立存在於式(II)之苯胺衍 生物中之-X-C(=O)O-RE部分之官能基，其中X係如式(I)中所定義，且其中RE代表C1-C6-烷基或苄基或適於酯化之其他基團，該官能基Y選自溴、碘、-C(=O)H、-C(=O)CH3、-OH、-CH2OH、-CH2C(=O)OH。隨後藉由熟習此項技術者所熟知之反應將該等前體轉化成式(IX)之硝基苯衍生物，其中X'代表如式(I)中所定義之基團X或其不飽和類似物(如伸乙基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、1-乙基伸乙基、2-乙基伸乙基)，該等反應例示為(但不限於)：
赫克(Heck)烯化作用，其係藉由使式(VIII)之前體(其中Y代表溴或碘)與式H2C=C(=O)O-RE之丙烯酸酯在鈀觸媒(例如乙酸鈀(II))存在下反應來實施(參見下文實驗部分中製備中間體1b之方案)。
霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)烯化作用，其係藉由使式(VIII)之前體(其中Y代表-C(=O)H或-C(=O)CH3)與膦酸酯(例如(C1-C3-烷氧基)2-P(=O)-L-C(=O)O-RE，其中L代表適於形成如針對式(IX)所定義之X'基團之連接體，例如-C(CH3)(H)-)在鹼(例如氫化鈉或正丁基鋰)存在下反應來實施(例如，參見下文實驗部分中製備中間體72a及75a之方案)。
羥基或羧基之烷基化，其係藉由熟習此項技術者已知之方法使式(VIII)之前體(其中Y代表-OH、-CH2OH、-CH2C(=O)OH)與式RE-LG之鹵化物(其中LG代表如上文所定義之脫離基，且其中RE代表C1-C6-烷基或苄基)在適宜鹼存在下反應來實施(例如，參見下文實驗部分中製備中間體39a、43a及49a之方案)。
然後藉由熟習此項技術者已知之方法將該等式(IX)之硝基苯衍生物還原成式(II)苯胺，該等方法涵蓋使用鈀催化之氫化，使用元素氫或替代性氫來源(例如甲酸銨)，或使用例如在作為溶劑之乙醇中之氯化錫(II)、或在乙酸存在下之鋅粉或鐵粉。藉由熟習此項技術者已知之方法(例如藉由使用鈀催化之氫化)將含有雙鍵之中間體還原成其飽 和產物。
Figure 104142848-A0202-12-0048-421
方案3：自式(VIII)之前體製備式(II)之苯胺衍生物
式(III)之經取代苯基乙酸衍生物為熟習此項技術者所熟知，且可藉由以下方式來製備：根據方案4，例如藉由使式(X)之苯基乙酸烷基酯(其中R4係如式(I)中所定義，且其中LG代表如上文所定義之脫離基、較佳溴或碘，且其中RP代表C1-C3-烷基)與式(XI)化合物(其中R3係如式(I)中所定義，且其中LG代表如上文所定義之脫離基、較佳溴或碘)反應，以獲得式(XII)之酯，隨後使用熟習此項技術者所熟知之方法、較佳藉由在式C1-C3-烷基-OH之水性脂肪族醇中使用鹼性氫氧化物、較佳氫氧化鈉或氫氧化鉀進行鹼水解使式(XII)之酯水解，以獲得式(III)之經取代苯基乙酸衍生物。
Figure 104142848-A0202-12-0048-420
方案4：自式(X)之苯基乙酸烷基酯製備式(III)之經取代苯基乙酸衍生物
另一選擇為且如方案5中所顯示，該等式(III)之經取代苯基乙酸衍生物亦可藉由以下方式來製備：藉由在鹼(例如雙-(三甲基矽基)醯胺鉀)存在下例如使用式(XIV)之鏻鹽(其中鹵-代表氯、溴或碘陰離子，且Ph代表苯基)之威悌(Wittig)烯化作用，自式(XIII)之酮(其中R3及R4係如式(I)中所定義，且其中LG代表如上文所定義之脫離基、較佳溴或碘)獲得式(XV)之烯醇醚，隨後例如使用四氫呋喃中之鹽酸使 式(XV)之烯醇醚經受酸性水解，以獲得式(XVI)之醛。可例如藉由在2-甲基-2-丁烯及磷酸二氫鈉水溶液存在下使用亞氯酸鈉作為氧化劑氧化該等式(XVI)之醛以獲得式(III)之苯基乙酸衍生物。
Figure 104142848-A0202-12-0049-423
方案5：自式(XIII)之酮製備式(III)之經取代苯基乙酸衍生物
通式(I)化合物為手性且在帶有R3基團之碳處含有至少一個立體中心。可藉由手性層析來分離彼等鏡像異構物。亦可藉由手性層析來分離手性中間體(IV)、(VI)及(VII)之立體異構物。可使用手性鹼(例如2-苯乙基胺)藉由非鏡像異構物鹽分離來分離式(III)手性中間體之鏡像異構物。
用於實施方案3、4及5中所概述之合成序列所需之起始材料(即式(VIII)、(X)、(XI)、(XIII)及(XIV)之化合物)為熟習此項技術者所熟知且容易地在市面上購得。
A. 實驗部分
測試本文所述實驗之實例用於說明本發明且本發明並不限於所給出之實例。
Figure 104142848-A0202-12-0049-422
下表列示本段落及實例部分中所使用之縮寫。
Figure 104142848-A0202-12-0050-424
HPLC方法 分析型HPLC，方法1：
系統：Agilent：1260 AS,MWD,Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak ID 3μm 100×4.6mm；溫度：37.5℃；檢測：DAD 254 nm。
分析型HPLC，方法2：
系統：Dionex：幫浦680,ASI 100,UVD 170U；管柱：Chiralpak AD-H 5μm 150×4.6mm；溫度：25℃；檢測：UV 254nm。
分析型HPLC，方法3：
系統：Waters：Alliance 2695,DAD 996,ESA：Corona；管柱：Chiralpak ID-3 100×4.6mm；溫度：25℃；檢測：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法4：
系統：Agilent：1260/Agilent 1290；管柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；溫度：25℃；檢測：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法5：
系統：Agilent：1200；管柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；溫度：25℃；檢測：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法6：
系統：Waters：Alliance 2695,DAD 996,ESA：Corona；管柱：Chiralpak IE 3μm 100×4.6mm；溫度：25℃；檢測：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法7：
系統：Waters：Alliance 2695,DAD 996,ESA：Corona；管柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；溫度：25℃；檢測：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法8：
系統：Waters：Alliance 2695,DAD 996,ESA：Corona；管柱：Chiralpak IB 3μm 100×4.6mm；溫度：25℃；檢測：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法9：
系統：Agilent：1200；管柱：Chiralpak ID 3μm 150×4.6mm；溫度：25℃；檢測：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法10：
系統：Agilent：1260 AS,MWD,Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IA 5μm 100×4.6mm；溫度：37.5℃；檢測：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法11：
系統：Agilent：1260/Agilent 1290；管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm；溫度：25℃；檢測：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法12：
系統：Agilent：1260/Agilent 1290；管柱：Chiralpak ID 3μm 100×4.6mm；溫度：25℃；檢測：DAD 254nm。
分析型HPLC，方法13：
系統：Waters Acquity UPLC-MS：二元溶劑管控器、樣品管控器/組織器、管柱管控器、PDA、ELSD、SQD 3001；管柱：Acquity BEH C18 1.7μm 2.1×50mm；溫度：60℃；注射：2μL；檢測：DAD掃描範圍210-400nm,MS ESI+掃描範圍170-800 m/z；溶劑：A=H2O+0.1% HCOOH,B=乙腈；流速：0.8mL/min；梯度：0-1.6min 1%-99% B,1.6-2.0min 99% B
製備型HPLC，方法1：
系統：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250×20mm；溫度：40℃，檢測：UV 254nm。
製備型HPLC，方法2：
系統：Agilent：Prep 1200、2×製備型幫浦、DLA、MWD、Prep FC；管柱：Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm；溫度：室溫；檢測：UV 254nm。
製備型HPLC，方法3：
系統：2×Labomatic Pumpe HD-3000,SD3000,Labomatic AS-3000,Knauer DAD 2600,Labomatic Labcol Vario 4000 Plus；管柱： Chiralpak ID 5μm 250×50mm；溫度：室溫；檢測：UV 254nm。
製備型HPLC，方法4：
系統：Agilent：Prep 1200,2×製備型幫浦，DLA,MWD；管柱：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溫度：室溫；檢測：UV 254nm。
製備型HPLC，方法5：
系統：Agilent：Prep 1200,2×製備型幫浦，DLA,MWD；管柱：Chiralpak IB 5μm 250×30mm；溫度：室溫；檢測：UV 254nm。
製備型HPLC，方法6：
系統：Agilent：Prep 1200,2×製備型幫浦，DLA,MWD；管柱：Chiralpak IE 5μm 250×20mm；溫度：室溫；檢測：UV 254nm。
製備型HPLC，方法7：
系統：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5μm 250×30mm；溫度：40℃，檢測：UV 254nm。
製備型HPLC，方法8：
系統：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5μm 250×20mm；溫度：40℃，檢測：UV 254nm。
藉由VCD量測之絕對構形測定
測定係以論次付費之形式由Biotools,17546 Bee Line Hwy‧Jupiter,FL‧33458測定。
構形測定，方法1：
系統：具有Dual PEM之ChiralIR2×；溶劑：DMSO-d6；獲取時間：20h；濃度：7.8mL/0.2mL；路徑長度100μM；Gaussian版本：Gaussian 09；理論DFT水準：B3LYP/6-31G(d)。
實例及中間體之化學命名係使用ACD/Labs之ACD軟體(Name Batch 12.01版)來實施
在實驗部分之方案中明確指定反應時間，或運行反應直至完 成。監測化學反應，且使用熟習此項技術者所熟知之方法(例如塗覆有矽膠之板上之例如薄層層析)或藉由LC/MS方法(例如分析型HPLC方法13)來判斷其完成。
如下合成用於通式(I)化合物之起始材料：
中間體1：(R/S)(4-溴苯基)(環戊基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0054-426
步驟1.1：(R/S)(4-溴苯基)(環戊基)乙酸乙酯
在0℃下將25g(4-溴苯基)乙酸乙酯於100ml DMF中之溶液逐滴添加至150ml DMF中之13.8g第三丁酸鉀中，且在0℃下再攪拌30min。然後在0℃下逐滴添加18.4g溴環戊烷並攪拌反應混合物直至反應完成。將混合物於水上給出，用EE萃取，用水及鹽水洗滌合併之有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。產量：35.6g，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟1.2：(R/S)(4-溴苯基)(環戊基)乙酸
將571ml 2N NaOH添加至775ml乙醇中之35.6g(R/S)(4-溴苯基)(環戊基)乙酸乙酯中。在回流下加熱反應物直至完全轉化。用水稀釋混合物，使用稀鹽酸調節至pH 1-2且用EE萃取。用Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥。產量：29.4g。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(d,1 H)1.12-1.70(m,6 H)1.82(d,1 H)2.39(d,1 H)3.25(d,1 H)7.21-7.37(m,2 H)7.43-7.59(m,2 H)11.92-12.76(m,1 H)。
中間體2：3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0054-425
步驟2.1：(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸第三丁基酯
將201ml丙烯酸第三丁基酯添加至2l DMF中之100g 1-溴-2-甲基-3-硝基苯、28.2g三-2-甲苯基膦、10.4g乙酸鈀(II)及322ml TEA中。在125℃下將混合物攪拌過夜。將反應混合物攪拌至飽和NH4Cl溶液中，用EE萃取，用鹽水洗滌合併之有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(己烷/EE 9：1)純化所得材料。產量：123g。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.55(d,9 H)2.50(s,3 H)6.30(d,1 H)7.29-7.40(m,1 H)7.72(dd,8.01Hz,2 H)7.88(d,1 H)。
步驟2.2：3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
將25g鈀/炭(10%)添加至121g(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸第三丁基酯於1.2l乙醇中之溶液中，且在室溫下在氫氣氛下攪拌直至完全轉化。過濾掉觸媒，用乙醇洗滌濾餅且將所得溶液蒸發至乾燥。產量：99g。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.47(s,9 H)2.13(s,3 H)2.43-2.54(m,2 H)2.87-2.99(m,2 H)6.57-6.70(m,2 H)6.96(t,1 H)。
中間體3：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0055-427
將53.3g HATU及67ml DIPEA添加至150ml DMF中之30g中間體2及39.7g中間體1中。在室溫下攪拌反應混合物直至完全轉化。將反 應混合物攪拌至500ml水中，用EE萃取，用飽和NH4Cl溶液及鹽水洗滌合併之有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化所得材料。產量：43g。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.88-1.05(m,1 H)1.27-1.42(m,12 H)1.43-1.74(m,3 H)1.76-1.91(m,1 H)1.99(s,3 H)2.37-2.46(m,2 H)2.53-2.62(m,1 H)2.79(t,2 H)3.47(d,1 H)6.95-7.08(m,3 H)7.38(d,2 H)7.52(d,2 H)9.53(s,1 H)。
中間體4：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環丙基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0056-570
步驟4.1：(E/Z)-2-(4-溴苯基)-2-環丙基乙烯基甲醚
在0℃下，向6.85g(甲氧基甲基)(三苯基)氯化鏻於40ml THF中之溶液中添加40ml於甲苯中之0.5M雙-(三甲基矽基)醯胺鉀溶液，且在室溫下攪拌1.5小時，然後添加10ml THF中之3.0g(4-溴苯基)(環丙基)甲酮。在室溫下攪拌反應混合物直至完全轉化，冷卻至0℃，用100ml水驟冷且用EE萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化粗材料。產量：3.37g呈E/Z異構物之混合物形式。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.31-0.40(m,2×2 H)0.66-0.77(m,2×2 H)1.43-1.59(m,2×1 H)3.66(s,2×3 H)6.35及6.54(je ein d,je 1 H)7.20-7.31(m,2×1 H)7.42-7.52(m,2×2 H)7.63-7.68(m,2×1 H)。
步驟4.2：(R/S)(4-溴苯基)(環丙基)乙醛
向3.37g(E/Z)-2-(4-溴苯基)-2-環丙基乙烯基甲醚於50ml THF中之溶液中添加6ml 6M鹽酸。將反應混合物回流直至完全轉化，冷卻至室溫，用水驟冷且用DCM萃取。用飽和NaHCO3溶液洗滌合併之有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化粗材料。產量：2.8g。
步驟4.3：(R/S)(4-溴苯基)(環丙基)乙酸
在0℃下，向2.8g前文所提及醛於THF中之溶液中添加19.6ml 2-甲基-2-丁烯、24.2ml 10%磷酸二氫鈉單水合物及13.1ml 25%亞氯酸鈉，且在0℃下攪拌直至完全轉化。在0℃下添加9.8ml冰冷10%硫代硫酸鈉且再攪拌30min。用EE萃取反應混合物，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。產量：3.72g標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.06-0.19(m,1 H)0.26-0.49(m,2 H)0.51-0.67(m,1 H)1.25-1.36(m,1 H)2.81(m,1 H)7.27-7.37(m,2 H)7.48-7.58(m,2 H)12.42(br.s.,1 H)。
步驟4.4：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環丙基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
以與中間體3類似之方式，使839mg中間體2與1.0g(R/S)(4-溴苯基)(環丙基)乙酸反應，獲得2.25g標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間體5：(R/S)[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0057-429
類似於實例1下之偶合條件，在回流下加熱4.5g中間體1及3.0g (5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0058-183
酸直至完全轉化。將反應混合物冷卻至室溫，用水處理，酸化至3之pH值且用EE萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化粗材料。產量：3.2g。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.91-1.08(m,1 H)1.21-1.69(m,6 H)1.79-1.94(m,1 H)7.46(d,2 H)7.74(d,2 H)8.24(s,1 H)8.61(d,1 H)8.86(d,1 H)12.09-12.67(m,1 H)。
中間體6：(R/S)(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0058-430
步驟6.1：(2-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯
向2.0g 2-甲基-3-硝基酚於12ml DMF中之溶液中添加3.61g K2CO3、7.24g TBAI及1.72ml氯乙酸甲酯，且在室溫下攪拌直至完全轉化。用水驟冷反應混合物，用EE萃取，用鹽水洗滌合併之有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化所得材料。產量：2.09g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.30(s,3 H)3.71(s,3 H)4.96(s,2 H)7.27(s,1 H)7.38(s,1 H)7.48(d,J=0.76Hz,1 H)。
步驟6.2：(3-胺基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯
將2.45g鈀/炭(10%)添加至2.09g(2-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯於甲醇中之溶液中，且在室溫下在氫氣氛下攪拌直至完全轉化。過濾掉觸媒，用甲醇洗滌濾餅且將所得溶液蒸發至乾燥。產量：1.87g標 題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.94(s,3 H)3.68(s,3 H)4.67(s,2 H)4.83(s,2 H)6.05(d,1 H)6.29(d,1 H)6.72-6.82(m,1 H)。
步驟6.3：(R/S)(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯
以與中間體3類似之方式，使2.98g中間體1與1.87g前文所提及之苯胺反應，獲得2.13g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90-1.03(m,1 H)1.30-1.71(m,6 H)1.78-1.89(m,1 H)1.96(s,3 H)2.53-2.61(m,1 H)3.44-3.51(m,1 H)3.68(s,3 H)4.79(s,2 H)6.66-6.72(m,1 H)6.80-6.87(m,1 H)7.00-7.09(m,1 H)7.33-7.42(m,2 H)7.50-7.55(m,2 H)9.49-9.57(m,1 H)。
中間體7：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-6-甲氧基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0059-431
步驟7.1：(2E)-3-(6-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸第三丁基酯
類似於步驟2.1中所述之赫克偶合條件，使2.52g含有2-溴-1-甲氧基-3-甲基-4-硝基苯及1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯之混合物與13.4g丙烯酸第三丁基酯反應且隨後經由HPLC純化，獲得1.13g標題化合物以及393mg(2E)-3-(2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯基)丙烯酸第三丁基酯。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.49(s,9 H)2.43(s,3 H)3.93(s,3 H)6.35(d,1 H)7.15(d,1 H)7.60(d,1 H)7.98(d,1 H)。
步驟7.2：3-(3-胺基-6-甲氧基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
類似於步驟2.2中所述之氫化條件，使甲醇/THF(100ml,1：1)中之1.13g(2E)-3-(6-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸第三丁基酯反應，獲得950mg標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39(s,9 H)1.98(s,3 H)2.23(dd,2 H)2.77(dd,2 H)3.64(s,3 H)4.31(s,2 H)6.43-6.52(m,1 H)6.52-6.61(m,1 H)。
步驟7.3：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-6-甲氧基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
以與中間體3類似之方式，使1.0g 3-(3-胺基-6-甲氧基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯及1.17g中間體1反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得1.46g標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.89-1.03(m,1 H)1.36-1.71(m,15 H)1.76-1.90(m,1 H)1.96(s,3 H)2.19-2.31(m,2 H)2.54-2.62(m,1 H)2.74-2.84(m,2 H)3.41(d,1 H)3.74(s,3 H)6.75(d,1 H)6.92(d,1 H)7.36(d,2 H)7.52(d,2 H)9.42(s,1 H)。
中間體8：(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-甲基苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0060-432
步驟8.1：(R/S)(4-溴-3-甲基苯基)(環戊基)乙酸甲酯
類似於步驟1.1中所述之烷基化條件，使1.48g(4-溴-3-甲基苯基)乙酸甲酯與2.17g溴環戊烷反應，獲得2.04g標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟8.2：(R/S)(4-溴-3-甲基苯基)(環戊基)乙酸
類似於步驟1.2中所述之皂化條件，甲醇中之2.03g(R/S)(4-溴-3-甲基苯基)(環戊基)乙酸甲酯給出1.84g標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.86-1.02(m,1 H)1.56(m,6 H)1.76-1.89(m,1 H)2.32(s,3 H)2.35-2.46(m,1 H)3.20(d,1 H)7.10(d,1 H)7.30(d,1 H)7.51(d,1 H)12.19-12.53(m,1 H)。
步驟8.3：(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-甲基苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
以與中間體3類似之方式，使1.83g(R/S)(4-溴-3-甲基苯基)(環戊基)乙酸與1.59g中間體2反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得2.41g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30-1.74(m,16 H)1.78-1.89(m,1 H)1.97-2.02(m,3 H)2.34(s,3 H)2.42(t,2 H)2.53-2.61(m,1 H)2.76-2.83(m,2 H)3.42(d,1 H)6.94-7.07(m,3 H)7.15-7.22(m,1 H)7.39(d,1 H)7.52(d,1 H)9.48(s,1 H)。
中間體9：(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0061-433
步驟9.1：(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙酸乙酯
類似於步驟1.1中所述之烷基化條件，使2g(4-溴-3-氟苯基)乙酸乙酯與1.37g溴環戊烷反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得2.39g標題化合物。
步驟9.2：(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙酸
類似於步驟1.2中所述之皂化條件，乙醇中之2.39g(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙酸乙酯給出2.35g標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟9.3：(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
以與中間體3類似之方式，在60℃下使2g(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙酸與1.42g中間體2反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得2.44g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92-1.06(m,1 H)1.32-1.72(m,15 H)1.76-1.90(m,1 H)2.00(s,3 H)2.42(t,2 H)2.52-2.61(m,1 H)2.80(t,2 H)3.51(d,1 H)6.95-7.08(m,3 H)7.21(dd,1 H)7.39(dd,1 H)7.67(t,1 H)9.55(s,1 H)。
中間體10：(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0062-434
步驟10.1：(R/S)(4-溴-2-氟苯基)(環戊基)乙酸乙酯
類似於步驟1.1中所述之烷基化條件，使2g(4-溴-2-氟苯基)乙酸 乙酯與1.37g溴環戊烷反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得2.17g標題化合物。
步驟10.2：(R/S)(4-溴-2-氟苯基)(環戊基)乙酸
類似於步驟1.2中所述之皂化條件，乙醇中之2.17g(R/S)(4-溴-2-氟苯基)(環戊基)乙酸乙酯給出2.15g標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟10.3：(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
以與中間體3類似之方式，在60℃下使2g(R/S)(4-溴-2-氟苯基)(環戊基)乙酸與1.42g中間體2反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得2.42g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.07(m,1 H)1.34-1.62(m,14 H)1.65-1.76(m,1 H)1.78-1.90(m,1 H)2.01(s,3 H)2.43(t,2 H)2.52-2.58(m,1 H)2.80(t,2 H)3.83(d,1 H)6.97-7.08(m,3 H)7.41(dd,1 H)7.53(dd,1 H)7.58-7.66(m,1 H)9.63(s,1 H)。
中間體11：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環丁基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0063-435
步驟11.1：(R/S)(4-溴苯基)(環丁基)乙酸乙酯
類似於步驟1.1中所述之烷基化條件，使1g(4-溴苯基)乙酸乙酯與666mg溴環丁烷反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純 化，獲得1.06g標題化合物。
步驟11.2：(R/S)(4-溴苯基)(環丁基)乙酸
類似於步驟1.2中所述之皂化條件，乙醇中之1.06g(R/S)(4-溴苯基)(環丁基)乙酸乙酯給出800mg標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟11.3：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環丁基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
以與中間體3類似之方式，在60℃下使800mg(R/S)(4-溴苯基)(環丁基)乙酸與636mg中間體2反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得700mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33-1.41(m,9 H)1.51-1.63(m,1 H)1.75-1.91(m,4 H)2.00(s,3 H)2.05-2.16(m,1 H)2.42(t,2 H)2.75-2.84(m,2 H)2.91-3.03(m,1 H)3.73(d,1 H)6.96-7.06(m,3 H)7.33(d,2 H)7.52(d,2 H)9.55(s,1 H)。
中間體12：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環己基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0064-436
步驟12.1：(R/S)(4-溴苯基)(環己基)乙酸乙酯
類似於步驟1.1中所述之烷基化條件，使1g(4-溴苯基)乙酸乙酯與805mg溴環己烷反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得610mg標題化合物。
步驟12.2：(R/S)(4-溴苯基)(環己基)乙酸
類似於步驟1.2中所述之皂化條件，皂化乙醇中之600mg(R/S)(4-溴苯基)(環己基)乙酸乙酯，獲得506mg標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟12.3：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環己基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
以與中間體3類似之方式，在60℃下使506mg(R/S)(4-溴苯基)(環己基)乙酸與366mg中間體2反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得410mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.66-0.89(m,1 H)1.00-1.30(m,5 H)1.32-1.40(m,9 H)1.58(m,2 H)1.68-1.78(m,1 H)1.80-1.91(m,1 H)1.93-2.07(m,4 H)2.36-2.46(m,2 H)2.74-2.85(m,2 H)3.43(d,1 H)6.95-7.05(m,3 H)7.34(d,2 H)7.52(d,2 H)9.53(s,1 H)。
中間體13：(2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure 104142848-A0202-12-0065-437
步驟13.1：(2E)-2-甲基-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯
在0℃下，向1g 2-甲基-3-硝基苯甲醛及1.44g 2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯於DMF中之溶液中添加266mg氫化鈉(60%)。在室溫下攪拌反應混合物直至完全轉化，添加水，且在室溫下將混合物再攪拌30min。用EE萃取反應混合物，用水及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾 並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(己烷/EE)純化所得材料。產量：958mg。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(t,3 H)1.82(d,3 H)2.30(s,3 H)4.23(q,2 H)7.44-7.58(m,2 H)7.66(s,1 H)7.87(dd,1 H)。
步驟13.2：(R/S)3-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
類似於步驟2.2中所述之氫化條件，氫化甲醇/THF(2：1)中之958mg(2E)-2-甲基-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得790mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.07(d,3 H)1.08-1.14(t,3 H)1.96(s,3 H)2.53-2.64(m,2 H)2.79-2.92(m,1 H)4.00(q,2 H)4.73(s,2 H)6.31(d,1 H)6.48(d,1 H)6.71-6.81(m,1 H)。
步驟13.3：(2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
以與中間體3類似之方式，在60℃下使790mg(R/S)3-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯與1.11g中間體1反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得1.68g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90-1.00(m,1 H)1.04-1.12(m,6 H)1.30-1.70(m,6 H)1.78-1.90(m,1 H)1.99(d,3 H)2.54-2.68(m,3 H)2.83-2.94(m,1 H)3.46(d,1 H)3.94-4.02(m,2 H)6.93(d,1 H)6.99-7.05(m,2 H)7.38(d,2 H)7.53(d,2 H)9.52(s,1 H)。
中間體13-1：3-(3-{[2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，非鏡像異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0067-438
步驟13-1.1：(+)3-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
類似於步驟2.2中所述之氫化條件，在25巴及50℃下氫化THF中之1.67g(2E)-2-甲基-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯，獲得1.54g(R/S)3-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，使用製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/2-丙醇/二乙胺70：30：0.1(v/v/v)；流速：50ml/min；溶液：1.54g於15ml DCM/乙醇中；注射體積：30×0.5ml)將其分離成兩種鏡像異構物，以產生585mg(+)3-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(Rt：5.6-6.4min)以及545mg相應的(-)-鏡像異構物。
分析型HPLC，方法3：溶劑：己烷/2-丙醇/二乙胺70：30：0.1(v/v/v)；流速：1.0ml/min；溶液：1.0mg/ml乙醇/甲醇(1：1)，注射體積：5μl；Rt：3.04min
光學旋轉：+56.9°(在589nm下，20℃,7.6mg/ml甲醇)。
步驟13-1.2：3-(3-{[2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，非鏡像異構物1
以與中間體3類似之方式，在60℃下使585mg(+)3-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯與898mg中間體1反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得630mg標題化合物。
中間體13-2：3-(3-{[2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基]-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，非鏡像異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0068-439
步驟13-2.1：(-)3-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
類似於步驟2.2中所述之氫化條件，在25巴及50℃下氫化THF中之1.67g(2E)-2-甲基-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯，獲得1.54g(R/S)3-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，使用製備型手性HPLC(方法2)將其分離成兩種鏡像異構物，以產生545mg(-)3-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(Rt：4.9-5.4min)以及585mg相應的(+)-鏡像異構物。
分析型HPLC，方法3：Rt：2.58min
光學旋轉：-70.9°(在589nm下，20℃,5.4mg/ml甲醇)。
步驟13-2.2：3-(3-{[2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯，非鏡像異構物2
以與中間體3類似之方式，在60℃下使540mg(-)3-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸乙酯與829mg中間體1反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得1.04g標題化合物。
中間體14：(2E)-3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯
Figure 104142848-A0202-12-0069-441
步驟14.1：(2E)-3-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯
將272mg鈀/炭(10%)添加至6.37g(2E)-2-甲基-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙烯酸乙酯於100ml THF中之溶液中，且在室溫下在1巴氫氣氛下攪拌直至完全轉化。過濾掉觸媒，用THF洗滌濾餅，將所得溶液蒸發至乾燥且藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，以產生1.67g標題化合物作為化合物混合物之主要組份。
步驟14.2：(2E)-3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯
以與中間體3類似之方式，在60℃下使2.1g(2E)-3-(3-胺基-2-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯與2.96g中間體1反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得1.1g標題化合物作為化合物混合物之主要組份。
中間體15：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0069-440
步驟15.1：1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酮N-(3-胺基-2-甲基苯基)-N-甲基甘胺酸甲酯
用13.4ml三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷處理100ml 1,4-二噁烷中之8.2g 1-溴-2-甲基-3-硝基苯及2.12g二氯雙(三苯基膦)鈀(II)，且在100℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃且用20ml 2N鹽酸處理並再攪拌1小時。用6ml NaOH溶液(自5g氯化鈉、30g氫氧化鈉、90ml水)製備將反應混合物調節至pH約8，用EE萃取，蒸發至乾燥且藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，以產生4.85g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.37(s,3 H)2.60(s,3 H)7.56(t,J=7.96Hz,1 H)7.98(dd,J=7.83,2.78Hz,2 H)。
步驟15.2：(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丁-2-烯酸第三丁基酯
在0℃下，向4.85g 1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酮及6.83g(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁基酯於97ml DMF中之溶液中添加1.19g氫化鈉(60%)。在室溫下攪拌反應混合物直至完全轉化。將反應混合物冷卻至0℃，用EE稀釋，添加水且在室溫下將混合物再攪拌30min。用EE萃取反應混合物，用水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(己烷/EE)純化所得材料，以產生4.46g標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(s,9 H)2.08(d,3 H)2.23(s,3 H)6.00(d,1 H)7.29-7.36(m,1 H)7.39-7.48(m,1 H)7.80(dd,1 H)。
步驟15.3：(R/S)3-(3-胺基-2-甲基苯基)丁酸第三丁基酯
將1.72g鈀/炭(10%)添加至4.4g(2E)-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丁-2-烯酸第三丁基酯於238ml甲醇中之溶液中，且在室溫下在氫氣氛下攪拌直至完全轉化。過濾掉觸媒，用甲醇洗滌濾餅且將所得溶液蒸發至乾燥，以產生3.75g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(d,3 H)1.30(s,9 H)2.01(s,3 H)2.39(dd,2 H)3.33-3.40(m,1 H)4.69(s,2 H)6.41-6.49(m,2 H)6.79-6.85(m,1 H)。
步驟15.4：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸第三丁基酯
將5.45g HATU及6.8ml DIPEA添加至15ml DMF中之3.25g(R/S)3-(3-胺基-2-甲基苯基)丁酸第三丁基酯及4.06g中間體1中。在60℃下將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾燥，添加水及DCM，分離各相且用DCM將水相萃取四次。用Na2CO3溶液及水洗滌合併之有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化所得材料，以產生2.54g中間體15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93-1.02(m,1 H)1.12(t,3 H)1.26(d,9 H)1.33-1.73(m,6 H)1.78-1.89(m,1 H)2.04(d,3 H)2.44-2.48(m,2 H)3.35-3.41(m,1 H)3.43-3.49(m,1 H)6.93-7.01(m,1 H)7.04-7.10(m,2 H)7.38(d,2 H)7.52(d,2 H)9.53(d,1 H)。
中間體16：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0071-442
步驟16.1：(3R/S)-3-(3-胺基-2-甲基苯基)戊酸甲酯
在氬氣氛下實施反應。用2.6ml THF處理206mg(+/-)-BINAP及72mg氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體，且在室溫下攪拌25分鐘。將此溶液添加至1.11g(2E)-戊-2-烯酸甲酯、2.5g 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺、656mg粉末狀氫氧化鉀及1.41g 1,1,1-參(羥基甲基)乙烷於40ml THF中之混合物中，且在60℃下攪拌14小時。添加水，將混合物攪拌10分鐘且分離各相。將有機層蒸發至乾 燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化所得材料，以產生820mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.70(t,3 H)1.42-1.63(m,2 H)2.01(s,3 H)2.54-2.63(m,1 H)3.21-3.30(m,1 H)3.50(s,3 H)4.69(s,2 H)6.41(d,1 H)6.44-6.49(m,1 H)6.83(t,1 H)。
步驟16.2：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸甲酯
將2.26g HATU及3.18ml DIPEA添加至12ml DMF中之822mg(3R/S)-3-(3-胺基-2-甲基苯基)戊酸甲酯及1.58g中間體1中。在60℃下將反應混合物攪拌過夜。用水處理反應混合物，用EE萃取。用飽和NaHCO3溶液、水及鹽水洗滌合併之有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化所得材料，以產生1.56g中間體16。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.62-0.74(m,3 H)0.91-1.05(m,1 H)1.28-1.70(m,8 H)1.77-1.90(m,1 H)2.04(d,3 H)2.55-2.66(m,2 H)3.21-3.30(m,1 H)3.47(d,3 H)6.94-7.01(m,1 H)7.02-7.13(m,2 H)7.38(d,2 H)7.53(d,2 H)9.54(s,1 H)。
中間體17：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-3-環丙基丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0072-443
步驟17.1：(3R/S)-3-(3-胺基-2-甲基苯基)-3-環丙基丙酸第三丁基酯
在氬氣氛下實施反應。用2.5ml THF處理189mg(+/-)-BINAP及 66mg氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體，且在室溫下攪拌30分鐘。將此溶液添加至1.5g(2E)-3-環丙基丙烯酸第三丁基酯、2.3g 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺、600mg粉末狀氫氧化鉀及1.28g 1,1,1-參(羥基甲基)乙烷於40ml THF中之混合物中，且在60℃下攪拌16小時。添加水及EE且分離各相。用EE將水相萃取三次且將合併之有機相蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化所得材料，以產生1.57g標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.08-0.03(m,1 H)0.11-0.22(m,1 H)0.22-0.33(m,1 H)0.40-0.52(m,1 H)0.95-1.08(m,1 H)1.26(s,9 H)1.96(s,3 H)2.61-2.70(m,1 H)4.69(s,2 H)6.43-6.49(m,1 H)6.50-6.57(m,1 H)6.78-6.87(m,1 H)。
步驟17.2：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-3-環丙基丙酸第三丁基酯
將1.16g HATU及1.55ml DIPEA添加至6.5ml DMF中之577mg(3R/S)-3-(3-胺基-2-甲基苯基)-3-環丙基丙酸第三丁基酯及809mg中間體1中。在60℃下將反應混合物攪拌24小時。用水處理反應混合物，用EE萃取。用飽和NaHCO3溶液、水及鹽水洗滌合併之有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化所得材料，以產生520mg中間體17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.06-0.04(m,1 H)0.12-0.21(m,1 H)0.23-0.33(m,1 H)0.43-0.52(m,1 H)0.96-1.09(m,2 H)1.23(d,9 H)1.40(s,6 H)1.79-1.88(m,1 H)1.97-1.99(m,3 H)2.55(m,2 H)2.64-2.71(m,1 H)3.45(d,1 H)6.94-7.03(m,1 H)7.05-7.12(m,1 H)7.16(s,1 H)7.38(dd,2 H)7.52(dd,2 H)9.49(d,1 H)。
中間體18：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-環戊基乙醯基] 胺基}-2-甲基苯基)丁酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0074-444
步驟18.1：(3R/S)-3-(3-胺基-2-甲基苯基)丁酸甲酯
在氬氣氛下實施反應。用4.4ml THF處理410mg(+/-)-BINAP及143mg氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體，且在室溫下攪拌30分鐘。將此溶液添加至2.32g(2E)-丁-2-烯酸甲酯、4.51g 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺、1.3mg粉末狀氫氧化鉀及2.79g 1,1,1-參(羥基甲基)乙烷於66ml THF中之混合物中，且在60℃下攪拌16小時。添加乙酸、水及EE且分離各相。用EE將水相萃取三次且將合併之有機相蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化所得材料，以產生1.7g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(d,3 H)2.00(s,3 H)2.54(dd,1 H)3.37-3.44(m,1 H)3.54(s,3 H)4.71(s,2 H)6.40-6.51(m,2 H)6.83(s,1 H)。
步驟18.2：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸甲酯
將1.57g HATU及2.4ml DIPEA添加至20ml DMF之中628mg(3R/S)-3-(3-胺基-2-甲基苯基)丁酸甲酯及830mg(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙酸(於步驟9.2中製備)中。在75℃下將反應混合物攪拌2小時。用水及EE處理反應混合物且分離各相。用EE將水層萃取三次且將合併之有機層蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化所得材料，以產生990mg中間體18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.05(m,1 H)1.11-1.16(m,3 H)1.31-1.72(m,6 H)1.79-1.89(m,1 H)2.05(d,3 H)2.59(m,2 H)3.39-3.47(m,1 H)3.52(d,3 H)6.95-7.03(m,1 H)7.09(d,2 H)7.18-7.25(m,1 H)7.35-7.43(m,1 H)7.67(s,1 H)9.58(s,1 H)。
中間體19：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴苯基)-2-環丁基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0075-445
將1.79g HATU及2.73ml DIPEA添加至20ml DMF中之715mg(3R/S)-3-(3-胺基-2-甲基苯基)丁酸甲酯(於步驟18.1中製備)及843mg(R/S)(4-溴苯基)(環丁基)乙酸(於步驟11.2中製備)中。在75℃下將反應混合物攪拌16小時並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化所得材料，以產生1.13g中間體19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10-1.15(m,3 H)1.52-1.61(m,1 H)1.76-1.91(m,4 H)2.05(d,3 H)2.11(m,1 H)2.59(ddd,2 H)2.92-3.03(m,1 H)3.38-3.48(m,1 H)3.51(d,3 H)3.73(d,1 H)6.94-7.02(m,1 H)7.07-7.12(m,2 H)7.31-7.37(m,2 H)7.49-7.56(m,2 H)9.54(s,1 H)。
中間體20：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-環丁基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0076-446
步驟20.1：(2R/S)-(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙酸乙酯
類似於步驟1.1中所述之烷基化條件，使2.0g(4-溴-3-氟苯基)乙酸乙酯與1.24g溴環丁烷反應且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得1.69g標題化合物。
步驟20.2：(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙酸
類似於步驟1.2中所述之皂化條件，用乙醇/水(30ml/10ml)中之6.7g NaOH(32%)處理1.69g(2R/S)-(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙酸乙酯，以在使用矽膠(梯度：己烷/EE)層析後獲得600mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.46-1.63(m,1 H)1.65-1.89(m,4 H)2.03-2.14(m,1 H)2.73-2.90(m,1 H)3.61(d,1 H)7.10(dd,1 H)7.29(dd,1 H)7.58-7.70(m,1 H)12.28-12.63(m,1 H)。
步驟20.3：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-環丁基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸甲酯
將1.19g HATU及1.82ml DIPEA添加至20ml DMF中之476mg(3R/S)-3-(3-胺基-2-甲基苯基)丁酸甲酯(中製備於步驟18.1)及600mg(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙酸中。在75℃下將反應混合物攪拌16小時並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化所得材料，以產生640mg中間體20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.14(m,3 H)1.55-1.64(m,1 H)1.78-1.91(m,4 H)2.03-2.08(d,3 H)2.08-2.15(m,1 H)2.56- 2.62(m,2 H)2.93(s,1 H)3.39-3.47(m,2 H)3.52(d,3 H)3.78(d,1 H)7.00(s,1 H)7.07-7.12(m,2 H)7.18(dd,1 H)7.35(dd,1 H)7.67(t,1 H)9.58(s,1 H)。
中間體21：2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)環丙烷甲酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0077-448
以與中間體3類似之方式，使310mg(529μmol)根據中間體22製備之2-(3-胺基-2-甲基苯基)環丙烷甲酸甲酯與中間體1反應，以在處理及純化後獲得187mg(75%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.98(1H),1.24-1.93(11H),2.06(3H),2.40(1H),3.47(1H),3.66(3H),6.92(1H),7.01-7.22(2H),7.38(2H),7.53(2H),9.60(1H)ppm。
中間體22：2-(3-胺基-2-甲基苯基)環丙烷甲酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0077-447
步驟22.1：(2E)-3-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基苯基}丙-2-烯酸甲酯
以與中間體2、步驟2.1類似之方式，用丙-2-烯酸甲酯轉變2.0g(6989μmol)(3-溴-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁基酯，以獲得3.01g粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.44(9H),2.21(3H),3.73(3H),6.46 (1H),7.18-7.22(1H),7.27-7.34(1H),7.50(1H),7.90(1H),7.94(1H),8.68(1H)ppm。
步驟22.2：2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基苯基}環丙烷甲酸甲酯
在室溫下，向3.07g(13.94mmol)三甲基碘化亞碸於20mL DMSO中之攪拌溶液中添加1.98g(13.76mmol)氫化鈉。1h後，添加2.9g(6.97mmol)(2E)-3-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基苯基}丙-2-烯酸甲酯且在100℃下將混合物加熱2h，以在處理及純化後獲得486mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.36-1.47(11H),1.58-1.77(1H),2.15(3H),2.40(1H),3.66(3H),6.86(1H),7.05(1H),7.13(1H),8.57(1H)ppm。
步驟22.3：2-(3-胺基-2-甲基苯基)環丙烷甲酸甲酯
在室溫下，將241mg(552μmol)2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基苯基}環丙烷甲酸甲酯於20mL TFA/DCM 1：1中攪拌3h，以在蒸發後產生294mg粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間體23：2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0078-449
以與中間體3類似之方式，使5g(23.9mmol)根據中間體24製備之(R/S)2-(3-胺基-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯與中間體1反應，以在處理及純化後獲得7.42g(65%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.88-1.04(1H),1.22-1.41(2H),1.41-1.69(6H),1.73-1.88(1H),1.94(3H),2.57(1H),3.48(1H),3.64(3H),4.92(1H),6.62(1H),6.83(1H),7.02(1H),7.37(2H),7.52(2H),9.53(1H)ppm。
中間體24：(R/S)2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0079-450
步驟24.1：(R/S)2-(2-甲基-3-硝基苯氧基)丙酸甲酯
以與中間體6、步驟6.1類似之方式，使14.95g(97.6mmol)2-甲基-3-硝基酚與2-氯丙酸甲酯反應，以在處理及純化後獲得19.66g(84%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.56(3H),2.29(3H),3.68(3H),5.15(1H),7.19(1H),7.35(1H),7.43-7.51(1H)ppm。
步驟24.2：(R/S)2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基苯基}環丙烷甲酸甲酯
以與中間體6、步驟6.2類似之方式轉變18.6g(77.9mmol)根據步驟24.1製備之2-(2-甲基-3-硝基苯氧基)丙酸甲酯，以在處理及純化後獲得16.1g(98%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.49(3H),1.94(3H),3.66(3H),4.78(1H),4.87(2H),6.01(1H),6.29(1H),6.74-6.96(1H)ppm。
中間體25：2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0080-451
以與中間體3類似之方式，使2.5g(10mmol)根據中間體26製備之(R/S)(3-胺基-2-甲基苯氧基)(環丙基)乙酸乙酯與中間體1反應，以在處理及純化後獲得3.26g(63%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.53(2H),0.61(2H),0.97(1H),1.15(3H),1.21-1.42(4H),1.44-1.71(4H),1.84(1H),1.97(3H),2.58(1H),3.48(1H),4.08-4.19(2H),4.31(1H),6.56(1H),6.84(1H),7.01(1H),7.38(2H),7.53(2H),9.53(1H)ppm。
中間體26：(R/S)2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0080-452
步驟26.1：(R/S)環丙基(2-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸乙酯
以與中間體6、步驟6.1類似之方式，使3.45g(22.5mmol)2-甲基-3-硝基酚與溴(環丙基)乙酸乙酯反應，以在處理及純化後獲得6.11g(97%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.52-0.59(2H),0.60-0.67(2H),1.15(3H),1.36(1H),2.30(3H),4.09-4.19(2H),4.54(1H),7.11(1H),7.34(1H),7.46(1H)ppm。
步驟26.2：(R/S)2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-甲基苯基}環丙烷甲酸甲酯
以與中間體6、步驟6.2類似之方式轉變6.1g(21.9mmol)根據步 驟26.1製備之環丙基(2-甲基-3-硝基苯氧基)乙酸乙酯，以在處理及純化後獲得5.4g(99%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：
0.46-0.62(4H),1.12-1.19(3H),1.28(1H),1.94(3H),4.06-4.20(3H),5.95(1H),6.27(1H),6.74(1H)ppm。
中間體27：(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-5-氟-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0081-454
以與中間體3類似之方式，使3g(11.84mmol)根據中間體28製備之3-(3-胺基-5-氟-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與根據中間體1製備之(4-溴苯基)(環戊基)乙酸反應，以在處理及純化後獲得4.04g(66%)粗標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.93-1.16(1H),1.18-1.42(12H),1.44-1.71(4H),1.83(1H),1.92-2.02(3H),2.40-2.64(3H),2.80(2H),3.52(1H),6.85(1H),6.99(1H),7.35-7.45(2H),7.48-7.59(2H),9.59(1H)ppm。
中間體28：3-(3-胺基-5-氟-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0081-453
步驟28.1：(2E)-3-(5-氟-2-甲基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸第三丁基酯
以與中間體2、步驟2.1類似之方式，使9g(38.5mmol)1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基苯與丙-2-烯酸第三丁基酯反應，以在處理後獲得15.4 g(142%)粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.49(9H),2.35(3H),6.59(1H),7.75(1H),7.87(1H),7.95(1H)ppm。
步驟28.2：3-(3-胺基-5-氟-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
以與中間體2、步驟2.2類似之方式轉變12.5g(44.5mmol)根據步驟28.1製備之(2E)-3-(5-氟-2-甲基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸第三丁基酯，以在處理後獲得8.3g(73%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.39(9H),1.92(3H),2.38(2H),2.71(2H),5.1(2H),6.15(1H),6.29(1H)ppm。
中間體29：N-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)甘胺酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0082-455
以與中間體3類似之方式，使5g(25.7mmol)根據中間體30製備之N-(3-胺基-2-甲基苯基)甘胺酸甲酯與中間體1反應，以在處理及純化後獲得9.52g(80%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.90-1.05(1H),1.23(1H),1.25-1.40(2H),1.46(1H),1.50-1.61(2H),1.66(1H),1.77-1.87(4H),2.51-2.58(1H),3.42(1H),3.62(3H),3.92(2H),5.32(1H),6.20(1H),6.42(1H),6.89(1H),7.36(2H),7.51(2H),9.46(1H)ppm。
中間體30：N-(3-胺基-2-甲基苯基)甘胺酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0082-456
步驟30.1：N-(2-甲基-3-硝基苯基)甘胺酸甲酯
以與中間體6、步驟6.1類似之方式，使15g(98.5mmol)2-甲基-3-硝基苯胺與溴乙酸甲酯反應，以在處理及純化後獲得20.76g(94%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=2.13(3H),4.05(2H),6.01(1H),6.67(1H),6.99-7.06(1H),7.16-7.35(1H)ppm。
步驟30.2：N-(3-胺基-2-甲基苯基)甘胺酸甲酯
以與中間體6、步驟6.2類似之方式轉變19.8g(88.1mmol)根據步驟30.1製備之N-(2-甲基-3-硝基苯基)甘胺酸甲酯，以在處理及純化後獲得16.94g(99%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：
0.46-0.62(4H),1.12-1.19(3H),1.28(1H),1.94(3H),4.06-4.20(3H),5.95(1H),6.27(1H),6.74(1H)ppm。
中間體31：(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0083-457
以與中間體3類似之方式，使451mg(1918μmol)根據中間體2製備之3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與根據中間體32製備之(R/S)(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(環戊基)乙酸反應，以在處理後獲得1490mg(150%)粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間體32：(R/S)(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(環戊基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0084-458
步驟32.1：(R/S)(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(環戊基)乙酸甲酯
以與中間體1、步驟1.1類似之方式，使2.25g(8.1mmol)(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)乙酸甲酯與溴環戊烷反應，以在處理及純化後獲得2.42g(86%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.83-0.99(1H),1.21-1.38(2H),1.39-1.48(1H),1.48-1.68(3H),1.72-1.91(1H),2.16-2.36(3H),2.53(1H),3.57(3H),3.84(1H),7.46(1H),7.70(1H)ppm。
步驟32.2：(R/S)(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(環戊基)乙酸
以與中間體1、步驟1.2類似之方式皂化2.32g(6.7mmol)根據步驟32.1製備之(R/S)(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(環戊基)乙酸甲酯，以在處理及純化後獲得2.39g(107%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.85-0.99(1H),1.21-1.67(6H),1.72-1.91(1H),2.32(3H),2.53(1H),3.73(1H),7.46(1H),7.70(1H),12.33(1H)ppm。
中間體33：(R/S){2-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}(環戊基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0084-459
以與實例1類似之方式，使60mg(1800μmol)根據中間體34製備之(R/S)(4-溴-2-氯苯基)(環戊基)乙酸甲酯與[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0084-184
酸反應，以在用1500μL NaOH(2M於水中)甲酯皂化及後續處理後獲得87mg(48%)粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間體34：(R/S)(4-溴-2-氯苯基)(環戊基)乙酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0085-571
以與中間體1、步驟1.1類似之方式，使150mg(0.57mmol)(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯與溴環戊烷反應，以在處理後獲得115mg(93%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.88-0.99(1H),1.22-1.38(2H),1.43(1H),1.47-1.68(3H),1.84(1H),2.51(1H),3.58(3H),3.88(1H),7.45(1H),7.56(1H),7.73(1H)ppm。
中間體35：(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-氯苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0085-462
以與中間體3類似之方式，使471mg(2001μmol)根據中間體2製備之3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與根據中間體36製備之(R/S)(4-溴-3-氯苯基)(環戊基)乙酸反應，以在處理後獲得1650mg(151%)粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間體36：(R/S)(4-溴-3-氯苯基)(環戊基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0085-461
步驟36.1：(R/S)(4-溴-3-氯苯基)(環戊基)乙酸甲酯
以與中間體1、步驟1.1類似之方式，使3g(11.4mmol)(4-溴-3-氯苯基)乙酸甲酯與溴環戊烷反應，以在處理後獲得3.65g(86%)標題 化合物。
步驟36.2：(R/S)(4-溴-3-氯苯基)(環戊基)乙酸
以與中間體1、步驟1.2類似之方式皂化3.65g(11mmol)根據步驟36.1製備之(R/S)(4-溴-3-氯苯基)(環戊基)乙酸甲酯，以在處理後獲得3.7g(105%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.83-1.06(1H),1.14-1.35(2H),1.37-1.64(4H),1.73-1.85(1H),2.32-2.47(1H),3.58(1H),7.26(1H),7.60(1H),7.70(1H),12.26(1H)ppm。
中間體37：(R/S)3-(3-{[(4-溴-2,5-二氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0086-463
以與中間體3類似之方式，使469mg(1994μmol)根據中間體2製備之3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與根據中間體38製備之(R/S)(4-溴-2,5-二氟苯基)(環戊基)乙酸反應，以在處理後獲得1570mg(146%)粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間體38：(R/S)(4-溴-2,5-二氟苯基)(環戊基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0086-464
步驟38.1：(R/S)(4-溴-2,5-二氟苯基)(環戊基)乙酸甲酯
以與中間體1、步驟1.1類似之方式，使4.85g(18.3mmol)(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸甲酯與溴環戊烷反應，以在處理後獲得6.09g(97%)標題化合物。
步驟38.2：(R/S)(4-溴-2,5-二氟苯基)(環戊基)乙酸
以與中間體1、步驟1.2類似之方式皂化6.09g(18.3mmol)根據步驟38.1製備之(4-溴-2,5-二氟苯基)(環戊基)乙酸甲酯，以在處理後獲得5.7g(98%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.93(1H),1.20-1.33(1H),1.35-1.64(5H),1.78-1.91(1H),2.38-2.49(1H),3.67(1H),7.46(1H),7.70(1H),12.53(1H)ppm。
中間體39：(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0087-466
以與中間體3類似之方式，使475mg(2018μmol)根據中間體2製備之3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與根據中間體40製備之(R/S)(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(環戊基)乙酸反應，以在處理後獲得1630mg(151%)粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間體40：(R/S)(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(環戊基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0087-465
步驟40.1：(R/S)(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(環戊基)乙酸甲酯
以與中間體1、步驟1.1類似之方式，使4.0g(15.3mmol)(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)乙酸甲酯與溴環戊烷反應，以在處理及純化後獲得2.17g(43%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.94(1H),1.10-1.31(1H),1.34-1.63(5H),1.71-1.92(1H),2.30(3H),2.49(1H),3.58(3H),3.61(1H),7.40(1H),7.50(1H)ppm。
步驟40.2：(R/S)(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(環戊基)乙酸
以與中間體1、步驟1.2類似之方式皂化2.16g(6.56mmol)根據步驟40.1製備之(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(環戊基)乙酸甲酯，以在處理後獲得2.0g(97%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.92(1H),1.10-1.31(1H),1.34-1.63(5H),1.71-1.92(1H),2.30(3H),2.44(1H),4.04(1H),7.40(1H),7.48(1H),12.14(1H)ppm。
中間體41：3-(3-胺基-6-氟-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0088-572
步驟41.1(2E)-3-(3-胺基-6-氟-2-甲基苯基)丙-2-烯酸第三丁基酯
以與中間體2、步驟2.1類似之方式，使4.47g(21.9mmol)3-溴-4-氟-2-甲基苯胺與丙-2-烯酸第三丁基酯反應，以在處理後獲得3.2g(58%)粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.49(9H),2.09(3H),4.87(2H),6.27(1H),6.68(1H),6.85(1H),7.61(1H)ppm。
步驟41.2：3-(3-胺基-6-氟-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
以與中間體2、步驟2.2類似之方式轉變3.2g(12.7mmol)根據步驟41.1製備之(2E)-3-(3-胺基-6-氟-2-甲基苯基)丙-2-烯酸第三丁基酯，以在處理後獲得3.1g(97%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.36(9H),1.98(3H),2.26-2.35(2H),2.66-2.81(2H),4.69(2H),6.48(1H),6.67(1H)ppm。
中間體42：(2R)-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0089-468
以與中間體5類似之方式，使4.0g中間體1及4.30g 3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在處理並藉由急速層析純化後產生2.54g外消旋[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸。
藉由製備型手性HPLC(方法4；溶劑：乙醇/甲醇/HCOOH 50：50：0.1(v/v/v)；流速：30ml/min；溶液：2.54g/25ml DCM/甲醇2：1，注射體積：17×1.5ml)分離2.54g(R/S)[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸，產生0.71g標題化合物(Rt：9.3-12.7min)以及0.77g S-鏡像異構物(Rt：12.7-19.6min)。
分析型HPLC，方法7乙醇/甲醇/HCOOH 50：50：0.1(v/v/v)；流速：1ml/min；溶液：1mg/ml EtOH/MeOH 1：1，注射體積：5μl；Rt：3.20min[(S)-鏡像異構物：Rt：4.98min]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.82-1.06(1H),1.13-1.38(2H),1.44(1H),1.49-1.68(3H),1.82-1.91(1H),2.47(1H),2.58(3H),3.10-3.33(1H),7.45(2H),7.71(2H),8.16(1H),8.74(1H)ppm。
中間體43-1：3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0089-469
藉由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：CO2/2-丙醇；等梯度20% 2-丙醇；流速：100ml/min；溶液：15.0g/40ml DCM/MeOH 1：1，注射體積：140×0.3ml)分離15.0g根據中間體3製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯，以產生4.56g標題化合物(Rt：14.0-16.5min)以及4.14g S-鏡像異構物(Rt：10.0-11.0min)。
分析型HPLC，方法1：CO2/2-丙醇76：24(v/v)；流速：4ml/min；溶液：1mg/ml EtOH/MeOH 1：1，注射體積：5μl；Rt：10.07min[(+)-鏡像異構物：Rt：6.95min]。
光學旋轉：-42.8°(2.8mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
中間體43-2：3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0090-470
向34.20g(145.32mmol)根據中間體2製備之3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯於DCM(430mL)中之溶液中添加20.26mL三乙胺及43.83g根據中間體47製備之(2R)-(4-溴苯基)(環戊基)乙醯氯。在室溫下將混合物攪拌1h，以在處理後獲得72.46g(100%)標題化合物。
中間體44-1：3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0091-471
以與實例16類似之方式，使36.13g(72.19mmol)根據中間體43製備之3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0091-185
酸反應，以在處理並藉由急速層析(梯度EE/己烷)純化後獲得33.64g(87%)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.20(1H),1.34-1.51(12H),1.54-1.62(2H),1.64-1.74(1H),1.87(1H),2.01(3H),2.41(2H),2.57-2.68(1H),2.79(2H),3.54(1H),6.95-7.05(3H),7.56(2H),7.76(2H),8.24(1H),8.60(1H),8.87(1H),9.52(1H)。
分析型HPLC，方法9：溶劑：乙腈/二乙胺100：0.1(v/v)；流速：1ml/min；溶液：1mg/ml EtOH/MeOH 2：1，注射體積：5μl；Rt：3.66min[(+)-鏡像異構物：Rt：4.48min]。
中間體44-2：3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0091-472
以與中間體3類似之方式，使31.58mg(0.1mmol)根據中間體45製備之(2R)-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸與3-(3-胺基-2-甲基 苯基)丙酸第三丁基酯反應，以在處理並藉由HPLC純化後獲得13mg(24%)標題化合物。
中間體45：(2R)-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0092-474
藉由製備型手性HPLC(方法8；溶劑：CO2/甲醇；等梯度35%甲醇；流速：80ml/min；溶液：10.0g/90ml DMSO/THF 2：1，注射體積：200×0.45ml)分離10g根據中間體5製備之(R/S)[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸，以產生3.40g標題化合物(Rt：4.0-5.5min)以及3.70g S-鏡像異構物(Rt：6.0-9.5min)。
分析型HPLC，方法10：CO2/甲醇65：35(v/v)；流速：4ml/min；溶液：1mg/ml EtOH/MeOH 1：1，注射體積：5μl；Rt：2.95min[(S)-鏡像異構物：Rt：5.75min]。
光學旋轉：-69.7°(10.6mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
中間體46：(2R)-(4-溴苯基)(環戊基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0092-473
在攪拌下將26.05g根據中間體1製備之(R/S)(4-溴苯基)(環戊基)乙酸溶解於240nmL乙醇及58mL水中：在5分鐘內逐滴添加12.29mL(11.71g)(1R)-1-苯基乙胺，由此形成白色沈澱。在60℃下再攪拌2h且在室溫下攪拌過夜後，過濾掉白色固體並用少量水洗滌。用140mL 1N HCl酸化殘餘物且用乙酸乙酯萃取。用水將有機相洗滌三次，乾燥並蒸發，以產生12.47g標題化合物
光學旋轉：-58.6°(13mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
分析型HPLC，方法11：己烷/乙醇/TFA 98：2：0.1(v/v/v)；流速：1ml/min；溶液：1mg/ml EtOH/MeOH 1：1，注射體積：5μl；Rt：2.34min[(S)-鏡像異構物：Rt：2.70min]。
中間體47 (2R)-(4-溴苯基)(環戊基)乙醯氯
Figure 104142848-A0202-12-0093-574
在100℃下，將41.50g(146.55mmol)根據中間體46製備之(2R)-(4-溴苯基)(環戊基)乙酸於亞硫醯氯(125mL)中攪拌3h，以在蒸發及後續研磨並與甲苯一起蒸發(兩次)後獲得43.8g(99%)標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(d,1 H)1.12-1.70(m,6 H)1.82(d,1 H)2.39(d,1 H)3.25(d,1 H)7.21-7.37(m,2 H)7.43-7.59(m,2 H)
中間體48：(2R)-[4-(5-三氟甲基)吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0093-573
以與中間體5類似之方式，使8.0g中間體1及9.26g 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶反應，以在處理並藉由急速層析純化後產生6.52g外消旋環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酸。
藉由製備型手性HPLC(方法4；溶劑：乙醇/甲醇/HCOOH 50：50：0.1(v/v/v)；流速：40ml/min；溶液：6.52g/50ml DCM/甲醇2：1，注射體積：100×0.5ml)分離6.52g(R/S)環戊基{4-[5-(三氟甲 基)吡啶-3-基]苯基}乙酸，產生1.55g標題化合物(Rt：5.5-6.4min)以及1.63g S-鏡像異構物(Rt：6.5-6.2min)。
分析型HPLC，方法7乙醇/甲醇/HCOOH 50：50：0.1(v/v/v)；流速：1ml/min；溶液：1mg/ml EtOH/MeOH 1：1，注射體積：5μl；Rt：2.39min[(S)-鏡像異構物：Rt：3.32min]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.94-1.06(1H),1.21-1.37(2H),1.43(1H),1.49-1.67(3H),1.81-1.90(1H),2.51(1H),7.48(2H),7.79(2H),8.43(1H),8.92-8.96(1H),9.19(1H)ppm。
光學旋轉：-61.3°(10.7mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
中間體49：N-(3-胺基-2-甲基苯基)-N-甲基甘胺酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0094-477
步驟49.1：N-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)甘胺酸甲酯
以與中間體6、步驟6.1類似之方式，使10g(60.2mmol)N,2-二甲基-3-硝基苯胺與溴乙酸甲酯反應，以在處理及純化後獲得13.71g(95%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=2.30(3H),2.81(3H),3.62(3H),3.87(2H),7.37(1H),7.41(1H),7.49(1H)ppm。
步驟49.2：N-(3-胺基-.2-甲基苯基)-N-甲基甘胺酸甲酯
以與中間體6、步驟6.2類似之方式轉變13.7g(58mmol)根據步驟49.1製備之N-甲基-N-(2-甲基-3-硝基苯基)甘胺酸甲酯，以在處理後獲得12.4g(105%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=
1.96(3H),2.65(3H),3.60(3H),3.63(2H),6.26-6.39(2H),6.78 (1H)ppm。
中間體50：(-)環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0095-478
以與中間體5類似之方式，使根據中間體9、步驟9.2製備之(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙酸及[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0095-186
酸反應，以在處理並藉由急速層析純化後產生外消旋環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酸。
藉由製備型手性HPLC(方法4；溶劑：乙醇/甲醇/HCOOH 50：50：0.1(v/v/v)；流速：30ml/min；溶液：4.86g/37ml DCM/甲醇2：1，注射體積：93×0.4ml)分離4.86g(R/S)環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酸，產生2.03g標題化合物(Rt：5.8-7.0min)以及2.06g(+)-鏡像異構物(Rt：7.0-8.6min)。
分析型HPLC，方法7乙醇/甲醇/HCOOH 50：50：0.1(v/v/v)；流速：1ml/min；溶液：1mg/ml EtOH/MeOH 1：1，注射體積：5μl；Rt：1.70min[(+)-鏡像異構物：Rt：2.30min]。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.97-1.08(1H),1.23-1.49(3H),1.49-1.67(3H),1.84(1H),2.46(1H),3.40(1H),7.32-7.39(2H),7.66(1H),8.37(1H),8.98-9.01(1H),9.06(1H),12.48(1H)ppm。
光學旋轉：-52.5°(10mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
中間體51：(R/S)3-(3-胺基-2-甲基苯基)-3-羥基丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0096-479
步驟51.1：雙(3-第三丁氧基-3側氧基丙酸)鎂
在室溫下，向3-第三丁氧基-3側氧基丙酸(150.0g,1.0當量)於1.5L THF中之攪拌溶液中添加乙醇鎂(128.7g,1.2當量)。在室溫下將所得混合物攪拌3h。藉由TLC監測反應進展。在完成反應後，過濾白色渾濁固體且將粗化合物原樣用於下一步驟。
步驟51.2：3-(2-甲基-3-硝基苯基)-3側氧基丙酸第三丁基酯
向2-甲基-3-硝基苯甲酸(100.0g,1.0當量)於THF中之攪拌溶液中添加CDI(134.2g,1.5當量)，且在室溫將所得內容物攪拌2h，然後添加雙(3-第三丁氧基-3側氧基丙酸)鎂(151.6g,1.5當量)。將所得混合物加熱至回流16h。藉由TLC監測反應進展。在完成反應(TLC)後，將反應混合物冷卻至室溫，使用濃HCl酸化至pH約2，用EtOAc(100mL)稀釋並相繼用1N HCl溶液、NaHCO3溶液及鹽水洗，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，產生粗產物。經由矽膠上之急速管柱層析來純化殘餘物，提供56.0g(36%)灰白色固體狀標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.31(9H),1.51(1H),2.33-2.44(3H),4.06(2H),7.46-7.62(1H),8.02(2H)ppm。
步驟51.3：(R/S)3-羥基-3-(2-甲基-3-硝基苯基)丙酸第三丁基酯
在-10℃至室溫，在氮氣氛下，向中間體51.2(40.0g,1.0當量)於乙醇(400mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(4.3g,0.8當量)。在室溫將所得反應混合物攪拌3h。藉由TLC監測反應進展。在完成反應(TLC)後，在真空下完全濃縮反應混合物，用1N HCl(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用鹽水(100mL)洗有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，獲得粗產物，藉由矽膠(100-200目)管柱層析純化該粗產 物，提供26.0g(65%)灰白色固體狀標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.13-1.42(9H),2.32(3H),2.37-2.47(1H),2.52-2.71(1H),5.17-5.26(1H),5.64(1H),7.39-7.48(1H),7.67-7.80(2H)ppm。
步驟51.4：(R/S)3-(3-胺基-2-甲基苯基)-3-羥基丙酸第三丁基酯
向中間體51.3(40.0g,1.0當量)於乙醇中之溶液中添加10% Pd/C，且在氫氣氛下在40PSI下將混合物還原2h。藉由TLC監測反應進展。在完成反應(TLC)後，反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙醇(50mL)洗兩次，然後在真空下濃縮至乾，提供26.0g(73%)淺黃色固體狀標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.37(9H),1.98(3H),2.26-2.47(2H),4.72(2H),5.05-5.17(2H),6.48-6.56(1H),6.61-6.73(1H),6.77-6.92(1H)ppm。
中間體52：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0097-480
步驟52.1：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸甲酯，單一鏡像異構物
以與中間體3類似之方式，使1g(4519μmol)根據中間體53製備之(-)3-(3-胺基-2-甲基苯基)戊酸甲酯與根據中間體54製備之(-)(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙酸反應，以在處理後獲得2350mg(105%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.65-0.71(3H),0.93-1.03(1H),1.29-1.42(2H),1.42-1.69(6H),1.79-1.90(1H),2.03(3H),2.51-2.67(3H),3.22-3.29(1H),3.45-3.52(4H),6.97-7.11(3H),7.21(1H),7.40(1H),7.37(1H),7.66(1H),9.55(1H)ppm。
步驟52.2：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸，單一鏡像異構物
用40mL MeOH及24mL NaOH水溶液(2M)皂化2.35g(4519μmol)根據步驟52.1製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸甲酯單一鏡像異構物，以在處理後獲得2130mg(93%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.66-0.73(3H),0.94-1.05(1H),1.34-1.44(2H),1.45-1.69(6H),1.80-1.93(2H),2.04-2.09(3H),2.33-2.49(1H),2.53-2.68(2H),3.21-3.30(1H),3.51(1H),6.98-7.12(3H),7.22(1H),7.41(1H),7.68(1H),9.57(1H),11.97(1H)ppm。
中間體53：(-)3-(3-胺基-2-甲基苯基)戊酸甲酯
Figure 104142848-A0202-12-0098-481
藉由製備型手性HPLC(方法5；溶劑：己烷/乙醇/二乙胺60：40：0.1(v/v/v)；流速：40ml/min；溶液：6450mg/20ml DMF/MeOH 1：1；注射體積：16×0.75ml)分離6.45g外消旋酯16.1，以產生2820mg標題化合物(Rt：3.8-5.0min)以及2850mg(+)-鏡像異構物(Rt：5.5-10.5min)。
分析型HPLC，方法12：溶劑：己烷/乙醇/二乙胺60：40：0.1 (v/v/v)；流速：1.0ml/min；溶液：1mg/ml乙醇/甲醇2：1；注射體積：5.0μl；Rt：1.95min((+)-鏡像異構物Rt：4.94min)。
中間體54：(-)(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0099-482
以與中間體46類似之方式，使38.13g根據中間體9、步驟9.2製備之(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙酸與16.92mL(16.11g)(1R)-1-苯基乙胺反應，以產生11.12g(20.8%)標題化合物。
光學旋轉：-34.2°(13mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
分析型HPLC，方法11：己烷/乙醇/TFA 98：2：0.1(v/v/v)；流速：1ml/min；溶液：1mg/ml EtOH/MeOH 1：1，注射體積：5μl；Rt：2.01min。
中間體55：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0099-483
步驟55.1：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯，單一鏡像異構物
以與中間體3類似之方式，使1g(3970μmol)根據中間體2製備之3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與根據中間體54製備之(-)(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙酸反應，以在處理及純化後獲得2060mg(94%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.98(1H),1.25-1.42(10H),1.43-1.69(4H),1.82(1H),1.99(3H),2.41(2H),2.51-2.58(1H),2.79(2H),3.50 (1H),6.96-7.06(3H),7.20(1H),7.40(1H),7.66(1H),9.54(1H)ppm。
步驟55.2：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸，單一鏡像異構物
使2.06g(3973μmol根據步驟55.1製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯單一鏡像異構物與15mL DCM中之15mL TFA反應，以在處理後獲得1810mg(98%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.94-1.06(1H),1.32-1.44(2H),1.45-1.70(3H),1.79-1.91(1H),2.01(3H),2.45(2H),2.53-2.60(1H),2.81(2H),3.53(1H),6.99-7.08(3H),7.22(1H),7.41(1H),7.68(1H),9.57(1H),12.15(1H)ppm。
中間體56：3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0100-484
步驟56.1 3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸甲酯
以與中間體3類似之方式，使1g(4519μmol)根據中間體53製備之(-)3-(3-胺基-2-甲基苯基)戊酸甲酯與根據中間體46製備之(2R)-(4-溴苯基)(環戊基)乙酸反應，以在處理及純化後獲得2130mg(97%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.66-0.72(3H),0.97(1H),1.17-1.43(2H),1.44-1.71(5H),1.77-1.90(1H),2.02-2.09(3H),2.53-2.69(3H), 3.23-3.32(1H),3.35-3.49(3H),6.98-7.12(3H),7.39(2H),7.50-7.55(2H),9.54(1H)ppm。
步驟56.2：3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸，單一鏡像異構物
用40mL MeOH中之22mL NaOH(2M)皂化2.13g(4379μmol)根據步驟56.1製備之3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸甲酯，以在處理後獲得2280mg(107%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.66-0.73(3H),0.97(1H),1.28-1.42(2H),1.43-1.71(6H),1.80-1.93(2H),1.99-2.07(3H),2.33-2.49(1H),2.53-2.67(1H),3.25(1H),3.47(1H),6.97-7.14(3H),7.39(2H),7.53(2H),9.53(1H),11.97(1H)ppm。
中間體57：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0101-485
步驟57.1：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯，單一鏡像異構物
以與中間體3類似之方式，使2.24g(9498μmol)根據中間體2製備之3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與根據中間體58製備之(-)-(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙酸反應，以在處理及純化後獲得3430mg(72%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.20-1.40(9H),1.50-1.70(1H),1.77-1.94(4H),1.98-2.05(3H),2.06-2.17(1H),2.43(2H),2.81(2H),2.91-3.02 (1H),3.79(1H),6.98-7.08(3H),7.19(1H),7.35(1H),7.67(1H),9.59(1H)ppm。
步驟57.2：3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸，單一鏡像異構物
使3.43g(6799μmol)根據步驟57.1製備之3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯單一鏡像異構物與10mL DCM中之10mL TFA及200μL水反應，以在處理後獲得3040mg(100%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.59(1H),1.75-1.92(4H),2.00(3H),2.09(1H),2.43(2H),2.51(1H),2.80(2H),2.88-3.01(1H),6.98-7.07(3H),7.17(1H),7.36(1H),7.66(1H),9.56(1H)ppm。
中間體58：(-)(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0102-486
以與中間體46類似之方式，使10.89g根據中間體11、步驟11.2製備之(R/S)(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙酸與5.069mL(4.83g)(1R)-1-苯基乙胺反應，以產生4.93g(45%)標題化合物。
光學旋轉：-50.6°(10mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
分析型HPLC，方法4：己烷/異丙醇/二乙胺95：5：0.1(v/v/v)至50：50：0.1(v/v/v)，在10min內；流速：1ml/min；溶液：1mg/ml EtOH/MeOH 2：1，注射體積：5μl；Rt：3.04min(其他鏡像異構物為3.27min)。
中間體59：(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0103-487
以與中間體3類似之方式，使225mg(895μmol)根據中間體60製備之3-(3-胺基-2-甲氧基苯基)丙酸第三丁基酯與根據中間體1製備之(R/S)(4-溴苯基)(環戊基)乙酸反應，以在處理及純化後獲得271mg(59%)標題化合物。
中間體60：3-(3-胺基-2-甲氧基苯基)丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0103-488
步驟60.1：(2E)-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸第三丁基酯
以與中間體2、步驟2.1類似之方式，使1g(4.3mmol)1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯與丙-2-烯酸第三丁基酯反應，以在處理及純化後獲得427mg(30%)標題化合物。
步驟60.2：3-(3-胺基-2-甲氧基苯基)丙酸第三丁基酯
以與中間體2、步驟2.2類似之方式轉變530mg(1.9mmol)根據步驟60.1製備之(2E)-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸第三丁基酯，以在處理及純化後獲得226mg(47%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.34(9H),2.40(2H),2.69(3H),3.58(3H),4.77(2H),6.31(1H),6.50(1H),6.67(1H)ppm。
中間體61：3-[3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0104-490
以與中間體43-2類似之方式，向239mg(829mmol)根據中間體62製備之3-[3-胺基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸第三丁基酯於NMP(50mL)中之溶液中添加567μL DIPEA及500mg根據中間體47製備之(2R)-(4-溴苯基)(環戊基)乙醯氯。在室溫下將混合物攪拌1h，以在處理後獲得767mg(100%)標題化合物。
中間體62：3-[3-胺基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸第三丁基酯
Figure 104142848-A0202-12-0104-489
步驟62.1：(2E)-3-[3-硝基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸第三丁基酯
以與中間體2、步驟2.1類似之方式，使5g(18.5mmol)1-溴-3-硝基-2-(三氟甲基)苯與丙-2-烯酸第三丁基酯反應，以在處理及純化後獲得2.41g(41%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.50(9H),6.67(1H),7.74(1H),7.95(1H),8.07(1H),8.23(1H)ppm。
步驟62.2：3-[3-胺基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸第三丁基酯
以與中間體2、步驟2.2類似之方式轉變2410mg(7.6mmol)根據步驟62.1製備之(2E)-3-[3-硝基-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸第三丁基酯，以在處理及純化後獲得2.01g(91%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.38(9H),2.38-2.49(2H),2.80-2.94(2H),5.50(2H),6.50(1H),6.70(1H),7.09-7.15(1H)ppm。
實例1：(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基) 胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0105-575
(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸第三丁基酯
將24.4mg 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)及0.24ml 1M K2CO3溶液添加至2ml THF中之100mg中間體3及76.3mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0105-187
酸中，且在回流下加熱直至完全轉化。將反應混合物蒸發至乾燥，且粗材料(259mg)未經進一步純化即用於下一步驟中。
(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
向259mg第三丁基酯於4.4ml DCM及3.5ml TFA中之溶液中添加，且在室溫下攪拌1小時。在添加甲苯下將混合物重複蒸發至乾燥。藉由HPLC純化所得材料且產生50mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94-1.14(m,1 H)1.32-1.79(m,6 H)1.82-1.94(m,1 H)2.03(s,3 H)2.44(t,2 H)2.81(t,3 H)3.56(d,1 H)6.94-7.13(m,3 H)7.59(d,2 H)7.83(d,2 H)8.46(s,1 H)8.95(d,1 H)9.22(d,1 H)9.54(s,1 H)12.01-12.21(m,1 H)。
實例2：(-)(R)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0106-493
藉由製備型手性HPLC(方法1；溶劑：CO2/乙醇80/20；流速：80ml/min；溶液：37mg/ml DMF；注射體積：5×0.2ml)分離37mg外消旋酸1，以產生11mg標題化合物(Rt：5.95-8.0min)以及13mg(+)(S)-鏡像異構物3。
分析型HPLC，方法1：溶劑：CO2/乙醇80/20；流速：4ml/min；溶液：1.0mg/ml乙醇/甲醇；注射體積：10μl；Rt：4.3min。
光學旋轉：-42.7°(1.8mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例2係藉由替代性程序使用不同中間體再合成。使用相同條件比較手性HPLC上之滯留時間亦允許在中間體層面上明確分配立體化學。
實例3：(+)(S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0106-492
藉由手性HPLC(方法1，37mg/ml DMF，注射：5×0.2ml)分離37mg外消旋酸1，以產生13mg標題化合物(Rt：3.0min)以及11mg(- )(R)-鏡像異構物2。
分析型HPLC，方法1：Rt：3.0min。
光學旋轉：+21.6°(7.3mg/ml於CHCL3中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例4：(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0107-494
以與實例1類似之方式，使100mg中間體3與76.3mg[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0107-188
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得59.0mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93-1.11(m,1 H)1.32-1.80(m,6 H)1.81-1.94(m,1 H)2.03(s,3 H)2.44(t,2 H)2.57-2.72(m,1 H)2.81(t,2 H)3.57(d,1 H)6.94-7.10(m,3 H)7.60(d,2 H)7.81(d,2 H)7.97(d,1 H)8.37(dd,1 H)9.10(d,1 H)9.54(s,1 H)12.12(s,1 H)。
實例5：(-)3-{3-[(環戊基{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0108-496
藉由製備型手性HPLC(方法1，溶劑：CO2/乙醇65/35；流速：4.0mL/min；溶液：39mg/1.5ml DMSO/EtOH 1：2，注射體積：3×0.5ml)分離50mg外消旋酸4，以產生15mg標題化合物(Rt：3.5-5.5min)以及12mg(+)-鏡像異構物(Rt：1.5-2.5min)。
分析型HPLC，方法1：溶劑：CO2/2-丙醇65/35；流速：4.0ml/min；溶液：1.0mg/ml乙醇/甲醇；注射體積：10μl；Rt：3.50min[(+)-鏡像異構物：Rt：1.49min]。
光學旋轉：-43.0°(4.3mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)
實例6：(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0108-495
以與實例1類似之方式，使100mg中間體3與42.2mg(5-氟吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0108-189
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得25.0mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94-1.12(m,1 H)1.32- 1.76(m,6 H)1.79-1.95(m,1 H)2.02(s,3 H)2.44(m,2 H)2.58-2.70(m,1 H)2.80(d,2 H)3.55(d,1 H)6.95-7.10(m,3 H)7.57(d,2 H)7.77(d,2 H)7.98-8.13(m,1 H)8.56(d,1 H)8.81(s,1 H)9.53(s,1 H)12.12(s,1 H)。
實例7：(R/S)3-[3-({[4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0109-497
以與實例1類似之方式，使200mg中間體3與110.3mg 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得45.0mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.07(m,1 H)1.33-1.76(m,6 H)1.80-1.95(m,1 H)2.02(s,3 H)2.34-2.45(m,2 H)2.57-2.70(m,1 H)2.79(t,2 H)3.56(d,1 H)6.92-7.10(m,3 H)7.60(d,,2 H)7.83(d,2 H)8.12(d,1 H)8.36(dd,1 H)9.12(d,1 H)9.57(s,1 H)。
實例8：(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0110-499
以與實例1類似之方式，使120mg中間體3與71.7mg 3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得47.0mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.08(m,1 H)1.29-1.77(m,9 H)1.79-1.95(m,1 H)2.03(s,3 H)2.37-2.47(m,2 H)2.58-2.70(m,1 H)2.75-2.88(m,2 H)3.54(d,1 H)4.08-4.29(m,2 H)6.93-7.10(m,3 H)7.47-7.64(m,3 H)7.72(d,2 H)8.25(d,1 H)8.48(d,1 H)9.52(s,1 H)11.37-12.62(m,1 H)。
實例9：(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0110-498
以與實例1類似之方式，使120mg中間體3與75.7mg 2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-3-基]丙-2-醇反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得49.0mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96-1.12(m,1 H)1.52(s, 12 H)1.81-1.95(m,1 H)2.03(s,3 H)2.44(t,2 H)2.58-2.70(m,1 H)2.81(t,2 H)3.55(d,1 H)5.11-5.51(m,1 H)6.96-7.09(m,3 H)7.57(d,2 H)7.71(d,2 H)8.13(t,1 H)8.69(d,1 H)8.76(d,1 H)9.53(s,1 H)11.84-12.36(m,1 H)。
實例10：(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0111-500
以與實例1類似之方式，使120mg中間體3與71.7mg 3-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得22.0mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96-1.10(m,1 H)1.37-1.77(m,6 H)1.82-1.94(m,1 H)2.02(s,3 H)2.45(d,2 H)2.59-2.70(m,1 H)2.81(s,2 H)3.35(s,3 H)3.49-3.59(m,1 H)4.53(s,2 H)6.96-7.07(m,3 H)7.56(d,2 H)7.71(d,2 H)8.00(s,1 H)8.52(d,1 H)8.83(d,1 H)9.53(s,1 H)11.98-12.25(m,1 H)。
實例11：(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0112-502
以與實例1類似之方式，使100mg中間體3與45.8mg(5-甲氧基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0112-190
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得29.0mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.14(m,1 H)1.36-1.78(m,6 H)1.80-1.94(m,1 H)2.03(s,3 H)2.38-2.47(m,2 H)2.58-2.70(m,1 H)2.76-2.87(m,2 H)3.54(d,1 H)3.91(s,3 H)6.96-7.07(m,3 H)7.55(d,2 H)7.62(dd,1 H)7.72(d,2 H)8.27(d,1 H)8.49(d,1 H)9.52(s,1 H)12.12(s,1 H)。
實例12：(R/S)3-[3-({環戊基[4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0112-501
以與實例1類似之方式，使100mg中間體3與41.0mg(4-甲基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0112-191
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得22.0mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.12(m,1 H)1.37-1.76(m,6 H)1.81-1.95(m,1 H)2.02(s,3 H)2.27(s,3 H)2.37-2.47 (m,2 H)2.58-2.70(m,1 H)2.80(d,2 H)3.49-3.63(m,1 H)6.95-7.11(m,3 H)7.27-7.43(m,3 H)7.54(d,2 H)8.31-8.49(m,2 H)9.52(s,1 H)12.12(s,1 H)。
實例13：(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0113-503
以與實例1類似之方式，使200mg中間體3與65.1mg(5-乙基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0113-192
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得17.0mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.08(m,1 H)1.25(t,3 H)1.32-1.77(m,6 H)1.79-1.95(m,1 H)2.02(s,3 H)2.38-2.47(m,2 H)2.57-2.75(m,3 H)2.79(d,2 H)3.52(s,1 H)6.95-7.08(m,3 H)7.55(d,2 H)7.70(d,2 H)7.92(s,1 H)8.42(s,1 H)8.71(d,1 H)9.54(s,1 H)11.58-12.55(m,1 H)。
實例14：(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-環丙基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0113-504
以與實例1類似之方式，使200mg中間體3與70.3mg(5-環丙基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0114-193
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得32.0mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.86(m,2 H)1.02(m,3 H)1.27-1.78(m,7 H)1.79-1.94(m,1 H)2.02(s,3 H)2.45(d,2 H)2.59-2.69(m,1 H)2.79(d,2 H)3.49-3.60(m,1 H)6.92-7.10(m,3 H)7.53(d,2 H)7.59-7.74(m,3 H)8.38(d,1 H)8.65(d,1 H)9.54(s,1 H)11.86-12.48(m,1 H)。
實例15：(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0114-505
以與實例1類似之方式，使150mg中間體3與80.2mg[5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0114-194
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得67.0mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.10(m,1 H)1.32-1.77(m,8 H)1.81-1.93(m,1 H)1.95-2.07(m,5 H)2.43(t,2 H)2.56-2.70(m,1 H)2.80(t,2 H)3.45-3.60(m,3 H)3.87(d,2 H)4.72-4.89(m,1 H)6.94-7.10(m,3 H)7.54(d,2 H)7.64-7.77(m,3 H)8.29(d,1 H)8.47(d,1 H)9.52(s,1 H)10.80-12.73(m,1 H)。
實例16：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0115-506
以與實例1類似之方式，使5.0g中間體3與3.14g(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0115-195
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得3.69g標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96-1.09(m,1 H)1.34-1.76(m,6 H)1.81-1.93(m,1 H)2.02(s,3 H)2.44(m,2 H)2.59-2.70(m,1 H)2.81(m,2 H)3.48-3.60(m,1 H)7.03(s,3 H)7.57(d,2 H)7.77(d,2 H)8.25(s,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.53(s,1 H)11.90-12.32(m,1 H)。
實例17-1：(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0115-507
藉由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/2-丙醇/甲酸(99%)70：30：0.1(v/v/v)；流速：40ml/min；溶液：5.72g/90ml EtOH/MeOH 1：1，注射體積：60×1.5ml)分離5.72g外消旋酸16，以產生1.94g標題化合物(Rt：11.6-14.7min)以及1.07g(+)-鏡像異構物(Rt：8.7-11.1min)。
分析型HPLC，方法2：溶劑：己烷/2-丙醇/甲酸(99%)70：30：0.1(v/v/v)；流速：1ml/min；溶液：1mg/ml EtOH/MeOH 1：1，注射體積：5μl；Rt：10.07min[(+)(S)-鏡像異構物：Rt：6.95min]。
光學旋轉：-32.4°(10mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
藉由VCD光譜確定手性中心呈R構形且置信度為100%(方法1)。
實例17係藉由替代性程序使用不同中間體再合成。使用相同條件比較手性HPLC上之滯留時間亦允許在中間體層面上明確分配立體化學。
實例17-2：(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0116-508
在室溫下，用TFA/DCM 3：1將33.64g(63.10mmol)根據中間體44製備之3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸第三丁基酯處理1h，以在處理後獲得20.09g(67%)標題化合物。
以下實例係以與實例1類似之方式製備：
Figure 104142848-A0202-12-0117-509
Figure 104142848-A0202-12-0118-510
實例24：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0118-511
以與實例1類似之方式，使150mg中間體3與84mg 3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得50mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.10(m,1 H)1.34-1.75(m,6 H)1.86(m,1 H)2.02(s,3 H)2.36-2.46(m,2 H)2.54-2.68(m,4 H)2.75-2.87(m,2 H)3.54(d,1 H)6.95-7.08(m,3 H)7.54(d,2 H)7.74(d,2 H)8.17(d,1 H)8.75(d,1 H)9.54(s,1 H)。
實例25：(+)(S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0119-513
藉由製備型手性HPLC(方法3；溶劑：己烷/乙醇/甲酸70：30：1(v/v/v)；流速：40ml/min；溶液：842mg/7ml乙醇；注射體積：5×1.4ml)分離842mg外消旋酸24，以產生330mg標題化合物(Rt：6.3-8.7min)以及360mg(-)-鏡像異構物26。
分析型HPLC：溶劑：己烷/乙醇/甲酸70：30：1(v/v/v)；流速：1.0ml/min；溶液：1mg/ml乙醇/甲醇1：1；注射體積：5.0μl；Rt：3.84min。
光學旋轉：+42.2°(5mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例26：(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0119-512
藉由製備型手性HPLC(方法3；溶劑：己烷/乙醇/甲酸70：30：1(v/v/v)；流速：40ml/min；溶液：842mg/7ml乙醇；注射體積：5× 1.4ml)分離842mg外消旋酸24，以產生360mg標題化合物(Rt：9.4-11.8min)以及330mg(+)-鏡像異構物25。
分析型HPLC：溶劑：己烷/乙醇/甲酸70：30：1(v/v/v)；流速：1.0ml/min；溶液：1mg/ml乙醇/甲醇1：1；注射體積：5.0μl；Rt：5.13min。
光學旋轉：-37.1°(5.3mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例26係藉由替代性程序使用不同中間體合成。使用相同條件比較手性HPLC上之滯留時間亦允許在中間體層面上明確分配立體化學。
實例27：(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0120-514
以與實例1類似之方式，使150mg溴化物中間體3與105mg 2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得74.1mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93-1.09(m,1 H)1.31-1.74(m,6 H)1.79-1.92(m,1 H)2.02(s,3 H)2.31(s,3 H)2.41-2.47(m,3 H)2.57-2.70(m,1 H)2.74-2.84(m,2 H)3.52(d,1 H)6.94-7.06(m,3 H)7.52(d,2 H)7.60-7.70(m,2 H)7.81(s,1 H)8.56(s,1 H)9.53(s,1 H)。
實例28：(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0121-516
以與實例1類似之方式，使150mg中間體3與150mg[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基](三氟)硼酸鉀反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得54.0mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.77-1.13(m,1 H)1.29-1.73(m,6 H)1.77-1.92(m,1 H)1.94-2.06(m,3 H)2.37-2.46(m,2 H)2.78(d,2 H)3.51-3.60(m,1 H)6.93-8.87(m,9 H)9.53(s,1 H)。
實例29：(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0121-515
以與實例1類似之方式，使75mg中間體3與38.9mg 5-二氟甲基-吡啶-3-
Figure 104142848-A0202-12-0121-196
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得48.0mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.10(m,1 H)1.34- 1.76(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)2.02(s,3 H)2.39-2.47(m,2 H)2.59-2.71(m,1 H)2.80(t,2 H)3.56(d,1H)6.97-7.08(m,3 H)7.58(d,2 H)7.78(d,2 H)8.27(s,1 H)8.77(d,1 H)9.09(d,1 H)9.55(s,1 H)。
實例30：(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0122-517
(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(羥基甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸第三丁基酯
以與實例1類似之方式，使500mg中間體3與352mg[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-3-基]甲醇反應且隨後藉由層析使用矽膠(己烷/EE)純化，獲得309mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.10(m,1 H)1.36(m,15 H)1.80-1.94(m,1 H)2.02(s,3 H)2.43(m,2 H)2.59-2.66(m,1 H)2.79(m,2 H)3.48-3.59(m,1 H)4.61(d,2 H)5.38(t,1 H)6.95-7.09(m,3 H)7.56(d,2 H)7.70(d,2 H)7.98(s,1 H)8.51(s,1 H)8.77(d,1 H)9.54(s,1 H)。
(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸第三丁基酯
向309mg前文所提及之醇於DCM中之溶液中添加1g分子篩，且將混合物冷卻至10℃。添加0.50ml 2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三 氟-λ4-硫基)乙胺(50%)，並在室溫下攪拌所得混合物直至完全耗盡起始材料。將混合物冷卻至10℃，小心地添加飽和NaHCO3溶液且將混合物攪拌10分鐘。分離有機相，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)且隨後藉由製備型HPLC純化所得材料，以獲得20mg標題化合物。
(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
以與實例1類似之方式，進行0.14ml TFA及0.41ml DCM中之20mg第三丁基酯之酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得10.4mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94-1.13(m,1 H)1.32-1.78(m,6 H)1.79-1.95(m,1 H)2.02(s,3 H)2.38-2.47(m,2 H)2.61-2.69(m,1 H)2.75-2.85(m,2 H)3.50-3.59(m,1 H)5.39-5.71(m,2 H)7.03(s,3 H)7.50-7.64(m,2 H)7.68-7.81(m,2 H)8.11-8.23(m,1 H)8.57-8.70(m,1 H)8.87-9.02(m,1 H)9.42-9.64(m,1 H)11.73-12.45(m,1 H)。
實例31：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環丙基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0123-518
以與實例1類似之方式，使200mg中間體4與99.9mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0123-197
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲 得28.9mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.15-0.26(m,1 H)0.43-0.70(m,3 H)1.46-1.57(m,1 H)2.08(s,3 H)2.45(t,2 H)2.83(t,2 H)3.06(d,1 H)6.95-7.15(m,3 H)7.60(d,2 H)7.78(d,2 H)8.25(t,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.47(s,1 H)11.66-12.60(m,1 H)。
實例32：(R/S)3-{3-[(環丙基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0124-519
以與實例1類似之方式，使200mg中間體4與121.2mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0124-198
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得50.3mg標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.30(dd,1 H)0.55(dd,1 H)0.67(dd,1 H)0.72-0.82(m,1 H)1.61(d,1 H)2.15(s,3 H)2.54(t,2 H)2.95(t,2 H)3.02(d,1 H)7.05-7.17(m,3 H)7.65-7.72(m,2 H)7.72-7.80(m,2 H)8.37(br.s.,1 H)8.85(s,1 H)9.10(s,1 H)。
實例33：(R/S){3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯氧基}乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0125-521
以與實例1類似之鈴木偶合條件使用200mg中間體6及103.3mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0125-199
酸，然後以與步驟1.2類似之方式使用MeOH作為溶劑進行酯皂化，且隨後經由HPLC純化，獲得123.0mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.11(m,1 H)1.33-1.75(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)1.99(s,3 H)2.58-2.72(m,1 H)3.57(d,1 H)4.67(s,2 H)6.67(d,1 H)6.85(d,1 H)7.04(s,1 H)7.59(d,2 H)7.83(d,2 H)8.46(s,1 H)8.95(s,1 H)9.22(d,1 H)9.55(s,1 H)12.58-13.17(m,1 H)。
實例34：(-){3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯氧基}乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0125-576
藉由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)70：30：0.1(v/v/v)；流速：30ml/min；溶液123mg/3.5ml乙醇/DCM 1：1，注射：5×0.7ml)分離123mg外消旋酸33，以產生30mg標題化合物(Rt：6.6-7.8min)以及32mg(+)-鏡像異構物35(Rt：5.7-6.6 min)。
分析型HPLC，方法2：溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)70：30：0.1(v/v/v)；流速：1ml/min；溶液1mg/ml乙醇/甲醇1：1，注射：5μl；Rt：4.88min。
光學旋轉：-33.9°(6.6mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例35：(+){3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯氧基}乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0126-522
藉由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)70：30：0.1(v/v/v)；流速：30ml/min；溶液123mg/3.5ml乙醇/DCM 1：1，注射：5×0.7ml)分離123mg外消旋酸33，以產生32mg標題化合物(Rt：5.7-6.6min)以及30mg(-)-鏡像異構物34。
分析型HPLC，方法2：Rt：4.13min。
光學旋轉：+46.5°(5.8mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例36：(R/S)[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0127-524
以與實例33類似之方式，使200mg中間體6與65.1(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0127-200
酸反應，然後進行酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得32.0mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90-1.11(m,1 H)1.58(m,6 H)1.79-1.93(m,1 H)1.98(s,3 H)2.57-2.70(m,1 H)3.56(d,1 H)4.55(s,2 H)6.63(d,1 H)6.81(d,1 H)6.95-7.09(m,1 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.25(t,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.55(s,1 H)。
實例37：(-)[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0127-523
藉由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)70：30：0.1(v/v/v)；流速：30ml/min；溶液116mg/3.6ml乙醇/DCM 1：1，注射：3×1.2ml)分離116mg外消旋酸36，以產生41mg標題化合物(Rt：9.3-11.3min)以及43mg(+)-鏡像異構物(Rt：6.7-8.4min)。
分析型HPLC，方法2：溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)70：30：0.1(v/v/v)；流速：1ml/min；溶液1mg/ml乙醇/甲醇1：1，注射：5μl； Rt：7.63min[(+)-鏡像異構物：5.4min]。
光學旋轉：-42.7°(5.4mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例38：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0128-525
以與實例1類似之方式，使612mg中間體7與272mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0128-201
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後藉由層析使用矽膠(梯度：己烷/EE)純化，獲得540mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.08(m,1 H)1.34-1.73(m,6 H)1.80-1.94(m,1 H)2.00(s,3 H)2.27(d,2 H)2.57-2.70(m,1 H)2.80(br.s.,2 H)3.50(d,1 H)3.74(s,3 H)6.75(d,1 H)6.94(d,1 H)7.55(d,2 H)7.77(d,2 H)8.25(t,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.42(s,1 H)11.62-12.47(m,1 H)。
實例39：(-)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0129-527
藉由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：乙醇/甲醇/甲酸(99%)50：50：0.1(v/v/v)；流速：40ml/min；溶液540mg/16ml甲醇/DCM，注射：8×2ml)分離540mg外消旋酸38，以產生200mg標題化合物(Rt：8.8-12.3min)以及180mg(+)-鏡像異構物(Rt：6.2-8.0min)。
分析型HPLC，方法3：溶劑：乙醇/甲醇/甲酸(99%)50：50：0.1(v/v/v)；流速：1ml/min；溶液1mg/ml乙醇/甲醇1：1，注射：5μl；Rt：4.43min[(+)-鏡像異構物：2.9min]。
光學旋轉：-66.6°(10.2mg/ml於甲醇中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例40：(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0129-526
以與實例1類似之方式，使150mg中間體7與116mg 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶反應，然後進行第三 丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得43mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92-1.11(m,1 H)1.32-1.74(m,6 H)1.80-1.94(m,1 H)2.00(s,3 H)2.18-2.32(m,2 H)2.57-2.69(m,1 H)2.78(d,2 H)3.51(d,1 H)3.74(s,3 H)6.75(d,1 H)6.94(d,1 H)7.58(d,2 H)7.83(d,2 H)8.47(s,1 H)8.96(s,1 H)9.23(d,1 H)9.46(s,1 H)10.62-12.39(m,1 H)。
實例41：(R/S)3-{3-[(環戊基{3-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0130-528
以與實例1類似之方式，使200mg溴化物中間體8與106mg 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得84mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.11(m,1 H)1.35-1.73(m,6 H)1.81-1.93(m,1 H)2.06(s,3 H)2.27(s,3 H)2.45(br.s.,2 H)2.59-2.69(m,1 H)2.82(br.s.,2 H)3.51(s,1 H)6.96-7.03(m,1 H)7.04-7.09(m,2 H)7.30(d,1 H)7.41(d,2 H)8.23(s,1 H)8.90(d,1 H)8.97(d,1 H)9.51(s,1 H)12.05-12.20(m,1 H)。
實例42：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0131-530
以與實例1類似之方式，使200mg中間體8與76mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0131-202
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得48mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96-1.11(m,1 H)1.59(m,6 H)1.80-1.94(m,1 H)2.05(s,3 H)2.27(s,3 H)2.40-2.48(m,2 H)2.56-2.70(m,1 H)2.82(t,2 H)3.51(d,1 H)6.93-7.10(m,3 H)7.25(d,1 H)7.32-7.45(m,2 H)7.99(t,1 H)8.54(d,1 H)8.63(d,1 H)9.50(s,1 H)11.91-12.42(m,1 H)。
實例43：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0131-529
以與實例1類似之方式，使150mg中間體9與50mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0131-203
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得66mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.13(m,1 H)1.32-1.76(m,6 H)1.79-1.94(m,1 H)2.04(s,3 H)2.36-2.45(m,2 H) 2.56-2.68(m,1 H)2.80(t,2 H)3.59(d,1 H)6.94-7.09(m,3 H)7.34-7.48(m,2 H)7.65(t,1 H)8.16(s,1 H)8.66(d,1 H)8.74(s,1 H)9.60(s,1 H)。
實例44：(-)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0132-531
藉由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)80：20：0.1(v/v/v)；流速：50ml/min；溶液196mg/4ml甲醇/DCM，注射：4×1ml)分離196mg以與實例43類似之方式自300mg中間體9製備之外消旋酸43，以產生65mg標題化合物(Rt：8.4-11.0min)以及78mg(+)-鏡像異構物45(Rt：7.0-8.4min)。
分析型HPLC，方法3：溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)70：30：0.1(v/v/v)；流速：1ml/min；溶液1mg/ml乙醇/甲醇1：1，注射：5μl；Rt：6.05min。
光學旋轉：-23.1°(3.0mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例45：(+)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0133-533
藉由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)80：20：0.1(v/v/v)；流速：50ml/min；溶液196mg/4ml甲醇/DCM，注射：4×1ml)分離以與實例43類似之方式自300mg中間體9製備之196mg外消旋酸43，以產生78mg標題化合物(Rt：7.0-8.4min)以及65mg(-)-鏡像異構物44。
分析型HPLC，方法3：Rt：2.99min。
光學旋轉：+20.5°(3.0mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例46：(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0133-532
以與實例1類似之方式，使150mg中間體9與79mg 3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得28mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.14(m,1 H)1.30-1.74(m,9 H)1.78-1.94(m,1 H)2.05(s,3 H)2.37-2.45(m,2 H) 2.57-2.69(m,1 H)2.81(t,2 H)3.58(d,1 H)4.07-4.27(m,2 H)6.94-7.12(m,3 H)7.31-7.45(m,2 H)7.47-7.65(m,2 H)8.32(d,2 H)9.57(s,1 H)。
實例47：(R/S)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0134-534
以與實例1類似之方式，使150mg中間體9與61mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0134-204
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得30mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.12(m,1 H)1.33-1.74(m,6 H)1.80-1.93(m,1 H)2.00-2.07(m,3 H)2.23(m,2 H)2.56-2.66(m,1 H)2.75(d,2 H)3.59(m,1 H)6.92-7.07(m,3 H)7.36-7.49(m,2 H)7.70(s,1 H)8.39(s,1 H)9.00(s,1 H)9.09(s,1 H)9.59(s,1 H)。
實例48：(-)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0134-535
藉由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)80：20：0.1(v/v/v)；流速：50ml/min；溶液250mg/4.8ml甲醇/DCM，注射：6×0.8ml)分離以與實例47類似之方式自300mg中間體9製備之250mg外消旋酸47，以產生65mg標題化合物(Rt：6.1-8.4min)以及70mg(+)-鏡像異構物49(Rt：5.3-6.1min)。
分析型HPLC，方法3：溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)70：30：0.1(v/v/v)；流速：1ml/min；溶液1mg/ml乙醇/甲醇1：1，注射：5μl；Rt：3.38min。
光學旋轉：-24.9°(3.0mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例49：(+)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0135-536
藉由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)80：20：0.1(v/v/v)；流速：50ml/min；溶液250mg/4.8ml甲醇/DCM，注射：6×0.8ml)分離以與實例47類似之方式自300mg中間體9製備之250mg外消旋酸47，以產生70mg標題化合物(Rt：5.3-6.1min)以及65mg(-)-鏡像異構物48(Rt：6.1-8.4min)。
分析型HPLC，方法3：Rt：2.30min。
光學旋轉：+22.8°(3.0mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例50：(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0136-537
以與實例1類似之方式，使75mg中間體9與37.5mg 5-二氟甲基-吡啶-3-
Figure 104142848-A0202-12-0136-205
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得40mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96-1.11(m,1 H)1.32-1.76(m,6 H)1.81-1.93(m,1 H)2.04(s,3 H)2.44(d,2 H)2.59-2.69(m,2 H)2.80(d,2 H)3.56-3.64(m,1 H)6.97-7.09(m,4 H)7.39-7.48(m,2 H)7.66(s,1 H)8.19(s,1 H)8.82(s,1 H)8.95(s,1 H)9.60(s,1 H)。
實例51：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0136-538
以與實例1類似之方式，使150mg中間體10與50mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0136-206
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得53mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99-1.13(m,1 H)1.44-1.65(m,5 H)1.67-1.78(m,1 H)1.81-1.93(m,1 H)2.04(s,3 H)2.33(br.s.,2 H)2.57-2.64(m,1 H)2.78(d,2 H)3.91(d,1 H)7.02(br.s.,3 H)7.62-7.83(m,3 H)8.32(br.s.,1 H)8.64(s,1 H)8.92(s,1 H)9.65(br.s.,1 H)。
實例52：(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0137-539
以與實例1類似之方式，使150mg中間體10與79mg 3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得45mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07(m,1 H)1.37(t,3 H)1.42-1.77(m,6 H)1.86(m,1 H)2.05(s,3 H)2.41(t,,2 H)2.58(m,1 H)2.80(t,2 H)3.90(d,1 H)4.20(q,2 H)6.97-7.09(m,3 H)7.57-7.70(m,3 H)7.71-7.81(m,1 H)8.28(d,1 H)8.52(d,1 H)9.67(s,1 H)。
實例53：(R/S)3-{3-[(環戊基{2-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0138-540
以與實例1類似之方式，使150mg中間體10與61mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0138-207
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得16mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07(m,1 H)1.43-1.65(m,5 H)1.71(m,1 H)1.87(m,1 H)2.03(d,3 H)2.23(br.s.,2 H)2.59(m,1 H)2.74(d,2 H)3.92(d,1 H)6.93-7.06(m,3 H)7.72(d,1 H)7.79(d,2 H)8.53(br.s.,1 H)8.98(br.s.,1 H)9.26(s,1 H)9.65(s,1 H)。
實例54：(R/S)3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0138-541
以與實例1類似之方式，使380mg中間體11與217mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0138-208
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得300mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.52-1.71(m,1 H)1.86(m,4 H)2.03(s,3 H)2.12(s,1 H)2.35-2.45(m,2 H)2.80(d,2 H)2.93-3.14(m,1 H)3.82(s,1 H)6.96-7.12(m,3 H)7.55(d,2 H)7.83(d,2 H)8.46(s,1 H)8.95(s,1 H)9.21(s,1 H)9.58(s,1 H)11.77-12.55(m,1 H)
實例55：(-)3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0139-542
藉由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)70：30：0.1(v/v/v)；流速：50ml/min；溶液3000mg/6ml甲醇/DCM，注射：6×1.0ml)分離300mg外消旋酸54，以產生91mg標題化合物(Rt：6.0-8.1min)以及91mg(+)-鏡像異構物56(Rt：4.7-6.0min)。
分析型HPLC，方法3：溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)70：30：0.1(v/v/v)；流速：1ml/min；溶液1mg/ml乙醇/甲醇1：1，注射：5μl；Rt：5.23min。
光學旋轉：-56.8°(2.8mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例56：(+)3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0140-544
藉由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/乙醇/甲酸(99%)70：30：0.1(v/v/v)；流速：50ml/min；溶液3000mg/6ml甲醇/DCM，注射：6×1.0ml)分離300mg外消旋酸54，以產生91mg標題化合物(Rt：4.7-6.0min)以及91mg(-)-鏡像異構物55(Rt：6.0-8.1min)。
分析型HPLC，方法3：Rt：2.93min。
光學旋轉：+54.1°(2.8mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例57：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0140-543
以與實例1類似之方式，使150mg中間體11與52mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0140-209
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得67mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.56-1.69(m,1 H)1.79-1.95(m,4 H)2.03(s,3 H)2.10-2.19(m,1 H)2.42(t,2 H)2.80(t,2 H)2.98-3.10(m,1 H)3.83(d,1 H)6.97-7.06(m,3 H)7.52(d,2 H)7.76(d,2 H)8.24(t,1 H)8.60(d,1 H)8.87(d,1 H)9.55(s,1 H)。
實例58：(R/S)3-[3-({環丁基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0141-546
以與實例1類似之方式，使150mg中間體11與3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得63mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(t,3 H)1.61(m,1 H)1.86(m,4 H)2.04(s,3 H)2.14(d,1 H)2.42(t,2 H)2.80(t,2 H)3.04(br.s.,1 H)3.82(d,1 H)4.20(q,2 H)6.97-7.08(m,3 H)7.50(d,2 H)7.60(br.s.,1 H)7.71(d,2 H)8.25(d,1 H)8.47(s,1 H)9.54(s,1 H)。
實例59：(R/S)3-[3-({環丁基[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0141-545
以與實例1類似之方式，使150mg中間體11與86mg 2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁 基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得54mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.54-1.68(m,1 H)1.79-1.94(m,4 H)2.03(s,3 H)2.10-2.20(m,1 H)2.31(s,3 H)2.45(s,5 H)2.75-2.89(m,2 H)2.95-3.12(m,1 H)3.72-3.89(m,1 H)7.03(s,3 H)7.49(s,2 H)7.64(s,2 H)7.76-7.88(m,1 H)8.48-8.64(m,1 H)9.46-9.61(m,1 H)12.04-12.27(m,1 H)。
實例60：(R/S)3-[3-({環丁基[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0142-547
以與實例1類似之方式，使150mg中間體11與87mg(5-氟吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0142-210
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得60mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.55-1.68(m,1 H)1.85(m,4 H)1.98-2.17(m,6 H)2.72(br.s.,2 H)2.97-3.10(m,1 H)3.78-3.87(m,1 H)6.98(s,3 H)7.52(d,2 H)7.76(d,2 H)8.01-8.13(m,1 H)8.56(d,1 H)8.80(s,1 H)9.58(s,1 H)。
實例61：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0143-549
以與實例1類似之方式，使100mg中間體11與78mg 3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得27.5mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.54-1.68(m,1 H)1.78-1.96(m,4 H)2.03(s,3 H)2.09-2.19(m,1 H)2.44(s,2 H)2.58(s,3 H)2.81(s,2 H)2.97-3.11(m,1 H)3.77-3.85(m,1 H)7.03(m,3 H)7.50(d,2 H)7.73(d,2 H)8.16(d,1 H)8.74(d,1 H)9.55(s,1 H)。
實例62：(R/S)3-[3-({[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0143-548
以與實例1類似之方式，使100mg中間體11與48mg(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0143-211
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得20mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.56-1.66(m,1 H)1.87(m,4 H)2.03(s,3 H)2.09-2.21(m,1 H)2.80(d,2 H)2.96-3.10(m,1 H)3.81(d,1 H)6.93-7.09(m,3 H)7.50(d,2 H)7.72(d,2 H)7.91-8.01 (m,1 H)8.65(s,1 H)9.54(s,1 H)。
實例63：(R/S)3-{3-[(環丁基{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0144-550
以與實例1類似之方式，使150mg中間體11與116mg[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基](三氟)硼酸鉀反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得17.5mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.57-1.68(m,1 H)1.80-1.96(m,4 H)2.03(s,3 H)2.10-2.23(m,3 H)2.69-2.79(m,2 H)2.99-3.09(m,1 H)3.78-3.87(m,1 H)6.99(m,3 H)7.43(t,1 H)7.50-7.56(m,2 H)7.70-7.79(m,2 H)7.91-7.99(m,1 H)8.43-8.51(m,1 H)8.76-8.85(m,1 H)9.50-9.59(m,1 H)。
實例64：(R/S)3-[3-({環丁基[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0144-551
以與實例1類似之方式，使150mg中間體11與84mg(5-甲基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0144-212
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲 得22mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.55-1.66(m,1 H)1.79-1.94(m,4 H)2.03(s,3 H)2.09-2.19(m,1 H)2.36(s,3 H)2.41-2.46(m,2 H)2.76-2.85(m,2 H)2.97-3.11(m,1 H)3.76-3.85(m,1 H)6.96-7.08(m,3 H)7.47-7.54(m,2 H)7.65-7.72(m,2 H)7.84-7.92(m,1 H)8.35-8.44(m,1 H)8.64-8.72(m,1 H)9.51-9.60(m,1 H)11.99-12.33(m,1 H)。
實例65：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環己基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0145-552
以與實例1類似之方式，使100mg中間體12與33mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0145-213
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得41mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.73-0.89(m,1 H)1.09-1.35(m,5 H)1.60(m,2 H)1.75(d,1 H)1.90(d,1 H)2.01(s,3 H)2.07(d,1 H)2.41(t,2 H)2.79(t,2 H)3.52(d,1 H)6.94-7.08(m,3 H)7.53(d,2 H)7.76(d,2 H)8.24(s,1 H)8.60(d,1 H)8.88(s,1 H)9.53(s,1 H)。
實例66：(R/S)3-{3-[(環己基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0146-553
以與實例1類似之方式，使100mg中間體12與40mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0146-214
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得39mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.73-0.90(m,1 H)1.09-1.36(m,5 H)1.60(m,2 H)1.75(d,1 H)1.90(d,1 H)1.97-2.14(m,4 H)2.37-2.45(m,2 H)2.79(t,2 H)3.53(d,1 H)6.93-7.10(m,3 H)7.56(d,2 H)7.83(d,2 H)8.47(br.s.,1 H)8.95(s,1 H)9.22(s,1 H)9.57(s,1 H)。
實例67：(R/S)3-[3-({環己基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0146-577
以與實例1類似之方式，使100mg中間體12與52mg 3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得36mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.71-0.89(m,1 H)1.09-1.41(m,8 H)1.60(br.s.,2 H)1.74(m,1 H)1.83-1.95(m,1 H)2.01 (m,4 H)2.36-2.46(m,2 H)2.79(t,2 H)3.50(d,1 H)4.19(q,2 H)6.95-7.09(m,3 H)7.51(d,2 H)7.61(br.s.,1 H)7.72(d,2 H)8.25(d,1 H)8.47(s,1 H)9.55(s,1 H)。
實例68：(2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0147-555
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使150mg中間體13與77mg 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶反應，然後以與步驟1.2類似之方式使用乙醇中之2N NaOH進行乙酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得21mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.09(m,4 H)1.34-1.77(m,6 H)1.82-1.95(m,1 H)2.03(d,3 H)2.53-2.60(m,2 H)2.61-2.71(m,1 H)2.86-3.01(m,1 H)3.56(d,1 H)6.91-6.99(m,1 H)7.00-7.10(m,2 H)7.59(d,2 H)7.83(d,2 H)8.46(s,1 H)8.95(s,1 H)9.22(d,1 H)9.53(s,1 H)11.14-12.12(m,1 H)。
實例69：3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0148-556
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使250mg中間體13-2與384mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0148-215
酸反應，然後用4ml乙醇/水(3：1)中之0.52g NaOH(32%)進行乙酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得270mg兩種非鏡像異構物之混合物，經由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/乙醇75：25(v/v)+0.1%甲酸；流速：15.5ml/min；溶液：42mg/1.5mL DCM/MeOH；注射：5×0.3ml)將該混合物分離成兩種立體異構物1(6.4mg，實例69)及2(7.4mg，實例70)。
製備型手性HPLC：Rt：6.0-6.8min。
分析型HPLC，方法4：溶劑：己烷/乙醇74：26(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；溶液1mg/ml乙醇/甲醇1：1，注射：5μl；Rt：2.66min。
光學旋轉：+15.5°(3.1mg/ml DMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02(d,4 H)1.33-1.77(m,6 H)1.83-1.93(m,1 H)2.03(s,3 H)2.61-2.69(m,1 H)2.89-2.99(m,1 H)3.52-3.60(m,1 H)6.92-6.99(m,1 H)7.04(m,2 H)7.59(d,2 H)7.83(d,2 H)8.43-8.49(m,1 H)8.93-8.98(m,1 H)9.20-9.25(m,1 H)9.51-9.57(m,1 H)。
實例70：3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0149-557
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使250mg中間體13-2與384mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0149-216
酸反應，然後用4ml乙醇/水(3：1)中之0.52g NaOH(32%)進行乙酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得270mg兩種非鏡像異構物之混合物，經由製備型手性HPLC(方法2；溶劑：己烷/乙醇75：25(v/v)+0.1%甲酸；流速：15.5ml/min；溶液：42mg/1.5mL DCM/MeOH；注射：5×0.3ml)將該混合物分離成兩種立體異構物1(6.4mg，實例69)及2(7.4mg，實例70)。
製備型手性HPLC：Rt：7.7-8.8min。
分析型HPLC，方法4：溶劑：己烷/乙醇74：26(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；溶液1mg/ml乙醇/甲醇1：1，注射：5μl；Rt：4.22min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(d,Hz,4 H)1.34-1.76(m,6 H)1.82-1.94(m,1 H)2.03(s,3 H)2.63-2.69(m,1 H)2.88-2.99(m,1 H)3.52-3.59(m,1 H)6.93-6.99(m,1 H)7.04(d,2 H)7.59(d,2 H)7.83(d,2 H)8.46(s,1 H)8.95(s,1 H)9.22(d,1 H)9.54(s,1 H)。
實例71：3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙酸，立體異構物3
Figure 104142848-A0202-12-0150-558
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使315mg中間體13-1與148mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0150-217
酸反應，然後用4.9ml乙醇/水(3：1)中之0.63g NaOH(32%)進行乙酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得220mg兩種非鏡像異構物之混合物，經由製備型手性HPLC(方法4；溶劑：己烷/2-丙醇76：24(v/v)+0.1%甲酸；流速：15ml/min；溶液：176mg/3mL DCM/MeOH(1：1)；注射：15×0.2ml)將該混合物分離成兩種立體異構物3(68mg，實例71)及4(68mg，實例72)。
製備型手性HPLC：Rt：7.6-10.5min。
分析型HPLC，方法5：溶劑：己烷/2-丙醇76：24(v/v)+0.1%甲酸；流速：1ml/min；注射：5μl；Rt：2.81min。
光學旋轉：+43.8°(2.4mg/ml DMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(d,4 H)1.35-1.74(m,6 H)1.83-1.94(m,1 H)2.03(s,3 H)2.53-2.60(m,2 H)2.62-2.69(m,1 H)2.89-2.99(m,1 H)3.52-3.61(m,1 H)6.93-7.00(m,1 H)7.02-7.07(m,2 H)7.59(d,2 H)7.83(d,2 H)8.46(s,1 H)8.95(d,1 H)9.22(d,1 H)9.53(s,1 H)。
實例72：3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙酸，立體異構物4
Figure 104142848-A0202-12-0151-559
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使315mg中間體13-1與148mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0151-218
酸反應，然後用4.9ml乙醇/水(3：1)中之0.63g NaOH(32%)進行乙酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得220mg兩種非鏡像異構物之混合物，經由製備型手性HPLC(方法4；溶劑：己烷/2-丙醇76：24(v/v)+0.1%甲酸；流速：15ml/min；溶液：176mg/3mL DCM/MeOH(1：1)；注射：15×0.2ml)將該混合物分離成兩種立體異構物3(68mg，實例71)及4(68mg，實例72)。
製備型手性HPLC：Rt：12.6-15.5min。
分析型HPLC，方法5：溶劑：己烷/2-丙醇76：24(v/v)+0.1%甲酸；流速：1ml/min；注射：5μl；Rt：5.04min。
光學旋轉：-12.8°(3mg/ml DMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(d,4 H)1.35-1.75(m,6 H)1.83-1.94(m,1 H)2.03(s,3 H)2.54(m,2 H)2.62-2.69(m,1 H)2.89-2.99(m,1 H)3.55(d,1 H)6.93-6.99(m,1 H)7.02-7.07(m,2 H)7.59(d,2 H)7.83(d,2 H)8.46(s,1 H)8.95(d,1 H)9.22(d,1 H)9.53(s,1 H)。
實例73：(2R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0152-560
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使150mg中間體13與44mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0152-219
酸反應，然後以與步驟1.2類似之方式使用乙醇中之2N NaOH進行乙酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得22mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(m,4 H)1.34-1.74(m,6 H)1.81-1.93(m,1 H)2.03(d,3 H)2.54(m,2 H)2.61-2.69(m,1 H)2.87-3.00(m,1 H)3.50-3.60(m,1 H)6.88-6.99(m,1 H)7.04(d,2 H)7.57(d,2 H)7.77(d,2 H)8.25(s,1 H)8.61(d1 H)8.88(d,1 H)9.52(s,1 H)11.70-12.37(m,1 H)。
實例74：3-[3-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0152-561
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使250mg中間體13-2與97mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0152-220
酸反應，然後用4ml乙醇/水(3：1)中之265mg NaOH(32%)進行乙酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得80mg兩種非鏡像異 構物之混合物，經由製備型手性HPLC(方法4；溶劑：己烷/乙醇75：25(v/v)+0.1%甲酸；流速：15ml/min；溶液：70mg/2mL DCM/MeOH(1：1)；注射：8×0.25ml)將該混合物分離成兩種立體異構物1(11.8mg，實例74)及2(13.6mg，實例75)。
製備型手性HPLC：Rt：7.0-9.5min。
分析型HPLC，方法4：溶劑：己烷/乙醇74：26(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；溶液1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)，注射：5μl；Rt：3.61min。
光學旋轉：+15.5°(1.8mg/ml DMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(d,4 H)1.34-1.76(m,6 H)1.82-1.94(m,1 H)2.03(s,3 H)2.57-2.66(m,2 H)2.87-2.99(m,1 H)3.51-3.58(m,1 H)6.92-6.99(m,1 H)7.02-7.09(m,2 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.25(s,1 H)8.61(s,1 H)8.88(d,1 H)9.53(s,1 H)11.98-12.24(m,1 H)。
實例75：3-[3-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0153-562
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使250mg中間體13-2與97mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0153-221
酸反應，然後用4ml乙醇/水(3：1)中之265mg NaOH (32%)進行乙酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得80mg兩種非鏡像異構物之混合物，經由製備型手性HPLC(方法4；溶劑：己烷/乙醇75：25(v/v)+0.1%甲酸；流速：15ml/min；溶液：70mg/2mL DCM/MeOH(1：1)；注射：8×0.25ml)將該混合物分離成兩種立體異構物2(13.6mg，實例75)及1(11.8mg，實例74)。
製備型手性HPLC：Rt：11.5-15.5min。
分析型HPLC，方法4：溶劑：己烷/乙醇74：26(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；溶液1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)，注射：5μl；Rt：7.89min。
光學旋轉：-43.8°(1.3mg/ml DMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(d,4 H)1.34-1.76(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)2.02(s,3 H)2.58-2.67(m,2 H)2.88-2.99(m,1 H)3.52-3.59(m,1 H)6.93-6.99(m,1 H)7.02-7.08(m,2 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.25(s,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.53(s,1 H)。
實例76：3-[3-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸，立體異構物3
Figure 104142848-A0202-12-0154-563
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使315mg中間體13-1與122mg (5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0155-225
酸反應，然後用9.4ml乙醇/水(3：1)中之626mg NaOH(32%)進行乙酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得220mg兩種非鏡像異構物之混合物，經由製備型手性HPLC(方法4；溶劑：己烷/乙醇74：26(v/v)+0.1%甲酸；流速：15ml/min；溶液：179mg/3mL DCM/MeOH(1：1)；注射：15×0.2ml)將該混合物分離成兩種立體異構物3(70mg，實例76)及4(70mg，實例77)。
製備型手性HPLC：Rt：7.0-9.5min。
分析型HPLC，方法5：溶劑：己烷/乙醇74：26(v/v)+0.1%甲酸；流速：1ml/min；注射：5μl；Rt：3.80min。
光學旋轉：+39.1°(2.3mg/ml DMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(d,4 H)1.36-1.74(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)2.03(s,3 H)2.53-2.66(m,3 H)2.88-2.99(m,1 H)3.51-3.59(m,1 H)6.93-6.99(m,1 H)7.02-7.07(m,2 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.21-8.28(m,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.52(s,1 H)。
實例77：3-[3-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸，立體異構物4
Figure 104142848-A0202-12-0155-564
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使315mg中間體13-1與122mg (5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0156-223
酸反應，然後用9.4ml乙醇/水(3：1)中之626mg NaOH(32%)進行乙酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得220mg兩種非鏡像異構物之混合物，經由製備型手性HPLC(方法4；溶劑：己烷/乙醇74：26(v/v)+0.1%甲酸；流速：15ml/min；溶液：179mg/3mL DCM/MeOH(1：1)；注射：15×0.2ml)將該混合物分離成兩種立體異構物4(70mg，實例77)及3(70mg，實例76)。
製備型手性HPLC：Rt：11.5-15.5min。
分析型HPLC，方法5：溶劑：己烷/乙醇74：26(v/v)+0.1%甲酸；流速：1ml/min；注射：5μl；Rt：8.38min。
光學旋轉：-15.5°(3.2mg/ml DMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(d,4 H)1.34-1.74(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)2.03(s,3 H)2.53(m,3 H)2.90-2.99(m,1 H)3.55(d,1 H)6.93-6.99(m,1 H)7.00-7.07(m,2 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.25(t,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.52(s,1 H)。
實例78：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0156-565
步驟78.1：(2E)-3-[3-({(2R)-2-環戊基-2-[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙烯酸
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使177mg中間體14與127mg 2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後用6ml乙醇/水(3：1)中之195mg NaOH(32%)進行乙酯皂化，獲得50mg標題化合物作為化合物混合物之主要化合物。
步驟78.2：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
將50mg粗甲基丙烯酸78.1溶解於10ml THF/甲醇1：1中，添加50mg炭載鈀(10%)，且在室溫下在1巴氫氣氛下攪拌反應混合物直至完全轉化。過濾掉觸媒，將濾液蒸發至乾燥且經由製備型HPLC純化，以獲得17.2mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(dd,4 H)1.33-1.75(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)2.03(d,3 H)2.31(s,3 H)2.45(s,3 H)2.58-2.66(m,2 H)2.87-2.99(m,1 H)3.47-3.56(m,1 H)6.93-6.98(m,1 H)7.04(s,2 H)7.52(d,2 H)7.66(d,2 H)7.78-7.85(m,1 H)8.54-8.59(m,1 H)9.44-9.55(m,1 H)。
實例79：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0157-566
步驟79.1：(2E)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙烯酸
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使85mg中間體14與66mg 3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後用6ml乙醇/水(3：1)中之164mg NaOH(32%)進行乙酯皂化，獲得58mg標題化合物作為化合物混合物之主要化合物。
步驟79.2：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
將58mg粗甲基丙烯酸79.1溶解於10ml THF/甲醇1：1中，添加50mg炭載鈀(10%)，且在室溫下在1巴氫氣氛下攪拌反應混合物直至完全轉化。過濾掉觸媒，將濾液蒸發至乾燥且經由製備型HPLC純化，以獲得18mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(d,4 H)1.34-1.75(m,6 H)1.79-1.93(m,1 H)2.03(d,3 H)2.56-2.65(m,3 H)2.87-3.00(m,1 H)3.47-3.58(m,1 H)6.92-6.99(m,1 H)7.04(s,2 H)7.30-7.36(m,1 H)7.54(s,2 H)7.66(s,2 H)7.92-8.01(m,1 H)8.72-8.79(m,1 H)9.47-9.57(m,1 H)。
實例80：(2R/2S)-3-(3-{[(2R/2S)-2-環戊基-2-{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0158-567
步驟80.1：(2E)-3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙烯酸
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使177mg中間體14與137mg [5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基](三氟)硼酸鉀反應，然後用5.6ml乙醇/水(3：1)中之182mg NaOH(32%)進行乙酯皂化，獲得70mg標題化合物作為化合物混合物之主要化合物。
步驟80.2：(2R/2S)-3-(3-{[(2R/2S)-2-環戊基-2-{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸
將70mg粗甲基丙烯酸79.1溶解於10ml THF/甲醇1：1中，添加50mg炭載鈀(10%)，且在室溫下在1巴氫氣氛下攪拌反應混合物直至完全轉化。過濾掉觸媒，將濾液蒸發至乾燥且經由製備型HPLC純化，以獲得19mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(dd,4 H)1.34-1.74(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)2.03(s,3 H)2.38-2.47(m,2 H)2.58-2.66(m,1 H)2.91-2.98(m,1 H)3.55(d,1 H)6.91-7.05(m,3 H)7.23-7.64(m,3 H)7.76(d,2 H)7.95(s,3 H)8.47(d,1 H)8.81(d,1 H)9.54(s,1 H)。
實例81：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0159-568
步驟81.1：(2E)-3-[3-({(2R)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙烯酸
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使177mg中間體14與75mg(5-甲基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0159-224
酸反應，然後用6ml乙醇/水(3：1)中之351mg NaOH (32%)進行乙酯皂化，獲得80mg標題化合物作為化合物混合物之主要化合物。
步驟81.2：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
將80mg粗甲基丙烯酸81.1溶解於10ml THF/甲醇1：1中，添加50mg炭載鈀(10%)，且在室溫下在1巴氫氣氛下攪拌反應混合物直至完全轉化。過濾掉觸媒，將濾液蒸發至乾燥且經由製備型HPLC純化，以獲得6.3mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(dd,4 H)1.33-1.76(m,6 H)1.81-1.94(m,1 H)2.03(d,3 H)2.37(s,3 H)2.58-2.66(m,2 H)2.86-3.00(m,1 H)3.49-3.59(m,1 H)6.91-6.98(m,1 H)7.05(s,2 H)7.55(s,2 H)7.69(d,2 H)7.87-7.95(m,1 H)8.34-8.43(m,1 H)8.67-8.73(m,1 H)9.48-9.57(m,1 H)11.91-12.31(m,1 H)。
實例82：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0160-177
步驟82.1：(2E)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙烯酸
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使85mg中間體14與41mg(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0160-342
酸反應，然後用4ml乙醇/水(3：1)中之73mg NaOH(32%)進行乙酯皂化，獲得16mg標題化合物作為化合物混合物之主要化合物。
步驟82.2：(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸
將16mg粗甲基丙烯酸82.1溶解於10ml THF/甲醇1：1中，添加50mg炭載鈀(10%)，且在室溫下在1巴氫氣氛下攪拌反應混合物直至完全轉化。過濾掉觸媒，將濾液蒸發至乾燥且經由製備型HPLC純化，以獲得5.1mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99-1.08(m,4 H)1.30-1.74(m,6 H)1.81-1.93(m,1 H)2.03(d,3 H)2.54(s,3 H)2.59-2.65(m,2 H)2.87-2.98(m,1 H)3.50-3.58(m,1 H)6.90-6.99(m,1 H)7.00-7.10(m,2 H)7.50-7.61(m,2 H)7.70-7.78(m,2 H)7.93-8.04(m,1 H)8.61-8.71(m,1 H)9.49-9.57(m,1 H)11.94-12.38(m,1 H)。
實例83：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0161-178
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使250mg中間體13-2與156mg 3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後用4ml乙醇/水(3：1)中之141mg NaOH(32%)進行乙酯皂化且隨後經 由HPLC純化，獲得30mg兩種非鏡像異構物之混合物，經由製備型手性HPLC(方法4；溶劑：己烷/乙醇75：25(v/v)+0.1%甲酸；流速：15ml/min；溶液：30mg/2mL DCM/MeOH(1：1)；注射：4×0.5ml)將該混合物分離成兩種立體異構物1(6.3mg，實例83)及2(5.7mg，實例84)。
製備型手性HPLC：Rt：9.0-12.5min。
分析型HPLC，方法4：溶劑：己烷/乙醇74：26(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；溶液1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)，注射：5μl；Rt：3.39min。
光學旋轉：+18.3°(1.4mg/ml DMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02(m,4 H)1.34-1.75(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)2.02(s,3 H)2.58(s,3 H)2.60-2.66(m,2 H)2.87-2.99(m,1 H)3.49-3.58(m,1 H)6.91-7.09(m,3 H)7.54(d,2 H)7.73(d,2 H)8.17(d,1 H)8.75(d,1 H)9.52(s,1 H)。
實例84：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0162-179
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使250mg中間體13-2與156mg 3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然 後用4ml乙醇/水(3：1)中之141mg NaOH(32%)進行乙酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得30mg兩種非鏡像異構物之混合物，經由製備型手性HPLC(方法4；溶劑：己烷/乙醇75：25(v/v)+0.1%甲酸；流速：15ml/min；溶液：30mg/2mL DCM/MeOH(1：1)；注射：4×0.5ml)將該混合物分離成兩種立體異構物2(5.7mg，實例84)及1(6.3mg，實例83)。
製備型手性HPLC：Rt：15.1-19.0min。
分析型HPLC，方法4：溶劑：己烷/乙醇74：26(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；溶液1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)，注射：5μl；Rt：6.85min。
光學旋轉：-40.3°(1.2mg/ml DMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(d,4 H)1.35-1.73(m,6 H)1.81-1.92(m,1 H)2.03(s,3 H)2.58(s,5 H)2.88-2.99(m,1 H)3.49-3.57(m,1 H)7.04(m,3 H)7.56(s,2 H)7.73(s,2 H)8.14-8.20(m,1 H)8.71-8.79(m,1 H)9.47-9.56(m,1 H)。
實例85：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0163-180
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使150mg中間體15與50.5mg 5-氯吡啶-3-
Figure 104142848-A0202-12-0163-343
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純 化，獲得65mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.07(m,1 H)1.12(t,3 H)1.35-1.74(m,6 H)1.82-1.94(m,1 H)2.07(d,3 H)2.62(m,2 H)3.39(m,2 H)3.55(d,1 H)6.95-7.11(m,3 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.26(s,1 H)8.61(d,1 H)8.88(s,1 H)9.56(s,1 H)。
實例86：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0164-181
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使1200mg中間體15與550mg 5-氯吡啶-3-
Figure 104142848-A0202-12-0164-344
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得850mg實例85，經由製備型手性HPLC將其分離成四種立體異構物(實例86/87/88/89)。第一次HPLC分離(方法5；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：50ml/min；溶液：850mg/7mL DCM/MeOH；注射：7×1ml)獲得337mg實例86/87混合物以及175mg實例88及155mg實例89。第二次HPLC分離(方法4；溶劑：己烷/乙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：50ml/min；溶液：337mg/6mL DCM/MeOH；注射：6×1ml)獲得95mg實例86及110mg實例87。
製備型手性HPLC，方法4：Rt：5.4-6.9min。
分析型HPLC，方法3：溶劑：己烷/乙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：3.38min。
光學旋轉：+35.3°(5.0mg/ml DMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.07(m,1 H)1.08-1.18(m,3 H)1.33-1.74(m,6 H)1.81-1.94(m,1 H)2.08(s,3 H)2.58-2.68(m,1 H)3.37-3.47(m,2 H)3.49-3.61(m,1 H)6.94-7.12(m,3 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.26(t,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.55(s,1 H)11.58-12.29(m,1 H)。
實例87：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0165-182
製備型手性HPLC，方法4：Rt：7.0-9.1min。
分析型HPLC，方法3：溶劑：己烷/乙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.84min。
光學旋轉：-29.9°(5.0mg/ml DMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94-1.06(m,1 H)1.07-1.17(m,3 H)1.33-1.75(m,6 H)1.79-1.96(m,1 H)2.06(s,3 H)2.57-2.70(m,1 H)3.38(m,2 H)3.53(d,1 H)6.96-7.14(m,3 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.26(t,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.55(s,1 H)11.71-12.31(m,1 H)。
實例88：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物3
Figure 104142848-A0202-12-0166-185
製備型手性HPLC，方法5：Rt：7.0-9.3min。
分析型HPLC，方法3：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.18min。
光學旋轉：+29.3°(5.0mg/mlDMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.06(m,1 H)1.13(m,3 H)1.34-1.77(m,6 H)1.81-1.95(m,1 H)2.06(s,3 H)2.58-2.70(m,1 H)3.38(m,2 H)3.53(d,1 H)6.96-7.12(m,3 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.26(t,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.55(s,1 H)11.83-12.26(m,1 H)。
實例89：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物4
Figure 104142848-A0202-12-0166-183
製備型手性HPLC，方法5：Rt：9.3-12.5min。
分析型HPLC，方法3：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：5.93min。
光學旋轉：-30.6°(5.0mg/mlDMSO，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.07(m,1 H)1.14(d,3 H)1.34-1.75(m,6 H)1.81-1.95(m,1 H)2.08(s,3 H)2.57-2.70(m,2 H)3.36-3.46(m,2 H)3.50-3.60(m,1 H)6.95-7.12(m,3 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.26(s,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.55(s,1 H)11.83-12.25(m,1 H)。
實例90：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0167-186
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使150mg中間體15與80mg 3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得52mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(m,1 H)1.13(t,3 H)1.37(t,3 H)1.41-1.75(m,6 H)1.88(m,1 H)2.07(d,3 H)2.41-2.47(m,2 H)2.63(d,1 H)3.40(m,1 H)3.54(d,1 H)4.20(q,2 H)7.01(dd,1 H)7.04-7.10(m,2 H)7.54(d,2 H)7.61(s,1 H)7.72(d,2 H)8.25 (d,1 H)8.48(d,1 H)9.55(s,1 H)。
實例91：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0168-188
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使150mg中間體15與61mg 3[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0168-345
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得75mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.07(m,1 H)1.13(t,3 H)1.35-1.75(m,6 H)1.83-1.94(m,1 H)2.07(d,3 H)2.46(d,2 H)2.60-2.69(m,1 H)3.40(d,1 H)3.56(d,1 H)7.00(br.s.,1 H)7.07(s,2 H)7.59(d,2 H)7.83(d,2 H)8.46(s,1 H)8.95(s,1 H)9.22(s,1 H)9.54(s,1 H)。
實例92：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0168-187
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體15與33mg(5-乙基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0168-346
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC 純化，獲得32mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93-1.08(m,1 H)1.13(t,3 H)1.25(t,3 H)1.33-1.77(m,6 H)1.79-1.95(m,1 H)2.00-2.14(m,3 H)2.69(m,3 H)3.51-3.59(m,1 H)6.95-7.14(m,3 H)7.50-7.60(m,2 H)7.70(d,2 H)7.92(s,1 H)8.43(d,1 H)8.71(d,1 H)9.54(s,1 H)11.47-12.28(m,1 H)。
實例93：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0169-190
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體15與51mg 2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得25mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.08(m,1 H)1.10-1.17(m,3 H)1.33-1.76(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)2.07(d,3 H)2.31(s,3 H)2.45(s,3 H)2.58-2.71(m,1 H)3.49-3.58(m,1 H)6.94-7.14(m,3 H)7.52(d,2 H)7.66(d,2 H)7.82(d,1 H)8.56(d,1 H)9.53(s,1 H)11.67-12.28(m,1 H)。
實例94：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0170-192
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體15與30mg(5-甲基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0170-347
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得28mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.08(m,1 H)1.13(t,3 H)1.34-1.77(m,6 H)1.82-1.94(m,1 H)2.07(d,3 H)2.34-2.40(m,3 H)2.59-2.70(m,1 H)3.48-3.59(m,1 H)6.93-7.13(m,3 H)7.54(d,2 H)7.69(d,2 H)7.90(s,1 H)8.40(d,1 H)8.69(d,1 H)9.54(s,1 H)11.59-12.33(m,1 H)。
實例95：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0170-191
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體15與31mg(5-氟吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0170-348
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得29mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.08(m,1 H)1.13(t,3 H)1.33-1.77(m,6 H)1.82-1.94(m,1 H)2.07(d,3 H)2.59-2.70 (m,1 H)3.51-3.59(m,1 H)6.94-7.15(m,3 H)7.57(d,2 H)7.77(d,2 H)8.03-8.12(m,1 H)8.56(d,1 H)8.82(s,1 H)9.55(s,1 H)11.30-12.38(m,1 H)。
實例96：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0171-193
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體15與68mg(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0171-349
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得11mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.08(m,1 H)1.13(t,3 H)1.33-1.74(m,6 H)1.81-1.94(m,1 H)2.07(d,3 H)2.58-2.66(m,1 H)3.49-3.58(m,1 H)6.96-7.04(m,1 H)7.05-7.12(m,2 H)7.54(d,2 H)7.73(d,2 H)7.92-8.03(m,1 H)8.66(s,1 H)9.54(s,1 H)11.60-12.25(m,1 H)。
實例97：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0171-194
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體15與55mg 3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得38mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.07(m,1 H)1.09-1.18(m,3 H)1.31-1.76(m,6 H)1.81-1.92(m,1 H)2.03-2.12(m,3 H)2.58(s,3 H)2.61-2.70(m,1 H)3.50-3.56(m,1 H)6.96-7.04(m,1 H)7.04-7.13(m,2 H)7.52-7.60(m,2 H)7.70-7.79(m,2 H)8.15-8.22(m,1 H)8.73-8.80(m,1 H)9.50-9.58(m,1 H)。
實例98：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0172-195
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體15與38mg[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0172-350
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得32mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.08(m,1 H)1.09-1.17(m,3 H)1.35-1.75(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)2.07(d,3 H)2.60-2.71(m,1 H)3.55(d,1 H)6.97-7.14(m,3 H)7.18-7.39(m,1 H)7.58(d,2 H)7.78(d,2 H)8.27(s,1 H)8.77(d,1 H)9.09(d,1 H)9.55(s,1 H)。
實例99：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸
Figure 104142848-A0202-12-0173-197
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體16與36mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0173-351
酸反應，然後用甲醇/水(5.5ml/2.6ml)中之193mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得25mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.61-0.75(m,3 H)0.96-1.08(m,1 H)1.59(m,8 H)1.82-1.93(m,1 H)2.07(d,3 H)2.38-2.47(m,1 H)2.59-2.69(m,1 H)3.51-3.58(m,1 H)6.97-7.13(m,3 H)7.56(d,2 H)7.77(dd,2 H)8.25(t,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.55(d,1 H)。
實例100：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0173-198
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使310mg中間體16與150mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0173-353
酸反應，然後用21ml THF/乙醇/水(3：3：1)中之958mg NaOH(32%)進行甲酯皂化，獲得360mg實例99，經由製備型手性 HPLC將其分離成四種立體異構物(實例100/101/102/103)。第一次HPLC分離(方法6；溶劑：己烷/乙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：25ml/min；溶液：360mg/3.75mL DCM/MeOH；注射：15×0.25ml)獲得72mg實例100及75mg實例101以及128mg實例102/103混合物。第二次HPLC分離(方法4；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：20ml/min；溶液：128mg/2.5mL DCM/MeOH；注射：5×0.5ml)獲得57mg實例102及55mg實例103。
製備型手性HPLC，方法6：Rt：8.8-9.5min。
分析型HPLC，方法6：溶劑：己烷/乙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.69min。
光學旋轉：-52.6°(1.8mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.68(t,3 H)0.94-1.09(m,1 H)1.31-1.76(m,8 H)1.81-1.94(m,1 H)2.07(s,3 H)2.60-2.71(m,1 H)3.47-3.62(m,1 H)7.03(s,3 H)7.57(d,2 H)7.77(d,2 H)8.25(s,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.53(s,1 H)11.64-12.19(m,1 H)。
實例101：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0174-200
製備型手性HPLC，方法6：Rt：9.5-10.5min。
分析型HPLC，方法6：溶劑：己烷/乙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：5.69min。
光學旋轉：+55.0°(2.5mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.70(t,3 H)0.98-1.07(m,1 H)1.33-1.73(m,8 H)1.82-1.96(m,1 H)2.08(s,3 H)2.59-2.71(m,1 H)3.53(d,1 H)6.96-7.13(m,3 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.25(t,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.53(s,1 H)11.65-12.22(m,1 H)。
實例102：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸，立體異構物3
Figure 104142848-A0202-12-0175-201
製備型手性HPLC，方法4：Rt：5.3-6.7min。
分析型HPLC，方法7：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：2.41min。
光學旋轉：+53.6°(2.3mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.68(t,3 H)0.98-1.08(m, 1 H)1.60(m,8 H)1.82-1.94(m,1 H)2.07(s,3 H)2.59-2.69(m,1 H)3.55(d,1 H)7.06(dd,3 H)7.57(d,2 H)7.77(d,2 H)8.25(t,1 H)8.61(d,1 H)8.88(d,1 H)9.53(s,1 H)11.74-12.17(m,1 H)。
實例103：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸，立體異構物4
Figure 104142848-A0202-12-0176-202
製備型手性HPLC，方法4：Rt：8.0-10.0min。
分析型HPLC，方法7：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：3.97min。
光學旋轉：-56.4°(3.1mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.70(t,3 H)0.97-1.07(m,1 H)1.36-1.74(m,8 H)1.83-1.94(m,1 H)2.08(s,3 H)2.60-2.71(m,1 H)3.54(d,1 H)6.95-7.13(m,3 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.25(t,1 H)8.60(d,1 H)8.88(d,1 H)9.53(s,1 H)11.69-12.17(m,1 H)。
實例104：(3R/S)-3-[3-({(2RS)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸
Figure 104142848-A0202-12-0177-203
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體16與32mg(5-甲基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0177-354
酸反應，然後用11ml甲醇/水(3：1)中之200mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得22mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.69(d,3 H)0.97-1.09(m,1 H)1.34-1.73(m,8 H)1.82-1.93(m,1 H)2.07(d,3 H)2.37(s,3 H)2.60-2.68(m,1 H)3.49-3.57(m,1 H)7.04(d,3 H)7.55(d,2 H)7.69(dd,2 H)7.90(s,1 H)8.40(d,1 H)8.69(d,1 H)9.50-9.55(m,1 H)。
實例105：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸
Figure 104142848-A0202-12-0177-204
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體16與35mg(5-乙基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0177-355
酸反應，然後用甲醇/水(5.6ml/2.7ml)中之190mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得16mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.69(d,3 H)0.99-1.07(m, 1 H)1.25(t,3 H)1.34-1.74(m,8 H)1.82-1.94(m,1 H)2.07(d,3 H)2.39-2.48(m,1 H)2.69(d,3 H)3.49-3.58(m,1 H)7.05(s,3 H)7.55(d,2 H)7.70(dd,2 H)7.91(s,1 H)8.39-8.48(m,1 H)8.67-8.76(m,1 H)9.48-9.57(m,1 H)11.63-12.25(m,1 H)。
實例106：3-[3-({[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸，立體異構物4
Figure 104142848-A0202-12-0178-206
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體16與33mg(5-氟吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0178-356
酸反應，然後用甲醇/水(5.7ml/2.7ml)中之199mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得32mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.63-0.74(m,3 H)0.96-1.08(m,1 H)1.34-1.73(m,8 H)1.83-1.93(m,1 H)2.07(d,3 H)2.38-2.47(m,1 H)2.60-2.68(m,1 H)3.54(d,1 H)6.97-7.12(m,3 H)7.57(d,2 H)7.77(dd,2 H)8.07(d,1 H)8.56(d,1 H)8.81(s,1 H)9.55(s,1 H)。
實例107：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸
Figure 104142848-A0202-12-0179-207
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體16與39mg(5-乙氧基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0179-357
酸反應，然後用甲醇/水(5.4ml/2.6ml)中之189mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得38mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.07(m,1 H)1.37(t,3 H)1.58(d,8 H)1.82-1.92(m,1 H)2.08(d,3 H)2.35-2.44(m,1 H)2.59-2.68(m,1 H)3.54(d,1 H)4.20(d,2 H)7.05(dd,3 H)7.54(d,2 H)7.59-7.63(m,1 H)7.72(dd,2 H)8.25(d,1 H)8.48(d,1 H)9.53(d,1 H)。
實例108：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0179-208
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體17與53mg 3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得36mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.09-0.05(m,1 H)0.11-0.34(m,2 H)0.39-0.53(m,1 H)0.96-1.10(m,2 H)1.33-1.74(m,6 H)1.80-1.93(m,1 H)2.03(d,3 H)2.58(s,3 H)2.63-2.75(m,2 H)3.51(s,1 H)6.96-7.04(m,1 H)7.05-7.13(m,1 H)7.16(s,1 H)7.54(d,2 H)7.74(d,2 H)8.18(d,1 H)8.75(s,1 H)9.53(s,1 H)。
實例109：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-3-環丙基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0180-209
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體17與40mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0180-358
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得35mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.06-0.03(m,1 H)0.13-0.21(m,1 H)0.23-0.32(m,1 H)0.41-0.52(m,1 H)0.97-1.10(m,2 H)1.35-1.74(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)2.03(d,3 H)2.58(m,2 H)2.60-2.68(m,1 H)2.69-2.77(m,1 H)3.54(d,1 H)6.98-7.05(m,1 H)7.06-7.12(m,1 H)7.16(s,1 H)7.59(d,2 H)7.83(dd,2 H)8.46(s,1 H)8.95(s,1 H)9.22(s,1 H)9.54(s,1 H)。
實例110：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0181-210
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體17與33mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0181-359
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得29mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.08-0.04(m,1 H)0.12-0.22(m,1 H)0.22-0.33(m,1 H)0.42-0.52(m,1 H)0.98-1.11(m,2 H)1.34-1.73(m,6 H)1.81-1.93(m,1 H)2.03(d,3 H)2.56-2.68(m,3 H)2.69-2.76(m,1 H)3.51-3.57(d,1 H)6.98-7.05(m,1 H)7.05-7.13(m,1 H)7.15-7.21(m,1 H)7.56(d,2 H)7.76(m,2 H)8.22-8.28(m,1 H)8.58-8.63(m,1 H)8.86-8.91(m,1 H)9.52-9.56(m,1 H)。
實例111：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0181-211
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體17與35mg(5-乙氧基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0181-360
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由 HPLC純化，獲得29mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.07-0.04(m,1 H)0.13-0.21(m,1 H)0.22-0.31(m,1 H)0.42-0.51(m,1 H)0.98-1.09(m,2 H)1.37(m,9 H)1.82-1.93(m,1 H)2.00-2.06(m,3 H)2.56-2.65(m,3 H)2.70-2.77(m,1 H)3.50-3.56(d,1 H)4.15-4.24(m,2 H)6.98-7.04(m,1 H)7.05-7.12(m,1 H)7.14-7.20(m,1 H)7.55(s,2 H)7.59-7.63(m,1 H)7.68-7.74(m,2 H)8.24-8,27(m,1 H)8.46-8.49(m,1 H)9.50-9.54(m,1 H)。
實例112：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0182-212
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體17與29mg(5-氟吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0182-361
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得29mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.08-0.04(m,1 H)0.12-0.32(m,2 H)0.40-0.52(m,1 H)0.97-1.10(m,2 H)1.35-1.73(m,6 H)1.80-1.94(m,1 H)2.03(d,3 H)2.58(m,3 H)2.70-2.77(m,1 H)3.54(d,1 H)6.96-7.05(m,1 H)7.09(s,1 H)7.16(s,1 H)7.56(d,2 H)7.77(d,2 H)8.03-8.12(m,1 H)8.56(d,1 H)8.81(s,1 H)9.55(s,1 H)。
實例113：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基] 乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0183-214
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體17與29mg(5-甲基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0183-362
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得22mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.09-0.05(m,1 H)0.12-0.32(m,2 H)0.40-0.53(m,1 H)0.96-1.11(m,2 H)1.33-1.75(m,6 H)1.81-1.93(m,1 H)2.03(d,3 H)2.37(s,3 H)2.59(m,3 H)2.70-2.75(m,1 H)3.50-3.56(d,1 H)6.98-7.04(m,1 H)7.10(m,1 H)7.15-7.20(m,1 H)7.54(d,2 H)7.69(d,2 H)7.89-7.95(m,1 H)8.38-8.43(m,1 H)8.67-8.73(m,1 H)9.53(s,1 H)11.90-12.06(m,1 H)。
實例114：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0183-213
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使75mg中間體17與31mg(5- 乙基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0184-363
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得33mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.08-0.03(m,1 H)0.12-0.31(m,2 H)0.40-0.52(m,1 H)0.97-1.09(m,2 H)1.25(t,3 H)1.33-1.73(m,6 H)1.80-1.93(m,1 H)2.03(d,3 H)2.58(m,2 H)2.63-2.75(m,4 H)3.52(d,1 H)6.96-7.04(m,1 H)7.09(s,1 H)7.16(s,1 H)7.54(d,2 H)7.69(d,2 H)7.91(s,1 H)8.42(s,1 H)8.71(s,1 H)9.53(s,1 H)。
實例115：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0184-215
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使330mg中間體18與154mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0184-364
酸反應，然後用乙醇/水(7.5ml/2.5ml)中之186mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得230mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99-1.10(m,1 H)1.15(t,3 H)1.36-1.76(m,6 H)1.82-1.96(m,1 H)2.10(d,3 H)2.59-2.71(m,1 H)3.42(m,1 H)3.61(d,1 H)7.04(dd,1 H)7.07-7.15(m,2 H)7.38-7.48(m,2 H)7.71(t1 H)8.40(s,1 H)9.02(d,1 H)9.10(s,1 H)9.61(s,1 H)11.91-12.21(m,1 H)。
實例116：3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯 基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0185-216
經由製備型手性HPLC將230mg實例115分離成四種立體異構物(實例116/117/118/119)。第一次HPLC分離(方法6；溶劑：己烷/乙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：25ml/min；溶液：230mg/3.0mL DCM/MeOH；注射：10×0.3ml)獲得46mg實例116及142mg實例117/118/119混合物。第二次HPLC分離(方法4；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：20ml/min；溶液：142mg/2.4mL DCM/MeOH；注射：4×0.6ml)獲得44mg實例117及92mg實例118/119混合物。第三次HPLC分離(方法5；溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1%甲酸；流速：25ml/min；溶液：92mg/2.0mL DCM/MeOH；注射：2×1.0ml)獲得30mg實例118及25mg實例119。
製備型手性HPLC，方法6：Rt：8.3-9.5min。
分析型HPLC，方法6：溶劑：己烷/乙醇80：20(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：6.00min。
光學旋轉：-46.0°(3.2mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.09(m,1 H)1.10-1.17(m,3 H)1.35-1.75(m,6 H)1.81-1.95(m,1 H)2.09(s,3 H)2.61-2.68(m,1 H)3.38-3.45(m,1 H)3.60(d,1 H)7.04(s,1 H)7.06 -7.15(m,2 H)7.38-7.51(m,2 H)7.71(s,1 H)8.39(s,1 H)9.01(s,1 H)9.09(s,1 H)9.60(s,1 H)11.76-12.24(m,1 H)。
實例117：3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0186-217
製備型手性HPLC，方法4：Rt：6.2-8.0min。
分析型HPLC，方法7：溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.59min。
光學旋轉：-40.5°(2.8mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.09(m,1 H)1.15(d,3 H)1.34-1.76(m,6 H)1.81-1.94(m,1 H)2.10(s,3 H)2.62-2.69(m,1 H)3.39-3.45(m,1 H)3.56-3.65(m,1 H)6.97-7.05(m,1 H)7.06-7.15(m,2 H)7.36-7.51(m,2 H)7.71(s,1 H)8.40(s,1 H)9.01(d,1 H)9.09(s,1 H)9.60(s,1 H)11.62-12.20(m,1 H)。
實例118：3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸，立體異構物3
Figure 104142848-A0202-12-0187-219
製備型手性HPLC，方法5：Rt：2.5-3.7min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：1.84min。
光學旋轉：+55.4°(2.2mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.09(m,1 H)1.15(d,3 H)1.60(m,6 H)1.81-1.95(m,1 H)2.10(s,3 H)2.61-2.69(m,1 H)3.41(m,1 H)3.60(d,1 H)7.02(d,1 H)7.06-7.15(m,2 H)7.38-7.51(m,2 H)7.71(s,1 H)8.40(s,1 H)9.01(d,1 H)9.09(s,1 H)9.60(s,1 H)11.84-12.22(m,1 H)。
實例119：3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸，立體異構物4
Figure 104142848-A0202-12-0187-578
製備型手性HPLC，方法5：Rt：5.1-6.4min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.23min。
光學旋轉：+55.2°(2.7mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.09(m,1 H)1.13(d,3 H)1.60(m,7 H)1.83-1.94(m,1 H)2.09(s,3 H)2.61-2.68(m,1 H)3.38-3.44(m,1 H)3.60(d,1 H)7.04(d,1 H)7.06-7.16(m,2 H)7.38-7.51(m,2 H)7.71(s,1 H)8.40(s,1 H)9.01(s,1 H)9.09(s,1 H)9.60(s,1 H)11.78-12.31(m,1 H)。
實例120：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0188-221
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使330mg中間體18與205mg 3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後用乙醇/水(7.5ml/2.5ml)中之372mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得130mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99-1.08(m,1 H)1.14(t3 H)1.33-1.75(m,6 H)1.81-1.93(m,1 H)2.09(d,3 H)2.60(s,4 H)3.54-3.62(d,1 H)6.97-7.05(m,1 H)7.06-7.14(m,2 H)7.39(d,2 H)7.62(s,1 H)8.08(s,1 H)8.60-8.66(m,1 H)9.59(s,1 H)11.76-12.28(m,1 H)。
實例121：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0189-222
經由製備型手性HPLC將130mg實例120分離成四種立體異構物(實例121/122/123/124)。第一次HPLC分離(方法5；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：50ml/min；溶液：130mg/3.0mL DCM/MeOH；注射：3×1.0ml)獲得28mg實例121、28mg實例122及64mg實例123/124混合物。第二次HPLC分離(方法4；溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1%甲酸；流速：50ml/min；溶液：64mg/2.0mL DCM/MeOH；注射：2×1.0ml)獲得20mg實例123及19mg實例124。
製備型手性HPLC，方法5：Rt：6.7-8.4min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.49min。
光學旋轉：+36.6°(1.4mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.08(m,1 H)1.13(d,3 H)1.34-1.75(m,6 H)1.82-1.92(m,1 H)2.08(s,3 H)2.47(s,1 H)2.60(m,4 H)3.54-3.62(d,1 H)6.99-7.05(m,1 H)7.06-7.11(m,2 H)7.34-7.44(m,2 H)7.62(s,1 H)8.08(s,1 H)8.62(s,1 H)9.57(s, 1 H)。
實例122：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0190-223
製備型手性HPLC，方法5：Rt：9.1-11.2min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：7.35min。
光學旋轉：-52.1°(1.8mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.04(s,1 H)1.14(d,3 H)1.32-1.73(m,6 H)1.81-1.92(m,1 H)2.10(s,3 H)2.45(m,2 H)2.60(m,4 H)3.54-3.61(d,1 H)6.98-7.04(m,1 H)7.06-7.11(m,2 H)7.39(br.s.,2 H)7.62(s,1 H)8.08(s,1 H)8.62(s,1 H)9.57(s,1 H)。
實例123：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物3
Figure 104142848-A0202-12-0191-225
製備型手性HPLC，方法4：Rt：5.8-7.2min。
分析型HPLC，方法7：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：3.68min。
光學旋轉：+43.0°(1.4mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.08(m,1 H)1.15(d,3 H)1.35-1.73(m,6 H)1.81-1.92(m,1 H)2.10(s,3 H)2.47(m,1 H)2.60(m,4 H)3.38-3.45(m,1 H)3.55-3.61(d,1 H)6.99-7.04(m,1 H)7.06-7.11(m,2 H)7.35-7.43(m,2 H)7.62(s,1 H)8.08(s,1 H)8.62(s,1 H)9.57(s,1 H)。
實例124：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物4
Figure 104142848-A0202-12-0191-224
製備型手性HPLC，方法4：Rt：9.2-11.2min。
分析型HPLC，方法7：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：6.44min。
光學旋轉：-40.5°(2.0mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03-1.08(m,1 H)1.13(d,3 H)1.34-1.74(m,6 H)1.81-1.93(m,1 H)2.08(s,3 H)2.60(m,4 H)3.37-3.44(m,1 H)3.57(d,1 H)7.04(s,1 H)7.06-7.12(m,2 H)7.34-7.43(m,2 H)7.62(s,1 H)8.08(s,1 H)8.62(s,1 H)9.57(s,1 H)。
實例125：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0192-226
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使330mg中間體18與127mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0192-365
酸反應，然後用乙醇/水(7.5ml/2.5ml)中之645mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得230mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.00-1.07(m,1 H)1.14(t,3 H)1.34-1.75(m,6 H)1.81-1.93(m,1 H)2.09(d,3 H)2.57-2.70(m,1 H)3.39-3.45(m,1 H)3.59(d,1 H)6.98-7.06(m,1 H)7.06-7.15(m,2 H)7.35-7.47(m,2 H)7.65(t,1 H)8.16(s,1 H)8.66(d,1 H)8.75(s,1 H)9.59(s,1 H)12.04(s,1 H)。
實例126：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0193-227
經由製備型手性HPLC將200mg實例125分離成四種立體異構物(實例126/127/128/129)。第一次HPLC分離(方法5；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：50ml/min；溶液：200mg/4.4mL DCM/MeOH；注射：4×1.1ml)獲得57mg實例126、66mg實例127及140mg實例128/129混合物。第二次HPLC分離(方法4；溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1%甲酸；流速：50ml/min；溶液：140mg/3.0mL DCM/MeOH；注射：4×0.75ml)獲得35mg實例128及47mg實例129。
製備型手性HPLC，方法5：Rt：3.5-5.5min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.90min。
光學旋轉：+39.2°(2.3mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.08(m,1 H)1.13(d,3 H)1.35-1.74(m,6 H)1.82-1.94(m,1 H)2.08(s,3 H)2.57-2.69(m,1 H)3.59(d,1 H)7.04(s,1 H)7.06-7.12(m,2 H)7.37-7.45(m,2 H)7.65(s,1 H)8.16(s,1 H)8.66(d,1 H)8.74(s,1 H)9.58(s,1 H)。
實例127：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0194-228
製備型手性HPLC，方法5：Rt：8.5-10.1min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：6.07min。
光學旋轉：-40.1°(2.0mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02-1.08(m,1 H)1.15(d,3 H)1.34-1.74(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)2.10(s,3 H)2.57-2.69(m,1 H)3.59(d,1 H)7.02(s,1 H)7.06-7.12(m,2 H)7.36-7.46(m,2 H)7.64(s,1 H)8.16(s,1 H)8.66(d,1 H)8.75(s,1 H)9.58(s,1 H)。
實例128：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物3
Figure 104142848-A0202-12-0195-229
製備型手性HPLC，方法4：Rt：6.6-8.0min。
分析型HPLC，方法7：溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.21min。
光學旋轉：+56.0°(2.3mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.08(m,1 H)1.15(d,3 H)1.60(m,6 H)1.82-1.93(m,1 H)2.10(s,3 H)2.56-2.69(m,1 H)3.41(m,1 H)3.59(d,1 H)7.02(d,1 H)7.06-7.13(m,2 H)7.36-7.46(m,2 H)7.60-7.69(m,1 H)8.16(s,1 H)8.66(d,1 H)8.75(s,1 H)9.58(s,1 H)。
實例129：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物4
Figure 104142848-A0202-12-0195-230
製備型手性HPLC，方法4：Rt：8.0-10.0min。
分析型HPLC，方法7：溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：5.50min。
光學旋轉：-37.2°(3.4mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.09(m,1 H)1.13(d,3 H)1.34-1.75(m,6 H)1.82-1.94(m,1 H)2.08(s,3 H)2.46(m,1 H)2.58-2.68(m,1 H)3.38-3.45(m,1 H)3.59(d,1 H)7.04(d,1 H)7.07-7.12(m,2 H)7.37-7.45(m,2 H)7.61-7.69(m,1 H)8.16(d,1 H)8.66(d,1 H)8.75(t,1 H)9.58(s,1 H)。
實例130：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0196-231
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使375mg中間體19與234mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0196-366
酸反應，然後用乙醇/水(17.5ml/5.8ml)中之810mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得300mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(dd,3 H)1.58-1.68(m,1 H)1.80-1.95(m,4 H)2.09(d,3 H)2.12-2.20(m,1 H)2.98-3.12(m,1 H)3.35-3.47(m,1 H)3.84(d,1 H)7.01(dd,1 H)7.06-7.12(m,2 H)7.55(d,2 H)7.83(d,2 H)8.45(s,1 H)8.95(d,1 H)9.21(d,1 H)9.57(s,1 H)11.92-12.13(m,1 H)。
實例131：3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0197-232
經由製備型手性HPLC將300mg實例130分離成四種立體異構物(實例131/132/133/134)。第一次HPLC分離(方法5；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：50ml/min；溶液：300mg/6mL DCM/MeOH；注射：6×1.0ml)獲得72mg實例131、63mg實例132及165mg實例133/134混合物。第二次HPLC分離(方法4；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：20ml/min；溶液：165mg/1.5mL DCM/MeOH；注射：1×1.5ml)獲得49mg實例133及63mg實例134。
製備型手性HPLC，方法5：Rt：6.0-8.1min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.10min。
光學旋轉：+53.2°(2.1mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,3 H)1.57-1.67(m,1 H)1.87(m,4 H)2.08(s,3 H)2.11-2.20(m,1 H)2.99-3.11(m,1 H)3.84(d,1 H)6.98-7.04(m,1 H)7.06-7.11(m,2 H)7.55(d,2 H)7.83(d,2 H)8.45(s,1 H)8.95(d,1 H)9.21(d,1 H)9.56(s,1 H)。
實例132：3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0198-234
製備型手性HPLC，方法5：Rt：8.8-11.4min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：7.58min。
光學旋轉：-60.5°(2.1mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,3 H)1.57-1.67(m,1 H)1.86(m,4 H)2.09(s,3 H)2.12-2.20(m,1 H)2.97-3.11(m,1 H)3.84(d,1 H)7.00(d,1 H)7.06-7.12(m,2 H)7.55(d,2 H)7.83(d,2 H)8.45(s,1 H)8.95(s,1 H)9.22(s,1 H)9.57(s,1 H)。
實例133：3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸，立體異構物3
Figure 104142848-A0202-12-0198-233
製備型手性HPLC，方法4：Rt：6.3-7.8min。
分析型HPLC，方法7：溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.53min。
光學旋轉：+66.5°(2.2mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,3 H)1.57-1.67(m,1 H)1.78-1.95(m,4 H)2.09(s,3 H)2.12-2.20(m,1 H)2.99-3.12(m,1 H)3.38-3.45(m,1 H)3.84(d,1 H)6.97-7.03(m,1 H)7.06-7.13(m,2 H)7.55(d,2 H)7.82(d,2 H)8.45(s,1 H)8.95(d,1 H)9.21(d,1 H)9.57(s,1 H)。
實例134：3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸，立體異構物4
Figure 104142848-A0202-12-0199-579
製備型手性HPLC，方法4：Rt：7.8-11.8min。
分析型HPLC，方法7：溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：6.29min。
光學旋轉：-53.6°(2.2mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,3 H)1.57-168(m,1 H)1.87(m,4 H)2.08(s,3 H)2.12-2.19(m,1 H)2.97-3.12(m,1 H)3.37-3.45(m,1 H)3.84(d,1 H)7.02(s,1 H)7.05-7.13(m,2 H)7.55(d,2 H)7.83(d,2 H)8.45(s,1 H)8.95(d,1 H)9.21(d,1 H)9.56(s,1 H)。
實例135：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0200-237
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使375mg中間體19與193mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0200-400
酸反應，然後用乙醇/水(7.5ml/2.5ml)中之815mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得260mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(dd,3 H)1.55-1.70(m,1 H)1.80-1.98(m,4 H)2.08(d,3 H)2.12-2.21(m,1 H)2.97-3.11(m,1 H)3.82(d,1 H)6.95-7.04(m,1 H)7.05-7.13(m,2 H)7.52(d,2 H)7.76(d,2 H)8.25(t,1 H)8.61(d,1 H)8.87(d,1 H)9.57(s,1 H)11.86-12.24(m,1 H)。
實例136：(3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0201-238
經由製備型手性HPLC(方法5；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：50ml/min；溶液：260mg/3mL DCM/MeOH；注射：6×0.5ml)將260mg實例135分離成四種立體異構物(實例136/137/138/139)，獲得52mg實例136、58mg實例137、55mg實例138及49mg實例139。
製備型手性HPLC，方法5：Rt：4.7-5.7min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：2.37min。
光學旋轉：+71.5°(2.7mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,3 H)1.57-1.68(m,1 H)1.79-1.96(m,4 H)2.09(s,3 H)2.11-2.20(m,1 H)2.96-3.11(m,1 H)3.82(d,1 H)7.00(d,1 H)7.05-7.14(m,2 H)7.52(d,2 H)7.76(d,2 H)8.25(t1 H)8.61(d,1 H)8.87(d,1 H)9.57(s,1 H)。
實例137：(3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0202-239
製備型手性HPLC，方法5：Rt：5.7-7.0min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：2.94min。
光學旋轉：-41.5°(2.4mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,3 H)1.56-1.68(m,1 H)1.87(m,4 H)2.03-2.10(m,3 H)2.11-2.19(m,1 H)2.95-3.11(m,1 H)3.82(d,1 H)7.01(d1 H)7.04-7.13(m,2 H)7.52(d,2 H)7.76(d,2 H)8.25(t,1 H)8.61(d,1 H)8.87(d,1 H)9.57(s,1 H)。
實例138：(3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物3
Figure 104142848-A0202-12-0202-240
製備型手性HPLC，方法5：Rt：8.5-10.3min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt： 4.80min。
光學旋轉：+58.8°(2.2mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,3 H)1.57-1.66(m,1 H)1.79-1.94(m,4 H)2.07(s,3 H)2.11-2.20(m,1 H)2.96-3.10(m,1 H)3.82(d,1 H)7.01(d,1 H)7.05-7.13(m,2 H)7.52(d,2 H)7.76(d,2 H)8.25(t,1 H)8.61(d,1 H)8.87(d,1 H)9.57(s,1 H)。
實例139：(3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物4
Figure 104142848-A0202-12-0203-241
製備型手性HPLC，方法5：Rt：18.0-20.6min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：11.48min。
光學旋轉：-64.4°(2.5mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,3 H)1.56-1.69(m,1 H)1.78-1.95(m,4 H)2.09(s,3 H)2.11-2.21(m,1 H)2.97-3.11(m,1 H)3.82(d,1 H)7.00(d,1 H)7.04-7.13(m,2 H)7.52(d,2 H)7.76(d,2 H)8.25(t,1 H)8.61(d,1 H)8.87(d,1 H)9.57(s,1 H)。
實例140：(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2- 環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0204-242
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使375mg中間體19與311mg 3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，然後用乙醇/水(7.5ml/2.5ml)中之346mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得110mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(dd,3 H)1.56-1.66(m,1 H)1.86(m,4 H)2.08(d,3 H)2.11-2.19(m,1 H)2.58(s,3 H)2.97-3.10(m,1 H)3.80(d,1 H)6.97-7.04(m,1 H)7.05-7.11(m,2 H)7.50(d,2 H)7.73(d,2 H)8.17(d1 H)8.74(d,1 H)9.55(s,1 H)。
實例141：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0204-243
經由製備型手性HPLC(方法5；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：50ml/min；溶液：110mg/1.5mL DCM/MeOH；注射：3×0.5ml)將110mg實例140分離成四種立體異構物(實例141/142/143/144)，獲得20mg實例141、21mg實例142、21mg實例143及 17mg實例144。
製備型手性HPLC，方法5：Rt：4.6-5.7min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：2.23min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,3 H)1.57-1.66(m,1 H)1.80-1.94(m,4 H)2.09(m,4 H)2.58(s,3 H)2.96-3.11(m,1 H)3.76-3.85(d,1 H)6.94-7.02(m,1 H)7.04-7.12(m,2 H)7.50(d,2 H)7.73(d,2 H)8.17(d,1 H)8.74(d,1 H)9.56(s,1 H)。
實例142：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0205-244
製備型手性HPLC，方法5：Rt：6.4-7.8min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：3.55min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,3 H)1.56-1.67(m,1 H)1.80-1.94(m,4 H)2.07(s,3 H)2.10-2.19(m,1 H)2.58(s,3 H)2.96-3.10(m,1 H)3.76-3.85(d,1 H)6.96-7.04(m,1 H)7.05-7.12(m,2 H)7.50(d,2 H)7.73(d,2 H)8.17(d,1 H)8.74(d,1 H)9.56(s,1 H)。
實例143：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物3
Figure 104142848-A0202-12-0206-245
製備型手性HPLC，方法5：Rt：8.2-9.9min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.63min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,3 H)1.56-1.66(m,1 H)1.86(m,4 H)2.07(s,3 H)2.11-2.18(m,1 H)2.58(s,3 H)2.97-3.11(m,1 H)3.75-3.87(d,1 H)6.96-7.04(m,1 H)7.04-7.12(m,2 H)7.50(d,2 H)7.73(d,2 H)8.17(d,1 H)8.74(d,1 H)9.56(s,1 H)。
實例144：3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物4
Figure 104142848-A0202-12-0206-246
製備型手性HPLC，方法5：Rt：30.0-37.7min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt： 21.02min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,3 H)1.57-1.66(m,1 H)1.79-1.94(m,4 H)2.09(n,4 H)2.58(s,3 H)2.95-3.09(m,1 H)3.76-3.87(d,1 H)6.94-7.02(m,1 H)7.04-7.12(m,2 H)7.50(d,2 H)7.73(d,2 H)8.17(d,1 H)8.74(d,1 H)9.56(s,1 H)。
實例145：(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0207-247
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使320mg中間體20與154mg[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0207-367
酸反應，然後用乙醇/水(7.5ml/2.5ml)中之507mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得200mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(dd,3 H)1.60-1.70(m,1 H)1.82-1.95(m,4 H)2.06-2.18(m,4 H)3.00-3.10(m,1 H)3.38-3.47(m,1 H)3.87(d,1 H)6.96-7.05(m,1 H)7.07-7.15(m,2 H)7.36-7.44(m,2 H)7.70(t,1 H)8.39(s,1 H)9.01(d,1 H)9.08(s,1 H)9.63(s,1 H)11.94-12.16(m,1 H)。
實例146：3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸，立體異構混合物1
Figure 104142848-A0202-12-0208-248
經由製備型手性HPLC(方法5；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：50ml/min；溶液：200mg/4.4mL DCM/MeOH；注射：4×1.1ml)將200mg實例145分離成兩種立體異構物以及另兩種立體異構物之立體異構混合物(實例146/147/148)，獲得43mg實例147、40mg實例148及85mg實例146(立體異構混合物1)。
製備型手性HPLC，方法5：Rt：3.2-5.3min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：1.94/2.13min。
光學旋轉：+1.4°(2.8mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(dd,3.49Hz,3 H)1.58-1.73(m,1 H)1.90(m,4 H)2.10(m,4 H)2.99-3.13(m,1 H)3.38-3.46(m,1 H)3.78-3.94(d,1 H)6.96-7.05(m,1 H)7.06-7.14(m,2 H)7.38(s,2 H)7.70(s,1 H)8.39(s,1 H)9.01(s,1 H)9.08(s,1 H)9.63(s,1 H)11.78-12.21(m,1 H)。
實例147：3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0209-250
製備型手性HPLC，方法5：Rt：6.7-8.4min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.14min。
光學旋轉：+41.3°(2.0mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,3 H)1.59-170(m,1 H)1.89(m,4 H)2.10(m,4 H)2.97-3.12(m,1 H)3.88(d,1 H)7.03(d,1 H)7.07-7.13(m,2 H)7.34-7.44(m,2 H)7.70(s,1 H)8.39(s,1 H)9.01(s,1 H)9.08(s,1 H)9.63(s,1 H)。
實例148：3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0209-249
製備型手性HPLC，方法5：Rt：9.9-12.2min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt： 6.09min。
光學旋轉：-54.1°(2.5mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,3 H)1.58-1.70(m,1 H)1.89(m,4 H)2.11(m,4 H)2.98-3.11(m,1 H)3.85(d,1 H)7.01(d,1 H)7.06-7.13(m,2 H)7.34-7.44(m,2 H)7.70(s,1 H)8.39(s,1 H)9.01(s,1 H)9.08(s,1 H)9.63(s,1 H)。
實例149：((3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸
Figure 104142848-A0202-12-0210-252
類似於實例1中之鈴木偶合條件，使320mg中間體20與127mg(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0210-368
酸反應，然後用乙醇/水(7.5ml/2.5ml)中之565mg NaOH(32%)進行甲酯皂化且隨後經由HPLC純化，獲得190mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(dd,3 H)1.60-1.70(m,1 H)1.82-1.95(m,4 H)2.06-2.18(m,4 H)2.99-3.11(m,1 H)3.41(s,1 H)3.86(d,1 H)6.97-7.05(m,1 H)7.06-7.13(m,2 H)7.32-7.41(m,2 H)7.64(t,1 H)8.16(d,1 H)8.66(d,1 H)8.74(t,1 H)9.62(s,1 H)11.97-12.13(m,1 H)。
實例150：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物1
Figure 104142848-A0202-12-0211-253
經由製備型手性HPLC將190mg實例149分離成四種立體異構物(實例150/151/152/153)。第一次HPLC分離(方法5；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1%甲酸；流速：50ml/min；溶液：190mg/3.6mL DCM/MeOH；注射：3×1.2ml)獲得38mg實例150、38mg實例151及90mg實例152/153混合物。第二次HPLC分離(方法4；溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1%甲酸；流速：50ml/min；溶液：90mg/3.6mL DCM/MeOH；注射：2×1.8ml)獲得27mg實例152及36mg實例153。
製備型手性HPLC，方法5：Rt：9.5-10.5min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.76min。
光學旋轉：+52.6°(2.1mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,3 H)1.59-1.69(m,1 H)1.82-1.96(m,4 H)2.09(s,3 H)2.12-2.19(m,1 H)2.96-3.09(m,1 H)3.38-3.45(m,1 H)3.86(d,1 H)7.03(d,1 H)7.07-7.12(m,2 H)7.33-7.41(m,2 H)7.59-7.68(m,1 H)8.15(d,1 H)8.66(d,1 H)8.74(t,1 H)9.60(s,1 H)。
實例151：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環丁基)乙醯基}胺基)- 2-甲基苯基]丁酸，立體異構物2
Figure 104142848-A0202-12-0212-254
製備型手性HPLC，方法5：Rt：11.1-12.6min。
分析型HPLC，方法8：溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：8.98min。
光學旋轉：-58.1°(2.6mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,3 H)1.60-1.69(m,1 H)1.82-1.95(m,4 H)2.11(m,4 H)2.43-2.48(m,2 H)2.98-3.09(m,1 H)3.38-3.46(m,1 H)3.86(d,1 H)7.01(d,1 H)7.07-7.11(m,2 H)7.33-7.41(m,2 H)7.64(s,1 H)8.15(s,1 H)8.66(d,1 H)8.74(s,1 H)9.61(s,1 H)。
實例152：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物3
Figure 104142848-A0202-12-0212-255
製備型手性HPLC，方法4：Rt：6.5-7.8min。
分析型HPLC，方法7：溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：4.19min。
光學旋轉：+65.1°(2.3mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,3 H)1.59-1.70(m,1 H)1.81-1.97(m,4 H)2.10(m,4 H)2.97-3.10(m,1 H)3.86(d,1 H)7.01(d,1 H)7.06-7.12(m,2 H)7.31-7.41(m,2 H)7.64(s,1 H)8.16(s,1 H)8.66(d,1 H)8.74(s,1 H)9.62(s,1 H)。
實例153：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸，立體異構物4
Figure 104142848-A0202-12-0213-256
製備型手性HPLC，方法4：Rt：7.8-10.4min。
分析型HPLC，方法7：溶劑：己烷/2-丙醇80：20(v/v)+0.1% TFA；流速：1ml/min；注射：5μl；1mg/ml乙醇/甲醇(1：1)；Rt：5.42min。
光學旋轉：-31.4°(3.1mg/ml甲醇，溫度：20℃，波長：589nM)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,3 H)1.60-1.70(m,1 H)1.81-1.96(m,4 H)2.06-2.11(s,3 H)2.12-2.19(m,1 H)2.96-3.10(m,1 H)3.38-3.45(m,1 H)3.86(d,1 H)7.03(d,1 H)7.07-7.12 (m,2 H)7.33-7.42(m,2 H)7.64(s,1 H)8.15(d,1 H)8.66(d,1 H)8.74(t,1 H)9.60(s,1 H)。
實例154：2-[3-({2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]環丙烷甲酸
Figure 104142848-A0202-12-0214-259
以與實例1類似之方式，使37mg(78μmol)根據中間體21製備之2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)環丙烷甲酸甲酯與3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在用1248μL NaOH(1M於水中)進行甲酯皂化及後續處理及純化後獲得27mg(63%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03-1.87(10H),2.09(3H),2.24-2.39(1H),2.57(3H),2.70(1H),3.53(2H),6.82-6.93(1H),7.05(2H),7.53(2H),7.65-7.77(2H),8.17(1H),8.74(1H),9.60(1H),12.32(1H)ppm。
實例155：2-[3-({2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]環丙烷甲酸
Figure 104142848-A0202-12-0214-257
以與實例1類似之方式，使37mg(78μmol)根據中間體21製備之2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)環丙烷甲酸甲酯與3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在用1248μL NaOH(1M於水中)進行甲酯皂化及後續處理及純化後獲得13mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04(1H),1.36(3H),1.56(5H),1.67(2H),1.79-1.94(2H),2.09(3H),2.25-2.45(1H),2.70(1H),2.88(1H),3.53(1H),4.19(2H),6.88(1H),6.99-7.09(2H),7.12-7.23(1H),7.31-7.65(3H),7.65-7.84(1H),8.25(1H),8.47(1H),9.59(1H),12.32(1H)ppm。
實例156：2-(3-{[2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)環丙烷甲酸
Figure 104142848-A0202-12-0215-261
以與實例1類似之方式，使37mg(78μmol)根據中間體21製備之2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)環丙烷甲酸甲酯與[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0215-401
酸反應，以在用1248μL NaOH(1M於水中)進行甲酯皂化及後續處理及純化後獲得9mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.02(1H),1.27-1.64(9H),1.68(1H),1.76-1.94(2H),2.08(3H),2.22-2.47(1H),2.73(1H),2.88(1H),3.57(1H),6.87(1H),7.05(2H),7.46-7.62(2H),7.83(2H),8.46(1H),8.92-8.97(1H),9.21(1H),9.61(1H)ppm。
實例157：-2-(3-{[2-環戊基-2-{4-[5-氯吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)環丙烷甲酸
Figure 104142848-A0202-12-0216-263
以與實例1類似之方式，使28mg(60μmol)根據中間體21製備之2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)環丙烷甲酸甲酯與(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0216-370
酸反應，以在用780μL NaOH(1M於水中)進行甲酯皂化及後續處理及純化後獲得9mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.92-1.27(1H),1.29-1.64(9H),1.68(1H),1.76-1.97(1H),2.08(3H),2.33(2H),2.53-2.72(1H),3.52(1H),6.84-6.95(1H),7.00-7.21(2H),7.45-7.63(2H),7.76(2H),8.25(1H),8.60(1H),8.87(1H),9.60(1H)ppm。
實例158：2-[3-({2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯氧基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0216-262
以與實例1類似之方式，使142mg(300μmol)根據中間體23製備之2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯與(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0216-371
酸反應，以在用1500μL NaOH(2M於水中)進行甲 酯皂化及後續處理及純化後獲得102mg(68%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=
1.01(1H),1.33-1.71(6H),1.79-1.90(1H),1.90-2.00(3H),2.06(2H),2.52-2.72(2H),3.55(1H),4.72-4.82(1H),6.60(1H),6.84(1H),6.98-7.06(1H),7.47-7.66(2H),7.76(2H),8.24(1H),8.60(1H),8.87(1H),9.53(1H),12.96(1H)ppm。
實例159：2-[3-({2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯氧基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0217-264
以與實例1類似之方式，使142mg(300μmol)根據中間體23製備之2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯與3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在用1500μL NaOH(2M於水中)進行甲酯皂化及後續處理及純化後獲得11mg(7%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.94-1.16(1H),1.31-1.69(11H),1.75-2.02(4H),2.52-2.72(2H),3.54(1H),4.19(2H),4.76(1H),6.60(1H),6.84(1H),7.02(1H),7.47-7.65(3H),7.71(2H),8.25(1H),8.47(1H),9.52(1H),12.96(1H)ppm。
實例160：2-[3-({2-環戊基-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯氧基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0218-266
以與實例1類似之方式，使142mg(300μmol)根據中間體23製備之2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯與3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在用1500μL NaOH(2M於水中)進行甲酯皂化及後續處理及純化後獲得49mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03(1H),1.34-1.54(5H),1.54-1.65(2H),1.69(1H),1.79-1.93(1H),1.98(3H),2.08(1H),2.53-2.68(6H),3.56(1H),4.78(1H),6.62(1H),6.85(1H),7.03(1H),7.55(2H),7.74(2H),8.18(1H),8.76(1H),9.53(1H),12.96(1H)ppm。
實例161：(R/S)3-(3-{[{2-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0218-265
以與中間體3類似之方式，使24mg(100μmol)根據中間體2製備之3-(3-胺基-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與根據中間體33製備之{2-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}(環戊基)乙酸反應，以獲得tBu酯受保護之產物，使其經受製備型HPLC。在用DCM中之TFA(1：1)對所獲得固體實施tBu酯去保護及後續處理後，獲得9mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.93-1.24(2H),1.44-1.65(4H),1.67-1.79(1H),1.82-1.93(1H),2.05(3H),2.44(2H),2.59-2.71(1H),2.81(2H),4.07(1H),6.95-7.08(3H),7.81-7.88(2H),8.00(1H),8.54(1H),8.97(1H),9.24(1H),9.64(1H)ppm。
實例162：2-(3-{[2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0219-267
以與實例1類似之方式，使142mg(300μmol)根據中間體23製備之2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯與[3-(三氟甲基)苯基]
Figure 104142848-A0202-12-0219-372
酸反應，以在用1500μL NaOH(2M於水中)進行甲酯皂化及後續處理及純化後獲得111mg(70%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.94-1.18(1H),1.34-1.54(6H),1.54-1.75(3H),1.80-1.93(1H),1.94-2.03(3H),2.33-2.47(1H),2.53-2.70(2H),3.58(1H),4.78(1H),6.62(1H),6.85(1H),6.99-7.12(1H),7.51-7.67(2H),7.84(2H),8.47(1H),8.93-9.00(1H),9.23(1H),9.55(1H),12.94(1H)ppm。
實例163：[3-({2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯氧基](環丙基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0220-269
以與實例1類似之方式，使154mg(300μmol)根據中間體25製備之2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯與(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0220-373
酸反應，以在用1500μL NaOH(2M於水中)進行乙酯皂化及後續處理及純化後獲得13mg(8%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.43-0.64(4H),1.01(1H),1.28-1.64(5H),1.67(1H),1.86(1H),1.97(3H),2.06(1H),2.52-2.72(1H),3.55(1H),4.16(1H),6.53(1H),6.79-6.88(1H),7.00(1H),7.55(2H),7.76(2H),8.24(1H),8.60(1H),8.87(1H),9.53(1H),12.93(1H)ppm。
實例164：[3-({2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯氧基](環丙基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0220-268
以與實例1類似之方式，使154mg(300μmol)根據中間體25製備之2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯與3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在用1500μL NaOH(2M於水中)進行乙酯皂化及後續處理及純化後獲得11mg(6%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.44-0.64(4H),1.01(1H),1.29-1.63 (8H),1.67(1H),1.74-2.04(4H),2.51-2.72(2H),3.54(1H),4.12-4.26(3H),6.53(1H),6.83(1H),7.00(1H),7.43-7.65(3H),7.71(2H),8.25(1H),8.47(1H),9.52(1H),12.94(1H)ppm。
實例165：[3-({2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯氧基](環丙基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0221-270
以與實例1類似之方式，使154mg(300μmol)根據中間體25製備之2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯與3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在用1500μL NaOH(2M於水中)進行乙酯皂化及後續處理及純化後獲得13mg(8%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.44-0.63(4H),0.94-1.09(1H),1.29-1.63(6H),1.85(1H),1.98(3H),2.52-2.71(5H),3.54(1H),4.16(1H),6.54(1H),6.83(1H),7.00(1H),7.53(2H),7.72(2H),8.16(1H),8.74(1H),9.53(1H),12.93(1H)ppm。
實例166：(3-{[2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)(環丙基)乙酸
Figure 104142848-A0202-12-0221-271
以與實例1類似之方式，使154mg(300μmol)根據中間體25製備之2-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯氧基)丙酸甲酯與[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0222-374
酸反應，以在用1500μL NaOH(2M於水中)進行乙酯皂化及後續處理及純化後獲得10mg(6%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.44-0.63(4H),1.02(1H),1.28-1.64(6H),1.68(1H),1.86(1H),1.93-2.04(3H),2.52-2.72(2H),3.58(1H),3.54(1H),4.16(1H),6.54(1H),6.83(1H),7.00(1H),7.58(2H),7.82(2H),8.46(1H),8.92-8.98(1H),9.21(1H),9.55(1H),12.85(1H)ppm。
實例167：(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-5-氟-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0222-272
以與實例1類似之方式，使175mg(300μmol)根據中間體27製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-5-氟-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0222-375
酸反應，以在用7000μL TFA及100μL水實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得131mg(81%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.95-1.19(1H),1.33-1.54(3H),1.54-1.65(2H),1.66-1.76(1H),1.81-1.95(1H),2.02(3H),2.53-2.59(1H),2.59-2.71(1H),2.81(2H),3.34(1H),3.62(1H),6.86(1H),7.02(1H),7.60(2H),7.84(2H),8.47(1H),8.96(1H),9.19-9.28(1H),9.62(1H),12.20(1H)ppm。
實例168：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0223-273
以與實例1類似之方式，使155mg(300μmol)根據中間體27製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-5-氟-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0223-376
酸反應，以在用4000μL TFA及100μL水實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得95mg(61%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03(1H),1.27-1.46(2H),1.49(1H),1.53-1.64(2H),1.68(1H),1.87(1H),2.02(3H),2.33-2.49(2H),2.53-2.58(1H),2.64(1H),2.81(2H),3.61(1H),6.86(1H),7.00(1H),7.57(2H),7.78(2H),8.25(1H),8.61(1H),8.88(1H),9.61(1H),12.19(1H)ppm。
實例169：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0223-274
以與實例1類似之方式，使155mg(300μmol)根據中間體27製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-5-氟-2-甲基苯基)丙 酸第三丁基酯與3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在用4000μL TFA及100μL水實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得129mg(84%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.94-1.17(1H),1.32-1.53(3H),1.53-1.65(2H),1.66-1.76(1H),1.80-1.95(1H),2.02(3H),2.32-2.68(6H),2.81(2H),3.60(1H),6.86(1H),7.02(1H),7.55(2H),7.74(2H),8.18(1H),8.75(1H),9.60(1H),12.19(1H)ppm。
實例170：(R/S)3-[3-({[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0224-275
以與實例1類似之方式，使155mg(300μmol)根據中間體27製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-5-氟-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在用3000μL TFA及100μL水實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得6mg(4%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04(1H),1.31-1.69(9H),1.84(1H),2.00(3H),2.41-2.67(3H),2.80(2H),3.58(1H),4.18(2H),6.84(1H),7.01(1H),7.35-7.65(3H),7.71(2H),8.25(1H),8.47(1H),9.59(1H),12.20(1H)ppm。
實例171：(R/S)N-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}甘胺酸
Figure 104142848-A0202-12-0225-276
以與實例1類似之方式，使138mg(R/S)(300μmol)根據中間體29製備之N-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)甘胺酸甲酯與[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0225-402
酸反應，以在用1500μL NaOH(2M於水中)進行甲酯皂化及後續處理及純化後獲得4mg(1%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.86-1.05(1H),1.10(1H),1.33-1.71(6H),1.76-1.92(4H),2.51-2.72(1H),3.54(2H),6.20(1H),6.38(1H),6.84-7.01(1H),7.58(2H),7.82(2H),8.46(1H),8.94(1H),9.21(1H),9.51(1H)ppm。
實例172：(R/S)3-[3-({[2-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0225-277
以與實例1類似之方式，使496mg(900μmol)根據中間體31製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0225-377
酸反應，以在用25000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得120mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.96-1.12(1H),1.40-1.68(6H),1.74 (1H),1.80-1.97(1H),2.08(3H),2.21-2.29(4H),2.41-2..55(1H),2.83(2H),4.04(1H),7.00-7.18(3H),7.42(1H),7.70(1H),8.06(1H),8.58(1H),8.66(1H),9.62(1H),12.19(1H)ppm。
實例173：(R/S)3-(3-{[{2-氯-5-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0226-278
以與實例1類似之方式，使496mg(900μmol)根據中間體31製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0226-378
酸反應，以在用25000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得144mg(24%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.96-1.12(1H),1.24(1H),1.32-1.49(1H),1.51-1.67(4H),1.75(1H),1.80-1.97(1H),2.09(3H),2.25(3H),2.41-2.49(1H),2.68(1H),2.83(2H),4.07(1H),7.00-7.11(2H),7.47(1H),7.72(1H),8.31(1H),8.93(1H),9.01(1H),9.63(1H),12.21(1H)ppm。
實例174：(R/S)3-[3-({[2-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0227-281
以與實例1類似之方式，使496mg(900μmol)根據中間體31製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在用25000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得128mg(24%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05(1H),1.41-1.67(5H),1.74(1H),1.88(1H),2.08(3H),2.25(3H),2.33(1H),2.41-2.49(1H),2.53-2.69(4H),2.83(2H),4.03(1H),7.00-7.13(3H),7.37(1H),7.68(1H),7.97(1H),8.45(1H),9.61(1H),12.16(1H)ppm。
實例175：(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-yl)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0227-280
以與中間體3類似之方式，使550mg(1028μmol)根據中間體35製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-氯苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0227-379
酸反應，以在用25000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得83mg(10%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.02-1.16(1H),1.33-1.43(1H),1.44-1.56(2H),1.56-1.65(2H),1.66-1.76(1H),1.88(1H),2.06(3H),2.44(2H),2.57-2.69(1H),2.82(2H),3.60(1H),6.99-7.10(3H),7.52-7.60(2H),7.69(1H),8.31-8.36(1H),8.97-9.05(2H),9.59(1H)ppm。
實例176：(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0228-283
以與中間體3類似之方式，使550mg(1028μmol)根據中間體35製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-氯苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在用25000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得158mg(26%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.98-1.12(1H),1.22-1.76(6H),1.80-1.94(1H),2.06(3H),2.41-2.49(2H),2.53-2.70(4H),2.83(2H),3.58(1H),7.06(2H),7.35-7.55(3H),7.66(1H),8.01(1H),8.51(1H),9.59(1H),12.18(1H)ppm。
實例177：(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0229-285
以與中間體3類似之方式，使550mg(1028μmol)根據中間體35製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴-3-氯苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0229-380
酸反應，以在用25000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得84%之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04(1H),1.19-1.71(6H),1.84(2H),2.04(3H),2.36-2.46(2H),2.81(2H),3.57(1H),6.96-7.21(2H),7.40-7.59(3H),7.66(1H),8.05(1H),8.57-8.72(2H),9.59(1H),12.21(1H)ppm。
實例178：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0229-284
以與中間體3類似之方式，使523mg(975μmol)根據中間體37製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴-2,5-二氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0229-381
酸反應，以在用25000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得94mg(17%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.07(1H),1.51-1.66(4H),1.67-1.78(1H),1.80-1.93(1H),2.08(3H),2.41-2.49(2H),2.53-2.68(2H),2.83 (2H),3.93(1H),7.00-7.22(3H),7.44-7.69(2H),8.22(1H),8.70(1H),8.78(1H),9.75(1H),12.16(1H)ppm。
實例179：(R/S)3-{3-[(環戊基{2,5-二氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0230-286
以與中間體3類似之方式，使523mg(975μmol)根據中間體37製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴-2,5-二氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0230-382
酸反應，以在用25000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得87mg(15%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.09(1H),1.46-1.67(5H),1.68-1.79(1H),1.88(1H),2.08(3H),2.42-2.49(3H),2.83(2H),3.94(1H),7.01-7.24(3H),7.51-7.76(2H),8.46(1H),9.01-9.08(1H),9.12(1H),9.76(1H),12.16(1H)ppm。
實例180：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0230-287
以與中間體3類似之方式，使523mg(975μmol)根據中間體37製 備之(R/S)3-(3-{[(4-溴-2,5-二氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在用25000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得89mg(16%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.06(1H),1.46-1.66(5H),1.72(1H),1.79-1.96(1H),2.07(3H),2.41-2.48(3H),2.61(3H),2.83(2H),3.92(1H),7.00-7.12(3H),7.60(2H),8.14(1H),8.66(1H),9.75(1H),12.16(1H)ppm。
實例181：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0231-288
以與中間體3類似之方式，使543mg(1020μmol)根據中間體39製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0231-383
酸反應，以在用25000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得129mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.08(1H),1.43-1.67(5H),1.68-1.79(1H),1.80-1.95(1H),2.07(3H),2.23(3H),2.42-2.64(3H),2.83(2H),3.88(1H),7.00-7.11(3H),7.20(1H),7.62(1H),8.05(1H),8.58(1H),8.66(1H),9.65(1H),12.16(1H)ppm。
實例182：(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0232-289
以與中間體3類似之方式，使543mg(1020μmol)根據中間體39製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶反應，以在用25000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得148mg(28%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.08(1H),1.43-1.66(6H),1.66-1.78(1H),1.79-1.93(1H),2.07(3H),2.23(3H),2.41-2.48(1H),2.60(3H),2.68(1H),2.83(2H),3.88(1H),7.00-7.11(3H),7.16(1H),7.60(1H),7.91-8.01(1H),8.41-8.49(1H),9.64(1H),12.16(1H)ppm。
實例183：(R/S)3-{3-[(環戊基{2-氟-5-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0232-290
以與中間體3類似之方式，使543mg(1020μmol)根據中間體39製備之(R/S)3-(3-{[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0232-384
酸反應，以在用25000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得74mg(12%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.07(1H),1.34-1.65(5H),1.71(1H),1.78-1.96(1H),206(3H),2.16-2.34(1H),2.36-2.53(3H),2.81(2H),3.88(1H),6.96-7.12(3H),7.23(1H),7.62(1H),8.28(1H),8.92(1H),8.99(1H),9.65(1H),12.16(1H)ppm。
實例184：3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-6-氟-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0233-291
以與中間體3類似之方式，使38mg(150μmol)根據中間體41製備之3-(3-胺基-6-氟-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與根據中間體42製備之(2R)-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸反應，以獲得tBu酯受保護之產物，使其經受製備型HPLC。在用DCM中之TFA(1：1)對所獲得固體實施tBu酯去保護及後續處理及純化後，獲得31mg(41%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.95-1.17(1H),1.34-1.63(5H),1.66-1.72(1H),1.80-1.93(1H),2.06(3H),2.32-2.49(2H),2.59(3H),2.81-2.89(2H),3.32(1H),3.52(1H),6.94(1H),7.04(1H),7.54(1H),7.68-7.78(2H),8.15-8.20(1H),8.73-8.77(1H),9.57(1H),12.23(1H)ppm。
分析型HPLC，方法11：溶劑：乙腈/水+0.1% TFA，梯度20%至90%乙腈，在14min內；流速：1ml/min；溶液：1mg/ml MeOH，注射體積：5μl；Rt：8.65min。
光學旋轉：-34.8°(9.4mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例185：3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-6-氟-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0234-292
以與中間體3類似之方式，使38mg(150μmol)根據中間體41製備之3-(3-胺基-6-氟-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與根據中間體45製備之(2R)-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸反應，以獲得tBu酯受保護之產物，使其經受製備型HPLC。在用DCM中之TFA(1：1)對所獲得固體實施tBu酯去保護及後續處理及純化後，獲得37mg(48%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.97-1.12(1H),1.35-1.64(5H),1.66-1.73(1H),1.80-1.93(1H),2.05(3H),2.33-2.40(2H),2.58-2.72(1H),2.79-2.90(2H),3.52(1H),6.95(1H),7.04(1H),7.56(2H),7.72-7.81(2H),8.26(1H),8.62(1H),8.86-8.92(1H),9.58(1H),12.22(1H)ppm。
分析型HPLC，方法12：溶劑：乙腈/水+0.1% TFA，梯度20%至90%乙腈，在14min內；流速：1ml/min；溶液：1mg/ml MeOH，注射體積：5μl；Rt：10.88min。
光學旋轉：-34.0°(10.1mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例186：N-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-N-甲基甘胺酸
Figure 104142848-A0202-12-0235-294
以與中間體3類似之方式，使40mg(192μmol)根據中間體49製備之N-(3-胺基-2-甲基苯基)-N-甲基甘胺酸甲酯與根據中間體45製備之(2R)-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸反應，以在用750μL NaOH(2M於水中)進行甲酯皂化及後續處理及純化後獲得29mg(36%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.96-1.07(1H),1.33-1.62(5H),1.64-1.71(1H),1.86(1H),2.00(3H),2.58-2.76(4H),3.51-3.61(3H),6.88(2H),7.00-7.06(1H),7.55(2H),7.72-7.78(2H),8.22-8.25(1H),8.58-8.61(1H),8.84-8.89(1H),9.48(1H),12.36(1H)ppm。
實例187：N-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-N-甲基甘胺酸
Figure 104142848-A0202-12-0235-580
以與中間體3類似之方式，使40mg(192μmol)根據中間體49製備之N-(3-胺基-2-甲基苯基)-N-甲基甘胺酸甲酯與根據中間體42製備之(2R)-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸反應，以在用960μL NaOH(2M於水中)進行甲酯皂化及後續處理及純化後獲得39mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.95-1.06(1H),1.32-1.70(6H),1.80-1.91(1H),2.00(3H),2.51-2.61(4H),2.61-2.76(3H),3.49-3.62(3H),6.85-6.91(2H),6.99-7.06(1H),7.53(2H),7.68-7.75(2H),8.15-8.18(1H),8.72-8.75(1H),9.50(1H),12.38(1H)ppm。
實例188：(-)N-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}-N-甲基甘胺酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0236-296
以與中間體3類似之方式，使52mg(247μmol)根據中間體49製備之N-(3-胺基-2-甲基苯基)-N-甲基甘胺酸甲酯與根據中間體50製備之(-)-環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙酸反應，以在用1235μL NaOH(2M於水中)進行甲酯皂化及後續處理及純化後獲得38mg(27%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05(1H),1.35-1.63(5H),1.68(1H),1.77-1.95(1H),2.02(3H),2.53-2.68(1H),2.71(3H),3.43-3.69(3H),6.89(2H),7.03(1H),7.32-7.54(2H),7.69(1H),8.38(1H),8.99(1H),9.08(1H),9.53(1H)ppm。
光學旋轉：-7.9°(9mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例189：3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0237-298
以與實例1類似之方式，使150mg(300μmol)根據中間體43製備之3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0237-385
酸反應，以在用20000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得40mg(26%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.90(6H),1.04(1H),1.33-1.53(3H),1,60(2H),1.70(1H),1.82-1.99(2H),2.03(3H),2.45-2.55(4H),2.64(1H),2.81(2H),3.54(1H),6.97-7.09(3H),7.55(2H),7.71(2H),7.88(1H),8.37(1H),8.73(1H),9.54(1H),12.15(1H)ppm。
光學旋轉：-33.9°(10mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例190：3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0237-297
以與實例1類似之方式，使150mg(300μmol)根據中間體43製備之3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0237-386
酸反應，以在用20000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得58mg(43%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.02(1H),1.28-1.52(9H),1.52-1.64(2H),1.65-1.74(1H),1.87(1H),2.02(3H),2.43(2H),2.57-2.68(1H),2.80(2H),3.53(1H),4.83(1H),6.96-7.07(3H),7.50-7.63(3H),7.70(2H),8.22(1H),8.45(1H),9.51(1H),12,13(1H)ppm。
光學旋轉：-28.0°(9mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例191：3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0238-299
以與實例1類似之方式，使150mg(300μmol)根據中間體43製備之3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶反應，以在用15000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得55mg(35%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03(1H),1.32-1.53(3H),1.53-1.63(2H),1.69(1H),1.87(1H),1.95-2.08(3H),2.34-2.53(2H),2.57-2.72(1H),2.81(2H),3.54(1H),3.80(2H),6.95-7.08(3H),7.57(3H),7.69(2H),8.09(1H),8.56(1H),8.89(1H),9.53(1H),12.12(1H)ppm。
光學旋轉：-26.3°(8.59mg/2ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例192：3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0239-302
以與實例1類似之方式，使150mg(300μmol)根據中間體43製備之3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸第三丁基酯與2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶反應，以在用15000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得8mg(6%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.97-1.10(1H),1.33-1.52(3H),1.52-1.63(2H),1.68(1H),1.82-1.92(1H),2.02(3H),2.43(2H),2.51-2.69(4H),2.80(2H),3.55(1H),6.97-7.06(3H),7.56(2H),7.78(2H),8.29(1H),9.03(1H),9.52(1H),12.11(1H)ppm。
光學旋轉：-43.3°(10mg/ml於甲醇中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例193：3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-羥基丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0239-581
以與中間體3類似之方式，使75mg(300μmol)根據中間體51製備 之3-(3-胺基-2-甲基苯基)-3-羥基丙酸第三丁基酯與根據中間體45製備之(2R)-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙酸反應，以在用5000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得85mg(55%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.02(1H),1.34-1.53(3H),1.53-1.64(2H),1.68(1H),1.82-1.91(1H),2.02-2.07(3H),2.31-2.47(2H),2.51-2.57(1H),2.57-2.67(1H),3.55(1H),5.14(1H),5.30(1H),7.04-7.14(2H),7.29(1H),7.56(2H),7.76(2H),8.24(1H),8.60(1H),8.87(1H),9.52(1H),12.11(1H)ppm。
光學旋轉：-31.9°(9.4mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例194：3-[3-({環戊基[3-氟-4-(5-異丁基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0240-304
以與實例1類似之方式，使150mg(306μmol)根據中間體52製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸單一鏡像異構物與[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0240-387
酸反應，以在後續及純化後獲得58mg(34%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.65-0.74(3H),0.88(6H),0.99-1.14(1H),1.37(1H),1.42-1.63(6H),1.67-1.70(1H),1.82-1.95(2H),2.05-2.11(3H),2.40-2.47(1H),2.51-2.66(2H),3.17-3.28(1H),3.56(2H), 7.00-7.12(3H),7,35-7.43(2H),7.57(1H),7.71-7.79(1H),8.40(1H),8.58(1H),9.56(1H),11.95(1H)ppm。
光學旋轉：-10.0°(9.9mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例195：3-[3-({環戊基[4-(5-乙基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0241-305
以與實例1類似之方式，使150mg(306μmol)根據中間體52製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸單一鏡像異構物與(5-乙基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0241-388
酸反應，以在後續及純化後獲得36mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.60-0.69(3H),0.98-1.10(1H),1.23(3H),1.34-1.51(4H),1.53-1.71(2H),1.75(1H),1.81-1.93(1H),2.05-2.13(3H),2.13-2.32(2H),2.56-2.72(3H),3.25(1H),3.60(1H),6.94-7.06(3H),7.35-7.42(2H),7.55(1H),7.81(1H),8.43-8.47(1H),8.57(1H),9.65-9.71(1H)ppm。
光學旋轉：-2.6°(9mg/4ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例196：(-)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0242-306
以與實例1類似之方式，使138mg(300μmol)根據中間體55製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸單一鏡像異構物與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶反應，以在後續及純化後獲得82mg(48%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.06(1H),1.36-1.93(5H),2.00-2.09(3H),2.40(2H),2.53-2.58(1H),2.64(1H),2.80(2H),3.60(1H),3.83(2H),6.99-7.07(3H),7.38-7.45(2H),7.59(1H),8.02(1H),8.60(1H),8.77(1H),9.60(1H)ppm。
光學旋轉：-31.1°(5mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例197：(-)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0242-309
以與實例1類似之方式，使138mg(300μmol)根據中間體55製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸單一鏡像異構物與2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶反應，以在後續及純化後獲得83mg(48%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.00-1.24(1H),1.36-1.65(5H),1.66-1.76(1H),1.82-1.93(1H),2.05(3H),2.43(2H),2.58-2.72(4H),2.81(2H),3.60(1H),6.99-7.08(3H),7.38-7.51(2H),7.68(1H),8.25(1H),8.93(1H),9.60(1H)ppm。
光學旋轉：-9.5°(6mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例198：(-)3-[3-({環戊基[3-氟-4-(5-異丁基-6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0243-310
以與實例1類似之方式，使138mg(300μmol)根據中間體55製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸單一鏡像異構物與[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0243-389
酸反應，以在後續及純化後獲得73mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.88(6H),1.04(1H),1.34-1.63(5H),1.65-1.77(2H),1.80-1.94(2H),2.00-2.17(3H),2.43(2H),2.51-2.66(3H),2.81(2H),3.54-3.62(2H),6.98-7.07(3H),7.35-7.44(2H),7.56(1H),7.69-7.79(1H),8.40(1H),8.58(1H),9.56(1H)ppm。
光學旋轉：-16.5°(10mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例199：(-)3-[3-({環戊基[3-氟-4-(5-異丙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0244-312
以與實例1類似之方式，使138mg(300μmol)3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸單一鏡像異構物與[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0244-390
酸反應，以在後續及純化後獲得65mg(40%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.98-1.21(1H),1.30-1.34(6H),1.36-1.64(4H),1.66-1.73(1H),1.80-1.96(1H),2.01-2.09(3H),2.45(2H),2.53-2.68(1H),2.82(2H),3.59(1H),4.79(1H),6.99-7.08(3H),7.34-7.43(2H),7.50-7.63(2H),8.26-8.34(2H),9.59(1H),12.12(1H)ppm。
光學旋轉：-16.5°(10mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例200：3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0244-311
以與實例1類似之方式，使142mg(300μmol)根據中間體56製備之3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸單一鏡像異構物酸與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶反應，以在後續及純化後獲得96mg(55%)標題 化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.63-0.70(3H),1.02(1H),1.35-1.53(3H),1.53-1.72(3H),1.82-1.91(2H),2.04-2.10(3H),2.31-2.47(1H),2.56-2.77(1H),3.16-3.39(1H),3.55(1H),3.80(3H),6.97-7.09(3H),7.57(2H),7.69(2H),8.08(1H),8.53-8.56(1H),8.88(1H),9.52(1H)ppm。
光學旋轉：-9.2°(9mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例201：3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0245-313
以與實例1類似之方式，使142mg(300μmol)根據中間體56製備之3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸單一鏡像異構物與2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶反應，以在後續及純化後獲得115mg(65%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.63-0.72(3H),1.01(1H),1.35-1.62(7H),1.68(1H),1.82-1.92(1H),2.02-2.11(3H),2.31-2.47(1H),2.52-2.57(1H),2.58-2.70(4H),3.12-3.39(1H),3.54(1H),6.98-7.10(3H),7.57(2H),7.78(2H),8.27-8.31(1H),9.03(1H),9.52(1H)ppm。
光學旋轉：-10.6°(7mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例202：3-[3-({(2R)-2-環戊基-2-[4-(5-異丁基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0246-315
以與實例1類似之方式，使142mg(300μmol)根據中間體56製備之3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸單一鏡像異構物與[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0246-391
酸反應，以在後續及純化後獲得85mg(51%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.66(3H),0.83-0.94(6H),0.96-1.12(1H),1.33-1.53(4H),1.53-1.63(3H),1.68(1H),1.81-1.99(3H),2.00-2.10(3H),2.31-2.47(2H),2.51-2.57(4H),2.58-2.73(1H),3.14-3.39(1H),3.53(1H),6.97-7.09(2H),7.54(2H),7.69(2H),7.86(1H),8.34-8.45(1H),8.71(1H),9.51(1H)ppm。
光學旋轉：-16.7°(7mg/3ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例203：3-[3-({(2R)-2-環戊基-2-[4-(5-異丙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0246-314
以與實例1類似之方式，使142mg(300μmol)根據中間體56製備之3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸單一鏡像異構物與[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0247-392
酸反應，以在後續及純化後獲得132mg(79%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.62-0.71(3H),1.02(1H),1.25-1.52(1OH),1.53-1.75(4H),1.78-1.95(2H),2.00-2.12(3H),2.22-2.39(1H),2.42(1H),2.53(1H),2.57-2.69(1H),3.25(1H),3.54(1H),4.83(1H),6.97-7.09(3H),7.48-7.62(3H),7.70(2H),8.22(1H),8.45(1H),9.51(1H)ppm。
分析型HPLC，方法4：溶劑/梯度：己烷/異丙醇/二乙胺95：5：0.1(v/v/v)至50：50：0.1(v/v/v)，在10min內；流速：1.0ml/min；溶液：1mg/ml乙醇/甲醇2：1；注射體積：5.0μl；Rt：8.46min。
實例204：3-[3-({(2R)-2-環戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0247-316
以與實例1類似之方式，使200mg(423μmol)根據中間體56製備之3-(3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸單一鏡像異構物與(5-乙基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0247-393
酸反應，以在後續及純化後獲得155mg(70%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.60-0.82(3H),0.94-1.13(1H),1.24(3H),1.33-1.54(4H),1.59(2H),1.68(1H),1.75(1H),1.80-1.96(1H),2.06(3H),2.41(1H),2.57-2.77(2H),3.26(1H),3.39-3.63(3H),6.97- 7.12(3H),7.54(2H),7.69(2H),7.90(1H),8.42(1H),8.70(1H),9.51(1H),11.87(1H)ppm。
分析型HPLC，方法4：溶劑/梯度：己烷/異丙醇/TFA 95：5：0.1(v/v/v)至50：50：0.1(v/v/v)，在10min內；流速：1.0ml/min；溶液：1mg/ml乙醇/甲醇2：1；注射體積：5.0μl；Rt：9.21min。
實例205：3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0248-317
以與實例1類似之方式，使67mg(150μmol)根據中間體57製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸單一鏡像異構物與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶反應，以在後續及純化後獲得41mg(43%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.63(1H),1.78-1.96(5H),1.99-2.09(4H),2.09-2.32(1H),2.44(2H),2.66-2.91(3H),3.03(1H),3.75-3.88(3H),6.99-7.18(3H),7.26-7.46(2H),7.57(1H),7.99(1H),8.56-8.63(1H),8.75(1H),9.55-9.63(1H)ppm。
實例206：(-)3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0249-318
以與實例1類似之方式，使67mg(150μmol)根據中間體57製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸單一鏡像異構物與2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶反應，以在後續及純化後獲得28mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.64(1H),1.79-1.96(4H),2.01-2.09(3H),2.09-2.20(1H),2.30-2.48(2H),2.64-2.71(3H),2.81(2H),3.03(1H),3.86(1H),6.99-7.07(3H),7.31-7.51(2H),7.66(1H),8.23(1H),8.90(1H),9.59(1H),12.13(1H)ppm。
光學旋轉：-24.9°(8.4mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例207：3-[3-({環丁基[3-氟-4-(5-異丁基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0249-319
以與實例1類似之方式，使67mg(150μmol)根據中間體57製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸單一鏡像異構物與[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0249-404
酸反應，以在後續及純化後獲得11mg(13%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.84-0.91(6H),1.64(1H),1.80-1.96(5H),2.01-2.08(3H),2.12(1H),2.40-2.47(2H),2.51-2.56(2H),2.81(2H),3.02(1H),3.84(1H),6.99-7.07(3H),7.31-7.38(2H),7.56(1H),7.76(1H),8.40(1H),8.57(1H),9.58(1H)ppm。
實例208：(-)3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0250-320
以與實例1類似之方式，使67mg(150μmol)根據中間體57製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸單一鏡像異構物與[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0250-394
酸反應，以在後續及純化後獲得32mg(35%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.65(1H),1.79-1.96(4H),1.98-2.10(3H),2.10-2.27(1H),2.33-2.49(3H),2.67-2.93(2H),3.04(1H),3.88(1H),6.99-7.20(3H),7.33-7.55(2H),7.55-7.73(1H),8.40(1H),9.01(1H),9.09(1H),9.57-9.66(1H),12.16(1H)ppm。
光學旋轉：-22.5°(8.5mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例209：(-)3-[3-({環丁基[3-氟-4-(5-異丙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0251-321
以與實例1類似之方式，使67mg(150μmol)根據中間體57製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸單一鏡像異構物與[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0251-395
酸反應，以在後續及純化後獲得18mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.31(6H),1.65(1H),1.80-1.97(4H),2.06(3H),2.14(1H),2.46(2H),2.82(2H),2.97-3.09(1H),3.85(1H),4.79(1H),7.00-7.09(3H),7.31-7.39(2H),7.48-7.63(2H),8.25-8.33(2H),9.63(1H)ppm。
光學旋轉：-24.4°(8.7mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例210：(-)3-[3-({環丁基[4-(5-乙基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸，單一鏡像異構物
Figure 104142848-A0202-12-0251-322
以與實例1類似之方式，使89mg(200μmol)根據中間體57製備之3-(3-{[(4-溴-3-氟苯基)(環丁基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸單一鏡像異構物與(5-乙基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0251-396
酸反應，以在後續及純化後獲得20 mg(21%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.24(3H),1.52-1.76(1H),1.80-1.97(4H),2.06(3H),2.13(1H),2.41-2.49(2H),2.70(2H),2.83(2H),2.97-3.10(1H),3.86(1H),6.97-7.14(3H),7.25-7.45(2H),7.58(1H),7.82(1H),8.47(1H),8.58(1H),9.62(1H),12.18(1H)ppm。
光學旋轉：-26.3°(8.2mg/3ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例211：(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0252-324
以與實例1類似之方式，使75mg中間體3與34.8mg(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0252-397
酸反應，然後進行第三丁基酯裂解且隨後經由HPLC純化，獲得31.5mg(47%)標題化合物。
實例212：3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲氧基苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0252-323
以與實例1類似之方式，使90mg(145μmol)根據中間體60製備之 3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲氧基苯基)丙酸第三丁基酯與(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0253-405
酸反應，以在用1400μL DCM中之1100μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得28mg(39%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.97(1H),1.27-1.41(2H),1.43-1.59(3H),1.60-1.70(1H),1.81(1H),2.44(1H),2.55-2.68(1H),2.77(2H),3.48(3H),3.78(1H),6.90-6.96(2H),7.55(2H),7.63(1H),7.72(2H),8.19(1H),8.56(1H),8.83(1H),9.46(1H),12.09(1H)ppm。
實例213：3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲氧基苯基}丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0253-582
以與實例1類似之方式，使90mg(145μmol)根據中間體60製備之3-(3-{[(4-溴苯基)(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲氧基苯基)丙酸第三丁基酯與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶反應，以在用1300μL DCM中之1100μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得35mg(49%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.91-1.05(1H),1.28-1.42(2H),1.44-1.59(3H),1.65(1H),1.74-1.87(1H),2.63(2H),2.77(2H),3.30-3.54(3H),3.80(1H),6.89-6.98(2H),7.43-7.67(3H),7.78(2H),8.40(1H),8.91(1H),9.17(1H),9.48(1H),12.09(1H)ppm。
實例214：3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-(三氟甲基)苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0254-327
以與實例1類似之方式，使111mg(200μmol)根據中間體62製備之3-[3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸第三丁基酯與(5-氯吡啶-3-基)
Figure 104142848-A0202-12-0254-398
酸反應，以在用10000μL DCM中之6000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得35mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.95-1.06(1H),1.27-1.43(2H),1.46(1H),1.51-1.63(2H),1.67(1H),1.84(1H),2.56-2.79(2H),2.97(2H),3.53(2H),7.05(1H),7.33(1H),7.44-7.55(4H),7.76(2H),8.25(1H),8.60(1H),8.88(1H),9.85(1H)ppm。
光學旋轉：-41.4°(9.5mg/2ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
實例215：3-[3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸
Figure 104142848-A0202-12-0254-326
以與實例1類似之方式，使111mg(200μmol)：根據中間體62製備之3-[3-{[(2R)-2-(4-溴苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸第三丁基酯與[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
Figure 104142848-A0202-12-0254-399
酸反應，以在用5000μL DCM中之1000μL TFA實施tBu酯去保護及後續處理及純化後獲得38mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.01(1H),1.27-1.51(3H),1.52-1.64(2H),1.67(1H),1.78-1.90(1H),2.51(1H),2.56-2.68(1H),2.97(2H),3.55(2H),7.06(1H),7.31-7.36(1H),7.47-7.57(4H),7.83(2H),8.46(1H),8.94(1H),9.22(1H),9.86(1H)ppm。
光學旋轉：-39.0°(9.8mg/ml於DMSO中，溫度：20℃，波長：589nM)。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦係關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。該等組合物可用於藉由投與有需要之患者而達成期望藥理學效應。出於本發明之目的，患者係需要治療具體病況或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括包含醫藥上可接受之載劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽之醫藥組合物。醫藥上可接受之載劑較佳係在與活性成份之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒且無害、以使得可歸因於載劑之任何副作用不會損害活性成份之有益效應的載劑。化合物之醫藥有效量較佳係對所治療之具體病況產生效果或施加影響的量。本發明化合物可與業內所熟知之醫藥上可接受之載劑一起使用任何有效之習用劑量單位形式來投與，包括立即、緩慢及定時釋放製劑、口服、非經腸、經局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼(optically)、經舌下、經直腸、經陰道及諸如此類。
對於口服投與，可將化合物調配成固體或液體製劑，例如膠囊、丸劑、錠劑、喉錠、菱形糖、熔融物、粉末、溶液、懸浮液或乳液，且可根據業內已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單元劑型可為膠囊，該膠囊可呈普通硬殼或軟殼明膠類型，其含有例如表面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱 粉。
在另一實施例中，本發明化合物可與諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉等習用錠劑基質一起與以下物質組合而製成錠劑：黏合劑，例如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；意欲輔助錠劑在投與後崩裂及溶解之崩解劑，例如馬鈴薯澱粉、海藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；意欲改良錠劑製粒之流動且防止錠劑材料黏著至錠劑模具及沖頭之表面的潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；意欲增強錠劑之美學品質且使其較可被患者接受之染料、著色劑及矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃矯味劑。適用於口服液體劑型中之賦形劑包括磷酸二鈣及稀釋劑，例如水及醇，例如乙醇、苯甲醇及聚乙二醇，添加或者不添加醫藥上可接受之表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他材料可作為包衣存在或以其他方式改良劑量單位之物理形式。例如，錠劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或二者包覆。
可分散粉末及顆粒適用於製備水性懸浮液。其提供活性成份與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適宜分散劑或潤濕劑以及懸浮劑由彼等上文已提及者例示。亦可存在其他賦形劑，例如上文所述之彼等甜味劑、矯味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(例如液體石蠟)或植物油之混合物。適宜乳化劑可為(1)天然樹膠，例如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然磷脂，例如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或偏酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯；(4)該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑。
油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液 可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種矯味劑；及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)加以調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；以及矯味劑及著色劑。
本發明化合物亦可以化合物較佳於生理學上可接受之稀釋劑與醫藥載劑中之可注射劑量非經腸投與，即，皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌內或腹膜內，該醫藥載劑可為無菌液體或液體混合物，例如水、鹽水、水性右旋糖及相關糖溶液；醇，例如乙醇、異丙醇或鯨蠟醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇、甘油縮酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環-4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇)400；油；脂肪酸；脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯；或乙醯化脂肪酸甘油酯，其中添加或不添加醫藥上可接受之表面活性劑，例如肥皂或去污劑；懸浮劑，例如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素；或乳化劑及其他醫藥佐劑。
可用於本發明非經腸調配物中之說明性油係石油、動物、植物或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟脂及礦物油。適宜脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適宜脂肪酸酯係例如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。適宜肥皂包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，且適宜去污劑包括陽離子型去污劑，例如二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡啶鎓鹵化物及烷基胺乙酸鹽；陰離子型去污劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸酯、烷基、烯烴、醚及單甘油硫酸酯及磺基琥珀酸酯；非離子型去污劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)或環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；及兩性去污劑，例如β-胺基丙酸烷基酯及2-烷基咪 唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明非經腸組合物之溶液中通常含有約0.5重量%至約25重量%之活性成份。亦可有利地使用防腐劑及緩衝劑。為最小化或消除對注射位點之刺激，該等組合物可含有非離子型表面活性劑，其親水親油平衡值(HLB)較佳為約12至約17。該調配物中表面活性劑之量較佳介於約5重量%至約15重量%範圍內。表面活性劑可為具有以上HLB之單一組份或可為兩種或更多種具有期望HLB之組份的混合物。
用於非經腸調配物中之說明性表面活性劑係聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(例如山梨糖醇酐單油酸酯)及環氧乙烷與藉由縮合環氧丙烷與丙二醇形成之疏水性基質之高分子量加合物。
該等醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑進行調配，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑，其可為諸如卵磷脂等天然磷脂、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可採用之稀釋劑及溶劑係例如水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉溶液及等滲葡萄糖溶液。另外，通常使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和固定油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。另外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。
本發明組合物亦可以栓劑形式投與以經直腸投與藥物。該等組 合物可藉由將藥物與適宜無刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中熔融以釋放藥物。該等材料係例如可可脂及聚乙二醇。
本發明方法中所使用之另一調配物使用經皮遞送器件(「貼片」)。該等經皮貼片可用於以受控量提供本發明化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥劑之經皮貼片之構造及用途為熟習此項技術者所熟知(例如，參見於1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號，其以引用方式併入本文中)。該等貼片可經構造用於連續、脈衝或按需遞送醫藥劑。
用於非經腸投與之受控釋放調配物包括業內已知之脂質體、聚合微球體及聚合凝膠調配物。
可能期望或需要經由機械遞送器件將醫藥組合物引入至患者中。用於遞送醫藥劑之機械遞送器件之構造及用途為業內所熟知。用於例如將藥物直接投與腦之直接技術通常涉及將藥物遞送導管置於患者腦室系統中以繞過血腦屏障。用於將藥劑轉運至身體之特定解剖學區域之一種該可植入遞送系統闡述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。
本發明組合物亦可視需要或期望含有通常稱為載劑或稀釋劑之其他習用醫藥上可接受之複合成份。可使用用於製備呈適當劑型之該等組合物之習用程序。
該等成份及程序包括彼等闡述於以下參考文獻中者，每一參考文獻皆以引用方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
可視需要用於調配組合物用於其期望投與途徑之常用醫藥成份包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine或trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；空氣置換劑(實例包括(但不限於)氮及氬)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁基酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包括(但不限於)苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、西吡氯銨(cetylpyridinium chloride)、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合材料(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、 聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及檸檬酸鈉二水合物)；載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香族糖漿、芳香族酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙皮糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液及抑菌性注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)依地酸二鈉及依地酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及紅色三氧化二鐵)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑(實例包括(但不限於)明膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素)；矯味劑(實例包括(但不限於)茴香油、肉桂油、可可、薄荷腦、橙皮油、薄荷油及香草醛)；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研磨劑(實例包括(但不限於)礦物油及丙三醇)；油(實例包括(但不限於)花生油(arachis oil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanut oil)、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟脂、親水石蠟脂、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透促進劑(經皮遞送)(實例包括(但不限於)單羥基或多羥基醇、一元醇或多元醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、 飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜類、醯胺類、醚類、酮類及脲類)；增塑劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純淨水、注射用水、無菌注射用水及無菌沖洗用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)鯨蠟醇、鯨蠟酯、蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實例包括(但不限於)苯紮氯銨、壬苯醇醚-10、辛苯昔醇-9、聚山梨酯80、月桂基硫酸鈉及山梨糖醇酐單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及矽酸鎂鋁)；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏著劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑塗佈劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素及蟲膠)； 錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、潑拉克林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、羥乙酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑助流劑(實例包括(但不限於)膠質二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、鯨蠟醇及石蠟)；張度劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉及黃蓍膠)；及潤濕劑(實例包括(但不限於)十七伸乙氧基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
組合療法
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者已知來使用且可以固定組合、非固定組合或部分套組形式存在。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者已知來使用且定義為其中該第一活性成份與該第二活性成份一起以一個單位劑量或單一實體存在之組合。「固定組合」之一個實例係其中該第一活性成份與該第二活性成份以用於同時投與之混合物(例如調配物)形式存在之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例係其中該第一活性成份與該第二活性成份以一個單位而非混合物形式存在之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者已知來使用且定義為其中該第一活性成份與該第二活性成份以一個以上單位存在之組合。非固定組合或部分套組之一個實例係其中該第一活性成份與該第二活性成份單獨存在之組合。非固定組合或部分套組之組份可單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯投與。
本發明化合物可作為唯一醫藥劑或與一或多種其他醫藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不利效應。本發明亦係關於該等組合。
舉例而言，本發明化合物可與已知激素治療劑組合。
具體而言，本發明化合物可與激素避孕藥組合或作為激素避孕藥之共藥劑投與。激素避孕藥可例如以複方口服避孕藥(COC)或僅含助孕素之丸劑(POP)或含激素器件(如植入物、貼片或陰道內環)經由口服、皮下、經皮、子宮內或陰道內途徑來投與。
COC包括(但不限於)包括雌激素(雌二醇)及助孕物質(助孕素)之組合之節育丸劑或節育方法。在大部分COC中雌激素部分係乙烯雌二醇。一些COC含有雌二醇或戊酸雌二醇。
該等COC含有助孕素羥炔諾酮(norethynodrel)、炔諾酮(norethindrone)、炔諾酮乙酸酯、炔諾醇乙酸酯、甲基炔諾酮(norgestrel)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、諾孕酯(norgestimate)、去氧孕烯(desogestrel)、孕二烯酮(gestodene)、屈螺酮(drospirenone)、地諾孕素(dienogest)或乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)。
節育丸劑包括例如(但不限於)二者皆含有乙烯雌二醇及屈螺酮之優思明(Yasmin)、悅姿(Yaz)；含有左炔諾孕酮及乙烯雌二醇之麥克洛吉諾(Microgynon)或米拉諾瓦(Miranova)；含有乙烯雌二醇及去氧孕烯之媽富隆(Marvelon)；含有乙烯雌二醇及地諾孕素之瓦勒特(Valette)；含有乙烯雌二醇及乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)之 貝拉若(Belara)及安瑞克(Enriqa)；含有戊酸雌二醇及地諾孕素作為活性成份之佳雅(Qlaira)；及含有雌二醇及諾美孕酮之佐宜(Zoely)。
POP係僅含合成助孕物質(助孕素)且不含含雌激素之避孕丸劑。其俗稱為微型丸劑。
POP包括(但不限於)含有去氧孕烯之賽瑞澤特(Cerazette)；含有左炔諾孕酮之麥克魯特(Microlut)及含有炔諾酮之麥克尼爾(Micronor)。
其他僅含助孕素之形式係宮內節育器(IUD)，例如含有左炔諾孕酮之蜜蕊娜(Mirena)；或可注射物，例如含有乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)之狄波-普維拉(Depo-Provera)；或植入物，例如含有依託孕烯(etonogestrel)之易貝儂(Implanon)。
適於與本發明化合物組合之具有避孕作用之其他含激素器件係陰道環(如含有乙烯雌二醇及依託孕烯之舞悠(Nuvaring))或經皮系統(如避孕貼片，例如含有乙烯雌二醇及甲基孕酮(norelgestromin)之奧瑟-愛娃若(Ortho-Evra)或含有乙烯雌二醇及孕二烯酮之艾潑力克(Apleek)(Lisvy))。
本發明之較佳實施例係投與通式(I)化合物與如上文所提及之COC或POP或其他僅含助孕素之形式以及陰道環或避孕貼片的組合。
另外，本發明化合物可與已經批准或仍在研發中用於治療及/或預防與PTGES相關或由其介導之疾病的治療劑或活性成份組合。
為治療及/或預防尿路疾病，本發明化合物可與可在以下適應症中施用為治療劑之任何物質組合或作為其共藥劑來投與：
與膀胱出口阻塞相關之尿路疾病狀態；尿失禁病況，例如膀胱容積減少、排尿頻率增加、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁或膀胱高反應性；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射過強；膀胱過度活動症及與膀胱過度活動症相關之症狀，其中該等症狀特別 係泌尿頻率增加、夜尿症、尿急症或急迫性尿失禁；骨盆過敏症；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特別是間質性膀胱炎；特發性膀胱過敏症。
為治療及/或預防膀胱過度活動症及與膀胱過度活動症相關之症狀，除如飲食、生活方式或膀胱訓練等行為療法外，本發明化合物可與以下各項組合或作為其共藥劑來投與：抗副交感神經藥，如奧昔布寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、索利那新(solifenacin)、達非那新(darifenacin)、曲司銨(trospium)、菲索泰羅啶(fesoterodine)；β-3激動劑，如米拉貝隆(mirabegron)；神經毒素，如A型肉毒桿菌素(onabutolinumtoxin A)；或抗抑鬱藥，如伊米帕明(imipramine)、度洛西汀(duloxetine)。
為治療及/或預防間質性膀胱炎，除如飲食、生活方式或膀胱訓練等行為療法外，本發明化合物可與以下各項組合或作為其共藥劑來投與：聚戊糖，如愛泌羅(elmiron)；抗抑鬱藥，如阿米替林(amitriptyline)、伊米帕明；或抗組胺藥，如氯雷他定(loratadine)。
為治療及/或預防婦科疾病，本發明化合物可與可在以下適應症中施用為治療劑之任何物質組合或作為其共藥劑來投與：
痛經，包括原發性及繼發性；性交困難；子宮內膜異位症；子宮內膜異位症相關之疼痛；子宮內膜異位症相關之症狀，其中該等症狀特別係痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難。
為治療及/或預防痛經，包括原發性及繼發性；性交困難；子宮內膜異位症及子宮內膜異位症相關之疼痛，本發明化合物可與以下各項組合投與：排卵抑制治療，特別是如上文所提及之COC，或避孕貼片(如奧瑟-愛娃若或艾潑力克(Lisvy))；或助孕物質，如地諾孕素(Visanne)；或GnRH類似物，特別是GnRH激動劑及拮抗劑，例如亮丙瑞林(leuprorelin)、那法瑞林(nafarelin)、戈舍瑞林(goserelin)、西曲瑞 克(cetrorelix)、阿巴瑞克(abarelix)、加尼瑞克(ganirelix)、地加瑞克(degarelix)；或雄激素：達那唑(danazol)。
為治療及/或預防與疼痛或疼痛症候群相關之疾病，本發明化合物可與可在以下適應症中施用為治療劑之任何物質組合或作為其共藥劑來投與：疼痛相關之疾病或病症，如痛覺過敏、觸感痛(allodynia)、功能性腸病症(例如腸躁症候群)及關節炎(例如骨關節炎、類風濕性關節炎及僵直性脊椎炎)、口腔灼痛症候群、燒傷、偏頭痛或頭痛群、神經損傷、創傷性神經損傷、創傷後損傷(包括骨折及運動損傷)、神經炎、神經痛、中毒、缺血性損傷、間質性膀胱炎、病毒性三叉神經痛、小纖維神經病變、糖尿病性神經病變、慢性關節炎及相關神經痛、HIV及HIV治療引起之神經病變。
本發明化合物可與意欲治療發炎性疾病、發炎性疼痛或全身疼痛病況之其他藥理學藥劑及化合物組合。
除已經批准且市售之熟知藥劑外，本發明化合物可與P2X嘌呤受體家族(P2X3、P2X4)之抑制劑、IRAK4之抑制劑及類前列腺素EP4受體之拮抗劑組合投與。
具體而言，本發明化合物可與意欲治療發炎性疾病、發炎性疼痛或全身疼痛病況及/或干擾子宮內膜異位增生及子宮內膜異位症相關症狀之子宮內膜異位症藥理學藥劑(即醛-酮還原酶1C3(AKR1C3)之抑制劑)及泌乳素受體之功能阻斷抗體組合投與。
本發明化合物可與意欲治療、預防或管控癌症之其他藥理學藥劑及化合物組合。
具體而言，本發明化合物可與以下各項組合投與：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼 (afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(Alendronic acid)、阿利維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基酮戊酸己基酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮、血管收縮肽II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫斯汀(bendamustine)、貝林司他(belinostat)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、布妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、塞瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氯地孕酮、甲川氯(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、庫盤尼西(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞 克、地尼介白素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、環氧乳醇(dianhydrogalacti tol)、雙氯芬酸(diclofenac)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮、屈大麻酚(dronabinol)、依庫株單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、伊利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α(epoetin alfa)、依泊汀β、依泊汀ζ、依他鉑(eptaplatin)、埃雷布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇、雌氮芥、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法曲唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟美特隆(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸、福美坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、釓特酸葡胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、麩卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格蘭塞隆(granisetron)、顆粒球群落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125種子、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特 (imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane)(123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、阿索氯林(Iasocholine)、雷利竇邁(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮、左旋甲狀腺素鈉、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、胺甲喋昤(methotrexate)、甲氯沙林(methoxsalen)、胺基酮戊酸甲酯、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加珠單抗(mogamulizumab)、莫拉馬提(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、鹽酸嗎啡(morphine hydrochloride)、硫酸嗎啡、大麻隆(nabilone)、那比西莫(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone)+戊唑辛(pentazocine)、那曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、耐立膦酸(neridronic acid)、尼沃魯單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、尼沃魯單抗、奧妥珠單 抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧法木單抗(ofatumumab)、美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥甲烯龍(oxymetholone)、奧加米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、派姆單抗(pembrolizumab)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑辛、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟丁烷、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、必醫你舒(picibanil)、必克平(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹善重(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉、多糖-K、泊馬度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、羥乙磷酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫 肽(romurtide)、羅尼西布(roniciclib)、來西決南釤(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、胰泌素(secretin)、西普魯塞(sipuleucel)-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉菲尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、鍀(99mTc)巰諾莫單抗(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、替加氟(tegafur)、替加氟+吉瑪瑞西(gimeracil)+歐特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利竇邁(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α、硫鳥嘌呤、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、特拉嗎竇(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗艾坦辛、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸、曲氟尿苷(trifluridine)+替吡嘧啶(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、促血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅菲尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、氟氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸 (zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
另外，本發明化合物可與熟知用於治療癌症相關之疼痛及慢性疼痛之活性成份組合。該等組合包括(但不限於)II階段阿片類藥物，如磷酸可待因(codeine phosphate)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、二氫可待因、特拉嗎竇)；III階段阿片類藥，如嗎啡、芬太尼、丁基原啡因(buprenorphine)、氧嗎啡酮(oxymorphone)、羥考酮及氫嗎啡酮(hydromorphone)；及用於治療癌症疼痛之其他藥劑，如類固醇，如地塞米松(Dexamethasone)及甲基普賴蘇濃；雙磷酸鹽，如依替膦酸鹽(Etidronate)、氯屈膦酸鹽(Clodronate)、阿屈膦酸鹽(Alendronate)、利塞膦酸鹽(Risedronate)及唑來膦酸鹽(Zoledronate)；三環狀抗抑鬱藥，如阿米替林、氯米帕明(Clomipramine)、地昔帕明(Desipramine)、伊米帕明(Imipramine)及杜西平(Doxepin)；I類抗心律不齊藥，如墨西律定(mexiletine)及利多卡因(lidocaine)；抗痙攣劑，如卡巴馬平(carbamazepine)、加巴噴丁(Gabapentin)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、托吡酯(topiramate)、阿普唑侖(alprazolam)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、戊巴比妥(pentobarbital)及苯巴比妥(phenobarbital)。
治療方法
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物以選擇性抑制人類PTGES酶而減少PGE2形成之方法。
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物以治療哺乳動物及人類病症及疾病之方法，該等病症及疾病包括(但不限於)：‧生殖泌尿道、胃腸、呼吸、增生性及疼痛相關之疾病、病況及病症；‧婦科疾病，包括原發性及繼發性痛經、性交困難、子宮內膜異 位症及子宮肌腺症；子宮內膜異位症相關之疼痛；子宮內膜異位症相關之症狀，其中該等症狀特別係痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難；子宮內膜異位症相關之增生；骨盆過敏症；‧與膀胱出口阻塞相關之尿路疾病狀態；尿失禁病況，例如膀胱容積減少、排尿頻率增加、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁或膀胱高反應性；良性前列腺肥大；前列腺增生；前列腺炎；逼尿肌反射過強；膀胱過度活動症及與膀胱過度活動症相關之症狀，其中該等症狀特別係泌尿頻率增加、夜尿症、尿急症或急迫性尿失禁；骨盆過敏症；尿道炎；前列腺炎；前列腺痛；膀胱炎，特別是間質性膀胱炎；特發性膀胱過敏症；腎病，如高前列腺素E症候群、經典巴特氏症候群；‧癌症，癌症相關之疼痛及癌症惡病質；‧癲癇，部分及全身性發作；‧呼吸病症，包括氣喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、支氣管痙攣；‧胃腸病症，包括腸躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、膽道絞痛及其他膽道病症、腎絞痛、腹瀉型IBS；胃食道逆流、胃腸脹、克隆氏病及諸如此類；‧脂肪肝病症，特別是NASH(非酒精性脂肪性肝炎)；纖維化疾病，包括肺纖維化、心臟纖維化、腎纖維化及其他器官之纖維化；代謝症候群，包括例如胰島素抗性、高血壓、難治性高血壓、嚴重脂蛋白異常血症及肥胖症、糖尿病(特別是II型糖尿病)、心肌梗塞；動脈粥樣硬化；脂質病症；‧神經退化性病症，例如阿茲海默氏病、多發性硬化、帕金森氏病、腦缺血及創傷性腦損傷；‧搔癢症。
本發明係關於使用本發明化合物及其組合物治療疼痛相關之哺 乳動物病症及疾病之方法，該等病症及疾病包括(但不限於)
‧疼痛相關之疾病或病症，其選自由以下組成之群：痛覺過敏、觸感痛、功能性腸病症(例如腸躁症候群)、痛風、關節炎(例如骨關節炎、類風濕性關節炎及僵直性脊椎炎)、口腔灼痛症候群、燒傷、偏頭痛或頭痛群、神經損傷、創傷性神經損傷、創傷後損傷(包括骨折及運動損傷)、神經炎、神經痛、中毒、缺血性損傷、間質性膀胱炎、癌症、三叉神經痛、小纖維神經病變、糖尿病性神經病變、慢性關節炎及相關神經痛、HIV及HIV治療引起之神經病變、搔癢症；受損之傷口癒合及骨骼疾病(如關節退化)。
本發明係關於使用本發明化合物及其組合物治療與疼痛或疼痛症候群相關之哺乳動物及人類病症及疾病之方法，該等疼痛或疼痛症候群具體而言係：‧疼痛症候群(包括急性、慢性、發炎性及神經病變性疼痛)，較佳發炎性疼痛、下背疼痛、手術性疼痛、內臟疼痛、牙痛、齒根骨膜炎、經前疼痛、子宮內膜異位症相關之疼痛、與纖維化疾病相關之疼痛、中樞性疼痛、因口腔灼痛症候群所致之疼痛、因燒傷所致之疼痛、因偏頭痛所致之疼痛、頭痛群、因神經損傷所致之疼痛、因神經炎所致之疼痛、神經痛、因中毒所致之疼痛、因缺血性損傷所致之疼痛、因間質性膀胱炎所致之疼痛、癌症疼痛、因病毒、寄生蟲或細菌感染所致之疼痛、因創傷性神經損傷所致之疼痛、因創傷後損傷(包括骨折及運動損傷)所致之疼痛、因三叉神經痛所致之疼痛、與小纖維神經病變相關之疼痛、與糖尿病性神經病變相關之疼痛、皰疹後神經痛、慢性下背疼痛、頸痛、幻肢疼痛、骨盆疼痛症候群、慢性骨盆疼痛、神經瘤疼痛、複雜性區域疼痛症候群、與胃腸脹相關之疼痛、慢性關節炎疼痛及相關神經痛以及與癌症相關之疼痛、嗎啡抗性疼痛、與化學療法、HIV及HIV治療引起之神經病變相關之疼痛；及與 選自由以下組成之群之疾病或病症相關之疼痛：痛覺過敏、觸感痛、功能性腸病症(例如腸躁症候群)及關節炎(例如骨關節炎、類風濕性關節炎及僵直性脊椎炎)。
因此，預期本發明化合物可用於治療發炎。術語「發炎」亦應理解為包括任何發炎性疾病、病症或病況本身、具有與其相關之發炎組份之任何病況及/或特徵在於發炎作為症狀之任何病況，尤其包括急性發炎、慢性發炎、潰瘍性發炎、特異性發炎、過敏性發炎、病原體感染、因過敏症所致之免疫反應、進入異物、物理損傷及壞死性發炎及熟習此項技術者已知之其他形式之發炎。因此出於本發明之目的，該術語亦包括發炎性疼痛、一般性疼痛及/或發熱。本發明化合物亦可用於治療纖維肌痛、肌筋膜病症、病毒感染(例如流行性感冒、普通感冒、帶狀皰疹、C型肝炎及AIDS)、細菌感染、真菌感染、手術或牙科程序、惡性病(例如乳癌、結腸癌及前列腺癌)、關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、類風濕性關節炎、幼年發作型類風濕性關節炎、風濕熱、僵直性脊椎炎、霍奇金氏病、全身性紅斑狼瘡、血管炎、胰臟炎、腎炎、滑囊炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、眼色素層炎、傷口癒合、皮膚炎、濕疹、中風、糖尿病、自體免疫疾病、過敏性病症、鼻炎、潰瘍、輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎、家族性腺瘤息肉病、冠心病、類肉瘤病及具有發炎組份之任何其他疾病。例如在減少個體之骨損失方面，本發明化合物亦可具有與發炎機制不相關之效應。可在此方面提及之病況包括骨質疏鬆症、骨關節炎、柏哲德氏病(Paget's disease)及/或牙周病。
基於本發明化合物之PTGES抑制活性，該等化合物可用於緩解多種病況之疼痛、發熱及發炎，該等病況包括風濕熱、與流行性感冒或其他病毒感染相關之症狀、普通感冒、下背及頸痛、痛經、頭痛、偏頭痛(急性及預防性治療)、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜 炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、退化性關節疾病(骨關節炎)、急性痛風及僵直性脊椎炎)、急性、亞急性及慢性肌肉骨骼疼痛症候群(例如滑囊炎)、燒傷、損傷以及手術程序後疼痛(術後疼痛)及牙科程序後疼痛以及手術性疼痛之先發治療。疼痛可為輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛、肌肉骨骼疼痛、複雜性區域疼痛症候群、神經病變性疼痛、背痛(例如急性內臟疼痛)、神經病變、急性創傷、化學療法引起之單一神經病變疼痛狀態、多神經病變疼痛狀態(例如糖尿病性外周神經病變及/或化學療法引起之神經病變)、自主神經病變疼痛狀態、外周神經系統(PNS)病灶或中樞神經系統(CNS)病灶或疾病相關之疼痛狀態、頸椎、腰椎或坐骨神經痛型多發性神經根病變、馬尾症候群、梨狀肌症候群、截癱、四肢麻痺、與以下各項相關之疼痛狀態：各種多發性神經炎病況潛在的各種感染、化學損傷、輻射暴露、潛在疾病或缺乏性病況，例如腳氣病、維生素缺乏、甲狀腺機能減退、卟啉病、癌症、HIV、自體免疫疾病(例如多發性硬化及脊髓損傷)、纖維肌痛、神經損傷、缺血、神經退化、中風、中風後疼痛、發炎性病症、食道炎、胃食管逆流病症(GERD)、腸躁症候群、發炎性腸病、膀胱過度活動症、骨盆過敏症、尿失禁、膀胱炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、肌肉疼痛、因腸絞痛所致之疼痛及牽涉痛。本發明化合物亦可用於治療或預防血友病性關節病及帕金森氏病。
本發明係關於使用本發明化合物及其組合物治療可藉由抑制類前列腺素誘導之平滑肌收縮治療之病況之方法，其係藉由阻止收縮性類前列腺素之合成來實施且因此可能與治療痛經、早產及氣喘中之用途相關。
本發明係關於使用本發明化合物及其組合物治療癌症及過度增生性病症之方法。過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及侵襲皮膚之其他增生、良性前列腺增生(BPH)、實體腫瘤(例如乳 癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器癌、消化道癌、尿路癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌)及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌以及原位導管癌及原位小葉癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤及胸膜肺胚細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下視丘膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體瘤。
雄性生殖器之腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。
雌性生殖器之腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道之腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾腺癌。
尿路之腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌及腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(具或不具纖維板層變體之肝細胞癌)、膽管癌(肝管膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下嚥癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。
淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金 氏病及中樞神經系統淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病及多毛細胞白血病。
本發明之較佳實施例係關於使用本發明化合物及其組合物治療以下疾病之方法：婦科疾病，較佳痛經、性交困難或子宮內膜異位症、子宮內膜異位症相關之疼痛或其他子宮內膜異位症相關之症狀，其中該等症狀特別係痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難。
本發明之另一較佳實施例係關於使用本發明化合物及其組合物治療尿路疾病、特別是膀胱過度活動症或膀胱炎、較佳間質性膀胱炎之方法。
本發明之另一較佳實施例係關於使用本發明化合物及其組合物治療呼吸病症、較佳咳嗽、尤其慢性咳嗽之方法。
本發明之另一較佳實施例係關於使用本發明化合物及其組合物治療關節炎、特別是類風濕性關節炎及僵直性脊椎炎之方法。
該等病症已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文件通篇中所陳述之術語「治療(treating或treatment)」係以習用方式使用，例如，出於防治、緩和、減弱、減輕、改良疾病或病症(例如婦科疾病或與不期望增生相關之疾病，如子宮內膜異位症或癌症)之病況等目的管控或照護個體。
劑量及投與
基於已知評估可用於治療受PTGES影響之病症及/或疾病之化合物之標準實驗室技術、藉由標準毒性測試及用於測定哺乳動物中上文所鑑別病況之治療之標準藥理學分析及藉由比較該等結果與已知用於 治療該等病況之藥劑之結果，可容易地確定本發明化合物治療每一期望適應症之有效劑量。欲在該等病況中之一者之治療中投與之活性成份的量可根據諸如以下等考慮因素而在寬範圍內變化：所使用之具體化合物及劑量單位、投與模式、治療時段、所治療患者之年齡及性別以及所治療病況之性質及嚴重程度。
欲投與活性成份之總量通常將介於約0.001mg/kg至約200mg/kg體重/天範圍內。臨床上有用之投藥時間表將介於每天投藥一至三次至每四週投藥一次之範圍內。另外，患者在某一時間段內不服用藥物之「休藥期」可能有益於藥理學效應與耐受性之間之總體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成份，且可每天投與一或多次或少於每天一次。本發明化合物投與之較佳口服單位劑量包括(但不限於)0.1mg/kg至約10mg/kg體重且每天一至三次至每週一次。對於藉由注射(包括靜脈內、肌內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與而言，平均日劑量將較佳為0.01mg/kg至200mg/kg總體重。平均直腸日劑量方案將較佳為0.01mg/kg至200mg/kg總體重。平均陰道日劑量方案將較佳為0.01mg/kg至200mg/kg總體重。平均局部日劑量方案將較佳為0.1mg至200mg且每天投與一至四次。經皮濃度將較佳為維持0.01mg/kg至200mg/kg之日劑量所需要者。平均吸入日劑量方案將較佳為0.01mg/kg至100mg/kg總體重。
當然，對於每一患者而言，特定起始及持續劑量方案將隨如主治診斷醫師所確定之病況之性質及嚴重性、所使用特定化合物之活性、患者之年齡及總體狀況、投與時間、投與途徑、藥物排泄速率、藥物組合及諸如此類而變化。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或組合物之期望治療模式及投藥次數可由熟習此項技術者使用習用治療測試來確定。
較佳地，用該方法治療之疾病係婦科病症、更佳痛經、性交困 難或子宮內膜異位症、子宮內膜異位症相關之疼痛或其他子宮內膜異位症相關之症狀，其中該等症狀特別係痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難。可用該方法治療之其他疾病係骨關節炎、糖尿病性神經病變、口腔灼痛症候群、胃食道逆流、偏頭痛病症、慢性咳嗽、氣喘、搔癢症、腸躁疾病、膀胱過度活動症、前列腺增生、間質性膀胱炎。
較佳地，治療上文所提及疾病之方法並不限於治療該疾病，且亦包括治療與該等疾病相關或有關之疼痛。
本發明化合物可用於特別是療法及預防(prevention)(即預防(prophylaxis))生殖泌尿道、胃腸、呼吸或疼痛相關之疾病、病況或病症。
測試具體藥理學或醫藥性質之方法為熟習此項技術者所熟知。
測試本文所述實驗之實例用於說明本發明且本發明並不限於所給出之實例。
生物分析
在所選生物學分析中對各實例實施一或多次測試。當進行一次以上測試時，以平均值或以中位值報告數據，其中‧平均值，亦稱為算術平均值，其代表所獲得值之和除以所測試次數，且‧中位值代表值群在以升序或降序排列時之中間數。若數據組中各值之數目係奇數，則中位值係中間值。若數據組中各值之數目係偶數，則中位值係兩個中間值之算術平均值。
各實例合成一或多次。當合成一次以上時，來自生物學分析之數據代表利用自測試一或多個合成批料獲得之數據組計算的平均值或中位值。
人類PTGES生物化學酶抑制分析：
PTGES(微粒體前列腺素E合酶1)係在還原型麩胱甘肽(GSH)將前 列腺素H2(PGH2)轉化成前列腺素E2(PGE2)之酶。
使用在桿狀病毒感染之昆蟲細胞(Hi-5)中表現且藉由親和層析純化之含有FLAG標籤之PTGES之重組蛋白(人類同種型)作為該分析中之酶。受質係前列腺素H2(Cayman Chemicals)。
對於該分析，將測試化合物於DMSO中之50nl 100倍濃溶液吸取至黑色微量滴定板(384或1536,Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中。將人類PTGES於分析緩衝液[100mM磷酸鈉(pH 7.2)、2.5mM還原型麩胱甘肽、1mM EDTA、0.01% BSA,0.4mM DTT、0.15mM n-十二烷基麥芽糖苷]中之4μl溶液添加至含有測試化合物之孔中，且培育15-20分鐘，以允許化合物在酶反應之前與酶結合。藉由添加含有PGH2(40nM於分析緩衝液中，以在分析中產生8nM PGH2之最終濃度)之1μl冰冷溶液來起始反應。在室溫下混合物之反應時間為60秒(水溶液中之PGH2以非酶方式快速轉化成具有短半衰期之PGE2)。使PTGES之每一同種型之濃度適應各別酶製劑之活性以維持反應時間內之線性反應性質。典型濃度為約0.75nM。藉由添加含有水中之15mM SnCl2及400mM KF之1μl溶液來終止反應。SnCl2使剩餘不穩定PGH2轉化成穩定的PGF2α。然後，添加3μl含有PGE2-D2(Cisbio Bioassays，TR-FRET試劑，根據製造商之建議通常以1：20稀釋於重構緩衝液中)之第一檢測溶液。最後，將3μl含有鑭系元素-穴狀化合物標記之抗PGE2抗體(Cisbio Bioassays，根據製造商之建議通常以1：20稀釋於重構緩衝液中)之第二檢測溶液添加至混合物中。在4℃下將所得混合物培育過夜以允許形成PGE2及檢測試劑之複合物。然後藉由測試鑭係元素-穴狀化合物標記之抗PGE2抗體至PGE2-D2之共振能量轉移來確定由PTGES自PGH2產生之PGE2的量。據此在TR-FRE相容性微量板讀取器(通常BMG Pherastar或Perkin-Elmer ViewLux)中量測在337-350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發 射。使用665nm與620nm下之發射比率來確定酶所催化之PGE2之量。將數據正規化(不含抑制劑之酶反應=0%抑制，不含酶之分析設定=100%抑制)。以一式兩份在至多10個濃度(例如20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM及0.073nM)下測試化合物。在分析之前藉由連續稀釋製備呈100倍濃縮形式之稀釋系列。藉由4參數擬合計算IC50值。
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生物化學酶抑制分析之結果展示該等實例係強效的人類PTGES抑制劑。
子宮內膜異位症疾病模型(性交困難模型)
使雌性SD大鼠在發情期經歷子宮內膜異位症手術。將4個子宮片段縫合至腸系膜動脈弧(接近小腸)上，且將少數其他片段(>2)縫合至遠端結腸壁上。同時，將用於後續肌電圖(EMG)記錄之電極植入腹壁中以允許記錄內臟運動反應。在訓練內臟運動反應(VMR)/陰道擴張(VD)後，在發情前期在手術後5及6週實施測試。對於陰道擴張期，使未膨脹之氣球潤滑且將其插入陰道腔中間，如此定位以使其甚至在膨脹時仍不會接觸子宮頸。使用電腦控制之幫浦用不同體積之水使氣球膨脹來擴張陰道腔。同時，收集EMG記錄來量測與擴張相關之VMR。在6週時，切除手術後子宮內膜異位病灶及子宮內膜以實施病灶分析。實施病灶及子宮內膜之RNA表現分析。在硫氰酸胍中均質化組織後使用RNeasy微型套組(Qiagen)與DNA酶消化分離病灶及子宮內膜之RNA。使用SuperScript III第一鏈合成系統(Invitrogen)用隨機六聚體可逆地轉錄1微克RNA。使用7900HT即時PCR系統(Applied Biosystems)實施即時Taqman PCR分析。用於Mki67(由單株抗體Ki-67鑑別之抗原；目錄編號Rn01451446_m1)之預先驗證之探針及引子以及內源控制TBP*(參見圖1A；TATA盒結合蛋白；目錄編號Rn01455646_m1)係購自Applied BioBiosystems。使用比較CT方法使 用RQ-Manager軟體(Applied Biosystems)來計算相對mRNA含量。
自手術後第2週結束時開始直至手術後第5週每天兩次投與實例17(0mg/kg、75mg/kg,bid,p.o.)。
相對於經媒劑治療之動物，實例17(0mg/kg、75mg/kg,bid.；n=18/組；媒劑)之重複口服投藥顯著減少陰道痛覺過敏。該效應在第6週之無治療時段中得以維持。與經媒劑治療之動物相比，用實例17治療亦顯著減少病灶之增生，如在第6週Taqman中增生標記物Ki67相對於管家對照減少的基因表現所量測。因此，性交困難模型中之數據指示，實例17具有活體內抗增生性且減輕陰道痛覺過敏。抗增生數據指示在持續PTGES抑制後超過鎮痛效應之疾病改良組份(參見圖1)。
如在圖1中可見，在大鼠子宮內膜異位症性交困難模型中實例17誘導持續的疼痛減輕。與經媒劑治療之動物相比，實例17亦顯著減少子宮內膜異位病灶之增生。
使用人類化KI小鼠之CFA發炎模型中之PGE2量測
在異氟烷麻醉下，使表現人類PTGES酶(Taconic,Xu等人，2008)之雌性轉基因小鼠接受弗氏完全佐劑(complete Freund's adjuvant，CFA)(30μl、1mg/ml,Sigma)至左後爪中之足內注射。使動物接受實例2、17、44、48、55、87之單次口服投藥。在實驗結束(CFA後48h，投藥後1h)時，收集後爪組織用於分析PGE2含量(ELISA,Cayman Chemical項目編號514531)。數據展示，所測試之所有化合物皆顯著抑制同側發炎後爪中CFA誘導之PGE2形成(參見表2)。圖2展示在CFA注射至爪中後實例17及實例44對抑制hu KI小鼠爪中PGE2釋放之強效能，另外在經實例17及實例44治療之動物中並未完全阻斷PGE2釋放。用實例17及實例44治療後之PGE2含量仍在經PBS治療之動物之PGE2含量範圍內，此指示在PTGES抑制後維持殘餘PGE2含量。使用單因子方差分析、然後藉由相對於媒劑對照之Bonferroni多重比較測 試使用GraphPad PRISM軟體、*p<0.05、**p<0.01來實施統計分析。
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具有疼痛讀數之CFA發炎模型中之效能
在異氟烷麻醉下，使野生型(WT)雌性c57bl/6小鼠(Taconic)接受弗氏完全佐劑(CFA)(30μl、1mg/ml,Sigma)至左後爪中之足內注射。在CFA注射後第2天，向動物投與實例17(30mg/kg、100mg/kg,n=10/組)及實例44(30mg/kg、75mg/kg,n=10/組)之單次口服投藥。根據所公開並驗證之方案使用自動化動態負重器件(DWB,Bioseb,France)評價自由活動動物之自發疼痛相關行為：Robinson I、Sargent B、Hatcher JP,Neurosci Lett.2012年8月30日；524(2)：107-10.Use of dynamic weight bearing as a novel end-point for the assessment of Freund's Complete Adjuvant induced hypersensitivity in mice；Tétreault P、Dansereau MA、Doré-Savard L、Beaudet N、Sarret P.Physiol Behav.2011年9月1日；104(3)：495-502 Weight bearing evaluation in inflammatory,neuropathic and cancer chronic pain in freely moving rats；Gruen M、Laux-Biehlmann A、Zollner TM、Nagel J.J Neurosci Methods.2014年7月30日；232：118-24.Use of dynamic weight bearing as a novel end-point for the assessment of abdominal pain in the LPS-induced peritonitis model in the rat.。對於行為測試，將動物置於樹脂玻璃腔室內部且允許其在該裝置內自由活動5min時段，隨後記錄疼痛行為持續另一5min之測試時段。實例17及實例44皆顯著且以劑量依賴性方式減少疼痛行為，如藉由CFA誘導之發炎後之DWB所評價(參見圖3)。
使用單因子方差分析、然後藉由相對於媒劑對照之Bonferroni多重比較測試使用GraphPad PRISM軟體、*p<0.05、**p<0.01來實施統計分析。
總之，實例17及實例44以劑量依賴性方式減少WT小鼠中在CFA誘導之發炎後之自發疼痛行為，如自圖3可見。
活體內NASH小鼠模型
為以實驗方式誘導NASH，將200μg鏈佐黴素(streptozotocin，STZ；Sigma-Aldrich,USA)各自皮下注射於45隻雄性2天齡C57BL/6小鼠中。在4週齡時開始，向該等動物隨意進給高脂肪飲食(HFD；57kcal%脂肪，編號HFD32，來自CLEA,Japan)。在6週齡時，將動物隨機化成3組(15隻動物/組)。在使一組不接受任何治療的同時，用媒劑或測試物質每日口服治療其他2組達4週以上。在4週治療後，在麻醉下無痛殺死所有動物，且去除肝臟並固定於布安溶液(Bouin's solution)中用於組織學研究(H.Denk,「Fixierung histologischer Präparate」[Fixing of Histological Preparations]，P.Böck(編輯)：「Romeis Mikroskopische Technik」[Romei's Microscopy Techniques],Urban & Schwarzenberg,Munich-Vienna-Baltimore 1989，第17版，第97頁，ISBN 3-541-11227-1)。此後，將肝臟樣品包埋於石蠟中且製造5μm厚石蠟切片。對每一肝臟之組織學切片進行染色，a)使用蘇木精-伊紅(HC)，用於測定NAFLD活性評分(NAS)，及b)使用苦味酸-天狼星紅(Waldeck,Germany)，用於測定肝臟纖維化。基於D.E.Kleiner等人，Hepatology 41(2005),1313-1321所建議之準則(表1)，確定蘇木精-伊紅切片之NAFLD活性評分。對於纖維化區域之組織學量化，在200倍顯微鏡放大下對每一切片採集5張數位相片(DFC280；Leica,Germany)，且使用ImageJ軟體(National Institute of Health,USA)確定纖維化百分比。
活體內db/db小鼠模型
使用30隻雄性8週齡db/db小鼠。此模型係肥胖症、胰島素抗性及2型糖尿病之公認模型(Aileen JF King；The use of animal models in diabetes research；British Journal of Pharmacology 166(2012),877-894)。在實驗期間，使動物隨意接受標準飲食(RM1(E)801492,SDS)及自來水。將動物隨機化成3組(10隻動物/組)且用測試物質口服治療達6週以上。在研究時段期間，在不同時間點(開始治療前、開始治療後3週及結束治療前2天)自動物採集血液以確定胰島素敏感性參數(例如HbA1c、葡萄糖含量、胰島素含量)。另外，在開始治療前1天及結束治療後2天實施OGTT(口服葡萄糖耐量測試)作為測定胰島素敏感性之參數。另外，計算HOMA-IR指數(禁食胰島素含量(mU/l)*禁食葡萄糖含量(mmol/l)/22.5)。
活體內佐劑誘導之關節炎模型
為測定測試化合物之抗發炎活性，在關節炎模型中檢查其活體內效能。出於此目的，在第0天，向雄性路易士大鼠(Lewis rat)之尾根中各自皮下投與100μl完全弗氏佐劑(CFA)溶液(M.tuberculosis H37Ra[Difo Lab，目錄編號-231141]，溶解於弗氏不完全佐劑[Difco Lab，目錄編號-263910]中)。在該研究中包括健康對照組及疾病對照組二者。僅給予每一對照組測試物質之媒劑之p.o.治療。以預防性方式、即自第0天開始藉由口服投與實施不同劑量之測試物質之治療。在第0天，根據疾病活動性評分(基於積分系統之關節炎嚴重性之等級)另外確定動物之起始條件。在此處，根據關節發炎之程度針對紅斑之存在(包括關節腫脹)授予兩個後爪0至4之積分(0=無；1=輕度；2=中度；3=顯著；4=重度)且計算總數。為確定測試化合物之抗發炎效能，藉助疾病活動性評分自第8天(動物首先展現關節炎體徵時)開始及隨後每週3次直至結束(第20天)對動物之疾病活動性進行評分。 使用單因子方差分析(ANOVA)且藉助多重比較分析(Dunnett測試)與對照組比較來實施統計分析。
在大鼠中s.c.投與CFA導致大鼠之具有顯著關節發炎之急性關節炎。
活體內膠原抗體誘導之小鼠關節炎模型
在另一鼠類關節炎模型中檢查測試化合物之抗發炎效應。出於此目的，在第0天向雌性Balb/c小鼠之尾靜脈中各自靜脈內注射200μl膠原抗體混合劑(10mg/ml；ArthritoMab,MD Bioproducts)(研究中所包括之健康對照組除外)。在第6天，使該等小鼠各自接受200μl LPS之另一腹膜內注射。在該研究中包括健康對照組及疾病對照組二者。僅給予每一對照組測試物質之媒劑之p.o.治療。以預防性方式、即自第0天開始藉由口服投與實施不同劑量之測試物質之治療。在實驗進程期間，基於所有四個爪上疾病活動性評分之積分授予系統對疾病之程度進行評分。在此積分授予中，不授予健康爪積分，而在每一情形下針對源自腳趾經由蹠關節至踝關節之關節發炎之具體程度授予1[例如腳趾之輕度發炎]至4[延伸至整個爪之重度發炎]之積分，如下文所解釋：
●0=正常
●1=紅斑及輕度腫脹，限於跗骨或踝或腳趾
●2=紅斑及輕度腫脹，自踝延伸至蹠(2區段)
●3=紅斑及中度腫脹，自踝延伸遠至蹠關節
●4=紅斑及重度腫脹，涵蓋蹠、足及腳趾
對於此參數，在開始實驗前1天(第-1天)預先確定起始條件，且隨後自第8天開始每週三次對此疾病活動性評分進行評分。使用單因子方差分析(ANOVA)且藉助多重比較分析(Dunnett測試)與對照組比較來實施統計分析。
在小鼠中i.v.投與膠原抗體混合劑(包括後續i.p.投與LPS)導致具有顯著關節發炎之急性關節炎。
癌症惡病質疾病模型(C26腫瘤模型)
此研究之目的係顯示測試化合物對小鼠癌症惡病質模型之效能。將小鼠圈養於標準實驗室條件下。藉由在易感BALB/c小鼠中單側皮下接種溶解於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之C26細胞(Cell Line Service,CLS,Eppelheim,Germany)來誘導C26腫瘤模型(C26小鼠)。而假性對照小鼠接受PBS之單側皮下注射(假性小鼠)。
預防設置：在C26接種或假性誘導之當天開始，用測試化合物[劑量：0/1/3/10/30/75/100/150mg/kg溶解於乙醇/Solutol/水(10/40/50 v/v/v)中]每天一次p.o.治療C26小鼠及假性小鼠。治療設置：直至C26接種或假性誘導後7天開始，用測試化合物[劑量：0/1/3/10/30/75/100/150mg/kg溶解於乙醇/Solutol/水(10/40/50 v/v/v)中]每天一次p.o.治療C26小鼠及假性小鼠。在兩個實驗設置中，實驗持續直至腫瘤接種後第21天。
在實驗期間，監測體重、腫瘤生長、食物及水攝取，且在C26接種或假性誘導之前及在實驗結束時使用定量回波磁共振成像方法或雙能X射線吸收法根據總體脂肪及瘦體質量確定身體組成。藉由滾輪測試、抓握測試、曠野測試及在圈養籠中監測之總活動性來評價身體活動。在實驗結束時，對動物稱重，將其殺死，切除腫瘤且對無腫瘤屠體再稱重。收集血液且新近切除內部器官(例如肝臟、心臟、附睪脂肪墊及外周肌肉)並稱重。將所有所收集組織之一半快速冷凍於液氮中，且對其另一半繼續進行組織學分析。藉由量測肌肉纖維相交橫截面積來分析肌肉萎縮程度(Zeiss Observer Z1顯微鏡、zen軟體)。使用RT-PCR及西方墨點(Western Blot)技術來評估外周肌肉中之細胞凋亡(例如級聯3、BAX、BCL-XL)及經由泛蛋白-蛋白質溶解路徑(例如 MuRF1、MAFbx)之蛋白質降解。藉由量測自全血(cobas c111,Roche,Switzerland)製備之血漿中葡萄糖、甘油三酯、白蛋白及總蛋白質之含量來評估代謝症狀。使用Mesoscale及MSD®96-Well MULTI-ARRAY®及MULTI-SPOT®來分析發炎性細胞介素、例如介白素(IL)-1、IL-6、IL-10、IL-12、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)之含量。分別使用前列腺素E代謝物EIA套組或Luminex® xMAP®前列腺素E2套組(Cayman Chemical,Ann Arbor,MI)來測定血液及肌肉中PGE代謝物及PGE2之濃度。
使用GraphPad Prism 6程式來計算統計數據。使用單因子或二因子ANOVA比較各組。使用Bonferroni事後測試來確定個別組之間之顯著差異。
環磷醯胺誘導之膀胱過度活動症(大鼠)/環磷醯胺誘導之膀胱炎(大鼠)
此研究之目的係測試在經環磷醯胺治療之大鼠中P2X3受體拮抗劑對膀胱過度活動症以及膀胱炎之效能。
使實驗設定適應先前所述之方案(Lecci A等人，Br J Pharmacol 130：331-38,2000)。
簡言之，將雌性斯普拉-道來大鼠(Sprague Daley rat)(約200g)圈養於實驗室大鼠之正常條件下呈12：12-h光照：黑暗週期。在藉由i.v.注射施用環磷醯胺(100mg/kg)前1小時藉由口服胃管灌食投與測試化合物(30mg/kg)。在環磷醯胺投與後再1.5小時，將每一大鼠轉移至代謝籠中且記錄排泄頻率持續隨後15小時。記錄排尿/小時，且使用GraphPad Prism 6程式計算每一動物在排尿平臺期(在轉移至代謝籠後4-10小時)期間之AUC。
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Claims (25)

  1. 一種通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，
    Figure 104142848-A0305-02-0302-3
     其中：R1 代表鹵素、C1-C4-烷基或O-(C1-C4-烷基)，其中C1-C4-烷基及O-(C1-C4-烷基)視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代；R2 代表氫、鹵素、C1-C4-烷基或O-(C1-C4-烷基)，其中C1-C4-烷基及O-(C1-C4-烷基)視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代；X 係-C2H4、-CH2-Y-、-CH2-CR6R7-、-CR6R7-CH2-或1,2-亞環丙基；R3 係C3-C6-環烷基，其視情況經一或多個相同或不同且選自鹵素或C1-C4-烷基之取代基取代；R4a及R4b代表氫、鹵素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、(CH2)n-OH，其中C1-C4-烷基視情況經一或多個相同或不同且選自鹵素或C1-C4-烷基之取代基取代；R5 係吡啶，其經一或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、OH、 CN、-CH2-OH、-CH2-O-(C1-C4-烷基)、C3-C6-環烷基、-O-(C3-C6-環烷基)、3至7員雜環烷基-及-O-(3至7員雜環烷基)，且其中該等C1-C4-烷基及-O-(C1-C4-烷基)視情況經1至5個相同或不同之鹵素原子取代；R6與R7 不同且選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-C4-烷基及C3-C6-環烷基；R8 代表氫或C1-C4-烷基；Y 代表O或NR8；n 0、1或2。
  2. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中R4a係於R5之鄰位。
  3. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中R1 代表視情況經取代之C1-C4-烷基。
  4. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中R2 代表氫或鹵素。
  5. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中R3 代表未經取代之C3-C6-環烷基。
  6. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、 鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中n 係1。
  7. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中R4a及R4b 代表氫、鹵素或C1-C4-烷基。
  8. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中R4b係於R5之間位。
  9. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中R5 代表吡啶-3-基，其經一或兩個相同或不同且選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C4-烷基、-O-(C1-C4-烷基)、C3-C6-環烷基及-O-(C3-C6-環烷基)。
  10. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中R5 代表吡啶-3-基，其經鹵素取代。
  11. 如請求項10之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中R5另外經C1-C4-烷基取代。
  12. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可 接受之鹽、或混合物，其中R1 代表未經取代之C1-C4-烷基；且R2 代表氫。
  13. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中R1 代表未經取代之C1-C4-烷基；且R2 代表氫；且R3 代表未經取代之C3-C6-環烷基。
  14. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中R1 代表未經取代之C1-C4-烷基；且R2 代表氫；且R3 代表未經取代之C3-C6-環烷基；且R4a及R4b 皆代表氫。
  15. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其中R1 代表未經取代之C1-C4-烷基；且R2 代表氫；且R3 代表未經取代之C3-C6-環烷基；且R4a及R4b 皆代表氫；且R5 代表吡啶-3-基，其經一個鹵素取代。
  16. 如請求項1之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可 接受之鹽、或混合物，即1)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸2)(-)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸3)(+)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸4)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸5)(-)3-{3-[(環戊基{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸6)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸7)(R/S)3-[3-({[4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸8)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸9)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸10(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸11)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸12)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(4-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸13)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙醯基} 胺基)-2-甲基苯基]丙酸14)3-[3-({環戊基[4-(5-環丙基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸15)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸16)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸17)(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸18)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸19)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(6-氟吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸20)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸21)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸22)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸23)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(2-氟吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基-苯基]丙酸24)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸25)(+)(S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸26)(-)(R)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)- 乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸27)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸28)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸29)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸30)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸31)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環丙基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸32)3-{3-[(環丙基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)-胺基]-2-甲基苯基}丙酸33)(R/S){3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯氧基}乙酸34)(-){3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯氧基}乙酸35)(+){3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯氧基}乙酸36)(R/S)[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯氧基]乙酸37)(-)[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯氧基]乙酸38)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}-胺基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]丙酸39)(-)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺 基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]丙酸40)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}丙酸41)(R/S)3-{3-[(環戊基{3-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸42)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-甲基苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸43)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸44)(-)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸45)(+)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸46)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸47)(R/S)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸48)(-)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸49)(+)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸50)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-3-氟-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸51)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸52)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基]- 乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸53)(R/S)3-{3-[(環戊基{2-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸54)(R/S)3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸55)(-)3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)-胺基]-2-甲基苯基}丙酸56)(+)3-{3-[(環丁基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)-胺基]-2-甲基苯基}丙酸57)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環丁基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸58)(R/S)3-[3-({環丁基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸59)(R/S)3-[3-({環丁基[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸60)(R/S)3-[3-({環丁基[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸61)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環丁基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸62)(R/S)3-[3-({[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環丁基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸63)(R/S)3-{3-[(環丁基{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸64)(R/S)3-[3-({環丁基[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸65)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環己基)乙醯基}胺 基)-2-甲基苯基]丙酸66)(R/S)3-{3-[(環己基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸67)(R/S)3-[3-({環己基[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸68)(2R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸69)(2R)-3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸70)(2S)-3-(3-{[(2S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸71)(2R)-3-(3-{[(2S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸72)(2S)-3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸73)(2R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸74)(2R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸75)(2S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸76)(2R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸77)(2S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸78)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5,6-二甲基吡啶- 3-基)-苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸79)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸80)(2R/2S)-3-(3-{[(2R/2S)-2-環戊基-2-{4-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸81)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸82)(2R/2S)-3-[3-({(2R/2S)-2-環戊基-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸83)(2R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸84)(2S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸85)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸86)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸87)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸88)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸89)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸90)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸91)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶- 3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸92)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸93)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸94)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸95)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸96)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸97)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸98)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{4-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸99)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸100)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸101)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸102)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸103)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸104)(3R/S)-3-[3-({(2RS)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯 基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸105)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸106)3-[3-({[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸107)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸108)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸109)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-3-環丙基丙酸110)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸111)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸112)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸113)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸114)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-環戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-3-環丙基丙酸115)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸116)(3R)-3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸117)(3S)-3-(3-{[(2S)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶- 3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸118)(3R)-3-(3-{[(2S)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基}-2-甲基苯基)丁酸119)(3S)-3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸120)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟-苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸121)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸122)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸123)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸124)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸125)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸126)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸127)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸128)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸129)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環戊基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸130)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶- 3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸131)(3R)-3-(3-{[(2R)-2-環丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸132)(3S)-3-(3-{[(2S)-2-環丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸133)(3R)-3-(3-{[(2S)-2-環丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸134)(3S)-3-(3-{[(2R)-2-環丁基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸135)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸136)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸137)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸138)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸139)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸140)(3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸141)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸142)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸143)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環 丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸144)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸145)(3R/S)-3-(3-{[(2R/S)-2-環丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸146)3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丁酸147)(3R)-3-(3-{[(2R)-2-環丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸148)(3S)-3-(3-{[(2R)-2-環丁基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丁酸149)((3R/S)-3-[3-({(2R/S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸150)(3R)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸151)(3S)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸152)(3R)-3-[3-({(2S)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸153)(3S)-3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)-3-氟苯基]-2-環丁基乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丁酸154)2-[3-({2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}155)2-[3-({2-環戊基-2-[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]環丙烷甲酸156)2-(3-{[2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙 醯基]胺基}-2-甲基苯基)環丙烷甲酸157)2-(3-{[2-環戊基-2-{4-[5-氯吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)環丙烷甲酸158)(R/S)3-(3-{[{2-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸159)(R/S)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-5-氟-2-甲基苯基}丙酸160)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}-胺基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸161)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸162)(R/S)3-[3-({[4-(5-乙氧基吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}-胺基)-5-氟-2-甲基苯基]丙酸163)(R/S)N-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}甘胺酸164)(R/S)3-[3-({[2-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基苯基]-(環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸165)(R/S)3-(3-{[{2-氯-5-甲基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}(環戊基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸166)(R/S)3-[3-({[2-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸167)(R/S)3-(3-{[(2R)-2-{3-氯-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-苯基}-2-環戊基乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸168)(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-(環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸169)(R/S)3-[3-({[3-氯-4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)-乙醯 基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸170)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基](環戊基)-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸171)(R/S)3-{3-[(環戊基{2,5-二氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸172)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2,5-二氟苯基]-(環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸173)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基苯基]-(環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸174)(R/S)3-[3-({[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-氟-5-甲基-苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸175)(R/S)3-{3-[(環戊基{2-氟-5-甲基-4-[5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸176)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基-乙醯基}胺基)-6-氟-2-甲基苯基]丙酸177)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}-胺基)-6-氟-2-甲基苯基]丙酸178)N-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]-N-甲基甘胺酸179)N-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]-N-甲基甘胺酸180)N-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)-N-甲基甘胺酸181)3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸182)3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基] 苯基}-乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸183)3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸184)3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)丙酸185)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]-3-羥基丙酸186)3-[3-({環戊基[3-氟-4-(5-異丁基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]戊酸187)3-[3-({環戊基[4-(5-乙基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]戊酸188)(-)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸189)(-)3-{3-[(環戊基{3-氟-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸190)(-)3-[3-({環戊基[3-氟-4-(5-異丁基-6-甲基吡啶-3-基)-苯基]乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸191)(-)3-[3-({環戊基[3-氟-4-(5-異丙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸192)3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸193)3-(3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基]胺基}-2-甲基苯基)戊酸194)3-[3-({(2R)-2-環戊基-2-[4-(5-異丁基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]戊酸195)3-[3-({(2R)-2-環戊基-2-[4-(5-異丙氧基吡啶-3-基)苯基]- 乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]戊酸196)3-[3-({(2R)-2-環戊基-2-[4-(5-乙基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]戊酸197)3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基]-苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸198)(-)3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸199)3-[3-({環丁基[3-氟-4-(5-異丁基吡啶-3-基)苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸200)(-)3-{3-[(環丁基{3-氟-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)胺基]-2-甲基苯基}丙酸201)(-)3-[3-({環丁基[3-氟-4-(5-異丙氧基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸202)(-)3-[3-({環丁基[4-(5-乙基吡啶-3-基)-3-氟苯基]乙醯基}-胺基)-2-甲基苯基]丙酸203)(R/S)3-[3-({環戊基[4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯基]-乙醯基}胺基)-2-甲基苯基]丙酸204)3-[3-({[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基](環戊基)乙醯基}胺基)-2-甲氧基苯基]丙酸205)3-{3-[(環戊基{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙醯基)-胺基]-2-甲氧基苯基}丙酸206)3-[3-({(2R)-2-[4-(5-氯吡啶-3-基)苯基]-2-環戊基乙醯基}-胺基)-2-(三氟甲基)苯基]丙酸207)3-[3-{[(2R)-2-環戊基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}-乙醯基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之通式(I)之化 合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  18. 一種如請求項1至16中任一項之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物之用途，其用於製備用來預防或治療疾病之藥劑。
  19. 如請求項18之用途，其中該疾病係生殖泌尿道、胃腸、增生性或疼痛相關之疾病、病況或病症；纖維化疾病；帕金森氏病(Parkinson’s disease)；阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)；心肌梗塞；動脈粥樣硬化；脂質病症；受損之傷口癒合及骨骼疾病。
  20. 如請求項18或19之用途，其中該疾病係婦科疾病。
  21. 如請求項18或19之用途，其中該疾病與疼痛症候群相關。
  22. 如請求項1至16中任一項之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其用於製造藥劑。
  23. 如請求項1至16中任一項之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其用於治療生殖泌尿道、胃腸、增生性或疼痛相關之疾病、病況或病症；纖維化疾病；帕金森氏病；阿茲海默氏病；心肌梗塞；動脈粥樣硬化；脂質病症；受損之傷口癒合及骨骼疾病。
  24. 如請求項1至16中任一項之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其用於治療疼痛症候 群。
  25. 如請求項1至16中任一項之通式(I)之化合物、或其互變異構物、同分異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、水合物、或醫藥上可接受之鹽、或混合物，其用於治療婦科疾病。
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