TWI666202B - 作為ｍＩＤＨ１抑制劑之苯并咪唑－２－胺 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於通式(I)之苯并咪唑-2-胺：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12係如本文中所定義；製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間體化合物、包括該等化合物之醫藥組合物及組合，以及該等化合物用以製造用於作為唯一藥劑或與其他活性成分組合治療或預防疾病、尤其贅瘤之醫藥組合物之用途。

Description

作為mIDH1抑制劑之苯并咪唑-2-胺
本發明係關於如本文所闡述及定義之通式(I)之苯并咪唑-2-胺化合物、製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間體化合物、包括該等化合物之醫藥組合物及組合及該等化合物用以製造作為唯一藥劑或與其他活性成分組合用於治療或預防疾病、尤其贅瘤之醫藥組合物之用途。
本發明係關於抑制突變異檸檬酸去氫酶1(mIDH1 R132H)之化學化合物、製備該等化合物之方法、包括該等化合物之醫藥組合物及組合、該等化合物用以製造用於治療或預防疾病之醫藥組合物之用途以及可用於製備該等化合物之中間體化合物。
異檸檬酸去氫酶(IDH)係將異檸檬酸鹽轉化α-酮戊二酸鹽之細胞代謝中之關鍵酶且屬藉由利用不同電子受體定義之2個亞群。兩種異檸檬酸去氫酶1及2使用NADP(+)作為電子受體。IDH1位於細胞質及過氧化物酶體中且IDH2位於線粒體中作為TCA循環之組成部分，例如在下列反應中：異檸檬酸鹽+NADP+→α-酮戊二酸鹽+CO2+NADPH+H+
兩種酶用作同源二聚體。
在各種腫瘤實體(包含神經膠質瘤、急性髓樣白血病(AML)、軟骨肉瘤、膽管癌、黑素瘤、前列腺癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤 及其他腫瘤)中，IDH1或IDH2在不同胺基酸位置處發生突變(Balss J.Acta Neuropathol.2008 Dec；116(6)：597-602、Mardis ER,N Engl J Med.2009 Sep 10；361(11)：1058-66、Amary MF,J Pathol.2011 Jul；224(3)：334-43、Borger DR,Oncologist.2012；17(1)：72-9、Shibata T,Am J Pathol.2011 Mar；178(3)：1395-402、Ghiam AF,Oncogene.2012 Aug 16；31(33)：3826、Cairns RA,Blood.2012 Feb 23；119(8)：1901-3)。此突變總是雜合性且互相排斥。大部分該等點突變發現於酶(負責2-側氧基戊二酸鹽配位)之催化結構域中之關鍵位置處，例如IDH1R100、IDH1R132、IDH1G97及IDH2R140、IDH2R172(Dang L.,Nature,2009 Dec 10；462(7274)：739-44)。在神經膠質瘤中，高於70%之所有非原發性膠質母細胞瘤係IDH1突變且在92.7%之IDH1突變腫瘤中，精胺酸由組胺酸代替(IDH1R132H)。(Hartmann C,Acta Neuropathol.2009 Oct；118(4)：469-74)。
在彼等催化殘基處代替野生型胺基酸使得酶產生新變體活性，從而將α-酮戊二酸鹽轉化成R-2-羥基戊二酸鹽(2-HG)。2-HG係代謝廢棄物，且亦係癌代謝物且據信其有助於腫瘤發生(Dang L.,Nature,2009 Dec 10；462(7274)：739-44)。2-HG僅以極低含量產生於正常細胞中，但具有IDH突變之細胞產生高含量之2-HG。較高量之2-HG亦發現於具有IDH突變之腫瘤中。亦在具有高2-HG含量之其他病症(例如特徵在於超生理學含量之2-HG之稀有神經代謝病症(2-HG酸尿症))患者中闡述IDH突變(Kranendijk M,Science.2010 Oct 15；330(6002)：336)。
因此，抑制IDH突變及其新變體活性係用於腫瘤及其他IDH突變相關病症之潛在治療性治療選擇。
WO02/092575A1係關於作為膜融合相關事件(例如轉輸)之抑制劑之苯并咪唑化合物。
WO03/007945A1及WO02/04425A2尤其係關於作為RNA依賴性RNA聚合酶之抑制劑之苯并咪唑化合物。
WO2009/059214A1係關於結合Aβ之苯并咪唑衍生物。
WO2008/153701A1係關於作為KSP驅動蛋白活性之抑制劑之苯并咪唑化合物。
WO2005/121132A1係關於具有抗HCV效應之融合雜環化合物。
EP0385850A2揭示用於治療心血管疾病及十二指腸潰瘍之苯并咪唑及氮雜苯并咪唑衍生物。
WO00/32578 A1揭示作為玻連蛋白受體拮抗劑之苯并咪唑化合物。
WO2004/085425A1尤其揭示具有VEGFR/KDR抑制活性之苯并咪唑化合物。
EP1810677A1揭示作為GPR40受體功能調控劑之苯并咪唑化合物。
EP1069124A1揭示作為或ORL1受體激動劑之2-苯并咪唑基胺化合物。
WO2010/034796A1揭示作為屬類花生酸及麩胱甘肽代謝家族中之膜相關蛋白之酶之抑制劑的苯并咪唑化合物。
WO2009/116074A2揭示作為大麻素調變劑之經取代苯并咪唑WO03/074515A1揭示作為TIE-2及/或VEGFR-2抑制劑之苯并咪唑衍生物。
WO2005/044793A2尤其揭示作為CRF受體拮抗劑之苯并咪唑化合物。
WO2006/099379A2揭示作為β-分泌酶抑制劑之苯并噁唑衍生物。
WO2010/100249A1尤其揭示作為微粒體前列腺素E2合酶1之抑制劑之苯并咪唑化合物。
WO2010/151441A1揭示影響SKOV3及A2780細胞之存活力之苯甲醯胺衍生物。
然而，上文所闡述目前最佳技術並未闡述如本文所定義本發明之通式(I)之具體經取代苯并咪唑化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或其混合物(如本文所闡述及定義且如下文稱為「本發明化合物」)或其藥理學活性。
現已發現，本發明之該等化合物具有令人吃驚且有利之性質，且此構成本發明之基礎。
特定而言，本發明之該等化合物已發現會有效抑制突變異檸檬酸去氫酶1(mIDH1 R132H)且可由此用於治療或預防不受控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎性反應之疾病或伴隨不受控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎性反應之疾病，例如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移(例如白血病及骨髓增生異常症候群)、惡性淋巴瘤(包含血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤)、頭頸腫瘤(包含腦腫瘤及腦轉移(例如間變性星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、繼發性多形性膠質母細胞瘤))、胸部腫瘤(包含非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤(包含膽管癌)、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、泌尿學腫瘤(包含腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤(包含軟骨肉瘤)及/或其轉移。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)之化合物：
其中：R1 代表鹵素原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-鹵代烷基)-S-、(C1-C6-鹵代烷基)-S(=O)-、(C1-C6-鹵代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、雜芳基-O-及雜芳基-(C1-C3-烷基)-；其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R14)R15；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子或鹵素原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、 R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；R6 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-鹵代烷基)-S-、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16；R7 代表氫原子；R8 代表C1-C3-烷基；R9、R10及R11彼此獨立地選自：氫及C1-C3-烷基；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-及(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6員雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-及雜芳基-(C1-C6-烷基)-；其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)NH2；或R14及R15
與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基；該4-6員雜環烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、胺基、羥基、鹵素及氰基；或該4-6員雜環烷基視情況經兩個鹵素原子取代；R16 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基及4-至6員雜環烷基；其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R14)R15；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
如本文所提及之術語較佳地具有下列含義：術語「鹵素原子」、「鹵基-」或「Hal-」應理解為意指氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6-烷基」應理解為較佳地意指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或具支鏈之飽和單價烴基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構體。特定而言，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4-烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二
丁基、第三丁基；更特定而言具有1、2或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基-或異丙基。
術語「C1-C6-鹵代烷基」應理解為較佳地意指直鏈或具支鏈飽和單價烴基團，其中術語「C1-C6-烷基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子由鹵素原子相同或不同地(亦即一個鹵素原子獨立於另一者)代替。特定而言，該鹵素原子係F。該C1-C6-鹵代烷基係(例如)-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3或CH2CH2CF3。
術語「C1-C6-烷氧基」應理解為較佳地意指式-O-(C1-C6-烷基)之直鏈或具支鏈之飽和單價基團，其中術語「C1-C6-烷基」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構體。特定而言，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4-烷氧基」)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基；更特定而言具有1、2或3個碳原子(「C1-C3-烷氧基」)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基-或異丙氧基。
術語「(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)」應理解為較佳地意指如上文所定義之直鏈或具支鏈之飽和單價C1-C6-烷基，其中一或多個氫原子由如上文所定義之C1-C6-烷氧基以相同或不同方式代替，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三丁氧基烷基、第二丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基或其異構體。
術語「C1-C6-鹵代烷氧基」應理解為較佳地意指如上文所定義之直鏈或具支鏈之飽和單價C1-C6-烷氧基，其中一或多個氫原子由鹵素原子以相同或不同方式代替。特定而言，該鹵素原子係F。該C1-C6-鹵代烷氧基係(例如)-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或- OCH2CF3。
術語「C2-C6-烯基」應理解為較佳地意指含有一或多個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子、尤其2或3個碳原子(「C2-C3-烯基」)之直鏈或具支鏈單價烴基團，應理解，在該烯基含有一個以上雙鍵之情形下，則該等雙鍵可彼此分離或共軛。該烯基係(例如)乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1- 甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特定而言，該基團係乙烯基或烯丙基。
術語「C3-C6-環烷基」應理解為意指含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環烴環。該C3-C6-環烷基係(例如)單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基環。
術語「C3-C6-環烷基氧基」應理解為意指式-O-(C3-C6-環烷基)之飽和單價單環烴基團，其中術語「C3-C6-環烷基」係如上文所定義，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
術語「4-至6員雜環烷基」應理解為意指含有3、4或5個碳原子及一或兩個選自O、S、S(=O)、S(=O)2及NRa之含雜原子基團之飽和單價單環烴環，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-，且其中一個碳原子視情況由C(=O)代替；該雜環烷基可經由碳原子或(若存在)氮原子中之任一者附接至分子之其他部分。
特定而言且並不加以限制，該雜環烷基可為4員環(例如氮雜環丁基或氧雜環丁基)或5員環(例如四氫呋喃基、二氧戊環基、吡咯啶基、咪唑啶基或吡唑啶基)或6員環(例如四氫吡喃基、六氫吡啶基、 嗎啉基、二噻、硫代嗎啉基或六氫吡嗪基)。
術語「芳基」應理解為較佳地意指單價芳族或部分地芳族單-或雙環烴環，其具有6、7、8、9或10個碳原子(「C6-C10-芳基」)、尤其具有6個碳原子(「C6-芳基」)(例如苯基或聯苯基團)或具有9個碳原子(「C9-芳基」)(例如二氫茚基或茚基)或具有10個碳原子(「C10-芳基」)(例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基)。較佳地，芳基為苯基。
術語「雜芳基」應理解為較佳地意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子、尤其5個或6個或9個或10個原子且含有至少一個可相同或不同之雜原子的單價單環、二環或三環芳族環系統(「5-至14員雜芳基」)，該雜原子係(例如)氧、氮或硫，且此外在每一情形下可經苯并稠合。特定而言，雜芳基係選自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、氮基、吲嗪基、嘌呤基、啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、基及氧呯基。
一般而言且除非另外提及，否則雜芳基包含其所有可能之異構體形式，例如其位置異構體。因此，對於一些闡釋性非限制性實例而言，術語吡啶基包含吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包含噻吩-2-基及噻吩-3-基。
本文通篇所用之術語「C1-C6」在(例如)「C1-C6-烷基」、「C1-C6-鹵代烷基」、「C1-C6-烷氧基」或「C1-C6-鹵代烷氧基」之定義背景下應理解為意指具有1至6個之有限數量碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。應進一步理解，該術語「C1-C6」應詮釋 為其中所包括之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特定而言C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特定而言C1-C4；在「C1-C6-鹵代烷基」或「C1-C6-鹵代烷氧基」之情形下，甚至更特定而言C1-C2。
類似地，如本文中所使用，本文通篇所用之術語「C2-C6」在(例如)「C2-C6-烯基」及「C2-C6-炔基」之定義背景下應理解為意指具有2至6個之有限數數量碳原子(亦即2、3、4、5或6個)碳原子的烯基或炔基。應進一步理解，該術語「C2-C6」應詮釋為其中所包括之任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其C2-C3。
另外，如本文中所使用，本文通篇所用之術語「C3-C6」在(例如)「C3-C6-環烷基」之定義背景下應理解為意指具有3至6個之有限數量碳原子(亦即3、4、5或6個碳原子)的環烷基。應進一步理解，該術語「C3-C6」應詮釋為其中所包括之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其C3-C6。
術語「經取代」意指指定原子上之一或多個氫經來自所指示基團之選擇代替，前提係不超過現有情況下該指定原子之正常價且該取代產生穩定化合物。取代基及/或變量之組合僅在該等組合可產生穩定化合物時才容許存在。
術語「視情況經取代」意指使用指定基團(group或radical)或部分之可選取代。
環系統取代基意指附接至芳族或非芳族環系統且(例如)代替該環系統上之可用氫之取代基。
如本文中所使用，術語「一或多次」在(例如)本發明之通式化合物之取代基的定義中應理解為意指「1次、2次、3次、4次或5次，尤其1次、2次、3次或4次，更尤其1次、2次或3次，甚至更尤其1或2 次」。
本發明亦包含本發明化合物之所有適宜同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式定義為至少一個原子經具有相同原子序數但原子質量不同於通常或主要在自然界中發現之原子質量的原子代替者。可納入本發明化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別為(例如)2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變化形式(例如彼等納入一或多個放射性同位素(例如3H或14C)者)可用於藥物及/或基質組織分佈研究中。含氚及碳-14(亦即14C)之同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。另外，使用諸如氘等同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性從而可提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需要減少，且因此在一些情況下較佳。本發明化合物之同位素變化形式通常可藉由熟習此項技術者已知之習用程序(例如藉由闡釋性方法)或藉由下文實例中所闡述之製備使用適宜試劑之適宜同位素變化形式來製備。
在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶形物、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、多晶形物、異構體、水合物、溶劑合物或諸如此類。
「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠穩健以經受自反應混合物至有用純度之分離並調配成有效治療劑之化合物。
本發明化合物視情況含有一或多個不對稱中心，此端視所期望各個取代基之位置及性質而定。不對稱碳原子係以(R)或(S)構形存在，從而在單一不對稱中心之情形下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情形下產生非對映異構體混合物。在某些情形下，不對稱亦可因圍繞給定鍵受限旋轉而存在，例如鄰接指定化合物之兩個經取 代芳族環之中心鍵。
本發明化合物視情況含有為具有以下結構之不對稱(例如不對稱亞碸)之硫原子： 例如： 其中*指示可結合至分子其他部分之原子。
環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。所有該等構形(包含對映異構體及非對映異構體)皆意欲包含於本發明範圍內。
較佳化合物係彼等產生更期望生物活性者。本發明化合物之單獨的、純淨的或經部分純化之異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物皆亦包含於本發明範圍內。該等材料之純化及分離可藉由業內已知之標準技術來完成。
光學異構體可藉由根據習用方法(例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽，或形成共價非對映異構體)拆分外消旋混合物獲得。適宜酸之實例係酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可基於其物理及/或化學差異藉由業內已知之方法(例如藉由層析或分級結晶)分離成其個別非對映異構體。然後自所分離非對映異構體鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同製程涉及使用利用或不利用習用衍生化之對掌性層析(例如對掌性HPLC管柱)，其經最佳化選擇以使對映異構體之分離最大化。適宜對掌性HPLC管柱尤其係由Diacel(例如Chiracel OD及Chiracel OJ)製造，其皆可經常規選擇。亦可使用利用或不利用衍生化之酶分離。本發明之光學活性化合物同樣可利用光學活性起始材料藉由對掌性合成來獲得。
為限制彼此不同類型之異構體，參照IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包含本發明化合物之所有可能之立體異構體，其呈單一立體異構體或呈該等立體異構體(例如R-異構體或S-異構體或E-異構體或Z-異構體)之任一比率之任一混合物。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)的分離係藉由任何適宜目前最佳技術方法(例如層析，尤其對掌性層析)來達成。
另外，本發明化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言，含有吡唑部分作為雜芳基之任一本發明化合物(例如)可以1H互變異構體或2H互變異構體或甚至任一量之兩種互變異構體之混合物形式存在，該等互變異構體亦即：
本發明包含本發明化合物之所有可能的互變異構體，其呈單一互變異構體或呈該等互變異構體之任何比率的任何混合物形式。
另外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義在於本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包含所有該等可能之N-氧化物。
本發明亦係關於本文所揭示化合物之有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(尤其係醫藥上可接受之鹽)及共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或以溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑、尤其例如水、甲醇或乙醇作為化合物之晶格之結構要素。極性溶劑、尤其水之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情形下，分別為半-(hemi-、semi-)、單-、一個半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物係可能的。本發明包含所有該等水合物或溶劑合物。
另外，本發明化合物可以游離形式存在，例如以游離鹼或以游 離酸或以兩性離子形式存在，或可以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中常用之任何鹽，亦即有機或無機加成鹽，尤其為任何醫藥上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機或有機酸加成鹽。例如參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之適宜醫藥上可接受之鹽可為(例如)在鏈中或在環中具有(例如)氮原子且具有足夠鹼性之本發明化合物之酸加成鹽，例如與諸如以下等無機酸之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或與諸如以下等有機酸之酸加成鹽：甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、巴莫酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、肥酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天門冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，具有足夠酸性之本發明化合物之另一適宜醫藥上可接受之鹽係鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)、銨鹽或與提供生理學上可接受之陽離子之有機鹼的鹽，例如與以下之鹽：N-甲基-葡萄糖胺、二甲基-葡萄糖胺、乙基-葡萄糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、叁羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇維克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4- 丁三醇。另外，鹼性含氮基團可使用諸如以下等試劑四級銨化：低碳數烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯；及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如苄基溴及苯乙基溴及其他。
彼等熟習此項技術者應進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適宜無機或有機酸經由多種已知方法中之任一者反應來製備。另一選擇為，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係藉由使本發明化合物與適宜鹼經由多種已知方法來製備。
本發明包含本發明化合物之所有可能之鹽，其呈單一鹽或呈該等鹽之任何比率的任何混合物形式。
在本文中、尤其在合成本發明之中間體及實例之實驗部分中，在化合物作為與相應鹼或酸之鹽形式提及時，在大多數情形下未知如藉由各別製備及/或純化製程獲得之該鹽形式之確切化學計量組成。
除非另外指示，否則化學名稱或結構式之後綴(例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」)應理解為非化學計量指定，而是僅呈鹽形式。
此同樣適用於以下情形：其中已藉由所闡述之製備及/或純化製程獲得合成中間體或實例化合物或其鹽之溶劑合物，例如具有未知化學計量組成之水合物(若定義)。
如本文中所使用，術語「活體內可水解酯」應理解為意指含有羧基或羥基之本發明化合物之活體內可水解酯，例如在人類或動物機體中水解以產生母酸或母醇之醫藥上可接受之酯。適宜醫藥上可接受之羧基酯包含(例如)烷基、環烷基及視情況經取代之苯基烷基、尤其苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-C6烷醯氧基甲 基酯(例如新戊醯氧基甲基酯)、酞基酯、C3-C8環烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯(例如1-環己基羰基氧基乙基酯)；1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基；及C1-C6-烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，且可在本發明化合物之任何羧基處形成。
含有羥基之本發明化合物之活體內可水解酯包含無機酯，例如磷酸酯及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，該等相關化合物因該酯之活體內水解而降解，從而獲得母體羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實例包含乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。所選形成羥基之活體內可水解酯包含烷醯基、苯甲醯基、苯基己醯基及經取代之苯甲醯基及苯基己醯基、烷氧基羰基(以獲得碳酸烷基酯)、二烷基胺基甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺基甲醯基(以獲得胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有該等酯。
另外，本發明包含本發明化合物之所有可能之結晶形式或多晶形物，其呈單一多晶形物或呈任何比率之一種以上多晶形物之混合物。
本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中R1代表鹵素原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-鹵代烷基)-S-、(C1-C6-鹵代烷基)-S(=O)-、(C1-C6-鹵代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、雜芳基-O-及雜芳基-(C1-C3-烷基)-；其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基 彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R14)R15。
在一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-鹵代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16及芳基-O-；其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R14)R15。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-鹵代烷基)-S-、(C1-C6-鹵代烷基)-S(=O)-、(C1-C6-鹵代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、雜芳基-O-及雜芳基-(C1-C3-烷基)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-鹵代烷基)-S-、- C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16及芳基-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S-、(C1-C3-烷基)-S(=O)-、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、(C1-C3-鹵代烷基)-S(=O)-、(C1-C3-鹵代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、苯基-O-、苯基-(C1-C3-烷基)-、吡啶基-O-及吡啶基-(C1-C3-烷基)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、苯基-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、- C(=O)OR13、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-N(R14)R15、苯基-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-N(R14)R15。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：C2-C3-烷基、C2-C3-烷氧基、C1-鹵代烷基、C1-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-烷基)-S(=O)2-、(C1-鹵代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、苯基-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：C2-C3-烷基、C2-C3-烷氧基、C1-鹵代烷基、C1-鹵代烷氧基、氰基、(C1-烷基)-S(=O)2-、(C1-鹵代烷基)-S-、-N(R14)R15、苯基-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：乙基-、乙氧基-、苯氧基-、-CN、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、異丙基-、異丙氧基-、-O-CHF2、-S(=O)2CH3、-N(CH3)2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：乙基-、乙氧基-、-CF3、-O-CF3、異丙基-、異丙氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：-CF3、異丙氧基-、-O-CF3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表-O-CF3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：乙基-、乙氧基-、異丙基-、異丙氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：-C(H)(CH3)2、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN、-C(H)(CH3)2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R1代表選自以下之基團：-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN、-C(H)(CH3)2、-C(=O)OH。
本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中R4代表氫原子或鹵素原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R4代表氫原子或氟原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R4代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R4代表氟原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團： R13OC(=O)-CH2-CH2-CH2-、R13OC(=O)-CH2-CH2-、R13OC(=O)-CH2-、R14(R15)NC(=O)-CH2-CH2-、R14(R15)NC(=O)-CH2-、R13OC(=O)-CH2-O-、R14(R15)NC(=O)-CH2-O-、 其中*指示該等基團與該分子其他部分之附接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團： R13OC(=O)-CH2-CH2-、R13OC(=O)-CH2-、R14(R15)NC(=O)-CH2-CH2-、R14(R15)NC(=O)-CH2-、R13OC(=O)-CH2-O-、R14(R15)NC(=O)-CH2-O-、 其中*指示該等基團與該分子其他部分之附接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-及R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷基)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團： R13OC(=O)-(C1-C2-烷基)-及R14(R15)NC(=O)-(C1-C2-烷基)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表R13OC(=O)-CH2-CH2-CH2-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表R13OC(=O)-CH2-CH2-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表R13OC(=O)-CH2-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-OH。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3.在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表-CH2-CH2-C(=O)-OH。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(=O)-OH。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表-CH2-C(=O)-O-CH3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表-CH2-C(=O)-OH。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表R14(R15)NC(=O)-CH2-CH2-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：-CH2-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-CH2-C(=O)-N(CH3)2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C2-C4-烯基)-及R14(R15)NC(=O)-(C2-C4-烯基)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C2-烯基)-及R14(R15)NC(=O)-(C2-烯基)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C2-烯基)-及R14(R15)NC(=O)-(C2-烯基)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表
其中*指示該基團與該分子其他部分之附接點。
特定而言，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：-C(H)=C(H)-C(=O)-OH、-C(H)=C(H)-C(=O)-O-CH3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表
其中*指示該基團與該分子其他部分之附接點。
特定而言，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：-CH2-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-CH2-C(=O)-N(CH3)2。
特定而言，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-C(=O)-N(CH3)2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-及R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：R13OC(=O)-CH2-O-及R14(R15)NC(=O)-CH2-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：-O-CH2-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-CH2-C(=O)-OH、-O-CH2-CH2-CH2-C(=O)-OH、-O-CH2-C(=O)-N(H)-環丙基、-O-CH2-C(=O)-N(H)-CH2-C(=O)-O-CH3、-O-CH2-C(=O)-N(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3、-O-CH2-C(=O)-N(H)-CH2-C(=O)-OH、-O-CH2-C(=O)-N(CH3)-CH2-C(=O)-OH。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：-O-CH2-C(=O)OH、-O-CH2-C(=O)OC(CH3)3、-CH=CH-C(=O)OH、-CH=CH-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)OH、-CH=CH-C(=O)-NH2、-CH=CH-C(=O)-N(CH3)2、-CH2-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-CH2-C(=O)-N(CH3)2、-O-CH2-C(=O)OH、-O-CH2-CH2-CH2-C(=O)OH、-O-CH2-C(=O)-NH-CH2-C(=O)OH、-O-CH2-C(=O)-NH-CH2-C(=O)-O-CH3、-O-CH2-C(=O)-NH-(環丙基)。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R5代表選自以下之基團：-O-CH2-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-CH2-C(=O)-OH、-O-CH2-CH2-CH2-C(=O)-OH、-O-CH2-C(=O)-N(H)-環丙基、-O-CH2-C(=O)-N(H)-CH2-C(=O)-O-CH3、-O-CH2-C(=O)-N(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3、-O- CH2-C(=O)-N(H)-CH2-C(=O)-OH、-O-CH2-C(=O)-N(CH3)-CH2-C(=O)-OH、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-OH、-CH2-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-CH2-C(=O)-N(CH3)2、-C(H)=C(H)-C(=O)-OH、-C(H)=C(H)-C(=O)-O-CH3、-C(H)=C(H)-C(=O)-NH2、-C(H)=C(H)-C(=O)-N(CH3)2。
本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中R6代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-環烷基氧基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-鹵代烷基)-S-、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16。
在一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R6代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S-、(C1-C3-烷基)-S(=O)-、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R6代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基及C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R6代表H、-CH3、-O-CH3或-CH2-O-CH3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R6代表H、F、-CH3、-O-CH3或-CH2-O-CH3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R6代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其 中R6代表鹵素原子、較佳地氟或氯原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R6代表甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R6代表甲氧基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R6代表-CH2-O-CH3。
本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中R8代表C1-C3-烷基。
在一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R8代表C1-C2-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R8代表甲基。
本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中R9、R10及R11彼此獨立地選自：氫及C1-C3-烷基。
在一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R9、R10及R11彼此獨立地選自：氫及甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R8代表甲基，R9代表氫原子或甲基，R10代表甲基，且R11代表甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R8代表甲基，R9代表氫原子，R10代表甲基，且R11代表甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R8代表甲基，R9代表甲基，R10代表甲基，且R11代表甲基。
本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中R13代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-及(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-。
在一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R13代表氫原子或選自以下之基團：C1-C4-烷基、HO-(C2-C3-烷基)-及(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R13代表氫原子或C1-C4-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R13代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R13代表C1-C4-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R13代表-H、-CH3或-C(CH3)3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R13代表-H。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R13代表-CH3。
本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6員雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-及雜芳基-(C1-C6-烷基)-；其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)NH2；或R14及R15與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基；該4-6 員雜環烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、胺基、羥基、鹵素及氰基；或該4-6員雜環烷基視情況經兩個鹵素原子取代。
在一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C3-鹵代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-6員雜環烷基、苯基、吡啶基、苯基-(C1-C3-烷基)-及吡啶基-(C1-C3-烷基)-； 其中苯基及吡啶基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)NH2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6員雜環烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-及吡啶基-(C1-C3-烷基)-； 其中苯基及吡啶基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)NH2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷 基)-、4-至6員雜環烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-及吡啶基-(C1-C3-烷基)-； 其中苯基及吡啶基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素及-C(=O)OR13。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-及苯基； 其中苯基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素及-C(=O)OR13。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-及苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R14及R15與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基；該4-6員雜環烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、胺基、羥基、鹵素及氰基；或該4-6員雜環烷基視情況經兩個鹵素原子取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R14及R15與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R14代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R14代表甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R15代表氫原子或選自以下之基團：-CH3、環丙基、-CH2-C(=O)-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、苯基及吡啶基， 其中苯基及吡啶基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：F、Cl、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(=O)OCH3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R15代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R15代表甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R15代表環丙基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R15代表-CH2-C(=O)-OH基團或-CH2-C(=O)-O-CH3基團。
本發明涵蓋上文通式(I)之化合物，其中R16代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基及4-至6員雜環烷基； 其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R14)R15。
在一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R16代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、HO-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C3-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基、雜芳基及4-至6員雜環烷基；其中苯基及雜 芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R14)R15。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R16代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C3-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基及4-至6員雜環烷基；其中苯基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R14)R15。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R16代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C3-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基及4-至6員雜環烷基；其中苯基視情況經一或兩個鹵素原子取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R16代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-及苯基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R16代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中R16代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基及(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-。
應理解，本發明亦係關於上述較佳實施例之任何組合。
下文給出組合之一些實例。然而，本發明並不限於該等組合。
在一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子或鹵素原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；R6 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基及C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表
-H、-H、-CH3、-CH3；或 -CH3、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-及(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6員雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-及雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)NH2；或R14及R15
與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基；該4-6員雜環烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、胺基、羥基、鹵素及氰基；或該4-6員雜環烷基視情況經兩個鹵素原子取代；R16 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基及4-至6員雜環烷基；其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基 彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R14)R15；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上文通式(I)之化合物，其中
R1 代表鹵素原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-鹵代烷基)-S-、(C1-C6-鹵代烷基)-S(=O)-、(C1-C6-鹵代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、雜芳基-O-及雜芳基-(C1-C3-烷基)-；其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R14)R15；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-； R6 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-鹵代烷基)-S-、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16；R7 代表氫原子；R8 代表C1-C3-烷基；R9、R10及R11
彼此獨立地選自：氫及C1-C3-烷基；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-及(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6員雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-及雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)NH2；或R14及R15
與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基；該4-6員雜環烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：C1-C3- 烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、胺基、羥基、鹵素及氰基；或該4-6員雜環烷基視情況經兩個鹵素原子取代；R16 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基及4-至6員雜環烷基；其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R14)R15；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16； R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；R6 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基及C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-H、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-及(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6員雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-及雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、- C(=O)OR13及-C(=O)NH2；或R14及R15
與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基；該4-6員雜環烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、胺基、羥基、鹵素及氰基；或該4-6員雜環烷基視情況經兩個鹵素原子取代；R16 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C6-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、雜芳基及4-至6員雜環烷基；其中芳基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R14)R15；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子或鹵素原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；R6 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基及C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-H、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或C1-C4-烷基-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6員雜環烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-及吡啶基-(C1-C3-烷基)-；其中苯基及吡啶基基團視情況經一或兩個取代基取代，該等取 代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素及-C(=O)OR13；或R14及R15
與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基；該4-6員雜環烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、胺基、羥基、鹵素及氰基；或該4-6員雜環烷基視情況經兩個鹵素原子取代；R16 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C3-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基及4-至6員雜環烷基；其中苯基視情況經一或兩個鹵素原子取代；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3- 鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；R6 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基及C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-H、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或C1-C4-烷基-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6員雜環烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-及吡啶基-(C1-C3-烷基)-；其中苯基及吡啶基基團視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素及-C(=O)OR13； 或R14及R15
與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基；該4-6員雜環烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、胺基、羥基、鹵素及氰基；或該4-6員雜環烷基視情況經兩個鹵素原子取代；R16 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C3-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基及4-至6員雜環烷基；其中苯基視情況經一或兩個鹵素原子取代；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16； R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子或鹵素原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；R6 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基及C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-H、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或C1-C4-烷基-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6員雜環烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-及吡啶基-(C1-C3-烷基)-；其中苯基及吡啶基基團視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素及-C(=O)OR13；或R14及R15
與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基； 該4-6員雜環烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、胺基、羥基、鹵素及氰基；或該4-6員雜環烷基視情況經兩個鹵素原子取代；R16 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C3-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基及4-至6員雜環烷基；其中苯基視情況經一或兩個鹵素原子取代；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子； R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；R6 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基及C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-H、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或C1-C4-烷基-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6員雜環烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-及吡啶基-(C1-C3-烷基)-；其中苯基及吡啶基基團視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素及-C(=O)OR13；或R14及R15
與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基；該4-6員雜環烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、胺基、羥基、鹵素及氰基； 或該4-6員雜環烷基視情況經兩個鹵素原子取代；R16 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C3-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基及4-至6員雜環烷基；其中苯基視情況經一或兩個鹵素原子取代；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子或鹵素原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C4-烯基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷基)-、 R14(R15)NC(=O)-(C2-C4-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-；R6 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基及C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-H、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或C1-C4-烷基-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6員雜環烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-及吡啶基-(C1-C3-烷基)-；其中苯基及吡啶基基團視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素及-C(=O)OR13；或R14及R15
與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基；R16 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C3-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基及4-至6員雜環烷基；其中苯基視情況經一或兩個鹵素原子取代；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-鹵代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-N(R14)R15及-N(R14)C(=O)R16；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C4-烯基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C4-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-；R6 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基及C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-H、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-H、-CH3、-CH3；或 -CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或C1-C4-烷基-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6員雜環烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-及吡啶基-(C1-C3-烷基)-；其中苯基及吡啶基基團視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素及-C(=O)OR13；或R14及R15
與其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環烷基；R16 代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C3-C6-環烷基)-、C1-C3-鹵代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基及4-至6員雜環烷基；其中苯基視情況經一或兩個鹵素原子取代；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基及-C(=O)OR13；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子或氟原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-；R6 代表氫原子或氟原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基及C1-C3-烷氧基；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-H、-H、-CH3、-CH3；-CH3、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子； R13 代表氫原子或C1-C6-烷基-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6員雜環烷基、苯基、苯基-(C1-C6-烷基)-及雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中苯基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素及-C(=O)OR13；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表C1-C3-鹵代烷基-；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、 R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-；R6 代表氫原子；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-CH3、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或C1-C6-烷基-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6員雜環烷基、苯基、苯基-(C1-C6-烷基)-及雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中苯基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素及-C(=O)OR13；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物： 其中：R1 代表選自以下之基團：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基及-C(=O)OR13；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子或氟原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-；R6 代表氫原子或氟原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基及C1-C3-烷氧基；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-H、-H、-CH3、-CH3；-CH3、-H、-CH3、-CH3；-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或C1-C6-烷基-；R14及R15
彼此獨立地選自：氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6員雜環烷基、苯基、苯基-(C1-C6-烷基)-及雜芳基-(C1-C6-烷基)-，其中苯基及雜芳基視情況經一或兩個取代基取代，該等取代基彼此獨立地選自：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基、C1-C3-鹵代烷氧基、鹵素及-C(=O)OR13；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物 或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表C1-C3-鹵代烷基-；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-；R6 代表氫原子；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-CH3、-H、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或C1-C6-烷基-；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：-C(H)(CH3)2、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子；R5 代表選自以下之基團：R13OC(=O)-CH2-CH2-、R13OC(=O)-CH2-、R14(R15)NC(=O)-CH2-CH2-、R14(R15)NC(=O)-CH2-、R13OC(=O)-CH2-O-、R14(R15)NC(=O)-CH2-O-、 其中*指示該等基團與該分子其他部分之附接點；R6 代表選自以下之基團：-H、-CH3、-O-CH3；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表 -CH3、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；R13 代表氫原子或選自以下之基團：-CH3、-C(CH3)3；R14 代表氫原子或甲基；R15 代表氫原子或選自以下之基團：甲基、環丙基、-CH2-C(=O)-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：-C(H)(CH3)2、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子；R5 代表選自以下之基團： -O-CH2-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-CH2-C(=O)-OH、-O-CH2-CH2-CH2-C(=O)-OH、-O-CH2-C(=O)-N(H)-環丙基、-O-CH2-C(=O)-N(H)-CH2-C(=O)-O-CH3、-O-CH2-C(=O)-N(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3、-O-CH2-C(=O)-N(H)-CH2-C(=O)-OH、-O-CH2-C(=O)-N(CH3)-CH2-C(=O)-OH、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(=O)-OH、-CH2-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-CH2-C(=O)-N(CH3)2、-C(H)=C(H)-C(=O)-OH、-C(H)=C(H)-C(=O)-O-CH3、-C(H)=C(H)-C(=O)-NH2、-C(H)=C(H)-C(=O)-N(CH3)2；R6 代表選自以下之基團：-H、-CH3、-O-CH3；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-CH3、-H、-CH3、-CH3；或-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：-C(H)(CH3)2、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子；R5 代表選自以下之基團：-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(=O)-OH；R6 代表選自以下之基團：-H、-CH3、-O-CH3、-CH2-O-CH3；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-CH3、-H、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：R1 代表選自以下之基團：-C(H)(CH3)2、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子；R5 代表選自以下之基團：-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(=O)-OH；R6 代表氫原子或選自以下之基團：-CH3、-O-CH3、-CH2-O-CH3；R7 代表氫原子；R8、R9、R10、R11代表-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；R12 代表氫原子；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等混合物。
應理解，本發明係關於上文通式(I)之化合物之本發明任何實施例或態樣內之任何子組合。
仍更特定而言，本發明涵蓋揭示於下文實例部分中之通式(I)之化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包括如本文實驗部分中所闡述之步驟。
根據另一態樣，本發明涵蓋可用於製備上文通式(I)之化合物之中間體化合物。
特定而言，本發明涵蓋通式(II)之中間體化合物：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11係如針對上文通式(I)之化合物所定義；及通式(IV)之中間體化合物：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11係如針對上文通式(I)之化合物所定義。
仍更特定而言，本發明涵蓋揭示於下文實例部分中之中間體化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋通式(II)之中間體化合物之用途：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11係如針對上文通式(I)之化合物所定義，其用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
根據又一態樣，本發明涵蓋通式(IV)之中間體化合物之用途：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11係如針對上文通式(I)之化合物所定義，其用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
根據另一態樣，本發明係關於如上文所闡述通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或該等混合物，其用於治療或預防疾病。
根據另一態樣，本發明係關於一種醫藥組合物，其包括如上文所闡述通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或該等混合物及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
特定而言，醫藥組合包括：-一或多種選自如上文所闡述通式(I)之化合物之第一活性成分，及-一或多種選自化學治療抗癌劑之第二活性成分(參見下文)。
根據另一態樣，本發明係關於上文所闡述通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或該等混合物用於預防或治療疾病的用途。
根據另一態樣，本發明係關於上文所闡述通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或該等混合物之用途，其用以製備用於預防或治療疾病之醫藥。
特定而言，如前文所提及之疾病係不受控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎性反應之疾病，尤其其中不受控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎性反應之疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移(例如白血病及骨髓增生異常症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包含腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包含非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、泌尿學腫瘤(包含腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
實驗部分
下表1列示此段落中及實例部分中所用之縮寫，故在正文本體內不需對其進行闡釋。NMR峰形式係按其在光譜中之表現來陳述，未考慮可能更高級之效應。使用ACD實驗室之ICS命名工具生成化學名稱。在一些情形下，使用市售試劑之公認名稱來代替ICS命名工具生成之名稱。
其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者習知之含義。
本申請案中所闡述之本發明各態樣係藉由下列實例來闡釋，該等實例並不意欲以任何方式限制本發明。
化合物之合成(綜述)
下列反應圖及一般程序闡釋本發明之通式(I)之化合物之一般合成途徑且不意欲具有限制性。熟習此項技術者應明瞭，反應圖1至3中所例示之轉變順序可以各種方式修改。因此，反應圖1至3中所例示之轉變順序並不意欲具有限制性。此外，取代基(例如殘基R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7)之互變可在所例示轉變之前及/或之後達成。該等改質可為(例如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉變包含彼等引入容許取代基之進一步互變之官能基者。適當保護基團及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(例如參見T.W.Greene 及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12係如上文所定義，且X代表鹵素原子。
可使式(II)之適宜官能化二胺與通式(III)之硫代異氰酸酯在適宜溶劑(例如四氫呋喃)中且在碳化二亞胺(例如二異丙基碳化二亞胺或EDC)存在下於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下、通常在70℃下進行反應。硫代異氰酸酯(III)係市售已知化合物或可自已知化合物藉由藉由熟習此項技術者已知之方法形成。
通式(II)之二胺繼而可自通式3之硝基苯胺藉由還原獲得。對於還原而言，可應用熟習此項技術者已知之所有製程。可在氫氣氛下於介於1巴與100巴之間之壓力下在適宜溶劑(例如乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇或乙醇)中且在金屬觸媒(例如碳載鈀)存在下於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下、通常在室溫下對硝基苯胺3實施氫化。可能需 要添加適宜酸，例如鹽酸或乙酸。另一選擇為，可使用鐵/NH4Cl或氯化錫(II)在適宜溶劑(例如水、甲醇或乙醇或其混合物)中於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、通常在70℃下還原通式3之硝基苯胺。
可自通式1之硝基芳烴藉由使用通式2之胺在適宜溶劑(例如四氫呋喃)中且在存在適宜鹼(例如碳酸鉀或三乙胺)下於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、通常在50-70℃下實施親核取代來獲得通式3之硝基苯胺。代之以使用通式2之胺，亦可使用其相應銨鹽。硝基芳烴1及胺2或其相應銨鹽係市售已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11係如上文所定義。
經由還原胺化產生通式3之硝基苯胺之替代途徑概述於反應圖2中。可使硝基苯胺4與環己酮5在適宜溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)中且在還原劑(例如硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下、通常在室溫下進行反應。可能需要向反應混合物中添加酸，例如三氟乙酸。硝基苯胺4及環己酮5係市售已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。
方案3：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12係如上文所定義。
可使適宜官能化氯苯并咪唑(IV)與通式(V)之苯胺在適宜溶劑(例如NMR)中於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、通常在110℃下進行反應。苯胺(V)係市售已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。
氯苯并咪唑(IV)繼而可自通式6之苯并咪唑酮藉由氯化劑(例如三氯化磷)在介於室溫與試劑沸點之間之溫度下、通常在105℃下進行反應來獲得。可自通式(II)之適宜官能化二胺藉由與碳酸等效物(例如CDI、光氣或光氣衍生物)在適宜溶劑(例如DMF或四氫呋喃)中於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、通常在50℃下進行反應來合成通式6之苯并咪唑酮。
根據一實施例，本發明亦係關於製備如上文所定義之通式(I)之化合物之方法，該方法包括以下步驟：使通式(II)之中間體化合物：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11係如針對上文通式(I)之化合物所定義，與通式(III)之化合物進行反應：
其中R1、R2及R3係如針對上文通式(I)之化合物所定義，由此得到通式(I)之化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12係如針對上文通式(I)之化合物所定義。
根據另一實施例，本發明亦係關於製備如上文所定義之通式(I)之化合物之方法，該方法包括以下步驟：使通式(IV)之中間體化合物：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11係如針對上文通式(I)之化合物所定義，與通式(V)之化合物進行反應：
其中R1、R2、R3及R12係如針對上文通式(I)之化合物所定義，由此得到通式(I)之化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12係如針對上文通式(I)之化合物所定義。
一般部分
所有試劑(其合成並未闡述於實驗部分中)係市面有售或係已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。
根據本發明方法產生之化合物及中間體可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在若干種純化相同化合物之方式。在一些情形下，可能無需純化。在一些情形下，可藉由結晶純化化合物。在一些情形下，可使用適宜溶劑攪拌出雜質。在一些情形下，可藉由層析、尤其急驟管柱層析使用(例如)預充填矽膠柱(例如Biotage SNAP柱KP-Sil®或KP-NH®)與Biotage自動純化器系統(SP4®或Isolera Four®)之組合及洗脫劑(例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)來純化化合物。在一些情形下，化合物可藉由製備型HPLC純化，其中使用(例如)配備有二極體陣列檢測器及/或在線電噴射離子化質譜儀之Waters自動純化器與適宜預充填反相管柱及洗脫劑(例如水及乙腈之梯度)之組合，該等洗脫劑可含有添加劑，例如三氟乙酸、甲酸或氨水溶液。
在一些情形下，上文所闡述之純化方法可提供具有足夠鹼性或酸性官能性之呈鹽形式之彼等本發明化合物，例如在本發明化合物為足夠鹼性之情形下，形成(例如)三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或在本發明化合物為足夠酸性之情形下，形成(例如)銨鹽。此類鹽可藉由熟習此項技術者已知之各種方法分別轉換為其游離鹼或游離酸形式，或用作後續生物分析中之鹽。應理解，如本文所闡述分離之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)未必為唯一形式，其中該化合物可應用於生物分析中以量化特定生物活性。
UPLC-MS標準程序
如下所述來實施分析型UPLC-MS。除非指示負模式(ES-)，否則質量(m/z)係自正模式電噴射離子化報告。在大部分情形下，使用方法A。若不使用方法A，則加以指示。
UPLC-MS方法A
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.1%甲酸，洗脫劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm。
UPLC-MS方法B
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.2%氨，洗脫劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
UPLC-MS方法C
儀器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.05%甲酸，洗脫劑B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-1.6min 1-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm。
UPLC-MS方法D
儀器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.2%氨，洗脫劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
UPLC-MS方法E
儀器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.1%甲酸，洗脫劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：1μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
UPLC-MS方法F
儀器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.2%氨，洗脫劑B：乙 腈；梯度：0-1.6min 1-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：1μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
UPLC-MS方法G
儀器：Waters Acquity UPLC-MS；管柱：XBridge BEH C18 2.5μm 2.1×50mm；洗脫劑A：10mM pH 10碳酸氫銨，洗脫劑B：乙腈；梯度：在0.80min內2-98% B、保持98% B直至1.30min；流速：0.8mL/min；檢測：Waters Acquity自動取樣器(UPLC LG 500nm)。
UPLC-MS方法H
儀器：Waters Acquity UPLC-MS；管柱：XBridge BEH C18 2.5μm 2.1×50mm；洗脫劑A：10mM pH 10碳酸氫銨，洗脫劑B：乙腈；梯度：在4.00min內2-98% B、保持98% B直至4.70min；流速：0.8mL/min；檢測：Waters Acquity自動取樣器(UPLC LG 500nm)。
LC-MS標準程序
如下所述來實施分析型LC-MS。除非指示負模式(ES-)，否則質量(m/z)係自正模式電噴射離子化報告。
LC-MS方法A
儀器：Water Alliance 2695 HPLC幫浦；管柱：XBridge C18 2.5μm 2.1×20mm；洗脫劑A：10mM pH 10碳酸氫銨，洗脫劑B：乙腈；梯度：0% B至0.18min、0-95% B至2.00min，保持95% B直至2.60min；流速：1mL/min；檢測：Waters 996 PDA 215-350nm；運行時間：3.10min。
NMR峰形式係按其在光譜中之表現來陳述，未考慮可能更高級之效應。
通式(I)之所獲得苯并咪唑可為對掌性及可藉由對掌性HPLC分離成其非對映異構體及/或對映異構體。
中間體 中間體1-1 (±)3-氟-N 1 -[(反式)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺及(±)3-氟-N 1 -[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺
步驟1：3-氟-2-硝基-N-(3,3,5-三甲基環己基)苯胺
將10g(62.86mmol)2,6-二氟硝基苯(市面有售)及8.87g(62.86mmol)3,3,5-三甲基環己胺(立體異構體混合物，市面有售)置於178mL四氫呋喃中。在添加9.56g(69.14mmol)碳酸鉀之後，將反應混合物在50℃下加熱過夜。將反應混合物蒸發至乾燥以得到紅色油狀殘餘物，使用乙酸乙酯(400mL)稀釋。使用水(100mL)及鹽水(100mL)萃取有機相。在乾燥(硫酸鈉)之後，蒸發溶劑以得到18.6g(>100%)深色油狀物。出於分析原因，藉由管柱層析(Biotage，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化1.5g此粗製材料以得到1.35g期望產物(立體異構體混合物)，然而其仍輕微污染。
UPLC-MS(方法B)：Rt=1.65min；m/z=281(ES+,M+1)。
步驟2：(±)3-氟-N 1-[(反式)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺及(±)3- 氟-N 1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺
將來自步驟1之18.5g(65.99mmol)3-氟-2-硝基-N-(3,3,5-三甲基環己基)苯胺溶於乙酸乙酯(603mL)中。在添加1.4g(13.2mmol)Pd/C之後，將反應混合物在氫氣氛及室溫下攪拌過夜。經由玻璃纖維過濾器過濾掉觸媒並使用乙酸乙酯洗滌。在蒸發溶劑之後，獲得18.7g(>100%)期望產物(粗製物)。藉由多管柱層析(Biotage，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化，隨後實施HPLC以得到0.12g純反式非對映異構體(呈外消旋物形式)及6.75g純順式非對映異構體(呈外消旋物形式)。此外，分離3.28g材料，其主要含有順式非對映異構體及3.7%反式非對映異構體。
UPLC-MS(方法B)：Rt=1.49及1.55min；各自之m/z=251(ES+,M+1)。
中間體1-2 (±)4-溴-N 1 -[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺
步驟1：4-溴-2-硝基-N-(3,3,5-三甲基環己基)苯胺
將17g(77.27mmol)4-溴-1-氟-2-硝基苯(市面有售)置於308mL四氫呋喃中。在添加11.75g(84.99mmol)碳酸鉀之後，將反應混合物在室溫下攪拌10min。添加10.92g(77.27mmol)3,3,5-三甲基環己胺(立體異構體混合物，市面有售)且將反應混合物在50℃下加熱過夜。使用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。使用乙酸乙酯將水相再萃取兩次且乾燥(硫酸鈉)合併之有機萃取物。蒸發溶劑以得到28.3g(97%)呈立 體異構體混合物形式之期望產物。
UPLC-MS：Rt=1.78min；m/z=341(ES+,M+1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.72-1.03(m,11H),1.13(t,1H),1.29-1.39(m,1H),1.59-1.89(m,2H),1.91-2.05(m,1H),3.70-3.90(m,1H),7.12(d,1H),7.64(dd,1H),7.82(d,1H),8.15(d,1H)。
步驟2：(±)4-溴-N 1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺
將28.3g(82.93mmol)步驟1之粗產物4-溴-2-硝基-N-(3,3,5-三甲基環己基)苯胺溶於甲醇(366mL)中。在添加66.83g(290mmol)二水合氯化錫(II)之後，將反應混合物在70℃下攪拌12小時。將反應混合物蒸發至乾燥且使用乙酸乙酯稀釋殘餘物。在使用水及鹽水洗滌之後，乾燥有機相且去除溶劑。藉由管柱層析(洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到27g(99%)標題化合物。
UPLC-MS：Rt=1.54min；m/z=311(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.72-1.02(m,11H),1.09-1.21(m,1H),1.29-1.39(m,1H),1.54-1.75(m,2H),1.85-2.02(m,1H),3.40-3.60(m,1H),6.74-6.92(m,2H),6.99(d,1H)。
中間體1-3 (±)(3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯氧基)-乙酸第三丁基酯
步驟1：(4-氟-3-硝基苯氧基)乙酸第三丁基酯
將10g(63.65mmol)4-氟-3-硝基苯酚溶於50mL N,N-二甲基甲醯胺中。在添加2.8g(70.02mmol)氫化鈉(60%，存於礦物油中)之後，將反應混合物攪拌20’。添加12.54g(63.65mmol)溴乙酸第三丁基酯且在室溫下繼續攪拌過夜。使用碳酸氫鈉稀釋反應混合物。在使用甲基-第三丁基醚(三次)萃取之後，將合併之有機相蒸發至乾燥以得到經起始材料污染之產物。因此，添加甲基-第三丁基醚且使用1N NaOH萃取混合物。使用鹽水洗滌有機相並乾燥(硫酸鈉)。在蒸發溶劑之後，獲得18.06g(>100%)期望產物(輕微污染)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：{3-硝基-4-[(3,3,5-三甲基環己基)胺基]苯氧基}-乙酸第三丁基酯
將10g(36.87mmol)來自步驟1之(4-氟-3-硝基苯氧基)乙酸第三丁基酯及5.21g(36.87mmol)3,3,5-三甲基環己胺(立體異構體混合物，市面有售)置於105mL四氫呋喃中。在添加6.11g(44.20mmol)碳酸鉀之後，將反應混合物在50℃下攪拌96小時。因不完全反應，添加額外0.2當量胺及碳酸鉀且在50℃下繼續攪拌三小時。將反應混合物蒸發至乾燥且使用水稀釋殘餘物。在使用乙酸乙酯(三次)萃取之後，使用鹽水洗滌合併之有機相並乾燥(硫酸鈉)。蒸發溶劑以得到13g(81%)期望但經污染產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS：Rt=1.72min；m/z=393(ES+,M+1)。
步驟3：(±)(3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯氧基)-乙酸第三丁基酯
將13g(33.12mmol)來自步驟2之{3-硝基-4-[(3,3,5-三甲基環己基)胺基]苯氧基}-乙酸第三丁基酯溶於乙酸乙酯(104mL)中。在添加0.70g(6.62mmol)Pd/C之後，將反應混合物在氫氣氛及室溫下攪拌24小時。經由玻璃纖維過濾器過濾掉觸媒並使用乙酸乙酯洗滌。在蒸發溶劑之後，獲得15g(>100%)期望產物(粗製物)。藉由多管柱層析(Biotage，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化以得到7.65g(62%)標題化合物。
UPLC-MS(方法B)：Rt=1.59min；m/z=363(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.79-0.98(m,11H),1.27-1.45(m,11H),1.56-1.70(m,2H),1.87-1.99(m,1H),3.21(br.s.,1H),3.60(d.,1H),4.37(s,2H),4.59(s,2H),5.98(dd,1H),6.16(d,1H),6.35(d,1H)。
中間體1-4 (±)3-胺基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯及(±)3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯
以及
步驟1：3-硝基-4-[(3,3,5-三甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯
將22.7g(113.99mmol)4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(市面有售)及16.1g(113.99mmol)3,3,5-三甲基環己胺(立體異構體混合物，市面有售)置於460mL四氫呋喃中。在添加17.34g(125.39mmol)碳酸鉀之後，將反應混合物在50℃下加熱45小時。經由玻璃纖維過濾器過濾掉固體，使用乙酸乙酯洗滌並棄除。使用水(200mL)及乙酸乙酯(450mL)稀釋濾液。在劇烈攪拌15min之後，分離有機相。使用乙酸乙酯(250mL)洗滌水相。使用水(150mL)及鹽水(150mL)洗滌合併之有機萃取物。在乾燥(硫酸鈉)之後，蒸發溶劑以得到35.9g(93%)橙黃色固體(立體異構體混合物)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS：Rt=1.67min；m/z=321(ES+,M+1)。
步驟2：3-胺基-4-{[(反式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯及3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯
將15g(46.82mmol)來自步驟1之3-硝基-4-[(3,3,5-三甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯溶於乙酸乙酯(706mL)中。在添加0.98g(9.18mmol)Pd/C之後，將反應混合物在氫氣氛及室溫下攪拌7小時。經由玻璃纖維過濾器過濾掉觸媒並使用乙酸乙酯洗滌。在蒸發溶劑之後，藉由管柱層析(Biotage，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到0.6g(4.2%)反式非對映異構體(呈外消旋物形式)及9.99g(70%)順式非對映異構體(呈外消旋物形式)。
反式： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.81-0.97(m, 10H),1.21-1.33(m,2H),1.38(d,1H),1.62(d,1H),1.72(d,1H),1.99-2.13(m,1H),3.68-3.78(br.,4H),4.74(br.,3H),6.42(d,1H),7.14-7.24(m,2H)。
順式： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.68-1.06(m,12H),1.35(d,1H),1.62-1.79(m,2H),1.91-2.03(m,1H),3.42-3.57(m,1H),3.70(s,3H),4.72(s,2H),4.82(d,1H),6.45(d,1H),7.11-7.22(m,2H)。
中間體1-5 (±)N 1 -[(反式)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺及(±)N 1 -[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺
以及
類似於中間體1-1來合成中間體1-5。
反式： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.84-0.97(m,7H),0.98(s,3H),1.19-1.42(m,3H),1.56-1.65(m,1H),1.71(d,1H),1.90-2.10(m,1H),3.58-3.65(m,1H),3.93(d,1H),4.39(s,2H),6.34-6.45(m,2H),6.45-6.60(m,2H)。
順式： 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.60-1.00(m, 12H),1.32(d,1H),1.56-1.75(m,2H),1.95(d,1H),3.25-3.41(m,1H),3.98(d,1H),4.41(s,2H),6.27-6.52(m,4H)。
中間體1-9 (±)4-(3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯氧基)丁酸第三丁基酯
類似於中間體1-3來合成中間體1-9。
UPLC-MS：Rt=1.23min；m/z=391(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.57-0.96(m,10H),1.32(d,1H),1.40(s,9H),1.55-1.73(m,2H),1.76-2.00(m,3H),2.30(t,2H),3.12-3.27(m,1H),3.52(d,1H),3.75(t,2H),4.54(s,2H),5.96-6.07(m,1H),6.17(d,1H),6.36(d,1H)。
中間體1-14 {3-胺基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯氧基}乙酸第三丁基酯
類似於中間體1-3來合成中間體1-14。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=0.88(s,6H),0.86-1.27(m,4H),1.04(s,6H),1.41(s,9H),1.70(br.d,2H),3.36(mc,1H),3.61(br.d,1H),4.37(s,2H),4.58(br.s.,2H),6,00(m,1 H),6.18(d,1H),6.34(d,1H)。
LC-MS(方法B)：Rt=1.60min；MS(ES+,M+1)：377。
中間體1-19 {3-胺基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}胺基甲酸第三丁基酯
步驟1：{3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}胺基甲酸第三丁基酯
使用碳酸鉀(2.00當量，1.17g,8.43mmol)及3,3,5,5-四甲基環己烷鹽酸鹽(市面有售；1.00當量，0.808g,4.22mmol)處理存於THF(17mL)中之(4-氟-3-硝基苯基)胺基甲酸第三丁基酯(CAS編號：[332370-72-6]；1.08g,4.22mmol)之溶液並在60℃下攪拌4天。過濾反應混合物，將濾液分配於水與乙酸乙酯之間並使用乙酸乙酯萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得紅色油狀物以得到標題化合物 (971mg,58%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.92(s,6H),1.06-1.14(m,9H),1.25-1.28(m,1H),1.47(s,9H),1.75-1.78(m,2H),3.82-3.91(m,1H),7.04(d,1H),7.54(dd,1H),7.74(d,1H),8.33(br.s.,1H),9.34(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=392；Rt=1.72min。
步驟2：{3-胺基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}胺基甲酸第三丁基酯
使用Pd/C(10wt%；0.25當量，65mg,0.61mmol)處理存於乙酸乙酯(43mL)中之來自步驟1之{3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}胺基甲酸第三丁基酯(960mg,2.45mmol)之溶液並在氫氣氛及室溫下攪拌過夜。藉由矽藻土過濾反應混合物，使用乙酸乙酯洗滌並在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得油狀物以得到標題化合物(681mg,76%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87-0.93(m,8H),1.04-1.08(m,7H),1.23-1.27(m,1H),1.44(s,9H),1.70-1.73(m,2H),3.36-3.45(m,1H),3.70-3.72(m,1H),4.48(br.s.,2H),6.34(d,1H),6.47(dd,1H),6.74(br.s.,1H),8.63(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=362；Rt=1.23min。
中間體1-21 (±)2-氯-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
步驟1：2-側氧基-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
使用二-1H-咪唑-1-基甲酮(CAS編號：[530-62-1]；1.4當量，2.7g,17mmol)處理存於中DMF(100mL)之3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯(中間體1-4；3.43g,11.8mmol)之溶液並在50℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水中並攪拌15分鐘。過濾掉所形成沈澱物，使用水洗滌並在真空中乾燥以得到標題化合物(3.2g,83%)，其未經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90-1.01(m,10H),1.34-1.39(m,2H),1.67-1.82(m,3H),1.96(t,1H),3.82(s,3H),4.35-4.46(m,1H),7.40(d,1H),7.50(d,1H),7.65(dd,1H),11.15(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=317；Rt=1.32min。
步驟2：(±)2-氯-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
將存於三氯化磷(5.4當量，1.6mL,17mmol)中之來自步驟1之2-側氧基-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.00g,3.16mmol)之溶液加熱至回流保持4h，冷卻至室溫並在室溫下繼續攪拌過夜。將反應混合物傾倒至冰冷卻水中，使用2M氫氧化鈉水溶液鹼化並使用乙酸乙酯萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得材料以得到標題化合物(838mg,78%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.94-1.00(m,6H),1.06-1.13(m,4H),1.41(d,1H),1.53-1.57(m,1H),1.80-1.90(m,3H),2.02(t,1H),3.87(s,3H),4.68-4.79(m,1H),7.87(dd,1H),7.96(d,1H),8.17(d,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=335/337(Cl同位素圖案)；Rt=1.55min。
中間體1-22 3-胺基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯
步驟1：4-胺基-2-甲基-3-硝基苯甲酸及4-胺基-2-甲基-5-硝基苯甲酸
將存於濃硫酸中之4-乙醯胺基-2-甲基苯甲酸(CAS編號：[103204-69-9]；20.0g,104mmol)之懸浮液冷卻至0℃並使用發煙硝酸(1.05當量，4.51mL,109mmol)及濃硫酸(1.85當量，10.5mL,192mmol)之混合物逐滴處理。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1h。將其以小份傾倒至冰水中，過濾掉所形成橙色沈澱物並風乾以得到4-胺基-2-甲基-3-硝基苯甲酸及4-胺基-2-甲基-5-硝基苯甲酸之混合物(約2：3，17g,84%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，主要異構體)：δ[ppm]=2.46(s,3H),6.82(s,1H),8.58(s,1H)[次要異構體：2.38(s,3H),6.74(d,1H),7.73(d,1H)]。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=197；Rt=0.73min。
步驟2：4-胺基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯及4-胺基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
使用濃硫酸(9.5當量，105mL,2.0mol)逐滴處理存於甲醇(323mL)中之來自步驟1之4-胺基-2-甲基-3-硝基苯甲酸及4-胺基-2-甲基-5-硝基苯甲酸之混合物(約2：3；40.6g,207mmol)並在60℃下攪拌7h。 將反應混合物傾倒至冰水中，過濾掉所形成沈澱物並使用冷水洗滌。將所獲得材料在真空中於40℃下乾燥過夜以得到4-胺基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯及4-胺基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(約2：3，44g，定量)之混合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，主要異構體)：δ[ppm]=2.46(s,3H),3.78(s,3H),6.84(s,1H),7.83(br.s.,2H),8.58(s,1H)[次要異構體：2.37(s,3H),3.75(s,3H),6.51(br.s.,2H),6.75(d,1H),7.73(d,1H)]。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=211；Rt=1.00min。
步驟3：2-甲基-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯及2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯
使用三氟乙酸(5mL)逐滴處理存於1,2-二氯乙烷(10mL)中之來自步驟2之4-胺基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯及4-胺基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(約2：3；1.00g,4.76mmol)及3,3,5,5-四甲基環己酮(CAS編號：[14376-79-5]；1.00當量，734mg,4.76mmol)之混合物並在室溫下攪拌5分鐘，然後逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉([56553-60-7]；1.5當量，1.5g,7.1mmol)並在室溫下繼續攪拌2天。添加額外量之三氟乙酸(1mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.0當量，1.0g,4.8mmol)並在室溫下繼續攪拌6天。使用氨水溶液(25%)將冰冷卻反應混合物驟冷並分配於水與二氯甲烷之間。分離各相並使用二氯甲烷萃取水相。使用硫酸鎂乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得材料以得到2-甲基-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯及2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯之混合物(約4：1，667mg,39%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6，主要異構體)：δ[ppm]=0.89-1.17(m,14H),1.20-1.29(m,2H),1.59-1.62(m,2H)[次要異構體： 1.74-1.77(m,2H)],2.36(s,3H)[次要異構體：2.57(s,3H)],3.65-3.74(m,1H),3.77(s,3H)[次要異構體：3.80(s,3H)],5.98(d,1H),6.81(d,1H),7.84(d,1H)[次要異構體：6.93(s,1H),8.05(d,1H),8.66(s,1H)]。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=349；Rt=1.73/1.76min。
步驟4：3-胺基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯
使用Pd/C(10wt%；0.25當量，50mg,0.47mmol)處理存於乙酸乙酯(30mL)中之來自步驟3之2-甲基-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯及2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯之混合物(約4：1；660mg,1.89mmol)並在氫氣氛及室溫下攪拌過夜。藉由矽藻土過濾反應混合物，使用乙酸乙酯洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得區域異構體混合物以得到3-胺基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯(中間體1-22；357mg,59%)以及次要異構體5-胺基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯(中間體1-24；111mg,17%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91(s,6H),1.01(t,2H),1.07-1.09(m,7H),1.25-1.29(m,1H),1.72-1.75(m,2H),2.30(s,3H),3.56-3.65(m,1H),3.69(s,3H),4.44(br.s.,2H),4.84(d,1H),6.37(d,1H),7.17(d,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=319；Rt=1.55min。
中間體1-27 3-胺基-2-氟-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯
步驟1：4-溴-3-氟-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基環己基)苯胺
類似於中間體1-22之步驟3：使4-溴-3-氟-2-硝基苯胺(CAS編號：[886762-75-0]；5.80g,24.7mmol)及3,3,5,5-四甲基環己酮(CAS編號：[14376-79-5]；1.00當量，3.81g,24.7mmol)與三氟乙酸(20mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉([56553-60-7]；1.5當量，7.85g,37.0mmol)在室溫下於二氯甲烷(60mL)中反應2天以在急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之後得到標題化合物(4.7g,48%)以及再分離之4-溴-3-氟-2-硝基苯胺(2.7g,47%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90(s,6H),1.06-1.15(m,9H),1.23-1.27(m,1H),1.66-1.70(m,2H),3.71-3.84(m,1H),5.98(d,1H),6.81(dd,1H),6.85(d,1H),7.68(dd,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=373/375；Rt=1.78min(Br同位素圖案)。
步驟2：3-胺基-2-氟-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯
將存於存於甲醇(56mL)中之來自步驟1之4-溴-3-氟-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基環己基)苯胺(2.08g,5.57mmol)之溶液置於氬氣氛下之鋼高壓釜中。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(CAS編號：[95464-05-4]；0.200當量，910mg,1.11mmol)及乙酸鉀(4.00當量，2.19g,22.3mmol)且使用一氧化碳將混合物吹掃3次。將混合物20℃及約12.6巴一氧化碳壓力下攪拌30分鐘。將高壓釜再次設定於真空下，然後施加約12巴一氧化碳壓力且將混合物加熱至 100℃保持21h，從而得到約13.3巴之最大壓力。將反應液冷卻至室溫，釋放壓力並在真空中濃縮反應混合物。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得粗產物以得到期望酯(805mg,44%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91(s,6H),0.97-1.10(m,9H),1.25-1.29(m,1H),1.70-1.74(m,2H),3.58-3.68(m,1H),3.73(s,3H),4.64(br.s.,2H),5.22(d,1H),6.32(d,1H),7.11(t,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=323；Rt=1.51min。
中間體1-28 3-胺基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯
步驟1：4-溴-3-甲氧基-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基環己基)苯胺
使用存於甲醇中之甲醇鈉溶液(CAS編號：[124-41-4]；18當量，38mL 30wt%溶液)處理4-溴-3-氟-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基環己基)苯胺(在中間體1-27之步驟1中製得；350g,9.38mmol)並在室溫下攪拌過夜。使用乙酸乙酯吸收懸浮液並使用水洗滌。分離各相並在真空中濃縮有機層。所獲得材料(3.44g,93%)未經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=385/387；Rt=1.79min(Br同位素圖案)。
步驟2：3-胺基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯甲酸甲酯
類似於來自中間體1-27之步驟2：使來自步驟1之4-溴-3-甲氧基-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基環己基)苯胺(3.44g,8.75mmol)與1,1'-雙(二 苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(CAS編號：[95464-05-4]；0.2當量，1.43g,1.75mmol)及乙酸鉀(4.00當量，3.44g,35.0mmol)在甲醇(110mL)中於鋼高壓釜中在約16巴一氧化碳壓力下於100℃下反應22h，從而得到約18巴之最大壓力。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得粗產物以得到期望酯(1.20g,39%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91(s,6H),0.97-1.09(m,9H),1.25-1.29(m,1H),1.71-1.75(m,2H),3.55-3.65(m,4H),3.71(s,3H),4.48(br.s.,2H),4.97(d,1H),6.29(d,1H),7.10(d,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=335；Rt=1.52min。
中間體1-31 (±)5-胺基-2-甲氧基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯
步驟1：(±)2-氟-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯及(±)4-氟-5-硝基-2-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯
使用三乙胺(1.30當量，13.1mL,94.0mmol)及3,3,5-三甲基環己胺(立體異構體混合物，市面有售；1.40當量，14.3g,101mmol)處理存於乙腈(360mL)中之2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(CAS編號：[125568-71-0]；15.7g,72.3mmol)之溶液並在室溫下攪拌過夜。使用水(300mL)稀釋反應混合物且藉由添加HCl水溶液(2M)來將混合物之pH調節至pH 3。使用乙酸乙酯萃取反應混合物且使用水、鹽水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以得到(±)2-氟-5-硝 基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯及(±)4-氟-5-硝基-2-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基之混合物}苯甲酸甲酯(約78：22，33.5g，定量)。材料(其含有少量相應反式產物)未經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=339；Rt=1.72/1.76min。
步驟2：(±)2-甲氧基-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯
類似於中間體1-28之步驟1：使用存於甲醇中之甲醇鈉溶液(CAS編號：[124-41-4]；10當量，38mL 30wt%溶液)緩慢處理存於甲醇(15mL)中之來自步驟1之(±)2-氟-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯及(±)4-氟-5-硝基-2-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯的冰冷卻混合物(約78：22；7.00g,16.5mmol)並在0℃下攪拌1小時。使用乙酸乙酯吸收懸浮液並使用水洗滌。分離各相，使用硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得材料以得到呈外消旋順式非對映異構體形式之標題化合物(2.9g,50%)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=351；Rt=1.57min。
步驟3：(±)5-胺基-2-甲氧基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯
類似於中間體1-19之步驟2：使用Pd/C(10wt%；0.250當量，140mg,1.31mmol)及氫氣在室溫下於乙酸乙酯(80mL)中對來自步驟2之(±)2-甲氧基-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯(2.07g,5.26mmol)實施氫化過夜以得到標題化合物(1.9g，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.73-0.82(m,2H),0.90(d,3H),0.93-0.99(m,4H),1.01(s,3H),1.36-1.39(m,1H),1.71- 1.82(m,2H),1.95-1.99(m,1H),3.47-3.58(m,1H),3.65(s,3H),3.69(s,3H),4.29(br.s.,2H),4.91(d,1H),6.10(s,1H),7.03(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=321；Rt=1.26min(方法E)。
中間體1-32 (±)3-(5-胺基-2-甲氧基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯
步驟1：1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯
將存於濃硫酸(50mL)中之1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(CAS編號：[450-88-4]；10.0g,48.8mmol)之混合物冷卻至0℃並使用發煙硝酸(1.05當量，2.1mL,51mmol)及濃硫酸(1.85當量，4.8mL,90mmol)之新製混合物逐滴處理。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘並以小份傾倒至冰水中。過濾掉所形成沈澱物，使用冷水洗滌並保持。使用乙酸乙酯萃取濾液且將有機層與分離之沈澱合併。使用硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得材料以得到標題化合物(5.88g,44%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.00(s,3H),7.44(d,1H),8.40(d,1H)。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=248/250；Rt=1.17min(Br同位素圖案；方法E)。
步驟2：(±)4-溴-5-甲氧基-2-硝基-N-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]苯胺
類似於中間體1-19之步驟1：使來自步驟1之1-溴-4-氟-2-甲氧基- 5-硝基苯(2.90g,11.6mmol)與碳酸鉀(1.10當量，1.76g,12.8mmol)及3,3,5-三甲基環己胺(立體異構體混合物，市面有售；1.00當量，1.64g,11.6mmol)在70℃下於THF(87mL)中反應過夜以得到呈順式非對映異構體(約92-94%)及反式非對映異構體(約6-8%)之外消旋混合物形式之標題化合物(4.39g,97%)，其並不進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6，順式異構體)：δ[ppm]=0.81-0.94(m,8H),1.04(s,3H),1.08(t,1H),1.35-1.38(m,1H),1.76-1.79(m,2H),2.02-2.05(m,1H),3.83-3.93(m,1H),3.98(s,3H),6.44(s,1H),8.14(br.d.,1H),8.22(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=371/373；Rt=1.72min(Br同位素圖案，方法E)。
步驟3：(±)(2E)-3-(2-甲氧基-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙-2-烯酸甲酯
向存於DMF(129mL)中之來自步驟2之(±)4-溴-5-甲氧基-2-硝基-N-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]苯胺(6.79g,17.4mmol)之溶液中添加丙-2-烯酸甲酯(CAS編號：[96-33-3]；3.00當量，4.69mL,52.1mmol)及三乙胺(2.00當量，4.84mL,34.7mmol)。使用氬將混合物吹掃數次並在室溫下攪拌10分鐘。添加四(三苯基膦)鈀(0.150當量，3.01g,2.61mmol)，使用氬再次吹掃混合物並加熱至110℃過夜。將反應混合物冷卻至室溫並使用水稀釋。使用乙酸乙酯(3次)萃取且使用鹽水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得材料以得到呈外消旋順式非對映異構體形式之標題化合物(3.9g,55%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.80-0.94(m,8H),1.04(s,3H),1.11(t,1H),1.35-1.39(m,1H),1.76-1.80(m,2H),2.01-2.05(m,1H),3.69(s,3H),3.85-3.96(m,1H),4.00(s,3H),6.39(s, 1H),6.53(d,1H),7.66(d,1H),8.27(br.d.,1H),8.40(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=377；Rt=1.68min(方法E)。
步驟4：(±)3-(5-胺基-2-甲氧基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯
類似於中間體1-19之步驟2：使用Pd/C(10wt%；1.50當量，1.15g,10.8mmol)處理存於乙酸乙酯(190mL)中之來自步驟3之(±)(2E)-3-(2-甲氧基-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙-2-烯酸甲酯(2.70g,7.17mmol)之溶液並在氫氣氛及室溫下攪拌過夜。因轉化不完全，故添加另一量之Pd/C(10wt%；0.50當量，382mg,3.59mmol)並在氫氣氛及室溫下繼續攪拌一天。藉由矽藻土過濾反應混合物，使用乙酸乙酯洗滌並在真空中濃縮濾液以得到呈外消旋順式非對映異構體形式之標題化合物(2.34g,84%)，其並不進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.66-0.74(m,1H),0.77(t,1H),0.85-0.91(m,7H),0.99(s,3H),1.34-1.37(m,1H),1.70-1.73(m,2H),1.94-1.97(m,1H),2.40-2.44(m,2H),2.58-2.62(m,2H),3.33-3.41(m,1H),3.57(s,3H),3.65(s,3H),3.94(br.d.,1H),4.00(br.s.,2H),6.13(s,1H),6.33(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=349；Rt=1.49min(方法F)。
中間體1-33 (±)3-(5-胺基-2-甲基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯
步驟1：(±)4-溴-5-甲基-2-硝基-N-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]苯胺
類似於中間體1-19之步驟1：使1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(CAS編號：[170098-98-3]；1.00當量，3.60g,15.4mmol)與碳酸鉀(1.10當量，2.34g,16.9mmol)及3,3,5-三甲基環己胺(立體異構體混合物，市面有售；1.00當量，2.17g,15.4mmol)在室溫下於THF(110mL)中反應7天並在40℃下反應3小時以在藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化之後得到呈順式非對映異構體(約90%)及反式非對映異構體(約7%)之外消旋混合物形式之標題化合物(5.1g,84%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，順式異構體)：δ[ppm]=0.72-0.89(m,5H),0.94(s,3H),1.01(s,3H),1.13(t,1H),1.33-1.37(m,1H),1.65-1.87(m,2H),1.98-2.02(m,1H),2.37(s,3H),3.75-3.88(m,1H),7.16(s,1H),7.82(br.d.,1H),8.16(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=355/357；Rt=1.84min(Br同位素圖案，方法E)。
步驟2：(±)(2E)-3-(2-甲基-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙-2-烯酸甲酯
類似於中間體1-32之步驟3：使來自步驟1之(±)4-溴-5-甲基-2-硝基-N-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]苯胺(2.41g,6.78mmol)與丙-2-烯酸甲酯(CAS編號：[96-33-3]；3.00當量，1.83mL,20.4mmol)、三乙胺(2.00當量，1.89mL,13.6mmol)及四(三苯基膦)鈀(0.150當量，1.18g,1.02mmol)在110℃下於DMF(48mL)中反應過夜以在藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化之後得到呈外消旋順式非對映異構體形式之標題化合物(1.81g,73%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.75-0.94(m,8H),1.02(s,3H),1.15(t,1H),1.34-1.38(m,1H),1.67-1.86(m,2H),1.99-2.02(m,1H),2.42(s,3H),3.71(s,3H),3.81-3.91(m,1H),6.43(d, 1H),7.02(s,1H),7.69(d,1H),7.98(br.d.,1H),8.38(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=361；Rt=1.72min(方法E)。
步驟4：(±)3-(5-胺基-2-甲基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯
類似於中間體1-19之步驟2：使用Pd/C(10wt%；1.50當量，801mg,7.53mmol)處理存於乙醇(100mL)及乙酸乙酯(30mL)之混合物中之來自步驟2之(±)(2E)-3-(2-甲基-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙-2-烯酸甲酯(1.81g,5.02mmol)的溶液並在氫氣氛及室溫下攪拌過夜。藉由矽藻土過濾反應混合物，使用乙酸乙酯洗滌並在真空中濃縮濾液以得到呈外消旋順式非對映異構體形式之標題化合物(1.76g,79%)，其並不進一步純化。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=333；Rt=1.52min(方法F)。
參考實例2-137 (±)5-溴-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-IH-苯并咪唑-2-胺
以類似於參考實例2-51之方自中間體1-2及1-異硫氰酸根基-4-[(三氟甲基)硫基]苯(CAS編號：[189281-95-6])開始來製備標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90-1.18(m,10H),1.32-1.48(m,2H),1.68-1.80(m,1H),1.80-1.93(m,2H),2.01(t, 1H),4.68(t,1H),7.12-7.20(m,1H),7.52-7.62(m,2H),7.65(d,2H),7.83(d,2H),9.35(s,1H)。
UPLC-MS：Rt=1.81min；m/z=512.10(ES+,M+1)。
中間體1-34 (±)3-(3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯
步驟1：3-(4-氟-3-硝基苯基)丙酸甲酯
將存於甲醇(40mL)中之3-(4-氟-3-硝基苯基)丙酸(市面有售，CAS編號：[160877-40-7]；5.00g,235mmol)之溶液在冰浴中冷卻並使用濃硫酸(3.50當量，8.05g,4.38mL,82.1mmol)逐滴處理。在添加後，將混合物升溫至室溫並在此溫度下攪拌2h。使用乙酸乙酯(300mL)稀釋反應混合物並使用水(三次)及鹽水洗滌有機層。藉由硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮以以得到標題化合物(5.2g,92%)，其並不進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.70(t,2H),2.93(t,2H),3.58(s,3H),7.51(dd,1H),7.70(ddd,1H),8.04(dd,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+MeCN+H]+=269；Rt=1.08min(方法E)。
步驟2：(±)3-(3-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯
使用3,3,5-三甲基環己胺(立體異構體混合物，市面有售；1.20當量，522mg,3.70mmol)、碳酸鈉(2.00當量，852mg,6.16mmol)及碳 酸銫(1.00當量，1.00g,3.08mmol)處理存於1,4-二噁烷(60mL)中之來自步驟1之3-(4-氟-3-硝基苯基)丙酸甲酯(700mg,3.08mmol)之溶液，升溫至90℃並在此溫度下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，過濾掉沈澱物並使用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮合併之濾液並將所獲得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各相並使用乙酸乙酯萃取水層。使用水(兩次)及鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮以得到標題化合物(1.00g,93%)，其並不進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6，主要順式異構體)：δ[ppm]=0.75-0.86(m,2H),0.88(d,3H),0.93(s,3H),1.01(s,3H),1.10(t,1H),1.34-1.37(m,1H),1.68-1.83(m,2H),1.99-2.02(m,1H),2.58-2.62(m,2H),2.75-2.79(m,2H),357(s,3H),3.73-3.82(m,1H),7.07(d,1H),7.44(dd,1H),7.79(br.d.,1H),7.89(d,1H)。
步驟3：(±)3-(3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯
使用Pd/C(10wt%；0.33當量，100mg,0.94mmol)處理存於乙酸乙酯(120mL)中之來自步驟2之(±)3-(3-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯(1.00g,2.87mmol)之溶液並在氫氣氛及室溫下攪拌過夜。藉由矽藻土過濾反應混合物，使用乙酸乙酯洗滌並在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得材料以得到標題化合物(600mg,66%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.64(q,1H),0.76(t,1H),0.85-0.96(m,10H),1.32-1.37(m,1H),1.65-1.69(m,2H),1.94-1.98(m,1H),2.56-2.63(m,2H),3.27-3.37(m,1H),3.57(s,3H),3.86(br.d.,1H),4.42(br.s.,2H),6.28-6.37(m,3H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=319；Rt=1.50min(方法F)。
中間體1-35 (±)(3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯
步驟1：(±)(3-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯
將2.5g(12mmol)2-(4-氟-3-硝基苯基)乙酸甲酯(CAS編號：[226888-37-5])置於133mL四氫呋喃中。在添加1.8g(9.6mmol)碳酸鉀之後，添加2.3g(16mmol)3,3,5-三甲基環己胺(市面有售)且將反應混合物在50℃下加熱48h。過濾反應混合物並蒸發。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。使用乙酸乙酯將水相再萃取兩次且乾燥(硫酸鈉)合併之有機萃取物。蒸發溶劑以得到4.6g(>100%)期望產物。
步驟2：(±)(3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯
將4.6g(14mmol)來自步驟1之(±)(3-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯溶於乙酸乙酯(207mL)中。在添加186mg(2.6mmol)Pd/C(10%)之後，將反應混合物在氫氣氛及室溫下攪拌過夜。經由玻璃纖維過濾器過濾掉觸媒並使用乙酸乙酯洗滌。在蒸發溶劑之後，獲得3g(71%)期望產物(粗製物)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=305；Rt=1.44min(方法F)。
中間體1-36 {3-胺基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}乙酸甲酯
類似於中間體1-35自2-(4-氟-3-硝基苯基)乙酸甲酯(CAS編號：[226888-37-5])及3,3,5,5-四甲基環己胺鹽酸鹽(市面有售)來合成中間體1-36。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=319；Rt=1.49min(方法F)。
中間體1-37 (±)3-(3-胺基-4-{[3,3-二甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯
類似於中間體1-34自3-(4-氟-3-硝基苯基)丙酸甲酯(中間體1-34，步驟1)及(±)3,3-二甲基環己胺(市面有售)來合成中間體1-37。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=305；Rt=1.41min(方法F)。
中間體1-38 3-{3-胺基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}丙酸甲酯
類似於中間體1-34自3-(4-氟-3-硝基苯基)丙酸甲酯(中間體1-34，步驟1)及3,3,5,5-四甲基-環己胺鹽酸鹽(市面有售)來合成中間體1-38。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=363；Rt=1.69min(方法A)。
中間體1-39 (±)(5-胺基-2-甲基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯
步驟1：(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸
將(4-氟-2-甲基苯基)乙酸(6g,35mmol CAS編號：[407640-40-8])懸浮於濃硫酸(36ml)中並冷卻至-10℃。然後逐滴添加硝酸(1.8ml 90%)及硫酸(2.6ml，濃)之混合物，在-10℃下攪拌1h並傾倒至冰中。過濾掉沈澱物並乾燥以得到6.46g(84%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.31(s,3H),3.75(s,2H),7.45(d,1H),8.05(d,1H)。
步驟2：(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸甲酯
將存於甲醇(78mL)中之來自步驟1之(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸(9g,42mmol)之溶液在冰浴中冷卻並使用濃硫酸(3.50當量，7.8mL,147mmol)逐滴處理。在添加後，將混合物升溫至室溫並在此溫度下攪拌24h。將反應混合物在真空中濃縮至一半體積，使用乙酸乙酯稀釋並使用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌有機層。藉由硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮以得到標題化合物(8.7g 90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.32(s,3H),3.64(s,3H),3.88(s,2H),7.48(d,1H),8.09(d,1H)。
步驟3：(±)(2-甲基-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯
將2g(8.8mmol)來自步驟2之(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸甲酯置於133mL四氫呋喃中。在添加1.33g(9.6mmol)碳酸鉀之後，將反應混合物在室溫下攪拌10min。添加1.6g(11mmol)3,3,5-三甲基環己胺(市面有售)且將反應混合物在50℃下加熱過夜。過濾反應混合物並蒸發濾液。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。使用乙酸乙酯將水相再萃取兩次且乾燥(硫酸鈉)合併之有機萃取物。蒸發溶劑以得到3.32g(>100%)期望產物。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=349；Rt=1.65min(方法F)。
步驟4：(±)(5-胺基-2-甲基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯
將3.3g(9.5mmol)來自步驟3之(±)(2-甲基-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯溶於乙酸乙酯(143mL)中。在添加198mg(1.8mmol)Pd/C之後，將反應混合物在氫氣氛及室溫下攪拌過夜。經由玻璃纖維過濾器過濾掉觸媒並使用乙酸乙酯洗滌。因轉化不完全，故重複氫化壓力兩次。在蒸發溶劑之後，獲得3g(98%)期望產物(粗製物)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=318；Rt=1.50min(方法F)。
中間體1-40 {5-胺基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}乙酸甲酯
類似於中間體1-39(步驟3、4)自(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸甲酯(中間體1-39，來自步驟2之產物)及3,3,5,5-四甲基環己胺(市面有售)來製備標題化合物。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=333；Rt=1.54min(方法F)。
中間體1-41 (±)(5-胺基-2-氟-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯
步驟1：(2,4-二氟-5-硝基苯基)乙酸
將(2,4-二氟苯基)乙酸(市面有售)(6g,34mmol)懸浮於濃硫酸(36mL)中並冷卻至0℃。然後逐滴添加硝酸(1.8ml 90%)及硫酸(2.5mL，濃)之混合物，在0℃下攪拌1h並傾倒至冰中。過濾掉沈澱物並乾燥以得到6.9g(91%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.77(s,2H),7.65-7.77(m,1H),8.32(tr,1H),12.71(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=232；Rt=1.03min(方法E)。
步驟2：(2,4-二氟-5-硝基苯基)乙酸甲酯
將存於存於甲醇(85mL)中之來自步驟1(2,4-二氟-5-硝基苯基)乙酸(10g,46mmol)之溶液在冰浴中冷卻並使用濃硫酸(3.50當量，8.6ml,161mmol)逐滴處理。在添加後，將混合物升溫至室溫並在此溫度下攪拌24h。將反應混合物在真空中濃縮至一半體積，使用乙酸乙酯稀釋並使用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌有機層。藉由硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮以得到標題化合物(10.5g 98%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.66(s,2H),3.91(s,3H),7.69-7.80(m,1H),8.36(tr,1H)。
步驟3：(±)(2-氟-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯
將來自步驟2之(2,4-二氟-5-硝基苯基)乙酸甲酯(3.5g,15mmol)溶於乙腈(130mL)中。添加三乙胺(4.6mL,33mmol)及3,3,5-三甲基環己胺鹽酸鹽(2.9g,16mmol，市面有售)且將混合物在50℃下攪拌過夜。蒸發溶劑且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間並使用乙酸乙酯萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以得到標題化合物(5.3g,99%)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=353；Rt=1.66min(方法F)。
步驟4：(±)(5-胺基-2-氟-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯
將來自步驟3之(±)(2-氟-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯(3g,8.5mmol)懸浮於甲醇(35mL)中且添加氯化錫(II)(11.3g,59mmol)。將混合物在70℃下攪拌過夜並在真空中濃縮。將殘餘物分配於水(200mL)與乙酸乙酯(200mL)之間，然後使用碳酸鈉溶液將pH調節至10。藉由矽藻土過濾混合物且使用水、鹽水洗滌有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以得到2.46g(89%)期望產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.61-0.71(m,1H),0.78(tr,1H),0.85-1.02(m,10H),1.32-1.40(m,1H),1.62-1.79(m,2H),1.93-2.02(m,1H),3.41(s,2H),3.59(s,3H),4.27-4.44(m,2H),6.22(d,1H),6.39(d,1H)。
中間體1-42 {5-胺基-2-氟-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}乙酸甲酯
類似於中間體1-41之製備來製備標題化合物，在步驟2中使用3,3,5,5-四甲基環己胺(市面有售)代替3,3,5-三甲基環己胺鹽酸鹽。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87-1.00(m,9H),1.09(s,6H),1.22-1.30(m,1H),1.68-1.77(m,2H),3.41(s,2H),3.58(s,3H),4.28-4.44(m,2H),6.18(d,1H),6.39(d,1H)。
中間體1-43 (±)(5-胺基-2-甲氧基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯
步驟1：(±)(2-甲氧基-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯
將(±)(2-氟-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯(2.5g,7mmol，來自中間體1-41之步驟2之產物)懸浮於甲醇(50mL)中並使用存於甲醇中之甲醇鈉(13.3mL,70mmol，30%溶液)在室溫下過夜處理。然後將混合物分配於水與乙酸乙酯之間，分離各層並使用乙酸乙酯萃取水層。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.80-0.97(m,12H),1.34-1.41(m,1H),1.74-1.85(m,2H),2.00-2.08(m,1H),3.55(s,2H),3.59(s,3H),3.88(s,3H),6.35(s,1H),7.98(s,1H),8.21(d,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=365；Rt=1.61min(方法F)。
步驟2：(±)(5-胺基-2-甲氧基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯
使用Pd/C(10wt%；0.33當量，250mg,2.8mmol)處理存於四氫呋喃(70mL)及甲醇(30mL)中之來自步驟1之(±)(2-甲氧基-5-硝基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)乙酸甲酯(2.66g,7.3mmol)之溶液並在氫氣氛及室溫下攪拌6h。藉由矽藻土過濾反應混合物，使用乙酸乙酯洗滌並在真空中濃縮濾液以得到標題化合物(2.38g,97%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.65-0.82(m,2H),0.85-1.03(m,10H),1.32-1.40(m,1H),1.68-1.79(m,2H),1.93-2.00(m,1H),3.35(s,2H),3.55(s,3H),3.62(s,3H),3.97-4.13(m,2H),6.14(s,1H),6.36(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=335；Rt=1.18min(方法E)。
中間體1-44 {5-胺基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}乙酸甲酯
步驟1：{2-甲氧基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}乙酸甲酯
將{2-氟-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}乙酸甲酯(2.5g 6.8mmol，中間體1-42，來自步驟3之產物)懸浮於甲醇(50mL)中並使用存於甲醇中之甲醇鈉(13mL,68mmol，30%溶液)在室溫下過夜處理。然後將混合物分配於水與乙酸乙酯之間，分離各層並使用乙酸乙酯萃取水層。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以得到標題化合物。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=379；Rt=1.65min(方法F)。
步驟2：{5-胺基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}乙酸甲酯
將來自步驟1之{2-甲氧基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}乙酸甲酯(2.3g,6mmol)懸浮於甲醇(30mL)中且添加氯化錫(II)(8g,42mmol)。將混合物在70℃下攪拌過夜並蒸發。將殘餘物分配於水(250mL)與乙酸乙酯(200mL)之間，然後使用碳酸鈉溶液將pH調節至10。藉由矽藻土過濾混合物且使用水、鹽水洗滌有機層，使用硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮並藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化以得到標題化合物(1.09g,51%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91(s,6H),1.10(s,6H),1.23-1.30(m,1H),1.73-1.80(m,2H),3.35(s,2H),3.56(s,3H),3.62(s,3H),4.03-4.12(m,2H),6.15(s,1H),6.37(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=348；Rt=1.42min(方法D)。
中間體1-45 3-{3-胺基-2-氟-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}丙酸甲酯
步驟1：(2E)-3-{2-氟-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}丙烯酸甲酯
將4-溴-3-氟-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基環己基)苯胺(在中間體1-27之步驟1中製得；2.20g,5.89mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(73mL)中，隨後添加丙烯酸甲酯(1.59mL,17.68mmol)及三乙胺(1.64mL,11.79mmol)。使用氬將混合物脫氣15min，然後添加四(三苯基膦)鈀 (681mg,0.59mmol)且將反應液在120℃下加熱18h。冷卻反應液且添加鹽水(50mL)及乙酸乙酯(50mL)。分離各層且使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水層。藉由固體硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空下濃縮。 藉由急驟層析(SiO2-庚烷/乙酸乙酯)純化粗製材料以得到橙色固體形式之標題化合物(0.88mg,39%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]=0.96(s,6H),1.09(s,6H),1.05-1.31(m,2H),1.81(d,2H),3.73(m,1H),3.79(s,3H),6.31(d,1H),6.63(d,1H),7.52(dd,1H),7.73(d,1H)。
UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=377；Rt=1.12min(方法G)。
步驟2：3-{3-胺基-2-氟-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}丙酸甲酯
向存於四氫呋喃(44mL)中之來自步驟1之(2E)-3-{2-氟-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}丙-2-烯酸甲酯(880mg,2.32mmol)之溶液中添加5%碳載鈀(494mg,0.23mmol)且將反應液在氫氣氛下(1atm)攪拌18h。經由矽藻土使用乙酸乙酯過濾反應液並濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2-庚烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到褐色油狀物形式之標題化合物(858mg，定量)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]=0.92(s,6H),1.10(s,6H),0.87-1.26(m,4H),1.85(d,2H),2.58(t,2H),2.87(t,2H),3.20(br.s.,3H),3.49-3.60(m,1H),3.67(s,3H),6.36(d,1H),6.58(dd,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=351；Rt=1.05min(方法G)。
實例 參考實例2-1 (±)N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
將250mg(1.08mmol)(±)N 1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺(中間體1-5)溶於10mL四氫呋喃中。添加206mg(0.11mmol)2,4-二乙基-1-異硫氰酸根基苯及337μL(2.15mmol)N,N’-二異丙基碳化二亞胺且將反應混合物在70℃下攪拌24小時。去除溶劑並使用二氯甲烷稀釋殘餘物。使用水及鹽水洗滌有機相。在藉由硫酸鈉乾燥之後，去除溶劑且藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到264mg(56%)期望產物。
UPLC-MS：Rt=1.22min。
MS(ESIpos)：m/z=390.5(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.74(s,3 H),0.88-1.01(m,7 H),1.17-1.46(m,8 H),1.48-1.75(m,3 H),1.80-2.00(m,2 H),2.52-2.77(m,4 H),4.09-4.35(m,1 H),5.99(br.s.,1 H),6.92-7.26(m,5 H),7.37(d,1 H),7.57(d,1 H)。
參考實例2-1-1 N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，對映異構體A
經由對掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA,5μM 250×20mm；注射：78mg，存於3×0.3mL(丙酮/乙酸乙酯)中；溶劑：二氧化碳、2-丙醇、二乙胺(75：25：0.4)；流速：80mL/min；檢測：UV 254nm)將外消旋化合物(±)N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(參考實例2-1；78mg)分離成其對映異構體以得到30mg標題化合物(對映異構體A，滯留時間範圍：2-5-4.0min)及30mg對映異構體B(闡述於參考實例2-1-2中)。
參考實例2-1-2 N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，對映異構體B
經由對掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA,5μM 250×20mm；注射：78mg，存於3×0.3mL(丙酮/乙酸乙酯)中；溶劑：二氧化碳、2-丙醇、二乙胺(75：25：0.4)；流速：80mL/min；檢測：UV 254nm)將外消旋化合物(±)N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己 基]-1H-苯并咪唑-2-胺(參考實例2-1；78mg)分離成其對映異構體以得到30mg標題化合物(對映異構體B，滯留時間範圍：4.5-5.5min)及30mg對映異構體A(闡述於參考實例2-1-1中)。
實例2-8 {[1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}乙酸第三丁基酯
類似於參考實例2-1自2.5g(18.7mmol)中間體1-14開始來製備該化合物以得到2.5g(65%)期望產物。
LC-MS：Rt=1.72min；MS(ES+,M+1)562；MS(ES-,M-1)560。
實例2-9 {[1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}乙酸
向存於二噁烷(20mL)中之{[1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}乙酸第三丁基酯(實例 2-8；2.5g,4.45mmol)之溶液中添加存於二噁烷中之HCl溶液(4N,23mL)。然後將反應混合物在環境溫度下攪拌4h。然後蒸發二噁烷。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中，過濾掉沈澱物且隨後乾燥。獲得71%產率(1.65g)之期望產物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=0.99(s,6 H),1.14(s,6 H),1.21-1.42(m,2 H),1.66-1.73(m,2 H),2.04(t,2 H),4.71(s,2 H),4.76(br.m,1 H),6.85-6.91(m,2 H),7.48-7.54(m,2 H),7.61-7.65(m,2 H),7.70-7.82(m,1H),10.8(br.s.,1 H),13.0(br.s.,1 H)。
LC-MS：Rt=1.22min；MS(ES+,M+1)506；MS(ES-,M-1)504。
參考實例2-24 (±)2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
將存於NMP(0.5mL)中之(±)2-氯-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(中間體1-21；250mg,0.747mmol)及4-(二氟甲氧基)苯胺(3.0當量，0.28mL,2.2mmol)之溶液加熱至110℃過夜。使用二氯甲烷稀釋反應混合物並使用碳酸鈉飽和水溶液、水及鹽水洗滌。使用硫酸鈉乾燥有機層，在真空中濃縮且藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得材料以得到標題化合物(231mg,67%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97-0.99(m,6H),1.06-1.14(m,4H),1.39-1.46(m,2H),1.72-1.81(m,1H),1.87-1.90(m,2H),2.06(t,1H),3.84(s,3H),4.65-4.73(m,1H),7.14(t,1H),7.16-7.18(m,2H),7.63-7.68(m,2H),7.76-7.78(m,2H),7.91(s,1H),9.05(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=458；Rt=1.38min。
參考實例2-26 (±)2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
使用氫氧化鋰(5.0當量，10mg,0.44mmol)處理存於THF/水混合物(1：1,2mL)中之(±)2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(參考實例2-24；40mg,0.088mmol)之溶液並在70℃下攪拌20h，冷卻至室溫並在室溫下繼續攪拌2天。使用2M鹽酸水溶液(pH 4-5)酸化反應混合物並使用乙酸乙酯萃取。使用水及鹽水洗滌有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。所獲得粗產物(40mg,93%)並不進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97-0.99(m,6H),1.06-1.14(m,4H),1.39-1.46(m,2H),1.73-1.82(m,1H),1.87-1.90(m,2H),2.06(t,1H),4.65-4.73(m,1H),7.14(t,1H),7.16-7.19(m,2H),7.61-7.68(m,2H),7.75-7.78(m,2H),7.89(s,1H),9.05(br.s., 1H),12.48(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=444；Rt=1.19min。
參考實例2-51 (±)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
將0.71g(0.72mmol)(±)N 1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]苯-1,2-二胺(中間體1-5)溶於14mL四氫呋喃中。添加0.16g(0.72mmol)三氟甲氧基苯基異硫代氰酸酯及0.18g(1.44mmol)N,N’-二異丙基碳化二亞胺，且將反應混合物在70℃下攪拌兩小時。去除溶劑並使用二氯甲烷稀釋殘餘物。使用水及鹽水洗滌有機相。在藉由硫酸鈉乾燥之後，去除溶劑且藉由管柱層析(HPLC)純化殘餘物以得到0.13g(41%)期望產物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.89-1.00(m,6H),1.00-1.13(m,4H),1.30-1.47(m,2H),1.69-1.95(m,3H),2.06(t,1H),4.54-4.78(m,1H),6.92-7.11(m,2H),7.24-7.44(m,3H),7.53(d,1H),7.80(d,2H),9.02(s,1H)。
參考實例2-51-1 N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，對映異構體A
經由對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200,2xPrep幫浦，DLA, MWD,Prep FC；管柱：Chiralpak IA,5μM 250×20mm；注射：120mg，存於6×0.3mL(二氯甲烷)中；溶劑：己烷、2-丙醇、二乙胺(70：30：0.1)；流速：20mL/min；檢測：UV 254nm)將外消旋化合物(±)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(參考實例2-51；120mg)分離成其對映異構體以得到50mg標題化合物(對映異構體A，滯留時間範圍：4.8-5.5min)及38mg對映異構體B(闡述於參考實例2-51-2中)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.85-1.01(m,6H),1.01-1.24(m,4H),1.32-1.44(m,2H),1.72-1.94(m,3H),2.06(t,1H),4.60-4.69(m,1H),7.00-7.04(m,2H),7.30(d,2H),7.35-7.40(m,1H),7.53(d,1H),7.77-7.82(m,2H),8.99(s,1H)。
參考實例2-51-2 N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，對映異構體B
經由對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200,2xPrep幫浦，DLA,MWD,Prep FC；管柱：Chiralpak IA,5μM 250×20mm；注射：120mg，存於6×0.3mL(二氯甲烷)中；溶劑：己烷、2-丙醇、二乙胺(70：30：0.1)；流速：20mL/min；檢測：UV 254nm)將外消旋化合物(±)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(參考實例2-51；120mg)分離成其對映異構體以得到38mg標題化合物(對映異構體B，滯留時間範圍：5.9-6.9min)及50mg對映異構體A(闡述於參考實例2-51-1中)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.94-1.00(m,6H),1.02-1.14(m,4H),1.32-1.44(m,2H),1.73-1.93(m,3H),2.06(t,1H),4.60-4.69(m,1H),6.98-7.06(m,2H),7.28-7.39(m,3H),7.51-7.56(m,1H),7.77-7.82(m,2H),8.99(s,1H)。
以類似於參考實例2-51之方式自相應中間體開始來製備表2中之參考實例且若適宜視需要適當分離成其對映異構體。
實例2-110 (±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯
將548mg(1.10mmol)(±)5-溴-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(參考實例2-61)、190.1mg(2.21mmol)甲基丙烯酸酯、57.1mg(0.19mmol)三-2-甲苯基膦及24.8mg(0.11mmol)乙酸鈀(II)溶於7.8mL乙腈中。在添加0.18mL(1.26mmol)三乙胺之後，將反應混合物在110℃下於微波烘箱中加熱60min。將反應混合物置於急驟管柱中且使用乙酸乙酯(250mL)洗滌以去除觸媒及鹽。將濾液蒸發至乾燥且藉由管柱層析純化殘餘物以得到328.5mg(56%)標題化合物。
UPLC-MS：Rt=1.57min；m/z=502(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90-1.23(m,10H),1.31-1.48(m,2H),1.68-2.12(m,4H),3.69(s,3H),4.57-4.77(m,1H),6.55(d,1H),7.28-7.43(m,3H),7.59(d,1H),7.70-7.81(m,2H),7.85(d,2H),9.14(s,1H)。
實例2-110-1 (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯，對映異構體A
經由對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200,2xPrep幫浦，DLA,MWD,Prep FC；管柱：Chiralpak IA,5μM 250×30mm；注射：328mg，存於7×0.57mL二氯甲烷中；溶劑：己烷、乙醇、二乙胺(80：20：0.1)；流速：50mL/min；檢測：UV 280nm)將外消旋化合物(±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(實例2-110；328mg)分離成其對映異構體以得到115mg標題化合物(對映異構體A，滯留時間範圍：10-12.8min)及120mg對映異構體B(闡述於實例2-110-2中)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90-1.23(m,10H),1.40(t,2H),1.68-1.98(m,3H),2.03(t,1H),3.71(s,3H),4.58-4.78(m,1H),6.55(d,1H),7.28-7.43(m,3H),7.59(d,1H),7.68-7.81(m,2H),7.85(d,2H),9.14(s,1H)。
實例2-110-2 (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯，對映異構體B
經由對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200,2xPrep幫浦，DLA,MWD,Prep FC；管柱：Chiralpak IA,5μM 250×30mm；注射：328mg，存於7×0.57mL二氯甲烷中；溶劑：己烷、乙醇、二乙胺(80：20：0.1)；流速：50mL/min；檢測：UV 280nm)將外消旋化合物(±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(實例2-110；328mg)分離成其對映異構體以得到120mg標題化合物(對映異構體B，滯留時間範圍：13-15.9min)及115mg對映異構體A(闡述於實例2-110-1中)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90-1.23(m,10H), 1.40(t,2H),1.68-1.98(m,3H),2.03(t,1H),3.71(s,3H),4.58-4.78(m,1H),6.55(d,1H),7.28-7.43(m,3H),7.59(d,1H),7.68-7.81(m,2H),7.85(d,2H),9.14(s,1H)。
實例2-111 (±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸
及
將70mg(0.14mmol)(±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(實例2-110)溶於0.6mL二噁烷中。添加6.7mg(0.28mml)LiOH及0.2mL H2O且將反應混合物在70℃下攪拌2.5小時。將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物懸浮於水(10mL)中。在將混合物酸化至pH 4(1N HCl)之後，將反應混合物在室溫下攪拌兩小時。過濾掉固體，使用水洗滌並乾燥過夜以得到49.3mg(69%)標題化合物。
UPLC-MS：Rt=1.35min；m/z=488.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90-1.21(m,10H),1.31-1.52(m,2H),1.68-2.13(m,4H),4.69(br.,1H),6.43(d,1H),7.19-7.48(m,3H),7.52-7.73(m,3H),7.81(d,2H),9.39(br.s,1H),12.18(br.s.,1H)。
實例2-111-1 (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸，對映異構體A
如上述實例2-111中所闡述對115mg(0.23mmol)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(對映異構體A，實例2-110-1)實施皂化以得到83.2mg(71%)期望化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.88-1.18(m,10H),1.34-1.50(m,2H),1.67-1.84(m,1H),1.88(d,2H),2.04(t,1H),4.68(br.s.,1H),6.43(d,1H),7.29-7.44(m,3H),7.53-7.74(m,3H),7.81(d,2H),9.29(br.s.,1H),12.19(br.s.,1H)。
實例2-111-2 (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸，對映異構體B
如實例2-111中所闡述對120mg(0.24mmol)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(對映異構體B，實例2-110-2)實施皂化以得到90.4mg(74%)期望化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.88-1.18(m,10H),1.32-1.57(m,2H),1.67-1.98(m,3H),2.04(t,1H),4.71(br.s.,1H),6.43(d,1H),7.30-7.51(m,3H),7.55-7.74(m,3H),7.78(d,2H),9.58 (br.s.,1H),12.19(br.s.,1H)。
實例2-112 (±)(2E)-3-{2-({4-[(三氟甲基)硫基]苯基}胺基)-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙烯酸甲酯
及
將500mg(0.98mmol)(±)5-溴-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(參考實例2-137)、168mg(1.95mmol)甲基丙烯酸酯、50.5mg(0.17mmol)三-2-甲苯基膦及21.9mg(0.1mmol)乙酸鈀(II)溶於6.9mL乙腈中。在添加0.16mL(1.11mmol)三乙胺之後，將反應混合物在110℃下於微波烘箱中加熱60min。因反應不完全，添加額外試劑(各自1當量)且在加熱塊中繼續加熱過夜(110℃)。將反應混合物置於急驟管柱中並使用乙酸乙酯(250mL)洗滌以去除觸媒及鹽。將濾液蒸發至乾燥且藉由管柱層析純化殘餘物以得到38.5mg(7%)標題化合物。
UPLC-MS：Rt=1.69及1.75min；m/z=518.2(ES+,M+1，方法B).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91-1.18(m,10H),1.32-1.49(m,2H),1.70-1.98(m,3H),2.04(t,1H),3.71(s,3H),4.70(br.,1H),6.58(d,1H),7.38-7.48(m,1H),7.54-7.90(m,7H),9.35(s,1H)。
實例2-113 (±)(2E)-3-{2-({4-[(三氟甲基)硫基]苯基}胺基)-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙烯酸
及
將30mg(0.06mmol)(±)(2E)-3-{2-({4-[(三氟甲基)硫基]苯基}胺基)-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙烯酸甲酯(實例2-112)溶於0.3mL二噁烷中。添加2.8mg(0.12mml)LiOH及0.08 mL H2O且將反應混合物在70℃下攪拌2.5小時。將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物懸浮於水(10mL)中。在將混合物酸化至pH 4(1N HCl)之後，將反應混合物在室溫下攪拌兩小時。過濾掉固體，使用水洗滌並乾燥過夜以得到21.5mg(70%)標題化合物。
UPLC-MS：Rt=1.51min；m/z=504.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90-1.17(m,10H),1.39(d,1H),1.47(d,1H),1.67-1.85(m,1H),1.89(br.,2H),2.04(t,1H),4.71(t,1H),6.46(d,1H),7.45(d,1H),7.59-7.89(m,7H),9.69(br.,1H),12.23(br.,1H)。
實例2-114 (±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯
及
將1.01g(2.01mmol)(±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(實例2-110)溶於43.9mL乙醇中。添加42.9mg(0.4mmol)Pd/C且將反應混合物在H2氣氛及室溫下攪拌12小時。經由玻璃纖維過濾器過濾掉觸媒，蒸發溶劑並藉由管柱層析純化殘餘物以得到0.63g(56%)期望化合物。
UPLC-MS：Rt=1.31min；m/z=504.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.88-1.13(m,10H),1.38(d,2H),1.70-1.92(m,3H),1.95-2.09(m,1H),2.63(t,2H),2.88(t,2H),3.57(s,3H),4.61(br.s.,1H),6.87(d,1H),7.21(s,1H),7.30(d,2H),7.42(d,1H),7.78(d,2H),8.98(s,1H)。
實例2-114-1 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，對映異構體A
經由對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200,2xPrep幫浦，DLA,MWD,Prep FC；管柱：Chiralpak IA,5μM 250×20mm；注射：627mg，存於8×0.7mL二氯甲烷/甲醇中；溶劑：己烷、2-丙醇、二乙胺(70：30：0.1)；流速：40mL/min；檢測：UV 254nm)將外消旋化合物(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(實例2-114；627mg)分離成其對映異構體以得到214mg標題化合物(對映異構體A，滯留時間範圍：7.8-8.9min)及200mg對映異構體B(闡述於實例2-114-2中)。藉由分析型對掌性HPLC(系統：Waters：Alliance 2695,DAD 996,ESA：Corona；管柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；溶劑：己烷/2-丙醇/二乙胺，70：30：0.1(v/v/v)；流速：1.0mL/min；溫度：25℃；溶液：1.0mg/mL EtOH/MeOH(1：1)；注射：5.0μl；檢測：DAD 254nm)進一 步表徵標題化合物(對映異構體A)：Rt=3.64min。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.88-1.15(m,10H),1.38(d,2H),1.68-1.94(m,3H),2.02(t,1H),2.56-2.68(m,2H),2.80-2.94(m,2H),357(s,3H),4.51-4.71(m,1H),6.87(d,1H),7.22(s,1H),7.30(d,2H),7.42(d,1H),7.78(d,2H),8.98(s,1H)。
藉由比旋光度：[α]D 20=13.2° +/- 0.06°(C=1.0000g/100mL，甲醇)另外表徵另一批3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體A)。
實例2-114-2 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，對映異構體B
經由對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200,2xPrep幫浦，DLA,MWD,Prep FC；管柱：Chiralpak IA,5μM 250×20mm；注射：627mg，存於8×0.7mL二氯甲烷/甲醇中；溶劑：己烷、2-丙醇、二乙胺(70：30：0.1)；流速：40mL/min；檢測：UV 254nm)將外消旋化合物(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(實例2-114；627mg)分離成其對映異構體以得到200mg標題化合物(對映異構體B，滯留時間範圍：12.7-14.8min)及214mg對映異構體A(闡述於實例2-114-1中)。藉由分析型對掌性HPLC(系統：Waters：Alliance 2695,DAD 996,ESA：Corona；管柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；溶劑：己烷/2-丙醇/二乙胺，70：30：0.1(v/v/v)；流速：1.0mL/min；溫度：25℃；溶液：1.0mg/mL EtOH/MeOH(1：1)；注射：5.0μl；檢測：DAD 254nm)進一步表徵標題化合物(對映異構體B)：Rt=5.74min。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90-1.13(m,10H),1.38(d,2H),1.65-1.91(m,3H),2.02(t,1H),2.63(t,2H),2.87(t,2H), 3.57(s,3H),4.61(br.s.,1H),6.82-6.91(m,1H),7.22(s,1H),7.30(d,2H),7.42(d,1H),7.78(d,2H),8.99(s,1H)。
藉由比旋光度：[α]D 20=-12.2° +/- 0.04°(C=1.0000g/100mL，甲醇)另外表徵另一批3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體B)。
實例2-115 (±)3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯
及
自150mg(0.31mmol)(±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(實例2-138)開始，類似於實例2-114來製備標題化合物。獲得136.4mg(86%)。
UPLC-MS：Rt=1.41min；m/z=488.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90-1.07(m,10H),1.39(d,2H),1.70-1.92(m,3H),2.03(t,1H),2.64(t,2H),2.89(t,2H),358(s,3H),4.55-4.73(m,1H),6.87-6.95(m,1H),7.27(s,1H),7.46(d,1H),7.60-7.69(m,2H),7.82-7.91(m,2H),9.24(s,1H)。
藉由對掌性製備型HPLC(系統：2x Labomatic Pump HD-3000,Labomatic AS-3000,Knauer DAD 2600,Labomatic Labcol Vario 4000 Plus；管柱：Chiralpak IF 5μm 250×30mm；溶劑：己烷/2-丙醇/二乙胺，70：30：0.1(v/v/v)；流速：50mL/min；溫度：室溫；溶液：520mg/5mL DCM/2-丙醇；注射：4×1.3mL；檢測：UV 254nm)分離實例2-115之外消旋材料之對映異構體且藉由對掌性HPLC(系統：Agilent 1260；管柱：Chiralpak IF 5μm 150×4.6mm；溶劑：己烷/2-丙醇/二乙胺，70：30：0.1(v/v/v)；流速：1.0mL/min；溫度：25℃；溶液：1.0mg/mL EtOH/MeOH 2：1；注射：5.0μl；檢測：DAD 254nm)及比旋光度以分析方式進行表徵：
實例2-115-1 3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，對映異構體A
Rt=3.04min；[α]D 20=10.5° +/- 0.99°(C=1.0000g/100mL，甲醇)。
實例2-115-2 3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，對映異構體B
Rt=4.34min；[α]D 20=-13.3° +/- 0.80°(C=1.0000g/100mL，甲醇)。
以類似於參考實例2-150之方式自(±)3-(3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯(中間體1-34)及相應市售硫代異氰 酸酯開始來製備表3中之實例。分離對映異構體且根據給定程序分析。
實例2-116 (±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯醯胺
及
將500mg(1.01mmol)(±)5-溴-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(參考實例2-61)、140mg(2.02mmol)丙烯醯胺、52mg(0.17mmol)三-2-甲苯基膦及22.6mg(0.10mmol)乙酸鈀(II)溶於7ml乙腈中。在添加116.2mg(1.15mmol)三乙胺之後，將反應混合物在110℃下於微波烘箱中加熱一小時。在完成反應之後，將反應混合物傾倒至水/NH4Cl/二氯甲烷之混合物中並劇烈攪拌。分離有機相，使用鹽水洗滌並乾燥。在蒸發溶劑之後，藉由HPLC純化殘餘物以得到52.7mg(10%)標題化合物。
UPLC-MS：Rt=1.28min；m/z=487.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.89-1.18(m,10H),1.31-1.50(m,2H),1.69-1.95(m,3H),2.04(t,1H),4.66(t,1H),6.51 (d,1H),6.99(br.s.,1H),7.23(d,1H),7.33(d,2H),7.41-7.51(m,2H),7.52-7.62(m,2H),7.82(d,2H),9.11(s,1H)。
實例2-116-1 (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯醯胺，對映異構體A
經由SFC(系統：Sepiatec Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA,5μM 250×20mm；注射：42mg，存於1×0.5mL及4×0.25mL二氯甲烷/二甲基甲醯胺(2：1)中；溶劑：CO2/2-丙醇/二乙胺(0.2%)(70：30)；流速：80mL/min；壓力：100巴；溫度：40℃；檢測：UV 254nm)將外消旋化合物(±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯醯胺(實例2-116；42mg，存於1.5mL二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺(2：1)中)分離成其對映異構體以得到14.1mg標題化合物(對映異構體A，滯留時間範圍：3.0-3.6min；純度：93%)及19.7mg對映異構體B(闡述於實例2-116-2中)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.89-1.18(m,10H),1.31-1.50(m,2H),1.69-1.95(m,3H),2.04(t,1H),4.66(t,1H),6.51(d,1H),6.99(br.s.,1H),7.23(d,1H),7.33(d,2H),7.41-7.51(m,2H),7.52-7.62(m,2H),7.82(d,2H),9.11(s,1H)。
實例2-116-2 (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯醯胺，對映異構體B
經由SFC(系統：Sepiatec Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA,5μM 250×20mm；注射：42mg，存於1×0.5mL及4×0.25mL二氯甲烷/二甲基甲醯胺(2：1)中；溶劑：CO2/2-丙醇/二乙胺(0.2%)(70：30)；流速：80mL/min；壓力：100巴；溫度：40℃；檢測： UV 254nm)將外消旋化合物(±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯醯胺(實例2-116；42mg，存於1.5mL二氯甲烷/二甲基甲醯胺(2：1)中)分離成其對映異構體以得到19.7mg標題化合物(對映異構體B，滯留時間範圍：3.9-5.0min；純度：82%)及14.1mg對映異構體A(闡述於實例2-116-1中)。
實例2-117 (±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙醯胺
及
將200mg(0.41mmol)(±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯醯胺(實例2-116)溶於10mL乙醇中。添加21.9mg(0.2mmol)Pd/C且將反應混合物 在H2氣氛及室溫下攪拌12小時。經由玻璃纖維過濾器過濾掉觸媒，蒸發溶劑並藉由管柱層析純化殘餘物以得到172.1mg(81%)期望化合物。
UPLC-MS：Rt=1.15min；m/z=489.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87-1.12(m,10H),1.32-1.45(m,2H),1.66-1.94(m,3H),1.96-2.11(m,1H),2.30-2.41(m,2H),2.77-2.88(m,2H),4.61(t,1H),6.59-6.74(m,1H),6.86(dd,1H),7.17-7.33(m,4H),7.40(d,1H),7.73-7.83(m,2H),8.95(s,1H)。
實例2-117-1 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙醯胺，對映異構體A
經由對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200,2xPrep幫浦，DLA,MWD,Prep FC；管柱：Chiralpak IA,5μM 250×20mm；注射：140mg，存於5×0.4mL甲醇中；溶劑：己烷、2-丙醇(70：30)及0.1%二乙胺；流速：31mL/min；檢測：UV 254nm)將外消旋化合物(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙醯胺(實例2-117；140mg)分離成其對映異構體以得到60mg標題化合物(對映異構體A，滯留時間範圍：4.0-6.75min)及60mg對映異構體B(闡述於實例2-117-2中)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.89-1.15(m,10H),1.38(d,2H),1.66-1.92(m,3H),2.02(t,1H),2.35(t,2H),2.83(t,2H),4.61(br.s.,1H),6.73(br.s.,1H),6.86(dd,1H),7.18-7.34(m,4H),7.41(d,1H),7.72-7.84(m,2H),8.97(s,1H)。
實例2-117-2 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5三甲基環己基]-1H- 苯并咪唑-5-基)丙醯胺，對映異構體B
經由對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200,2xPrep幫浦，DLA,MWD,Prep FC；管柱：Chiralpak IA,5μM 250×20mm；注射：140mg，存於5×0.4mL甲醇中；溶劑：己烷、2-丙醇(70：30)及0.1%二乙胺；流速：31mL/min；檢測：UV 254nm)將外消旋化合物(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙醯胺(實例2-117；140mg)分離成其對映異構體以得到60mg標題化合物(對映異構體B，滯留時間範圍：7.5-11min)及60mg對映異構體A(闡述於實例2-117-1中)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91-1.13(m,10H),1.39(d,2H),1.69-1.93(m,3H),2.03(s,1H),2.35(t,2H),2.83(t,2H),4.61(br.s.,1H),6.72(br.s.,1H),6.82-6.90(m,1H),7.19-7.34(m,4H),7.41(d,1H),7.72-7.83(m,2H),8.97(s,1H)。
實例2-118 (±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸
及
將120mg(0.24mmol)(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(實例2-114)溶於1mL二噁烷中。添加11.4mg(0.48mmol)LiOH及0.34mL水且將反應液在70℃下攪拌兩個半小時。將反應混合物蒸發至乾燥並將殘餘物懸浮於水中。在使用HCl水溶液(1M)酸化混合物直至pH為4為止之後，過濾掉所得沈澱物，使用水洗滌並乾燥以得到90.3mg(74%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.85-1.15(m,10H),1.32-1.54(m,2H),1.64-1.88(m,3H),2.04(t,1H),2.42-2.61(m,2H，部分地由溶劑信號遮蔽),2.86(t,2H),4.69(br.s.,1H),6.98(d,1H),7.23(s,1H),7.37(d,2H),7.54(d,1H),7.73(d,2H),9.65(br.s.,1H),12.10(br.s.,1H)。
實例2-118-1 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，對映異構體A
如先前實例2-118中所闡述對214mg(0.43mmol)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體A，實例2-114-1)實施皂化以得到177.1mg(81%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.88-1.12(m,10H),1.33-1.47(m,2H),1.66-1.92(m,3H),2.03(t,1H),2.43-2.60(m,2H，部分地由溶劑信號遮蔽),2.85(t,2H),4.63(t,1H),6.91(d,1H),7.22(s,1H),7.32(d,2H),7.45(d,1H),7.76(d,2H),9.13(br.s.,1H),12.06(br.s.,1H)。
藉由比旋光度：[α]D 20=18.3° +/- 0.25°(C=1.0000g/100mL，甲醇)另外表徵另一批3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(對映異構體A)。
實例2-118-2 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，對映異構體B
如實例2-118中所闡述對200mg(0.4mmol)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-2H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體B，實例2-114-1)實施皂化以得到168.2mg(82%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.89-1.18(m,10H),1.32-1.52(m,2H),1.66-1.92(m,3H),2.04(t,1H),2.44-2.60(m,2H，部分地由溶劑信號遮蔽),2.86(t,2H),4.66(t,1H),6.95(d,1H),7.22(s,1H),7.35(d,2H),7.50(d,1H),7.73(d,2H),9.40(br.s.,1H),12.06(br.s.,1H)。
藉由比旋光度：[α]D 20=-18.5° +/- 0.09°(C=1.0000g/100mL，甲醇)另外表徵另一批3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(對映異構體B)。
實例2-119 (±)3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸
及
將105mg(0.22mmol)(±)3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(實例2-115)溶於0.9mL二噁烷中。添加10.3mg(0.43mmol)LiOH及0.31mL水且將反應液在70℃下攪拌兩個半小時。將反應混合物蒸發至乾燥且使用水稀釋殘餘物。使用HCl水溶液(1M)酸化混合物直至pH為4為止。過濾掉所得沈澱物，使用水洗滌並乾燥以得到35mg(33%)標題化合物。
UPLC-MS：Rt=1.27min；m/z=474.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.88-1.05(m,10H),1.35-1.47(m,2H),1.70-1.95(m,3H),2.04(t,1H),2.40-2.64(m,2H，部分地由溶劑信號遮蔽),2.86(t,2H),4.60-4.70(m,1H),6.90(d,1H),7.29(d,1H),7.47(d,1H),7.64(d,2H),7.88(d,2H),9.21(br.,1H),12.2(極寬峰，1H)。
實例2-119-1 3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，對映異構體A
類似於實例2-165-1：使3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體A，實例2-115-1；159mg,0.326mmol)與碘化鋰(5.0當量，218mg,1.63mmol)在125℃下於吡啶(5mL)中反應5天以在製備型HPLC之後得到標題化合物(41mg,25%)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=474；Rt=0.99min(方法F)。
實例2-119-2 3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，對映異構體B
類似於實例2-165-1：使3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-2H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體B，實例2-115-1；139mg,0.285mmol)與碘化鋰(5.0當量，191mg,1.43mmol)在125℃下於吡啶(4mL)中反應5天以在製備型HPLC之後得到標題化合物(22mg,15%)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=474；Rt=0.99min(方法F)。
以類似於參考實例2-26之方式自給定酯前體開始來製備表4中之實例。
表4
實例2-120 (±)-(2E)-N,N-二甲基-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)- 3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯醯胺
及
將200mg(0.40mmol)(±)5-溴-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(參考實例2-61)、80mg(0.81mmol)N,N-二甲基丙烯醯胺、20.8mg(0.07mmol)三-2-甲苯基膦及9mg(0.04mmol)乙酸鈀(II)溶於2.8ml乙腈中。在添加46.5mg(0.46mmol)三乙胺之後，將反應混合物在110℃下於微波烘箱中加熱一小時且在完成反應之後傾倒至水/NH4Cl/二氯甲烷之混合物中並劇烈攪拌。分離有機相，使用鹽水洗滌並乾燥。在蒸發溶劑之後，藉由管柱層析(矽膠，洗脫劑：乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到65.4mg(30%)標題化合物。
UPLC-MS：Rt=1.37min；m/z=515.3(ES+,M+1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91-1.13(m,10H),1.38-1.46(m,2H),1.72-1.98(m,3H),2.04(t,1H),2.92(s,3H),3.15 (s,3H),4.60-4.71(m,1H),7.12(d,1H),7.26-7.38(m,3H),7.47-7.57(m,2H),7.80-7.90(m,3H),9.10(s,1H)。
實例2-121 (±)N,N-二甲基-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙醯胺
及
將50mg(0.097mmol)在先前實例2-120中製得之(±)-(2E)-N,N-二甲基-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯醯胺溶於2.4mL乙醇中。在添加5.2mg(0.05mmol)Pd/C(10%)之後，將反應混合物在室溫及H2氣氛下攪拌12小時。在經由玻璃纖維過濾器過濾觸媒之後，蒸發溶劑以得到31.3mg(56%)標題化合物，其係90%純。
UPLC-MS：Rt=1.27min；m/z=517.3(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91-1.09(m,10H), 1.30-1.43(m,2H),1.67-1.94(m,3H),2.03(t,1H),2.50-2.66(m,2H，部分地由溶劑信號遮蔽),2.80-2.90(m,5H),2.92(s,3H),4.52-4.70(m,1H),6.89(d,1H),7.21-7.34(m,3H),7.41(d,1H),7.78(d,2H),8.98(br.s.,1H)。
實例2-122 (±)({2-[(4-乙氧基苯基)胺基]-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧基)乙酸
及
步驟1：將(±)({2-[(4-乙氧基苯基)胺基1-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧基)乙酸第三丁基酯、250mg(0.69mmol)(±)(3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯氧基)-乙酸第三丁基酯(中間體1-3)溶於2mL四氫呋喃中。添加124mg(0.69mmol)1-乙氧基-異硫氰酸根基苯及174mg(1.38mmol)N,N’-二異丙基碳化二亞胺且將反應混合物在70℃下攪拌過夜。去除溶劑且藉由管柱層析(Biotage，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物兩次以得到140 mg(39%)期望產物。
UPLC-MS：Rt=1.61min；m/z=509.3(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.89-1.11(m,10H),1.24-1.52(m,14H),1.61-1.92(m,3H),1.94-2.07(m,1H),3.91-4.07(m,2H),4.49-4.59(m,3H),6.55(dd,1H),6.80-6.93(m,3H),7.33(d,1H),7.55(d,2H),8.55(s,1H)。
步驟2：(±)({2-[(4-乙氧基苯基)胺基]-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧基)乙酸
將100mg(0.2mmol)步驟1中所闡述之(±)({2-[(4-乙氧基苯基)胺基]-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧基)乙酸第三丁基酯溶於46.4mL HCl(存於二噁烷中，4M)中並在室溫下攪拌三天。將反應混合物蒸發至乾燥且使用飽和碳酸氫鈉溶液(pH 9)處理殘餘物。在室溫下攪拌一小時之後，沈澱出固體。添加二氯甲烷(100mL)。在攪拌45min之後，分離有機相並使用水及鹽水洗滌。乾燥(硫酸鈉)有機相，過濾且去除溶劑。UPLC-MS展示產物。將殘餘物置於水中並使用鹽酸(1N)酸化直至pH為4為止。將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜並在第二天過濾。藉由層析純化沈澱物以得到14.1mg(15%)標題化合物。
UPLC-MS：Rt=1.13min；m/z=452.0(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.85-1.12(m,10H),1.23-1.46(m,5H),1.61-1.86(m,3H),2.00(t,1H),3.98(q,2H),4.48-4.65(m,3H),6.57(dd,1H),6.78-6.93(m,3H),7.33(d,1H),7.56(d,2H),8.53(br.s.,1H),12.86(br.s.,1H)。
以兩個步驟自中間體1-3及相應市售異硫代氰酸酯開始如先前實例2-122中所闡述以類似方式來製備表5中之實例，然而處理有所改變。在完成反應之後，將反應混合物蒸發至乾燥並藉由管柱層析純化 殘餘物。
實例2-127 (±)N-{[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙醯基}甘胺酸甲酯
及
將0.30g(0.52mmol)(±)[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酸(實例2-123)溶於3.2mL N,N-二甲基甲醯胺中。添加0.08g(0.62mmol)懸浮於0.5mL DMF及0.054mL三乙胺中之甘胺酸甲酯鹽酸鹽。在添加0.32g(0.62mmol)PyBOP及0.27mL(1.56mmol)Hünig鹼之後，將反應混合物在室溫下攪拌三天。使用水(20mL)稀釋反應混合物且使用甲基第三丁基醚(每次80mL)萃取兩次。使用用及鹽水洗滌合併之有機相。在藉由硫酸鈉乾燥之後，蒸發溶劑且藉由管柱層析(矽膠，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到0.18g(59%)期望化合物。
UPLC-MS：Rt=1.23min；m/z=564.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.89-1.13(m,10H), 1.39(d,2H),1.64-1.94(m,3H),2.02(t,1H),3.62(s,3H),3.92(d,2H),4.47-4.70(m,3H),6.72(dd,1H),7.00(d,1H),7.30(d,2H),7.45(d,1H),7.78(d,2H),8.49(t,1H),9.00(s.,1H)。
實例2-128 (±)N-環丙基-2-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙醯胺
及
將0.30g(0.52mmol)(±)[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酸(實例2-123)溶於3.2mL N,N-二甲基甲醯胺中。添加0.04g(0.62mmol)環丙胺、0.32g(0.62mmol)PyBOP及0.27mL(1.56mmol)Hünig鹼且將反應混合物在室溫下攪拌三天。使用水(20mL)稀釋反應混合物且使用甲基第三丁基醚(每次80mL)萃取兩次。使用用及鹽水洗滌合併之有機相。在藉由硫酸鈉乾燥之後，蒸發溶劑且藉由管柱層析(矽膠，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到0.17g(60%)呈外消旋物形式之期望標 題化合物。
UPLC-MS：Rt=1.31min；m/z=532.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.45-0.53(m,2H),0.56-0.68(m,2H),0.89-1.15(m,10H),1.40(d,2H),1.65-1.98(m,3H),2.02(t,1H),2.61-2.77(m,1H),4.40(s,2H),4.52-4.70(m,1H),6.69(dd,1H),6.96(d,1H),7.30(d,2H),7.42(d,1H),7.71-7.85(m,2H),8.09(d,1H),8.99(s,1H)。
實例2-128-1 N-環丙基-2-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙醯胺，對映異構體A
經由對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200,2xPrep幫浦，DLA,MWD,Gilson：液體處理器215；管柱：Chiralpak IA,5μM 250×20mm；注射：131mg，存於1×0.4mL及2×0.8mL二氯甲烷中；溶劑：己烷、2-丙醇(70：30)及0.1%二乙胺；流速：20mL/min；檢測：UV 254nm)將外消旋化合物(±)N-環丙基-2-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙醯胺(實例2-128；131mg)分離成其對映異構體以得到52mg標題化合物(對映異構體A，滯留時間範圍：9.0-11.2min)及56mg對映異構體B(闡述於實例2-128-2中)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.45-0.53(m,2H),0.58-0.69(m,2H),0.90-1.15(m,10H),1.39(d,2H),1.63-1.94(m,3H),2.01(t,1H),2.62-2.78(m,1H),4.40(s,2H),4.52-4.69(m,1H),6.69(dd,1H),6.94(d,1H),7.30(d,2H),7.43(d,1H),7.71-7.85(m,2H),8.09(d,1H),8.98(s,1H)。
實例2-128-2 N-環丙基-2-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環 己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙醯胺，對映異構體B
經由對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200,2xPrep幫浦，DLA,MWD,Gilson：液體處理器215；管柱：Chiralpak IA,5μM 250×20mm；注射：131mg，存於1×0.4mL及2×0.8mL二氯甲烷中；溶劑：己烷、2-丙醇(70：30)及0.1%二乙胺；流速：20mL/min；檢測：UV 254nm)將外消旋化合物(±)N-環丙基-2-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基)-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙醯胺(實例2-128；131mg)分離成其對映異構體以得到56mg標題化合物(對映異構體B，滯留時間範圍：13.0-15.4min)及52mg對映異構體A(闡述於實例2-128-1中)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.45-0.53(m,2H),0.56-0.68(m,2H),0.89-1.15(m,10H),1.38(d,2H),1.65-1.92(m,3H),2.01(t,1H),2.61-2.75(m,1H),4.40(s,2H),4.51-4.68(m,1H),6.68(dd,1H),6.94(d,1H),7.30(d,2H),7.42(d,1H),7.71-7.85(m,2H),8.09(d,1H),8.98(s,1H)。
類似於實例2-128中所闡述之醯胺合成使用PyBOP及相應胺來製備表6中之相應醯胺。
實例2-129 (±)N-{[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙醯基}甘胺酸
及
將0.145g(0.26mmol)(±)N-{[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙醯基}甘胺酸甲酯(實例2-127)懸浮於1.1mL二噁烷中。在添加0.012g(0.52mmol)氫氧化鋰及0.37mL水之後，將反應混合物在70℃下攪拌5小時。去除溶劑並將反應混合物懸浮於水(20mL)中。藉由添加1M HCl來將混合物之pH調節至pH 4。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾掉沈澱物，使用水洗滌且隨後乾燥以得到0.13g標題化合物及(±)[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酸(實例2-123)之混合物。因此，藉由HPLC進一步純化混合物以最終得到66.9mg(44%)期望化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91-1.07(m,10H),1.38(d,1H),1.56(d,1H),1.66-1.98(m,3H),2.05(t,1H),3.81(d,2H),4.54(s,2H),4.65(t,1H),6.89(d,1H),6.96(d,1H),7.45(d,2H),7.59-7.76(m,3H),8.40(t,1H),10.05(極寬峰),12.6(極寬峰)。
實例2-130 (±)N-甲基-N-{[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙醯基}甘胺酸甲酯
及
將0.30g(0.52mmol)(±)[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酸(實例2-123)溶於3.2mL N,N-二甲基甲醯胺中。添加0.09g(0.62mmol)N-甲基甘胺酸甲酯鹽酸鹽、0.32g(0.62mmol)PyBOP及0.27mL(1.56mmol)Hünig鹼且將反應混合物在室溫下攪拌三天。使用水(20mL)稀釋反應混合物且使用甲基第三丁基醚(每次80mL)萃取兩次。使用用及鹽水洗滌合併之有機相。在藉由硫酸鈉乾燥之後，蒸發溶劑且藉由管柱層析(矽膠，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到0.12g(38.8%)呈外消旋物形式之期望標題化合物。
UPLC-MS：Rt=1.31min；m/z=578.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.89-1.13(m,10H),1.39(d,2H),1.62-1.96(m,3H),2.01(t,1H),2.88及3.09(s，合併3H),3.65及3.70(s，合併3H),4.10及4.31(s，合併2H),4.52-4.70(m,1H), 4.70及4.83(s，合併2H),6.58-6.69(m,1H),6.91-7.00(m,1H),7.30(d,2H),7.41(d,1H),7.79(d,2H),8.99(s.,1H)。
實例2-131 (±)N-甲基-N-{[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙醯基}甘胺酸
及
如實例2-129中所闡述對90mg(0.16mmol)(±)N-甲基-N-{[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙醯基}甘胺酸甲酯(實例2-130)實施皂化以在經由HPLC純化之後得到20.9mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.90-1.19(m,10H),1.38(d,1H),1.54(d,1H),1.62-1.95(m,3H),2.04(t,1H),2.83及3.05(s，合併3H),3.99及4.19(s，合併2H),4.55-4.68(m,1H),4.73及4.88(s，合併2H),6.70-7.92(m,2H),7.44(br.,d,2H),7.53-7.75(m, 3H),12.66(br.s.,1H)。
實例2-132 (±)4-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]丁酸
及
步驟1：將(±)4-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]丁酸第三丁基酯、295mg(0.75mmol)(±)4-(3-胺基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯氧基)丁酸第三丁基酯(中間體1-9)溶於15mL四氫呋喃中。添加165.5mg(0.75mmol)1-異硫氰酸根基-4-(三氟甲氧基)苯及190.6mg(1.51mmol)N,N’-二異丙基碳化二亞胺且將反應混合物在70℃下攪拌5小時。去除溶劑且藉由管柱層析(Biotage，洗脫劑：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物兩次以得到310mg(68%)期望產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.89-1.10(m,10H), 1.32-1.44(m,11H),1.66-1.78(m,1H),1.78-2.05(m,5H),2.36(t,2H),3.95(t,2H),4.53-4.66(m,1H),6.62(dd,1H),6.95(d,1H),7.29(d,2H),7.39(d,1H),7.71-7.81(m,2H),8.95(s,1H)。
步驟2：(±)4-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]丁酸
將100mg(0.17mmol)步驟1中所闡述之(±)4-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]丁酸第三丁基酯溶於4.3mL HCl(存於二噁烷中，4M)中並在室溫下攪拌21小時。將反應混合物蒸發至乾燥且使用水處理殘餘物。將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜，過濾掉固體並在空氣中乾燥以得到86.4mg(86%)輕微污染之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91-1.18-1.30(m,10H),1.30-1.43(m,1H),1.51(d,1H),1.71(q,1H),1.80-2.08(m,5H),2.38(t,2H),3.98(t,2H),4.70(br.s.,1H),6.77(d,1H),6.91(d,1H),7.41(d,2H),7.58(br.s.,1H),7.68(d,2H),12.10(br.s.,1H)。
以兩個步驟如實例2-132中所闡述自中間體1-9及相應市售異硫代氰酸酯開始以類似方式來製備表7中之實例且若適當分離成其對映異構體。對第三丁基酯中間體實施外消旋物至其對映異構體之分離。
表7
實例2-138 (±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯
及
將500mg(1.04mmol)(±)5-溴-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(參考實例2-62)、179.2mg (2.08mmol)甲基丙烯酸酯、53.9mg(0.18mmol)三-2-甲苯基膦及23.4mg(0.1mmol)乙酸鈀(II)溶於7.3mL乙腈中。在添加0.17mL(1.19mmol)三乙胺之後，將反應混合物在110℃下於微波烘箱中加熱60min。因反應不完全，添加額外試劑(各自1當量)且在加熱塊中繼續加熱過夜(110℃)。將反應混合物置於急驟管柱中並使用乙酸乙酯(250mL)洗滌以去除觸媒及鹽。將濾液蒸發至乾燥且藉由管柱層析純化殘餘物以得到252mg(47%)標題化合物。
UPLC-MS：Rt=1.59min；m/z=486.2(ES+,M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91-1.18(m,10H),1.32-1.50(m,2H),1.70-1.98(m,3H),2.08(t,1H),3.72(s,3H),4.71(br.,1H),6.58(d,1H),7.42(d,1H),7.58-7.88(m,5H),7.93(d,2H),9.38(s,1H)。
實例2-138-1 (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯，對映異構體A
經由對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200,2xPrep幫浦，DLA,MWD,Gilson：液體處理器215；管柱：Chiralpak AD-H,5μM 250×30mm；注射：97mg，存於3×1mL乙醇/甲醇中；溶劑：乙醇、甲醇、二乙胺(50：50：0.1)；流速：30mL/min；檢測：UV 280nm)將97mg實例2-138中所闡述之外消旋化合物(±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯分離成其對映異構體以得到35mg標題化合物(對映異構體A，Rt=9.3-11.6min)及35mg對映異構體B(闡述於實例2-138-2中)。
實例2-138-2 (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯，對映異構體B
經由對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200,2xPrep幫浦，DLA,MWD,Gilson：液體處理器215；管柱：Chiralpak AD-H,5μM 250×30mm；注射：97mg，存於3×1mL乙醇/甲醇中；溶劑：乙醇、甲醇、二乙胺(50：50：0.1)；流速：30mL/min；檢測：UV 280nm)將97mg實例2-138中所闡述之外消旋化合物(±)(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯分離成其對映異構體以得到35mg標題化合物(對映異構體B，Rt=13.6-17.0min)及35mg對映異構體A(闡述於實例2-138-1中)。
參考實例2-150 (±)6-甲氧基-2-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
及
使用1-異硫氰酸根基-4-(丙烷-2-基氧基)苯(1.00當量，302mg,1.56mmol)處理存於THF(10mL)中之(±)5-胺基-2-甲氧基-4-{[(順式)- 3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯甲酸甲酯(中間體1-31；500mg,1.56mmol)之溶液並在室溫下攪拌3小時。添加EDC(2.00當量，598mg,3.12mmol)，將反應混合物加熱至70℃並在此溫度下繼續攪拌3天。 將混合物冷卻至室溫並傾倒至碳酸氫鈉水溶液(10%)中。使用乙酸乙酯萃取水層，使用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得材料以得到呈外消旋順式非對映異構體形式之標題化合物(565mg,72%)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=480；Rt=1.54min(方法F)。
實例2-158 (±)3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯
及
類似於參考實例2-150：使用1-異硫氰酸根基-4-(三氟甲氧基)苯(CAS編號：[64285-95-6]；1.00當量，155mg,0.705mmol)處理存於THF(8mL)中之(±)3-(5-胺基-2-甲基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯(中間體1-33；335mg,0.705mmol)之溶液並在室溫下攪拌2小時。添加EDC(2.00當量，270mg,1.41mmol)，將反應混合物加熱至70℃並在此溫度下繼續攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫並傾倒至碳酸氫鈉水溶液(10%)中。使用乙酸乙酯萃取水層，使用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得材料以得到呈外消旋順式非對映異構體形式之標題化合物(170mg,47%)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=518；Rt=1.68min(方法F)。
藉由1H-NMR另外表徵另一批(±)3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.96-0.98(m,6H),1.03(s,3H),1.10(t,1H),1.36-1.41(m,2H),1.72-1.90(m,3H),2.04(t,1H),2.36(s,3H),2.58-2.61(m,2H),2.84-2.88(m,2H),3.60(s,3H),4.55-4.61(m,1H),7.16(s,1H),7.28-7.31(m,3H),7.74-7.78(m,2H),8.92(br.s.,1H)。
藉由對掌性製備型HPLC(系統：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5μm 250×20mm；溶劑：CO2/2-丙醇，77/23；流速：80mL/min；壓力(出口)：150巴；溫度：40℃；溶液：170mg/2mL二氯甲烷/甲醇，1：1；注射：5×0.4mL；檢測：UV 254nm)分離實例2-158之外消旋材料之對映異構體且藉由對掌性HPLC(系統：Agilent：1260 AS,MWD,Aurora SFC模組；管柱：Chiralpak IA 5μm 100×4.6mm；溶劑：CO2/2-丙醇，77/23；流速：4.0mL/min；壓力(出口)：100巴；溫度：37.5℃；溶液：1.0mg/mL EtOH/MeOH；注射：10.0μl；檢測：DAD 254nm)以分析方式進行表徵：
實例2-158-1 3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，對映異構體A
Rt=1.79min。
藉由比旋光度：[α]D 20=13.6° +/- 0.10°(C=1.0000g/100mL，甲醇)另外表徵另一批3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體A)。
實例2-158-2 3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，對映異構體B
Rt=2.82min。
藉由比旋光度：[α]D 20=-14.0° +/- 0.12°(C=1.0000g/100mL，甲醇)另外表徵另一批3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體B)。
以類似於實例2-158之方式自(±)3-(5-胺基-2-甲基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯(中間體1-33)及相應市售硫代異氰酸酯開始來製備表8中之實例。分離對映異構體且根據給定程序分析。
表8
實例2-162 (±)3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸
及
類似於參考實例2-26：使(±)3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(實例2-158；47mg,0.091mmol)與氫氧化鋰(5.0當量，11mg,0.45mmol)在70℃下於THF/水混合物(1：1,2mL)中反應過夜以得到標題化合物(45mg,93%)，其並不進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97(d,3H),1.02(s,3H),1.06(s,3H),1.18(t,1H),1.37-1.40(m,1H),1.57-1.60(m,1H),1.72-1.81(m,1H),1.93-1.96(m,2H),2.10(t,1H),2.41(s,3H),2.50-2.53(m,2H),2.85-2.89(m,2H),4.78-4.84(m,1H),7.18(s,1H),7.49-7.51(m,2H),7.62-7.65(m,3H),10.91(br.s.,0.7H*),12.12(br.s.,0.8H*),13.03(br.s.,0.5H*)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=504；Rt=1.00min(方法F)。
實例2-162-1 3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，對映異構體A
類似於參考實例2-26：使3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體A，實例2-158-1；33mg,0.064mmol)與氫氧化鋰(5.0當量，7.6mg,0.32mmol)在70℃下於THF/水混合物(1：1,2mL)中反應過夜以得到標題化合物(40mg，定量)，其並不進一步純化。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97(d,3H),1.02(s,3H),1.06(s,3H),1.18(t,1H),1.36-1.40(m,1H),1.57-1.61(m,1H),1.74-1.82(m,1H),1.94-1.98(m,2H),2.10(t,1H),2.41(s,3H),2.50-2.53(m,2H),2.84-2.89(m,2H),4.80-4.89(m,1H),7.18(s,1H),7.48-7.51(m,2H),7.63-7.66(m,3H),11.02(br.s.,0.7H*),12.17(br.s.,0.7H*),13.04(br.s.,0.6H*)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=504；Rt=1.02min(方法F)。
比旋光度：[α]D 20=30.9° +/- 0.48°(C=1.0000g/100mL，甲醇)。
實例2-162-2 3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，對映異構體B
類似於參考實例2-26：使3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-2H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體B，實例2-158-2；30mg,0.058mmol)與氫氧化鋰(5.0當量，6.9mg,0.29mmol)在70℃下於THF/水混合物(1：1,2mL)中反應過夜以得到標題化合物(38mg，定量)，其並不進一步純化。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97(d,3H),1.02(s,3H),1.06(s,3H),1.18(t,1H),1.36-1.40(m,1H),1.57-1.61(m,1H),1.74-1.83(m,1H),1.94-1.97(m,2H),2.10(t,1H),2.41(s,3H),2.50-2.53(m,2H),2.85-2.90(m,2H),4.80-4.88(m,1H),7.18(s,1H),7.49-7.52(m,2H),7.62-7.65(m,3H),11.02(br.s.,0.8H*),12.16(br.s.,0.6H*),13.04(br.s.,0.6H*)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=504；Rt=1.00min(方法F)。
比旋光度：[α]D 20=-28.3° +/- 0.89°(C=1.0000g/100mL，甲醇)。
以類似於實例2-162之方式自給定酯前體開始來製備表9中之實例。藉由製備型HPLC純化實例2-165。
實例2-165-1 3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，對映異構體A
使用碘化鋰(5.00當量，133mg,0.997mmol)處理存於吡啶(4mL)中之3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體A，實例2-161-1；100mg,0.199mmol)之溶液並加熱至125℃保持3天。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。使用2N HCl水溶液吸收殘餘物並使用乙酸乙酯萃取，藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化所獲得材料以得到標題化合物(8mg,7%)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=488；Rt=0.97min(方法F)。
實例2-165-2 3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，對映異構體B
類似於實例2-165-1：使3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體B，實例2-161-2；74mg,0.15mmol)與碘化鋰(5.0當量，99mg,0.74 mmol)在125℃下於吡啶(3mL)中反應3天以在製備型HPLC之後得到標題化合物(45mg,53%)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=488；Rt=0.97min(方法F)。
實例2-166 (±)3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯
及
類似於參考實例2-150：使用1-異硫氰酸根基-4-(三氟甲氧基)苯(CAS編號：[64285-95-6]；1.00當量，792mg,3.62mmol)處理存於THF(39mL)中之(±)3-(5-胺基-2-甲氧基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯(中間體1-32；1.40g,3.62mmol)之溶液並在室溫下攪拌3小時。添加EDC(2.00當量，1.39g,7.23mmol)，將反應混合物加熱至70℃並在此溫度下繼續攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫並傾倒至碳酸氫鈉水溶液(10%)中。使用乙酸乙酯萃取水層，使用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥並在真空 中濃縮。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得材料以得到呈外消旋順式非對映異構體形式之標題化合物(1.58g,80%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97-0.98(m,6H),1.02(s,3H),1.08(t,1H),1.38-1.41(m,2H),1.72-1.91(m,3H),2.02(t,1H),2.55-2.59(m,2H),2.83-2.87(m,2H),358(s,3H),3.84(s,3H),4.55-4.63(m,1H),6.97(s,1H),7.17(s,1H),7.27-7.29(m,2H),7.67-7.71(m,2H),8.87(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=534；Rt=1.67min(方法F)。
藉由對掌性製備型HPLC(系統：2x Labomatic Pump HD-3000,Labomatic AS-3000,Knauer DAD 2600,Labomatic Labcol Vario 4000 Plus；管柱：Chiralpak ID 5μm 250×30mm Nr.：018 BF；溶劑：己烷/2-丙醇/二乙胺，70：30：0.1(v/v/v)；流速：50mL/min；溫度：室溫；溶液：1400mg/9.5mL DCM/MeOH；注射：7×1.5mL；檢測：UV 254nm)分離實例2-166之外消旋材料之對映異構體且藉由對掌性HPLC(系統：Agilent 1260；管柱：Chiralpak ID 5μm 150×4.6mm；溶劑：己烷/2-丙醇/二乙胺，70：30：0.1(v/v/v)；流速：1.0mL/min；溫度：25℃；溶液：1.0mg/mL EtOH/MeOH 2：1；注射：5.0μl；檢測：DAD 254nm)及比旋光度以分析方式進行表徵：
實例2-166-1 3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，對映異構體A
Rt=4.09min；[α]D 20=14.3° +/- 0.32°(C=1.0000g/100mL，甲醇)。
實例2-166-2 3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，對映異構體B
Rt=5.94min；[α]D 20=-14.0° +/- 2.10°(C=1.0000g/100mL，甲醇)。
以類似於實例2-166之方式自(±)3-(5-胺基-2-甲氧基-4-{[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]胺基}苯基)丙酸甲酯(中間體1-32)及相應市售硫代異氰酸酯開始來製備表10中之實例。分離對映異構體且根據給定程序分析。
實例2-169 (±)3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸
及
類似於參考實例2-26：使(±)3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(實例2-166；39mg,0.073mmol)與氫氧化鋰(5.0當量，8.8mg,0.37mmol)在70℃下於THF/水混合物(1：1,2mL)中反應過夜以得到標題化合物(44mg，定量)，其並不進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(d,3H),1.01(s, 3H),1.05(s,3H),1.13(t,1H),1.37-1.41(m,1H),1.52-1.56(m,1H),1.72-1.81(m,1H),1.92-1.95(m,2H),2.06(t,1H),2.46-2.50(m,2H),2.81-2.85(m,2H),3.89(s,3H),4.74-4.80(m,1H),7.08(br.s.,1H),7.19(s,1H),7.40-7.42(m,2H),7.64-7.66(m,2H),12.09(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=520；Rt=1.01min(方法D)。
實例2-169-1 3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，對映異構體A
類似於參考實例2-26：使3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體A，實例2-166-1；39mg,0.073mmol)與氫氧化鋰(5.0當量，8.8mg,0.37mmol)在70℃下於THF/水混合物(1：1,2mL)中反應過夜以得到標題化合物(38mg，95%)，其並不進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：6[ppm]=0.98(d,3H),1.02(s,3H),1.06(s,3H),1.17(t,1H),1.37-1.40(m,1H),1.61-1.63(m,1H),1.73-1.82(m,1H),1.92-1.97(m,2H),2.08(t,1H),2.46-2.50(m,2H),2.83-2.86(m,2H),3.92(s,3H),4.78-4.84(m,1H),7.15(br.s.,1H),7.20(s,1H),7.48-7.50(m,2H),7.61-7.63(m,2H),10.78(br.s.,0.6H*),12.12(br.s.,0.7H*),13.11(br.s.,0.5H*)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=520；Rt=0.98min(方法F)。
比旋光度：[α]D 20=32.7° +/- 0.34°(C=1.0000g/100mL，甲醇)。
實例2-169-2 3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，對映異構體B
類似於參考實例2-26：使3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-2H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體B，實例2-166-2；76mg,0.14mmol)與氫氧化鋰(5.0當量，17mg,0.71mmol)在70℃下於THF/水混合物(1：1,3.5mL)中反應過夜以得到標題化合物(78mg，定量)，其並不進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(d,3H),1.02(s,3H),1.06(s,3H),1.16(t,1H),1.37-1.41(m,1H),1.60-1.63(m,1H),1.73-1.82(m,1H),1.92-1.96(m,2H),2.07(t,1H),2.46-2.54(m,2H),2.83-2.86(m,2H),3.91(s,3H),4.76-4.83(m,1H),7.14(br.s.,1H),7.20(s,1H),7.48-7.50(m,2H),7.61-7.63(m,2H),10.69(br.s.,0.7H*),12.12(br.s.,0.8H*),13.09(br.s.,0.5H*)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=520；Rt=0.95min。
比旋光度：[α]D 20=-31.4° +/- 0.17°(C=1.0000g/100mL，甲醇)。
以類似於實例2-169之方式自給定酯前體開始來製備表11中之實例。藉由製備型HPLC純化實例2-171以得到實例2-171以及實例2-178。
表11
實例2-171-1 3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，對映異構體A
類似於實例2-165-1：使3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體A，實例2-168-1；114mg,0.220mmol)與碘化鋰(5.00當量，147mg,1.10mmol)在125℃下於吡啶(4mL)中反應3天以在製備型HPLC之後得到標題化合物(34mg,30%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97-0.98(m,6H),1.02(s,3H),1.08(t,1H),1.39-1.42(m,2H),1.74-1.81(m,1H),1.84-1.90(m,2H),2.03(t,1H),2.47-2.50(m,2H),2.81-2.84(m,2H),3.85(s,3H),4.58-4.64(m,1H),6.99(s,1H),7.22(s,1H),7.61-7.63(m,2H),7.74-7.76(m,2H),9.12(br.s.,1H),12.07(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=504；Rt=0.96min(方法F)。
實例2-171-2 3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，對映異構體B
類似於實例2-165-1：使3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-2H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(對映異構體B，實例2-168-2；122mg,0.236mmol)與碘化鋰(5.00當量，158mg,1.18mmol)在125℃下於吡啶(4mL)中反應3天以在製備型 HPLC之後得到標題化合物(35mg,29%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97-0.98(m,6H),1.02(s,3H),1.08(t,1H),1.39-1.41(m,2H),1.74-1.81(m,1H),1.84-1.90(m,2H),2.03(t,1H),2.46-2.50(m,2H),2.81-2.84(m,2H),3.85(s,3H),4.58-4.64(m,1H),6.99(s,1H),7.22(s,1H),7.61-7.63(m,2H),7.74-7.76(m,2H),9.12(br.s.,1H),12.09(br.s.,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=504；Rt=0.96min(方法F)。
實例2-179 (±)2-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}乙醯胺
將(±)[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酸(實例2-123,80mg,0.16mmol)溶於DMF(1.5mL)中；添加HATU(92mg,0.24mmol)、三乙胺(24mg,0.24mmol)及3-(三氟甲基)-2-胺基甲基吡啶(43mg,0.24mmol)。在室溫下攪拌過夜之後，對反應混合物實施製備型HPLC以得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.92-1.15(m,10H),1.34-1.45(m,2H),1.65-1.94(m,3H),2.02(t,1H),4.57(s,2H),4.66(d,2H),6.74(dd,1H),7.09(d,1H),7.32(d,2H),7.45(d,1H),7.50-7.57(m,1H),7.79(d,2H),8.18(d.,1H),8.58(tr,1H),8.87(d,1H),9.01(s,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=650；Rt=1.44min(方法E)。
類似於實例2-179自實例2-123及相應胺開始來製備表12中之下列醯胺。
以類似於參考實例2-1之方式自中間體1-34-1-44及相應市售硫代異氰酸酯開始來製備表13中之實例。分離對映異構體且根據給定程序分析。
以類似於實例2-169之方式自給定酯前體開始來製備表14中之實例。
表14
實例2-252 3-[4-氟-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1H-苯并咪唑-5-基]丙酸甲酯
類似於參考實例2-150：使用1-異硫氰酸根基-4-(三氟甲氧基)苯(CAS編號：[64285-95-6]；1.00當量，282mg,1.28mmol)處理存於 THF(10mL)中之3-{3-胺基-2-氟-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}丙酸甲酯(中間體1-45；451mg,1.28mmol)之溶液並在室溫下攪拌1h。添加EDC(1.16當量，283mg,1.48mmol)，並將反應混合物加熱至75℃並在此溫度下繼續攪拌18小時。添加額外EDC(1.16當量，283mg,1.48mmol)且將反應液進一步加熱1h。添加水(20mL)，分離各層並使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。藉由固體硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空下濃縮。藉由急驟層析(SiO2-庚烷/乙酸乙酯)將粗製材料純化兩次以得到淺粉色固體形式之標題化合物(325mg,47%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]=0.88(s,6H),0.95(s,6H),0.88-1.30(m,4H),1.90(t,2H),2.68(t,2H),3.06(t,2H),3.68(s,3H),4.37(t,1H),6.75(br s,1H),6.95(d,1H),7.09-7.25(m,5H)。
LC-MS(ES+)：[M+H]+=536；Rt=2.66min(方法A)。
實例2-253 3-{4-氟-2-[(4-異丙氧基苯基)胺基]-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸甲酯
類似於參考實例2-150：使用1-異硫氰酸根基-4-(丙烷-2-基氧基)苯(CAS編號：[50785-46-1]；1.00當量，135mg,0.70mmol)處理存於THF(10mL)中之3-{3-胺基-2-氟-4-[(3,3,5,5-四甲基環己基)胺基]苯基}丙酸甲酯(中間體1-45；245mg,0.70mmol)之溶液並在室溫下攪拌1h。添加EDC(1.14當量，154mg,0.80mmol)，將反應混合物加熱至 75℃並在此溫度下繼續攪拌18小時。添加水(20mL)，分離各層且使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。藉由固體硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空下濃縮。藉由急驟層析(SiO2-庚烷/乙酸乙酯)純化粗製材料以得到褐色固體形式之標題化合物(77mg,21%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]=0.83(s,6H),0.93(s,6H),1.23-1.56(m,4H),1.33(d,6H),1.89(t,2H),2.66(t,2H),3.05(t,2H),3.68(s,3H),4.20-5.55(m,2H),6.07(s,1H),6.80-6.90(m 4H),7.00-7.25(m,2H)。
LC-MS(ES+)：[M+H]+=510；Rt=2.02min(方法A)。
實例2-254 3-[4-氟-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1H-苯并咪唑-5-基]丙酸
向存於THF(33mL)及水(8mL)中之3-[4-氟-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1H-苯并咪唑-5-基]丙酸甲酯(實例2-252；224mg,0.418mmol)之溶液中添加單水合氫氧化鋰(4.00當量，70.2mg,1.67mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨飽和水溶液(至pH 5)並使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。藉由固體硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空下濃縮。藉由急驟層析(SiO2-庚烷/乙酸乙酯、然後甲醇/乙酸乙酯)純化粗製材料以得到白色固體形式之標題化合物(173mg,79%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]=0.67(s,6H),0.90(s,6H),1.11-1.30(m,2H),1.52(d,2H),1.84(t,2H),2.72(t,2H),3.14(t,2H),4.27(t,1H),6.90-7.02(m,3H),7.05-7.20(m,3H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=522；Rt=2.29min(方法G)。
實例2-255 3-{4-氟-2-[(4-異丙氧基苯基)胺基]-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸
向存於THF(8mL)及水(2mL)中之3-{4-氟-2-[(4-異丙氧基苯基)胺基]-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸甲酯(實例2-253；77mg,0.15mmol)之溶液中添加單水合氫氧化鋰(4.0當量，25mg,0.60mmol)且將反應液在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨飽和水溶液(至pH 5)並使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。藉由固體硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空下濃縮。藉由急驟層析(SiO2-庚烷/乙酸乙酯、然後10%甲醇/乙酸乙酯)純化粗製材料以得到淺黃色固體形式之標題化合物(30mg,40%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]=0.66(s,6H),0.88(s,6H),1.00-1.25(m,2H),1.27(d,6H),1.50(d,2H),1.80(t,2H),2.72(t,2H),3.13(t,2H),4.30(t,1H),4.42-4.46(m,1H),6.82(d,2H),6.90-6.97(m,1H),7.00(d,2H),7.05(d,1H)。
UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=496；Rt=2.29min(方法H)。
另外，可藉由熟習此項技術者已知之任何方法將本發明之式(I)化合物轉變成如本文所闡述之任何鹽。類似地，可藉由熟習此項技術者已知之任何方法將本發明之式(I)化合物之任何鹽轉變成游離化合物。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦係關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。該等組合物可用於藉由投與有需要之患者而達成期望藥理學效應。出於本發明目的，患者係需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包含人類。因此，本發明包含含有醫藥上可接受之載劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽之醫藥組合物。醫藥上可接受之載劑較佳係在與活性成分之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒且無害、由此可歸因於載劑之任何副作用不會損害活性成分之有益效應的載劑。化合物之醫藥有效量較佳係對所治療之特定病狀產生效果或施加影響之量。本發明化合物可與業內所熟知之醫藥上可接受之載劑一起使用任何有效之習用劑量單位形式來投與，包含立即、緩慢及定時釋放製劑、經口、非經腸、局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼(optically)、經舌下、經直腸、經陰道及諸如此類。
對於經口投與，可將化合物調配成固體或液體製劑，例如膠囊、丸劑、錠劑、喉錠、菱形糖、熔化物、粉劑、溶液、懸浮液或乳液，且可按照業內已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單元劑型可為膠囊，該膠囊可呈普通硬殼或軟殼明膠類型，其含有(例如)表面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉。
在另一實施例中，本發明化合物可與諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉等習用錠劑基質一起與以下物質組合而製成錠劑：黏合劑，例如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；意欲輔助錠劑在投與後崩裂及溶解之崩解 劑，例如馬鈴薯澱粉、海藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；意欲改良錠劑製粒之流動且防止錠劑材料黏至錠劑模具及沖頭之表面之潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；意欲增強錠劑之美觀品質及使其較可被患者接受之染料、著色劑及矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃調味料。適用於經口液體劑型中之賦形劑包含磷酸二鈣及稀釋劑，例如水及醇，例如乙醇、苯甲醇及聚乙二醇，添加或者不添加醫藥上可接受之表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他材料可作為包衣存在或以其他方式存在改良劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可使用蟲膠、糖或二者塗覆。
可分散粉末及顆粒適於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合。適宜分散劑或潤濕劑以及懸浮劑由彼等上文已提及者例示。亦可存在諸如上文所闡述甜味劑、矯味劑以及著色劑等其他賦形劑。
本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(例如液體石蠟)或植物油之混合物。適宜乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，例如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存在之磷脂，例如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或偏酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯；(4)該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種矯味劑；及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖) 加以調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；以及矯味劑及著色劑。
本發明化合物亦可以化合物較佳存於生理學上可接受之稀釋劑與醫藥載劑中之可注射劑型非經腸投與，亦即，皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌內或腹膜內，該醫藥載劑可為無菌液體或液體混合物，例如水、鹽水、水性右旋糖及相關糖溶液；醇，例如乙醇、異丙醇或鯨蠟醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇、甘油縮酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環-4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇)400；油；脂肪酸；脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯；或乙醯化脂肪酸甘油酯，其中添加或不添加醫藥上可接受之表面活性劑，例如肥皂或去污劑；懸浮劑，例如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素；或乳化劑及其他醫藥佐劑。
可用於本發明非經腸調配物中之例示性油係石油、動物、植物或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂及礦物油。適宜脂肪酸包含油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適宜脂肪酸酯係(例如)油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙基酯。適宜肥皂包含脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，且適宜清潔劑包含陽離子型清潔劑，例如二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡啶鎓鹵化物及烷基胺乙酸鹽；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸鹽、烷基、烯烴、醚及單甘油硫酸鹽及磺基琥珀酸鹽；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)或環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸鹽及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明非經腸組合物之溶液中通常含有約0.5重量%至約25重量%之活性成分。亦可有利地使用防腐劑及緩衝劑。為最小化或消除對注射部位之刺激，該等組合物可含有非離子型表面活性劑，其親水親油 平衡值(HLB)較佳為約12至約17。此調配物中表面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%範圍內。表面活性劑可為具有以上HLB之單一組份或可為兩種或更多種具有期望HLB之組份之混合物。
用於非經腸調配物中之闡釋性表面活性劑係聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(例如山梨糖醇酐單油酸酯)及環氧乙烷與藉由使環氧丙烷與丙二醇縮合而形成之疏水性基質之高分子量加合物。
該等醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑進行調配，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，其可為諸如卵磷脂等天然存在之磷脂、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。
無菌可注射製劑亦可為存於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可採用之稀釋劑及溶劑係(例如)水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉溶液及等滲葡萄糖溶液。此外，通常使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和固定油，包含合成甘油單酯或甘油二酯。此外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。
本發明組合物亦可以栓劑形式投與以經直腸投與藥物。該等組合物可藉由將藥物與適宜無刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因而在直腸中融化以釋放藥物。該等材料係(例如)可可脂及聚乙二醇。
本發明方法中所使用之另一調配物使用經皮遞送裝置(「貼 片」)。該等經皮貼片可用於以控制量提供本發明化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥藥劑之經皮貼片之構造及用途已為熟習此項技術者所熟知(例如參見1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號，其以引用方式併入本文中)。該等貼片可經構造用於持續、脈衝或按需遞送醫藥試劑。
用於非經腸投與之受控釋放調配物包含熟習此項技術者所習知之脂質體、聚合微球體及聚合凝膠調配物。
期望或需要經由機械遞送裝置將醫藥組合物引入至患者中。用於醫藥藥劑遞送之機械遞送裝置之構造及用途已為熟習此項技術者所熟知。用於例如將藥物直接投與腦中之直接技術通常涉及將藥物遞送導管放置至患者腦室系統中以繞過血腦障壁。一種用於將藥劑轉運至身體之特定解剖學區域之該可植入遞送系統闡述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。
本發明組合物亦可視需要或期望含有通常稱為載劑或稀釋劑之其他習用醫藥上可接受之複合成分。可使用用於製備呈適當劑型之該等組合物之習用程序。該等成分及程序包含彼等闡述於以下參考文獻中者，每一參考文獻均以引用方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」，PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G，「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」，PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」，PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
可視需要用於調配供其期望投與途徑用之組合物之常用醫藥成 分包含：酸化劑(實例包含但不限於乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包含但不限於氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine或trolamine))；吸附劑(實例包含但不限於粉末狀纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包含但不限於二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)
空氣置換劑(實例包含但不限於氮及氬)；抗真菌防腐劑(實例包含但不限於苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包含但不限於苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、西吡氯銨(cetylpyridinium chloride)、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包含但不限於抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合材料(實例包含但不限於嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包含但不限於偏磷酸鉀、磷酸二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及檸檬酸鈉二水合物)
載劑(實例包含但不限於阿拉伯膠糖漿、芳族糖漿、芳族酏劑、 櫻桃糖漿、可可糖漿、橙皮糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液及抑菌性注射用水)
螯合劑(實例包含但不限於依地酸二鈉及依地酸)
著色劑(實例包含但不限於FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及三氧化二鐵紅色)；澄清劑(實例包含但不限於膨潤土)；乳化劑(實例包含但不限於阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑(實例包含但不限於明膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素)
矯味劑(實例包括但不限於茴香油、肉桂油、可可、薄荷腦、橙皮油、薄荷油及香草醛)；保濕劑(實例包含但不限於甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研磨劑(實例包含但不限於礦物油及丙三醇)；油(實例包含但不限於花生油(arachis oil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanut oil)、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包含但不限於羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、礦脂、親水礦脂、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透促進劑(經皮遞送)(實例包含但不限於單羥基或多羥基醇、一元醇或多元醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜類、醯胺類、醚類、酮類及脲類)
增塑劑(實例包含但不限於鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包含但不限於乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純淨水、注射用水、無菌注射用水及無 菌沖洗用水)；硬化劑(實例包含但不限於鯨蠟醇、鯨蠟酯、蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包含但不限於可可脂及聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實例包含但不限於苯紮氯銨、壬苯醇醚(nonoxynol)10、辛苯醇醚(oxtoxynol)9、聚山梨酯80、月桂基硫酸鈉及山梨糖醇酐單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包含但不限於瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及矽酸鎂鋁)；甜味劑(實例包含但不限於阿斯巴甜(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏著劑(實例包含但不限於硬脂酸鎂及滑石粉)；錠劑黏合劑(實例包含但不限於阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預凝膠化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包含但不限於磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑塗覆劑(實例包含但不限於液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包含但不限於磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包含但不限於海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、潑拉克林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、澱粉羥乙酸鈉及澱粉)； 錠劑助流劑(實例包含但不限於膠狀二氧化矽、玉米澱粉及滑石粉)；錠劑潤滑劑(實例包含但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包含但不限於二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包含但不限於巴西棕櫚蠟及白蠟)；增稠劑(實例包含但不限於蜂蠟、鯨蠟醇及石蠟)；張度劑(實例包含但不限於右旋糖及氯化鈉)；黏度增加劑(實例包含但不限於海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉及黃蓍膠)；及潤濕劑(實例包含但不限於十七伸乙氧基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本發明醫藥組合物可例示如下：無菌IV溶液：本發明期望化合物之5mg/mL溶液可使用無菌可注射水來製備，且視需要調節pH。將溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2mg/mL以供投與，且經約60分鐘作為靜脈內輸注液來投與。
供IV投與之凍乾粉末：無菌製劑可使用以下物質來製備：(i)100-1000mg之凍乾粉末形式之本發明期望化合物，(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉，及(iii)300-3000mg右旋糖酐40。將調配物用無菌可注射鹽水或右旋糖5%重構至10mg/mL至20mg/mL之濃度，將其用鹽水或右旋糖5%進一步稀釋至0.2mg/mL至0.4mg/mL，且經15-60分鐘經由靜脈內濃注或藉由靜脈內輸注來投與。
肌內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液以供肌內注射：50mg/mL之本發明之期望水不溶性化合物
5mg/mL羧甲基纖維素鈉
4mg/mL吐溫(TWEEN)80
9mg/mL氯化鈉
9mg/mL苯甲醇
硬殼膠囊：藉由用100mg活性成分粉末、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充標準兩片式硬明膠膠囊之每一片來製備大量膠囊單元。
軟明膠膠囊：製備活性成分存於可消化油(例如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，並藉助正排量幫浦將其注射至熔融明膠中，從而形成含有100mg活性成分之軟明膠膠囊。洗滌並乾燥膠囊。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油與山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶藥物混合物。
錠劑：藉由習用程序來製備大量錠劑，從而使其劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠狀二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可施加適當水性及非水性塗層以提高適口性、使外形美觀並且穩定或延遲吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：該等係藉由習用新穎方法製備之固體口服劑型。口服該等單元時不用水即立即溶解並遞送藥物。將活性成分混合於含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑等成分之液體中。藉由冷凍乾燥及固態提取技術將該等液體固化成固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與黏彈性及熱彈性糖及聚合物或泡騰劑組份壓製在一起，從而產生意欲用於立即釋放(無需水)之多孔基質。
組合療法
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所已知來使用且可以固定組合、非固定組合或部分套組形式存在。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者所已知來使用且定義為該第一活性成分與該第二活性成分一起以一個單位劑量或單一 實體存在之組合。「固定組合」之一實例係該第一活性成分與該第二活性成分以用於同時投與之混合物(例如調配物)形式存在之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例係該第一活性成分與該第二活性成分以一個單位而非混合物形式存在之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者所已知來使用且定義為該第一活性成分與該第二活性成分以一個以上單位存在之組合。非固定組合或部分套組之一個實例係該第一活性成分與該第二活性成分單獨存在之組合。非固定組合或部分套組之組份可單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯投與。
本發明化合物可作為唯一醫藥藥劑或與一或多種其他醫藥藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不利效應。本發明亦係關於該等組合。舉例而言，本發明化合物可與已知化學治療劑或化學治療劑(例如抗過度增殖劑)或其他指示劑及諸如此類以及其混合物及組合進行組合。其他指示劑包含但不限於抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝劑、DNA-嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素劑。
術語「化學治療抗癌劑」包含但不限於：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿加來必(arglabin)、三氧化二砷、天門冬醯胺酸酶、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 1000394、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺 (bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、克羅拉濱(clofarabine)、科帕西普(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴仁(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達貝泊汀α(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、唐黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、德舍瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮他丁(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依他鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、惠爾血添(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單 抗(gemtuzumab)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺酸二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125種子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、利舒脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲基睪固酮、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝胺丙吖啶(nitracrine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基團治療劑、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素 (peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、溶鏈菌素(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-223、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞伐每替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、斯普列賽-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉、索拉非尼(sorafenib)、脲鏈黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那敏(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁 (zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
本發明化合物亦可與蛋白治療劑組合投與。適於治療癌症或其他血管生成病症且適於與本發明組合物一起使用之該等蛋白治療劑包含但不限於干擾素(例如干擾素α、β或γ)、超激動性單株抗體、圖賓根(Tuebingen)、TRP-1蛋白疫苗、初乳素(Colostrinin)、抗FAP抗體、YH-16、吉妥珠單抗、英夫利昔單抗(infliximab)、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、地尼白介素、利妥昔單抗、胸腺素α 1、貝伐珠單抗、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、奧普瑞白介素、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-金雀異黃酮(genistein)、基於L-19之放射免疫治療劑、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內皮他丁、伏洛昔單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、發射α-粒子之放射性同位素連接之林妥珠單抗(alpha-particle-emitting radioisotope-llinked lintuzumab)、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素單抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法木單抗、紮魯木單抗(zalutumumab)、貝辛白介素(cintredekin besudotox)、WX-G250、阿布非隆(Albuferon)、阿柏西普(aflibercept)、地諾單 抗、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。用作蛋白治療劑之單株抗體包含但不限於莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3)、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗、達克珠單抗(daclizumab)、吉妥珠單抗、阿侖珠單抗、替伊莫單抗、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、依法珠單抗(efalizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、莫羅單抗-CD3、利妥昔單抗、達克珠單抗、曲妥珠單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、巴利昔單抗及英夫利昔單抗。
如本文所定義之通式(I)之化合物可視情況與一或多種下列物質組合投與：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、地弗羅莫(deforolimus)、E-6201、因紮斯道寧(enzastaurin)、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、絡利莫斯(novolimus)、OSI-027、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕黴素(rapamycin)、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼(selumetinib)、TAK-733、拉美替尼(trametinib)、曲西立濱(triciribine)、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、佐他莫斯(zotarolimus)、ZSTK-474。
通常，細胞毒性劑及/或細胞生長抑制劑與本發明化合物或組合物組合使用將用以：(1)與僅投與任一藥劑相比，在降低腫瘤生長方面獲得更佳功效或甚至消除腫瘤，(2)可投與較少量之所投與化學治療劑，(3)提供與用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀察到 相比，在患者中耐受良好且有害藥理學併發症較少之化學治療性治療，(4)為哺乳動物、尤其人類提供較寬範圍之不同癌症類型之治療，(5)在所治療患者中提供較高反應率，(6)與標準化學療法治療相比，在所治療患者中提供較長存活時間，(7)提供較長腫瘤進展時間，及/或(8)與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，獲得至少與單獨使用該等藥劑同樣良好之功效及耐受性結果。
使細胞對輻射敏感化之方法
在本發明之不同實施例中，可使用本發明化合物使細胞對輻射敏感化。亦即，在對細胞輻射處理之前使用本發明化合物處理細胞使得細胞比細胞原本在不用本發明化合物進行任何處理時更易發生DNA損傷及細胞死亡。在一態樣中，使用本發明至少一種化合物處理細胞。
因此，本發明亦提供殺傷細胞之方法，其中向細胞投與本發明之一或多種化合物與習用輻射療法之組合。
本發明亦提供使細胞更易發生細胞死亡之方法，其中在處理細胞之前使用本發明之一或多種化合物處理細胞以引起或誘導細胞死亡。在一態樣中，出於抑制正常細胞之功能或殺傷細胞之目的，在使用本發明之一或多種化合物處理細胞之後，使用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理細胞以引起DNA損傷。
在一實施例中，藉由使用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺傷細胞。亦即，在使用本發明之一或多種化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏感化之後，使用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺傷細胞。 用於本發明中之DNA損傷劑包含但不限於化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及誘變劑。
在另一實施例中，藉由使用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺傷細胞。該等方法包含但不限於在路徑活化時會導致DNA損傷之細胞信號傳導路徑之活化、在路徑途徑受到抑制時會導致DNA損傷之細胞信號傳導路徑之抑制及誘導細胞中之生物化學變化，其中變化導致DNA損傷。作為非限制性實例，細胞中之DNA修復路徑可受到抑制，藉此防止DNA損傷之修復並導致細胞中異常累積DNA損傷。
在本發明之一態樣中，在細胞中進行輻射或其他DNA損傷誘導之前將本發明化合物投與細胞。在本發明之另一態樣中，將本發明化合物投與細胞，同時在細胞中進行輻射或其他DNA損傷誘導。在本發明之再一態樣中，在已在細胞中開始輻射或其他DNA損傷誘導之後立即將本發明化合物投與細胞。
在另一態樣中，細胞係在活體外。在另一實施例中，細胞係在活體內。
如上文所提及，已驚奇地發現本發明化合物有效地抑制紡錘體組裝檢查點且由此可用於治療或預防不受控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎性反應之疾病或伴隨不受控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎性反應之疾病，特定而言其中不受控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎性反應係由紡錘體組裝檢查點之抑制影響，例如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移(例如白血病及脊髓發育不良症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包含腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包含非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、泌尿學腫瘤(包含腎腫瘤、膀胱腫瘤及前 列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
因此，根據另一態樣，本發明涵蓋如本文所闡述及定義之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或該等混合物，其用於治療或預防上文所提及之疾病。
因此，本發明之另一特定態樣係上文所闡述通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或該等混合物用於預防或治療疾病之用途。
因此，本發明之另一特定態樣係上文所闡述通式(I)之化合物用以製造用於治療或預防疾病之醫藥組合物之用途。
前兩段中所提及之疾病係不受控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎性反應之疾病或伴隨不受控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎性反應之疾病，例如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移(例如白血病及骨髓增生異常症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿學腫瘤(包含腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
本文所用之術語「不適當」在本發明上下文中、尤其在「不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎性反應」之背景下應理解為意指小於或大於正常且與該等疾病之病理有關、造成或導致該病理之反應。
較佳地，該用途係用於治療或預防疾病，其中該等疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
治療過度增殖性病症之方法
本發明係關於使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物過度增殖性病症之方法。可利用化合物來抑制、封阻、減少、降低(等)細 胞增殖及/或細胞分裂及/或產生細胞凋亡。該方法包括向有需要之哺乳動物(包含人類)投與一定量之可有效治療該病症之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、多晶形物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增殖性病症包含但不限於(例如)牛皮癬、瘢痕疙瘩及侵襲皮膚之其他增生、良性前列腺增生(BPH)、實體腫瘤(例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器癌、消化道癌、尿路癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌)及其遠端轉移。該等病症亦包含淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包含但不限於浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌及原位小葉癌。
呼吸道癌之實例包含但不限於小細胞及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤及胸膜肺胚細胞瘤。
腦癌之實例包含但不限於腦幹及下丘腦膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤、間變性星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、繼發性多形性膠質母細胞瘤以及神經外胚層及松果體瘤。
雄性生殖器之腫瘤包含但不限於前列腺癌及睪丸癌。雌性生殖器之腫瘤包含但不限於子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道之腫瘤包含但不限於肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾腺癌。
泌尿道之腫瘤包含但不限於膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包含但不限於眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包含但不限於肝細胞癌(具有或不具有纖維板層變體之肝細胞癌)、膽管癌(肝管膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包含但不限於鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包含但不限於喉癌、下嚥癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包含但不限於AIDS相關性淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、皮膚T-細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、何傑金氏病及中樞神經系統淋巴瘤。
肉瘤包含但不限於軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包含但不限於急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病及多毛細胞白血病。
該等病症已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由投與本發明醫藥組合物來治療。
通篇本文件中所陳述之術語「治療(treating或treatment)」係以習用方式使用，例如出於防治、緩和、減弱、減輕、改良疾病或病症(例如癌瘤)之病狀之目的管控或照護個體。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成有關之病症及疾病之方法。
血管生成之不適當及異位表現可對有機體有害。多種病理學病狀與新異血管生長有關。該等病狀包括(例如)糖尿病性視網膜病變、缺血型視網膜靜脈阻塞及早產兒視網膜病變[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關性黃斑變性[AMD；參見Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架內再 狹窄、血管移植後再狹窄等。此外，與癌性及腫瘤組織有關之血液供給增加會刺激生長，從而導致腫瘤快速擴大及轉移。另外，腫瘤中生長新血管及淋巴管為背棄細胞(renegade cell)提供逃逸途徑，從而刺激轉移並導致癌症擴散。因此，可利用本發明化合物藉由(例如)以下方式來治療及/或預防上述血管生成病狀中之任一者：抑制及/或減少血管形成；抑制、封阻、減少、降低等內皮細胞增殖或參與血管生成之其他類型細胞、以及引起該等細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡。
劑量及投與
基於已知用於評價可用於治療過度增殖性病症及血管生成病症之化合物之標準實驗室技術、藉由標準毒性測試且藉由用於確定哺乳動物中上文所鑒定病狀之治療之標準藥理學分析且藉由將該等結果與使用用於治療該等病狀之已知藥劑之結果進行比較，可容易地確定本發明化合物用於治療每一期望適應症之有效劑量。欲在該等病狀中一者之治療中投與之活性成分的量可根據以下考慮因素而在寬範圍內變化，例如所使用之特定化合物及劑量單位、投與模式、治療階段、所治療患者之年齡及性別以及所治療病狀之性質及嚴重程度。
擬投與之活性成分之總量通常將在每天約0.001mg/kg至約200mg/kg體重之範圍內，且較佳為每天約0.01mg/kg至約20mg/kg體重。臨床上可用之投藥時間表將介於每天投藥一次至三次至每四週投藥一次之範圍內。此外，患者在某一時間段內不服用藥物之「休藥期」對於藥理學效應與耐受性間之總體平衡可能有益。劑量單位可含有約0.5mg至約1500mg活性成分，且可每天投與一或多次或少於每天投與一次。對於藉由注射(包括靜脈內、肌內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與而言，平均日劑量將較佳為0.01mg/kg至200mg/kg總體重。平均直腸日劑量方案將較佳為0.01mg/kg至200mg/kg總體重。平均陰道日劑量方案將較佳為0.01mg/kg至200mg/kg總體重。平均局 部日劑量方案將較佳為0.1mg至200mg且每天投與一至四次。經皮濃度將較佳為保持0.01mg/kg至200mg/kg之日劑量所需要者。平均吸入日劑量方案將較佳為0.01mg/kg至100mg/kg總體重。
當然，對於每一患者而言，特定起始及持續劑量方案將隨主治診斷醫師所確定之病狀之性質及嚴重性、所使用特定化合物之活性、患者之年齡及總體狀況、投與時間、投與途徑、藥物排泄速率、藥物組合及諸如此類而變化。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或組合物之期望治療模式及投藥次數可由熟習此項技術者使用習用治療測試來確定。
較佳地，該方法之疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(prevention，亦即prophylaxis)腫瘤生長及轉移，尤其用於所有預治療或未預治療腫瘤生長之適應症及階段之實體腫瘤。
測試特定藥理學或醫藥性質之方法為熟習此項技術者所熟知。
測試本文所闡述實驗之實例用於闡釋本發明且本發明並不限於所給出之實例。
生物分析：
在所選生物學分析中對實例實施一或多次測試。在進行一次以上測試時，以平均值或以中位值報告數據，其中˙平均值，亦稱為算術平均值，代表所獲得值之和除以所測試次數，且˙中值代表值群在以升序或降序排列時之中間數。若數據組中各值之數目係奇數，則中值係中間值。若數據組中各值之數目係偶數，則中值係兩個中間值之算術平均值。
各實例合成一或多次。在合成一次以上時，來自生物學分析之數據代表利用自測試一或多個合成批料獲得之數據組計算之平均值或 中值。
突變體IDH1 R132H生物化學分析
mIDH1催化α-酮戊二酸鹽(α-KG)至(2R)-2-羥基戊二酸鹽(2-HG)之NADPH依賴性還原。藉由發光讀數量測NADPH消耗。
在32℃下於384孔板中使用41μL之反應體積及下列分析緩衝液條件來實施生物化學反應：50mM pH 7.5 Tris、100mM NaCl、20mM MgCl2、0.05% BSA、0.01% Brij、1μM NADPH及250μM α-KG。使用最終濃度為1.5nM之IDH1 R132H酶。使用濃度範圍介於0.002μM與10μM之間之測試化合物。最終DMSO濃度為2.4%。
將反應液培育30分鐘，然後添加40μL檢測混合物(0.75μg/ml螢光素酶、0.02U/ml氧化還原酶、4μg/mL FMN、2μL/ml癸醛/乙醇、50mM pH 7.5 Tris、0.5%甘油、0.01% Tween-20、0.05% BSA)。
在發光讀數儀(10秒量測時間，1秒積分時段，30%敏感性)上量測發光。發光降低與mIDH1活性成正比。藉由自相對發光對抑制劑濃度之圖線進行插值來測定IC50值。
突變體IDH1細胞分析
在過度表現經突變異檸檬酸去氫酶(mIDH)蛋白之細胞系之培養基中量測(2R)-2-羥基戊二酸鹽(2HG)之含量。mIDH催化α-酮戊二酸鹽至2-HG之NADPH依賴性還原。在含有10% FCS之DMEM中生長細胞(LN229 R132H,Mohrenz等人，Apoptosis(2013)18：1416-1425)。藉由胰蛋白酶收穫細胞且接種至96孔板中。將細胞在37℃下於5% CO2中培育過夜。第二天，將測試化合物添加至每一細胞孔中。DMSO之最終濃度為0.1%且包含DMSO對照。然後將板置於培育器中保持24小時。
根據Balss等人(Acta Neuropathol(2012)124：883-891)量測2-HG。簡言之，將HClO4添加至每一孔中且將板離心。取出等分試樣且與羥基戊二酸鹽去氫酶(HGDH)、心肌黃酶、NAD+及刃天青一起培育。藉由螢光光譜在Ex 540nm、Em 600nm下檢測刃天青至試鹵靈之轉化。螢光之增加與2-HG產生成正比。藉由自相對螢光對抑制劑濃度之圖線進行插值來測定IC50值。

Claims (17)

  1. 一種通式(I)化合物，
    Figure TWI666202B_C0001
    其中：R1 代表選自以下之基團：-C(H)(CH3)2、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2及-CN；R2 代表氫原子；R3 代表氫原子；R4 代表氫原子；R5 代表-CH2-CH2-C(=O)-OH；R6 代表氫原子或選自以下之基團：-CH3、-O-CH3及-CH2-O-CH3；R7 代表氫原子；R8 代表甲基；R9 代表氫原子或甲基；R10代表甲基；R11代表甲基；R12代表氫原子；或其立體異構體、互變異構體或鹽或該等混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，(±)3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，(±)3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，(±)3-(6-甲基-2-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲基-2-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲基-2-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，(±)3-(6-甲基-2-{[4-(丙烷-2-基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲基-2-{[4-(丙烷-2-基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲基-2-{[4-(丙烷-2-基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，(±)3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，(±)3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，(±)3-(6-甲氧基-2-{[4-(丙烷-2-基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲氧基-2-{[4-(丙烷-2-基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲氧基-2-{[4-(丙烷-2-基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，(±)3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，(±)3-(2-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(2-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(2-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，(±)3-(2-{[4-(丙烷-2-基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(2-{[4-(丙烷-2-基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，3-(2-{[4-(丙烷-2-基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，(±)3-{2-[(4-異丙氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸，3-{2-[(4-異丙氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸，3-{2-[(4-異丙氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸，3-[2-{[4-(丙烷-2-基)苯基]胺基}-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1H-苯并咪唑-5-基]丙酸，3-[1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1H-苯并咪唑-5-基]丙酸，3-[4-氟-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1H-苯并咪唑-5-基]丙酸，及3-{4-氟-2-[(4-異丙氧基苯基)胺基]-1-(3,3,5,5-四甲基環己基)-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸，或其立體異構體、互變異構體或鹽或該等混合物。
  3. 如請求項1之化合物，其係：(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(順式)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其係3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其係3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項4之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項5之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 一種製備如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物之方法，該方法包括以下步驟：使通式(II)之中間體化合物：
    Figure TWI666202B_C0002
    其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11係如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義，與通式(III)之化合物進行反應：
    Figure TWI666202B_C0003
    其中R1、R2及R3係如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義，由此得到通式(I)之化合物：
    Figure TWI666202B_C0004
    其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12係如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義。
  9. 一種製備如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物之方法，該方法包括以下步驟：使通式(IV)之中間體化合物：
    Figure TWI666202B_C0005
    其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11係如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義，與通式(V)之化合物進行反應：
    Figure TWI666202B_C0006
    其中R1、R2、R3及R12係如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義，由此得到通式(I)之化合物：
    Figure TWI666202B_C0007
    其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12係如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義。
  10. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或鹽或該等混合物及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  11. 一種醫藥組合，其包括：一或多種選自如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物之第一活性成分，及一或多種選自化學治療抗癌劑之第二活性成分。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或鹽或該等混合物之用途，其用以製備用以治療疾病之醫藥。
  13. 如請求項12之用途，其中該疾病係不受控細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎性反應之疾病。
  14. 一種通式(II)之化合物之用途，
    Figure TWI666202B_C0008
    其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11係如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義，其用於製備如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物。
  15. 一種通式(IV)之化合物之用途，
    Figure TWI666202B_C0009
    其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11係如針對如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物所定義，其用於製備如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物。
  16. 一種醫藥組合物，其包含一化合物，該化合物係3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  17. 一種醫藥組合物，其包含一化合物，該化合物為3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基環己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
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