ES2768694T3 - Composiciones de quinolinona pirimidinas como inhibidores de isocitrato dehidrogenasa mutante - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2-dimetilpropilo)metanosulfonamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N- (ciclopropilmetilo)metanosulfonamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(oxan-3- ilo)metanosulfonamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)piridina- 3-sulfonamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metilo-N-(propano-2- ilo)propano-1-sulfonamida; N-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]-N-15 ciclopropilmetanosulfonamida; 3-[(1S)-1-{[4-(terc-butilamino)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2- metilpropilo)metanosulfonamida; 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6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-clorocloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(ciclopropilmetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(pirimidina-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-{imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[2-(trifluorometilo)-1H-pirrol-1-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3-[(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(dimetilo-1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3-[(1S)-1-{[4-(2-acetilfenilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; N-[2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)fenilo]acetamida; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1,5-dimetilo-1H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1,3-dimetilo-1H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1,3-dimetilo-1H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(dimetilo-1,3-tiazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(oxan-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirrol-2-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3,5-dimetilo-1H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(trimetilo-1H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2-metilpropilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[3-(trifluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1,2-tiazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3-[(1S)-1-{[4-(1-benzofurano-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilpiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(isoquinolina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metoxipiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metoxipiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2,3-dihidro-1-benzofurano-7-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones de quinolinona pirimidinas como inhibidores de isocitrato dehidrogenasa muíante
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
[0001] Esta aplicación afirma que el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos N° 62/053,010, presentada en 19 de septiembre de 2014.
Campo de la invención
[0002] La presente invención se refiere a inhibidores de las proteínas de isocitrato deshidrogenasa mutante (rnf-IDH) con actividad neomórfica útil en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con tales proteínas IDH mutantes, incluyendo trastornos de proliferación celular y cánceres. Específicamente, la invención se refiere a compuestos y composiciones que inhiben mf-IDH, y su uso en métodos de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con mf-IDH.
Antecedentes de la invención
[0003] Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) son enzimas que participan en el ciclo del ácido cítrico (metabolismo celular). Catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, a-Cetoglutarato, a-KG). Hay tres isoformas dentro de la familia IDH. IDH-1, expresado en el citoplasma y el peroxisoma, IDH-2, localizado en las mitocondrias, ambos utilizan NADP+ como cofactor y existen como homodímeros. IDH-3 se localiza en la matriz mitocondrial y utiliza NAD+ como cofactor y existe como tetrámero. Se han identificado mutaciones en IDH-1 (citosólico) e IDH-2 (mitocondrial) en diversas enfermedades o trastornos que incluyen glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiales supratentoriales, leucemia mieloide aguda (LMA), cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, condrosarcoma, colangiocarcinoma, linfoma periférico de células T y melanoma (L. Deng et al. al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata et al., AM. J. Pathol., 2011, 178 (3), 1395; Gaal et al., J. Clin. Endocrinol. Metab 2010; Hayden et al., Cell Cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008). Las mutaciones se han encontrado en o cerca de residuos clave en el sitio activo: G97D, R100, R132, H133Q y A134D para IDH1, y R140 y R172 para IDH2. (Ver L. Deng et al., Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al., Eur. J. Haematol., 2011, 85, 457).
[0004] Las formas mutantes de IDH-1 y IDH-2 se han demostrado que pierden actividad de tipo silvestre, y en lugar de exhibir una actividad neomórfica (también conocida como una ganancia de actividad de la función), de la reducción de alfa-cetoglutarato para 2-hidroxiglutarato (2-HG). (Ver P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225; Zhao et al., Science 324, 261 (2009); Dang et. Al Nature 462 , 739 (2009)). En general, la producción de 2-HG es enantioespecífica, lo que resulta en la generación del enantiómero D (también conocido como enantiómero R o R-2-HG). Las células normales tienen niveles basales bajos de 2-HG, mientras que las células que albergan mutaciones en IDH1 o IDH2 muestran niveles significativamente elevados de 2-HG. También se han detectado altos niveles de 2-HG en tumores que albergan las mutaciones. Por ejemplo, se han detectado altos niveles de 2-HG en el plasma de pacientes con IDH mutante que contiene AML. (Ver S. Gross et al., J. Exp. Med., 2010, 207 (2), 339). Se ha demostrado que los niveles altos de 2-HG bloquean el ADN y las histonas desmetilasas dependientes de a-KG y, en última instancia, dan como resultado una desdiferenciación inadecuada de las células progenitoras hematopoyéticas en pacientes con AML (Wang et. Al., Science 340, 622 (2013); Losman et al., Science 339, 1621 (2013)).
[0005] Además, los pacientes con Enfermedad de Ollier y el Síndrome de Mafucci (dos trastornos raros que predisponen a los tumores cartilaginosos) han demostrado ser somáticamente mosaicos para IDH1 y 2 mutaciones y exhiben altos niveles de D-2-HG. (Ver Amary et al., Nature Genetics, 2011 y Pansuriya et al., Nature Genetics, 2011).
[0006] La inhibición de la rnf-IDHs y su actividad neomórfica con inhibidores de moléculas pequeñas, por lo tanto tiene el potencial para ser un tratamiento para el cáncer y otros trastornos de la proliferación celular. El documento US2014/235620 describe compuestos que inhiben las proteínas IDH mutantes que tienen una actividad neomórfica.
Sumario de la invención
[0007] En un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos y composiciones como se definen en las reivindicaciones adjuntas. En una realización, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en I-1 a I-48, e I-50 a I-163, e I-168 a I-176, e I-178 a I-184, y sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros de los mismos. En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de la invención, o una sal, enantiómero, hidrato, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización se proporciona un uso de uno cualquiera de los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, hidrato, solvato o tautómero del mismo, en un método de tratamiento, tal como se define en la reivindicación 15.
[0008] Un aspecto de la descripción se refiere a compuestos de Fórmula (I):
y sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, hidratos, solvatos, profármacos, isómeros y tautómeros de los mismos, en donde:
cada W 1 y W2 son independientemente CH, CFo N;
W3 es, CR2, o N;
A se selecciona del grupo que consiste en H, D, halógeno, CN, -CHO, -COOH, -COOR, -C(O)NH2, -C(O)NHR, -S(O)Me, -S(O)2Me,
B se selecciona del grupo que consiste en:
H, D, OH, NH2, -NR7R8, CN, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, arilo sustituido, C1-C6 alcoxi, heteroarilo sustituido, -(CH2)nC(O)NHR, -C(O)NH2, -(CH2)nNHR'C(O)R, -SR, -(CHR')nS(O)R, -(CHR')nS(O)2R, -COOR,
donde X e Y son independientemente en cada caso C, N, NR, S y O, siempre que el anillo que contienen X e Y no pueden tener más de 4 átomos de N o NR o más de un átomo de Su O;
Ry R' en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -C(O)C1-C3 alquilo, -C(O)OC1-C3 alquilo, CF3, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilalquilo, C3-C8 heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cada R o R' está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, halógeno, C1-C6 alcoxi, NH2, CN, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 heterociclilo, arilo y heteroarilo; R1 es independientemente H, OH, CN, halógeno, CF3, CHF2, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 heterociclilo, arilo, o heteroarilo, donde cada C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 heterociclilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH2, CN, C1-C6 alquilo, y C1-C6 alcoxi;
R2 es independientemente H, OH, CN, halógeno, CF3, CHF2, bencilo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, NH2, NHR7, -N(R7)(R8), NHC(O)R7, NHS(O)R7, NHS(O)2R7, NHC(O)OR7, NHC(O)NHR7, -S(O)2NHR7, NHC(O)N(R8)R7, OCH2R7, OCHRR', CHRR', o OCHR'R7, en donde C1-C6 alquilo y C1-C6 alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R3 es H, C1-C6 alquilo, o -OH; R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-C3, CH2OH o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos, o R4 y R5 cuando se combinan pueden formar un C3 -C6 cicloalquilo o C3-C6 heterociclilo; R6 es H, halógeno, CF3, CHF2, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, o C3-C8 cicloalquilo;
R7 y R8 son independientemente H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 heterociclilo, arilo o heteroarilo; o cuando se combinan R7 y R8 pueden formar un anillo heterociclilo o heteroarilo C3-C8;
n es 0, 1 o 2; y
r es 0, 1, o 2;
con la condición de que cuando R1 es H y R2 es F, entonces B es
[0009] Otro aspecto de la descripción se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la isocitrato deshidrogenasa mutante. El método comprende administrar a un paciente que necesita un tratamiento
para enfermedades o trastornos asociados con la deshidrogenasa de isocitrato imitante una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
[0010] Otro aspecto de la descripción está dirigida a un método de inhibición de la isocitrato deshidrogenasa mutante. El método implica administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
[0011] Otro aspecto de la descripción se refiere a método de reducción de 2-hidroxiglutarato. El método comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
[0012] Otro aspecto de la descripción se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o tensioactivo.
[0013] La presente descripción proporciona además métodos de tratamiento de enfermedades y cánceres proliferativos celulares que incluyen, sin limitación, glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores supratentoriales primordiales neuroectodérmicos, leucemia mieloide aguda (AML), cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, condrosarcoma, colangiocarcinoma, linfoma periférico de células T, melanoma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (MPD) y otros tumores sólidos, que comprenden administrar a un paciente que padece al menos una de dichas enfermedades o cánceres un compuesto de Fórmula (I). Los inhibidores de la presente invención pueden dirigirse a IDH1 mutada en el residuo 97, 100 o 132, por ejemplo G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L y R132V. Los inhibidores de la presente invención pueden dirigirse a IDH2 mutada en el residuo 140 o 172, por ejemplo R172K, R172M, R172S, R172G y R172W.
[0014] Otro aspecto de la divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro agente terapéutico.
Breve descripción de los dibujos de la invención
[0015]
La figura 1 ilustra la estructura del Compuesto I-46.
La figura 2 ilustra un gráfico que muestra la competencia de a-KG para el compuesto representativo I-46 a concentraciones variables de a-KG.
La figura 3 ilustra un gráfico que muestra la competencia de NADPH para el compuesto representativo I-46 a concentraciones variables de NADPH.
La figura 4 ilustra un gráfico que muestra la potencia de varios inhibidores de IDH1 de la presente invención en el ensayo enzimático IDH1-R132H.
Descripción detallada de la invención
[0016] Mutaciones IDH1 o IDH2 son un objetivo validado genéticamente en muchos cánceres sólidos y hematológicos, pero no hay actualmente terapias no específicas disponibles para los pacientes en necesidad de tratamiento para condiciones específicas asociadas con la actividad mt-IDH. La IDH no mutante (p. ej., de tipo silvestre) cataliza la descarboxilación oxidativa de isocitrato a a-Cetoglutarato, reduciendo así NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH) (documento WO 2013/102431 de Cianchetta et al.). Las mutaciones de IDH presentes en ciertas células cancerosas dan como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-Cetoglutarato R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). 2HG no está formado por IDH de tipo silvestre. La producción de 2HG contribuye a la formación y progresión del cáncer (Dang, L et al., Nature, 2009, 462: 739-44). La presente invención proporciona inhibidores de mf-IDH, y medidas profilácticas para reducir la formación y progresión de 2HG en las células.
[0017] En un primer aspecto de la divulgación, se describen los compuestos de Fórmula (I):
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos, profármacos farmacéuticamente aceptables, isómeros y tautómeros de los mismos, donde A, B, W1, W2 , W3 , R1-R6 se describen como anteriormente.
[0018] Los detalles de la invención se exponen en la descripción adjunta a continuación. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento pueden usarse en la práctica o prueba de la presente invención, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención.
Definiciones
[0019] Los artículos "un" y "una" se utilizan en esta descripción para referirse a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
[0020] El término "y/o" se utiliza en esta descripción para significar ya sea "y" o “o” a menos que indique lo contrario.
[0021] El término "opcionalmente sustituido" se entiende que significa que un resto químico dado (por ejemplo un grupo alquilo) puede (pero no está obligado a) estar unido otros sustituyentes (p. ej., heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido puede ser una cadena de alquilo completamente saturada (es decir, un hidrocarburo puro). Alternativamente, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener sustituyentes diferentes de hidrógeno. Por ejemplo, puede, en cualquier punto a lo largo de la cadena, estar unido a un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o cualquier otro sustituyente descrito aquí. Así, el término "opcionalmente sustituido" significa que un resto químico dado tiene el potencial de contener otros grupos funcionales, pero no necesariamente tiene ningún grupo funcional adicional. Los sustituyentes adecuados utilizados en la sustitución opcional de los grupos descritos incluyen, sin limitación, halógeno, oxo, CN, COOH, -CH2CN, -OC1-C6 alquilo, C1-C6 alquilo, -OC1-C6 alquenilo, -OC1-C6 alquinilo, -C1-C6 alquenilo, -C1-C6 alquinilo, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6 alquilo, -C(O)C1-C6 alquilo, -OC(O)OC1-C6 alquilo, NH2, NH(C1-C6 alquilo), N(C1-C6 alquilo)2, -NHC(O)C1-C6 alquilo, -C(O)NHC1-C6 alquilo, -S(O)2-C1-C6 alquilo, -S(O)NHC1-C6 alquilo, y S(O)N(C1-C6 alquilo)2.
[0022] A menos que de otra manera específicamente definido, el término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos, aromáticos que tienen de 1 a 2 anillos aromáticos, incluyendo monocíclico o grupos bicíclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contiene dos anillos aromáticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo pueden unirse en un único punto (p. ej., bifenilo) o fusionarse (p. ej., naftilo). El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, p. ej., 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Los sustituyentes ejemplares incluyen, pero sin limitación, -H, -halógeno, -OC1-C6 alquilo, C1-C6 alquilo, -OC1-C6 alquenilo, -OC1-C6 alquinilo, -C1-C6 alquenilo, -C1-C6 alquinilo, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6 alquilo, -C(O)C1-C6 alquilo, - OC(O)OC1-C6 alquilo, NH2, NH(C1-C6 alquilo), N(C1-C6 alquilo)2, -S(O)2 -C1-C6 alquilo, -S(O)NHC1-C6 alquilo y S(O)N(C1-C6 alquilo)2. Los sustituyentes pueden estar ellos mismos opcionalmente sustituidos. Además, cuando contiene dos anillos fusionados, los grupos arilo definidos aquí pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado fusionado con un anillo completamente saturado. Los sistemas de anillo ejemplares de estos grupos arilo incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftalenilo y tetrahidrobenzoanilenilo.
[0023] A menos que de otra manera específicamente definido, "heteroarilo" significa un radical monovalente aromático monocíclico radical de 5 a 10 átomos de anillo o un radical aromático policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de N, O, o S, el resto de átomos del anillo son C. Heteroarilo como se define aquí también significa un grupo heteroaromático bicíclico en donde el heteroátomo se selecciona de N, O o S. El radical aromático está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en este documento. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofeno-2-ilo, quinolilo, benzopiranilo, tiazolilo y derivados de los mismos. Además, cuando contiene dos anillos fusionados, los grupos arilo definidos aquí pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado fusionado con un anillo completamente saturado. Los sistemas de anillo ejemplares de estos grupos heteroarilo incluyen indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina y dihidrobenzoxanilo.
[0024] Halógeno o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
[0025] Alquilo se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo C1-C6 alquilo incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo.
[0026] "Alcoxi" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono que contienen un” o “terminal en la cadena. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación, grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, tbutoxi o pentoxi.
[0027] "Alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquenilo" contiene al menos un doble enlace en la cadena. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, /V-butenilo, iso-butenilo, pentenilo o hexenilo.
[0028] "Alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquinilo" contiene al menos un triple enlace en la cadena. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etinilo, propargilo, nbutinilo, iso-butinilo, pentinilo o hexinilo.
[0029] "Cicloalquilo" significa anillos de carbono monocíclicos saturados que contienen 3-18 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborenilo, biciclo[2,2,2]octanilo o biciclo[2,2,2]octenilo.
[0030] "Cicloalquilalquilo" significa anillos de carbono monocíclicos saturados que contienen 3-18 átomos de carbono sustituidos además con grupos C1-C6 alquilo. En los grupos cicloalquilalquilo generales descritos en este documento muestran la siguiente fórmula donde
m es un número entero de 1 a 6 y n es un número entero de 1 a 16.
[0031] Anillos monocíclicos "Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" que contienen carbono y heteroátomos tomados de oxígeno, de nitrógeno, o azufre y en donde no hay electrones n deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre el carbono del anillo o los heteroátomos; anillos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, oxetanilo, azetadinil, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinil, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido, tiomorfolinilo S-dióxido, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo y homotropanilo.
[0032] El término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y disolvente. Tales disolventes para el propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, MeOH, EtOH y AcOH. Los solvatos en los que el agua es la molécula disolvente se denominan típicamente hidratos. Los hidratos incluyen composiciones que contienen cantidades estequiométricas de agua, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua.
[0033] El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en las propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de rotar el plano de luz polarizada (estereoisómeros). Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales.
[0034] La descripción también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto descrito y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, p. ej., sales solubles e insolubles en agua, tales como acetato, amsonato (4,4-diaminostilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariado, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrocloruro de hidrógeno, hidrabamina, hidrabamina, hidrabamina hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, metilsulfato, mucate, napsilato, nitrato, sal de amonio V-metilglucamina, sal de 3-hidroxi-2-naftoato, amonio oxalato, palmitato, pamoato (1,1-metano-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
[0035] Un "paciente" o "sujeto" es un mamífero, p. ej., un ser humano, ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o rhesus.
[0036] Una "cantidad eficaz" cuando se utiliza en conexión con un compuesto es una cantidad eficaz para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto como se describe aquí.
[0037] El término "vehículo", como se usa en esta descripción, abarca los portadores, excipientes y diluyentes y significa un material, composición o vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, involucrados en el transporte o el transporte de un agente farmacéutico de un órgano, o
parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo de un sujeto.
[0038] El término "tratar" con respecto a un sujeto, se refiere a la mejora de al menos un síntoma del trastorno del sujeto. El tratamiento incluye curar, mejorar o al menos mejorar parcialmente el trastorno.
[0039] El término "trastorno" se utiliza en esta descripción para significar, y se usa de forma intercambiable con, la enfermedad términos, condición o enfermedad, a menos que se indique lo contrario.
[0040] El término "aplicar", "administración" o "administrado" tal como se utiliza en esta descripción se refiere a ya sea directamente la administración de un compuesto descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto descrito o una composición a un sujeto, o la administración de un derivado de profármaco o análogo del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o composición para el sujeto, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.
[0041] El término "profármaco", tal como se utiliza en esta descripción, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (p. ej., por hidrólisis) en un compuesto divulgado.
[0042] En una realización, A es CN. En esta realización, B puede ser adicionalmente C1-C6 alcoxi o C1-C6 alquilo. En otra realización, B también puede ser metoxi.
[0043] En otra realización, B puede ser
En esta realización de la Fórmula (I), A también puede ser H o F.
[0044] En otra realización, B es
En esta realización, A también puede ser H o F.
[0045] En otra realización, B puede ser
En esta realización, A también puede ser H o F.
[0046] Otra realización más se refiere a compuestos de Fórmula (I) donde B es
Esta realización también opcionalmente proporciona compuestos de Fórmula (I) donde A es H o F.
[0047] En otra realización, B es
En esta forma de realización A también puede ser CN. Esta forma de realización puede proporcionar además para compuestos de Fórmula (I) donde A es H o F.
[0048] En otra realización, B es
En esta realización, A también puede ser adicionalmente por H o F.
[0049] En otras realizaciones, A es H o F.
[0050] Otras realizaciones se refieren a compuestos de Fórmula (I) donde B es
En estas realizaciones, r puede ser 0 o 1, y R y R' puede ser independientemente C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilalquilo, C3-C8 heterociclilo, arilo, o heteroarilo. En estas realizaciones, A puede ser además H o F, Rpuede ser 0 o 1, y R y R' pueden ser independientemente C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilalquilo, C3-C8 heterociclilo, arilo, o heteroarilo. En estas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), R'también puede ser arilo o heteroarilo. En otras realizaciones de esta descripción, R' también puede ser metilo, etilo, isopropilo o isobutilo. En una o más de otras realizaciones, R'puede ser fenilo. En algunas realizaciones de la descripción, A es H o F y R' es metilo, etilo, isopropilo o isobutilo.
[0051] En otras realizaciones, A es también H o F y R' es fenilo.
[0052] En otras realizaciones, A es H o F y B es C1-C6 alcoxi o C1-C6 alquilo. En otra realización, A es H o F y B es metoxi.
[0053] Otra realización de la divulgación pertenece a compuestos de Fórmula (I) donde R4 y R5 son H.
[0054] En otra realización, R4 es H y R5 es metilo.
[0055] En otra realización más, R4 es H y R5 es (S)-metilo.
[0056] En otra realización, R4 y R5 son halógeno. En otra realización más, R4 y R5 son flúor.
[0057] En otra realización, R4 es F y R5 es metilo.
[0058] En otra realización, R4 y R5 se pueden combinar para formar un C3-C5 cicloalquilo.
[0059] En una realización, W 1, W 2, y W 3 son CH.
[0060] En otra realización, W 1, W 2, o W3 es N.
[0061] En otra realización, R1 puede ser halógeno. En otra realización, R1 es cloro.
[0062] En una realización, R2 puede ser H, halógeno, o C1-C6 alcoxi. En otra realización, R2 también puede ser C1-C6 alcoxi sustituido con heteroarilo o C3-C8 heterociclilo.
[0063] En una realización, compuestos ilustrativos de la invención incluyen;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-W-(2,2-dimetilpropilo)metanosulfonamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-W-(ciclopropilmetilo)metanosulfonamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-(oxan-3-ilo)metanosulfonamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-(propano-2-ilo)piridina-3-sulfonamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metilo-N-(propano-2-ilo)propano-1 -sulfonamida;
W-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]-N-ciclopropilmetanosulfonamida;
105 3-[(1S)-1-{[4-(ferc-butilamino)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(ciclopropilamino)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1-ciclopropilo-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1X6,2-tiazolidina -1,1-diona; W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-(2,2, 2-trifluoroetilo)metanosulfonamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroqumolm-3-ilo)etilo] ammo}pirimidm-4-iloj-W-ciclopropilmetanosulfonamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N, 2-dimetilpropano-1-sulfonamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-[2-(oxan-4-ilo)etilo]metanosulfonamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metanosulfonamida; W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metilpropano-1-sulfonamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-(2-hidroxi-2-metilpropilo)metanosulfonamida;
W-(2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-3-metilo-2-oxo-N-(propano-2-ilo)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; propano-2-IL-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-ciclopropilo-3-metilbutanamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-(2,2-dimetilpropilo)acetamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-(oxan-4-ilo)acetamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroqumolm-3-ilo)etilo] ammo}pirimidm-4-iloj-W-ciclopropilacetamida; W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida; W-ferc-butilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida; W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-3-metilbutanamida; W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metoxiacetamida; W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
W-(2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo/)-W-(2-metilpropilo)acetamida; W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo/)-W-(2-metilpropilo)ciclopropanocarboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
4-amino-2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-ciclopropilpirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-1-metilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1R)-1-({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1 R)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)metilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-({[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}metilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-({[4-(2-oxopirrolidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}metilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilo-1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4,5-dimetilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-{1H, 4H, 5H, 6H-ciclopenta[d]imidazol-1-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2 -dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-metilo-1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(ciclopropilmetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(pirimidina-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-{imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2 -dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[2-(trifluorometilo)-1H-pirrol-1-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2 -dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(dimetilo-1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3-[(1S)-1-{[4-(2-acetilfenilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
W-[2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)fenilo]acetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,5-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2 -dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,3-dimetilo-1 H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,3-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(dimetilo-1,3-tiazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(oxan-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2 -dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirrol-2-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(3,5-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-metilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(trimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2-metilpropilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -({4-[3-(trifluorometilo)-1 H-pirazol-4-ilo]pirimidm-2-ilo} ammo)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1 H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-tiazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-[(1S)-1-{[4-(1-benzofurano-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilpiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; -cloro-3-[(1S)-1-{[4-(isoquinolina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metoxipiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metoxipiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2,3-dihidro-1-benzofurano-7-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; -cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metoxipiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1 -({4-[2-(metoximetilo)fenilo] pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-fenilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metoxifenilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-[(1S)-1-[(5-bromo-4-metilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(3S)-3-(propano-2-ilo)morfolina-4-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-- ona;
-cloro-3-[(1S)-1-[(4-metanosulfonilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1 -({4-[(R)-2-metilpropanosulfinil] pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; -cloro-3-[(1S)-1 -({4-[(2-metilpropilo)sulfanilo] pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; -cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilpropanosulfonilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-2-metilpropanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; - [(1S)-1-{[4-(bencilsulfanilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-[(4-metanosulfinilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(R)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
14 52-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-metilpirimidina-4-carboxamida; -{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-(2-metilpropilo)pirimidina-4-carboxamida; -{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-(propano-2-ilo)pirimidina-4-carboxamida; -cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metanosulfonil-3-metilbutilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; -[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]-1X6,2-tiazolidina-,1-diona;
-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1X6-tiolano-1,1-diona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(2-metilpropanosulfonilo)metilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(oxolan-3-ilo)amino]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilo-2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 1-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1,3,3-trimetilurea;
1- (2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-3,3-dimetilurea;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(1,3-oxazol-2-ilo)amino]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(2-metilpropilo) (1,3-oxazol-2-ilo)amino]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2 -dihidroquinolina-2-ona;
metilo-2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxilato;
2- (2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2- (2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-metilacetamida; W-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]metanosulfonamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(metanosulfonilmetilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; metilo-2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metanosulfonilacetato;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metanosulfoniletilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metanosulfonilciclopropilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; W-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]-N-ciclopropilacetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxopirrolidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3- [(1S)-1-[(4-aminopirimidina-2-ilo)amino]etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona 6-cloro-3-[(1R)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1R)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 15 52-{[1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1R)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-7-metoxi-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-7-metoxi-3-[(1R)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2 -dihidroquinolina-2-ona;
W-[2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)pirimidina-4-ilojacetamida;
2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)-4-metoxipirimidina-5carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-Carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-hidroxipirimidina-5-Carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi]-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 6-cloro-3-{[(4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)amino]metilo}-1,2-dihidroquinolina-2-ona 6-cloro-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}ciclopropilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)ciclopropilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-3-(2-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}propano-2-ilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-(2-fluoro-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 2-[(1-{6-cloro-7-[(3,3-difluorociclobutilo)metoxi]-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo)amino]-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-1-metilo-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
2-{[(1R)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-ciclopropilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-hidroxipirimidina-5-carbonitrilo;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida; W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-ciclopropilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
y 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-ciclopropilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2-ona.
[0064] En otra realización, los compuestos ilustrativos de la descripción incluyen:
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-metoxi-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2 -dihidroquinolina-2-ona;
W-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
W-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
W-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2 -dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2 -dihidroquinolina-2-ona;
W-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-metoxi-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2 -dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo; metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-metoxi-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3-[(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-7-metoxi-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-W-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-metoxi-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
5- {[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropía 18 5 ridina-2-carbonitrilo;
6- cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
W-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
W-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
W-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-2- ona;
3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
W-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-iloj-W-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-metoxi-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2 -dihidroquinolina-2-ona;
N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-3-[(1S)-1-{[4-(1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-3-[(1S)-1-{[4-(1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2- ona;
6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2 -dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
W-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo/)-W-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-3-[(1S)-1-{[4-metoxi-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2 -dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo; 6-cloro-7-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
6-cloro-7-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-7-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-7-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-7-fluoro-3-[(1S;)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3-[(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-7-fluoro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-7-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-7-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo/)-W-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
6-cloro-7-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-metoxi-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
5- {[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
6- cloro-8-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
Metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; 2- {[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
6-cloro-8-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida; 6-cloro-8-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-8-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-8-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-8-fluoro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-8-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-8-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo/)-W-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
6-cloro-8-fluoro-3-[(1S)-1-{[4-metoxi-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
5- {[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}-1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carbonitrilo;
6- cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2-ona; metilo-N-(2-{[(1S)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato 2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2- ona;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2-ona;
3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidro-1,8 -naftiridina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8 -naftiridina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2-ona;
W-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo/)-W-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-metoxi-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2-ona;
2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinoxalin-2-ona; metilo-N-(2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinoxalin-2-ona;
N-(2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida; N-(2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
N-(2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinoxalin-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinoxalin-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinoxalin-2-ona;
3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinoxalin-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinoxalin-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinoxalin-2-ona;
N-(2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-W-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-metoxi-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinoxalina-2-ona;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-1-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi]-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-ca rbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi]-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
4- metoxi-2-{[(1S)-1-(6-metilo-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-5-carbonitrilo; N-(2-{[(1S)-1-(2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
y N-(2-{[(1S)-1-(6-metilo-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida.
[0065] En otra realización de la divulgación, los compuestos de Fórmula (I) son enantiómeros. En algunas realizaciones, los compuestos son el enantiómero (S). En otras realizaciones, los compuestos son el enantiómero (R). En otras realizaciones más, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser enantiómeros (+) o (-).
[0066] Debe entenderse que todas las formas isoméricas se incluyen dentro de la presente descripción, incluidas las mezclas de los mismos. Si el Compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el Compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. Todas las formas tautoméricas también están destinadas a ser incluidas.
Método de síntesis de los compuestos
[0067] Los compuestos de la presente invención pueden hacerse por una variedad de métodos, incluyendo la química estándar. Las rutas sintéticas adecuadas se representan en los Esquemas dados a continuación.
[0068] Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se expone en parte por los siguientes esquemas sintéticos. En los esquemas descritos a continuación, se entiende bien que los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales o la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándar de síntesis orgánica (TW Greene y PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se eliminan en una paso conveniente de la síntesis del compuesto utilizando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, deberán ser consistentes con la preparación de los compuestos de Fórmula (I).
[0069] Los expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de Fórmula (I). Por consiguiente, la presente invención incluye ambos estereoisómeros posibles (a menos que se especifique en la síntesis) e incluye no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un enantiómero o diastereómero único, se puede obtener por síntesis estereoespecífica o por resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida puede verse afectada por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, p. ej., "Stereochemistry of Organic Compounds" del Eliel, SH Wilen y LN Mander (Wiley-Interscience, 1994).
[0070] Los compuestos descritos en el presente documento pueden estar hechos de materiales de partida disponibles en el comercio o se pueden sintetizar mediante procesos orgánicos, inorgánicos, y/o enzimáticos conocidos.
Preparación de compuestos
[0071] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un número de maneras bien conocidas para los expertos en la técnica de síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones al respecto, tal como aprecian los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, entre otros, los métodos descritos a continuación. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse siguiendo los pasos descritos en los Esquemas Generales 1 y 2, que comprenden diferentes secuencias de ensamblaje de los intermedios II, III y IV. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se realizan mediante procedimientos conocidos en la literatura informada o como se ilustra.
Esquema 1
en donde A, B, R1- R6 y W se definen como en la Fórmula (I).
[0072] La forma general de la preparación de moléculas diana Ia y Ib mediante el uso de compuestos intermedios II, III, y i.v. se esboza en el Esquema 1 y el Esquema 2. El desplazamiento de haluros de pirimidina (III) condiciones con los compuestos intermedios amina (II) en sustitución nucleófila estándar utilizando base tal como N,N-diisopropiletilamina, y/o carbonato de potasio, carbonato de cesio en disolvente DMSO o DMF da los compuestos de Fórmula (I). El desplazamiento de haluros de pirimidina (IV) con 2° amina, amida o sulfonamida en presencia de una base tal como K2CO3, o CS2CO3 combinado con base orgánica tal como DIEA o TEA a temperatura elevada también producir el compuesto de Fórmula (I). El acoplamiento de haluros de pirimidina (IV) con éster/ácido borónico heterocíclico de arilo en presencia de catalizador de paladio a temperatura elevada produce el compuesto de Fórmula
(I). Una mezcla de enantiómeros, diastereómeros, isómeros cis/trans resultantes del proceso puede separarse en sus componentes individuales por técnica de sal quiral, cromatografía usando fase normal, fase inversa o columna quiral, dependiendo de la naturaleza de la separación.
[0073] Debe entenderse que en la descripción y las fórmulas se muestra anteriormente, los diversos grupos A, B, W 1, W 2, W 3, R1-R6 y otras variables se definen como antes, salvo que se indique lo contrario. Además, para fines sintéticos, los compuestos de los Esquemas 1 y 2 son meramente representativos con radicales elegidos para ilustrar la metodología sintética general del Compuesto de Fórmula (I) como se define en el presente documento.
Métodos para usar los compuestos divulgados
[0074] Otro aspecto de la divulgación se refiere a un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la isocitrato deshidrogenasa mutante. El método implica administrar a un paciente que necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la deshidrogenasa de isocitrato mutante una cantidad efectiva de las composiciones y compuestos de Fórmula (I).
[0075] Otro aspecto de la descripción está dirigida a un método de inhibición de la isocitrato deshidrogenasa mutante. El método implica administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
[0076] Los ejemplos de una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica son mutante IDH1 y IDH2 mutante. Una actividad neomórfica asociada con IDH1 mutante e IDH2 mutante es la capacidad de producir 2-hidroxiglutarato (actividad neomórfica de 2-HG), específicamente R-2-HG (actividad neomórfica de R-2-HG). Las mutaciones en IDH 1 asociadas con la actividad neomórfica 2-HG, específicamente la actividad neomórfica R-2-HG, incluyen mutaciones en los residuos 97, 100 y 132, p. ej., G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L y R132v . Las mutaciones en IDH2 asociadas con la neoactividad de 2-HG, específicamente la actividad neomórfica de R-2-HG, incluyen mutaciones en los residuos 140 y 172, p. ej., R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G y R172W.
[0077] Otro aspecto de la descripción se refiere a método de reducción de 2-hidroxiglutarato. El método comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
[0078] Un uso terapéutico de los compuestos o composiciones de la presente invención que inhiben mt-IDH es proporcionar un tratamiento para los pacientes o sujetos que sufren de enfermedades proliferativas de células y tipos de cáncer incluyendo, sin limitación, glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, supratentorial primordial neuroectodérmico tumores, leucemia mieloide aguda (AML), cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, condrosarcoma, colangiocarcinoma, linfoma periférico de células T, melanoma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (MPD) y otros tumores sólidos. Los tratamientos dirigidos para estos cánceres y enfermedades proliferativas celulares no están disponibles actualmente para pacientes que padecen estas afecciones. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos selectivos para estas afecciones.
[0079] El describe compuestos de la invención pueden ser administrados en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo de la misma en sujetos.
[0080] La administración de los compuestos descritos se puede lograr mediante cualquier modo de administración para agentes terapéuticos. Estos modos incluyen la administración sistémica o local, como los modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.
[0081] Dependiendo del modo de administración deseada, las composiciones descritas pueden estar en forma sólida, semi-sólida o forma de dosificación líquida, tales como, p. ej., inyectables, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de liberación prolongada, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones o similares, a veces en dosis unitarias y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. del mismo modo, también se pueden administrar en forma intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, y todos utilizan formas bien conocidas por los expertos en las técnicas farmacéuticas.
[0082] Las composiciones farmacéuticas ilustrativas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente, p. ej., agua purificada, aceites de triglicéridos, tales como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o sus mezclas, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de los mismos, ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; para tabletas también; c) un aglutinante, p. ej., silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o sodio alginato, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un desintegrante, p. ej., almidones,
agar, metilcelulosa, bentonita, goma de xantano, ácido algico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, saborizante y edulcorante; f) un agente emulsionante o dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproilo 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que mejora la absorción del compuesto tal como ciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina, PEG400, PEG200.
[0083] Composiciones líquidas, particularmente inyectables, pueden, p. ej., prepararse por disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el compuesto descrito se disuelve en o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, p. ej., agua, solución salina, acuosa dextrosa, glicerol, etanol y similares, para formar de este modo una solución isotónica inyectable o suspensión. Se pueden usar proteínas tales como albúmina, partículas de quilomicrón o proteínas séricas para solubilizar los compuestos descritos.
[0084] Los compuestos descritos también se pueden formular como un supositorio que se pueden preparar a partir de grasos emulsiones o suspensiones; usando polialquilenglicoles tales como propilenglicol, como el vehículo.
[0085] Los compuestos descritos también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas realizaciones, una película de componentes lipídicos se hidrata con una solución acuosa de fármaco para formar una capa lipídica que encapsula el fármaco, como se describe en la patente de EE.UU. N° 5,262,564.
[0086] Los compuestos revelados también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan los compuestos descritos. Los compuestos descritos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilapanamidafenol o polietilenóxido polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos divulgados se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, p. ej., ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. En una realización, los compuestos descritos no están unidos covalentemente a un polímero, p. ej., un polímero de ácido policarboxílico o un poliacrilato.
[0087] La administración parental inyectable se usa generalmente para inyecciones subcutáneas, intramusculares o intravenosas e infusiones. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverse en líquido antes de la inyección.
[0088] Otro aspecto de la descripción está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o tensioactivo.
[0089] Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación o revestimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 90%, o de aproximadamente 1% a aproximadamente el 20% del compuesto divulgado en peso o volumen.
[0090] El régimen de dosificación que utiliza el compuesto descrito se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la severidad de la condición a ser tratada; la ruta de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto particular divulgado empleado. Un médico o veterinario de experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva del medicamento requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
[0091] Las cantidades de dosificación eficaces de los compuestos divulgados, cuando se usan para los efectos indicados, varían de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5000 mg del compuesto divulgado según sea necesario para tratar la afección. Las composiciones para uso in vivo o in vitro pueden contener aproximadamente 0,5,5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del compuesto descrito, o, en un rango de una cantidad a otra cantidad en la lista de dosis. En una realización, las composiciones están en forma de una tableta que puede marcarse.
Ejemplos
[0092] La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis, que no deben interpretarse como limitantes de esta divulgación en el alcance de los procedimientos específicos aquí descritos. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas realizaciones y que no se pretende ninguna limitación al alcance de la divulgación. Debe entenderse además que puede recurrirse a otras diversas realizaciones, modificaciones y equivalentes de las mismas que pueden sugerirse a los expertos en la materia sin apartarse de la presente divulgación y/o alcance de las reivindicaciones adjuntas. Los siguientes ejemplos ilustran la invención en la
medida en que caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Métodos analíticos, materiales y Instrumentación
[0093] A menos que se indique lo contrario, se utilizaron reactivos y disolventes tal como se recibieron de los proveedores comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) se obtuvieron en espectrómetros Bruker o Varían a 300 MHz. Los espectros se dan en ppm (6) y las constantes de acoplamiento, J, se informan en hercios. Se usó tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los espectros de masas se recogieron usando un espectrómetro de masas cuádruple simple Waters ZQ (ionización por electroaspersión con trampa de iones (ESI)). Se obtuvieron análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando una columna XBridge Fenilo o C18 (5 |jM, 50 x 4,6 mm, 150 x 4,6 mm o 250 x 4,6 mm) con detección UV (Waters 996 PDA) a 254 nm o 223 nm usando un programa estándar de gradiente de solvente (Método 1-4).
LCMS Método 1 (ESI, método de 4 minutos):
[0094]
Instrumentos:
HPLC: Waters HT2790 Alliance MS: Espectrómetro de masas cuádruple simple
UV: Waters 996 PDA Waters ZQ
Condiciones:
Fase móvil A 95% de agua/5% de metanol con 0,1% de ácido fórmico
Fase móvil B (B) 95% de metanol/5% de agua con 0,1% de ácido fórmico
Columna XBridge Fenilo o C18, 5 j M 4,6 x 50 mm
Temperatura de columna Ambiente
LC gradiente Lineal 5-95% B en 2,5 minutos, mantenga 95% B a 3,5 min
LC tasa de flujo 3 mL/min
Longitud de onda UV 220 nm y 254 nm
Modo de ionización Ionización por electroaspersión; positivo/negativo
LCMS Método 2 (ESI, método de 10 minutos):
[0095]
Instru mentos:
HPLC: W aters HT2790 Alliance UV: MS: Espectrómetro de masas cuádruple simple Waters ZQ Waters 996 PDA
Condiciones:
Fase móvil A (A) 95% de agua/5% de metanol con 0,1% de ácido fórmico
Fase móvil B (B) 95% de metanol/5% de agua con 0,1% de ácido fórmico
Columna XBridge C18, 5 j M 4,6 x 150 mm
Temperatura de columna Ambiente
LC gradiente Lineal 5-95% B en 5,5 min, mantenga 95% de B a 7,5 min
LC tasa de flujo 1,2 mL/min
Longitud de onda UV 220 nm y 254 nm
Modo de ionización Ionización por electroaspersión; positivo/negativo
LCMS Método 3: (APCI, 20 min
)
Instrumentos y condiciones:
[0096] HPLC-Agilent 1100 series.
Columna: Agela Technologies Durashell C18, 3 j M, 4,6 x 50 mm,).
Fase móvil A: ACN 0,1% TFA.
Fase móvil B: agua 0,1% TFA.
Gradiente: Tiempo (min) % B
00 95
15 05
18 05
20 95
Tasa de flujo: 1 ml/min.
Temperatura de columna: ambiente.
Detector: 254 nm.
LCMS Método 4 (ESI, método 2,5 min):
Instrumentos y condiciones:
[0097]
HPLC: Disolvente Waters Acquity Binary
Gerente MS: Detector Waters ZQ Mass
UV: Waters Acquity PDA
Fase móvil A (A) 95% de agua/5% de acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico en formiato de amonio 10 mM
Fase móvil B (B) 95% de acetonitrilo/5% de agua con 0,09% de ácido fórmico
Columna Waters Acquity UPLC BEH C18, 1,7 pM, 2,1 x 50 mm
Temperatura de columna 35°C
LC gradiente 5-100% B en 2,0 min, mantenga 100% de B a 2,2 min
LC tasa de flujo 0,6 mL/min
Longitud de onda UV 220 nm y 254 nm
Modo de ionización Ionización por electroaspersión; positivo/negativo
Abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos y en otras partes en el presente documento son:
[0098]
Ejemplo 1 - Intermedio II-1: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro
[0099]
Paso-1: fR,£J-W-((2,6-dicloroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0100]
[0101] A una mezcla de 2,6-dicloroquinolina-3-carbaldehído (15,0 g, 66,37 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (8,85 g, 73,14 mmol) en 1,2-dicloroetano (150 ml) se añadió CuSCM (16,0 g, 100,25 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55°C y se agitó a 55°C durante la noche. Después de que TLC y MS mostraron la desaparición completa de los materiales de partida, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La almohadilla de celite se enjuagó con ChhCh. El filtrado se evaporó a sequedad a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna SiO2 (0 a 25% de hexanos/EtCAc) para proporcionar el compuesto del título, (R,E)-N-((2,6-dicloroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, como un sólido amarillo (17,7 g, 81% de rendimiento). Paso 2: fRJ-W-ffS)-1-(2,6-dicloroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0102]
[0103] A una solución de ('R,E)-W-((2,6-dicloroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (8,85 g, 26,88 mmol) en CH2Cb anhidro (200 ml) a -60°C se añadió gota a gota MeMgBr (solución 3M en éter dietílico, 13,5 ml, 40,54 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a aproximadamente -60 hasta -50°C durante 3 h y después se agitó a -20°C durante la noche bajo una atmósfera de N2. Después de TLC y MS mostraron la desaparición completa de los materiales de partida, NH4Cl saturado se añadió a -20°C (163 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (100 ml x 3), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (SiO2 : columna de oro; gradiente; hexanos a EtOAc al 100%) para proporcionar el compuesto del título, (Rj-W-((S)-1-(2,6-dicloroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida, como un sólido amarillo (5,8 g, 63% de rendimiento).
Paso 3: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona clorhidrato (II-1).
[0104]
[0105] Una mezcla de (Rj-W-((S)-1-(2,6-dicloroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6,6 g, 19,13 mmol) en 1,4-dioxano (41 ml) y 1N HCL (41 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo resultante se disolvió en agua caliente y se liofilizó. El producto bruto se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título II-1 como un sólido amarillo (9,0 g, ee: 98,4%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 12,4 (br s, 1 H), 8,32 (br s, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J i = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 8,5 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Ta 3,42 min, m/z 223,1 [M+H]+.
Ejemplo 2 -- Intermedio II-2: (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro.
[0106]
Paso-1: fRJ-W-((2,6-dicloroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0107] A una mezcla de 2,6-dicloroquinolina-3-carbaldehído (500 mg, 2,21 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (295 g, 2,43 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se añadió CuSO4 (530 mg, 3,31 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55°C y se agitó a 55°C durante 18 horas. Una vez que TLC y MS mostraron la desaparición completa de los materiales de partida, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La almohadilla de celite se enjuagó con CH2Cl2. El filtrado se evaporó a sequedad a vacío y se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (SiO2; hexanos a 60% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título, (Rj-W-((2,6-dicloroquinolin-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, como un sólido amarillo (510 mg, 70% de rendimiento).
Paso 2: ('R)-N-((R)-1-(2,6-dicloroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0108] A una solución de (RJ-W-((2,6-dicloroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (505 mg, 1,534 mmol) en THF anhidro (8 ml) a 0°C gota a gota se añadió MeMgBr (solución 3 M en éter dietílico, 0,56 ml, 1,687 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 h bajo una atmósfera de N2. Después de TLC y MS mostraron completa desaparición de los materiales de partida, saturada de NH4Cl (5 ml) se añadió a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® (SiO2; hexanos a EtOAc al 80%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como el isómero R,R como un sólido amarillo pálido (200 mg, 38%) y el isómero R,S como un sólido amarillo pálido (93 mg, 18% de rendimiento).
Paso 3: (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1W)-ona (11-2).
[0109]
[0110] Una mezcla de (R)-W-((R)-1-(2,6-dicloroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (190 mg, 0,55 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y 1N HCL (1,1 ml, 1,1 mmol) se calentó a 150°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en agua caliente y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título II-2 como un sólido amarillo (148 mg, rendimiento cuantitativo). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 12,35 (br s, 1H), 8,28 (br s, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J i = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 8,5 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 3,40 min, m/z 223,1 [M+H]+.
Ejemplo 3 - Un enfoque alternativo al Intermedio II-1
[0111]
[0113] Una mezcla de 2-amino-5-clorobenzaldehído (0,5 g, 3,21 mmol) y 2,2,6-trimetilo-4H-1,3-dioxin-4-ona (0,594 g, 4,18 mmol) en xilenos (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a reflujo durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con xilenos dos veces para proporcionar el compuesto del título, 3-acetilo-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (330 mg, 46,3%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 12,22 (br, 1 H), 8,41 (s, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 2,58 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 222,94 [M+H]+.
Paso 2: ((S)-N-((S)-1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilo propano-2-sulfinamida.
[0114]
[0115] Una mezcla de tetraetoxititanio (144 mg, 0,632 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (38,3 mg, 0,316 mmol), y 3-acetilo-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (70 mg, 0,316 mmol) en THF (20 ml) se calentó a 80°C durante la noche y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió a esta mezcla NaBH4 (59,7 mg, 1,579 mmol) a -50°C. La mezcla entonces se calentó lentamente hasta durante la noche temperatura ambiente. Se añadió MeOH (2 ml) para inactivar el exceso de NaBH4 y fue seguido por la adición de agua. La mezcla resultante se filtró para eliminar los sólidos y la fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía Biotage® usando una columna SiO2 de 25 g con elución en gradiente (20% a 100% de EtOAc/hexanos, a continuación, MeOH al 0-5%/DCM) para dar (S)-W-((S)-1-(2,6-dicloroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida e (39 mg, 38% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 6 ppm 12,05 (br, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,06 Hz, 1 H), 5,37 (m, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 1,44 (d, J = 6,82 Hz, 3 H), 1,18 (s, 9 H) LCMS (Método 1): tR 2,22 min; m/z 327,96 [M+H]+.
Paso 3: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona clorhidrato (II-1).
[0116]
[0117] A una solución de ((S)-W-((S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilo propano-2-sulfinamida (150 mg, 0,459 mmol) en MeOH (5 ml) Se añadió HCl (2 ml, 8,0 mmol, 4 M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se le añadieron 6 ml de éter etílico y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter etílico (2 x) y luego se secó para proporcionar (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona clorhidrato (50 mg, 42% de rendimiento). 1H RMN (300 m Hz , DMSO-d6): 6 ppm 12,4 (br s, 1H), 8,32 (brs, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J i = 8,8 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 8,5 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Rt 1,22 min, m/z 223,1 [M+H]+.
Ejemplo 4 - Método alternativo (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (II-2).
[0118]
Paso-1: ((/?j-A/-((/?)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilo propano-2-sulfinamida [0119]
[0120] Una mezcla de tetraetoxititanio (412 mg, 1,805 mmol)(R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (131 mg, 1,083 mmol) y 3-acetilo-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (160 mg, 0,722 mmol) en THF (20 ml) se calentó a 80°C durante la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió NaBH4(137 mg, 3,61 mmol)-50°C. La mezcla luego se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MeOH (2 ml) para extinguir el exceso de NaBH4 y fue seguido por la adición de agua. La mezcla resultante se filtró para eliminar los sólidos y la fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía Biotage® usando una 25 g SiO2 columna con elución en gradiente (20 a 100% EtOAc/hexanos, a continuación, MeOH al 0-5%/DCM) para dar ((Rj-W-((R)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilo propano-2-sulfinamida (157 mg, 66% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCb): 6 ppm 11,31 (br, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,07-7,22 (m, 2 H), 5,86 (d, J = 9,3Hz, 1 H), 5,37 (m, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 1,56 (d, J = 6,94 Hz, 3 H), 1,32 (s, 9 H). LCMS (Método 1): Rt 2,20 min, m/z 327,96 [M+H]+.
Paso 2: (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1W)-ona hidrocloruro (II-2).
[0121]
[0122] A una solución de (Rj-W-((R)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (150 mg, 0,459 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió HCl (2 ml, 8,00 mmol, 4 M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 6 ml de éter etílico y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter etílico (2 x), y luego se secó para proporcionar hidrocloruro de (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (80 mg, 67% rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 12,32 (br s, 1 H), 8,34 (br, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,83 Hz, 1 H), 4,40-4,45 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 6,81 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 1,20 min, m/z 223,1 [M+H]+.
Ejemplo 5-Intermedio II-3: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)-ona.
[0123]
Paso-1: N-(4-cloro-3-fluorofenilo)acetamida.
[0124]
[0125] A una solución de 4-cloro-3-fluoroanilina (10,00 g, 68,7 mmol) y DIEA (13,2 mL, 76 mmol) en EtOAc (200 mL) se le añadió Ac2O (7,1 mL, 75 mmol) gota a gota. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez LCMS indicó que la reacción se había completado, la solución se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto como un Blanco sólido. LCMS y 1H RMN son consistentes con W-(4-cloro-3-fluorofenilo)acetamida (12,39 g, 66,0 mmol, 96% de rendimiento) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 10,26 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 12,17, 2,20 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,60, 8,60 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,79, 2,35 Hz, 1 H), 2,06 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 188 [M+H]+.
Paso 2: 2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldehído.
[0126]
[0127] Se cubrió un tubo con un tabique y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DMF (9,5 ml, 123 mmol) con una jeringa y luego se enfrió en un baño de hielo. Se añadió POCE (37 ml, 397 mmol) gota a gota con una jeringa (durante 25 minutos). La solución roja se dejó calentar a temperatura ambiente (durante 20 minutos), luego se eliminó el tabique y la mezcla se trató con W-(4-cloro-3-fluorofenilo)acetamida (7,00 g, 37,3 mmol). Luego se selló el tubo y la solución se agitó a 80°C durante la noche. La solución se pipeteó sobre hielo, dando como resultado la formación de un precipitado amarillo. El precipitado se recogió en un embudo Buchner y se lavó con agua (500 ml), durante el cual se disolvió la mayor parte del precipitado. La torta del filtro se secó para proporcionar 427,6 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LCMS y 1H RMN son consistentes con 2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldehído impuro (427,6 mg, 1,752 mmol, 4,70% de rendimiento). El material se utilizó tal cual.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 10,36 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 5,76 (s, 1 H). LCMS (Método 1): m/z 244 [M+H]+.
Paso 3: W-((2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0128]
[0129] Se colocó una mezcla de 2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldehído (424,4 mg, 1,739 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (253,8 mg, 2,094 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadieron con una jeringa THF (4 ml) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(OPr)4) (1,00 ml, 3,41 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado limpiamente. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de solución acuosa saturada de NH4Cl (2 ml). La mezcla se trituró con EtOAc (100 ml) y el sólido se recogió en un embudo Buchner y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se lavó con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 574,3 mg del compuesto del título como un amarillo sólido. LCMS y 1H r Mn son consistentes con (E)-W-((2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (574,3 mg, 1,654 mmol, rendimiento del 95%) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 9,13 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 1,25 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 347 [M+H]+.
Paso 4: W-(1-(2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0130]
[0131] W-((2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (573,6 mg, 1,652 mmol) se colocó en un 100 ml de fondo redondo matraz bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió DCM (14 ml) y la suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo seco/cloroformo (hasta aproximadamente -60°C). Luego se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (MeMgBr) (3 M en éter etílico, 0,83 ml, 2,490 mmol). La reacción se agitó a -60°C durante varias horas y luego a -20°C durante la noche. La mezcla se colocó en un baño de hielo y se trató gota a gota con agua (7 ml). La mezcla se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se añadió gel de sílice a los extractos combinados y la muestra se evaporó a presión reducida. La muestra se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (eluido con 0 a 100% de EtOAc en hexanos y con elución isocrática cuando se eluyeron los picos) para proporcionar 226,3 mg del compuesto del título como un sólido amarillento. LCMS y 1H RMN son consistentes con W-(1-(2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (226,3 mg, 0,623 mmol,% de rendimiento 25,02). La 1H RMN indica un solo diastereómero. 1H r Mn (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 8,52 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 6,16 Hz, 1 H), 4,83 (q, J = 6,60 Hz, 1 H), 1,60 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,13 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 363 [M+H]+.
Paso 5: 3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (II-3).
[0132]
[0133] Una muestra de W-(1-(2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (226,3 mg, 0,623 mmol) se mezcló con 1, 4-dioxano (3,5 ml) y HCl al 3,6% (acuoso, 3,5 ml) y se agitó a 95°C durante la noche; El material se disolvió rápidamente al calentar. Una vez que LCMS mostró que la reacción se había completado, la solución se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (~ 10 ml), se trató con heptano (~ 15 ml) y se evaporó nuevamente a presión reducida. Después, el residuo resultante se trituró con Et2O, se recogió en un embudo Hirsch , y se lavó con Et2O (20 ml) para proporcionar 179,8 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS y 1H RMN son consistentes con 3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)-ona (179,8 mg, 0,649 mmol, 104% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): 6 ppm 8,02 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 9,97 Hz, 1 H), 4,53 (q, J = 6,84 Hz, 1 H), 1,68 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 241 [M+H]+.
Ejemplo 6 -- Intermedio II-3b: (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)-ona.
[0134]
Paso-1: 6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído
[0135] 2,6-dicloro-7-fluoroquinolina-3-carbaldehído (2,56 g, 10,49 mmol) se calentó a reflujo en HCl concentrado (12 M, 100 ml) durante la noche, durante la cual el material no pareció entrar en solución. La mezcla se dejó enfriar y luego se vertió en agua (750 ml). La suspensión se filtró en un embudo Buchner, se lavó con agua (750 ml) y se secó para proporcionar 6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído impuro (2,1991 g, 9,75 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido marrón rojizo. El material era adecuado para su uso tal cual. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 12,41 (s, 1 H), 10,20 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 10,26 Hz, 1 H). LCMS: m/z 226 [M+H]+.
Paso-2: (R,E)-N-((6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0136]
Oii
H
[0137] Una mezcla de 6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (2,20 g, 9,75 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,42 g, 11,72 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 ml en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron con jeringa THF (20 ml) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(OPr)4) (5,8 ml, 19,79 mmol) y la
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante un día, durante el cual la mezcla se oscureció. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de NH4Cl acuoso saturado, dando como resultado la precipitación. La mezcla se trituró con EtOAc (400 ml) y se filtró en un embudo Buchner. La torta del filtro se sonicó luego en 300 ml de EtOAc durante 15 minutos. La mezcla se filtró en un embudo Buchner y los filtrados de las dos filtraciones se combinaron. La solución de filtrado combinado se lavó con salmuera (200 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar (R,E)-W-((6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,22 g, 9,79 mmol, 100% de rendimiento) como un sólido naranja. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó ppm 12,40 (br s, 1 H), 8,75 (br s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 1,20 (s, 9 H). LCMS: m/z 329 [M+H]+.
Paso-3: (Rj-W-((R)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0138]
[0139] (R,E)-N-((6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,22 g, 9,79 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 500 ml bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DCM (100 ml) y la suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo seco/cloroformo (a aproximadamente -60°C). Metilo magnesio bromuro (MeMgBr) (3 M en éter, 10 ml, 30,0 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -60°C durante varias horas y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, dando como resultado una solución roja. La solución se enfrió luego en un baño de hielo, se trató gota a gota con agua (40 ml) y se concentró a presión reducida. La suspensión resultante se diluyó con agua (300 ml) y se lavó con EtOAc. La emulsión resultante se dejó separar durante la noche. Las capas se separaron y se añadió gel de sílice a la capa orgánica. La mayor parte del disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron MeOH y heptano y la mezcla se evaporó a presión reducida hasta sequedad. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (usando 50 g de columna de gel de sílice; eluido con EtOAc del 0 al 50% en hexanos, con elución isocrática cuando se eluyeron los picos) para proporcionar (R)-N-((R)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (774,3 mg, 2,245 mmol, 23% de rendimiento) como un sólido verdoso. 1H RMN muestra un solo diastereómero. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 12,03 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 10,26 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 4,41 - 4,55 (m, 1 H), 1,37 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,12 (s, 9 H). LCMS: m/z 345 [M+H]+.
Paso 4: (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (II-3b).
[0140]
[0141] Una solución de (R)-N-((R)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (773 mg, 2,242 mmol) en MeOH (20 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con 4M HCl en dioxano (12 ml), durante el cual el material se disolvió. La reacción se agitó durante 25 minutos, tiempo durante el cual se formó el precipitado. Los disolventes se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró con éter etílico (50 ml), y luego el sólido se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con más éter etílico (50 ml) para proporcionar (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-fluoroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro 7-(613,5 mg, 2,214 mmol, 99% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4): ó ppm 7,99 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 9,67 Hz, 1 H), 4,51 (q, J = 6,64 Hz, 1 H), 1,66 (d, J = 7,04 Hz, 3 H). LCMS: m/z 241 [M+H]+.
Ejemplo 7 - Intermedio II-4: 3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-metoxiquinolina-2(1H)-ona.
[0142]
Paso 1: 2,6-dicloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldehído.
[0143]
[0144] Un tubo se tapó con un septum y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DMF (6,4 ml, 83 mmol) con una jeringa y luego se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota POCl3 (25 ml, 268 mmol) con una jeringa (durante 20 minutos). La solución roja se dejó calentar a temperatura ambiente (durante 20 minutos), y luego se separó el tabique, y la mezcla se trató con Ñ-(4-cloro-3-metoxifenilo)acetamida (5 g, 25,05 mmol). El tubo se selló y la solución se agitó a 80°C durante la noche. La solución se pipeteó sobre hielo, dando como resultado la formación de un precipitado amarillo. El precipitado se recogió en un embudo Buchner, se lavó con agua (1200 ml) y se secó para proporcionar 5,06 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LCMS y 1H RMN son consistentes con 2,6-dicloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldehído (5,06 g, 19,76 mmol, 79% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 10,33 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 256 [M+H]+.
Paso 2: 6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído.
[0145]
[0146] 2,6-Dicloro-7-metoxiquinolina-3-carbaldehído (5,06 g, 19,76 mmol) se calentó a reflujo en HCl concentrado (12 M, 185 ml) durante la noche. El material se disolvió durante el calentamiento y luego precipitó un sólido durante el curso de la reacción. La mezcla se dejó enfriar y luego se vertió en agua (1500 ml) dando como resultado una precipitación adicional. La suspensión se filtró en un embudo Buchner, se lavó con agua (1500 ml) y se secó para proporcionar 4,04 g del compuesto del título como un sólido marrón amarillento. LCMS y 1H RMN son consistentes con 6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (4,04 g, 17,00 mmol, rendimiento del 86%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 12,22 (s, 1 H), 10,16 -10,18 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 238 [M+H]+.
Paso 3: W-((6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0147]
[0148] Una mezcla de 6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (2,00 g, 8,42 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,22 g, 10,07 mmol) se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron con jeringa THF (20 ml) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(O'Pr)4) (5,0 ml, 17,06 mmol) y la suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de NH4Cl acuoso saturado (10 ml). La mezcla se trituró con EtOAc (450 ml), luego se filtró a través de Celite® 545, y el Ceiite® se lavó adicionalmente con EtOAc (200 ml). La torta del filtro se sonicó luego en EtOAc (450 ml) durante 15 minutos, y luego se filtró en un embudo Buchner. Los dos filtrados se combinaron, se lavaron con salmuera (200 ml), se secó (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 1,01 g del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS y 1H RMN son consistentes con (E)-W-((6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,01 g, 2,96 mmol, 35,2% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ó6): ó ppm 12,21 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 1,19 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 341 [M+H]+.
Paso 4: W-(1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0149]
[0150] W-((6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (265 mg, 0,778 mmol) fue colocado en un matraz de fondo redondo de 50 ml bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DCM (7 ml), y la suspensión se enfrió en un baño de hielo seco/cloroformo (hasta aproximadamente -60°C). Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (MeMgBr) (3 M en éter, 0,80 ml, 2,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -60°C durante varias horas y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, dando como resultado una solución naranja. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, la suspensión se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con agua (3 ml). La mezcla resultante se diluyó con agua (75 ml) y se extrajo con EtOAc (75 ml 20 ml). Se añadió gel de sílice y el EtOAc se evaporó a presión reducida para proporcionar una masa globular húmeda. Se añadieron heptano y MeOH y la mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar un polvo. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (eluido con MeOH del 0 al 4,2% en DCM, con elución ¡socrática cuando se eluyeron los picos). Las fracciones del producto proporcionaron 152,7 mg del compuesto del título como una espuma frágil azul verdosa. LCMS y 1H RMN son consistentes con N-(1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (152,7 mg, 0,428 mmol, 55% de rendimiento). LCMS (Método 1): m/z 357 [M+H]+.
Paso 5: 3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-metoxiquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (II-4).
[0151]
[0152] Una solución de W-(1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilo propano-2-sulfinamida (149,6 mg, 0,419 mmol) en MeOH (3,8 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con 4M HCl en 1,4-dioxano (2,2 ml). La reacción se agitó durante 25 minutos, tiempo durante el cual se formó una pequeña cantidad de precipitado. Los disolventes se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró con 10 ml de éter etílico y luego se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con más éter etílico para proporcionar 115,6 mg del compuesto del título como un sólido verde pálido. LCMS y 1H RMN son consistentes con clorhidrato de 3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-metoxiquinolina-2(1H)-ona (115,6 mg, 0,400 mmol, 95% de rendimiento). 1H RMN (300 m Hz , Metanol-d4): ó ppm 7,95 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,51 (q, J = 6,84 Hz, 1H), 3,98 (s, 3 H), 1,68 (d, J = 7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 253 [M+H]+.
Ejemplo 8 - Intermedio II-4a: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-metoxiquinolina-2(1H)-ona.
[0153]
[0155] Una mezcla de 6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (1,00 g, 4,21 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,61 g, 5,03 mmol) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 50 ml en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron mediante jeringa THF (10 ml) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(O'Pr)4) (2,5 ml, 8,53 mmol), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez LCMS indicó que la reacción se había completado, la reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de solución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml). La mezcla se trituró con EtOAc (200 ml), se filtró en un embudo Buchner y la torta del filtro se lavó con EtOAc (50 ml). La torta del filtro se sonicó luego en EtOAc (200 ml) durante 15 minutos y luego se filtró en un embudo Buchner. Los dos filtrados se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar (R,E)-N-((6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilo propano-2-sulfinamida impura (776,0 mg, 2,277 mmol, 54,1% de rendimiento) como un sólido amarillo. La muestra se utilizó tal cual. LCMS: m/z 341 [M+H]+.
Paso 2: (R)-N-(1 -(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0156]
[0157] (R,E)-N-((6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (774 mg, 2,271 mmol) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 100 ml bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DCM
(20 ml), y la suspensión se enfrió en un baño de hielo seco/cloroformo (hasta aproximadamente -60°C). Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (MeMgBr) (3 M en éter etílico, 2,25 ml, 6,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -60°C durante varias horas y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, dando como resultado una solución naranja. La solución se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con agua (10 ml). La mezcla resultante se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (250 ml 2 x 100 ml); algo de agua permaneció mezclada con la capa de EtOAc. Se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (columna de gel de sílice, eluida con 0 a 5% de MeOH en DCM, con elución isocrática cuando se eluyeron los picos) para proporcionar (R)-N-(1-(6-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (488 mg) como una mezcla sólida azul-verde de diastereómeros. Los diastereómeros se separaron por cromatografía en columna (CHIRALPAK IA, 2 x 25 cm, 5 pM; 75:25 hexanos-IPA) para proporcionar:
(R)-N-((S)-1 -(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (221,6 mg, 0,621 mmol, rendimiento del 27%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 11,82 (s, 1 H), 7,75 7,81 (m, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 5,29 (d, J = 6,45 Hz, 1 H), 4,53 (quin, J = 6,74 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 1,43 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,12 (s, 9 H). LCMS: Tr 2,52 min, m/z 355 [M-1]-.
(R)-N-((R)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (142,3 mg, 0,399 mmol, 18% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 11,81 (br s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 5,64 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 4,45 (quin, J = 7,11 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 1,36 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,11 (s, 9 H) LCMS: Tr 1,87 min, m/z 355 [M-1]-.
Paso 3: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-metoxiquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (II-4a).
[0158]
[0159] Una suspensión de (R)-N-((S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (219,7 mg, 0,616 mmol) en MeOH (5,5 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con 4M HCl en 1, 4-dioxano (3,3 ml). El material se disolvió durante la adición de ácido. La reacción se agitó durante 25 minutos, tiempo durante el cual se formó una pequeña cantidad de precipitado. Los disolventes se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró con 30 ml de éter etílico y luego se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con más éter etílico (10 ml) para proporcionar (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-metoxiquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (175,4 mg, 0,607 mmol, rendimiento del 99%) como un sólido verdoso pálido. 1H RMN (300 MHz, Metanold4): ó ppm 7,93 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,49 (q, J = 6,74 Hz, 1H), 3,96 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS: m/z 253 [M+H]+.
Paso 4: (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-metoxiquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-4b.
[0160]
[0161] Una solución de (R)-N-('('R)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (140,5 mg, 0,394 mmol) en MeOH (3,4 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con 4M HCl en 1,4-dioxano (2,1 ml). La reacción se agitó durante 25 minutos, tiempo durante el cual se formó una pequeña cantidad de precipitado. Los disolventes se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró con 20 ml de éter etílico y luego se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con más éter etílico (20 ml) para proporcionar (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-metoxiquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (101,3 mg, 0,350 mmol, 89% de rendimiento) como un sólido verdoso pálido. 1H r Mn (300 m Hz , Metanol-d4): ó ppm 7,92 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,48 (q, J = 6,84 Hz, 1H), 3,96 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS: m/z 253 [M+H]+.
[0162] A continuación se muestra un método alternativo utilizado para preparar el Intermedio II-4a.
Ejemplo 9 - Intermedio II-5: 3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-2(1H)-ona.
[0163]
Paso-1: 4-cloro (piridina-2-ilmetoxi)anilina.
[0164]
[0165] Una solución de 5-amino-2-clorofenol (2,00 g, 13,93 mmol) piridina-2-ilmetanol (1,4 ml, 14,51 mmol) y trifenilfosfina (4,30 g, 16,39 mmol) en THF (250 ml) se colocó en una atmósfera de nitrógeno y se trató con DEAD (2,6 ml, 16,42 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, la solución se trató con gel de sílice y se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (usando una columna de gel de sílice de 340 g, eluída con 0 a 100% de EtOAc en hexanos, luego 2,3% de MeOH en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro.. LCMS y 1H RMN son consistentes con 4-cloro-3-(piridina-2-ilmetoxi)anilina (2,29 g, 9,76 mmol, 70,0% de rendimiento) con óxido de trifenilfosfina residual. El crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 8,55 - 8,62 (m, 1 H), 7,86 (ddd, J = 7,77, 7,77, 1,76 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 6,89, 5,42 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,50 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 2,35 Hz, 1 H), 6,15 (dd, J = 8,50, 2,35 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H). LCMS (Método 1, ESI): m/z 235 [M+H]+.
Paso 2: W-(4-cloro-3-(piridina-2-ilmetoxi)fenilo)acetamida.
[0166]
[0167] Una solución de 4-cloro-3-(piridina-2-ilmetoxi)anilina (5,22 g, 22,24 mmol) y DIEA (4,30 ml, 24,62 mmol) en EtOAc (125 ml) se trató con Ac2O (2,30 ml, 24,38 mmol) La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se formó un precipitado blanco espeso. Se añadió EtOAc (300 ml) y la mezcla se agitó hasta que se disolvió la mayor parte del precipitado. Después, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera (125 ml cada uno), se secó (Na2SO4) y se filtró. Se añadió gel de sílice y la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía MPLC Biotage® (usando una columna de gel de sílice de 100 g, eluída con 0 a 5% de MeOH en DCM) para proporcionar 3,23 g del compuesto del título como un sólido blanco. LCMS y 1H RMN son consistentes con W-(4-cloro-3-(piridina-2-ilmetoxi)fenilo)acetamida (3,23 g, 11,67 mmol, rendimiento 52,5%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 10,06 (s, 1 H), 8,56 - 8,62 (m, 1 H), 7,87 (ddd, J = 7,80, 7,80, 1,80 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,05 Hz, 1 H), 7,33 - 7,40 (m, 2 H), 7,22 (dd, J = 8,65, 2,20 Hz, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 2,02 (s, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 277 [M+H]+.
Paso 3: 2,6-dicloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-3-carbaldehído.
[0168]
[0169] Se tapó un tubo con un tabique y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DMF (2,9 ml, 37,5 mmol) con una jeringa y luego se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota POCb (11,4 ml, 122 mmol) con una jeringa (durante 20 minutos). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente (durante 15 minutos) y se eliminó el tabique. La mezcla se trató con W-(4-cloro-3-(piridina-2-ilmetoxi)fenilo)acetamida (3,16 g, 11,42 mmol). El tubo se selló nuevamente y la solución se agitó a 80°C durante la noche. La solución se pipeteó sobre hielo, dando como resultado la formación de un precipitado amarillo. El precipitado se recogió en un embudo Buchner, se lavó con agua (500 ml) y se secó para proporcionar 2,88 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LCMS y 1H RMN son consistentes con 2,6-dicloro-7-(piridina 2-ilmetoxi)quinolina-3-carbaldehído (2,88 g, 8,64 mmol, rendimiento del 76%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 10,34 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,66 (br d, J = 4,10 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H) , 7,92 - 8,01 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,69 (br d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,41 - 7,50 (m, 1 H), 5,55 (s, 2 H) LCMS (Método I ) : m/z 333 [M+H]+.
Paso 4: 6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído.
[0170]
[0171] Una solución de 2,6-dicloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-3-carbaldehído (2,88 g, 8,64 mmol) en HCl concentrado (81 ml) se agitó a reflujo (temperatura del baño 100°C) durante un día, tiempo durante el cual la solución se volvió naranja. La solución se diluyó con agua (900 ml), dando como resultado la formación de un precipitado amarillo. El precipitado se recogió en un embudo Buchner, se lavó con agua (750 ml) y se secó al vacío a 60°C para proporcionar 2,27 g del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS y 1H RMN son consistentes con 6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (2,27 g, 7,21 mmol, 83% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 12,20 (s, 1 H), 10,16 -10,19 (m, 1 H), 8,60 - 8,64 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,90 (ddd, J = 7,60, 7,60, 1,80 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,36-7,43 (m, 1 H), 7,05 (s, 1H), 5,37 (s, 2 H). LCMS (Método 1): m/z 315 [M+H]+.
Paso 5: (£J-W-((6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0172]
[0173] Una mezcla de 6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (2,27 g, 7,21 mmol) y 2-metilpropano-2-Se colocó sulfinamida (1,05 g, 8,66 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron con una jeringa THF (9 ml) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(OPr)4) (4,3 ml, 14,68 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante un día. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, el material se trituró con EtOAc (400 ml), luego se filtró a través de Celite® 545, y la torta del filtro se lavó con EtOAc (100 ml). La torta del filtro se sonicó en EtOAc (400 ml) durante quince minutos y luego se filtró en un embudo Buchner. Los dos filtrados se combinaron y se lavaron con salmuera (250 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (200 ml 100 ml). Las tres capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 1,44 g del compuesto del título como un sólido amarillo. LCMS y 1H RMN son consistentes con (E)-W-((6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,44 g, 3,45 mmol, 47,8% de rendimiento). 1H r Mn (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 12,20 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 4,10 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1H), 8,13 (s, 1 H), 7,90 (ddd, J = 7,80, 7,80, 1,80 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 7,18, 4,54 Hz), 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 1,19 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 418 [M+H]+.
Paso 6: W-(1-(6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0174]
[0175] (E)-W-((6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,44 g, 3,45 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 250 ml en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DCM (27 ml) y la suspensión se enfrió en un baño de hielo seco/cloroformo (hasta aproximadamente -60°C). Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (MeMgBr) (3 M en éter, 3,50 ml, 10,50 mmol). El baño frío se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche dando como resultado una suspensión naranja. Una vez que LCMS indicó
que la reacción se había completado, la suspensión se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con agua (10 ml) dando como resultado la emulsión. La emulsión se diluyó con EtOAc (400 ml) y se lavó con agua (400 ml). Se añadió gel de sílice a la capa orgánica y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (eluido con 0 a 6% de MeOH en DCM con elución isocrática cuando se eluyeron los picos) para proporcionar 1,17 g del compuesto del título como una espuma amarilla quebradiza. LCMS y 1H RMN son consistentes con W-(1-(6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,17 g, 2,70 mmol, 78% de rendimiento). La RMN indicó una mezcla de diastereómeros. LCMS (Método 1): m/z 434 [M+H]+.
Paso 7: 3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (II-5).
[0176]
[0177] Una solución de W-(1-(6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano- La 2-sulfinamida (167,3 mg, 0,386 mmol) en MeOH (3,5 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con 4M HCl en 1,4-dioxano (2 ml). La reacción se agitó durante 20 minutos y en cinco minutos comenzó a formarse un precipitado. Los disolventes se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró con 10 ml de éter etílico, se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con más éter etílico para proporcionar 145,8 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LCMS y 1H RMN son consistentes con clorhidrato de 3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina- 2 (1H)-ona (145,8 mg, 0,398 mmol, 103% de rendimiento). 1H r Mn (300 MHz, Metanol-d4): ó ppm 8,91-8,95 (m, 1 H), 8,68 (ddd, J = 7,90, 7,90, 1,50 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 8,04-8,11 (m, 1 H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,17 (s, 1 H), 5,66 (s, 2 H), 4,53 (q, J = 6,84 Hz, 1 H), 1,69 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 352[M+Na]+.
Ejemplo 10 - Intermedio II-5a: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-2(1H)-ona.
[0178]
Paso-1: 4-cloro-3-(piridina-2-ilmetoxi)anilina.
[0179]
[0180] A una mezcla de 5-amino-2-clorofenol (10 g, 69,63 mmol), piridina-2-ilmetanol (7,98 g, 73,13 mmol) y trifenilfosfina (21,5 g, 82,07 mmol) en THF (1,1 L) se añadió lentamente dietilazadicarboxilato (DEAD) (13 ml, 82,07 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Sobre la terminación de la reacción, SiO2 se añadió y los disolventes se evaporaron a sequedad. El producto bruto se purificó mediante SiO2 columna de cromatografía eluyó con 0-100% de EtOAc-hexanos y después con 2% de MeOH en EtOAc para proporcionar el compuesto del título (11,8 g, 72%) como un sólido de color blanquecino. Nota: La 1H RMN mostró una pequeña cantidad de impurezas de óxido de trifenilfosfina. Este material se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 2: W-(4-cloro-3-(piridina-2-ilmetoxi)fenilo)acetamida.
[0181]
[0182] A una mezcla de 4-cloro-3-(piridina-2-ilmetoxi)anilina (11,8 g, 50,27 mmol) y diisopropiletilamina (DIEA) (9,93 ml, 57,81 mmol) en acetato de etilo (250 ml) se añadió anhídrido acético (Ac2O) (5,22 ml, 55,3 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (1 l) y se lavó con agua (200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se evaporó a sequedad. El residuo resultante se trituró con hexanos-diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (11,62 g, 84% de rendimiento).
Paso 3: 2,6-dicloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-3-carbaldehído.
[0183]
[0184] Dimetilformamida (4 ml, 51,6 mmol) se colocó en un tubo sellado 150 ml y se enfrió a 0°C. Para la DMF se añadió oxicloruro de fósforo (POCl3) (15,6 ml, 168 mmol) gota a gota durante 30-40 minutos. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se añadió W-(4-cloro-3-(piridina-2-ilmetoxi)fenilo)acetamida (4,34 g, 15,68 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente con hielo. La solución se volvió roja y se formó un precipitado amarillo, se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P2O5 durante la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (3,53 g, 68% de rendimiento).
Paso 4: 1-(2,6-dicloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-3-ilo)etanona.
[0185]
[0186] A una solución de 2,6-dicloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-3-carbaldehído (1,0 g, 3,0 mmol) en CH2Cl2 (40
de metilo gota a gota ml) se añadió bromuro de magnesio (MeMgBr) (solución 3 M en éter dietílico, 1,5 ml, 4,50 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó luego a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Sobre la terminación de la reacción, la mezcla se inactivó lentamente con agua (3 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (50 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Los solventes se evaporaron a sequedad. El residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 (25 ml) y se trató con peryodinano de Dess-Martin Periodinate (2,54 g, 6,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se inactivó con una co-solución acuosa de 20% NaHCO3 y 20% de Na2 S2 O3 (10 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La solución se extrajo con CH2Cl2 (40 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de SiO2: eluido con CH2Ch/MeOH 0 a 10%) para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 79%).
Paso 5: (R,EJ-W-('1-(2,6-dicloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-3-ilo)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0187]
[0188] A una mezcla de 1-(2,6-dicloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-3-ilo)etanona (2,18 g, 6,56 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,19 g, 9,84 mmol) en THF: Tolueno (40 ml: 180 ml), se añadió isopropóxido de titanio (IV) (Ti(O'Pr)4) (3,96 ml, 13,30 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo con un aparato Dean-Stark durante 7 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se inactivó con agua y se diluyó con EtOAc (300 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El resultante residuo se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® (columna SiO2: eluido con Hex/EtOAc 0 a 100%) para proporcionar el compuesto del título como sólido (1,4 g, 50% de rendimiento) de color amarillo. El material de partida cetona también se recuperó (250 mg, 11% de rendimiento).
Paso 6: (R]-W-((S)-1-(2,6-dicloro-7-(pmdina-2-ilmetoxi)quinolina-3-ilo)etilo)-2-metilo propano-2-sulfinamida.
[0189]
[0190] A una solución de (R,E)-W-('1-(2,6-dicloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-3-ilo)etilideno)-2-metilpropano Se añadió-2-sulfinamida (900 mg, 1,99 mmol) en THF (25 ml) a -40 a -50°C L-selectrida (1 M en THF, 1,98 ml, 2,59 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -40 a -50°C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactivó con hielo a -50°C, se extrajo con EtOAc (100 ml), se secó y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® (columna SO 2: Hex/EtOAc 0 a 100%) seguido por trituración con cloruro de hexanosmetileno para proporcionar el compuesto del título (266 mg, 30% de rendimiento).
Paso 7: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-(pmdina-2-ilmetoxi)quinolina-2(1H)-ona, sal de TFA (II-5a).
[0191]
[0192] A una mezcla de (RJ-W-((S)-1-(2,6-dicloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,1 g, 2,43 mmol) en 1,4-dioxano (6,6 ml), se añadió HCl acuoso 1 N (6,6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 120°C durante la noche. Después de que TLC y MS mostraron la finalización de la reacción, los disolventes se eliminaron en un evaporador rotatorio y se liofilizaron para proporcionar un sólido amarillo. El sólido bruto se purificó por fase inversa cromatografía en un sistema de cromatografía ISCO® (columna C18: se eluyó con H2O/MeCN/0,1% de CF3CO2H 0 a 100%) y las fracciones se controlaron mediante LCMS. Las fracciones puras se combinaron y liofilizaron para proporcionar el compuesto del título II-5a (920 mg, 86% de rendimiento) como
la sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DIVISOR): 612,17 (br s, 1 H), 8,62 (d, J = 4,95 Hz, 1 H), 8,09 (br s, 2 H), 7,96-7,85 (m, 3 H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,42-7,37 (m, 1 H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,39 -4,38 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 3,3 min, m/z 329,1 [M+H]+.
Ejemplo 11 - Intermedio 11-6: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-1,8-naftiridina-2(1H)-ona.
[0193]
Paso 1: 3-acetilo-6-cloro-1,8-naftiridina-2(1n)-ona.
[0194]
[0195] Una mezcla de 2-amino-5-cloronicotinaldehído (1 g, 6,39 mmol) y 2,2,6-trimetilo-4H-1,3-dioxin-4-ona (1,362 g, 9,58 mmol) en xilenos (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con xilenos dos veces para proporcionar 914 mg de 3-acetilo-6-cloro-1,8-naftiridina-2(1H)-ona (64,3% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 12,68 (br, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 2,48 (s, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 1,60 min, m/z 223,03 [M+H]+.
Paso 2: (Sj-W-((S)-1-(2,6-dicloroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0196]
[0197] Una mezcla de tetraetoxititanio (512 mg, 2,25 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (163 mg, 1,35 mmol) y 3-acetilo-6-cloro-1,8-naftiridina Se calentó -2(1H)-ona (200 mg, 0,898 mmol) en THF (15 ml) a 80°C durante la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió a esta mezcla NaBH4 (170 mg, 4,49 mmol) y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadió MeOH para extinguir cualquier exceso de NaBH4, seguido de la adición de agua. La mezcla se filtró para eliminar los sólidos, después se extrajo con EtOAc dos veces, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía Biotage® usando una columna de 25 g de SiO2 eluida en un gradiente (primero EtOAc/Hexanos al 20% a 100%, luego MeOH/DCM al 0-5%) para proporcionar (Sj-W-((S)-1-(2,6-dicloroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (123 mg, 42% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 68,40 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 5,24 (d, J = 9,45 Hz, 1 H), 4,42 (m, 3 H), 1,54 (d, J = 6,93 Hz, 3 H), 1,20 (s, 9 H). LCMS (Método 1): Tr 2,07 min, m/z 328,98 [M+H]+.
Paso 3: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-1,8-naftiridina-2(1H)-ona (II-6).
[0198]
[0199] A una solución de ((S/)-W-((S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (123 mg, 0,375 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió HCl (2 ml, 8,00 mmol, 4 M en 1,4-dioxano).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se le añadieron 6ml de éter etílico y el precipitado resultante se filtró, se lavó con éter etílico (2 x), se secó y se concentró para proporcionar (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-1,8-naftir¡dina-2(1H)-ona, HCl (96 mg, 98% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó 12,75 (br s, 1 H), 8,60 8,35 (s, 1 H), 8,26 (br, 1 H) 8,07 (s, 1 H), 4,40-4,50 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 6,78 Hz, 3H) LCMS (Método 1): Tr 0,87 min, m/z 224,99 [M+H]+.
Ejemplo 12 - Intermedio II-7a: (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinoxalina-2(1H)-ona
[0200]
Paso-1: 3-((4-cloro-2-nitrofenilo)amino)-3-oxopropanoato de etilo.
[0201]
[0202] A una solución de 4-cloro-2-nitroanilina (42,3 g, 245 mmol) en CH2Cl2 (1 L) se añadió etilo 3-cloro-3-oxopropanoato (48 g, 319 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se disolvió en una cantidad mínima de MTBE (200 ml) y hexanos (800 ml) que se añadió lentamente. Cualquier producto que precipitó de la solución se filtró y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna con el sistema de cromatografía ISCO® con elución en gradiente de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado adicional. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 98% (69,85 g).
Paso-2: 7-cloro-2-(etoxicarbonilo)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina 1-óxido (A) y 7-cloro-2-(metoxicarbonilo)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina 1-óxido (B).
[0203]
[0204] A una solución de 3-((4-cloro-2-nitrofenilo)amino)-3-oxopropanoato de etilo (68 g, 238 mmol) y benzoato de metilo (150 ml) en DMF anhidro (500 ml) a 0°C se añadió gota a gota KOt Bu (solución 1 M en THF, 500 ml, 500 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 4 h y luego se inactivó con solución acuosa saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (300 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por SiO2 cromatografía flash y se eluyó con CH2Ch/MeOH para proporcionar una mezcla de A/B (42,54 g, 67% de rendimiento, A/B relación 1:2) como un sólido. Esto se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 3: 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxilato de etilo (D) y 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalina-2-carboxilato de metilo (C).
[0205]
[0206] A una mezcla de compuestos A y B (42,54 g, 159 mmol) en DMF (200 ml) se añadió PBr3 (85,9 g, 318 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se inactivó con agua de hielo y se extrajo con CH2Cl2 (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron, y se purificaron por cromatografía flash usando CH2Ch/MeOH (9:1) como eluyente para proporcionar C/D (36,6 g, 91% de rendimiento) como un sólido. Esto se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 4: 3,7-dicloroquinoxalina-2-carboxilato de etilo (E) y 3,7-dicloro quinoxalina-2-carboxilato de metilo (F).
[0207]
[0208] A una mezcla de compuestos C/D (36,6 g, 145 mmol) en un matraz de 1 L se añadió POCb (150 ml) en una porción y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y cuidadosamente se extinguió con solución acuosa de NaHCO3 solución. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (200 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4), se concentró, y se purificó mediante SiO2 cromatografía flash usando hexano/acetato de etilo (9:1) como eluyente para proporcionar E/F (23,7 g, 61% de rendimiento) como un sólido. Esta mezcla se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 5: 7-cloro-3-metoxiquinoxalina-2-carboxilato de metilo.
[0209]
[0210] A una mezcla de compuestos E/F (22,11 g, 81,9 mmol) en THF/MeOH: se añadió NaOMe (0,5 M, (91,300 ml) 360 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se inactivó con NH4Cl sólido (20 g). El disolvente se eliminó al vacío y se añadió agua (200 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (150 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na _ { 2} SO4 ), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash en SiO2 usando hexanos/acetato de etilo (9:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (19,1 g, 88% de rendimiento) como un sólido.
Paso 6: 7-Cloro-3-metoxiquinoxalina-2-carbaldehído (G) y oxibis((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-ilo)metanol) (H).
[0211]
[0212] Para metilo 7-cloro-3-metoxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo (5,3 g, 20 mmol) en CH2Cl2 (250 ml) se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M, 30 ml) gota a gota a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 3 h y luego se inactivó con MeOH (a -78°C, 20 ml). Después de agitar durante 0,5 horas, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se añadió solución acuosa de L-tartrato de sodio y potasio (100 ml). Después, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash en SiO2 usando hexanos/acetato de etilo (1 :1 ) como eluyente para proporcionar G (1,02 g, 23% de rendimiento) y H (2,24 g, 50% de rendimiento). La estructura de H se asignó en base a MS y 1H Rm N.
Paso 7: (R,£j-W-((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0213]
[0214] Al compuesto H se añadió (2,24 g, 5,1 mmol) en DCE (300 ml) a temperatura ambiente (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,44 g, 20,1 mmol) y CuSO4 (4,85 g, 30,3 mmol). La reacción se calentó a 60°C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se inactivó con 50 ml de solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 3), se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® que usa hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,21 g, 67% de rendimiento).
Paso 8: [Rj-W-[[Rj-1-(7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0215]
[0216] A (R,E)-N-((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,21 g, 6,8 mmol) en CH2CI2 (150 ml) se añadió cloruro de metilmagnesio (MeMgCl) (3 M en Th F, 3,4 ml) gota a gota a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 h y luego se inactivó con solución acuosa de NH4Cl (20 ml). Después de agitar durante 10 minutos, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (25 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SÜ4), se concentraron, y se purificaron por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® usando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,18 g, 51% de rendimiento).
Paso 9: (R]-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinoxalin-2(1H)-ona (II-7a).
[0217]
[0218] Al compuesto (Rj-W-(('Rj-1-(7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,29 g, 3,46 mmol) en CH3CN (100 ml) se añadió yodotrimetilsilano (3,46 g, 17,3 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con MeOH (10 ml). El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía inversa C-18 en un sistema de cromatografía ISCO® usando agua (0,1% de TFA)/CH3CN (0,1% de TFA) como eluyente para dar el compuesto II-7a (1,22 g, 95% de rendimiento) como una sal de TFA.
Ejemplo 13 - Intermedio II-7b: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinoxalin-2(1H)-ona
[0219]
Paso-1: (S,£J-W-((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0220]
[0221] Al compuesto H (2,31 g, 5,2 mmol) en DCE (300 ml) a temperatura ambiente se le añadió (S)-2-metilpropano
2-sulfinamida (2,52 g, 20,8 mmol) y CuSCM (5,0 g, 31,2 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 60°C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se inactivó con 50 ml de solución saturada acuosa de NaHCO3. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se extrajo con CH2Cl2 (50 ml X 3), se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCC® usando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,62 g, 78% de rendimiento).
Paso 2: (Sj-W-((8)-1-(7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0222]
[0223] Al compuesto ('S,£j-W-((7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,62 g, 8,0 mmol) en CH2Cl2 (150 ml) se añadió cloruro de metilmagnesio (MeMgCl) (3 M en THF, 4,0 ml) gota a gota a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 h y luego se inactivó con solución acuosa de NH4Cl (20 ml). Después de agitar durante 10 minutos, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (25 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron, y se purificaron por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCC® usando hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,69 g, 62%).
Paso 14: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinoxalin-2(1H)-ona (II-7b).
[0224]
[0225] Al compuesto (Sj-W-((S)-1-(7-cloro-3-metoxiquinoxalin-2-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (350 mg, 1,03 mmol) en CH3CN (40 ml) se añadió yodotrimetilsilano (1,03 g, 5,15 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se calentó luego a reflujo durante 2 h. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con MeCH (2 ml). El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía inversa C-18 en una sistema de cromatografía ISCC® usando agua (0,1% de TFA)/CH3CN (0,1% de TFA) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (267 mg, 79% de rendimiento) como una sal de TFA.
Ejemplo 14 - Intermedio II-8: (3-((S)-1-aminoetilo)-6-cloro-7-((R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi)quinolina-2(1H)-ona
[0226]
Paso 1: tere-butilo (3-((terc-butildimetilsililo)oxi)-4-clorofenilo)carbamato.
[0227]
[0228] Una solución de 5-amino-2-clorofenol (10,00 g, 69,7 mmol) en THF (350 ml) se trató con dicarbonato de ditere-butilo (20 ml, 86 mmol) y se agitó a reflujo durante una noche. disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite de color pardo. El aceite se disolvió en EtOAc (300 ml), se lavó con agua, solución acuosa saturada de NaHCO3, y salmuera (300 ml cada uno), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 21,01 g de carbamato de tere-butilo (4-cloro-3-hidroxifenilo) impuro como un aceite marrón (LCMS: m/z 244 [M+H]+). Este material se disolvió en DMF (130 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Luego se añadió lentamente imidazol (11,74 g, 172 mmol) (durante ~ 10 minutos). Una solución de TBDMS-Cl (14,98 g, 99 mmol) en DMF (45 ml) se añadieron (durante ~ 2 minutos). El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, la solución se diluyó con EtOAc (1 l) y se lavó con agua (2 x 600 ml), NaHCO3 acuoso medio saturado (600 ml), NH4Cl acuoso medio saturado (600 ml), solución saturada de NaHCO3 (600 ml), y salmuera (600 ml). La capa orgánica se secó (MgSO 4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 28,00 g de un sólido marrón. La muestra se disolvió en EtOAc, se añadió gel de sílice (33 g) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se dividió en dos lotes, cada uno de los cuales se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC usando una columna de gel de sílice de 330 g eluida con EtOAc del 0 al 5% en hexanos y con elución isocrática al 4,5% o EtOAc al 5% cuando el producto eluyó. Las fracciones del producto se recogieron y proporcionaron 21,76 g de tere-butilo (3-((terebutildimetilsililo)oxi)-4-clorofenilo)carbamato (21,76 g, 60,8 mmol, 88% de rendimiento) como un sólido de color durazno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): ó ppm 9,43 (s, 1 H), 7,23 a 7,28 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 2,35 Hz, 1 H), 7,09 7,16 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H), 0,99 (s, 9 H), 0,21 (s, 6 H). LCMS (Método 1): m/z 358 [M+H]+.
Paso 2: tere-butilo (4-cloro-2-formilo-5-hidroxifenilo)carbamato (J).
[0229]
[0230] Un matraz de 500 ml de fondo redondo de 3 boquillas secado en horno se cargó con terc-butilo (3-((terc butildimetilsililo)oxi)-4-clorofenilo)carbamato de metilo (10 g, 27,9 mmol). Se conectó un embudo de adición secado al horno, y el sistema se enjuagó con nitrógeno. Se añadió éter etílico (113 ml) con una jeringa. La solución amarilla resultante se enfrió en un baño de acetonitrilo/hielo seco (a aproximadamente -40°C). Luego se añadió t-BuLi (1,7 M en pentano, 40 ml, 68,0 mmol) al embudo de adición mediante una cánula. La solución de t-BuLi se añadió gota a gota a la solución de éter (durante aproximadamente 10 minutos), tiempo durante el cual la solución de éter gradualmente se volvió turbia con un precipitado. La mezcla se agitó a aproximadamente -40°C durante 2,5 horas, y luego se añadió DMF (11 ml) gota a gota con una jeringa (durante aproximadamente 10 minutos), tiempo durante el cual los sólidos volvieron a la solución. El baño de acetonitrilo/hielo seco se reemplazó con un baño de hielo, y la solución amarilla se agitó a 0°C durante 1,75 horas. Luego, la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de agua (25 ml), dando como resultado la formación de un precipitado naranja. El baño de hielo se retiró y la muestra se diluyó con agua (125 ml), dando como resultado la disolución del precipitado. La mezcla se agitó y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó a pH ~ 4-5 con AcOH. El precipitado resultante se extrajo con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar terc-butilo (4-cloro-2-formilo-5-hidroxifenilo)carbamato como un sólido amarillo (4,79 g, 17,63 mmol, 63% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó ppm 11,72 (s, 1 H), 10,50 (s, 1 H), 9,68 (br s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,88 - 7,91 (m, 1 H), 1,48 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 216 (M-56, pérdida de t-Bu).
Paso 3: [R j-ferc-butilo (4-cloro-2-formilo-5-(1-(piridina-2-ilo)etoxi)fenilo)carbamato.
[0231]
[0232] Una mezcla de (S)-1-(piridina-2-ilo)etanol (454,3 mg, 3,69 mmol), terc-butilo (4-cloro-2-formilo-5-hidroxifenilo)carbamato de (1 g, 3,68 mmol) y trifenilfosfina (1,158 g, 4,42 mmol) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 100 ml en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (40 ml) con una jeringa. La solución amarilla resultante se enfrió en un baño de hielo y luego se añadió DIAD (0,86 ml, 4,42 mmol) gota a gota. El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. La muestra se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (usando una columna de gel de sílice de 50 g eluida con EtOAc del 0 al 13% en hexanos) para proporcionar 473,7 mg de un sólido blanco. LCMS y RMN son consistentes con (R)-terc-butilo (4-cloro-2-formilo-5-(1-(piridina-2-ilo)etoxi)fenilo)carbamato contaminado con material de partida fenólico (producto ~ 5:1 al material de partida por RMN). El material se usó para el siguiente paso sin más purificación. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó ppm 10,42 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 8,54-8,60 (m, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,82 (ddd, J = 7,80, 7,80, 1,80 Hz, 1 H), 7,44 (br d, J = 7,90 Hz, 1 H), 7,30-7,36 (m, 1 H), 5,64 (q, J = 6,35 Hz, 1 H), 1,67 (d, J = 6,45 Hz, 3 H), 1,46 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 377 [M+H]+.
Paso 4: (S)-etilo 3-((ferc-butoxicarbonilo)amino)butanoato (K).
[0233]
[0234] Una suspensión de ácido (S)-3-aminobutanoico (6,25 g, 60,6 mmol) en EtOH (27,5 ml) se enfrió en un baño de
hielo. Luego se añadió cloruro de tionilo (7,5 ml, 103 mmol) gota a gota durante 40 minutos, tiempo durante el cual el aminoácido se disolvió. El baño de hielo se dejó fundir, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se mezcló con más EtOH (60 ml) y nuevamente se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se disolvió en DCM (55 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió TEA (25 ml, 179 mmol) gota a gota durante 15 minutos con agitación, dando como resultado una mezcla lechosa. Luego se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (17 ml, 73,2 mmol). El baño de hielo se dejó fundir, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco días. La mezcla resultante se filtró a través de Celite® 545 en un embudo Buchner, y la torta del filtro se lavó con DCM (50 ml). El filtrado se lavó con ácido cítrico acuoso saturado (20 ml) y agua (2 x 100 ml), se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro. La 1H RMN es consistente con (S)-etilo 3-((terc-butoxicarbonilo)amino)butanoato (13,47 g, 58,2 mmol, 96% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 4,95 (br s, 1 H), 4,15 (q, J = 7,13, 2 H), 3,98 4,10 (m, 1 H), 2,40-2,57 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,27 (t, J = 7,18, 3 H), 1,22 (d, J = 6,74, Hz, 3 H).
Paso 5 y 6: 3-((S)-1-aminoetilo)-6-cloro-7-((R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi)quinolina-2(1H)-ona clorhidrato (II-8).
[0235]
[0236] Un secado al horno-redondo de 25 ml matraz y agitación por barra inferior se colocaron bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadieron THF (2,25 ml) y diisopropilamina (0,27 ml, 1,894 mmol) con una jeringa. La solución se enfrió usando un baño de hielo seco/acetona (-78°C) y se añadió W-BuLi (1,6 M en hexano, 1,15 ml, 1,84 mmol) gota a gota durante 5 minutos. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió gota a gota una solución de (S)-etilo 3-((terc-butoxicarbonilo)amino)butanoato K (115,3 mg, 0,499 mmol) en THF (0,5 ml) (durante 5 minutos). La solución se agitó durante 75 minutos a -78°C y luego una solución de (R)-terc-butilo (4-cloro-2-formilo-5-(1-(piridina-2-ilo)etoxi)fenilo)carbamato (188,7 mg, 0,501 mmol) en THF (1,0 ml) se añadió gota a gota con una jeringa. La solución de reacción se volvió amarilla cuando se añadió el aldehído. La reacción se agitó a -78°C durante 13 minutos y luego se interrumpió mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl (2,5 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc y agua (10 ml cada uno). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar una mezcla impura de isómeros de (3S)-etilo 3-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2-((2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-5-cloro-4-((R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi)fenilo) (hidroxi)metilo)butanoato como un aceite amarillo (344,8 mg; LCMS: m/z 608 [M+H]+). El material bruto (334 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml), se trató con HCl acuoso 12 M (0,125 ml) y se agitó a 110°C durante 90 minutos, tiempo durante el cual precipitó un material rojo. La mezcla se dejó enfriar y el sobrenadante se decantó y se desechó. Se añadió heptano (~ 4 ml) al precipitado rojo que quedaba en el fondo redondo y luego se evaporó a presión reducida para proporcionar 161,8 mg de un sólido rojo. El material se trituró con iPrOH (5 ml) y el precipitado resultante se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con iPrOH (1 ml) y éter etílico (~ 20 ml) para proporcionar 3-((S)-1-aminoetilo)-6-cloro-7-((R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi)quinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (104,2 mg, 0,274 mmol, 55% de rendimiento) como un sólido rojo, impuro pero adecuado para su uso tal como está. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4): ó ppm 8,81-8,87 (m, 1 H), 8,55-8,64 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 7,96-8,04 (m, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,98 (q, J = 6,84 Hz, 1 H), 4,48 (q, J = 6,84 Hz, 1 H), 1,86 (d, J = 6,45 Hz, 3 H), 1,64 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 344 [M+H]+.
Ejemplo 15 - Intermedio II-9: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)quinolina-2(1H)ona
[0237]
Paso 1: tere-butilo (4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-formilfenilo)carbamato.
[0238]
[0239] Una mezcla de ciclopropilmetanol (0,145 ml, 1,838 mmol), tere-butilo (4-cloro-2-formilo-5-hidroxifenilo)carbamato de J (499,4 mg, 1,838 mmol) y trifenilfosfina (579,4 mg, 2,209 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 ml bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se añadió THF (20 ml) con una jeringa. La solución naranja resultante se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota DIAD (0,43 ml, 2,184 mmol). El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Una vez que LCMS indicó que la reacción se había completado, se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. La muestra se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC usando una columna de gel de sílice de 25 g eluida con EtOAc del 0 al 3% en hexanos para proporcionar tere-butilo (4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-formilfenilo)carbamato (410,6 mg, 1,260 mmol, 68,6% de rendimiento) como un sólido amarillento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 10,57 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 7,95-8,00 (m, 2 H), 4,02 (d, J = 7,04 Hz, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,23 1,31 (m, 1 H), 0,57-0,66 (m, 2 H), 0,38-0,46 (m, 2 H). LCMS (Método 1): m /z270 (pérdida de t-Bu).
Paso 2 y 3: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)quinolina-2(1H)-ona clorhidrato (II-9).
[0240]
[0241] Un matraz redondo de 25 ml secado al horno y barra de agitación inferior se colocaron bajo una atmósfera de nitrógeno y THF (5,6 ml) y diisopropilamina (0,53 ml, 3,72 mmol) se añadieron por jeringa. La solución se enfrió en un baño de hielo seco/acetona (a -78°C) y se añadió W-BuLi (1,6 M en hexano, 2,35 ml, 3,76 mmol) gota a gota durante un período de 5 minutos. Después de agitar durante 15 minutos, una solución de (S)-etilo 3-((terebutoxicarbonilo)amino)butanoato K (286 mg, 1,238 mmol) en THF (1,25 ml) se añadió gota a gota (durante 5 minutos). La solución se agitó durante 80 minutos a -78°C y se añadió gota a gota una solución de tere butilo (4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-formilfenilo)carbamato (403,2 mg, 1,238 mmol) en THF (2,5 ml) por jeringa. La solución de reacción se volvió amarilla cuando se añadió el aldehído. La reacción se agitó a -78°C durante 12 minutos y luego se detuvo mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl (6 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc y agua (25 ml de cada uno) y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 724,5 g de un aceite amarillento. El material se disolvió en 1,4-dioxano (12,5 ml), se trató con HCl 12 M (acuoso; 0,32 ml) y se agitó a 110°C durante 70 minutos, tiempo durante el cual la solución se volvió espesa con un precipitado rosa. La muestra se dejó enfriar y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 1,13 g de un sólido rojo fibroso. El material se trituró con /-PrOH (15 ml) y el precipitado resultante se recogió en un embudo Buchner y se lavó con /'-PrOH (20 ml) y éter etílico (~ 60 ml) para proporcionar (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)quinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (146,1 mg, 0,444 mmol, 36% de rendimiento) como un sólido blanco como el papel. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 12,13 (br s, 1 H), 8,21 (br s, 3 H), 7,98 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,32-4,46 (m, 1 H), 3,96 (d, J = 6,40 Hz, 2 H), 1,51 (d, J = 6,70 Hz, 3 H), 1,21-1,35 (m, 1 H), 0,55-0,68 (m, 2 H), 0,35-0,46 (m, 2 H). LCMS (Método 1): m/z 293 [M+H]+.
Ejemplo 16 -- Intermedio 11-10: 3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)quinolina-2(1H)-ona
[0242]
Paso-1: A/-(4-cloro-3-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)fenilo)acetamida.
[0243]
[0244] Se colocó una solución de 5-amino-2-clorofenol (3 g, 20,90 mmol) (3,3-difluoroc¡clobut¡lo)metanol (2,66 g, 21,78 mmol) en THF (375 ml) en una atmósfera de nitrógeno y tratada con DEAD (3,90 ml, 24,63 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Una vez que LCMS indicó una progresión adecuada de la reacción, se añadió el gel de sílice a la solución y se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (usando una columna de gel de sílice de 340 g eluida con EtOAc del 0 al 100% en hexanos con elución isocrática cuando se eluyeron los picos) para proporcionar 3,89 g del compuesto del título como un líquido marrón. LCMS fue consistente con 4-cloro-3-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)anilina impura (m/z 248 [M+H]+). La muestra se disolvió en EtOAc (80 ml) y se trató con DIEA (3,00 ml, 17,18 mmol) y Ac2O (1,60 ml, 16,96 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la solución se lavó con agua y salmuera (50 ml cada uno), se secó (Na2SO4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (usando una columna de gel de sílice de 50 g, eluída con 0 a 50% de EtOAc en hexanos con elución isocrática cuando se eluyeron los picos) para proporcionar 3,16 g del compuesto del título como una aceite ligeramente marrón, que cristalizó lentamente al ponerse de pie. LCMS y 1H RMN son consistentes con W-(4-cloro-3-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)fenilo)acetamida (3,16 g, 10,91 mmol, rendimiento del 52%). En la RMN, un protón está oscurecido por la señal del disolvente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó ppm 11,91 (s, 1 H), 8,54-8,67 (m, 1 H), 7,80 7,95 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 7,30 Hz, 1 H), 7,34-7,44 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 9,10 Hz, 1 H), 7,13-7,22 (m, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,31 (br s, 1 H), 6,22 (d, J = 7,90 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,10-4,26 (m, 2 H), 3,78 (s, 3H) LCMS (Método 1): m/z 290 [M+H]+.
Paso 2: 2,6-dicloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)quinolina-3-carbaldehído.
[0245]
[0246] Un tubo se tapó con un septum y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió DMF (2,15 ml, 27,8 mmol) con una jeringa y la mezcla de reacción resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota POCla (8,40 ml, 90 mmol) con una jeringa (10 minutos), tiempo durante el cual precipitó un material blanco. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 10 minutos y la mezcla se trató con W-(4-cloro-3-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)fenilo)acetamida (2,44 g, 8,42 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante dos días. La solución roja espesa resultante se pipeteó sobre hielo, dando como resultado un precipitado amarillo. El precipitado
se recogió en un embudo Buchner, se lavó con agua (~ 500 ml) y se secó para proporcionar 2,38 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LCMS y 1H RMN son consistentes con 2,6-dicloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)quinolina-3-carbaldehído (2,38 g, 6,88 mmol, 82% de rendimiento). 1H RMN (300 Mh z , DMSO-cfe): ó ppm 10,31-10,36 (m, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 4,37 (d, J = 4,69 Hz, 2 H), 2,53-2,84 (m, 5 H). LCMS (Método 1): m/z 346 [M+H]+.
Paso 3: 6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído.
[0247]
[0248] Se agitó una solución de 2,6-dicloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)quinolina-3-carbaldehído (2,66 g, 7,68 mmol) en HCl concentrado (75 ml) a 100°C durante un día, tiempo durante el cual se formó una costra roja en la superficie del matraz. La mezcla se diluyó con agua (800 ml), dando como resultado la formación de un precipitado rojo. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 4 días. El precipitado se recogió en un embudo Buchner, se lavó con agua (1 L), y se secó al vacío a 50°C para proporcionar 2,16 g del compuesto del título como un sólido rojo. LCMS y 1H RMN son consistentes con 6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (2,16 g, 6,59 mmol, rendimiento del 86%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 12,21 (s, 1 H), 10,16-10,18 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,20 (d, J = 4,10 Hz, 2 H), 2,54-2,80 (m, 5 H). LCMS (Método 1): m/z 328 [M+H]+.
Paso 4: (£j-W-((6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0249]
[0250] Una mezcla de 6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehido (499,6 mg, 1,525 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (222,1 mg, 1,832 mmol) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron con una jeringa THF (3,0 ml) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(O'Pr)4) (0,90 ml, 3,07 mmol), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que LCMS indicó que casi se había completado la reacción, la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de solución acuosa saturada de NH4Cl (2 ml). El material se trituró luego con EtOAc (100 ml) y el precipitado resultante se filtró a través de Celite®. La torta del filtro se lavó con EtOAc (50 ml), se sonicó en EtOAc durante 15 minutos y se filtró usando un embudo Buchner. Los filtrados se combinaron y se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 413 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. l Cm S y 1H RMN son consistentes con (Ej-W-((6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (413 mg, 0,958 mmol, 62,9% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 12,21 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,19 (d, J = 4,40 Hz, 2 H), 2,55-2,79 (m, 5 H), 1,19 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 431 [M+H]+.
Paso 5: W-(1-(6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0251]
[0252] (E/)-W-((6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (411,3 mg, 0,955 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 ml en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DCM (7,6 ml), y la suspensión se enfrió en un baño de hielo seco/cloroformo (hasta aproximadamente -60°C). Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (MeMgBr, 3 M en éter) (0,95 ml, 2,85 mmol). Luego se dejó calentar el baño frío a temperatura ambiente durante la noche, dando como resultado una solución naranja. Una vez que LCMS indicó la finalización de la reacción, la solución se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con agua (5 ml), dando como resultado la precipitación. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). Se añadió gel de sílice a la capa orgánica y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (eluido con 0 a 5% de MeOH en DCM con elución isocrática a 3,2% de MeOH) para proporcionar 345,5 mg del compuesto del título como una espuma marrón frágil. LCMS y 1H RMN son consistentes con W-(1-(6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (345,5 mg, 0,773 mmol, 81% de rendimiento). RMN muestra una mezcla de diastereómeros ~ 1:1 LCMS (Método 1): m/z 447 [M+H]+.
Paso 6: 3-(1-Aminoetilo)-6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)quinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (II-10).
[0253]
[0254] Una solución de W-(1-(6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (342,7 mg, 0,767 mmol) en MeOH (7,0 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con 4M HCl en 1, 4-dioxano (4 ml). La solución se agitó luego durante 25 minutos. Los disolventes se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se trituró con 20 ml de éter etílico y el precipitado resultante se recogió en un embudo Hirsch y se lavó con más éter etílico para proporcionar 271,4 mg de un sólido rosa. LCMS y 1H RMN son consistentes con clorhidrato de 3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)quinolina-2(1H)-ona (271,4 mg, 0,716 mmol, 93 % rendimiento). 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4): 6 ppm 7,95 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,48-4,55 (m, 1 H), 4,20 (d, J = 4,10 Hz, 2 H), 2,56 - 2,79 (m, 5 H), 1,68 (d, J = 7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 343 [M+H]+.
Ejemplo 17 - Intermedio II-11: (S)-3-(1-Aminoetilo)-6-cloro-8-fluoroquinolina-2(1H)-ona
[0255]
Paso-1: tere-butilo (4-cloro)-2-fluorofenilo)carbamato.
[0256]
[0257] Se agitó una solución de 4-cloro-2-fluoroanilina (2 g, 13,74 mmol) y dicarbonato de di-tere-butilo (6,4 ml, 27,6 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) a reflujo por 2 días. El disolvente se evaporó luego. El aceite resultante se diluyó con MeOH, agua y solución acuosa de hidróxido de amonio (10 ml cada uno) y se agitó vigorosamente durante 45 minutos. La capa inferior orgánica se separó. El material orgánico se diluyó con EtOAc (50 ml), y se lavó con agua (50 ml), solución acuosa de HCl 3,6% (2 x 50 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml), y luego de nuevo con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar terebutilo (4-cloro-2-fluorofenilo)carbamato de fenilo (3,0011 g, 12,22 mmol, 89% de rendimiento) como un líquido rojizo que solidificó en en pie. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 9,12 (s, 1 H), 7,63 (t, J = 8,65 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 10,85, 2,35 Hz, 1 H), 7,18-7,24 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 246 [M+H]+.
Paso 2: íerc-butiio (4-cloro-2-fluoro-6-formilfenilo)carbamato.
[0258]
[0259] Se ajustó un matraz de fondo redondo de 500 ml y 3 bocas secado al horno con un embudo de adición secado al horno y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron con una jeringa tere-butilo (4-Cloro-2-fluorofenilo)carbamato (5,44 g, 22,14 mmol) y éter etílico (91 ml). La solución transparente se enfrió en un baño de acetonitrilo/hielo seco (hasta aproximadamente -40°C). Se añadió tere-butilo litio (1,7 M en pentano, 33 ml, 22,14 mmol) al embudo de adición mediante una cánula. La solución de t-BuLi se añadió gota a gota a la solución de éter (durante aproximadamente 10 minutos), tiempo durante el cual la solución de éter comenzó a ponerse naranja. La solución se agitó a aproximadamente -40°C durante 2 h, tiempo durante el cual se volvió progresivamente más naranja. Se añadió DMF (8,7 ml, 112 mmol) gota a gota (durante ~ 10 minutos), dando como resultado la precipitación de un sólido amarillo. El baño de MeCN/hielo seco se reemplazó con un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 2 h adicionales. La reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de agua (20 ml), dando como resultado una mezcla marrón y se retiró el baño de hielo. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 5,45 g de un sólido negro aceitoso. El material se trituró con hexanos (50 ml), se recogió en un embudo Buchner y se lavó con más hexanos para proporcionar 2,73 g de carbamato de tere-butilo (4-cloro-2-fluoro-6-formilfenilo) como un polvo amarillo. El filtrado se evaporó a presión reducida, el residuo se trituró en hexanos (~ 15 ml) y el sólido amarillo resultante se recogió en un embudo Hirsch para proporcionar una segunda cosecha del compuesto del título (0,66 g). Se recuperó un total de 3,39 g (12,4 mmol, 56% de rendimiento) de carbamato de tere-butilo (4-cloro-2-fluoro-6-formilfenilo). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 9,93 (d, J = 0,88 Hz, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 7,81-7,90 (m, 1 H), 7,55-7,61 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H). LCMS (Método 1): m/z 296 [M+Na].
Pasos-3 y 4: (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-8-fluoroquinolina-2(1H)-ona clorhidrato (II-11).
[0260]
[0261] Un matraz de fondo redondo secado en estufa de 200 ml y barra de agitación inferior se colocaron bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron THF (17 ml) y diisopropilamina (1,59 ml, 11,16 mmol) con una jeringa. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo seco/acetona (hasta aproximadamente -78°C) y luego se añadió gota a gota n-butilo litio (1,6 M en hexano, 7,1 ml, 11,36 mmol) durante un período de 5 minutos. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de (S)-etilo 3-((tere-butoxicarbonilo)amino)butanoato K (860,7 mg, 3,72 mmol) en THF (3,75 ml) durante 5 minutos. La solución se agitó durante 80 minutos a -78°C y luego se añadió una solución de carbamato de tere-butilo (4-cloro-2-fluoro-6-formilfenilo) (1016,4 mg, 3,71 mmol) en THF (7,5 mL) gota a gota con una jeringa. La reacción se agitó a -78°C durante otros 22 minutos y luego se inactivó mediante la adición
de solución acuosa saturada de NH4CI (17 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc y agua (100 ml cada uno). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 1,88 g del compuesto del título como una goma naranja. El material se disolvió en 1,4-dioxano (38 ml), se trató con HCl acuoso 12 M (0,96 ml) y se agitó a 110°C durante 50 minutos. La muestra se dejó enfriar. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 1,24 g de un sólido rojo. El material se trituró en IPA (25 ml), se recogió en un embudo Hirsch y se lavó secuencialmente con IPA (5 ml) y éter etílico (~ 20 ml) para proporcionar (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-8-fluoroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (370,4 mg, 1,337 mmol, 36% de rendimiento) como un sólido rojo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 12,41 (s, 1 H), 8,33 (br s, 3 H), 8,10 (s, 1 H), 7,67-7,76 (m, 2 H), 4,38-4,53 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): m/z 241 [M+H]+.
Ejemplo 18 - Intermedio 11-12: (S)-3-(1-aminoetilo)-7-bromo-6-cloroquinolina-2(1H)-ona
[0262]
Paso 1: (2-amino-4-bromo-5-clorofenilo)metanol.
[0263]
[0264] Se añadió una suspensión de 2-amino-4-bromo-5-ácido clorobenzoico (4,97 g, 19,84 mmol) en éter etílico seco (20 ml) gota a gota a una solución enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio (20 enfriada mmol) en éter etílico seco (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se añadió agua (10 ml) gota a gota seguido de solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se filtró. Los sólidos se enjuagaron con EtOAc dos veces. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar 4,03 g de metanol crudo (2-amino-4-bromo-5-clorofenilo)(Rendimiento del 86%). 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 7,13 (s, 1 H), 6,94 (br, 1 H) 4,61 (s, 2 H), 4,24 (br, 2 H). LCMS (Método 1): Tr 1,92 min, m/z 237,87 [M+H]+.
Paso 2: 2-Amino-4-bromo-5-clorobenzaldehído.
[0265]
[0266] Una mezcla de dióxido de manganeso (14,81 g, 170 mmol) y (2-amino-4-bromo-5-clorofenilo)metanol (4,03 g, 17,04 mmol) en CHCb (500 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se filtró y el filtrado se recogió y se concentró para proporcionar 3,6 g de 2-amino-4-bromo-5-clorobenzaldehído bruto (rendimiento del 90%).
1H RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 9,77 (s, 1 H), 7,52 (br, 1 H) 6,98 (s, 2 H), 6,12 (br, 2 H). LCMS (Método 1): Tr 2,21 min, m/z 235,89 [M+H]+.
Paso 3: 3-Acetilo-7-bromo-6-cloroquinolina-2(1H)-ona.
[0267]
[0268] Una mezcla de 2-amino-4-bromo-5-clorobenzaldehido (1,08 g, 4,61 mmol) y 2,2,6 -trimetilo-4H-1,3-dioxin-4-ona (1,310 g, 9,21 mmol) en xilenos (30 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos se lavaron con xilenos, y el filtrado se secó y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en un sistema de cromatografía Biotage® en un SiO25 g 2 columna y se eluyó con 0-70% EtOAc/DCM para proporcionar 140 mg de 3-acetilo-7-bromo-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (52,4% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 6 ppm 12,23 (s, 1 H), 8,40 (br, 1 H) 8,20 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 2,58 (s, 3H) LCMS (Método 1): Tr 2,31 min, m/z 301,87 [M+H]+.
Paso 4 y 5: (S]-W-((S)-1-(7-Bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0269]
[0270] Una mezcla de tetraetoxititanio (380 mg, 1,664 mmol) (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (121 mg, 0,998 mmol), y 3-acetilo-7-bromo-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (200 mg, 0,665 mmol) en THF (15 ml) se calentó a 80°C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió a esta mezcla NaBH4(126 mg, 3,33 mmol) a -60°C. La mezcla se agitó y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MeOH (2 ml) para inactivar el exceso de NaBH4 seguido de la adición de agua. La mezcla se filtró para eliminar los sólidos y luego se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía Biotage® usando una columna de 25 g con gradiente de elución (primero 20 a 100% EtOAc/Hexanos, luego 0-5% MeOH/DCM) para proporcionar 137 mg de (S)-N-((S)-1-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (50,7% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 6 ppm 11,22 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,08 (d, J = 9,87 Hz, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 1,55 (d, J = 6,96 Hz, 3 H). 1,35 (s, 9 H). LCMS (Método 1): Tr 2,40 min, m/z 406,80 [M+H]+.
Paso 6: (S)-3-(1-Aminoetilo)-7-bromo-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (II-12).
[0271]
[0272] A una solución de ((S)-W-((S)-1-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (137 mg, 0,338 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió HCl (2 ml, 4 M en 1,4-dioxano, 8,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego diluido con 6 ml de éter etílico. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con éter etílico 2 veces y se secaron para proporcionar 90 mg de (S)-3-(1-aminoetilo)-7-bromo-6-cloroquinolina-2(1H)-ona como la sal de hidrocloruro (79% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 12,34 (br, 1 H), 8,22 (br, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 4,40 (m, 1 H), 1,49 (d, J = 6,81 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 1,60 min, m/z 302,89 [M+H]+.
Ejemplo 19 - Intermedio IV-1: (S)-6-cloro-3-(1-((4-cloropirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona
[0273]
[0274] A una suspensión de 2,4-dicloropirimidina (908,8 mg, 6,1 mmol) en 1 ,4-dioxano (40 ml) se añadió el compuesto II-1 (1 g, ~ 3,05 mmol) y DIEA (1,59 ml, 9,15 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Luego se añadieron EtOAc (200 ml) y agua/salmuera (15 ml/15 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con 0-100% EtOAc/hexano) dos veces para dar el compuesto del título (136 mg, 13% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó ppm 12,0 (br s, 1 H), 8,27-8,10 (m, 2 H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,48 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,13 (p, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); pf = 158,9-160,8°C; LCMS (Método 3): Tr 5,19 min, m/z 335,0, 337,0 [M+H]+.
[0275] Las fracciones que contienen el otro isómero (S)-6-cloro-3-(1-((2-cloropirimidina-4-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (IV-1a) se combinaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-100% EtOAc/hexano) dos veces para proporcionar lV-1a (286 mg, 28% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 70°C): ó ppm 7,93 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,51 (brs, 1 H), 5,13 (brs, 1 H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); pf = 182,1-187,0°C; LCMS (Método 3): Tr 4,40 min, m/z 335,0, 337,0 [M+H]+.
Tabla 1: Los intermedios enumerados en la tabla 1 se prepararon utilizando los métodos descritos anteriormente o métodos similares a los descritos para la preparación de los intermedios II-1 a IV-1.
Ejemplo 20 - Intermedio iii-1; W-(2-Cloropirimidina-4-iloJ-W-isopropilo metanosulfonamida [0276]
Paso-1: W-isopropilmetanosulfonamida.
[0277]
[0278] A una solución de propano-2-amina (11,8 g, 17 mL, 0,2 mol) en THF (500 mL) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (11,5 g, 7,8 ml, 0,1 mol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. El sólido se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en un sistema de cromatografía ISCO® y se eluyó con un gradiente (hexanos a acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (12,9 g, 94% de rendimiento).
Paso 2: W-(2-cloropirimidina-4-ilo]-W-isopropilmetanosulfonamida (III-1).
[0279]
[0280] Se añadió a una suspensión de W-isopropilmetanosulfonamida (10,94 g, 79,8 mmol) en DMF (100 ml) hidruro de sodio al 60% (NaH) en aceite (3,5 g, 87,8 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y luego se añadió en porciones 2,4- dicloropirimidina (13 g, 87,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se inactivó con solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 3), se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice en un sistema de cromatografía ISCO® y se eluyó con hexanos/EtOAc para dar el compuesto objetivo III-1 (5,44 g, 80% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 8,46 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 5,09 min, m/z 250,0 [M+H]+.
Ejemplo 21 - Intermedio III-3: W -(2-cloropirim idina-4-ilo)-1-ciclopropilo-N-isopropilmetanosulfonamida
[0281]
Paso-1: 1-Ciclopropilo-W-isopropilmetanosulfonamida.
[0282] A una solución de propano-2-amina (0,80 g, 4,5 mmol) y TEA (1,3 g, 13,5 mmol) en DCM (20 ml), se añadió cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo (0,7 g, 4,5 mmol) a 0°C.. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Todos los disolventes se evaporaron y la mezcla resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en un sistema de cromatografía ISCO® y se eluyó con 0 -100% de EtoAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,64 g, rendimiento del 75%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ó ppm 4,24 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,65-3,62 (m, 1 H), 2,9 -2,91 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,24-1,23 (d, J = 4,1 Hz, 6 H), 1,22-1,13 (m, 1H), 0,69-0,67 (m, 2 H), 0,38-0,36 (m, 2 H).
Paso 2: W -(2-cloropirim idina-4-ilo)-1-ciclopropilo-N-isopropilmetanosulfonamida (III-3).
[0283] 1-Ciclopropilo-W-isopropilmetanesulfonamida (613 mg, 3,4 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y se enfrió a 0°C. A esta solución fría se añadió NaH al 60% en aceite (182 mg, 4,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos antes de la adición de 2,4-dicloropirimidina (678 mg, 4,6 mmol). Luego se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió solución acuosa de NH4Cl (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-65% EtOAc/hexano) para proporcionar una mezcla (262 mg) del compuesto del título y el material de partida sin reaccionar, que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de fase inversa en una sílice unida con
columna de gel C18 (0-100% acetonitrilo/agua, 0,1% TFA) para proporcionar el compuesto del título puro III-3 (198 mg, 22% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCb ): 6 ppm 8,41 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 1,13 (m, 1 H), 0,71 (m, 2 H), 0,41 (m, 2 H); LCMS (Método 3): Tr 5,44 min, m/z 290,1, 292,0 [M+H]+.
Ejemplo 22 - Intermedio III-4; W-(2-cloropirimidina-4-ilo)acetamida
[0284]
[0285] A una solución de 4-amino-2-cloropirimidina (2,90 g, 22,4 mmol) en DMF (40 ml) se añadió NaH al 60% en aceite (1,07 g, 26,9 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió anhídrido acético (4,2 ml, 44,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que LCMS y TLC mostraron la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se recristalizó en hexanos/EtOAc para proporcionar el producto III-4 como cristales blancos (2,40 g, 62% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 11,29 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 2,13 (s, 3 H). LCMS: m/z 172,0, 174,0 [M+H].
Ejemplo 23 - Intermedio III-5: (S)-3-(2-cloropirimidina-4-ilo)-4-isopropiloxazolidin-2-ona
[0286]
[0287] Una solución de (S)-4-feniloxazolidin-2-ona (3,0 g, 23,2 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (4,10 g, 27,5 mmol) en DMF (40 ml) se trató con NaH (60% en aceite, 0,97 g, 24,3 mmol). La mezcla resultante (solución turbia amarilla a roja) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (200 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl (75 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (en una columna de SiO2: se eluyó con 0 a 50% de gradiente de hexanos/EtOAc) para obtener el producto deseado III-5 como un sólido blanco (3,91 g, 70% de rendimiento) junto con el otro isómero III-5a (0,59 g, 11%). III-5: 1H RMN (300 MHz, CDCb ): 6 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,80-4,75 (m, 1 H), 4,42-4,34 (m, 2 H), 2,66-2,54 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 11,62 min, m/z 242,1 [M+H]+. III-5a: 1H RMN (300 MHz, CDCb ): 6 ppm 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,75-4,65 (m, 1 H), 4,40-4,29 (m, 2 H), 2,60-2,47 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 9,90 min, m/z 242,1 [M+H]+.
Ejemplo 24 - Intermedio III-6: 3-(2-cloropirim idina-4-ilo) oxazolidin-2-ona
[0288]
[0289] A una solución de 2,4-dicloropirimidina (5,00 g, 33,5 mmol) y oxazolidin-2-ona 2 (3,51 g, 40,3 mmol) en DMF (80 ml), NaH al 60% en aceite (1,48 g, 36,9 mmol) se añadió a 0°C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El
residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® (en una columna SiO2: eluida con 0-30% de DCM/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco (4,09 g, rendimiento del 61%) con el otro isómero (0,35 g, 5% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 8,46 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,27 (t, J = 6,9 Hz, 2 H). LCMS: m/z = 200,0, 202,0 [M+H]+.
Ejemplo 25 -- Intermedio III-7: 2-cloro-4-(2-metilo-1H-pirrol-1-ilo)pirim idina
[0290]
[0291] 2,4-dicloropirimidina (2,0 g, 13,4 mmol) y 2-metilo-1H-pirrol (1,3 g, 16,1 mmol) se disolvieron en DMF (40 ml). La solución se enfrió a 0°C y se añadió NaH al 60% en aceite (590 mg, 14,74 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se añadió acetato de etilo (60 ml). La mezcla se lavó con agua (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-30% EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título III-7 como un sólido blanquecino (1,12 g, 43% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8,71 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 6,24 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,11 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 5,823 min, m/z 194,1 [M+H]+.
Ejemplo 26 - Intermedio III-8: 2-cloro-4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina
[0292]
[0293] A una suspensión de 5-yodo-1-metilo-1 H se imidazol (2,08 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se añadió acetato de bromuro de magnesio (EtMgBr) (3M en THF, 4,3 ml, 13 mmol) lentamente a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó durante 90 minutos. Luego se añadió lentamente ZnCfc (0,5 M en THF, 26 ml, 13 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 90 minutos. 2,4-dicloropirimidina (1,48 g, 10 mmol) y Pd(PPH3)4 (0,58 g, 0,5 mmol) luego se añadió bajo N2. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante la noche. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se añadió EtOAc (50 ml) al residuo. Después, la mezcla se lavó con solución de EDTA acuoso saturado (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó primero por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de gel de sílice, eluido con MeOH/diclorometano 0 ~ 10%) y luego se recristalizó en EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título III-8 como un sólido blanco (462 mg, 24% de rendimiento). pf 228-229°C. 1H Rm N (300 MHz, CDCb): 5 ppm 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,15 (br s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,15 (s, 3 H). LCMS (método 1): 98% puro a 254 nm, Ta = 2,93 min, m/z = 195, 197 [M+H]+.
Ejemplo 27 - Intermedio III-9: 2-cloro-4-(1-isopropilo-1H-imidazol-5-ilo)pirim idina
[0294]
Paso 1: 2,5-Diyodo-1-isopropilo-1H-imidazol.
[0295]
[0296] 1-Isopropilimidazol (6,0 ml, 52,8 mmol) se añadió durante 20 min a una solución bien agitada de TMEDA (20,2 ml, 135 mmol) y W-BuLi (52,8 ml, 2,5 M en hexano, 132 mmol) en pentano anhidro (55 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -20°C. La mezcla heterogénea amarilla turbia agitada se calentó a 20°C durante 1 h y luego se diluyó con THF anhidro (50 ml) y se enfrió a -65°C. Se añadió una solución de yodo (34,8 g, 137 mmol) en THF anhidro (180 ml) durante 90 minutos. La mezcla de reacción agitada se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió luego mediante la adición de acetato de etilo (10 ml) seguido de agua, diclorometano (250 ml) y solución saturada de sulfito de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con solución de sulfito de sodio saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido de color pardo dorado que fue aún más purificado en un sistema de cromatografía ISCO® (columna SO 2: EtOAc en hexano, 0 a 100%) para proporcionar el producto puro como un sólido amarillo claro (10,8 g, 57% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 7,13 (s, 1 H), 4,75 (septeto, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 6 H). m/z = 362,9 [M+H].
Paso 2: 5-Iodo-1-isopropilo-1H-limidazol.
[0297]
[0298] A una solución de 2,5-diyodo-1-isopropilo-1H-imidazol (10,8 g, 29,8 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno en THFseco (320 ml) se enfrió a -70°C en un baño de hielo seco con acetona, solución de W-BuLi (12,9 ml, 2,5 M en hexano, 32,2 mmol) se añadió gota a gota durante 25 minutos. Después de la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante otros 45 minutos y luego se inactivó agregando metanol (10,5 ml) y se diluyó con diclorometano (500 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (80 ml x 2), y se secó sobre MgSO4. La filtración y concentración a vacío proporcionaron un sólido amarillo pardo que se purificó en un sistema de cromatografía ISCO® (columna SiO2 : EtOAc en hexanos, 0 a 100%) para proporcionar el compuesto del título puro como sólido de color blanquecino (6,1 g, rendimiento del 86%). 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 7,68 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,35 (septeto, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 6 H). m/z = 237,0 [M+H].
Paso 3: 2-cloro-4-(1-isopropilo-1H-imidazol-5-ilo)pirim idma sal TFA (III-9).
[0299]
[0300] A una solución de 5-yodo-1-isopropilo-1W-limidazol (4,9 g, 20,8 mmol) en THFseco (60 ml) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió bromuro de etilmagnesio (EtMgBr) (8,33 ml, 3 M en éter dietílico, 25 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Luego se añadió gota a gota cloruro de zinc (50 ml, 0,5 M en THF, 25 mol) durante 5 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 90 minutos. 2,4-dicloropirimidina (3,1 g, 20,8 mmol) y Pd(PPH3)4 (1,25 g, 1,08 se añadieron mmol) la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 20 minutos y se calentó a reflujo durante la noche. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (500 ml). La solución acuosa saturada de EDTA se añadió (200 ml), y después de agitar durante 10 minutos, la capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. La filtración y concentración a vacío proporcionaron un aceite de color amarillo que se purificó adicionalmente en un sistema de cromatografía de ISCO® (fase inversa columna C18 SiO2 se eluyó con 0,1% de TFA en CH3CN/0,1% de TFA en H2O, 0 a 30%) para producir el compuesto del título III-9 como la sal de TFA como un aceite incoloro que solidificó hasta un sólido blanco en reposo (4,1 g, 59%
de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 6 ppm 9,60 (s, br, 1 H), 8,76 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 4,72 (septeto, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LCMS (método 3 LCMS): Tr 3,40 min, m/z 223,1/225,1 [M+H]+.
Tabla 2: Los intermedios enumerados en la tabla 2 se prepararon utilizando los métodos descritos anteriormente o utilizando métodos similares a los descritos para la preparación de los intermedios III-1 a III-9.
Ejemplo 28-(S]-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-iloj-W-neopentilmetanosulfonamida (I-1).
[0301]
Paso 1: N-Neopentilmetanosulfonamida.
[0302] A una solución de neopentilamina (3,00 g, 34,4 mmol) y trietilamina (9,6 ml, 68,8 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió lentamente cloruro de metilsulfonilo (3,2 ml, 41,3 mmol) a 0°C. La mezcla se calentó luego a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de diluir con agua y extraer con diclorometano, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (5/2,5 g, 92% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. 1H RMN (300 MHz, CDCb): ó ppm 4,38 (m, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 2,88 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 0,94 (s, 9 H).
Paso-2: N-(2-cloropirimidina-4-iloJ-N-neopentilmetanosulfonamida.
[0303] A una solución de W-neopentilmetanosulfonamida (1,65 g, 10 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (1,79 g, 12 mmol) en DMF (30 ml) se añadió NaH al 60% en aceite (440 mg, 11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo resultante se purificó sobre un ISCO® cromatografía sistema (columna SiO2: eluyendo con gradiente de hexanos/EtOAc; 0-60% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como aceite amarillo pálido (1,68 g, 60% de rendimiento). 1H RMN (300 m Hz , c Dc I3): ó ppm 8,49 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 0,89 (s, 9 H).
Paso 3: (S]-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-iloj-W-neopentilmetanosulfonamida (I-1)
[0304] En un tubo sellado, una mezcla de W-(2-cloropirimidina-4-iloj-W-neopentilmetanosulfonamida (278 mg, 1,0 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (II-1) (130 mg, 0,5 mmol) y diisopropiletilamina (0,26 mL, 1,5 mmol) en DMsO/1,4-dioxano (2 mL/0,5 mL) se calentó a 130°C por 2 horas. Una vez que MS y TLC mostraron la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo resultante se purificó en un sistema de cromatografía ISCO® (columna SO 2: eluyó con un gradiente de hexanos/EtOAc; 20% a 100% de EtOAc) para proporcionar I-1 como un sólido blanco (102 mg, rendimiento del 44%).
1H RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 10,33 (br s, 1 H), 8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 6,07- 6,02 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 3,85-3,70 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 1,61 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,73 (s, 9H). LCMS (Método 3): Tr 4,68 min, m/z 464,1, 466,1 [M+H]+.
Ejemplo 29-(S]-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-iloj-W-(sal ciclopropilmetilo)m etanosulfonam ida TFA (I-2).
[0305]
P aso-1: W-(ciclopropilmetilo)metanosulfonamida.
[0306] A una solución de ciclopropilo metanamina (2,1 g, 20 mmol) y TEA (5,0 ml) en DCM (20 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,4 g, 12 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la mezcla de reacción DCM (20 ml), y la solución se lavó con solución acuosa de 1N HCL y salmuera, se secó sobre MgSO4, y se filtró. El filtrado se concentró y se secó para obtener el compuesto del título (1,1 g, 57% de rendimiento). El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
P aso 2: W-(2-cloropirimidina-4-iloJ-W-(ciclopropilmetilo)metanosulfonamida.
[0307] A una solución de W-(ciclopropilmetilo)metanosulfonamida (247 mg, 1,66 mmol) en DMF (6 ml) a 0°C se añadió NaH al 60% en aceite (86,3 mg, 2,16 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se añadió 2,4-dicloropirimidina (321,5 mg, 2,16 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. Se añadió solución acuosa de NH4Cl (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con EtOAc al 0-65%/hexano) para proporcionar el compuesto del título (327 mg, rendimiento del 75%) como un aceite marrón claro. 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 8,42 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 1,24 (m, 1 H), 0,57 (m, 2 H), 0,46 (m, 2 H); LCMS (Método 3): Tr 4,98 min, m/z 262,0, 264,0 [M+H]+.
P aso-3: (S]-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo]-W-(ciclopropilmetilo)metanosulfonamida sal TFA (I-2).
[0308] Una solución de W-(2-cloropirimidina-4-iloj-W-(ciclopropilmetilo)metanosulfonamida (120,4 mg, 0,46 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (91 mg, 0,35 mmol) y DIEA (183 mL, 1,05 mmol) en DMs O (4 ml) se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 5 horas. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se añadió EtOAc (100 ml). La mezcla orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml), salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 10-100% de EtOAc/hexano, 1% de Et3N) seguido de cromatografía en columna de fase inversa en C18 gel de sílice unido (eluyendo con 0-100% acetonitrilo/agua, 0,1 % TFA) para proporcionar el compuesto del título 2 (28 mg, 14% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMsO-cfe, 80°C): ó ppm 8,18 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,17 (m, 1 H)), 3,85 (dd, J = 6,9, 14,7 Hz, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,05 (m, 1 H), 0,40 0,19 (m, 4 H); pf = 120,0-127,0°C; LCMS (Método 3): Tr = 4,39 min, m/z = 448,1,450,1 [M+H]+.
Ejemplo 30 (S]-W-(2-((-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-iloj-W-(tetrahidro -2H-pirano-3-ilo)metanosulfonamida (I-3).
[0309]
Paso-1: W-(tetrahidro-2H-pirano-3-ilo)metanosulfonamida.
[0310]
[0311] A una solución de tetrahidro-2H-pirano-3-amina hidrocloruro (2,0 g, 14,5 mmol) y W,W-dimetilpiridina-4-amina (3,6 g, 29,5 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) se enfrió en un baño de hielo-agua se añadió MeSO2Cl (1,25 ml, 16,1 mmol) gota a gota. El precipitado blanco se formó inmediatamente. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (1 x), ácido cítrico (10%, 2 x), agua (1 x), se secó (Na2SO4 ), y se concentró a vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (1,88 g, 72% de rendimiento). pf 64-66°C. 1H RMN (300 MHz, CDCb): ó ppm 4,61 (br s, 1 H), 3,82 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,4-3,7 (m, 4 H), 2,99 (s, 3 H), 1,5-2,0 (m, 4 H). LCMS: m/z 180 [M+H]+.
Paso 2: W-(2-cloropirimidina-4-iloJ-W-(tetrahidro-2H-pirano-3-ilo)metanosulfonamida.
[0312]
[0313] A una solución de W-(tetrahidro-2H-pirano-3-ilo)metanosulfonamida (1,63 g, 9,09 mmol) en dimetilformamida (50 ml) enfriada en un baño de agua con hielo se añadió NaH al 60%. en aceite (0,55 g, 13,7 mmol) en porciones bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se enfrió en un baño de agua con hielo. Luego se añadió 2,4-dicloropirimidina (1,69 g, 11,3 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Después de la eliminación de W,W-dimetilformamida a presión reducida, el residuo se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NH4CL La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 (acuoso) y salmuera, se secó (Na2SO4 ) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de gel de sílice de 80 g, eluída con EtOAc/hexanos 0-100%) para proporcionar el compuesto del título 2 como un sólido blancuzco (1,04 g, 39% de rendimiento). m.p. 107-109°C. 1H RMN (300 MHz, CDCb): ó ppm 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 4,0 (m, 2 H), 3,9 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,28 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 1,74-1,86 (m, 2 H). LCMS (Método 3): > 96% puro a 254 nm, Ta 4,62 min, m/z 292, 294 [M+H]+.
Paso-3: W-(2-(((S)-1-(6-doro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo]-W-(tetrahidro -2H-pirano-3-ilo)metanosulfonamida (I-3).
[0314]
[0315] Una mezcla de W-(2-cloropirimidina-4-iloj-W-(tetrahidro-2H-pirano-3-ilo)metanosulfonamida (225 mg, 0,77 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (100 mg, 0,39 mmol) y N ,N -diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol) en dimetilo sulfóxido anhidro (5 ml) se calentó a 130°C y se agitó durante 4,5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3 x), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de gel de sílice de 20 g, eluída con EtOAc/hexanos 0-100%) para proporcionar el compuesto del título 3 como un sólido amarillo pálido (50 mg, 27% de rendimiento). m.p. 163-166°C.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 6 ppm 11,38 (s, 1 H), 8,23 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,52 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,10 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 3,6-4,3 (m, 5 H), 3,11 (m, 4 H), 1,94 (m, 2 H), 1,6 (m, 5 H). LCMS (Método 3): 100% puro a 254 nm, Tr 4,33 min, m/z 478, 480 [M+H]+.
Ejemplo 31-(S]-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo]-W-isopropilpiridina-3-sulfonamida (I-4).
[0316]
P aso-1: W-isopropilpiridina-3-sulfonamida.
[0317] A la piridina (10 ml) se añadió piridina-3-cloruro de sulfonilo (3,0 g, 16,9 mmol) a 0°C. Luego se añadió propano-2-amina (3,0 g, 50,8 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de 120 g de SiO2 , eluida con MeOH al 0-10% en CH2Cb), para proporcionar el compuesto del título (2,3 g, rendimiento del 67%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 8,96 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,80-8,78 (dd, J = 4,9 Hz, 1,0 Hz, 1 H), 8,19-8,16 (dt, J = 8,1 Hz, 0,8 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,65-7,60 (q, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,32-3,28 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 6 H).
P aso 2: W-(2-cloropirimidina-4-iloJ-W-isopropilpiridina-3-sulfonamida.
[0318] A una solución de N-isopropilpiridina-3-sulfonamida (440 mg, 2,2 mmol) en DMF (8 ml) enfriada a 0°C se añadió NaH al 60% en aceite (132 mg, 3,3 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se añadió 2,4-dicloropirimidina (426 mg, 2,9 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La MS de la mezcla de reacción indicó que la reacción no se había completado. La mezcla de reacción se calentó luego a 38°C y se agitó durante 3,5 horas. La mezcla se calentó luego a 55°C durante 2 h, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron una solución acuosa de NH4Cl (10 ml) y agua (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se evaporaron a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con 0-95% EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (368 mg, 54% de rendimiento) como un sólido marrón claro. 1H RMN (300 Mh z , CDCb): 6 ppm 9,13 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,83 (dd, J
= 1,8, 5,1 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 5,7 Hz, 1 H); pf = 88,2-89,5°C; LCMS (Método 3): Tr 4,99 min, m/z 313,0, 315,0 [M+H]+.
P aso 3: (SJ-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-iloJ-W-isopropilpiridina-3-sulfonamida sal TfA (I-4).
[0319] Una solución de N-(2-cloropirimidina-4-iloJ-N-isopropilpiridina-3-sulfonamida (59,5 mg, 0,19 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2-(1H)-ona hidrocloruro II-1 (116,6 mg, 0,45 mmol) y DIEA (209 pl, 1,2 mmol) en Dm So (3 ml) se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió EtOAc (70 ml). La mezcla orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se evaporó a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 0-10% de MeOH/CH2Cl2) seguido de cromatografía en columna de fase inversa en C18 gel de sílice unido (eluyendo con 0-100% acetonitrilo/agua, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título 4 (47 mg, 41% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 80°C): 6 ppm 8,97 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,65 (m, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,13 (m, 6 H); pf = 94,0-100,0°C; LCMS (Método 3): Tr 4,55 min, m/z 499,1, 501,1 [M+H]+.
Ejemplo 32-(SJ-N-(2-(1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilamino)pirimidina-4-ilo)-N-isopropilo-2-metilpropano-1-sulfonamida (I-5).
[0320]
P aso 1: W-(2-cloropirimidina-4-iloJ-W-isopropilo-2-metilpropano-1-sulfonamida.
[0321] A una solución de N-isopropilo-2-metilpropano-1-sulfonamida (0,2 g, 1,116 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (0,166 g, 1,116 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se le añadió carbonato de cesio (0,454 g, 1,394 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 16 horas. LCMS mostró ~ 50% de conversión. Luego se añadió carbonato de cesio adicional (0,454 g, 1,394 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C hasta que se completó la reacción. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El aceite crudo se purificó en SO 2 (columna de SNAP® de 25 g, EtOAc al 0%/hexanos durante 5 minutos, luego EtOAc al 0-30%/hexanos durante 30 minutos y luego EtOAc al 30% al 60%/hexanos durante 5 minutos). El producto deseado N-(2-cloropirimidina-4-ilo)-N-isopropilo-2-metilpropano-1-sulfonamida (0,09 g, 0,308 mmol, 27,6% de rendimiento) se aisló y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
P aso-2: (SJ-W-(2-(1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilamino)pirimidina-4-iloJ-W-isopropilo-2-metilpropano-1-sulfonamida (I-5).
[0322] Una solución de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona II-1 (0,044 g, 0,171 mmol), N-(2-cloropirimidina-4-iloJ-N-isopropilo-2-metilpropano-1-sulfonamida (0,05 g, 0,171 mmol) y DIEA (0,180 mL, 1,028 mmol) en DMSO (1,224 mL) se calentó a 120°C durante 16 horas. Se añadió agua (15 ml), y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (2 x 5 ml). El filtrado se secó a presión reducida y se purificó en una HPLC de fase inversa de Gilson (20 ml/min, gradiente de 10 min 15-85% de a Cn , 0,01% de HCO2Hen una columna XTerra Prep MS C18 OBD 5 M, 19x100 mm) a proporcionar (S)-N-(2-(1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilamino)pirimidina-4-ilo)-N-isopropilo-2-metilpropano-1-sulfonamida (0,004 g, 8,37 pmol, 4,88% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 6 ppm 11,94 (s, 1 H), 8,21 (b r s, 1 H), 7,61-7,82 (m, 3 H), 7,45 (br d, J = 8,50 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 5,86 Hz, 1 H), 4,87-5,07 (m, 1 H), 4,17-4,30 (m, 1H), 3,02-3,20 (m, 2 H), 2,00-2,15 (m, 1 H), 1,35-1,44 (m, 3 H), 0,77-1,17 (m, 12 H).
Ejemplo 33-(Sj-W-((2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)metiloj-W-c/c/opropilmetanosulfonamida (I-6).
[0323]
P aso-1: A/-((2-cloropirimidina-4-ilo)metilo)ciclopropanamina.
[0324]
[0325] Una mezcla de 2-cloro-4-(clorometilo)pirimidina (500 mg, 3,07 mmol, 1 equivalente) y K2CO3 (506 mg, 3,66 mmol, 1,2 equivalentes) en 4,5 ml de DMF se trató con ciclopropilamina (173 mg, 3,03 mmol, 1 equivalente) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x 2). Después de lavar con salmuera y secar sobre Na2SO4, los extractos se sometieron a cromatografía en una columna de gel de sílice 15 g (eluyendo con EtOAc/hexanos, 65/35) para proporcionar el compuesto del título (235 mg, 41% de rendimiento) como una gruesa oro líquido.
P aso 2: W-((2-cloropirimidina-4-ilo)metiloJ-W-c/c/opropilmetanosulfonamida.
[0326]
[0327] Se trató una solución de W-((2-cloropirimidina-4-ilo)metilo)ciclopropanamina (208 mg, 1,13 mmol, 1 equivalente) en 4 ml de DCM a 0°C con DIEA (225 mg, 1,74 mmol, 1,5 equivalentes) seguido de cloruro de metanosulfonilo (145 mg, 1,27 mmol, 1,1 equivalentes). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x 2). Después de lavar con salmuera y secar sobre Na2SO4, los extractos se sometieron a cromatografía en columna de gel de sílice 7-8 g y se eluyó con hexano/EtOAc (1/1) para proporcionar el compuesto del título (228 mg, 77% de rendimiento) como una sólido ceroso amarillo pálido.
P aso-3: (S)-W-((2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pmmidina-4-ilo)metilo)-W-c/c/opropilmetanosulfonamida (I-6).
[0328]
[0329] Una mezcla de W-((2-cloropirimidina-4-ilo)metilo)-W-c/c/opropilmetanosulfonamida (228 mg, 0,87 mmol, 1,5 equivalentes), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (154 mg, 0,59 mmol, 1 equivalente) y DIEA (155 mg, 1,2 mmol, 2 equivalentes) en 2 ml de DMSO se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 1,5 horas. La reacción se vertió luego en agua y se extrajo con EtOAc (x 2). Después de lavar con salmuera y secar sobre Na2SO4, los extractos se sometieron a cromatografía en una columna de gel de sílice 15 g y se eluyeron con DCM/EtOH (97/3) gradiente de 0-3% y las fracciones puras se recogieron y se liofilizaron a partir de CH3CN/agua para
proporcionar 18 mg (rendimiento del 9,5%) del compuesto como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCb): ó ppm 11,57 (br s, 1 H), 8,23 (d, J = 4,95 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 2,19 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 2,19, 8,79 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,52 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 5,22 Hz, 1 H), 6,05 (br d, J = 7,95 Hz, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 2,93 (br s, 3 H), 2,55 (m, 1 H), 1,59 (d, 3H), 0,80 (m, 2 H), 0,63 (m, 2 H). LCMS (Método 3), tR 4,39 min., M/z 448 [M+H]+.
Ejemplo 34 --(S)-3-(1-((4-ferc-butilamino)-pirimidina-2-ilo)amino)etilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (I-7).
[0330]
Paso 1: N-(ferc-butilo)-2-cloropirim idina-4-amina.
[0331]
[0332] 2,4-Dicloropirimidina (3,10 g, 21,4 mmol) se sometió a reflujo en 32 ml de tere BuNH2 durante 3 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® usando una columna de fase normal de 120 g (SiO2) y se eluyó con un gradiente (EtOAc en CH2Cb) para proporcionar 2,5 g (rendimiento del 63%) del compuesto del título. El punto más polar (Rf inferior) en la placa de SiO2 - t Lc es W-(tere-butilo)-4-cloropirimidina-2-amina.
Paso-2: (S)-3-(1-((4-ferc-butilamino)-pirimidina-2-ilo)amino)etilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (I-7).
[0333]
[0334] A un tubo sellado bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió W-(tere-butilo)-4-cloropirimidina-2-amina (472 mg, 2,5 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (440 mg, 1,7 mmol) y DIEA (0,4 ml) en 4 ml de DMSO anhidro. La mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 5 horas, luego se enfrió a una habitación temperatura, concentrado a sequedad a presión reducida y purificado dos veces por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® usando una columna "dorada" de 40 g y eluyendo con un gradiente EtOAc/CH2Cl2 seguido de un gradiente MeOH/EtOAc para proporcionar 205 mg (rendimiento 32%) del compuesto del título 7. 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 11,79 (brs, 1 H), 7,74 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,23-7,28 (m, 2 H), 7,75 (br d, J = 5,8 Hz, 1 H), 5,63 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,20-5,35 (q, 1 H), 4,72 (br s, 1 H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,25 (s, 9 H). LCMS (Método 3): Tr 4,40 min, m/z 372,2,1/374,2 (patrón Cl1) [M+H]+. pf = 182-183°C.
Ejemplo 35-(S)-N-(2-(1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilamino)pirim idina-4-ilo)-N-isobutilmetanosulfonamida (i-8)
[0335]
[0336] Una mezcla de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (50,1 mg, 0,193 mmol) y N-(2-cloropirimidina-4-ilo)-N-isobutilmetanosulfonamida (52,7 mg, 0,200 mmol) se disolvió en DMSO (1,4 mL) y DiEA (0,10 mL, 0,573 mmol). La solución se agitó a 110°C durante la noche. Una vez que LCMS indicó que casi se había completado la reacción, la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron. Luego se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (columna de gel de sílice de 10 g, eluido con EtOAc al 0-85% en hexanos y elución isocrática al 72% de EtOAc) para proporcionar 33,4 mg del compuesto del título 8 como un amarillo. sólido. LCMS es consistente con (S)-N-(2-(1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilamino)pirimidina-4-ilo)-N-isobutilmetano sulfonamida (33,4 mg, 0,070 mmol, 36,2% de rendimiento). LCMS (Método 1): Tr 1,35 min, m/z 450,23 [M+H]+.
Ejemplo 36 --(S)-6-cloro-3-(1-((4-(ciclopropilamino)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona TFA sal (I-9).
[0337]
[0339] Una mezcla de 2,4-dicloropirimidina (1,98 g, 13,3 mmol, 1 equivalente) y K2CO3 (2,2 g, 16 mmol, 1 equivalente) en 20 ml de DMF se trató con ciclopropilamina (0,76 g, 13,3 mmol, 1 equivalente) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió luego en 125 ml de agua, y el precipitado resultante se recogió proporcionando el compuesto del título (0,57 g, 25% de rendimiento) como un sólido blanco. La concentración de las aguas madres proporcionó una segunda cosecha del compuesto del título (0,41 g, 18% de rendimiento).
P aso-2: (S)-6-cloro-3-(1-((4-(ciclopropilamino)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona sal TFA (I-9).
[0340]
[0341] Una mezcla de 2-cloro-N-ciclopropilpirimidina-4-amina (210 mg, 1,2 mmol, 1,2 equivalentes), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-hidrocloruro II-1 (260 mg, 1,0 mmol, 1 equivalente) y DIEA (252 mg, 1,0 mmol, 2 equivalentes) en 2 ml de DMSO se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 2 h. La reacción se vertió luego en agua, y el precipitado resultante se recogió, se enjuagó con agua y se secó para proporcionar 127 mg del producto bruto. La purificación por cromatografía de fase inversa (13 g Redisep C18) en un sistema de cromatografía ISCO® usando un H2O/0,1% TFA: ACN/0,1% de TFA gradiente seguido de liofilización de las fracciones puras proporcionó 68 mg del compuesto I-9 como una Sal de TFA. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cte, 90°C): 6 ppm 11,87 (b r s, 1 H), 8,75 (b r s, 1 H), 8,40 (b r s, 1 H), 7,83 (s, 1 H) 7,74 (d, 1 H), 7,72 (b r s, 1 H) 7,49 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,10 (b r s, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 2,86 (br m, 1 H), 1,53 (d, 3 H), 0,79 (br m, 2 H), 0,56 (br m, 1 H), 0,47 (br m, 1 H)). LC/MS (Método 3): Tr 5,2 min., M/z 356 [M+H]+.
Ejemplo 37-(S)-N-(2-(1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilamino)pirim idina-4-ilo)-N-isopropilmetanosulfonamida (I-10).
[0342]
[0343] Una mezcla de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (49,4 mg, 0,191 mmol) y W-(2-cloropirimidina-4-ilo)-W-isopropilmetanosulfonamida (59,7 mg, 0,239 mmol) se disolvió en DMSO (1,4 ml) y DIeA (0,10 ml, 0,573 mmol). La solución se agitó a 110°C durante un día. Una vez que LCMS indicó que casi se había completado la reacción, la muestra se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron. Luego se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLc (columna de gel de sílice de 10 g, eluida con EtOAc al 0-85% en hexanos y con elución isocrática cuando se eluyeron los picos) para proporcionar 38,5 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.. LCMS es consistente con (S)-W-(2-(1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilamino)pirimidina-4-ilo)-W-isopropilo metanosulfonamida (38,5 mg, 0,085 mmol, 44,6% de rendimiento). LCMS (Método 1): Tr 1,24 min; m/z: 436,1938 [M+H]+.
Ejemplo 38 -- (SJ-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-ciclopropilo Sal TFA de N-isopropilmetanosulfonamida (I-11).
[0344]
[0345] Una solución de W-(2-cloropirimidina-4-ilo)-1-ciclopropilo-N-sulfonamida de isopropilmetane III-3 (137 mg, 0,47 mmol), (S)-3-(1-aminoet¡lo)-6-cloroqu¡nolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (158,3 mg, 0,61 mmol), y DIEA (246 mL, 1,41 mmol) en DMSO (3 mL) se calentó en un tubo sellado a 130°C por 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió EtOAc (80 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml), salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se evaporó a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice gel (gradiente de elución from10-100%) EtOAc/hexano, 1% de EfeN) seguido de cromatografía en columna de fase inversa en C18 gel de sílice unido (elución en gradiente de 0-100% de acetonitrilo/agua, 0,1% TFA) para proporcionar el compuesto del título (44 mg, 16% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, 80°C): 5 ppm 8,18 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,07 (m, 1H), 4,46 (p, J = 7,2 Hz, 1 H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,27 (m, 6 H), 0,97 (m, 1 H), 0,51 (m, 2 H), 0,31 (m, 2 H); pf = 87,5-92,0°C; LCMS (Método 3): Tr 4,65 min, m/z 476,1, 478,1 [M+H]+.
Ejemplo 39-(S)-6-cloro-3-(1-((4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-12).
[0346]
[0347] En un vial de 4 ml se añadió isotiazolidina 1,1 -dióxido (9,04 mg, 0,075 mmol) y (S)-6-cloro-3-(1-(4-cloropirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona IV-1 (25 mg, 0,075 mmol) en DMF (250 pl). Se añadió a esta solución Cs2COa (48,6 mg, 0,149 mmol) y DIEA (26,1 mL, 0,149 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó luego con EtOAc y se lavó con salmuera (x 2). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto. Este material bruto se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® (eluido con EtOAc al 0-100% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (5,2 mg, rendimiento del 17%). 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 8,03 (br s, 1 H), 7,93 (br s, 1 H), 7,61 (br s, 1 H), 7,41 (br d, J = 8,50 Hz, 2 H), 6,70 (br s, 1 H), 5,42 (br s, 1 H), 4,03 (br s, 1 H), 3,83 (br s, 1 H), 3,46 (m, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 1,55-1,71 (m, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 2,02 min, m/z 419,89 [M+H]+.
Tabla 4. Señal de LCMS y cambios químicos de RMN de cada compuesto listado en la Tabla 3.
(Continuación)
Ejemplo 40-(S)-Metilo (2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)carbamato (I-22).
[0348]
Paso-1: Metilo (2-cloropmmidina-4-ilo)carbamato.
[0349] A una solución de carbamato de metilo (0,252 g, 3,36 mmol) en DMF (6,71 mL) a 0°C se añadió NaH al 60% (0,322 g, 6,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió 2,4-dicloropirimidina (0,5 g, 3,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (20 ml), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre MgSO4. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se recogió en DCM (2 ml) y se filtró un precipitado. El carbamato de metilo (2-cloropirimidina-4-ilo) (0,153 g, 0,816 mmol, 24,30% de rendimiento) se aisló y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: (S)-Metilo (2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)carbamato.
[0350] Una solución de hidrocloruro de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (0,207 g, 0,800 mmol), metilo (2-cloropirimidina-4-ilo)carbamato (0,15 g, 0,800 mmol) y DIEA (0,838 ml, 4,80 mmol) en DMSO (2,67 ml) se calentó a 130°C durante 5 horas. Luego se añadió agua (25 ml), y el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre SO 2 (columna SNAP® de 25 g, se eluyó con MeOH al 0%/DCM durante 5 minutos, MeOH al 0-10%/DCM durante 25 minutos y MeOH al 10%/DCM durante 10 minutos) para proporcionar (S)-metilo (2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)carbamato (0,0017 g, 4,55 pMol, 0,569% de rendimiento). 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe): ó ppm 11,94 (s, 1 H), 10,09 (s, 1 H), 8,08 (br d, J = 5,86 Hz, 1 H), 7,69-7,74 (m, 2 H), 7,46 (dd, J = 8,94, 2,49 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 5,57 Hz, 1 H), 5,08-5,19 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 1,37 (d, J = 6,74 Hz, 3 H).
Ejemplo 41 -- (S)-Isopropilo (2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4
ilo)carbamato (1-23)
[0351]
P aso-1: Isopropilo (2-cloropirim idina-4-ilo)carbamato
[0352] A una suspensión de 2-cloropirimidina-4-amina (0,250 g, 1,930 mmol) en THF (4 ml) a temperatura ambiente se añadió DIEA (0,337 mL, 1,930 mmol) e isopropilo carboncloridato (0,236 g, 1,930 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, luego se añadió DIEA adicional (0,337 ml, 1,930 mmol) y clorhidrato de carbono isopropílico (0,236 g, 1,930 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Se añadió agua (5 ml) y se filtró un precipitado. El filtrado se diluyó con EtOAc (10 ml) y luego se lavó con agua (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía sobre SiO2 (25 g de columna SNAP® eluyó con EtOAc al 0%/hexanos durante 5 minutos y luego EtOAc al 0-30%/hexanos durante 15 minutos y luego 30% de EtOAc/hexanos durante 15 minutos). El carbamato de isopropilo (2-cloropirimidina-4-ilo) se aisló como un sólido blanco y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
P aso 2: (S)-Isopropilo (2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)carbamato.
[0353] Una solución de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona II-1 (0,060 g, 0,232 mmol), isopropilo (2-cloropirimidina-4-ilo)carbamato (0,05 g, 0,232 mmol) y DIEA (0,243 mL, 1,391 mmol) en DMSO (1,546 mL) se calentó a 120°C durante 16 horas. Luego se añadió agua (25 ml) y el precipitado resultante se filtró y se secó a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre SO 2 (25 g de columna SNAP®, se eluyó con 0% de MeOH/DCM durante 5 minutos, MeOH al 0-10%/DCM durante 25 minutos, y 10% de MeOH/DCM durante 10 minutos). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida para proporcionar (S)-isopropilo (2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)carbamato (0,0098 g, 0,024 mmol, 10,52% de rendimiento). LCMS (Método 4): Tr 1,42 min; m/z: 402,05 [M+H]+.
Ejemplo 42 --(S)-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-W-ciclopropilo-3-metilbutanamida (1-24).
[0354]
P aso 1: 2-Cloro-W-ciclopropilpirimidina-4-amina.
[0355] Una mezcla de 2,4-dicloropirimidina (1,98 g, 13,3 mmol, 1 equivalente) y K2CO3 (2,2 g, 16 mmol, 1 equivalente) en 20 ml de DMF se trató con ciclopropilamina (0,76 g, 13,3 mmol, 1 equivalente) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió luego en 125 ml de agua, y el precipitado resultante se recogió para proporcionar el compuesto del título (0,57 g, 25% de rendimiento) como un sólido blanco. La concentración de las aguas madres proporcionó 0,41 g adicionales (18% de rendimiento) del producto deseado.
P aso 2: W-(2-cloropirimidina-4-ilo)-W-c/c/oprop//o-3-metilbutanamida.
[0356] En un matraz seco de fondo redondo de 3 bocas, una solución de 2-cloro-W-c/c/opropilpirimidina-4-amina (254 mg, 1,5 mmol, 1 equivalente) en 3 ml de DMF se enfrió a 0°C y luego se trató en porciones con NaH (60% en peso en aceite, 72 mg, 1,8 mmol, 1,2 equivalentes). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la solución se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de 3-metilbutirilo (196 mg, 1,65 mmol, 1,1 equivalentes). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con agua y una solución acuosa de NaHCÜ3. La extracción con EtOAc (2 x) seguido de cromatografía flash sobre gel de sílice con hexano/EtOAc (85/15) proporcionó el compuesto del título (168 mg, 44% de rendimiento) como una resina incolora.
Paso-3: (S]-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo]-W-ciclopropilo-3-metilbutanamida sal TFA (I-24).
[0357] Una mezcla de W-(2-cloropirimidina-4-ilo/)-W-ciclopropilo-3-metilbutanamida (168 mg, 0,66 mmol, 1,2 equivalentes), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-clorhidrato de cloroquinolina-2(1H)-ona II-1 (142 mg, 0,55 mmol, 1 equivalente) y DIEA (141 mg, 1,1 mmol, 2 equivalentes) en 1,1 ml de Dm SO se calentó en un tubo sellado a 130°C por 2,5 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se purificaron por cromatografía de fase inversa (40 g Redisep C18) en un sistema de cromatografía ISCO® usando un H2O/0,1% TFA: 0,1% gradiente de ACN/TFA. Una purificación por cromatografía de fase inversa adicional (12 g de RediSep C18) proporcionó el compuesto del título (13,3 mg) como la sal de TFA. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 10,55 (br s, 1 H), 7,79 (m, 2 H), 7,57 (br s, 1 H), 7,41 (br dd, 1 H), 7,31 (br d, 1 H), 7,18 (br d, 1 H), 5,55 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,64 (t, 2 H), 2,16 (m, 1 H), 1,62 (d, 3 H), 1,24 (m, 1 H), 1,02 (m, 1 H), 0,92 (dd, 6 H), 0,62 (m, 1 H), 0,48 (m, 1 H). LCMS (Método 3): Tr 6,2 min; m/z 440 [M+H]+.
Ejemplo 43-(S]-N-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)acetamida (I-25)
[0358]
[0359] Una solución de W-(2-cloropirimidina-4-ilo)acetamida III-4 (172 mg, 1,0 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (130 mg, 0,50 mmol) y diisopropiletilamina (0,23 mL, 1,5 mmol) en DMSO (2,0 mL) se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 90 minutos. Una vez que el color de la mezcla de reacción se volvió marrón a amarillo brillante, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera. Después del secado sobre sulfato de sodio, la solución se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® (columna SiO2: hexanos/EtOAc gradiente; 0-100% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. El producto se disolvió en una mezcla de agua y acetonitrilo y se liofilizó para obtener el producto puro I-25 como un sólido blanco (78 mg, 44% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 11,63 (br s, 1 H), 8,22 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,36-7,40 (m, 2 H), 6,19 (br s, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 1,59 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr = 3,65 min, m/z = 358,1, 360,1 [M+H]+.
Ejemplo 44 -- (S]-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo]-W-neopentilacetamida (I-26).
[0360]
Paso 1: 2-Cloro-W-neopentilpirimidina-4-amina.
[0361] Una mezcla de 2,4-dicloropirimidina (3,00 g, 20,1 mmol), neopentilamina (3,1 ml, 26,2 mmol) y carbonato de potasio (30,2 mmol) en THF (50 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. La TLC mostró el producto y la pirimidina sin reaccionar. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® (columna S O gradiente de Hex/EtOAc; 0 a 60% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco (2,41 g, rendimiento del 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCta): 6 ppm 8,02 (br s, 1 H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,31 (br s, 1 H), 3,02 (br s, 2 H), 0,98 (s, 9 H).
Paso 2: W-(2-cloropirimidina-4-iloJ-W-neopentiloacetamida.
[0362] A 0°C, se añadió NaH al 60% en aceite (120 mg, 3 mmol) en una solución de 2-cloro-W-neopentilpirimidina-4-amina (500 mg, 2,50 mmol) en DMF (10 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió anhídrido acético (0,47 ml, 5,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera. Después del secado sobre sulfato de sodio, la solución se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® (columna S O hexanos/EtOAc gradiente; 0-40% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (466 mg, 77% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCta): 6 ppm 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 0,84 (s, 9 H).
Paso 3: (S]-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo]-W-neopentiloacetamida (I-26).
[0363] En un tubo sellado, una mezcla de W-(2-cloropirimidina-4-iloj-W-neopentilacetamida (120 mg, 0,5 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina- El hidrocloruro de 2 (1H)-ona II-1 (65 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,13 mL, 0,75 mmol) en EtOH (2 mL) se calentó a 130°C durante 2 h. Una vez que MS y TLC mostraron la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® (columna S O : hexanos/EtOAc gradiente; 0-100% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo pálido (24 mg, 22% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 6 ppm 11,32 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,14 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 3,80-3,66 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 1,64 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,65 (s, 9 H). LCMS (Método 3): Tr 4,56 min, m/z 428,2, 430,2 [M+H]+.
Ejemplo 45-(Sj-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-2-(tetrahidro -2H-pirano-4-ilo)acetamida (I-27).
[0364]
Paso 1: 2-(Tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)acetilo.
[0365]
[0366] A una solución enfriada con hielo de 2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo) acético (150 mg, 1,0 mmol) en 3 ml de CH2Cl2 se añadió cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,2 mmol) seguido de la adición de una gota de DMF. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 h, luego se concentró hasta sequedad a presión reducida y se mantuvo en una línea de alto vacío durante una hora. La mezcla cruda se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: N-(2-cloropirim idina-4-ilo)-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)acetamida.
[0367]
[0368] A una solución enfriada con hielo de 2-cloropirimidina-4-amina (112 mg, 0,86 mmol) en 3 ml de DMF se añadió 60% NaH en aceite (70 mg, 1,7 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución de cloruro de 2-(tetrahidro -2H-pirano-4-ilo)acetilo crudo en DMF. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se inactivó con NaHCO3 (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando un sistema de cromatografía ISCO® (columna de fase normal (SiO2) de 12 g, eluída con un gradiente EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (108 mg, 40% de rendimiento para 2 pasos).
Paso-3: (S]-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)acetamida (I-27).
[0369] Una mezcla que contiene W-(2-cloropirimidina-4-ilo)-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)acetamida (104 mg, 0,41 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (104 mg, 0,41 mmol) y DIEA (0,145 ml, 0,82 mmol) en 2 ml de EtOH anhidro (prueba 200) se sometieron a microondas a 140°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® usando 12 g de columna de fase normal (SiO2) y se eluyó con un gradiente EtOAc/CH2Cl2, para proporcionar el compuesto del título 27 (50 mg, 28% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11,97 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,46 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,79, 2,46 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,79 Hz), 7,25 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), solapado con br singlete 7-25-7,35 (br s, 1 H), 5,20 (quinteto, 1 H), 3,75-3,85 (m, 2 H), 3,20-3,35 (m, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 1,85-2,0 (m, 1 H), 1,45-1,60 (m, 2 H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,1-1,3 (m, 2 H). LCMS (Método 3): Tr 4,25 min; m/z 442,2/444,2 (patrón Cl1) [M+H]+.
Ejemplo 46 -- (S]-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo]-W-ciclopropilacetamida (1-28).
[0370]
Paso-1: W-(2-cloropirimidina-4-iloJ-W-c/c/opropilacetamida.
[0371]
[0372] En un matraz seco de fondo redondo de 3 bocas, una solución de 2-cloro-W-ciclopropilpirimidina-4-amina (véase Ejemplo 9 , 410 mg, 2,4 mmol, 1 equivalente) en 5 ml de DMF fue se enfrió a 0°C y luego se trató en porciones con NaH (60% en peso en aceite, 116 mg, 2,9 mmol, 1,2 equivalentes). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la solución se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de acetilo (210 mg, 2,6 mmol, 1,1 equivalentes). La reacción se agitó durante la noche a la temperatura, y después se inactivó con agua y una solución acuosa de NaHCO3. La extracción con EtOAc (2 x) seguido de cromatografía flash sobre gel de sílice con tolueno/EtOAc (85/15) proporcionó el compuesto del título (310 mg, 44% de rendimiento) como un líquido espeso incoloro.
Paso-2: (S]-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo]-W-ciclopropilacetamida (I-28).
[0373] Una mezcla de W-(2-cloropirimidina-4-ilo)-W-ciclopropilacetamida (100 mg, 0,48 mmol, 1,2 equivalentes), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (92 mg, 0,36 mmol, 1 equivalente) y DIEA (93 mg, 0,72
mmol, 2 equivalentes) en 2,5 ml de EtOH se calentó en microondas a 130°C durante 2 h. Después de la eliminación del disolvente por evaporación rotatoria, el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 85/15). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron de ACN/agua para proporcionar el compuesto del título (9,5 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 11,35 (b r s, 1 H), 8,14 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 2,19 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 2,19, 8,79 Hz, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 6,80 (b r s, 1 H), 5,32 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 1,61 (d, 3 H), 1,02 (m, 1 H), 0,87 (m, 1 H), 0,56 (m, 1 H), 0,46 (m, 1 H). LCMS (Método 3), Ta 3,65 min., M/z 398 [M+H]+.
Ejemplo 47-(S)-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-2-metoxiacetamida (I-32).
[0374]
P aso-1: W-(2-cloropmmidina-4-ilo)-2-metoxiacetamida.
[0375] A una solución helada de 2-cloropirimidina-4-amina (410 mg, 3,2 mmol) en 6 ml de DMF se añadió NaH al 60% en aceite (152 mg, 3,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Luego se añadió gota a gota cloruro de 2-metoxiacetilo puro (0,38 ml, 0,42 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con NaHCO3 (solución acuosa saturada) y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® usando una columna de fase normal (SiO2 ) de 40 g con un gradiente de elución de EtOAc en CH2Cl2 para obtener el compuesto del título (210 mg, 33% de rendimiento).
P aso-2: (SJ-W-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-2-metoxiacetamida (I-32).
[0376] Una mezcla que contiene W-(2-cloropirimidina-4-ilo)-2-metoxiacetamida (150 mg, 0,75 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (150 mg, 0,58 mmol) y DIEA (0,2 ml, 1,2 mmol) en 2,5 ml de EtOH anhidro (prueba 200) se sometieron a microondas a 130°C durante 2 h y 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida y se purificó dos veces por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® usando 12 g de columna de oro de fase normal (SO 2 ) con un gradiente de elución de EtOAc en CH2Cl2 , para proporcionar 25 mg (11% de rendimiento) del compuesto del título 32. 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 11,47 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,40-7,45 (m, 2 H), 7,20-7,30 (m, 1 H, solapando con la señal CDCb), 6,02 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 5,30 (qu inteto, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 1,50 (m, 3 H superpuestos con señal de agua). LCMS (Método 3), tR 4,04 min. m/z 388,1 [M+H]+.
Tabla 6. Señal de LCMS y cambios químicos de RMN para cada uno de los compuestos enumerados en la Tabla 5.
Ejemplo 48-(S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (I-36).
[0377]
[0378] A una solución de 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (65,4 mg, 0,386 mmol) y (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (100 mg, 0,386 mmol) en Dm SO (0,60 ml) se añadió DIEA (0,135 ml, 0,772 mmol). La solución se agitó a 110°C durante 4 h. Una vez que el análisis LCMS indicó que se consumió la mayor parte del material de partida, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua (2 x) y salmuera (1 x). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® (eluido con 0-80% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título 36 (34,1 mg, > 95% de HPLC puro a 220 nm, 26% de rendimiento). 1H r MN (300 MHz, DMSO-d6, a 120°C): 6 ppm 11,65 (br s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,20 (br s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,32 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 1,50 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Tr: 2,31 min; m/z: Calculado para C17H14ClN5O2: 355,78; encontrado: 356,00 [M+H]+.
Ejemplo 49-(S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo (1 39).
[0379]
Paso-1: (S)-3-(1-((5-bromo-4-metilpirimidina-2-ilo)amino)etilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona.
[0380] Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-metilpirimidina (440 mg, 2,122 mmol) y (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (500 mg, 1,930 mmol) se disolvió en DMSO (3 ml) y DIEA (5,79 mmol, 748 mg, 1 ml) y la solución se agitó a 110°C durante 12 h. Una vez que LCMS indicó que se había consumido la mayor parte del material de partida, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La solución se diluyó luego con agua y se extrajo con DCM (2 x). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en un sistema de cromatografía Biotage® (eluido con 0-80% EtOAc/Hexanos) en una columna de 50 g para proporcionar (S)-3-(1-((5-bromo-4-metilpirimidina-2-ilo)amino)etilo)-6-cloroquinolina -2(1H)-ona (635 mg, 84% de rendimiento). 1H Rm N (300 Mh z , DMSO-d6): 6 ppm 11,94 (s, 1 H), 8,13-8,29 (m, 1 H), 7,66-7,88 (m, 2 H), 7,46 (dd, J = 8,79, 2,35 Hz, 1 H), 7,20-7,32 (m, 1 H), 5,08 (br s, 1 H), 2,17-2,37 (m, 3 H), 1,25-1,46 (m, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 2,59 min, m/z 395,84 [M+H]+.
Paso-2: (S)-2-((1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metilo pirim idina-5-carbonitrilo (I-39)
[0381] Una mezcla de Pd2(dba)3 (11,63 mg, 0,013 mmol), dppf (14,0 mg, 0,025 mmol), (S)-3-(1-((5-bromo-4-metilpirimidina-2-ilo)amino)etilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (635 mg, 1,613 mmol) y dicianozinc (379 mg, 3,23 mmol en DMF, 30 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. La mezcla se calentó luego a 120°C durante la noche. Una vez que la LCMS mostró una conversión del 50%, los volátiles se eliminaron al vacío. Se añadió agua al residuo resultante, y los sólidos se eliminaron por filtración. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice en un sistema de cromatografía Biotage® (columna de 25 g eluida con EtOAc al 10-100%/Hexanos) proporcionó ((S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo (517 mg, 94% de rendimiento) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 11,98 (s, 1 H), 8,46-8,74 (m, 2 H), 7,67-7,89 (m, 2 H), 7,18-7,53 (m, 2 H), 5,08 5,42 (m, 1 H), 2,14-2,45 (m, 3 H), 1,25-1,50 (m, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 2,35 min, m/z 340,96 [M+H]+.
Ejemplo 50 -- (S)-2-((1-(6-Cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-ciclopropilpirimidina-5-carbonitrilo (I-40).
[0382]
Paso-1: 2-Cloro-4-ciclopropilpirim idina-5-carbonitrilo.
[0383]
[0384] Una mezcla de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrilo (600 mg, 3,45 mmol), PdCl2(dppf) (126 mg, 0,172 mmol) en THF (15 ml) se purgó con N2 durante 10 minutos. A la solución desoxigenada se añadió bromuro de ciclopropilzinc (II) (13,79 ml, 6,90 mmol)) La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, luego se lavó con agua, se secó y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en un Biotage® usando una columna de gel de sílice de 25 g eluida con EtOAc al 0-25%/hexanos para proporcionar 2-cloro-4-ciclopropilpirimidina-5-carbonitrilo (34 mg, 5,5%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 8,59 (s, 1 H), 2,21 - 2,47 (m, 1 H), 1,29-1,45 (m, 3 H), 0,58 - 0,92 (m, 1 H). LCMS (Método 1): Tr 2,00 min, m/z 180,97 [M+H]+.
Paso-2: (S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-ciclopropilpirim idina-5-carbonitrilo.
[0385]
[0386] Una mezcla de 2-cloro-4-ciclopropilpirimidina-5-carbonitrilo (35 mg, 0,195 mmol) y (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (50,5 mg, 0,195 mmol) se disolvió en DMSO (1 ml) y D iEa (50,4 mg, 0,390 mmol) y la solución se agitó a 110°C durante 12 h. Una vez que LCMS indicó que se consumió la mayor parte del material de partida, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La solución se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2 x). Los extractos se secaron después (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida. El material bruto se purificó por HPLC para proporcionar (S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-ciclopropilpirimidina-5-carbonitrilo I-40 (12 mg, 16,8% de rendimiento). 1H RMN (300 m Hz , DMSO-d6): 6 ppm 11,96 (br s, 1 H), 8,34-8,56 (m, 1 H), 7,55-7,79 (m, 2 H), 7,44 (dt, J = 8,79, 2,20 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 4,95-5,17 (m, 1 H), 1,84-2,19 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 7,04 Hz, 3 H), 0,96-1,20 (m, 2 H), 0,47-0,93 (m, 2 H). LCMS (Método 1): Tr 2,51 min, m/z 366,92 [M+H]+.
Ejemplo 51-(S)-2-((1-(6-cloro-1-metilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (I-41)
[0387]
[0388] a una solución de (S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (I-36) (118 mg, 0,33 mmol) en THF (6 ml) se añadió hidruro de sodio (60%, 13,3 mg, 0,33 mmol) a temperatura helada. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo (0,042 ml, 0,66 mmol) a la reacción y se agitó a temperatura de hielo durante 1 h. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió solución saturada de cloruro de amonio a la reacción y se extrajo con acetato de etilo. El orgánico extracto se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El material bruto se purificó en ISCO (SiO2 : 0-50% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título I-41 (90 mg, 74%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-6, a 120°C): ó 8,40 (s, 1 H), 8,12 (br s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,65-7,44 (m, 2 H), 5,50-5,25 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 5,46 min, m/z 370,1 (M+H)+.
Tabla 8. Señal de LCMS y cambios químicos de RMN para cada uno de los compuestos enumerados en la Tabla 7.
Ejemplo 52-(S)-3-(2-(((S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (I-42).
[0390] A una mezcla de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona clorhidrato II-1 (95 mg, 0,367 mmol) y (S)-3-(2-cloropirimidina-4-ilo)-4-isopropiloxazolidin-2-ona III-5 (177 mg, 0,734 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió DIEA (126 pl, 0,734 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 130°C durante 2 h. Después de que la TLC y la LCMS mostraran la finalización de la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® (SiO2 de la columna: se eluyó con hexanos/EtOAc; EtOAc al 0-100%) para proporcionar el compuesto del título I-42 como un sólido blanquecino (25 mg de color blanquecino, 16 % rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó ppm 11,97 (br s, 1 H), 8,23 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,60 (br s, 1 H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,90-5,05 (m, 1 H), 4,21-4,44 (m, 3 H), 1,60-1,75 (m, 1 H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,25-0,95 (m, 6 H). LCMS (Método 3): Tr 4,32 min, m/z 428,1 [M+H]+.
Ejemplo 53 -- (S)-3-(2-(((R)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (I-43).
[0391]
[0392] A una mezcla de II-2 (93 mg, 0,359 mmol) y III-5 (173 mg, 0,719 mmol) en DMSO (2 ml), se añadió DIEA (123 |ji, 0,719 mmol) en la habitación temperatura. La mezcla resultante se calentó luego a 130°C durante 3 h. Una vez que TLC y MS mostraron la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se evaporó a sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® (Gold columna, SiO2: gradiente de EtOAc Hex/, 0-100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título 43 como un sólido blanco (38 mg, 25% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 11,95 (br s, 1 H), 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 2 H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,95-5,15 (m, 1 H), 4,21-4,40 (m, 3 H), 1,39 (J = 6,6 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 4,53 min, m/z 428,1 [M+H]+.
Ejemplo 54-(S)-3-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo) oxazolidin-2-ona (I-44).
[0393]
[0394] En un tubo sellado, una mezcla de 3-(2-cloropirimidina-4-ilo)oxazolidin-2-ona III-6 (1,54 g, 7,72 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (1,00 g, 3,86 mmol) y diisopropiletilamina (2,0 mL, 11,58 mmol) en DMSO (9 mL) se calentó a 130°C durante 30 minutos. Una vez que MS y TLC mostraron la formación del producto, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. Después de la separación de las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de SiO2: eluido con gradiente CH2Ch/EtOAc; 20% -100% DCM) para proporcionar el compuesto del título I-44 como un sólido blanco (660 mg, 44% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11,94 (br s, 1 H), 8,13 (br s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,64 (br s, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 5,17 (m, 1 H), 4,41 (br s, 2 H), 4,09 (brs, 2 H), 1,39 (d, J = 7,1 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 4,49 min, m/z 386,1, 388,1 [M+H]+.
Ejemplo 55-(S)-3-(2-(((6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metilo)amino)pirimidina-4-ilo)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (I-46).
[0395]
Paso-1: 3-(aminometilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona.
[0396]
[0397] A una solución de acetato de potasio (0,709 g, 7,22 mmol), 6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (1 g, 4,82 mmol) en 10 ml de agua y 30 ml de MeOH se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,502 g, 7,22 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó y se concentró para proporcionar el producto bruto. Al crudo se le añadieron 40 ml de AcOH y zinc (15,75 g, 241 mmol) durante un período de 3 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se concentró para eliminar AcOH. El residuo se repartió entre EtOAc y 2 M NaOH. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en un Biotage® para proporcionar 3-(aminometilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (220 mg, 21,9%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 8,11 - 8,23 (m, 1 H), 7,96 - 8,09 (m, 1 H), 7,69 - 7,80 (m, 1 H), 7,45 - 7,59 (m, 1 H), 3,79 - 4,04 (m, 2 H). LCMS (Método 1): Tr 1,13 min, m/z 209,94 [M+H]+.
Paso 2: (S)-3-(2-(((6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metilo)amino)pirimidina-4-ilo)-4-isopropiloxazolidin-2-ona.
[0398]
[0399] A una solución de DIEA (0,173 ml, 0,993 mmol), 3-(aminometilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (62,2 mg, 0,298 mmol), en DMSO (1 ml) se añadió (S)-3-(2-cloropirimidina-4-ilo)-4-isopropiloxazolidin-2-ona MI-5 (60 mg, 0,248 mmol). La mezcla se agitó a 125°C durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía en un Biotage® usando una columna de 25 g eluida con 0-100% EtOAc/Hexanos para proporcionar (S)-3-(2-((((6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metilo)amino)pirimidina-4-ilo)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (50 mg, 48,7%). 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó 11,76, 8,16 ((br s, 1 H). D, J = 5,86 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,42-7,48 (m, 2 H), 7,20-7,38 (m, 2 H), 4,50-4,61 (m, 3 H), 4,12-4,25 (m, 2 H), 2,30-2,40 (m, 1 H), 0,70 (m, 6 H). LCMS (Método 1): Tr 1,17 min, m/z 414,07 [M+H]+.
Tabla 10. Señal de LCMS y cambios químicos de RMN para cada uno de los compuestos enumerados en Tabla 9.
Ejemplo 56-(S)-6-cloro-3-(1-((4-(2-metilo-1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-51).
[0400]
[0401] A una suspensión de 2-cloro-4-(2-metilo-1H-pirrol-1-ilo)pirimidina III-7 (167 mg, 0,868 mmol) y (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (150 mg, 0,578 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió DIEA (0,2 mL, 1,157 mmol) y la suspensión se calentó a 145°C durante 4,5 horas en un reactor de microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con MeOH al 0-10% en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido I-51 blanquecino (154 mg, 70% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11,97 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,89-7,68 (m, 3 H), 7,46 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 6,07 (br s, 1 H), 5,92 (br s, 1 H), 5,14 (br s, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 4,72 min, m/z 380,1 [M+H]+.
Ejemplo 57-(S)-6-cloro-3-(1-((4-(4,5-dimetilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-53).
[0402]
Paso-1: 4-cloro-2-(4,5-dimetilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina.
[0403] Una solución de 2,4-dicloropirimidina (0,4 g, 2,68 mmol) y 4,5-dimetilo-1H-imidazol (0,516 g, 5,37 mmol) en DMF (5,37 ml) se calentó a 45°C durante 3 h. LCMS mostró conversión completa. Se añadió agua (120 ml) y se filtró un precipitado. Tanto el filtrado como el precipitado contenían producto. La fase acuosa se concentró a presión reducida y se combinó con el precipitado. El material crudo se purificó en SiO2 (columna SNAP® de 25 g, EtOAc al 0%/hexanos durante 5 minutos, luego EtOAc al 0-50%/hexanos durante 20 minutos, luego EtOAc al 50%/hexanos durante 10 minutos y finalmente la columna se lavó con 10% de MeOH/DCM durante 10 minutos). El compuesto del título 4-cloro-2-(4,5-dimetilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina (0,358 g, 1,716 mmol, 63,92% de rendimiento) se aisló y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: (S)-6-cloro-3-(1-((4-(4,5-dimetilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona.
[0404] Una mezcla de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (0,1 g, 0,449 mmol), 2-cloro-4-(4,5-dimetilo-1H-imidazo-l-1 -ilo)pirimidina (0,094 g, 0,449 mmol) y DIEA (0,471 ml, 2,69 mmol) en DMSO (2,99 ml) se calentó a 130°C durante 5 horas. Se añadió agua (15 ml) y se filtró un sólido blanquecino y se lavó una vez con agua (5 ml). El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (columna SNAp® de 25 g, se eluyó con MeOH/DCM al 0% durante 5 minutos, MeOH/DCM al 0-5% durante 25 minutos y MeOH/DCM al 5-10% durante 10 minutos. minutos) para proporcionar (S)-6-cloro-3-(1-((4-(4,5-dimetilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona Compuesto I-53 (0,0309 g, 0,078 mmol, 17,43% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11,97 (s, 1 H), 8,24-8,42 (m, 1 H), 7,93-8,20 (m, 2 H), 7,73 (d, J = 2,64 Hz, 2 H), 7,45 (dd, J = 8,79, 2,35 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 5,57 Hz, 1 H), 5,02-5,25 (m, 1 H), 1,92-2,21 (m, 6 H), 1,40 (d, J = 6,74 Hz, 3 H).
Ejemplo 58-(S)-6-cloro-3-(1-((4-(5-metilisoxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-58).
[0405]
Paso 1: 4-(2-cloro-4-ilo)-5-metilisoxazol.
[0406]
[0407] Una solución de acetato de bromuro de magnesio (EtMgBr) (0,57 ml, 1,72 mmol, 3 M en éter) se añadió a una suspensión de 4-yodo-5-metilisoxazol (300 mg, 1,44 mmol) en THF (6 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante ~ 90 minutos, se añadió gota a gota una solución de ZnCh (3,44 ml, 1,72 mmol, 0,5 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos adicionales.
La mezcla de reacción se lavó abundantemente con argón y 2,4-dicioropirimidina (215 mg, 1,44 mmol) y Pd(Ph 3 P)4 Se añadieron (100 mg, 0,09 mmol). Después de agitar durante 18 horas a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con ChhCh y se trató con EDTA (solución acuosa saturada). Después de que las capas se separaron, el pH de la capa acuosa se ajustó a pH ~ 8 y después se extrajo con ChhCh. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® usando una columna de fase normal (SiO2 ) de 40 g y el producto se eluyó con hexanos/EtOAc para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 55% de rendimiento).
Paso 2: (S)-6-cloro-3-(1-((4-(5-metilisoxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona.
[0408]
[0409] Una mezcla que contiene 4-(2-cloropirimidina-4-ilo)-5-metilisoxazol (150 mg, 0,77 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (209 mg, 0,81 mmol) y DIEA (0,27 ml, 1,6 mmol) en 2,5 ml de EtOH anhidro se calentó en el microondas a 140°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® usando 12 g de fase normal (SiO2 ) y columnas "doradas" con un gradiente de elución de EtOAc en CH2Cl2 , seguido de trituración. de impuro ligeramente el material con EfeO/MeOH para proporcionar el compuesto del título I-58 (55 mg, 19% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó ppm 11,82 (br Si H), 9,02 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 9,06 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 9,06 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 5,18 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1,48 (d, J = 6,33 Hz, 3 H); LCMS (Método 3): Tr 4,99 min. m/z 382,1/384,1 (patrón Cl1) [M+H]+. pf = 291-292°C.
Ejemplo 59 --(S)-6-cloro-3-(1-((4-(5-metilo-1H-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-59).
[0410]
Paso-1: 2-cloro-4-(5-metilo-1H-tetrazol-1-ilo)pirimidina
[0411]
[0412] Una mezcla de perclorosilano (856 mg, 5,04 mmol), W-(2-cloropirimidina-4-ilo)acetamida (150 mg, 0,874 mmol), azida de sodio (1000 mg, 15,38 mmol) en 20 ml de CH3CN a temperatura ambiente durante el fin de semana. Una vez LC/de masas mostró que la reacción era completa, la mezcla se vertió en solución helada saturada Na2CO3, se añadió EtOAc, se extrajo con EtOAc dos veces, se secó y se concentró para proporcionar 2-cloro-4-(5-metilo-1H-tetrazol-1-ilo)pirimidina (150 mg, 87%). 1H RMN (300 MHz, CDCb) ó ppm 8,82 (d, J = 5,57 Hz, 1 H), 7,90 - 8,12 (m, 1 H), 2,97 (s, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 1,57 min, m/z 197,93 [M+H]+.
Paso-2: (S)-6-cloro-3-(1-((4-(5-metilo-1H-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona
[0413]
[0414] Una mezcla de DIEA (0,267 ml, 1,526 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (170 mg, 0,763 mmol), y 2-cloro-4-(5-metilo-1H-tetrazol-1-ilo)pirimidina (150 mg, 0,763 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó a 110°C durante la noche, se añadió EtOAc, se lavó con agua, secó y concentró. La purificación de biotage con 0-5 y MeOH/DCM en una columna de 25 g) proporcionó (S)-6-cloro-3-(1-((4-(5-metilo-1H-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (22 mg, 28,4%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 12,03 (br. s, 1 H), 8,58 (s 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 5,28Hz, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 3,13 (s, 3H) 1,42 (d, J = 6,44 Hz, 3 H).
Ejemplo 60-(S)-6-cloro-3-(1-((4-(1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-60).
[0415]
P aso 1: 5-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol.
[0416]
[0417] A una solución helada de 5-yodo-1H-imidazol (1,87 g, 9,6 mmol) en 20 ml de THFse añadió NaH al 60% en aceite (1,15 g, 28,7 mmol) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota 2,2,2-trifluoroetilo trifluorometanosulfonato (4,45 g, 19,2 mmol) en 4 ml de THF. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h (la TLC indicó la finalización de la reacción) y luego se inactivó con agua fría y se extrajo varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó dos veces por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® usando columnas de fase normal de 80 g y 40 g (SO 2 ) con un gradiente de elución de hexanos en EtOAc para proporcionar 220 mg (~ 8% de rendimiento) del isómero puro. 5-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol.
P aso 2: 2-cloro-4-(1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina.
[0418]
[0419] Una solución de acetato de bromuro de magnesio (EtMgBr) (0,35 ml, 1,04 mmol, 3 M en éter) se añadió a una suspensión de 5-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol (200 mg, 0,80 mmol) en THF (3 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante ~ 90 minutos, se añadió gota a gota una solución de ZnCb (2,23 ml, 1,2 mmol, 0,5 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos adicionales. La reacción mezcla se la lavó abundantemente con argón y 2,4-dicloropirimidina (119 mg, 0,80 mmol) se añadió seguido de la adición de Pd(Ph3P)4 (55 mg, 0,05 mmol). Después de agitar durante 15 horas a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió a la sala de temperatura, se diluyó con CH2Cl2 y se trataron con EDTA (solución acuosa saturada). Después de que las capas se separaron, el pH de la capa acuosa se ajustó a pH ~ 8 y luego se extrajo nuevamente con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® usando una columna de fase normal de 12 g (SiCb) con un gradiente de elución de CH2Cl2 en EtOAc para proporcionar el compuesto del título (100 mg 48% de rendimiento).
P aso 3: (S)-6-cloro-3-(1-((4-(1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-60).
[0420]
[0421] Una mezcla que contiene 2-cloro-4-(1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina (100 mg, 0,38 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (120 mg, 0,46 mmol) y DIEA (0,16 ml, 0,76 mmol) en 2 ml de EtOH anhidro se calentó en un microondas a 145°C durante 4 h y 30 minutos. La mezcla de reacción luego se concentró a sequedad a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® usando una columna de "oro" de fase normal de 12 g (SO 2 ) con un gradiente de elución de EtOAc en CH2Cl2 seguido de un gradiente de elución de MeOH en EtOAc para proporcionar 124 mg (73% de rendimiento) del compuesto del título I-60. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, 80°C (v. señales amplias a temperatura ambiente)): ó ppm 11,8 (b r s, 1 H), 8,26 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,6-7,7 (m, 2 H), 7,4-7,5 (m, 2 H), 7,25 7,35 (m, 1 H), 6,88-6,96 (m, 1 H), 5,5-5,7 (m, 2 H), 5,23 (m, 1 H), 1,48 (m, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 4,25 min. m/z 349,1 [M+H]+. pf: 156-157°C.
Ejemplo 61-(S)-3-(1-(4,5'-bipirimidina-2-ilamino)etilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (I-62).
[0422]
P aso 1: 2-cloro-4,5'-bipirimidina.
[0423] A una solución de 2,4-dicloropirimidina (0,5 g, 3,36 mmol) y pirimidina-5-ácido ilborónico (0,416 g, 3,36 mmol) en una mezcla de THF (4,20 ml) y agua (1,30 ml) se añadió bis(trifenilfosfina)paladio (II) cloruro (0,141 g, 0,201 mmol) y Na2CO3 (1,067 g, 10,07 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, y luego se añadió agua (15 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El material bruto se purificó sobre SO 2 (25 columna SNAP®, se eluyó con EtOAc al 0-75%/hexanos durante 30 minutos, a continuación 75-100% EtOAc/hexanos durante 5 minutos). El compuesto del título 2-cloro-4,5'-bipirimidina (0,267 g, 1,386 mmol, 41,3 % de rendimiento) se aisló y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
P aso-2: (S)-3-(1-(4,5,-bipirimidina-2-ilamino)etilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona.
[0424] Una solución de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (0,075 g, 0,289 mmol) y DIEA (0,303 mL, 1,737 mmol) en DMSO (2,067 ml) se calentó a 120°C durante 3 h. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (15 ml), y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (2 x 5 ml). El precipitado se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (columna SNAP® de 10 g, con elución en gradiente, Dc M durante 5 minutos, MeOH/DCM al 0-5% durante 20 minutos, MeOH al 5-15%/DCM durante 5 minutos y 15 -20% durante 15 minutos) para proporcionar (S)-3-(1-(4,5'-bipirimidina-2-ilo amino)etilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona I-62 (0,029 g, 0,077 mmol, 26,5% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó ppm 11,99 (b r s, 1 H), 9,18-9,49 (m, 3 H), 8,42 (b r s, 1 H), 7,92 (b r s, 1H), 7,65-7,84 (m, 2 H), 7,44 (dd, J = 8,79, 2,05 Hz, 1 H), 7,22-7,35 (m, 2 H), 5,31 (b r s, 1 H), 1,42 (d, J = 7,04 Hz, 3 H).
Ejemplo 62-(S)-6-cloro-3-(1-((4-(imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-63).
[0425]
P aso-1: 3-(2-cloropirim idina-4-ilo)im idazo[1,2-a]piridina.
[0426]
[0427] Bromuro de etilmagnesio (EtMgBr) (solución 3M en éter, 1,36 ml, 4,92 mmol) se añadió lentamente a una suspensión de 3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (1,0 g, 4,1 mmol) en 15 mL de THF. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Luego se añadió cloruro de zinc (solución 0,5 M en THF, 8,2 ml, 4,92 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se purgó con gas nitrógeno y después 2,4-dicloropirimidina (0,61 g, 4,1 mmol) y Pd(PPH3)4 se añadieron (0,235 g, 0,2 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió y se filtró a través de Celite® enjuagando la torta del filtro con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el residuo resultante se llevó a diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de SiO2 : eluido con gradiente de acetato de etilo/hexanos al 0-100%) para proporcionar 325 mg de una mezcla que contiene 3-(2-cloropirimidina-4-ilo)imidazo[1,2-a]piridina e imidazo[1,2-a]piridina en una relación ~ 7:3. Este producto se usó en el siguiente paso sin más purificación.
P aso-2: (S)-6-cloro-3-(1 -((4-(imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-63).
[0428] A una mezcla de 3-(2-cloropirimidina-4-ilo)imidazo[1,2-a]piridina e imidazo[1,2-a]piridina (123 mg; relación 7: 3) en DMSO se añadió (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro (II-1) (200 mg, 0,77 mmol) seguido de DIEA (0,435 ml, 2,5 mmol). La mezcla resultante se calentó en un microondas a 120° durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (2 x) y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCo ® (SiO2 de la columna: se eluyó con metanol al 0-5% en acetato de etilo gradiente) para proporcionar el compuesto del título I-63 (90 mg, 58% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz,
DMSO-cfe, a 90°C): 6 ppm 11,74 (b rs , 1 H), 9,87 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,76-7,62 (m, 2 H), 7,50-7,28 (m, 4 H), 7,18-7,00 (m, 2 H), 5,40-5,26 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 3,80 min, m/z 417,1 [M+H].
Ejemplo 63-(S)-6-cloro-3-(1-((4-(1-isopropilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-64).
[0429]
P aso 1: 5-Bromo-1-isopropilo-1H-imidazol.
[0430]
[0431] A una solución de 1-isopropilo-1H-imidazol (11,0 g, 0,1 mol) en CH2Cl2 (200 ml) se añadió NBS (17,8 g, 0,1 mol) en porciones, y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada NaHCO3 (100 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron, y se purificaron por cromatografía en columna usando un sistema de cromatografía ISCO® con hexano/acetato de etilo para proporcionar 5-bromo-1-isopropilo-1H-imidazol en forma de líquido incoloro (4,32 g, 23% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 6 ppm 7,61 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 1,49 (d, J = 6,60 Hz, 6 H). LCMS (Método 3): Tr 3,22 min, m/z 189,0 [M+H]+.
P aso 2: 1-Isopropilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-imidazol.
[0432]
[0433] A una solución de 5-bromo-1-isopropilo-1H-imidazol (2 g, 10,6 mmol) fue en THF anhidro (100 ml) a -78°C añadió gota a gota W-BuLi (2,5 M solución en hexano, 6,36 ml, 16 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 1 h. Luego se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano (4 g, 21,2 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h y luego se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió luego con NH4Cl saturado (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SÜ4), se concentraron, y se pasaron a través de una almohadilla de gel de sílice para proporcionar una mezcla bruta del compuesto del título que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (3,95 g).
P aso 3: 2-cloro-4-(1-isopropilo-1H-imidazol-5-ilo)pirim idina, III-9.
[0434]
[0435] A una mezcla de 2,4-dicloropirimidina (1,49 g, 10 mmol) y 1-isopropilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2 crudo-ilo)-1H-imidazol 3 (2,36 g, 10 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se añadió K3 PO4 (6,26 g, 30 mmol), Pd(PPH3)4 (578 mg, 0,5 mmol) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo durante la noche. Los disolventes se evaporaron y se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (50 ml) al residuo resultante. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron, y se purificaron por cromatografía de gel de sílice en un sistema de cromatografía ISCO® eluida con un hexanos/acetato de etilo gradiente para proporcionar impuro III-9 (810 mg). Esto se usó en el siguiente paso sin más purificación.
P aso-4: (S)-6-cloro-3-(1-((4-(1-isopropilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-64).
[0436] A una mezcla de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (750 mg, 2,9 mmol) y 2-cloro-4-(1-isopropilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina (650 mg, 2,9 mmol) en DMSO (50 ml) se añadió DIEA (1 ml, 5,8 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 130°C durante 2 h. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de SO 2 ) eluido con CH2Ch/MeOH (0-10% MeOH) y luego se purificó adicionalmente por TLC preparativa con CH2Cl2/MeOH (9:1) para proporcionar el compuesto del título I-64 como un sólido blanco (13 mg, 1% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8,23 (d, J = 6,57 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 3,33 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,46, 3,33 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,46 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 4,32 Hz, 1 H), 5,50 (b r s, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 1,55 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 1,48 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 1,01 (m, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 3,74 min, m/z 409,1 [M+H]+.
Ejemplo 64-(S)-6-cloro-3-(1-((4-(2-(trifluorometilo)-1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-65).
[0437] P aso-1: 2-cloro-4-(2-(trifluorometilo)-1H-pirrol-1 -ilo)pirim idina.
[0438]
[0439] En un matraz seco de fondo redondo de 3 bocas, una solución de 2-trifluorometilo pirrol (540 mg, 4 mmol, 1 equivalente) en 10 ml de DMF anhidra se enfrió a -78°C. El hidruro de sodio (NaH) (60% en peso en aceite, 160 mg, 4 mmol, 1 equivalente) se añadió en una porción y la mezcla resultante fue luego se agitó en un baño a 0°C durante 20 minutos. Después de enfriarse nuevamente a -78°C, se añadió una solución de 2,4-dicloropirimidina en 4 ml de DMF. El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua seguido de extracción con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre 30 g de gel de sílice (hexano/EtOAc, 9/1) proporcionó el compuesto del título (290
mg, 29% de rendimiento) como un sólido ceroso blanco.
Paso 2: (S)-6-Cloro-3-(1-((4-(2-(trifluorometilo)-1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-65).
[0440] Una mezcla de 2-cloro-4-(2-(trifluorometilo)-1H-pirrol-1-ilo)pirimidina 2 (135 mg, 0,55 mmol, 1 equivalente), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (110 mg, 0,5 mmol, 1 equivalente) y DIEA (129 mg, 1,0 mmol, 2 equivalentes) en 0,3 mL de EtOH se calentó en un microondas a 150°C durante 45 minutos. Después de la evaporación del disolvente, la espuma resultante se purificó por cromatografía en columna sobre 7 g de gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10% en DCM para proporcionar 106 mg de I-65 como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe a 90°C): ó ppm 11,68 (br s, 1 H), 8,40 (d, J = 5,22, 1 H), 7,78 (br s, 1 H), 7,66 (d, J = 2,19, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,43 (d d, J = 2,19, 8,79, 2 H), 7,31 (d, J = 8,79, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,74 (d, J = 5,49, 1 H), 6,36 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 1,47 (d, J = 6,87, 1 H). LC/MS (Método 3): Tr 5,3 min., M/z 434 [M+H]+.
Ejemplo 65 -- (S)-6-cloro-3-(1-((4-(1-methy-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-66).
[0441]
[0442] A un tubo de reacción de 20 ml se le anadió (S)-6-cloro-3-(1-((4-clorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)am¡no)et¡lo)qu¡nol¡na-2(1H)-ona IV-1 (60 mg, 0,179 mmol), K2CO3 (99 mg, 0,716 mmol), Pd(Ph3P)4 (10,34 mg, 8,95 pmol) y 1-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-1,2,3-triazol (41,2 mg, 0,197 mmol) seguido de agua (1 ml) y DME (4.000 ml). La mezcla resultante se burbujeó con N2 durante 10 min. y se calienta a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se anadió EtOAc. La mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La mezcla cruda se purificó por cromatografía HPLC para proporcionar (S)-6-cloro-3-(1-((4-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (1,1 mg, > 90% de Hp LC puro, 1,7% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 12,01 (br s, 1 H), 8,45 (br d, J = 4,40 Hz, 1 H), 7,80 (br s, 3 H), 7,71 (d, J = 2,35 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,79, 2,35 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 4,98 Hz, 1 H), 5,28 (br s, 1 H), 4,10 (q, J = 5,28 Hz, 1 H), 1,41 (d, J = 6,74 Hz, 3 H).
Ejemplo 66-(S)-6-cloro-3-(1-((4-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-67).
[0443]
[0444] Un vial de reacción a 2 ml se cargó con una solución 0,2 M de 1,4-dioxano que contiene (S)-3-(1-((4-bromopirimidina-2-ilo)amino)etilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona IV-1 (100 mL, 20 pmol) y (1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)ácido borónico (150 pl, 30 pmol, 1,5 equivalentes). A la mezcla se le anadió una solución tribásica acuosa de fosfato de potasio 1 M (75 pl, 75 pmol, 3,75 equivalentes). Luego se burbujeó nitrógeno gaseoso a través de la mezcla durante 3-5 segundos antes de que se añadiera una solución 0,01 M de tetrakis de paladio en 1,4-dioxano (50 pl, 0,5 pmol). Se pasó gas nitrógeno a través de la mezcla una vez más antes de sellar el vial y calentarlo a 100°C durante la noche. El análisis por LCMS confirmó la presencia del producto cruzado. La mezcla se diluyó luego con salmuera (500 pl) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 pl). Las capas orgánicas se colocaron en una columna de intercambio iónico de 0,5 gramos (ácido bencenosulfónico sobre sílice). La columna se lavó con acetato de etilo (3 ml) y el compuesto del título se eluyó con 3 ml de una solución 10:1:1 de acetato de etilo/metanol/trietilamina. El eluyente que contenía el producto bruto se concentró bajo una corriente de nitrógeno a 50°C. El residuo resultante se disolvió en DMSO (500 ml) y se purificó por HPLC preparatoria activada en masa para proporcionar el compuesto del título (3,8 mg, 50% de rendimiento). LCMS (Método 4) Tr 1,18 min, m/z 381,04 [M+H]+.
Tabla 12. Señal de LCMS y cambios químicos de RMN para cada compuesto enumerado en la Tabla 11.
Continuación
(Continuación)
Ejemplo 67 -- 6-cloro-3-((S)-1-(4-((S)-3-isopropilmorfolino)pirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-104).
[0445]
[0446] Una mezcla de (S)-4-(2-cloropirimidina-4-ilo)-3-isopropilmorfoline (70,0 mg, 0,289 mmol) y(S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (50 mg, 0,193 mmol) se trató con DMSO (1 ml) y D iEA (74,8 mg, 0,101 ml, 0,579 mmol) y la solución resultante se agitó a 110°C durante 12 h. LC-MS indicó que se consumió la mayor parte del material de partida. La mezcla se enfrió luego a TA y se agitó durante 2 días. Se añadió agua y la mezcla de
reacción se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se secaron (Na2SÜ4), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en un sistema de cromatografía Biotage® para proporcionar 6-cloro-3-((S)-1 -(4-((S)-3-isopropilmorfolino)pirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1 H)-ona (17,1 mg, 20,7% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 10,50 (b r s, 1 H), 7,81 (d, J = 6,158 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 5,80 (br, 1 H), 5,77 (d, J = 6,45 Hz, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 3,92 (d, J = 12,31 Hz, 2 H), 3,79 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,30-3,40 (m, 2 H), 3,02-3,20 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 1 H), 1,54 (d, J = 7,04, 3 H). 1,25 (b rs , 3 H), 0,95 (b rs , 3 H).
Ejemplo 68 --(S)-6-cloro-3-(1-((4-(metilsulfonilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-105).
[0447]
[0449] A una solución de 2,4-dicloropirimidina (1 g, 6,71 mmol) en THF (12 ml) se añadió tiometóxido de sodio (565 mg, 8,05 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de TLC y MS mostraron completada la reacción, la mezcla se inactivó con agua, se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® (columna SiO2 : hexanos/EtOAc 0 a 20% gradiente de elución) para proporcionar el compuesto del título como amarillo sólido (348 g, rendimiento del 33%).
P aso 2: (S)-6-Cloro-3-(1 -((4-(metiltio)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona.
[0450]
[0451] Una mezcla de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona II-1 (1,0 g, 3,85 mmol), 2-cloro-4-(metiltio)pirimidina (1,24 g, 7,71 mmol) y DIEA (1,32 ml, 7,71 mmol) en DMSO (10 ml) se calentó a 130°C durante 1,5 horas. Después de que la TLC y la MS mostraron la finalización de la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo picado. Después, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y evaporó a sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de SiO2 : hexanos/EtOAc 0 a 100% de elución en gradiente) para obtener el compuesto del título (770 mg, 58% de rendimiento).
P aso 3: (S)-6-cloro-3-(1-((4-(metilsulfonilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-105).
[0452]
[0453] A una mezcla de (S)-6-cloro-3-(1-((4-(metiltio)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona 3 (768 mg, 2,21 mmol) en CH2Cl2 se añadió (40 ml) a 0°C m-CPBA (~ 75%, 1,12 g, 4,87 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de TLC y MS mostraron la terminación de la reacción, la mezcla se filtró y se aclaró con CH2Cl2 (10 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y 10% NaHSO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre un sistema de cromatografía ISCO® (columna SO 2 : hexanos/EtOAc 0 a 100% de gradiente de elución) para dar I-105 como un sólido blanco (460 mg, rendimiento del 55%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 6 ppm 11,99 (b r s, 1 H), 8,65-8,45 (br m, 2 H), 7,75 (m, 2 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 5,22-5,19 (m, 1 H), 3,28 (d, 3 H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 5,92 min, m/z 379 [M+H]+.
Ejemplo 69 --(S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-carboxamida (I-114).
[0454]
[0455] Una mezcla de DIEA (0,111 ml, 0,635 mmol), (S)-3-(1-aminoet¡lo)-6-cloroqu¡nol¡na-2(1/-/)-ona 11-1 (70,7 mg, 0,317 mmol) y 2-cloropirimidina-4-carboxamida (50 mg, 0,317 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó a 110°C durante la noche, se añadió EtOAc, se lavó con agua, se secó y se concentró. La purificación de biotage con 0-5% de MeOH/DCM en una columna de 25 g proporcionó (S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-carboxamida I-114 (49 mg, 44,9%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 11,02 (br s, 1 H), 8,45 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,00 (br, 1 H), 7,79 (br, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 4,69 Hz, 1 H), 5,29 (m, 1 H), 1,41 (d, J = 7,04 Hz, 3 H).
Ejemplo 70-(S)-6-cloro-3-(1-((4-((1,1-dioxidoisotiazolidin-2-ilo)metilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-119).
[0456]
P aso-1: íerc-Butilo ((2-cloropirimidina-4-ilo)metilo)carbamato
[0457]
[0458] Una mezcla de 2-cloropirimidina-4-carbonitrilo (1,00 g, 7,1 mmol, 1 equivalente), B0 C2O (2,92 g, 13,4 mmol, 1,9 equivalentes) y 180 mg de Pd/C al 10% en 100 ml de EtOH se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 h A1 atmósfera. El catalizador se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía en columna sobre 60 g de gel de sílice (eluido con hexano/EtOAc, 7/3) para proporcionar 0,52 g del compuesto del título (30% de rendimiento) como un sólido amarillo ceroso.
P aso 2: (2-Cloropirimidina-4-ilo)metanamina hidrocloruro.
[0459]
[0460] A una solución de carbamato de ferc-butilo ((2-cloropirimidina-4-ilo)metilo) (0,52 g, 2,4 mmol, 1 equivalente) en 6 ml de THF se le añadieron 3 ml de 4N HCl en 1,4-dioxano (12 mmol, 5 equivalentes). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se añadió éter y un sólido precipitó de la solución. El sólido obtenido se filtró y se enjuagó con éter etílico para proporcionar 0,30 g (100%) del compuesto del título como la sal de hidrocloruro.
P aso 3: 3-cloro-W-((2-cloropirimidina-4-ilo)metilo)propano-1-sulfonamida.
[0461]
[0462] Una suspensión de (2-cloropirimidina-4-ilo)metanamina (300 mg, 2,1 mmol, 1 equivalente) en 10 ml de DCM se enfrió a 0°C y se trató con DIEA (570 mg, 4,4 mmol, 2,1 equivalentes) seguido de cloruro de 3-cloropropano sulfonilo (437 mg, 2,5 mmol, 1,2 equivalentes). Después de agitar durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se purificó por cromatografía en columna sobre 15 g de gel de sílice (eluyendo con DCM/1% de EtOH) para proporcionar el compuesto del título (258 mg, 43% de rendimiento) como una resina de color oro oscuro.
P aso 4: 2-((2-Cloropirim idina-4-ilo)metilo)isotiazolidina 1,1-dióxido.
[0463]
[0464] Una solución de 3-cloro-N-((2-cloropirimidina-4-ilo)metilo)propano-1-sulfonamida (210 mg, 0,74 mmol, 1 equivalente) en 6,5 ml de DMF se enfrió a 0°C, tratado con NaH (60% en peso en aceite, 41 mg, 1,02 mmol, 1,35 equivalentes) y agitado a temperatura ambiente durante la noche. Después de inactivar con agua, se añadió salmuera, y la mezcla de reacción fue extraída con EtOAc (x 2). Después de secar sobre Na2SO4, el extracto se purificó por cromatografía en columna sobre 4 g de sílice gel (se eluyó con hexano/EtOAc, 75/25) para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 43% de rendimiento) como una resina de oro.
P aso-5: (S)-6-Cloro-3-(1-((4-((1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)metilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-119).
[0465]
[0466] Una mezcla de 2-((2-cloropirimidina-4-ilo)metilo)isotiazolidina 1,1-dióxido (56 mg, 0,23 mmol, 1 equivalente), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (60 mg, 0,23 mmol, 1 equivalente) y DIEa (74 mg,
0,58 mmol, 2,5 equivalentes) en 0,5 mL de DMSO se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 90 minutos. La reacción se vertió luego en agua y se extrajo con EtOAc (x 2). Después de secar sobre Na2SO4, el extracto se purificó por cromatografía en columna sobre 4 g de gel de sílice (eluyendo con EtOAc/EtOH, 98/2), y las fracciones más puras obtenidas se trituró con EtOAc/Et2O (1/1) para proporcionar 1-119 (14 mg, 14% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 11,35 (b r s, 1 H), 8,23 (d, J = 4,95 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 2,19 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 2,22, 8,79 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H) 6,64 (d, J = 4,95 Hz, 1 H), 6,05 (br d, J = 7,95 Hz, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 3,22 (t, 2 H), 3,13 (t, 2 H), 2,28 (m, 2 H), 1,61 (d, J = 6,87 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 8,5 min., M/z 434 [M+H]+.
Ejemplo 71 --(S)-6-cloro-3-(1-(4-(isobutilsulfonilmetilo)pirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-121).
[0467]
P aso-1: 2-Cloro-4-((isobutilsulfonilo)metilo)pirim idina.
[0468]
[0469] Se añadió 2-metilpropano-1-sulfinato de sodio (0,265 g, 1,840 mmol) en una porción a una solución de 2-cloro-4-(clorometilo)pirimidina (0,25 g, 1,534 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (25 g de columna SNAP®, EtOAc al 0%/hexanos para 5 minutos, EtOAc al 0-30%/hexanos durante 30 minutos, y 30-50% de EtOAc/hexanos durante 5 minutos) para proporcionar 2-cloro-4-(isobutilsulfonilmetilo)pirimidina (0,268 g, 1,077 mmol, 70,3% de rendimiento).
P aso 2: (S)-6-cloro-3-(1-((4-((isobutilsulfonilo)metilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona.
[0470]
[0471] Una solución de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (0,1 g, 0,386 mmol), 2-cloro-4-(isobutilsulfonilmetilo)pirimidina (0,096 g, 0,386 mmol) y DIEA (0,404 mL, 2,315 mmol) en DMSO (2,76 mL) se calentó a 120°C durante 16 horas. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (columna SNAP® 10 g, 0% MeOH/DCM durante 5 minutos, 0-15% MeOH/DCM durante 30 minutos, y 15% de MeOH/DCM durante 10 minutos) para proporcionar (S)-6-cloro-3-(1-(4-(isobutilsulfonilo metilo)pirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (0,074 g, 0,170 mmol, 44,1% de rendimiento) como una naranja petróleo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 11,96 (s, 1 H), 8,28 (b r s, 1 H), 7,65-7,80 (m, 3 H), 7,45 (dd, J = 8,79, 2,35 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 4,69 Hz, 1 H), 5,17 (quin, J = 7,11 Hz, 1 H), 4,26-4,44 (m, 2 H), 2,63-3,22 (m, 2 H), 2,00-2,36 (m, 1 H), 1,39 (d, J = 7,04 Hz, 3 H), 0,64-1,11 (m, 6 H).
Ejemplo 72-6-cloro-3-((1S)-1-((4-((tetrahidrofurano-3-ilo)amino)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-122).
[0472]
DMSO H
1-122
Paso-1: 2-Cloro-W-ftetrahidrofurano-3-ilo)pirimidina-4-amina.
[0473]
[0474] A una solución de 2,4-dicloropirimidina (0,428 g, 2,87 mmol) en EtOH (28,7 ml) se añadió tetrahidrofurano-3-amina (0,25 g, 2,87 mmol). La solución se agitó a 45°C durante 16 horas y luego se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna SiO2 (25 g de columna SNAP®, 0% de MeOH/DCM durante 5 minutos, 0-5% MeOH/DCM durante 25 minutos, y 5-10% de MeOH/DCM durante 15 minutos) para proporcionar 2-cloro-W-(tetrahidrofurano-3-ilo)pirimidina-4-amina (0,141 g, 0,706 mmol, 24,61% de rendimiento).
Paso-2: 6-cloro-3-((1 S)-1-((4-((tetrahidrofurano-3-ilo)amino)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-122).
[0475]
[0476] Una solución de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II -1 (0,183 g, 0,706 mmol), 2-cloro-N-(tetrahidrofurano-3-ilo)pirimidina-4-amina (0,141 g, 0,706 mmol) y DIEA (0,740 mL, 4,24 mmol) en DMSO (4,71 mL) se calentó a 130°C durante 1 h. Luego se añadió Cs2CO3 (0,460 g, 1,413 mmol) y la temperatura se aumentó a 155°C durante 3 h. Se añadió agua (25 ml) y el precipitado resultante se filtró y se secó a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (columna SNAP® de 25 g, MeOH al 0%/DCM durante 5 minutos, MeOH al 0-5%/DCM durante 25 minutos, MeOH al 5-10%/DCM durante 15 minutos y 10 - 15% MeOH/DCM durante 15 minutos) para proporcionar 6-cloro-3-((1 S)-1-((4-((tetrahidrofurano-3-ilo)amino)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona I-122 (0,0439 g, 0,114 mmol, 16,11% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 11,87 (s, 1 H), 7,60-7,67 (m, 2 H), 7,55 (br d, J = 4,98 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,65, 2,49 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 6,74-7,14 (m, 1 H), 5,65 (d, J = 5,86 Hz, 1 H), 5,04 (br t, J = 6,74 Hz, 1 H), 3,35-3,85 (m, 5 H), 1,95 2,13 (m, 1 H), 1,59-1,73 (m, 1 H), 1,28 (d, J = 6,74 Hz, 3 H).
Ejemplo 73-(S)-6-cloro-3-(1-((4-(2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-123).
[0477]
Paso-1: 1-(2-cloro-4-ilo)imidazolidin-2-ona.
[0478]
[0479] A una solución de imidazolidin-2-ona (1,445 g, 16,78 mmol) en DMF (6,71 ml) a 0°C se añadió NaH al 60% en aceite (0,671 g, 16,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió 2,4-dicloropirimidina (0,5 g, 3,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó bajo presión reducida. El sólido se trató con DCM (2 ml) y se filtró para proporcionar 1-(2-cloropirimidina-4-ilo)imidazolidin-2-ona 50% puro (0,087 g, 0,438 mmol, 13,05% de rendimiento) como un sólido blanco. Este material se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso-2: (S)-6-cloro-3-(1-((4-(2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-123).
[0480]
[0481] Una mezcla de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (0,117 g, 0,453 mmol), 1-(2-Cloropirimidina-4-ilo)imidazolidin-2-ona (0,09 g, 0,453 mmol) y DIEA (0,475 mL, 2,72 mmol) en DMSO (3,02 mL) se calentó a 120°C durante 16 horas. Se añadió agua (10 ml) y se formó un sólido blanquecino. El sólido se recogió por filtración y se lavó una vez con agua (5 ml). El material bruto se purificó por cromatografía en columna 2 de SiO2 (columna SNAP® de 25 g, MeOH/DCM al 0% durante 5 minutos, MeOH/DCM al 0-5% durante 25 minutos y MeOH/DCM al 5-10% durante 10 minutos) para proporcionar (S)-6-cloro-3-(1-((4-(2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona I-123 (0,0115 g, 0,030 mmol, 6,59% de rendimiento). 1H RMN (300 Mh z , DMSO-d6): ó ppm 11,93 (s, 1 H), 7,09-7,98 (m, 1 H), 7,67-7,74 (m, 2 H), 7,45 (dd, J = 8,79, 2,35 Hz, 1 H), 7,16-7,41 (m, 5 H), 5,06-5,21 (m, 1 H), 3,89 (brs, 2 H), 3,2 -3,41 (m, 2 H), 1,35 (d, J = 7,04 Hz, 3 H).
Ejemplo 74-(S)-1-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1,3,3-trimetilurea (I-125).
[0482]
Paso-1: 1-(2-cloro-4-ilo) 1,3,3-trimetilurea.
[0483]
[0484] A una solución de 2-cloro-W-metilpirimidina-4-amina (0,25 g, 1,741 mmol) en DMF (17,41 ml) a 0°C se añadió NaH al 60% en aceite (0,139 g, 3,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se añadió cloruro de dimetilcarbámico (0,160 ml, 1,741 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió luego en hielo/agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna SiO2 (50 g de columna SNAP®, 0% de MeOH/DCM durante 5 minutos, 0-5% MeOH/DCM durante 25 minutos, y 5-10% de MeOH/DCM durante 10 minutos para dar 1 -(2-cloropirimidina-4-ilo)-1,3,3-trimetilurea.
P aso-2: (S)-1-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1,3,3-trimetilurea (1 125).
[0485]
[0486] Una solución de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (0,241 g, 0,932 mmol), 1-(2-cloropirimidina-4-ilo)-1,3,3-trimetilurea (0,2 g, 0,932 mmol) y DiEa (0,976 ml, 5,59 mmol) en DMSO (6,21 ml) se calentó a 125°C durante 6 horas. Luego se añadió Cs2CO3 (0,607 g, 1,863 mmol) a la mezcla de reacción y la temperatura se aumentó a 150°C se añadió durante 2 horas. El agua (25 ml), y el precipitado resultante se filtró y se secó a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de SiO2 (columna SNAP® 25 g, 0% MeOH/DCM para 5 minutos, 0-5% MeOH/DCM durante 25 minutos, y 5-10% de MeOH/DCM durante 15 minutos) para proporcionar (S)-1-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1,3,3-trimetilurea (0,0456 g, 0,114 mmol, 12,21% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 6 ppm 11,92-11,97 (m, 1 H), 7,85 7,97 (m, 1 H), 7,67-7,74 (m, 2 H), 7,41-7,49 (m, 1 H), 7,27 (d, J = 8,79 Hz, 2 H), 5,91-5,97 (m, 1 H), 4,97-5,17 (m, 1 H), 2,55-3,17 (m, 9 H), 1,30-1,39 (m, 3 H).
Ejemplo 75 -- (S)-3-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1,1-dimetilurea (I-126).
[0487]
P aso-1: 3-(2-cloro-4-ilo)-1,1-dimetilurea.
[0488]
[0489] A una solución de 2-cloropirimidina-4-amina (0,250 g, 1,930 mmol) en DMF (19,30 ml) a 0°C se le añadió 60% NaH (0,154 g, 3,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se añadió cloruro de dimetilcarbámico (0,177 ml, 1,930 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se vertió en hielo/agua (50 ml) y el producto se extrajo en EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y los volátiles se eliminaron a presión reducida. Se aisló 3-(2-cloropirimidina-4-ilo)-1,1-dimetilurea (0,248 g, 1,236 mmol, 64,1% de rendimiento) y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
P aso-2: (S)-3-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1,1-dimetilurea (I-126).
[0490]
[0491] Una mezcla de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona II-1 (0,1 g, 0,386 mmol), 3-(2-cloropirimidin-4-ilo)-1,1-dimetilurea (0,077 g, 0,386 mmol) y DIEA (0,404 mL, 2,315 mmol) en DMSO (2,57 mL) se calentó a 130°C
durante 1 h. Se añadió agua (20 ml) y un sólido blanquecino precipitó de la solución. El sólido resultante se filtró y se lavó una vez con agua (5 ml). El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna SiO2 (25 g de columna SNAP®, 0% de MeOH/DCM durante 5 minutos, MeOH al 0-10%/DCM durante 25 minutos, y 10% de MeOH/DCM durante 10 minutos) para dar (S)-3-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1,1-dimetilurea (0,0686 g, 0,177 mmol, 46,0% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 11,94-12,00 (m, 1 H), 9,42-9,49 (m, 1 H), 9,01-9,11 (m, 1 H), 7,99-8,05 (m, 1 H), 7,81-7,87 (m, 1 H), 7,75-7,81 (m, 1 H), 7,44-7,52 (m, 1 H), 7,23-7,33 (m, 1 H), 6,26-6,36 (m, 1 H), 4,86-5,01 (m, 1 H), 3,06 (s, 6 H), 1,41 (d, J = 7,04 Hz, 3 H).
Ejemplo 76 --(S)-6-cloro-3-(1-((4-(oxazol-2-ilamino)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-127).
[0492]
P aso-1 : N-(2-cloropirimidina-4-ilo)oxazol-2-amina.
[0493]
[0494] Una mezcla de Xantphos (0,194 g, 0,336 mmol), Cs2CO3 (1,094 g, 3,36 mmol), Pd2(dba)3 (0,154 g, 0,168 mmol), 2,4-dicloropirimidina (0,5 g, 3,36 mmol) y oxazol-2-amina (0,282 g, 3,36 mmol) en 1,4-dioxano (11,19 ml) se calentó a 100°C durante 3 h. La reacción se filtró para eliminar el sólido, y el sólido se enjuagó con DCM (3 x 5 ml). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna SiO2 (columna SNAP® 50 g, 0% de EtOAc en hexanos para 5 minutos, a continuación, EtOAc al 0-100% en hexanos durante 30 minutos) para permitirse N-(2-cloropirimidina-4-ilo)oxazol-2-amina (0,1 g, 0,509 mmol, 15,16% de rendimiento).
P aso-2 : (S)-6-cloro-3-(1 -((4-(oxazol-2-ilamino)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1 H)-ona (I-127).
[0495]
[0496] Una solución de (S)-3-(1-ammoetilo)-6-cloroqumolina-2(1H)-ona II-1 (0,113 g, 0,509 mmol), N-(2-cloropirimidina-4-ilo)oxazol-2-amina (0,1 g, 0,509 mmol) y DIEA (0,533 mL, 3,05 mmol) en DMSO (3,39 mL) se calentó a 120°C durante 16 horas. Luego se añadió agua (25 ml) y el precipitado resultante se filtró y se secó a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna SiO2 (columna SNAP® 25 g, 0% de MeOH/DCM para 5 minutos, MeOH al 0-10%/DCM durante 25 minutos, y 10% de MeOH/DCM durante 10 minutos). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc (2 ml) y se añadió hexano (5 ml). El precipitado resultante se filtró para proporcionar (S)-6-cloro-3-(1-((4-(oxazol-2-ilamino)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona, I-127 (0,012 g, 0,031 mmol, 6,16% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11,94 (s, 1 H), 10,63 (s, 1 H), 8,00-8,10 (m, 1 H), 7,72 (br d, J = 6,45 Hz, 3 H), 7,46 (br d, J = 8,50 Hz, 1 H), 7,27 (br d, J = 8,79 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 5,86 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 5,10-5,22 (m, 1 H), 1,35 1,43 (m, 3 H).
Ejemplo 77 -- (S)-2-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)acetamida (I-130)
[0497]
P aso 1: metilo (S)-2-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)acetato.
[0498]
[0499] Una mezcla de DIEA (0,314 ml, 1,796 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (200 mg, 0,898 mmol), y 2-(2-cloropirimidina-4-ilo)acetato de etilo (180 mg, 0,898 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se trató con EtOAc, se lavó con agua, se secó y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice en un sistema de cromatografía Biotage® en una columna de 25 g eluida con MeOH al 0-5%/DCM para proporcionar metilo (S)-2-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)acetato (83 mg, 23% de rendimiento). 1H r Mn (300 MHz, CDCb): 5 ppm 12,02 (b r s, 1 H), 8,19 (d, J = 4,98 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,50-7,50 (m, 1 H), 7,35-7,46 (m, 1 H), 7,28-7,36 (m, 1 H), 6,52 (d, J = 4,98 Hz, 1 H), 6,11 (br d, J = 8,21 Hz, 1 H), 5,31-5,42 (m, 1 H), 5,29 (s, 3 H), 3,56 (s, 2 H), 1,62 (d, J = 7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 2,33 min, m/z 387,94 [M+H]+.
P aso-2: (S)-2-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)acetamida
[0500]
[0501] Una mezcla de amoníaco (4 ml, 7 N en MeOH, 28 mmol) y (S)-etilo 2-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)acetato (40 mg, 0,103 mmol) se agitó a 40°C durante la noche. La reacción se concentró, se purificó en una HPLC de fase inversa Gilson® para proporcionar (S)-2-(2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)acetamida (2,2 mg, 5,9% de rendimiento).
Ejemplo 78-(S)-6-cloro-3-(1-(4-(metilsulfonilmetilo)pirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-134).
[0502]
P aso-1: Metilo 2-(2-cloropirim idina-4-ilo)-2-(metilsulfonilo)acetato.
[0503]
[0504] Se anadió a una solución de 2-(metilsulfonilo)acetato de metilo (3 g, 19,71 mmol) en DMF (25,3 ml) a 0°C
hidruro de sodio al 60% (NaH) en aceite (1,577 g, 39,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos (hasta que cesó el burbujeo) y luego se añadió 2,4-dicloropirimidina (2,94 g, 19,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 2 M de HCl (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (columna SNAP® de 50 g, EtOAc al 0%/hexanos durante 5 minutos, 0-50% EtOAc/hexanos durante 30 minutos, y luego EtOAc/hexanos al 50-75% durante 5 minutos) para proporcionar 2-(2-cloropirimidina-4-ilo)-2-(metilsulfonilo)acetato de metilo (1,58 g, 5,97 mmol, 30,3% de rendimiento).
P aso 2: (S)-6-cloro-3-(1-(4-(metilsulfonilmetilo)pirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona.
[0505]
[0506] Una solución de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona II-1 (0,210 g, 0,945 mmol), 2-(2-cloropirimidin-4-ilo)-2-(metilsulfonilo)acetato (0,25 g, 0,945 mmol) y DIEA (0,990 mL, 5,67 mmol) en DMSO (6,75 mL) se calentó a 120°C durante 16 horas. Luego se añadió agua (15 ml), y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (2 x 5 ml). El precipitado se secó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna S O 2 (25 g de columna SNAP®, se eluyó con EtOAc al 0-75%/hexanos durante 30 minutos y, a continuación 75-100% de EtOAc/hexanos durante 5 minutos). el compuesto del título se purificó adicionalmente en una HPLC de fase inversa Gilson® 20 ml/minuto, (10 minutos gradiente de 15- 85% CH3 CN, 0,01% HCO2 H en una XTerra Prep MS C18 OBD 5 M, columna de 19 x 100 mm) para proporcionar metilo 2-(2-((S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilamino)pirimidina-4-ilo)-2-(metilsulfonilo) acetato (0,0117 g, 0,026 mmol, 2,75% de rendimiento).
[0507] La columna de fase inversa Gilson® se lavó adicionalmente con EtOAc durante 10 minutos para recoger (S)-6-cloro-3-(1-(4-(metilsulfonilmetilo)pirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona. Este material se purificó adicionalmente en una HPLC de fase inversa Gilson (20 ml/minuto, 10 minutos de gradiente 15-85% CH3CN, 0,01% HCO2 H en una XTerra Prep MS C18 OBD 5 M, columna de 19x100 mm) para dar (S)-6-cloro-3-(1-(4-(metilsulfonilmetilo)pirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona, I-134 (0,0122 g, 0,031 mmol, 3,29% de rendimiento).
I-133: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó ppm 11,95 (s, 1 H), 8,16-8,38 (m, 1 H), 7,60-7,80 (m, 3 H), 7,39-7,50 (m, 1 H), 7,21-7,31 (m, 1 H), 6,59-6,70 (m, 1 H), 5,08-5,21 (m, 1 H), 4,29-4,44 (m, 2 H), 2,74-3,22 (m, 3 H), 1,38 (d, J = 6,74 Hz, 3 H).
Ejemplo 79 -- 6-cloro-3-((1 S)-1-((4-(1-(metilsulfonilo)etilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-135).
[0508]
P aso-1: Metilo 2-(2-cloropirim idina-4-ilo)-2-(metilsulfonilo)propanoato.
[0509] A una solución de metilo 2-(2-cloropirimidin-4-ilo)-2-(metilsulfonilo)acetato (0,14 g, 0,529 mmol) en DMF (5,29 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaH al 60% en aceite (0,025 g, 0,635 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera yodometano (0,049 ml, 0,793 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo
con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSCM. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna SÍO2 (25 g de columna SNAP®, EtOAc/hexanos al 0-75% durante 30 minutos y, a continuación 75-100% de EtOAc/hexanos durante 5 minutos) a proporcionar metilo 2-(2-cloropirimidina-4-ilo)-2-(metilsulfonilo)propanoato (0,077 g, 0,276 mmol, 52,2% de rendimiento).
Paso-2: 6-cloro-3-((1S)-1-((4-(1-(metilsulfonilo)etilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona y metilo 2-(2-(((S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)-2-(metilsulfonilo)propanoato.
[0510] Una solución de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (0,072 g, 0,276 mmol), metilo 2-(2-cloropirimidina-4-ilo)-2-(metilsulfonilo)propanoato (0,077 g, 0,276 mmol) y DIEA (0,290 mL, 1,658 mmol) en DMSO (6,75 mL) se calentó a 120°C durante 16 horas. Se añadió agua (15 ml), y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua ( 2 x 5 ml). Este precipitado consistió en una mezcla de 6-cloro-3-((1S)-1-(4-(1-(metilsulfonilo)etilo)pirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (0,056 g, 0,138 mmol, 50,0% de rendimiento) y metilo 2-(2-((S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilamino)pirimidina-4-ilo)-2-(metilsulfonilo)propanoato (0,064 g, 0,138 mmol, 50,0% de rendimiento). La mezcla se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3: 6-Cloro-3-((1S)-1-((4-(1-(metilsulfonilo)etilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona.
[0511] A una suspensión de 6-cloro-3-((1S)-1-(4-(1-(metilsulfonilo)etilo)pirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (0,057 g, 0,138 mmol) y metilo 2-(2-((S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilamino)pirimidina-4-ilo)-2-(metilsulfonilo)propanoato (0,065 g, 0,138 mmol) en metanol (1,493 mL) se añadió una solución acuosa de NaOH (0,373 mL, 0,017 g, 0,420 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl y se separó por filtración un precipitado marrón. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml) y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4. La mezcla cruda se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 11,96 (br s, 1 H), 8,26 (brs, 1 H), 7,65-7,95 (m, 3 H), 7,46 (br dd, J = 8,79, 2,35 Hz, 1 H), 7,06-7,36 (m, 1 H), 6,65 (br d, J = 5,28 Hz, 1 H), 5,05-5,20 (m, 1 H), 4,20-4,40 (m, 1 H), 1,07-1,43 (m, 9 H).
Ejemplo 80 -- (S)-6-cloro-3-(1-(4-(1-(metilsulfonilo)ciclopropilo)pirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-136).
[0512]
Paso-1: Metilo 2-(metilsulfonilo)-2-(2-(metiltio)pirim idina-4-ilo)acetato.
[0513] A una solución de 2-(metilsulfonilo)acetato de metilo (3 g, 19,71 mmol) en DMF (25,3 ml) a 0°C se añadió hidruro de sodio al 60% (1,577 g, 39,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos (hasta que cesó el burbujeo) y luego se añadió 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (3,17 g, 19,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se neutralizó con solución acuosa 2 M de HCl a pH7y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (columna SNAp® de 50 g, EtOAc al 0%/hexanos durante 5 minutos, EtOAc al 0-50%/hexanos durante 30 minutos y EtOAc al 50% -75%/hexanos durante 5 minutos) a proporcionar 2-(metilsulfonilo)-2-(2-(metiltio)pirimidina-4-ilo)acetato de metilo (0,486 g, 1,759 mmol, rendimiento del 8,92%).
Paso 2: 4-(Metilsulfonilmetilo)-2-(metiltio)pirim idina.
[0514] A una solución de metilo 2-(metilsulfonilo)-2-(2-(metiltio)pirimidina-4-ilo)acetato (0,475 g, 1,719 mmol) en MeOH (18,34 ml) se le añadió una solución de NaOH (0,206 g, 5,16 mmol) en agua (4,58 ml). La solución homogénea fue agitada a 45°C durante 1 h y luego a 55°C durante 3 h. Se aisló 4-(metilsulfonilmetilo)-2-(metiltio)pirimidina (0,275 g, 1,260 mmol, 73,3% de rendimiento) y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3: 4-(1 -(m etilsulfonilo)ciclopropilo)-2-(metiltio)pirim idina.
[0515] A una solución de 4-(metilsulfonilmetilo)-2-(metiltio)pirimidina (0,215 g, 0,985 mmol) en DMF (6,52 mL) a temperatura ambiente se añadió NaH al 60% en aceite (0,158 g, 3,94 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se añadió gota a gota una solución de 1,2-dibromoetano (0,339 ml, 3,94 mmol) en DMF (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregaron NaH adicional (0,079 g, 1,970 mmol) y 1,2-dibromoetano (0,170 mL, 1,970 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna SiO2 (25 g de columna SNAP®, EtOAc al 0%/hexanos para 5 minutos, EtOAc/hexanos al 0-30% durante 30 minutos y, a continuación EtOAc/hexanos al 30-50% durante 5 minutos) para proporcionar 4-(1-(metilsulfonilo)ciclopropilo)-2-(metiltio)pirimidina (0,162 g, 0,663 mmol, 67,3% de rendimiento) como un sólido blanco.
P aso 4: 2-(Metilsulfonilo)-4-(1-(metilsulfonilo)ciclopropilo)pirim idina.
[0516] A una solución de 4-(1-(metilsulfonilo)ciclopropilo)-2-(metiltio)pirimidina (0,162 g, 0,663 mmol) en DCM (50 mL) a temperatura ambiente se añadió m-CPBA (0,343 g, 1,492 mmol) la mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de Na2S2O3 (50 ml), solución saturada acuosa de Na2CO3 (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y los volátiles se eliminó bajo presión reducida para proporcionar 2-(metilsulfonilo)-4-(1-(metilsulfonilo)ciclopropilo)pirimidina (0,173 g, 0,626 mmol, 94% de rendimiento) que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
P aso 5: (S)-6-cloro-3-(1-(4-(1-(metilsulfonilo)ciclopropilo)pirim idina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-136).
[0517] Una solución de 2-(metilsulfonilo)-4-(1-(metilsulfonilo)ciclopropilo)pirimidina (0,085 g, 0,308 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-1 (0,080 g, 0,308 mmol) y DIEA (0,322 mL, 1,846 mmol) en d Mf (1,538 mL) se calentó a 100°C durante 16 horas. Luego se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción, y el precipitado resultante se filtró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (columna SNAP® de 10 g, EtOAc/hexanos al 0% durante 5 minutos, EtOAc/hexanos al 0-50% durante 30 minutos y luego EtOAc/hexanos al 50%-75% durante 5 minutos) para proporcionar (S)-6-cloro-3-(1-(4-(1-(metilsulfonilo)ciclopropilo)pirimidina-2-ilamino)etilo)quinolina-2(1H)-ona, I-136 (0,015 g, 0,036 mmol, 11,64% de rendimiento).
Ejemplo 81 -- (S)-N-((2-((1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirim idina-4-ilo)metilo)-N-ciclopropilacetamida (1-137).
[0518]
P aso-1: N-((2-cloropirim idina-4-ilo)metilo)ciclopropanamina.
[0519]
[0520] Una mezcla de 2-cloro-4-(clorometilo)pirimidina (500 mg, 3,07 mmol, 1 equivalente) y K2CO3 (506 mg, 3,66 mmol, 1,2 eq.) en 4,5 ml de DMF se trató con ciclopropilamina (173 mg, 3,03 mmol, 1 eq.) Y se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x 2). Después de lavar con salmuera y secar sobre Na2SO4, los extractos combinados se purificaron por cromatografía en columna sobre 15 g de gel de sílice (EtOAc/hexano, 65/35) para proporcionar el compuesto del título (235 mg, 41% de rendimiento) como un espeso líquido dorado.
P aso 2: N-((2-cloropirim idina-4-ilo)metilo)-N-ciclopropilacetamida.
[0521]
[0522] Una solución de W-((2-cloropirimidina-4-ilo)metilo)ciclopropanamina (235 mg, 1,28 mmol, 1 equivalente) en 5 ml de DCM a 0°C se trató con TEA (196 mg, 1,92 mmol, 1,5 eq.) seguido de cloruro de acetilo (110 mg, 1,4 mmol, 1,1 equivalentes). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x 2). Después de lavar con salmuera y secar sobre Na2SO4, los extractos se purificaron por cromatografía en columna sobre 6,5 g de gel de sílice (100% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (230 mg, 80% de rendimiento) como un líquido de oro de espesor.
P aso-3: (S)-W-((2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)metilo]-W-ciclopropilacetamida (I-137).
[0523]
[0524] Una mezcla de W-((2-cloropirimidina-4-ilo)metilo;-W-ciclopropilacetamida (180 mg, 0,80 mmol, 1,5 equivalentes), (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloroquinolina-2-(1H)-ona hidrocloruro II-1 (140 mg, 0,54 mmol, 1 eq.) y DIEA (141 mg, 1,1 mmol, 2 equivalentes) en 2 ml de DMSO se calentó en un tubo sellado para 130°C durante 2 h. La reacción se vertió luego en agua y se extrajo con EtOAc (x 2). Después de lavar con salmuera y secar sobre Na2SO4, los extractos se sometieron a cromatografía sobre 20 g de gel de sílice usando un EtOAc a gradiente de elución EtOAc/EtOH (90/10), y las fracciones puras se liofilizaron a partir de ACN/agua para proporcionar 57 mg (25%) de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 11,93 (b r s, 1 H), 8,15 (d, J = 5,22 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 2,22 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 2,22, 8,49 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,52 Hz, 1 H) 6,36 (d, J = 4,95 Hz, 1 H), 6,00 (br d, J = 7,95 Hz, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 2,73 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 1,60 (d, J = 6,87 Hz, 3 H), 0,72 (m, 4 H). LC/MS (Método 3): Tr 4,05 min., M/z 412 [M+H]+.
Tabla 14. Señal de LCMS y cambios químicos de RMN para cada compuesto enumerado en la Tabla 13.
(Continuación)
(Continuación)
Ejemplo 82 -- (R)-2-((1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (I-141).
[0525]
[0526] Una mezcla de 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (37,6 mg, 0,222 mmol) y (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-3b (55,0 mg, 0,198 mmol) se disolvió en DMs O (1,3 mL) y DIEA (105 mL, 0,601 mmol). La solución se agitó a 110°C durante 40 minutos. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron. Luego se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (columna de gel de sílice de 10 g, eluida con EtOAc del 0 al 50% en hexanos). El material obtenido se suspendió en MeCN (2 ml) y agua (1 ml), se congeló y se liofilizó para proporcionar (R)-2-((1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo I-141 (42,6 mg, 0,114 mmol, 57,4% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 12,03 (br s, 1 H), 8,57 8,80 (m, 1 H), 8,49 (d, J = 6,16 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 9,38 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 10,55 Hz, 1 H), 5,13-5,29 (m, 1 H), 3,77-4,01 (m, 3 H), 1,37-1,48 (m, 3 H). LCMS: m/z 374 [M+H]+.
Ejemplo 83 -- (S)-2-((1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (I-143).
[0527]
[0528] Una mezcla de 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (45,9 mg, 0,271 mmol) y (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-metoxiquinolina-2(1H)-ona II-4a (70,1 mg, 0,242 mmol) se disolvió en DMSO (1,6 ml) y DiEA (127 mL, 0,727 mmol). La solución se agitó a 110°C durante 45 minutos. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Los extractos se secaron (Na2SO4) y se filtraron. Luego se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (columna de gel de sílice de 10 g, eluida con EtOAc del 0 al 100% en hexanos, con elución isocrática cuando se eluyeron los picos). Las fracciones de producto se lavaron con agua (40 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida. El material se trató con MeCN (0,8 ml) y agua (0,4 ml) para proporcionar una suspensión espesa. La mezcla se congeló luego en un baño de hielo seco/acetona, luego se liofilizó para proporcionar (S)-2-((1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo I-143 (70,3 mg, 0,182 mmol, 75% de rendimiento, pureza por HPLC 100% a 220 nm) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11,83 (s, 1 H), 8,50-8,74 (m, 1 H), 8,48 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 7,04 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 5,15-5,29 (m, 1 H), 3,78-4,00 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 1,36-1,46 (m, 3 H). LCMS: m/z 386 [M+H]+.
Ejemplo 84-(R)-2-((1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (I-144).
[0529]
[0530] Una mezcla de 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (45,4 mg, 0,268 mmol) y (R)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-metoxiquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-4b (69,7 mg, 0,241 mmol) se disolvió en DMs O (1,6 ml) y DIeA (127 pl, 0,727 mmol) La solución se agitó a 110°C durante 45 minutos. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Los extractos se secaron (Na2SO4) y se filtraron. Luego se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (usando una columna de gel de sílice de 10 g eluida con EtOAc del 0 al 100% en hexanos, con elución isocrática cuando se eluyeron los picos). Las fracciones de producto se lavaron con agua (40 ml), después se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron. El material se trató con MeCN (0,8 ml) y agua (0,4 ml) para proporcionar una suspensión espesa. La mezcla luego se congeló en un baño de hielo seco/acetona, luego se liofilizó para proporcionar (R)-2-((1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo I-144 (73,2 mg, 0,190 mmol, 79% de rendimiento, pureza por HPLC 100% a 220 nm) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11,83 (s, 1 H), 8,50-8,74 (m, 1 H), 8,48 (d, J = 1,47 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 7,04 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 5,14-5,30 (m, 1 H), 3,77-4,02 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 1,42 (t, J = 6,45 Hz, 3 H). LCMS: m/z 386 [M+H]+.
Ejemplo 85-(S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-m etoxipirim idina-5-carbonitrilo (I-151) y (S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-hidroxipirim idina-5-carbonitrilo (I-152).
[0531]
[0532] A una solución de 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (9,72 mg, 0,057 mmol) y (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-(piridina-2-ilmetoxi)quinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-5a (21 mg, 0,057 mmol) en DMSO (0,4 ml) se añadió DIEA (0,060 ml, 0,344 mmol). La solución se agitó a 110°C durante 5 horas. Una vez que LCMS indicó que se había consumido la mayor parte del material de partida, la mezcla se enfrió a 40°C y se sopló una corriente de gas nitrógeno en la mezcla durante 2 días. El subproducto desmetilado (~ 23%) también se observó por LCMS. La mezcla se diluyó luego con DCM y se lavó con agua (2 x) y salmuera (x 1). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida. El material bruto (35 mg) se purificó por HPLC de fase inversa para producir dos productos:
(S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-m etoxipirim idina-5-carbonitrilo (I-151): (6,2 mg, 23,4% de rendimiento), 1H Rm N (300 Mh z , CDCb): 5 ppm 11,50 (br s, 1 H), 10,80 (b r s, 1 H), 8,47 - 8,59 (m, 1 H), 8,12-8,26 (m, 1 H), 7,64 - 7,75 (m, 1 H), 7,45-7,59 (m, 3 H), 7,19-7,26 (m, 1 H), 6,76-6,89 (m, 1 H), 5,33 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 5,12-5,27 (m, 1 H), 3,77- 3,97 (m, 3 H), 1,49-1,69 (m, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 2,52 min, m/z 462,87 [M+H]+.
(S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-hidroxipirim idina-5-carbonitrilo (I-152): (2,7 mg, 10,5% de rendimiento), LC/MS (Método 1): Tr 2,52 min, m/z 448,3987 [M+H]+.
Ejemplo 86 -- (S)-metilo (2-((1-(6-Vloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirim idina-4-ilo)carbamato.
[0533]
P aso-1: Metilo (2-cloropirim idina-4-ilo)carbamato.
[0534]
[0535] A una solución de 2-cloropirimidina-4-amina (1 g, 7,71 mmol) en DMF (10 ml) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite de parafina, 620 mg, 15,43 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta mezcla se le añadió carbonocloridato de metilo (0,9 ml, 11,57 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez que la TLC y la MS mostraron la finalización de la reacción, la mezcla se vertió sobre hielo triturado, el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (890 mg, 62% de rendimiento). el compuesto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
P aso-2 : (S)-metilo (2-((1-(6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)carbamato (I-154).
[0536]
[0537] Una mezcla de II-5a (100 mg, 0,22 mmol), carbamato de metilo (2-clorop¡r¡m¡dina-4-¡lo) (64 mg, 0,34 mmol) y DIEA (76 mL, 0,44 mmol) en MeOH (3 ml) se calentó a 120°C durante 2 h. Una vez TLC y MS mostraron la terminación de la reacción, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (25 ml) y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® (columna de SiO2 : MeOH/CH2Cl20 a 5% de elución en gradiente) para obtener el compuesto del título I-154 (9 mg, 8% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó ppm 11,78 (b r s, 1 H), 10,08 (b r s, 1 H), 8,61 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 8,1 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,90-7,82 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,39- 7,34 (m, 1 H), 7,19 (b r s, 1 H), 7,02-7,00 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,15-5,11 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 7,79 min, m/z 481,1 [M+H]+.
Ejemplo 87-(S)-2-((1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (I-156)
[0538]
[0539] A una solución de Intermedio II-7b (35 mg, 0,1 mmol) en EtOH (10 ml), se añadió 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (26 mg, 0,16 mmol) y DIEA (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía ISCO® con hexanos a EtOAc como eluyente para proporcionar I-156 (31 mg, 87%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 120°C): ó ppm 12,20 (br, s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,92 (b r s, 1 H), 7,74 (d, J = 2,19 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,52, 2,19 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,52 Hz, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 1,53 (d, J = 6,87 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): Tr 5,28 min, m/z 356,1 [M+H]+.
Ejemplo 88 -- (S)-2-((1 -(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (I-155)
[0540]
[0541] Una mezcla de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-1,8-naftiridina-2(1H)-ona, HCl, II-6 (49 mg, 0,188 mmol), DIEA (0,099 ml, 0,565 mmol) y 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (41,5 mg, 0,245 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó a 110°C durante 3 h, una vez que se completó la reacción de LC/masa cruda, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 15 ml de agua y la mezcla resultante se filtró. El sólido bruto se purificó luego por HPLC en un sistema de cromatografía HPLC Waters usando un método largo para proporcionar (S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (18,2 mg, 27,1% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 12,39 (b r s, 1 H), 8,76 (br d, J = 7,33 Hz, 0,5 H), 8,59 (br d, J = 7,62 Hz, 0,5 H), 8,35 - 8,49 (m, 2 H), 8,07 - 8,27 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 5,86 Hz, 1 H), 5,04 - 5,31 (m, 1 H), 3,64 - 4,01 (m, 3 H), 1,09 -1,52 (m, 3 H).
Ejemplo 89-2-(((S)-1-(6-cloro-2-oxo-7-((R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-m etoxipirim idina-5-carbonitrilo (I-158).
[0542]
[0543] Una mezcla de 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (22,0 mg, 0,130 mmol) y 3-((S)-1-aminoetilo)-6-cloro-7-((R/)-1-(piridina-2-ilo)etoxi)quinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-8 (43,2 mg, 0,114 mmol) se disolvió en DMSO (0,8 mL) y DIEA (60 pl, 0,344 mmol) La solución resultante se agitó a 110°C durante 40 minutos. Luego se añadió agua (20 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4) y se filtraron, se añadió gel de sílice, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLc (usando una columna de gel de sílice de 10 g eluida con 0 a 4,4% de MeOH en hexanos). Las fracciones del producto se evaporaron y luego se combinaron con material de un lote anterior. El material se disolvió en MeCN (0,8 ml), se trató con agua (0,4 ml), se congeló en un baño de hielo seco/acetona y se liofilizó para proporcionar 2-(((S)-1-(6-cloro-2-oxo-7-((R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo I-158 (41,5 mg, 0,087 mmol, 38% de rendimiento para los ensayos combinados, pureza por HPLC 100% a 220 nm) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 6 ppm 11,64-11,71 (m, 1 H), 8,49 - 8,71 (m, 2 H), 8,45-8,48 (m, 1 H), 7,75-7,85 (m, 2 H), 7,63 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 7,37-7,43 (m, 1 H), 7,28-7,36 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 5,51 (q, J = 6,16 Hz, 1 H), 5,11-5,24 (m, 1 H), 3,77 4,00 (m, 3 H), 1,66 (d, J = 6,45 Hz, 3 H), 1,31-1,43 (m, 3H) LCMS: m/z 477 [M+H]+.
Ejemplo 90 -- (S)-2-((1-(6-cloro-7-(Ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-m etoxipirim idina-5-carbonitrilo (I-159).
[0544]
[0545] Una mezcla de 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (40,9 mg, 0,241 mmol) y (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)quinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-9 (70,8 mg, 0,215 mmol) se disolvió en DMSO (1,5 mL) y DIEA (114 mL, 0,653 mmol) la solución resultante se agitó a 110°C durante 40 minutos. Luego se añadió agua (40 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), se secó (Na2SO4) y se filtró. Luego se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLc (usando una columna de gel de sílice de 10 g eluida con EtOAc del 0 al 65% en hexanos). El producto purificado se disolvió en MeCN (2 ml), se trató con agua (1 ml), se congeló en un baño de hielo seco/acetona y se liofilizó para proporcionar (S)-2-((1-(6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo I-159 (63,2 mg, 0,148 mmol, 69,0% de rendimiento, pureza por Hp Lc 100% a 220 nm) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 11,73-11,81 (m, 1 H), 8,51-8,74 (m, 1 H), 8,48 (d, J = 2,05 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 5,15-5,28 (m, 1 H), 3,79-4,01 (m, 3 H), 3,92 (d, J = 6,74 Hz, 2 H), 1,36-1,46 (m, 3 H), 1,21-1,30 (m, 1 H), 0,56 - 0,65 (m, 2 H), 0,35-0,44 (m, 2 H). LCMS: m/z 426 [M+H]+.
Ejemplo 91-(Sj-W-(2-((1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)acetamida (I-160).
[0546]
[0547] Una solución de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-8-fluoroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-11 (111,2 mg, 0,401 mmol) y W-(2-cloropirimidina-4-ilo)acetamida III-4 (75,4 mg, 0,439 mmol) en DMSO (2,4 ml) se trató con DIEA (207 pl,
1,185 mmol) y se agitó a 110°C durante seis horas. La muestra se pipeteó luego sobre agua (40 ml) y el precipitado resultante se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), se trataron con gel de sílice y se evaporaron a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (columna de gel de sílice de 10 g) y se eluyó con EtOAc del 0 al 73% en hexanos, con elución isocrática cuando se eluyeron los picos. Las fracciones del producto se combinaron, se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeCN (2 ml) y agua (1 ml), se congeló (baño de hielo seco/acetona) y se liofilizó para proporcionar (S)-W-(2-((1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)acetamida I-160 (24,3 mg, 0,065 mmol, 16,12% de rendimiento, pureza por HPLC 100% a 220 nm) como un sólido naranja claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 12,00 (b r s, 1 H), 10,23 (s, 1 H), 8,13 (br d, J = 5,57 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,62 (b r s, 1 H), 7,57 (dd, J = 10,55, 2,05 Hz, 1 H), 7,14 7,45 (m, 2 H), 5,19 (quin, J = 7,11 Hz, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,41 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS: m /z 376 [M+H]+.
Ejemplo 92-(S)-2-((1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (1-161).
[0548]
[0549] Una solución de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-8-fluoroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-11 (90,6 mg, 0,327 mmol) y 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (63,7 mg, 0,376 mmol) en DMSO (2,0 mL) se trató con DIEA (172 mL, 0,985 mmol) y se agitó a 110°C durante 50 minutos. La muestra se vertió en agua (40 ml) y el precipitado resultante se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml) y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (20 ml). Los extractos de DCM y EtOAc se combinaron, se secaron (MgSO4), y se filtraron. Luego se añadió gel de sílice y la muestra se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® MPLC (usando una columna de gel de sílice de 10 g eluida con EtOAc del 0 al 45% en hexanos, con elución isocrática cuando se eluyeron los picos). Las fracciones del producto se combinaron, se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeCN (2 ml) y agua (1 ml), se congeló (usando un baño de hielo seco/acetona) y se liofilizó para proporcionar (S)-2-((1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo I-161 (68,1 mg, 0,182 mmol, 55,7% de rendimiento, pureza por HPl C 100% a 220 nm) como un sólido amarillo pálido 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 12,07 (s, 1 H), 8,60-8,85 (m, 1 H), 8,49 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 7,65 (b r s, 1 H), 7,54-7,62 (m, 1 H), 5,16-5,30 (m, 1 H), 3,77-4,01 (m, 3 H), 1,38-1,49 (m, 3 H). LCMS: m /z 374 [M+H]+.
Ejemplo 93-6-cloro-3-(((4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)amino)metilo)quinolina-2(1H)-ona (I-163).
[0550]
[0551] Se añadió 6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (6,21 mg, 30 pmol) como un sólido a una solución 0,2 M de 4,6-dimetoxipirimidina-2-amina en DMA (165 mL, 33 pmol). Luego se añadió 1,2-dicloroetano adicional (150 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla resultante se trató con una suspensión 0,2 M de triacetoxiborohidruro de sodio en DCE (300 pl, 60 pmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una vez que el análisis LCMS confirmó la presencia de un producto de aminación reductora, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (500 pl) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (500 pl). La capa orgánica se transfirió y la capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo nuevo (500 pl). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida con calor (50°C). El residuo bruto se disolvió en DMSO (500 pl) y se purificó por HPLC preparatoria activada en masa para proporcionar el compuesto del título (1,3 mg, 13% de rendimiento). LCMS (Método 4, ESI): Tr 1,36 min, m/z 347,02 [M+H]+.
Tabla 16. Señal de LCMS y cambios químicos de RMN para cada compuesto enumerado en la Tabla 15.
(Continuación)
Ejemplo 94 -- W-isopropMo-W-f2-(((2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)metilo)amino)pirimidina-4-ilo)metanosulfonamida (I-164).
[0552]
[0553] Una solución 0,2M de 3-(aminometilo)quinolina-2(1H)-ona hidrocloruro en 9:1 DMA / W,W-diisopropiletilamina (v/v) (165 pl, 33 pmol) se combinó con una solución DMSO 0,2M de W-(2-cloropirimidina-4-ilo)-W-isopropilmetanosulfonamida III-1 (150 pl, 30 pmol) en un vial de reacción de 2,0 ml. Se añadió un volumen adicional de W,W-diisopropiletilamina (20 mL, 115 pmol), y el vial se selló y se calentó a 100°C con agitación durante 18-24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida con calor (50°C) para eliminar los volátiles, y la solución de DMSO bruta restante que contenía el producto se purificó por HPLC preparatoria activada en masa para producir el compuesto del título (8,6 mg, 74% de rendimiento). LCMS (Método 4): Tr 1,11 min, m/z 388,11 [M+H]+.
Tabla 18. Señal de LCMS y nombre químico para cada uno de los compuestos enumerados en la Tabla 17
Ejemplo 95 -- 2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)ciclopropilo)amino)-4-metoxipirim idina-5-carbonitrilo (I-169).
[0554]
Paso-1: 6-Cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonitrilo.
[0555]
[0556] Una mezcla de piperidina (0,022 g, 0,257 mmol), 2-amino-5-clorobenzaldehido (2 g, 12,85 mmol), y acetato de 2-cianoacetato (1,454 g, 12,85 mmol) en EtOH (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con EtOH. Los sólidos recogidos se secaron para proporcionar 6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonitrilo (1,84 g, 70% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 12,43-12,68 (brs, 1 H), 8,50-8,78 (s, 1 H), 7,54-7,96 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 9,09 Hz, 1 H); LCMS (Método 1): Tr 1,87 min, m/z = 205,95 [M+H]+.
Paso - 2: 3-(1-aminociclopropilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona.
[0557]
[0558] A una solución de 6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonitrilo (800 mg, 3,91 mmol) en THF (15 ml) a -78°C
se añadió titanio (IV) isopropóxido (Ti(O'Pr)4) (1,333 g, 1,375 ml, 4,69 mmol), después de 10 minutos de agitación, se añadió bromuro de etilmagnesio (EtMgBr) (1824 mg, 3N, 5 ml, 13,68 mmol) en éter. La solución se agitó a -78°C durante 30 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se siguió con la adición de BF3.OEt2 (1,942 g, 1,734 ml, 13,68 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se añadió una solución acuosa de NH4Cl para apagar la reacción. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de 1 N NaOH para ajustar a pH = 11-12, se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó luego por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage® para proporcionar 3-(1-aminociclopropilo)-6-cloroquinolina-2(1 H)-ona (140 mg, 15,26% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCla): ó ppm 12,53 (b r s, 1 H), 7,64 7,83 (m, 1 H), 7,55-7,61 (m, 1 H), 7,35-7,47 (m, 1H), 3,03-3,21 (m, 1 H), 1,29-1,37 (m, 1 H), 1,08-1,25 (m, 1 H), 0,83 0,99 (m, 1 H). LCMS (Método 1): Tr 2,11 min, m/z 235,99 [M+H]+.
P aso 3: 2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)ciclopropilo)amino)-4-metoxipirim idina-5-carbonitrilo (I-169).
[0559]
[0560] Una mezcla de DIEA (0,096 ml, 0,548 mmol), 3-(1-aminociclopropilo)-6-cloroquinolina-2(1H)-ona (42,9 mg, 0,183 mmol), y 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (31 mg, 0,183 mmol) en DMSO (1 ml) se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla se diluyó luego con EtOAc, se lavó con agua, se secó y se concentró. La purificación por HPLC proporcionó 4 mg de 2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)ciclopropilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo con impurezas menores (6%). LCMS (Método 1): Tr 2,49 min, m/z 368,93 [M+H]+.
Ejemplo 96-2-((1-(6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-m etoxipirim idina-5-carbonitrilo (I-172).
[0561]
[0562] Una solución de 3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-((3,3-dmuorociclobutilo)metoxi)quinolina-2(1H)-ona (30,1 mg, 0,079 mmol) y 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (15,2 mg, 0,090 mmol) en DMSO (0,50 ml) se trató con DIEA (41,6 ml, 0,238 mmol) y se agitó a 110°C durante 30 minutos. La muestra se dejó enfriar, se vertió en agua (20 ml) y el precipitado resultante se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se filtraron. Se añadió gel de sílice y la mezcla se evaporó a presión reducida. El material se purificó por cromatografía en columna en un sistema de cromatografía Biotage MPLC (usando una columna de gel de sílice de 10 g eluida con EtOAc del 0 al 88% en hexanos, con elución isocrática cuando se eluyen los picos) para proporcionar 2-((1-(6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutilo)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (28,1 mg, 0,059 mmol, 74,4% de rendimiento) como un sólido naranja pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó ppm 11,82 (b r s, 1 H), 8,51-8,75 (m, 1 H), 8,48 (d, J = 2,05 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 5,13-5,29 (m, 1 H), 4,13 (d, J = 4,69 Hz, 2 H), 3,78 -4,00 (m, 3 H), 2,53-2,80 (m, 4 H), 1,35-1,47 (m, 3 H). LCMS (Método 1): m /z 476 [M+H]+.
Tabla 20. Señal LCMS y cambios químicos de RMN para cada compuesto enumerado en la Tabla 19
Ejemplo 97 --(S)-6-cloro-3-(1-((4-(1-isopropilo-1H-imidazol-5-ilo))pirimidina-2-ilo)amino)etilo)-1-metilquinolina-2(1H)-ona (I-173).
[0563]
CHO xi en g N i^ aH n . M e i.
XX Reflujo 4h
N H ? 
III-9
P aso-1: 3-Acetilo-6-cloroquinolina-2(1H)-ona
[0564]
[0565] La mezcla de 2-amino-5-clorobenzaldehído (12,8 g, 82,2 mmol) y 2,2,6-trimetilo-4H-1,3-dioxin-4-ona (17,5 g, 123 mmol) en xileno (100 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido precipitado se filtró, se lavó con xilenos y se secó para dar el compuesto del título (1,8 g, 10%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 6 12,24 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,88 y 2,1, HZ1 H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,61 (s, 3 H).
P aso 2: 3-Acetilo-6-cloro-1-metilquinolina-2(1H)-ona
[0566]
[0567] Se añadió hidruro de sodio (60%, 20 mg, 0,5 mmol) a una solución de 3-acetilo-6-cloroquinolina-2(1 H)-ona (110 mg, 0,5 mmol) en THF (10 ml) a temperatura helada. La mezcla resultante se agitó a temperatura de hielo durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo (142 mg, 1,0 mmol) a la reacción y se agitó a temperatura de hielo durante 1 h. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió solución saturada de cloruro de amonio a la reacción y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se evaporó a presión reducida. El material bruto se purificó en ISCO (SiO2 : 0-50% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título (101 mg, 86,4%). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 68,28 (s, 1 H), 7,69-7,57 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3H) 2,75 (s, 3 H). LCMS (Método 3): m/z = 236,1 (M+H)+.
P aso-3: (S]-W-((S)-1-(6-cloro-1-metilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0568]
[0569] La mezcla de tetraetoxititanio (570 mg, 2,5 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (181 mg, 1,5 mmol) y 3-acetilo-6-cloro-1-metilquinolin -2(1H)-ona (235 mg, 1,0 mmol) en THF (20 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se enfrió adicionalmente a -60°C usando un baño de acetona con hielo seco. Se añadió borohidruro de sodio (190 mg, 5,0 mmol) a la reacción. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió metanol para destruir el exceso de borohidruro de sodio, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El material bruto se purificó en ISCO (SiO2 : 0-100% acetato de etilo en hexanos seguido de 0-5% metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título (175 mg, 51,5%). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 67,21-7,560 (m, 4 H), 5,12 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,48-4,34 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 1,56 (d, 3 H). LCMS (Método 4): m/z 341,1 (M+H)+.
P aso 4: (Sj-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-1-metilquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro
[0570]
[0571] A una mezcla de (S/)-W-((S)-1-(6-cloro-1-metilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (100 mg, 0,29 mmol) en MeOH (3 ml), se añadió 4N HCl en dioxano (2,0 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2,5 h. Una vez completada la reacción, los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (80 mg, 100%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 68,27 (br s, 3 H), 8,08 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,80-7,62 (m, 2 H), 4,52-4,38 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). LCMS (Método 3): m/z 237,1 (M+H)+.
PASO 5: (S)-6-cloro-3-(1-((4-(1-isopropilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)-1-metilquinolina-2(1H)-ona (I-173)
[0572]
[0573] a una mezcla de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-1-metilquinolina-2(1H)-ona clorhidrato (60 mg, 0,15 mmol) y 2-cloro-4-(1 -1 -isopropilo H-imidazol-5-ilo)pirimidina sal del ácido trifluoroacético MI-9 (96 mg, 0,30 mmol) en etanol (5 ml) se añadió DIEA (0,267 ml, 1,5 mmol. La mezcla resultante se calentó en un horno de microondas a 180° durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con agua (2 x) y salmuera el extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida, el material bruto se purificó sobre ISCO (SiO2: 0-5% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título I-173 (42 mg, 65,4%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 a 120°C): 68,30-7,40 (m, 7 H), 7,15-6,80 (m, 2 H), 5,60-5,10 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 1,60-1,30 (dos dobletes, 6 H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H) LCMS (Método 3): Tr 6,95 min, m/z 423,2 (M+H)+.
Ejemplo 98-(S)-2-((1-(6-cloro-7-isopropoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (I-175).
[0574]
[0575] Una solución de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-isopropoxiquinolina-2(1H)-ona (75,2 mg, 0,237 mmol) II-13 y 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (43,9 mg, 0,259 mmol) en DMSO (1,7 ml) se trató con DIEA (124 pl, 0,710 mmol) y se agitó a 110°C durante 35 minutos. La muestra se dejó enfriar, luego se pipeteó sobre agua (20 ml). El precipitado resultante se extrajo con DCM (2 x 20 ml), y los extractos combinados se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se trató con gel de sílice, y se evaporó bajo presión reducida. El material se cromatografió mediante Biotage MPLC (columna de gel de sílice de 10 g, EtOAc del 0 al 65% en hexanos, con elución isocrática cuando se eluyeron los picos). El material así obtenido se suspendió en MeCN (2 ml) y agua (1 ml), se congeló (baño de hielo seco/acetona) y se liofilizó, pero la RMN indicó que la muestra todavía tenía MeCN. La muestra se sonicó en EtOH (5 ml) durante 15 minutos y luego se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en agua (5 ml), se congeló (baño de hielo seco/acetona) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título I-175 (56,7 mg, 0,137 mmol, 57,8% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 11,67 -11,78 (m, 1 H), 8,51 - 8,76 (m, 1 H), 8,48 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 5,13 - 5,29 (m, 1 H), 4,52 - 4,67 (m, 1 H), 3,78 - 4,01 (m, 3 H), 1,37 - 1,46 (m, 3 H), 1,34 (d, J = 6,16 Hz, 6 H). LCMS (Método 1): Tr 2,55 min, m/z 414,0 [M+H]+.
Ejemplo 99 --(S)-2-((1-(6-cloro-7-ciclopropilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirim idina-5-carbonitrilo (I-176).
[0576]
[0577] La mezcla de Pd(PPH3)4 (11,96 mg, 10,35 pmol), K2 CO3 (57,2 mg, 0,414 mmol), (S)-2-((1-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo 162 (90 mg, 0,207 mmol) y ácido ciclopropilborónico (26,7 mg, 0,311 mmol) en se burbujeó agua (1,5 ml) y 1,4-dioxano (30,0 ml) con N2 durante 10 min. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche, y luego se trató con EtOAc, se lavó con salmuera dos veces, se secó y se concentró. El crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar (S)-2-((1-(6-cloro-7-ciclopropilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (6 mg, 9,8%). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,15 - 8,34 (m, 1 H), 7,68 (br d, J = 11,73 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 5,12 - 5,38 (m, 1 H), 3,71 - 3,97 (m, 3 H), 2,08 - 2,33 (m, 1 H), 1,44 (br d, J = 6,16 Hz, 2 H), 0,94 -1,06 (m, 1 H), 0,65 (br d, J = 4,40 Hz, 1 H). LCMS (Método 1): Tr 2,57 min, m/z 396,03 [M+H]+.
Ejemplo 100 --(S)-4-metoxi-2-((1-(2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (I-177).
[0578]
P aso-1: 3-acetilo-1,5-naftiridina-2(1H)-ona
[0579]
[0580] La mezcla de 3-aminopicolinaldehído (1 g, 8,19 mmol), y 2,2,6-trimetilo-4H-1,3-dioxin-4-ona (1,746 g, 12,28 mmol) en xileno (30 ml) se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a TA, se filtró y se lavó con xileno dos veces para proporcionar 3-acetilo 1,5-naftiridina-2(1H)-ona (1 g, 65%). 1H RMN (300 MHz, DMsO-cfe) 6 ppm 8,44 - 8,60 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 1,47 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,50, 4,40 Hz, 1 H), 2,60 (s, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 1,05 min, m/z 189,10 [M+H]+.
P asos 2 y 3: (S)-2-metilo-N-((S)-1 -(2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridina-3-ilo)etilo)propano-2-sulfinamida
[0581]
[0582] La mezcla de tetraetoxititanio (3,03 g, 13,28 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,966 g, 7,97 mmol) y 3-acetilo-1,5-naftiridina-2(1H)-ona (1 g, 5,31 mmol) en THF (150 ml) se calentó a 80°C durante la noche, primero se enfrió a TA y luego se enfrió a -60°C. A esta mezcla enfriada se le añadió NaBH4 (1,005 g, 26,6 mmol). La mezcla se calentó lentamente hasta TA y se agitó durante toda la noche, se añadió MeOH para destruir el exceso de NaBH4, fue luego agua añadido. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La purificación Biotage en una columna de 100 g primero con 0-20% de i-PrOH/Hexanos, luego con 0-10% de MeOH en EtOAc proporcionó (S)-2-metilo-N-((S)-1-(2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridina-3-ilo)etilo)propano-2-sulfinamida (140 mg, 9%). El producto tiene muy bajo UV activo. 1H RMN (300 MHz, CDCb-dj 6 ppm 11,31 (br s, 1 H), 8,02 - 8,25 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,32 - 7,49 (m, 1 H), 6,84 - 7,18 (m, 1 H), 6,04 (d, J = 9,67 Hz, 1 H), 4,37 (br dd, J = 9,53, 6,89 Hz, 1 H), 1,58 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,35 (s, 9 H). LCMS (Método 1): Tr 1,60 min, m/z 294,11 [M+H]+.
P aso 4: (S)-3-(1-aminoetilo)-1,5-naftiridina-2(1H)-ona hidrocloruro
[0583]
[0584] A una solución de (S)-2-metilo-N-(Se añadió HCl(S)-1-(2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridina-3-ilo)etilo)propano-2-sulfinamida (140 mg, 0,477 mmol) en metanol (5 ml) (2 ml, 4 N en dioxano, 8,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se añadió éter (6 ml). La mezcla se filtró, se lavó con éter dos veces y se secó para proporcionar 65 mg de (S)-3-(1-aminoetilo)-1,8-naftiridina-2(1H)-ona, HCl (60%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 12,38 (br s, 1 H), 8,35 - 8,71 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,69 - 8,02 (m, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,35, 4,54 Hz, 1 H), 1,51 (d, J = 6,74 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 0,47, m/z 190,12 [M+H]+.
P aso 5: (S]-4-metoxi-2-((1-(2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (1-177)
[0585]
[0586] La mezcla de DIEA (0,151 ml, 0,864 mmol), (S)-3-(1-aminoetilo)-1,5-naftiridina-2(1H)-ona, HCl (65 mg, 0,288 mmol) y 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo (58,6 mg, 0,346 mmol) en DMSO (1 ml) se calentó a 110°C durante dos horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El análisis LC/MS mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se trató con agua y luego se filtró. La purificación Biotage con 0-10% de MeOH/DCM en una columna de 25 g proporcionó(S)-4-metoxi-2-((1-(2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (33 mg, 35,5%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 11,99 (br d, J = 4,69 Hz, 2 H), 8,68 - 9,12 (m, 1 H), 8,35 - 8,52 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,64 (br d, J = 8,21 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,50, 4,40 Hz, 1 H), 5,29 (br dd, J = 14,07, 6,74 Hz, 1 H), 3,63 - 4,09 (m, 3 H), 1,24 -1,65 (m, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 1,76, m/z 323,11 [M+H]+.
Ejemplo 101-(S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-5-carbonitrilo (I-178).
[0587]
[0588] Una mezcla de (S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonilo
(69,9 mg, 0,196 mmol) (I-36) y yoduro de sodio (89,4 mg, 0,596 mmol) en MeCN (2,2 ml) se trató con TMSCI (0,11 ml, 0,861 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego a 50°C durante la noche. LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con unos pocos ml de MeOH y DCM, se trató con gel de sílice y se evaporó a presión reducida. El material se cromatografió mediante Biotage MPLc (columna de gel de sílice de 10 g, MeOH del 0 al 5% en DCM, con elución isocrática al 2,4%). El material así obtenido se reabsorbió sobre gel de sílice y se volvió a cromatografiar mediante Biotage MPLC (columna de gel de sílice de 10 g, EtOAc del 0 al 100% en hexanos seguido de MeOH del 0 al 5,7% en EtOAc, con elución isocrática cuando se desprendieron los picos). El material así obtenido se sonicó en EtOH y agua (5 ml cada uno). El EtOH se evaporó a presión reducida, y la suspensión acuosa restante se congeló (baño de hielo seco/acetona) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (43,3 mg, 0,127 mmol, 64,5% de rendimiento, pureza por HPl C 100% a 220 nm) como Blanco sólido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó ppm 12,11 (s, 1 H), 11,71 (br s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,07 (br s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,79, 2,35 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 5,12 - 5,30 (m, 1 H), 1,46 (d, J = 7,04 Hz, 3 H). LCMS (Método 1): Tr 2,13 min., M/z 342,0 [M+H]+.
Ejemplo 102 -- (Sj-W-(2-((1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)acetamida (I-179)
[0589]
[0590] Una mezcla de (S)-3-(1-ammoetilo)-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)-ona II-3a (150 mg, 0,54 mmol), N-(2-cloropirimidina-4-ilo)acetamida III-4 (185 mg, 1,08 mmol) y DIPEA (282 mL, 1,62 mmol) en etanol (3 ml) se irradiaron en microondas a 130°C durante 5 h. Después de que la TLC y la MS mostraron una reacción completa, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por ISCo (SiO2 : hexanos/EtOAc 0 a 100%) seguido de trituración con CH2Cl 2-hexanos para dar el compuesto del título 179 (58 mg, 29%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó 12,01 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,30 (bs, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS (Método 3): Tr 3,93 min, m/z 376,8 [M+H]+.
Ejemplo 103 -- (Sj-W-(2-((1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida (I-180)
[0591]
P aso 1: N-(2-cloropirim idina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida (III-10).
[0592]
[0593] A una solución helada de 2-cloropirimidina-4-amina (400 mg, 3,1 mmol) en 6 ml de DMF se se añadió NaH (148 mg, 3,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30-40 min. Se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo puro (0,36 ml, 0,40 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción que se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con NaHCO3 (satu.) Seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El crudo se purificó
mediante ISCO, usando fase normal 40 g columna con un gradiente de elución de EtOAc en CH2CI2 proporcionando 250 mg (41% de rendimiento) del compuesto del título III-10. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 11,57 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 5,86 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 5,57 Hz, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 0,81 -1,04 (m, 4 H). LCMS (Método 1): Tr 1,92 min, m/z 198,06 [M+H]+.
P aso - 2: (S )-N -(2-((1 -(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)pirim idina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida (I-180)
[0594]
[0595] Una mezcla de (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-7-fluoroquinolina-2(1H)-ona hidrocloruro II-3a (150 mg, 0,54 mmol), W-(2-cloropirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida (III-10) (213 mg, 1,08 mmol) y DIPEA (282 mL, 1,62 mmol) en etanol (3 mL) se irradiaron bajo microondas a 130°C por 5 h. Después de que la t Lc y la MS mostraron una reacción completa, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por ISCO (SiO2 : hexanos/EtOAc 0 a 100%) seguido de trituración con CH2Cl2-hexanos para dar el compuesto del título I-180 (110 mg, 51%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó 12,02 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,30 (bs, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,86-0,78 (m, 4H). LCMS (Método 3): Tr 4,32 min, m/z 402,1 [M+H]+.
Ejemplo 104-(S)-6-cloro-3-(1-((4-(5-ciclopropilo-1H-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-183)
[0596]
P aso-1: 2-cloro-4-(5-ciclopropilo-1 H-tetrazol-1 -ilo)pirim idina (III-11)
[0597]
[0598] Una mezcla de perclorosilano (4,35 ml, 37,9 mmol), W-(2-cloropirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida III-10 (1,07 g, 5,41 mmol), azida de sodio (7,04 g, 108 mmol) en 80 ml de CH3CN se agitó y reflujo durante la noche. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en solución saturada helada Na2CO3, después se extrajo con EtOAc dos veces, se secó y se concentró. La purificación por biotage del crudo con 0 a 70% de EtOAc/Hexanos en una columna de 50 g proporcionó 166 mg de 2-cloro-4-(5-ciclopropilo-1 H-tetrazol-1 -ilo)pirimidina pura (13,8%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 9,04 (d, J = 5,57 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 5,57 Hz, 1 H), 2,83 - 2,97 (m, 1 H), 1,24 -1,52 (m, 2 H), 0,94 - 1,24 (m, 2 H). LCMS (Método 1): Tr 1,86 min, m/z 223,07 [M+H]+.
P aso-2: (S)-6-cloro-3-(1-((4-(5-ciclopropilo-1H-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)quinolina-2(1H)-ona (I-183)
[0599] La mezcla de DIEA (0,377 ml, 2,156 mmol) <clave de autotexto = "12E5F0AA" nombre = "[Reactivos] " índice = "1" campo = "Reactivos" tipo = "campo" longitud = "27"/>, (S)-3-(1-aminoetilo)-6-cloro-1,8-naftiridina-2(1H)-ona, HCl
(187 mg, 0,719 mmol) <clave de autotexto = " 12E5F0AB "nombre ="[Reactivos] "índice =" 2 "campo =" Reactivos "tipo =" campo "longitud =" 82 "/>, y 2-cloro-4-(5-ciclopropilo-1H-tetrazol-1-ilo)pirimidina (160 mg, 0,719 mmol) <clave de autotexto = "12E5F0AC" nombre = "[Reactivos]" índice = "3" campo = "Reactivos" tipo = "campo" longitud = "74"/> en DMSO (2 ml) <clave de autotexto = "12E5F0AD" nombre = "[Solventes]" índice = "1" campo = "Solventes" tipo = "campo" longitud = "11"/> se calentó a 110°C durante la noche. LCMS mostró que la reacción se completó. A la mezcla se le añadió EtOAc, luego se lavó con agua, se secó y se concentró. La purificación por biotage del crudo con MeOH al 0-5%/DCM (una columna de 25 g) proporcionó 126 mg del producto deseado con impurezas. La purificación adicional por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó (S)-6-cloro-3-(1-((4-(5-ciclopropilo-1H-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)etilo)-1,8-naftiridina-2(1H)-ona (66 mg, 42,3%). 1H RMN (300 MHz, d Ms O-cÍ6) 5 ppm 12,49 (br, 1 H), 8,63 (br d, J = 4,98 Hz, 1 H), 8,40 - 8,54 (m, 2 H), 8,32 (d, J = 2,35 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 5,28 Hz, 1 H), 4,89 - 5,21 (m, 1 H),), 2,68 - 2,94 (m, 1H), 1,44 (br d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,23 (m, 1 H), 1,05 - 1,18 (m, 1 H), 0,86 -1,00 (m, 1 H), 0,68 - 0,89 (m, 1 H). LCMS (Método 1): Tr 2,27 min, m/z 409,99 M+H]+.
Tabla 22. Señal de LCMS y cambios químicos de RMN para cada compuesto enumerado en la Tabla 21
Ejemplo 105 -- Ensayo enzimático IDH1-R132H e IDH1-R132C
Los ensayos se realizaron en una placa negra de 384 pocillos. Una parte alícuota de 250 nL de compuesto se incubó con 10 pL de 30 nM IDH1-R132H o 10 nM IDH1-R132C proteína recombinante en tampón de ensayo (Tris 50 mM pH = 7,5, NaCl 150 mM, MgCb 5 mM, 0,1% (p/v) de albúmina de suero bovino y 0,01% de Triton X-100) en cada pocillo a 25°C durante 15 minutos. Después de centrifugar la placa brevemente, se añadió a cada pocillo una parte alícuota de 10 pL de a-Cetoglutarato 2 mM y solución de NADPH 20 pM preparada en tampón de ensayo y la reacción se mantuvo a 25°C durante 45 minutos. Una parte alícuota de 10 pL de solución de diaforasa (diaforasa 0,15U/mL y 30 pL se añadió de resazurina en tampón de ensayo) a cada pocillo. La placa se mantuvo a 25°C durante 15 minutos y luego se leyó en un lector de placas con longitudes de onda de excitación y emisión a 535 nm y 590 nm, respectivamente. La CI50 de un compuesto dado se calculó ajustando la curva de respuesta a la dosis de inhibición
del consumo de NADPH a una concentración dada con la ecuación logística de cuatro parámetros.
Ejemplo 106 - Ensayo celular de 2-HG usando células IDH1 mutantes HCT116
[0601] Se cultivaron células mutantes IDH1-R132H e IDH1-R132C isogénicas HCT116 en medios de crecimiento (McCoy 5A, suero bovino fetal al 10%, solución antibiótica-antimicótica 1X y 0,3 mg/ml de G418) en 5% de CO2 en una incubadora a 37°C. Para preparar el ensayo, las células se tripsinizaron y se resuspendieron en medio de ensayo (5A de McCoy sin L-glutamina, suero bovino fetal al 10%, solución antibiótica-antimicótica 1X y 0,3 mg/ml de G4l8). Una parte alícuota de 10.000 células/100 pl se transfirió a cada pocillo de una placa de cultivo de tejido transparente de 96 pocillos. Las células se incubaron en 5% de CO2 a 37°C en una incubadora durante la noche para permitir la unión celular apropiada. Luego se añadió una alícuota de 50 pl de compuesto que contenía medio de ensayo a cada pocillo y la placa de ensayo se mantuvo en 5% de CO2 a 37°C en una incubadora durante 24 horas. Luego se retiró el medio de cada pocillo y se añadieron a cada pocillo 150 pl de una mezcla de metanol/agua (80/20 v/v). Las placas se mantuvieron a -80°C en el congelador durante la noche para permitir la lisis celular completa. Se analizó una alícuota de 125 pl de sobrenadante extraído mediante espectrometría de masa alta RapidFire (Agilent) para determinar el nivel celular de 2-HG. La CI50 de un compuesto dado se calculó ajustando la curva de respuesta a la dosis de inhibición celular de 2-HG a una concentración dada con la ecuación logística de cuatro parámetros.
Tabla 23: Resultados de los compuestos ilustrativos de Fórmula (I) en los ensayos IDH1-R132H, IDH1-R132C, IDH1-MS-HTC116-R132H e IDH1-MS-HTC116-R132C. +++ indica un CI50 de menos de aproximadamente 0,1 pM, ++ indica un CI50 entre aproximadamente 0,1 pM y aproximadamente 1 pM, + indica un CI50 entre aproximadamente 1 pM y aproximadamente 10 pM, y indica un CI50 mayor de 10 pM.
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
Claims (15)
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2-dimetilpropilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡na-3-¡lo)et¡lo]am¡no}p¡r¡iT i¡d¡na-4-¡lo)-N-(ciclopropilmetilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(oxan-3-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)piridina-3-sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metilo-N-(propano-2-ilo)propano-1 -sulfonamida;
N-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]-N-ciclopropilmetanosulfonamida;
3- [(1S)-1-{[4-(terc-butilamino)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(ciclopropilamino)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1-ciclopropilo-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidm-4-ilo)-1X6,2-tiazolidina -1,1-diona; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2,2-trifluoroetilo) metanoosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidm-4-ilo)-N-ciclopropilmetanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N,2-dimetilpropano-1-sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-[2-(oxan-4-ilo)etilo]metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metanosulfonamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metilpropano-1-sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-hidroxi-2-metilpropilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-3-metilo-2-oxo-N-(propano-2-ilo)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; propano-2-IL-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-ciclopropilo-3-metilbutanamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2-dimetilpropilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-(oxan-4-ilo)acetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-ciclopropilacetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida; N-terc-butilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-3-metilbutanamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metoxiacetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
N-(2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-metilpropilo)acetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-metilpropilo)ciclopropanocarboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
4- amino-2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-ciclopropilpirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-1-metilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2
dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1R)-1-({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1 R)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)metilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-({[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}metilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-({[4-(2-oxopirrolidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}metilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilo-1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4,5-dimetilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-{1H,4H,5H,6H-ciclopenta[d]imidazol-1-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-metilo-1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(ciclopropilmetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(pirimidina-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-{imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[2-(trifluorometilo)-1H-pirrol-1-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo']-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(dimetilo-1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3-[(1S)-1-{[4-(2-acetilfenilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-[2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)fenilo]acetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,5-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,3-dimetilo-1 H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,3-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(dimetilo-1,3-tiazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(oxan-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirrol-2-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(3,5-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-metilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(trimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -({4-[1 -(2-metilpropilo)-1 H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -({4-[3-(trifluorometilo)-1 H-pirazol-4-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1 H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-tiazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3-[(1S)-1-{[4-(1-benzofurano-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilpiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(isoquinolina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metoxipiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metoxipiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2,3-dihidro-1-benzofurano-7-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metoxipiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[2-(metoximetilo)fenilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-fenilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-11,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metoxifenilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3-[(1S)-1-[(5-bromo-4-metilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(3S)-3-(propano-2-ilo)morfolina-4-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-metanosulfonilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(R)-2-metilpropanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(2-metilpropilo)sulfanilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilpropanosulfonilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-2-metilpropanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3- [(1S)-1-{[4-(bencilsulfanilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-metanosulfinilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(R)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-metilpirimidina-4-carboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-(2-metilpropilo)pirimidina-4-carboxamida; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-(propano-2-ilo)pirimidina-4-carboxamida; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[-metanosulfonil-3-metilbutilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 2-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]-1X66,2-tiazolidina -1,1-diona;
2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1X66-tiolano-1,1-diona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(2-metilpropanosulfonilo)metilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(oxolan-3-ilo)amino]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilo-2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 1-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1,3,3-trimetilurea;
1- (2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-3,3-dimetilurea;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(1,3-oxazol-2-ilo)amino]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(2-metilpropilo)(1,3-oxazol-2-ilo)amino]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
metilo-2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxilato;
2- (2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2- (2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-metilacetamida; N-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquiolin-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]metanosulfonamida; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(metanosulfonilmetilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; metilo-2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metanosulfonilacetato;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metanosulfoniletilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metanosulfonilciclopropilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; N-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]-N-ciclopropilacetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxopirrolidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3- [(1S)-1-[(4-aminopirimidina-2-ilo)amino]etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1 R)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1R)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1R)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-7-metoxi-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-7-metoxi-3-[(1R)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-[2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)pirimidina-4-ilojacetamida;
2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-hidroxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metilpirimidina-5carbonitrilo;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi]-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 6-cloro-3-{[(4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)amino]metilo}-1,2-dihidroquinolina-2-ona 6-cloro-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}ciclopropilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)ciclopropilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-3-(2-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}propano-2-ilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-(2-fluoro-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 2-[(1-{6-cloro-7-[(3,3-difluorociclobutilo)metoxi]-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo)amino]-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-1-metilo-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1R)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-ciclopropilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;(S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolin-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8 -naftiridina-2-ona;
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo o una sal, enantiómero, hidrato, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida o una sal, enantiómero, hidrato, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo o una sal, enantiómero, hidrato, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2-dimetilpropilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(ciclopropilmetilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(oxan-3-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)piridina-3- sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metilo-N-(propano-2-ilo)propano-1 -sulfonamida;
N-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]-N-ciclopropilmetanosulfonamida;
3- [(1S)-1-{[4-(terc-butilamino)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(ciclopropilamino)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1-ciclopropilo-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1X6,2-tiazolidina-1,1-diona; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2,2-trifluoroetilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-ciclopropilmetanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N,2-dimetilpropano-1-sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-[2-(oxan-4-ilo)etilo]metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metilpropano-1-sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-hidroxi-2-metilpropilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-3-metilo-2-oxo-N-(propano-2-ilo)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; propano-2-IL-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-ciclopropilo-3-metilbutanamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2-dimetilpropilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-(oxan-4-ilo)acetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-ciclopropilacetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida; N-terc-butilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-3-metilbutanamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metoxiacetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
N-(2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-metilpropilo)acetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-metilpropilo)ciclopropanocarboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
4- amino-2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-(metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-ciclopropilpirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-1-metilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1 R)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)metilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-({[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}metilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-({[4-(2-oxopirrolidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}metilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilo-1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4,5-dimetilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-{1H,4H,5H,6H-ciclopenta[d]imidazol-1-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-metilo-1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(ciclopropilmetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(pirimidina-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-{imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[2-(trifluorometilo)-1H-pirrol-1-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo']-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(dimetilo-1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3-[(1S)-1-{[4-(2-acetilfenilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-[2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)fenilo]acetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,5-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,3-dimetilo-1 H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,3-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(dimetilo-1,3-tiazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(oxan-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirrol-2-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(3,5-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-metilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(trimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -({4-[1 -(2-metilpropilo)-1 H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -({4-[3-(trifluorometilo)-1 H-pirazol-4-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1 H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-tiazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3-[(1S)-1-{[4-(1-benzofurano-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilpiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(isoquinolina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metoxipiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metoxipiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metoxipiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[2-(metoximetilo)fenilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-fenilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metoxifenilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3-[(1S)-1-[(5-bromo-4-metilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(3S)-3-(propano-2-ilo)morfolina-4-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-metanosulfonilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(R)-2-metilpropanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(2-metilpropilo)sulfanilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilpropanosulfonilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-2-metilpropanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3- [(1S)-1-{[4-(bencilsulfanilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-metanosulfinilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(R)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-metilpirimidina-4-carboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-(2-metilpropilo)pirimidina-4-carboxamida; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-(propano-2-ilo)pirimidina-4-carboxamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metanosulfonil-3-metilbutilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 2-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]-1X66,2-tiazolidina -1,1-diona;
2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1X66-tiolano-1,1-diona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(2-metilpropanosulfonilo)metilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(oxolan-3-ilo)amino]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilo-2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 1- (2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1,3,3-trimetilurea; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(1,3-oxazol-2-ilo)amino]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(2-metilpropilo)(1,3-oxazol-2-ilo)amino]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
metilo-2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxilato;
2- (2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2- (2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-metilacetamida; N-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]metanosulfonamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(metanosulfonilmetilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; metilo-2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metanosulfonilacetato;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metanosulfoniletilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metanosulfonilciclopropilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; N-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]-N-ciclopropilacetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxopirrolidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3- [(1S)-1-[(4-aminopirimidina-2-ilo)amino]etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1R)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-7-metoxi-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-[2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)pirimidina-4-ilojacetamida;
2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-hidroxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi]-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 6-cloro-3-{[(4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)amino]metilo}-1,2-dihidroquinolina-2-ona
6-cloro-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}ciclopropilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)ciclopropilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-3-(2-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}propano-2-ilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 2-[(1-{6-cloro-7-[(3,3-difluorociclobutilo)metoxi]-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo)amino]-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-1-metilo-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1R)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-ciclopropilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;(S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolin-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2-ona;
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2-dimetilpropilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(ciclopropilmetilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(oxan-3-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)piridina-3- sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metilo-N-(propano-2-ilo)propano-1 -sulfonamida;
N-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]-N-ciclopropilmetanosulfonamida;
3-[(1S)-1-{[4-(terc-butilamino)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1-ciclopropilo-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1X6,2-tiazolidina-1,1-diona; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2,2-trifluoroetilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-ciclopropilmetanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N,2-dimetilpropano-1-sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-[2-(oxan-4-ilo)etilo]metanosulfonamida;
N-(2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-3-metilo-2-oxo-N-(propano-2-ilo)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-sulfonamida;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; propano-2-IL-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-ciclopropilo-3-metilbutanamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2-dimetilpropilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-(oxan-4-ilo)acetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-ciclopropilacetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-3-metilbutanamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metoxiacetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
N-(2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-metilpropilo)acetamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-metilpropilo)ciclopropanocarboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
4-amino-2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-ciclopropilpirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)metilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-({[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}metilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-({[4-(2-oxopirrolidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}metilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilo-1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4,5-dimetilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-{1H,4H,5H,6H-ciclopenta[d]imidazol-1-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-metilo-1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(ciclopropilmetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-{imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[2-(trifluorometilo)-1H-pirrol-1-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo']-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,5-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(oxan-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirrol-2-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-metilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -({4-[1 -(2-metilpropilo)-1 H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1 H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-tiazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilpiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(isoquinolina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metoxipiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[2-(metoximetilo)fenilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-fenilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3-[(1S)-1-[(5-bromo-4-metilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(3S)-3-(propano-2-ilo)morfolina-4-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-metanosulfonilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilpropanosulfonilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-2-metilpropanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-metanosulfinilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(R)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-metilpirimidina-4-carboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-(2-metilpropilo)pirimidina-4-carboxamida; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-(propano-2-ilo)pirimidina-4-carboxamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metanosulfonil-3-metilbutilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 2-[(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)metilo]-1X66,2-tiazolidina-1,1-diona;
2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1X66-tiolano-1,1-diona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(2-metilpropanosulfonilo)metilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilo-2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(1,3-oxazol-2-ilo)amino]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(2-metilpropilo)(1,3-oxazol-2-ilo)amino]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
metilo-2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxilato;
2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-metilacetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(metanosulfonilmetilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metanosulfonilciclopropilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxopirrolidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1R)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-7-metoxi-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-[2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)pirimidina-4-ilojacetamida;
2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-hidroxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi]-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 6-cloro-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}ciclopropilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)ciclopropilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-3-(2-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}propano-2-ilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 2-[(1-{6-cloro-7-[(3,3-difluorociclobutilo)metoxi]-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo)amino]-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-1-metilo-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-ciclopropilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;(S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2-ona;
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2-dimetilpropilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(ciclopropilmetilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)piridina-3-sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metilo-N-(propano-2-ilo)propano-1 -sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1-ciclopropilo-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2,2-trifluoroetilo)metanosulfonamida;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2,2-dimetilpropilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metoxiacetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-ciclopropilpirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)metilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilo-1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4,5-dimetilo-1H-imidazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-metilo-1,2-oxazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(ciclopropilmetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-{imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(oxan-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirrol-2-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-tiazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-fenilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-2-metilpropanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-metanosulfinilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxopirrolidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-7-metoxi-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-[2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)pirimidina-4-ilojacetamida;
2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-hidroxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi]-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-[(1-{6-cloro-7-[(3,3-difluorociclobutilo)metoxi]-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo)amino]-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-1-metilo-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-ciclopropilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;(S)-2-((1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo)amino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolin-2- ona;
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(ciclopropilmetilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(oxan-3-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)piridina-3- sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-2-metilo-N-(propano-2-ilo)propano-1 -sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1-ciclopropilo-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1X6,2-tiazolidina-1,1-diona; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N,2-dimetilpropano-1-sulfonamida;
N-(2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; propano-2-IL-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
4-amino-2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-ciclopropilpirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)metilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-({[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}metilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilo-1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-{1H,4H,5H,6H-ciclopenta[d]imidazol-1-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(ciclopropilmetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-{imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[2-(trifluorometilo)-1H-pirrol-1-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,5-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirrol-2-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-metilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -({4-[1 -(2-metilpropilo)-1 H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1 H-pirazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-tiazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(isoquinolina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metoxipiridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-fenilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-metanosulfinilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(R)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-metilpirimidina-4-carboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-(2-metilpropilo)pirimidina-4-carboxamida; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(2-metilpropanosulfonilo)metilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilo-2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxopirrolidina-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-7-metoxi-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-[2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)pirimidina-4-ilojacetamida;
2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-hidroxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi]-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 6-cloro-3-(2-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}propano-2-ilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 2-[(1-{6-cloro-7-[(3,3-difluorociclobutilo)metoxi]-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo)amino]-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-1-metilo-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-ciclopropilo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolin-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2-ona;
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(ciclopropilmetilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)piridina-3- sulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(2-metilpropilo)metanosulfonamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1-ciclopropilo-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)metilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(ciclopropilmetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-{imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3-[(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-7-metoxi-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-[2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)pirimidina-4-ilojacetamida;
2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi]-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 6-cloro-1-metilo-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(propano-2-iloxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
2-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-1X6,2-tiazolidina-1,1-diona; N-(2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-({[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}metilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1 s )-1 -{[4-(2-metilo-1 H-pirrol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1s)-1-[(4-{1H,4H,5H,6H-ciclopenta[d]imidazol-1-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -({4-[1 -(ciclopropilmetilo)-1 H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-{imidazo[1,2-a]piridina-3-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 3-[(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,5-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(4-metiltiofeno-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-pirrol-2-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -({4-[1 -(2-metilpropilo)-1 H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(1,2-tiazol-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(isoquinolina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(piridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-fenilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-metilpirimidina-4-carboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-(2-metilpropilo)pirimidina-4-carboxamida; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-7-metoxi-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-[2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)pirimidina-4-ilojacetamida;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1R)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi]-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolin-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2-ona;
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(4S)-2-oxo-4-(propano-2-ilo)-1,3-oxazolidin-3-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3-[(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-7-metoxi-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
N-[2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)pirimidina-4-ilo]acetamida;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi]-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
N-(2-{[1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)-N-(propano-2-ilo)metanosulfonamida;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)propanamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metilpirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-metilo-1H-pirrol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-[(4-{1H,4H,5H,6H-ciclopenta[d]imidazol-1-ilo}pirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(5-metilo-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1 S)-1 -({4-[1 -(ciclopropilmetilo)-1 H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2- ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(propano-2-ilo)-1H-imidazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
3- [(1S)-1-{[4-(1-bencilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-6-cloro-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona; 6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[1-(2-metilpropilo)-1H-pirazol-5-ilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(3-metilpiridina-4-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1 -[(4-fenilpirimidina-2-ilo)amino]etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
6-cloro-3-[(1S)-1-({4-[(S)-metanosulfinilo]pirimidina-2-ilo}amino)etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-carboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-N-metilpirimidina-4-carboxamida;
6-cloro-3-[(1S)-1-{[4-(2-oxoimidazolidin-1-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidroquinolina-2-ona;
2-{[1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
6-cloro-7-metoxi-3-(1-{[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo)-1,2-dihidroquinolina-2-ona; N-[2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)pirimidina-4-ilojacetamida;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-{6-cloro-2-oxo-7-[(1R)-1-(piridina-2-ilo)etoxi]-1,2-dihidroquinolina-3-ilo}etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; 2-{[(1S)-1-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)ciclopropanocarboxamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
6-cloro-3-[(1S)-1 -{[4-(5-ciclopropilo-1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -ilo)pirimidina-2-ilo]amino}etilo]-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-2-ona;
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo; N-[2-({1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo}amino)pirimidina-4-ilojacetamida;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
metilo-N-(2-{[(1S)-1-[6-cloro-2-oxo-7-(piridina-2-ilmetoxi)-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}pirimidina-4-ilo)carbamato;
2-{[(1S)-1-[6-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo]etilo]amino}-4-metoxipirimidina-5-carbonitrilo;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-8-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
N-(2-{[(1S)-1-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-ilo)etilo]amino}pirimidina-4-ilo)acetamida;
y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal, enantiómero, hidrato, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal, enantiómero, hidrato, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 14 para usar en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con mutantes isocitrato deshidrogenasa en donde:
(i) dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedades proliferativas celulares, cánceres, glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiales supratentoriales, leucemia mieloide aguda (LMA), cáncer de próstata, cáncer de tiroides, colon cáncer, condrosarcoma, colangiocarcinoma, linfoma periférico de células T, melanoma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD) y otros tumores sólidos; o
(ii) la enfermedad es glioma, glioblastoma multiforme (GBM), leucemia mieloide aguda (AML), condrosarcoma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD) o un tumor sólido.
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