CN108558774A - 一种合成卤代-氨甲基取代嘧啶及其盐的方法 - Google Patents

一种合成卤代-氨甲基取代嘧啶及其盐的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108558774A
CN108558774A CN201810386280.2A CN201810386280A CN108558774A CN 108558774 A CN108558774 A CN 108558774A CN 201810386280 A CN201810386280 A CN 201810386280A CN 108558774 A CN108558774 A CN 108558774A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
aminomethyl
prepare
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810386280.2A
Other languages
English (en)
Inventor
祝兴勇
张洪飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO Ltd
Original Assignee
PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO Ltd filed Critical PHARMABLOCK (NANJING) R&D CO Ltd
Priority to CN201810386280.2A priority Critical patent/CN108558774A/zh
Publication of CN108558774A publication Critical patent/CN108558774A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成卤代‑氨甲基取代嘧啶及其盐的新方法，包括以下步骤：以卤代‑羟甲基取代嘧啶(化合物II)为原料，先与N‑叔丁氧羰基草酸酰胺乙酯(化合物III)发生Mitsunobu反应得化合物IV；化合物IV经过水解反应得化合物V；最后酸性条件下脱叔丁氧羰基后成盐得卤代‑氨甲基取代嘧啶及其盐(化合物I)。

Description

一种合成卤代-氨甲基取代嘧啶及其盐的方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种卤代-氨甲基取代嘧啶及其盐的新制备方法。
背景技术
嘧啶及其衍生物是一类具有潜在的药理活性的杂环化合物，广泛用于抗癌，抗心律失常，抗皮肤病药物以及卡氏肺囊虫和弓形虫的机会性感染药物的合成，其中一些药物对血液循环系统有积极作用，可以刺激皮肤的制备再生，并增加葡萄球菌和变形杆菌感染伤口的抗生素治疗效果。卤代-氨甲基取代嘧啶类化合物可以用来制备取代氨基嘌呤类化合物应用于EGFR 敏感突变激酶、制备5-氟嘧啶杂环化合物作为Wnt信号通路抑制剂等，因此，近年来，这类化合物的设计和合成引起了相当多的关注。
专利CN101020677A公开了以下合成路线：
试剂和条件：(a)NBS，AIBN，CCl4，回流，13h；邻苯二甲酰亚胺钾，DMF，10℃， 2h，收率：28％；(b)水合肼，水/乙醇，3h，回流。
该方法报道了2-氯-5-甲基嘧啶(化合物VI)为原料，经过NBS自由基取代，后与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到化合物VII；再与水合肼进行盖布瑞尔反应得到化合物I-1。本路线合成用到了自由基反应，且第一步反应收率较低只有28％，不适宜大规模生产；第二步用到了水合肼，高毒，存在较高的安全风险。
专利WO2017167150公开了以下合成路线：
试剂和条件：(c)NBS，(PhCO2)2，CCl4，rt→85℃，16h，85℃，51％；(d)NaN3，DMF，6h，rt，90％；(e)PPh3，H2O，THF，0℃→rt，16h，rt，75％。
该方法报道了以2-氯-5-甲基嘧啶(化合物VI)为原料，经过NBS自由基取代得化合物 VIII；再与NaN3反应亲核取代得化合物IX，最后再还原得到氨甲基取代的嘧啶化合物I-1。同样该路线用到了自由基反应，反应中用到过氧化物，不适宜工业化生产；第二步反应用到叠氮化钠，存在一定安全风险。
文献Synthetic Communications,32(1),153-157；2002公开了以下合成路线：
试剂和条件：(f)S-甲基异硫脲硫酸，Et3N，H2O，收率：38％；(g)H2O2,AcOH，H2O， rt，4天，64.8％；(h)PhOMe，86.2％(i)NaCN，DMSO，78.7％；(j)H2，Pd/C，77.7％。
该方法报道了以糠氯酸(化合物X)和S-甲基异硫脲硫酸(化合物XI)关嘧啶环得到化合物XII；再经双氧水氧化得化合物XIII；高温脱羧得到化合物XIV，经过与NaCN反应得到化合物XV，最后再Pd/C还原得到化合物I-6。此路线共计5步反应，总收率较低，仅为12.9％，反应中用到双氧水以及NaCN，反应不环保，且存在一定的安全隐患，不适宜大规模制备。
发明内容
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供合成卤代-氨甲基取代的嘧啶及其盐的新制备方法，该方法操作简便、收率高，适于大规模制备。
以卤代-羟甲基取代嘧啶(化合物II)为原料，先与N-BOC草酸酰胺乙酯(化合物III) 发生Mitsunobu反应得化合物IV；化合物IV经过水解反应得化合物IV；最后酸性条件下脱叔丁氧羰基后再成盐得卤代-氨甲基取代嘧啶及其盐(化合物I)。
本发明提供了化合物I的制备方法：
其中：R1为R2为氯或溴；R3为R4为R5为
所述的化合物I选自：2-氯-5-氨甲基嘧啶、4-氯-5-氨甲基嘧啶、4-氨甲基-6-氯嘧啶、2- 氯-4-氨甲基嘧啶、4-氨甲基-5-溴嘧啶或者2-氨甲基-5-氯嘧啶。
化合物II和化合物III反应制备化合物III的步骤中，所述的膦试剂为为三苯基膦、正丁基膦或者三环己基膦；偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二乙酯；反应温度范围为-20～50℃；化合物II、化合物III、膦试剂和偶氮试剂的摩尔比范围为1～3∶1～3∶1～ 3∶1～3。
化合物IV制备化合物V的步骤中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂；反应温度范围为-10～50℃；化合物IV与碱的摩尔比范围为1∶1～1∶5。
化合物V制备化合物I的步骤中，酸为氯化氢或者三氟乙酸。反应溶剂为乙酸乙酯，1,4- 二氧六环或者二氯甲烷。反应温度范围为-20～70℃；化合物V和酸的摩尔比范围为1∶3～ 1∶30。
有益效果
以卤代-羟甲基取代嘧啶(化合物II)为原料，先与N-BOC草酸酰胺乙酯(化合物III) 发生Mitsunobu反应得化合物IV；化合物IV经过水解反应得化合物V；最后酸性条件下脱叔丁氧羰基后成盐得卤代-氨基亚甲基取代嘧啶及其盐(化合物I)。化合物I的制备共计3步反应，总收率可达61.1％，有效规避了现有技术中还原反应步骤制备氨甲基取代基时卤素原子也会被还原的风险。本发明公开了一种合成卤代-氨甲基取代的嘧啶及其盐的新方法，该方法操作简便、收率高，适于大规模制备，解决了目前卤代-氨甲基取代的嘧啶及其盐的制备，操作繁琐，收率不高，工艺成本高，以及不环保的缺陷。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；
AIBN：偶氮二异丁腈；
DIED：偶氮二甲酸二乙酯；
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；
THF：四氢呋喃；
DCM：二氯甲烷；
DMSO：二甲基亚砜；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物IV-1的制备
化合物II-1(50.01g，0.347mol，1.0e.q.)溶于THF(500mL)中，加入化合物III(75.39 g，0.347mol，1.0e.q.)，三苯基膦(135.1g，0.347mol，1.0e.q.)，降温至-20℃，滴加DIAD (70.21g，0.347mol，1.0e.q.)，滴完室温搅拌反应12h，TLC检测显示原料反应完全。将反应液倒至水中，EA萃取后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后浓缩反应液，用PE/EA析晶除去析出的固体，反应液浓缩得化合物IV-1为黄色液体71.43g，收率60.01％。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.40～1.44(m，3H)，1.47(s，9H)，4.39～4.45(m，2 H)，4.97(s，2H)，7.27(s，1H)，8.94(s，1H)。
化合物V-1的制备
化合物IV-1(71.43g，0.208mol，1.0e.q.)溶于250mL THF中，-10℃下滴加NaOH(8.33 g，0.501mol，1.0e.q.)的水溶液(60mL)，室温搅拌过夜，TLC检测显示原料反应完全，加入200mL水稀释，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，干燥后减压浓缩得化合物V-1为黄色液体50.60g。
化合物I-1的制备
将化合物V-1(50.01g，0.205mol，1.0e.q.)溶于200mL DCM中，-20℃下加入200mL三氟乙酸，0℃下搅拌反应5h。将反应液倒至水中，分液，DCM萃取水相，饱和碳酸氢钠洗涤后，浓缩得化合物I-1为淡黄色液体20.83g，收率70.8％。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd forC5H6ClN3：143；found：144。
实施例2
化合物IV-2的制备
化合物II-2(50.01g，0.347mol，1.0e.q.)溶于THF(500mL)中，加入化合物III(90.47 g，0.416mol，1.2e.q.)，三苯基膦(162.1g，0.416mol，1.2e.q.)，降温至-10℃，滴加DEAD (72.56g，0.416mol，1.2e.q.)，滴完室温搅拌反应15h，TLC检测显示原料反应完全。将反应液倒至水中，EA萃取后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后浓缩反应液，用PE/EA析晶除去析出的固体，反应液浓缩得化合物IV-2为黄色液体77.38g，收率65.01％。
化合物V-2的制备
化合物IV-2(77.38g，0.225mol，1.0e.q.)溶于250mL THF中，10℃下滴加LiOH(14.16 g，0.337mol，1.5e.q.)的水溶液(80mL)，室温搅拌过夜，TLC检测显示原料反应完全，加入200mL水稀释，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，干燥后减压浓缩得化合物V-2 为黄色液体49.39g，收率90.3％。
化合物I-2的制备
化合物V-2(40.01g，0.165mol，1.0e.)溶于400mL 1,4-二氧六环/氯化氢(3.0M)溶液中，30℃搅拌反应10h，析出类白色固体，过滤干燥后得化合物I-2为白色固体23.77g，收率80％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)4.09-4.14(m，2H)，8.76(br，3H),8.94 (s，2H)，(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C5H6ClN3：143；found：144。
实施例3
化合物IV-3的制备
化合物II-3(20g，0.139mol，1.0e.q.)溶于200mL THF中，加入化合物III(45.22g，0.208mol，1.5e.q.)，三苯基膦(54.64g，0.208mol，1.5e.q.)，降温至0℃，滴加DEAD(36.27g，0.208mol，1.5e.q.)，滴完室温搅拌反应4h，TLC检测显示反应结束。将反应液倒至水中，EA萃取后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后浓缩反应液，用PE/EA析晶除去析出的固体，浓缩得化合物IV-3为黄色液体43.04g，产率90.32％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm) 1.40～1.44(m，3H)，1.47(s，9H)，4.39～4.45(m，2H)，4.97(s，2H)，7.27(s，1H)，8.94(s， 1H)。
化合物V-3的制备
化合物IV-3(43.04g，125.45mmol，1.0e.q.)溶于250mL THF中，滴加LiOH(7.90g，188.17 mmol，1.5e.q.)的100mL水溶液，20℃搅拌反应3h，TLC检测原料反应完，加入200mL水，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，干燥，浓缩得化合物V-3为白色固体25.16g 白色固体，收率82.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.49(s，9H)，4.43(m，2H)， 5.33(s，1H)，7.37(s，1H)，8.94(s，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+Na]+Calcd for C10H14ClN3O2： 266.06，268.04。
化合物I-3的制备
化合物V-3(25.16g，103.5mmol，1.0e.q.)溶于220mL DCM中，0℃加入三氟乙酸220mL，室温搅拌反应5h，浓缩反应液，过滤干燥后得化合物I-3为褐色固体21.33g，收率80％。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C5H6ClN3：143；found：144。
实施例4
化合物IV-4的制备
化合物II-4(50.01g，0.347mol，1.0e.q.)溶于THF(600mL)中，加入化合物III(226.16 g，1.042mol，3.0e.q.)，三正丁基膦(210.74g，1.042mol，3.0e.q.)，降温至0℃，滴加DIAD (210.6g，1.041mol，3.0e.q.)，滴完室温搅拌反应12h，TLC检测显示原料反应完全。浓缩反应液制砂柱层析得化合物IV-4为黄色液体59.53g，收率50.05％。
化合物V-4的制备
化合物IV-4(59.53g，0.173mol，1.0e.q.)溶于250mL THF中，滴加KOH(29.16g，0.521mol，3.0e.q.)的水溶液(100mL)，50℃搅拌过夜，TLC检测显示原料反应完全，加入200mL水稀释，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，干燥后减压浓缩得化合物V-4 为黄色液体37.85g，收率90％。
化合物I-4的制备
化合物V-4(37.85g，155.7mmol，1.0e.q.)溶于200mL 1,4-二氧六环/氯化氢(3.0M) 溶液中，70℃搅拌反应3h，析出类白色固体，过滤干燥后得化合物I-4为白色固体22.36g，收率80％。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C5H6ClN3：143；found：144。
实施例5
化合物IV-5的制备
化合物II-5(50.01g，0.266mol，1.0e.q.)溶于THF(600mL)中，加入化合物III(115.52 g，0.532mol，2.0e.q.)，三苯基膦(139.55g，0.532mol，2.0e.q.)，降温至0℃，滴加DIAD (107.58g，0.532mol，2.0e.q.)，滴完室温搅拌反应12h，TLC检测显示原料反应完全。将反应液倒至水中，EA萃取后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后浓缩反应液，用PE/EA搅洗除去析出的固体，浓缩反应液制砂柱层析得化合物IV-5为黄色液体92.73g，收率90.05％。化合物V-5的制备
化合物IV-5(92.73g，0.240mol，1.0e.q.)溶于500mL THF中，滴加KOH(26.84g，0.479mol，2.0e.q.)的水溶液(100mL)，25℃搅拌过夜，TLC检测显示原料反应完全，加入200mL水稀释，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，干燥后减压浓缩得化合物V-5 为黄色液体63.96g，收率93.01％。
化合物I-5的制备
化合物V-5(63.96g，0.223mmol，1.0e.q.)溶于300mL EA/氯化氢(3.0M)溶液中，40℃搅拌反应6h，析出类白色固体，过滤干燥后得化合物I-5为白色固体36.38g，收率73％。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C5H6BrN3：187；found：188。
实施例6
化合物IV-6的制备
化合物II-6(50.01g，0.346mol，1.0e.q.)溶于500mL THF中，加入化合物III(187.8g， 0.864mol，2.5e.q.)，三苯基膦(226.8g，0.864mol，2.5e.q.)，降温至0℃，滴加DEAD(150.5 g，0.864mol，2.5e.q.)，滴完30℃搅拌反应4h，TLC检测显示反应结束。将反应液倒至水中，EA萃取后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后浓缩反应液，用PE/EA析晶除去析出的固体，浓缩得化合物IV-6为黄色液体89.07g，产率75.03％。
化合物V-6的制备
化合物IV-6(89.07g，259.6mmol，1.0e.q.)溶于600mL THF中，滴加LiOH(54.46g，1.30mol，5.0e.q.)的500mL水溶液，25℃搅拌反应3h，TLC检测原料反应完，加入1000 mL水，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，干燥，干燥后减压浓缩得化合物V-6为黄色液体56.81g，收率90.03％。
化合物I-6的制备
化合物V-6(56.81g，233.7mmol，1.0e.q.)溶于350mLDCM中，0℃下加入三氟乙酸450mL，室温搅拌反应3h，将反应液倒至水中，分液，DCM萃取水相，饱和碳酸氢钠洗涤后，浓缩干燥得化合物I-6为淡黄色液体29.41g，收率88.03％。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd forC5H6ClN3：143；found：144。

Claims (10)

1.一种合成化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
或者化合物I的盐酸盐或者化合物I的三氟乙酸盐，
其中：R1为R2为氯或溴；R3为R4为R5为
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物I选自：
2-氯-5-氨甲基嘧啶、4-氯-5-氨甲基嘧啶、4-氨甲基-6-氯嘧啶、2-氯-4-氨甲基嘧啶、4-氨甲基-5-溴嘧啶或者2-氨甲基-5-氯嘧啶。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III反应制备化合物IV的步骤中，所述的膦试剂为三苯基膦、三正丁基膦或者三环己基膦；偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二乙酯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III反应制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为-20～50℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III反应制备化合物IV的步骤中，化合物II、化合物III、膦试剂和偶氮试剂的摩尔比范围为1～3∶1～3∶1～3∶1～3。
6.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，反应温度范围为-10～50℃；化合物IV与碱的摩尔比范围为1∶1～1∶5。
8.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物I的步骤中，酸为氯化氢或者三氟乙酸。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物I的步骤中，选用的溶剂为乙酸乙酯，1,4-二氧六环或者二氯甲烷。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物I的步骤中，反应温度范围为-20～70℃；化合物V和酸的摩尔比范围为1∶3～1∶30。
CN201810386280.2A 2018-04-26 2018-04-26 一种合成卤代-氨甲基取代嘧啶及其盐的方法 Pending CN108558774A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810386280.2A CN108558774A (zh) 2018-04-26 2018-04-26 一种合成卤代-氨甲基取代嘧啶及其盐的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810386280.2A CN108558774A (zh) 2018-04-26 2018-04-26 一种合成卤代-氨甲基取代嘧啶及其盐的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108558774A true CN108558774A (zh) 2018-09-21

Family

ID=63536937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810386280.2A Pending CN108558774A (zh) 2018-04-26 2018-04-26 一种合成卤代-氨甲基取代嘧啶及其盐的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108558774A (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016044781A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016044781A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FABIENNE BERREE, ET AL: "N-Boc Ethyl Oxamate: a New Nitrogen Nucleophile for Use in Mitsunobu Reactions", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111362881A (zh) 一种化合物及其制备方法
CA2775229C (en) Process for the preparation of sorafenib tosylate
MX2007015423A (es) Proceso para la sintesis de 5-(metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluor ometil)-bencenamina.
CN102796079B (zh) 一种甲磺酸氟马替尼的制备方法
CN110878084A (zh) 一种烟嘧磺隆原药的制备方法
CN102627778A (zh) 制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法
CN106279104A (zh) 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法
US6635765B2 (en) Processes for preparing torsemide intermediate
CN107311893B (zh) 热敏增感剂n-对甲苯磺酰-n’-(3-对甲苯磺酰氧基苯基)脲的合成方法
TWI483945B (zh) 製備二硫雜己環並－四羧基－二醯亞胺之方法
CN109456329A (zh) 一种泛昔洛韦的制备方法
CN102977575A (zh) 一类磺酸盐阻燃剂及其制备方法
CN108558774A (zh) 一种合成卤代-氨甲基取代嘧啶及其盐的方法
CN114736154B (zh) N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法
CN107629039B (zh) 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体
CN105481779B (zh) 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备
KR20200088570A (ko) 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법
CN104725349A (zh) 阿格列汀盐酸盐多晶a型晶体、其制备方法及生产用途
CN103304356B (zh) 羟胺的合成方法
CN103288751B (zh) 一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法
CN108341771B (zh) 一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物的制备方法
CN111848423B (zh) 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN106699578B (zh) 一种重要医药化工中间体4-氨基-3-氯苯酚的合成方法
KR101431678B1 (ko) 1-(1'-(카복시메틸)시클로프로판메틸디설파닐메틸)시클로프로판아세트산과 그 유도체의 제조방법
CN116496210A (zh) 5-溴-6-甲基烟酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180921

RJ01 Rejection of invention patent application after publication