CN102627778A - 制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及用于制备在高磷酸盐血症的治疗中使用且具有良好的流动性、低孔隙度和/或7至9的溶胀指数的司维拉姆或其药学上可接受的盐的方法,所述药学上可接受的盐优选为盐酸盐或碳酸盐。
Description
描述
本发明涉及用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及用于制备在高磷酸盐血症的治疗中使用且具有良好的流动性、低孔隙度和/或7至9的溶胀指数的司维拉姆或其药学上可接受的盐(优选为盐酸盐或碳酸盐)的方法。
发明领域
高磷酸盐血症通常伴随与肾功能不全相关的疾病,肾功能不全是与肾脏功能的进行性丧失有关的越发分布广泛的慢性病症,肾脏功能的进行性丧失通常并发其他疾病过程,如糖尿病和心血管疾病。特别是当高磷酸盐血症长期存在时,导致磷和钙代谢的严重异常,引起软组织钙化,所述软组织例如关节、肺、眼、血管、动脉等等。
高磷酸盐血症一般用磷酸基结合剂如阴离子交换聚合物治疗。这些聚合物导致血液磷酸盐水平的下降而不增加其他临床上不期望的化合物的吸收。交联的聚烯丙基胺例如司维拉姆是在高磷酸盐血症的治疗中广泛使用的阴离子交换聚合物。司维拉姆是与表氯醇交联的聚烯丙基胺,起初作为盐酸盐出售,而最近作为碳酸盐出售。碳酸司维拉姆具有与盐酸司维拉姆相似的效力但更好地被患者耐受。司维拉姆是结构式(I),
和经验式(Ia)的化合物:
[(C3H7N)a+b(C9H17N2O)c]m
其中:
-a+b∶c=9∶1;
-m是整数。
很少的文件描述司维拉姆的制备。
欧洲专利EP716606B1描述了通过在存在引发剂的情况下聚合烯丙基胺以及随后与表氯醇交联制备盐酸司维拉姆。
欧洲专利EP1175451B1描述了通过使聚烯丙基胺与交联剂如表氯醇或1,3-二氯-2-丙醇在碱性环境下、在水中以及在与水混溶的溶剂中反应来制备司维拉姆。
专利申请WO2009/010531描述了通过使烯丙基胺与作为交联剂的1,3-二-烯丙基氨基-2-丙醇反应来制备司维拉姆。
专利申请WO2009/125433描述了通过使聚烯丙基胺碳酸盐与表氯醇任选地在存在乳化剂和/或表面活性剂的情况下交联来制备碳酸司维拉姆。通过聚烯丙基胺盐酸盐的碱性处理以及与碳酸盐源的后续反应获得聚烯丙基胺碳酸盐。
专利申请WO2001/18073描述了仅几个步骤后获得低粘结性司维拉姆的制备,所述几个步骤提供了聚烯丙基胺水溶液与交联剂如表氯醇的反应、在存在表面活性剂的情况下用醇/水溶液洗涤水溶液、交联的聚合物的干燥、磨碎及最后筛分。
专利申请WO 01/05408描述了聚烯丙基胺与“改性剂”反应以制备聚烯丙基胺衍生物,其中胺基团的氮原子与改性剂的疏水取代基结合。特别地,WO 01/05408描述了缩水甘油作为改性剂的用途。然而,聚烯丙基胺与缩水甘油的反应没有使聚烯丙基胺交联,如本申请的比较实施例6所示。
因此对可重复的、可容易被工业化、没有使用毒性试剂并允许直接产生具有良好流动性和/或低孔隙度的交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐而没有另外的工艺步骤诸如例如,磨碎、冷冻干燥或喷雾干燥的制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法仍存有需求。
发明概述
现在出人意料地发现交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐可通过简单方法生产,该简单方法可在工业水平上使用来生产大量产物而不使用毒性试剂且没有另外的工艺步骤。
本发明因而涉及用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括以下步骤:
a)式(II)的烯丙基胺
在存在自由基引发剂的情况下、在酸环境中、在极性溶剂或极性溶剂的混合物中聚合以产生聚烯丙基胺;
b)在碱性环境中,在极性溶剂或极性溶剂的混合物中,用式(III)的交联剂交联步骤a)中获得的聚烯丙基胺以产生聚合物
其中R是C1-C6烷基,或任选地被一个或多个烷基和/或电子吸引体基团取代的芳基;
c)使步骤b)中获得的聚合物成盐,优选地用药学上可接受的盐成盐;和
d)步骤c)中获得的成盐聚合物任选地转化为另一种药学上可接受的盐。
本发明另一方面涉及司维拉姆或其药学上可接受的盐、优选盐酸盐或碳酸盐的制备。
最后,本发明的主题是通过以上提及的方法可获得的司维拉姆或其药学上可接受的盐,优选为盐酸盐或碳酸盐,且特别是具有25.0°至27.0°的静止角和/或1.25至1.32的真密度和/或7至9的溶胀指数的司维拉姆或其药学上可接受的盐,优选为盐酸盐或碳酸盐。
发明详述
除非指出相反的含义,否则本申请中使用的所有术语应按其在本领域已知的常规含义理解。对于本申请中使用的某些术语的其他更具体的定义在以下给出并且在整个说明书和权利要求中总是适用,除非不同的定义明确给出更宽泛的定义。
术语“聚合物”不仅指均聚物而且指共聚物。
术语“聚烯丙基胺”是指包含烯丙基胺作为重复单元的聚合物。
术语“重复单元”是指从单体的单分子衍生的聚合物链的一部分。
术语“交联”是指聚合物链之间的互相联系。
术语“交联剂”是指产生交联、分支或其组合的剂。
术语“C1-C6烷基(C1-C6 alkyl)”是指包含1到6个碳原子的支链或直链烃。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基。C1-C6烷基可任选地被一个或多个电子吸引体基团取代。
术语“芳基”是指由稠合或通过单键结合在一起的1个或2个环组成的芳香族碳环。芳基的实例包括但不限于苯基和α-萘基或β-萘基。芳基可任选地被一个或多个C1-C6烷基和/或电子吸引体基团取代。
术语“电子吸引体基团”是指倾向于通过辅助分散碳负离子的负电荷来稳定碳负离子的基团。电子吸引体基团的实例包括但不限于,卤素,如氟、氯、溴、碘基团;硝基(NO2);和腈基(CN)。
术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机盐或有机盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于:碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐(hydrogen sulphate)、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐、以及对甲苯磺酸盐。关于药学上可接受的盐更多信息可见于药物化学指南,例如:Handbook of pharmaceutical salts(药用盐手册),P.Stahl,C.Wermuth,WILEY-VCH(2008版,第127-133页)。
术语“一锅法(one pot)”是指无需分离各自的一种或多种中间产物而进行的两个或更多个连续的反应。
术语“大约”包括在测量中可能出现的实验误差的范围。
本发明涉及用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括以下步骤:
a)式(II)的烯丙基胺
在存在自由基引发剂的情况下、在酸环境中、在极性溶剂或极性溶剂的混合物中聚合以产生聚烯丙基胺;
b)在碱性环境中,在极性溶剂或极性溶剂的混合物中,用式(III)的交联剂交联步骤a)中获得的聚烯丙基胺以产生聚合物
其中R是C1-C6烷基,或任选地被一个或多个烷基和/或电子吸引体基团取代的芳基;
c)使步骤b)中获得的聚合物成盐,优选地用药学上可接受的盐成盐;和
d)成盐聚合物任选地转化为另一种药学上可接受的盐。
本发明另一方面涉及司维拉姆或其药学上可接受的盐,优选盐酸盐或碳酸盐的制备。
本发明的另一方面涉及通过本发明的方法可获得且优选地具有25.0°至27.0°的静止角和/或1.25至1.32的真密度和/或7至9的溶胀指数的司维拉姆或其药学上可接受的盐,优选盐酸盐或碳酸盐的制备。
优选地,本发明的方法的步骤a)、b)、c)和d)中的至少一个步骤、且甚至更优选所有步骤以“一锅法”进行。
式(II)的烯丙基胺在存在自由基引发剂的情况下在酸环境中在极性溶剂或极性溶剂的混合物中聚合。
本领域技术人员已知的任何自由基引发剂可用于本发明。自由基引发剂优选地选自含氮化合物,更优选为偶氮二异丁腈、2,2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐、或2,2’-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(VA-044);有机过氧化物,更优选为过氧化苯甲酰、二叔戊基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化异丙苯;无机过氧化物,更优选为过氧化氢、过氧化钠、或过氧化钾;可被热反应或氧化还原反应激活的化合物;或它们的组合;更优选地,自由基引发剂是含氮化合物,甚至更优选为2,2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐或2,2’-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐。
烯丙基胺与自由基引发剂的摩尔比优选为20∶1至50∶1之间,更优选为20∶1至35∶1之间。
步骤a)的聚合反应在存在酸的情况下进行。酸优选为无机酸,更优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或类似的无机酸。甚至更优选地,酸是盐酸。
本领域技术人员已知的任何极性溶剂可用于本发明的方法。极性溶剂优选地选自水;酯,更优选为乙酸乙酯或乙酸丁酯;腈,更优选为乙腈;醚,更优选为四氢呋喃或二噁烷;酰胺,更优选为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;亚砜,更优选为二甲基亚砜;或它们的混合物;甚至更优选为水。
聚合反应在使得反应趋向完成的温度下进行,优选为在自由基引发剂的分解温度和反应混合物的回流温度之间的温度,更优选为60℃至80℃。
由此获得的聚烯丙基胺可通过本领域技术人员熟知的分离技术分离,所述分离技术诸如:萃取、过滤、结晶、沉淀、以及类似分离技术,或其不经分离或纯化在后续交联步骤b)中直接使用。聚烯丙基胺优选不被分离。
通过添加碱使步骤a)的聚合混合物的pH达到碱性值以后,聚烯丙基胺与式(III)的交联剂反应
其中R是C1-C6烷基,或任选地被一个或多个烷基和/或电子吸引体基团取代的芳基。优选地,R选自甲基、三氟甲基、对甲苯基和间硝基-苯基;更优选为间硝基-苯基或对甲苯基。式(III)的交联剂优选为间硝基苯磺酰基缩水甘油或甲苯磺酰基缩水甘油。
步骤b)的交联反应在存在碱的情况下进行。本领域技术人员已知的任何碱可用于本发明以使溶液的pH达到碱性值。优选地,碱是无机碱,更优选为氢氧化钠或氢氧化钾,或碳酸钠或碳酸钾,甚至更优选为氢氧化钠。
以固体形式或在溶液中的式(III)的交联剂被添加到聚烯丙基胺溶液中。本领域技术人员已知的任何极性溶剂或极性溶剂的混合物可用于本发明。优选地,式(III)的化合物在极性溶剂的溶液中使用,所述极性溶剂的溶液更优选为水,甚至更优选为乙酸乙酯。
式(III)的交联剂的浓度优选为0.5mol/l至2mol/l,更优选为1.2mol/l至1.8mol/l。
式(III)的交联剂可通过本领域技术人员已知的任何方法制备,例如,描述在J.Org.Chem.,1989,54,1295-1304中的方法。例如,可根据方案1的实例所示通过使式(IV)的缩水甘油(其是商业产品)与式(V)的磺酰卤R-SO2X(其中R具有以上所定义的含义且X是卤素,例如,氯、溴或碘)反应来制备式(III)的化合物。该反应发生在碱性环境中,优选利用有机碱诸如胺,例如三乙胺或二异丙基乙胺;脒,例如,1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯;或芳族碱,例如,吡啶。更优选地,碱是三乙胺或二异丙基乙胺。
方案1
式(III)的化合物可根据本领域技术人员熟知的技术分离,诸如,例如,萃取、过滤、结晶、沉淀以及类似技术,或者可不经进一步分离和纯化通过将包含式(III)的化合物的溶液直接添加到聚烯丙基胺混合物中来使用式(III)的化合物。
在添加式(III)的交联剂后,反应混合物优选地搅拌6-14小时,更优选为10-12小时。获得了容易处理的固体聚合物。然后通过添加酸使反应混合物达到酸的pH以产生成盐的聚合物。
本领域技术人员已知的任何酸可用于本发明,以使聚合物成盐。优选地,酸是药学上可接受的酸,更优选为无机酸,甚至更优选为盐酸。
成盐聚合物可通过本领域技术人员已知的技术分离,诸如沉淀、在有压力或无压力和/或在真空下过滤、结晶、离心、倾析以及类似技术。
优选地,成盐聚合物是盐酸盐或碳酸盐,更优选为碳酸盐。
本领域技术人员已知的任何方法可用于获得聚合物碳酸盐。优选地,通过与碳酸盐源反应,将聚合物盐酸盐转化成对应的碳酸盐。优选地,根据本发明的一方面,将聚合物盐酸盐悬浮在水和碳酸盐源中,例如,添加碳酸钠或碳酸钾,优选为碳酸钠。使反应混合物达到室温与反应混合物的回流温度之间的适合温度,优选为室温与40℃之间。将碳酸盐形式的聚合物从母液中分离,洗涤并脱水。
本发明的方法允许制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐,优选为司维拉姆或其药学上可接受的盐,更优选为盐酸盐或碳酸盐,甚至更优选为碳酸盐。
本发明的方法是具有良好产率的高效、廉价的方法,是可重复的且发生在不使用表面活性剂和/或毒性物质的非常温和的条件下。本发明的方法可容易地在工业规模上使用来制备大量的产物,并使得能够产生具有清晰可辨的化学特征和物理特征的终产物,这些化学特征和物理特征使得容易处理获得的固体,而不需要进一步的工艺,诸如磨碎、冷冻干燥、或喷雾干燥。
在制药领域,粉末的流动性和产品的真密度对于处理固体的容易性、最适储藏、以及对于制备药物制剂来说是极其重要的因素。
可通过本发明的方法获得的司维拉姆及其药学上可接受的盐如盐酸盐和碳酸盐具有良好的流动性、良好的孔隙度,和/或7至9的溶胀指数。
通过测量对应的静止角确定粉末的流动性。通过本发明所述的方法获得的在司维拉姆或其药学上可接受的盐上测量的静止角是25.0°至27.0°。
根据欧洲药典6.0(2010)中所述的方法测量静止角;将100g的产物引入在距表面10cm处置有堵孔的料斗中。将该孔打开,使粉末流出,并测量流动时间。
粉末的孔隙度通过测量其真密度而确定。高真密度表明低孔隙度,即具有较少的空间隙。
可通过本发明所述的方法获得的司维拉姆及其药学上可接受的盐如盐酸盐和碳酸盐具有1.25至1.32的真密度。
根据ASTM B923-02“Standard Test Method for Metal Powder SkeletalDensity by Helium or Nitrogen Pycnometry(通过氦或氮的比重测定的金属粉末骨架密度的标准测试方法)”中描述的氦比重测定法测量真密度。
可通过本发明所述的方法获得的司维拉姆及其药学上可接受的盐如盐酸盐和碳酸盐具有7至9的溶胀指数。
高溶胀指数意味着聚合物会一直掺入水,直到聚合物采用等于该指数的值的体积。根据专利WO 01/18073中所述的程序测量溶胀指数,该专利通过引用并入本文。
可通过本发明所述的方法获得的司维拉姆及其药学上可接受的盐如盐酸盐和碳酸盐的磷酸盐螯合粉末(phosphate sequestering power)在5.0mmol/g与6.0mmol/g之间。
在本发明的一个优选实施方案中,为了获得司维拉姆或其药学上可接受的盐,利用2,2’-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(VA-044)作为自由基引发剂以烯丙基胺与自由基引发剂大约23∶1的摩尔比且利用盐酸作酸进行烯丙基胺聚合反应。使用的极性溶剂是水。聚合反应在30-50℃,优选大约40℃的温度下进行。
由此获得的聚烯丙基胺的交联反应通过添加氢氧化钠以及以下给出的式(IIIa)或式(IIIb)的交联剂之一在碱性环境中进行,所述式(IIIa)或式(IIIb)的交联剂是分别在乙酸乙酯中的甲苯磺酰基缩水甘油或间硝基苯磺酰基缩水甘油。
反应发生大约10-12小时。
然后通过添加盐酸使pH达到酸度。将对应于盐酸司维拉姆的由此获得的固体悬浮在水中并添加碳酸钠。使温度达到大约30-35℃。在用异丙醇洗涤后,获得碳酸司维拉姆。
即使已描述了本发明的特征方面,对于本领域技术人员而言清楚的变更和等同物被包括在本发明中。
将借助一些实施例阐述本发明,这些实施例不应被视为对本发明范围的限制。
实施例
下列缩写分别是指以下给出的定义:
AcOEt(乙酸乙酯);TEA(三乙胺);TLC(薄层色谱);HCl(盐酸);h(小时);r.t(室温);VA-044(2,2’-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐)。
实施例1
甲苯磺酰基缩水甘油(IIIa)的合成
将AcOEt(800ml)和TEA(162.72g,1.61mol)装入带有磁力搅拌棒、温度计和冷却器的2升3颈烧瓶中,并且分批添加对甲苯磺酰氯(286g,1.5mol)。使内部温度达到0℃并经1小时的时间滴加缩水甘油(IV)。让混合物过夜反应并缓慢回到室温。通过TLC监测反应(己烷/AcOEt 8∶2)。在反应完成后,添加250ml的H2O并获得两个澄清相。分离两相并用100ml包含大约10g NaCl的H2O洗涤有机相。用硫酸钠进行脱水并将AcOEt蒸发。获得纯的甲苯磺酰基缩水甘油(IIIa),为亮白色、低熔点的蜡状固体(370g)。产率:96%。
1H-NMR(CDCl3,200MHz):7.791(d 2H);7.344(d 2H);4.23(dd 1H);3.937(dd 1H);3.167(m 1H);2.798(m 1H);2.575(m 1H);2.439(s 3H)。
实施例2
间硝基苯磺酰基缩水甘油(IIIb)的合成
将AcOEt(20ml)和TEA(2.53g,0.025mol)装入带有磁力搅拌棒、温度计和冷却器的50ml的3颈烧瓶,并且分批添加间硝基苯磺酰氯(5g,0.0226mol)。使内部温度达到0℃并经1小时的时间滴加缩水甘油(IV)(1.84g,0.025mol)。让混合物过夜反应并缓慢回到室温。通过TLC监测反应(己烷/AcOEt 8∶2)。在反应完成后,添加10ml的H2O并获得两个澄清相。分离各相并用10ml包含大约1g NaCl的H2O洗涤有机相。用硫酸钠进行脱水并将AcOEt蒸发。获得纯的甲苯磺酰基缩水甘油(IIIb),为棕黄色、低熔点的蜡状固体(4.6g)。产率:78.6%。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):8.75(d 1H);8.52(dd,1H);8.24(dd 1H);7.81(t 1H);4.45(dd 1H);4.03(dd 1H);3.20(m 1H);2.83(m 1H);2.61(m1H)。
实施例3
利用甲苯磺酰基缩水甘油(IIIa)作为交联剂制备盐酸司维拉姆
将37%HCl(38g,0.385mol)装入带有机械搅拌器、冷却器和温度计的250ml的4颈烧瓶中,并且用水(24ml)稀释。使温度达到2-4℃并滴加烯丙基胺(20g,0.35mol)。在滴加完成后,使温度达到72-73℃。在加热过程中,在大约40℃,添加VA-044引发剂(4.8g,0.015mol)。使混合物反应4h。水溶液是澄清的且粘度随时间而增大。用50%NaOH使溶液达到pH10并滴加甲苯磺酰基缩水甘油(IIIa)的AcOEt溶液(20g,0.0877mol在50ml中)。经1小时的时间进行添加。让混合物反应过夜并获得凝胶化产物。添加另外的AcOEt(80ml)。用37%HCl使混合物达到酸性pH,并通过布过滤。用水/异丙醇混合物(2x250ml)以及用异丙醇(2x250ml)洗涤固体。获得50g的湿润固体。在烘箱中干燥固体以产生38g仍旧湿润的盐酸司维拉姆,其未经改变而用于下一步骤。
实施例4
碳酸司维拉姆的制备
将盐酸司维拉姆(28g)悬浮于水(420ml)中。在搅拌过程中添加碳酸钠(17.5g,0.165mol)。使温度达到30-35℃并继续搅拌大约30分钟。添加200ml的异丙醇并在布氏漏斗中过滤混合物。用(1∶1)水/异丙醇混合物(2x250ml)以及用异丙醇(250ml)洗涤固体。获得35g的湿润固体。将该产物在真空下在烘箱中干燥,产生16g的碳酸司维拉姆。
实施例5
利用间硝基苯磺酰基缩水甘油(IIIb)作为交联剂制备司维拉姆
将37%HCl(4.8g,0.0487mol)装入具有磁力搅拌器、冷却器和温度计的50ml 3颈烧瓶中并且用H2O(2ml)稀释。使温度达到2-4℃并滴加烯丙基胺(2.53g,0.0443mol)。在滴加完成后,使温度达到72-73℃。在加热过程中,在大约40℃,添加VA-044引发剂(0.62g,0.0019mol)。让混合物反应4h。水溶液是澄清的且粘度随时间而增大。当4h过去时,将过量的水(大约15ml)蒸馏,用50%NaOH(2g)使溶液达到pH10并滴加间硝基苯磺酰基缩水甘油(IIIb)的AcOEt溶液(4.3g,0.0166mol在11ml中)。经大约1小时的时间进行添加。让混合物在70℃反应14小时。仅在半小时后观察到凝胶化。添加另外80ml的AcOEt以提高产物的分散(breaking-up)。用37%HCl使混合物达到酸性pH并通过布过滤。用水/异丙醇混合物(3∶1)(2x50ml)以及用异丙醇(3x50ml)洗涤固体。在60℃的烘箱中干燥产物以产生6.68g的盐酸司维拉姆。
实施例6(比较)
利用缩水甘油作为交联剂制备盐酸司维拉姆
将37%HCl(3.49g,0.0957mol)装入带有机械搅拌器、冷却器和温度计的100ml 4颈烧瓶并且用水(6ml)稀释。使温度达到2-4℃并滴加烯丙基胺(4.97g,0.0870mol)。在滴加完成后,使温度达到72-73℃。在加热过程中,在大约40℃,添加VA-044引发剂(1.21g,0.00373mol)。让混合物反应4h。水溶液是澄清的且粘度随时间而增大。用50%NaOH使溶液达到pH 10并滴加缩水甘油的AcOEt溶液(1.61g,0.0218mol在12.5ml中)。经1小时的时间进行添加。让混合物反应过夜,并且没有记录到司维拉姆的形成,因为获得了乳液,该乳液在添加水后产生澄清的所以是无聚合物的溶液。
Claims (17)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述自由基引发剂选自含氮化合物,优选为偶氮二异丁腈、2,2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐、或2,2’-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐;有机过氧化物,优选为过氧化苯甲酰、二叔戊基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化异丙苯;无机过氧化物,优选为过氧化氢、过氧化钠、过氧化钾;可被热反应或氧化还原反应激活的化合物;或它们的组合;更优选地,所述自由基引发剂是含氮化合物,甚至更优选为2,2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐或2,2′-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于烯丙基胺与自由基引发剂的摩尔比是20∶1至50∶1,优选为20∶1至35∶1。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤a)的聚合反应是在存在无机酸的情况下进行,所述无机酸优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、或磷酸,更优选为盐酸。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述极性溶剂选自水;酯,优选为乙酸乙酯或乙酸丁酯;腈,优选为乙腈;醚,优选为四氢呋喃或二噁烷;酰胺,优选为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;亚砜,优选为二甲基亚砜;或它们的混合物;更优选为水。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤a)的聚合温度在所述自由基引发剂的分解温度和所述反应混合物的回流温度之间,优选在60℃至80℃之间。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于所述式(III)的交联剂是间硝基苯磺酰基缩水甘油或甲苯磺酰基缩水甘油。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述式(III)的交联剂以固体形式或在溶液中、优选在极性溶剂的溶液中、更优选在水或乙酸乙酯的溶液中被添加到步骤a)的聚胺中。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于溶液中式(III)的交联剂的浓度为0.5mol/l至2mol/l,优选为1.2mol/l至1.8mol/l。
11.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤b)的交联反应在存在碱的情况下进行,所述碱优选为无机碱,更优选为氢氧化钠或氢氧化钾,或碳酸钠或碳酸钾,甚至更优选为氢氧化钠。
12.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤c)的成盐通过用酸处理而发生,所述酸优选为药学上可接受的酸,更优选为无机酸,甚至更优选为盐酸。
13.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤d)的药学上可接受的盐是碳酸盐。
14.根据权利要求1所述的方法,其特征在于本发明的方法的步骤a)、b)、c)和d)中的至少一个步骤,且甚至更优选所有步骤以“一锅法”进行。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于所述交联的聚烯丙基胺是司维拉姆且其药学上可接受的盐是盐酸盐或碳酸盐。
16.通过前述权利要求中任一项所述的方法可获得的司维拉姆或其药学上可接受的盐,优选为盐酸盐或碳酸盐。
17.根据权利要求16所述的司维拉姆或其药学上可接受的盐,其特征为25.0°至27.0°的静止角和/或1.25至1.32的真密度和/或7至9的溶胀指数。
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