CN102627778B - 制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法 - Google Patents

制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102627778B
CN102627778B CN201210022354.7A CN201210022354A CN102627778B CN 102627778 B CN102627778 B CN 102627778B CN 201210022354 A CN201210022354 A CN 201210022354A CN 102627778 B CN102627778 B CN 102627778B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methods according
formula
cross
pah
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201210022354.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102627778A (zh
Inventor
莫罗·加博阿尔迪
埃尔米尼奥·奥尔达尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemi SpA
Original Assignee
Chemi SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemi SpA filed Critical Chemi SpA
Publication of CN102627778A publication Critical patent/CN102627778A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102627778B publication Critical patent/CN102627778B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/52—Amides or imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F26/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F26/02—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a single or double bond to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/0008—Organic ingredients according to more than one of the "one dot" groups of C08K5/01 - C08K5/59
    • C08K5/0025—Crosslinking or vulcanising agents; including accelerators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/36—Sulfur-, selenium-, or tellurium-containing compounds
    • C08K5/41—Compounds containing sulfur bound to oxygen
    • C08K5/42—Sulfonic acids; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

本发明涉及用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及用于制备在高磷酸盐血症的治疗中使用且具有良好的流动性、低孔隙度和/或7至9的溶胀指数的司维拉姆或其药学上可接受的盐的方法，所述药学上可接受的盐优选为盐酸盐或碳酸盐。

Description

制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法
技术领域
本发明涉及用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及用于制备在高磷酸盐血症的治疗中使用且具有良好的流动性、低孔隙度和/或7至9的溶胀指数的司维拉姆或其药学上可接受的盐(优选为盐酸盐或碳酸盐)的方法。
背景技术
高磷酸盐血症通常伴随与肾功能不全相关的疾病，肾功能不全是与肾脏功能的进行性丧失有关的越发分布广泛的慢性病症，肾脏功能的进行性丧失通常并发其他疾病过程，如糖尿病和心血管疾病。特别是当高磷酸盐血症长期存在时，导致磷和钙代谢的严重异常，引起软组织钙化，所述软组织例如关节、肺、眼、血管、动脉等等。
高磷酸盐血症一般用磷酸基结合剂如阴离子交换聚合物治疗。这些聚合物导致血液磷酸盐水平的下降而不增加其他临床上不期望的化合物的吸收。交联的聚烯丙基胺例如司维拉姆是在高磷酸盐血症的治疗中广泛使用的阴离子交换聚合物。司维拉姆是与表氯醇交联的聚烯丙基胺，起初作为盐酸盐出售，而最近作为碳酸盐出售。碳酸司维拉姆具有与盐酸司维拉姆相似的效力但更好地被患者耐受。司维拉姆是结构式(I)，
和经验式(Ia)的化合物：
[(C3H7N)a+b·(C9H17N2O)c]m
其中：
-a+b∶c＝9∶1；
-m是整数。
其被描述于欧洲专利EP716606B1并在名称(碳酸司维拉姆)和(盐酸司维拉姆)下出售。
很少的文件描述司维拉姆的制备。
欧洲专利EP716606B1描述了通过在存在引发剂的情况下聚合烯丙基胺以及随后与表氯醇交联制备盐酸司维拉姆。
欧洲专利EP1175451B1描述了通过使聚烯丙基胺与交联剂如表氯醇或1,3-二氯-2-丙醇在碱性环境下、在水中以及在与水混溶的溶剂中反应来制备司维拉姆。
专利申请WO2009/010531描述了通过使烯丙基胺与作为交联剂的1，3-二-烯丙基氨基-2-丙醇反应来制备司维拉姆。
专利申请WO2009/125433描述了通过使聚烯丙基胺碳酸盐与表氯醇任选地在存在乳化剂和/或表面活性剂的情况下交联来制备碳酸司维拉姆。通过聚烯丙基胺盐酸盐的碱性处理以及与碳酸盐源的后续反应获得聚烯丙基胺碳酸盐。
专利申请WO2001/18073描述了仅几个步骤后获得低粘结性司维拉姆的制备，所述几个步骤提供了聚烯丙基胺水溶液与交联剂如表氯醇的反应、在存在表面活性剂的情况下用醇/水溶液洗涤水溶液、交联的聚合物的干燥、磨碎及最后筛分。
专利申请WO0I/05408描述了聚烯丙基胺与“改性剂”反应以制备聚烯丙基胺衍生物，其中胺基团的氮原子与改性剂的疏水取代基结合。特别地，WO0I/05408描述了缩水甘油作为改性剂的用途。然而，聚烯丙基胺与缩水甘油的反应没有使聚烯丙基胺交联，如本申请的比较实施例6所示。
因此对可重复的、可容易被工业化、没有使用毒性试剂并允许直接产生具有良好流动性和/或低孔隙度的交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐而没有另外的工艺步骤诸如例如，磨碎、冷冻干燥或喷雾干燥的制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法仍存有需求。
发明内容
现在出人意料地发现交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐可通过简单方法生产，该简单方法可在工业水平上使用来生产大量产物而不使用毒性试剂且没有另外的工艺步骤。
本发明因而涉及用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
a)式(II)的烯丙基胺
在存在自由基引发剂的情况下、在酸环境中、在极性溶剂或极性溶剂的混合物中聚合以产生聚烯丙基胺；
b)在碱性环境中，在极性溶剂或极性溶剂的混合物中，用式(III)的交联剂交联步骤a)中获得的聚烯丙基胺以产生聚合物
其中R是C1-C6烷基，或任选地被一个或多个烷基和/或电子吸引体基团取代的芳基；
c)使步骤b)中获得的聚合物成盐，优选地用药学上可接受的酸成盐；和
d)步骤c)中获得的成盐聚合物任选地转化为另一种药学上可接受的盐。
本发明另一方面涉及司维拉姆或其药学上可接受的盐、优选盐酸盐或碳酸盐的制备。
最后，本发明的主题是通过以上提及的方法可获得的司维拉姆或其药学上可接受的盐，优选为盐酸盐或碳酸盐，且特别是具有25.0°至27.0°的静止角和/或1.25至1.32的真密度和/或7至9的溶胀指数的司维拉姆或其药学上可接受的盐，优选为盐酸盐或碳酸盐。
具体实施方式
除非指出相反的含义，否则本申请中使用的所有术语应按其在本领域已知的常规含义理解。对于本申请中使用的某些术语的其他更具体的定义在以下给出并且在整个说明书和权利要求中总是适用，除非不同的定义明确给出更宽泛的定义。
术语“聚合物”不仅指均聚物而且指共聚物。
术语“聚烯丙基胺”是指包含烯丙基胺作为重复单元的聚合物。
术语“重复单元”是指从单体的单分子衍生的聚合物链的一部分。
术语“交联”是指聚合物链之间的互相联系。
术语“交联剂”是指产生交联、分支或其组合的剂。
术语“C1-C6烷基(C1-C6alkyl)”是指包含1到6个碳原子的支链或直链烃。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基。C1-C6烷基可任选地被一个或多个电子吸引体基团取代。
术语“芳基”是指由稠合或通过单键结合在一起的1个或2个环组成的芳香族碳环。芳基的实例包括但不限于苯基和α-萘基或β-萘基。芳基可任选地被一个或多个C1-C6烷基和/或电子吸引体基团取代。
术语“电子吸引体基团”是指倾向于通过辅助分散碳负离子的负电荷来稳定碳负离子的基团。电子吸引体基团的实例包括但不限于，卤素，如氟、氯、溴、碘基团；硝基(NO2)；和腈基(CN)。
术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机盐或有机盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐(hydrogen sulphate)、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐、以及对甲苯磺酸盐。关于药学上可接受的盐更多信息可见于药物化学指南，例如：Handbook ofpharmaceutical salts(药用盐手册)，PStahl，C.Wermuth，WILEY-VCH(2008版，第127-133页)。
术语“一锅法(one pot)”是指无需分离各自的一种或多种中间产物而进行的两个或更多个连续的反应。
术语“大约”包括在测量中可能出现的实验误差的范围。
本发明涉及用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：
a)式(II)的烯丙基胺
在存在自由基引发剂的情况下、在酸环境中、在极性溶剂或极性溶剂的混合物中聚合以产生聚烯丙基胺；
b)在碱性环境中，在极性溶剂或极性溶剂的混合物中，用式(III)的交联剂交联步骤a)中获得的聚烯丙基胺以产生聚合物
其中R是C1-C6烷基，或任选地被一个或多个烷基和/或电子吸引体基团取代的芳基；
c)使步骤b)中获得的聚合物成盐，优选地用药学上可接受的酸成盐；知
d)成盐聚合物任选地转化为另一种药学上可接受的盐。
本发明另一方面涉及司维拉姆或其药学上可接受的盐，优选盐酸盐或碳酸盐的制备。
本发明的另一方面涉及通过本发明的方法可获得且优选地具有25.0°至27.0°的静止角和/或1.25至1.32的真密度和/或7至9的溶胀指数的司维拉姆或其药学上可接受的盐，优选盐酸盐或碳酸盐的制备。
优选地，本发明的方法的步骤a)、b)、c)和d)中的至少一个步骤、且甚至更优选所有步骤以“一锅法”进行。
式(II)的烯丙基胺在存在自由基引发剂的情况下在酸环境中在极性溶剂或极性溶剂的混合物中聚合。
本领域技术人员已知的任何自由基引发剂可用于本发明。自由基引发剂优选地选自含氮化合物，更优选为偶氮二异丁腈、2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐、或2，2’-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(VA-044)；有机过氧化物，更优选为过氧化苯甲酰、二叔戊基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化异丙苯；无机过氧化物，更优选为过氧化氢、过氧化钠、或过氧化钾；可被热反应或氧化还原反应激活的化合物；或它们的组合；更优选地，自由基引发剂是含氮化合物，甚至更优选为2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐或2，2’-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐。
烯丙基胺与自由基引发剂的摩尔比优选为20∶1至50∶1之间，更优选为20∶1至35∶1之间。
步骤a)的聚合反应在存在酸的情况下进行。酸优选为无机酸，更优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或类似的无机酸。甚至更优选地，酸是盐酸。
本领域技术人员已知的任何极性溶剂可用于本发明的方法。极性溶剂优选地选自水；酯，更优选为乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈，更优选为乙腈；醚，更优选为四氢呋喃或二噁烷；酰胺，更优选为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，更优选为二甲基亚砜；或它们的混合物；甚至更优选为水。
聚合反应在使得反应趋向完成的温度下进行，优选为在自由基引发剂的分解温度和反应混合物的回流温度之间的温度，更优选为60℃至80℃。
由此获得的聚烯丙基胺可通过本领域技术人员熟知的分离技术分离，所述分离技术诸如：萃取、过滤、结晶、沉淀、以及类似分离技术，或其不经分离或纯化在后续交联步骤b)中直接使用。聚烯丙基胺优选不被分离。
通过添加碱使步骤a)的聚合混合物的pH达到碱性值以后，聚烯丙基胺与式(III)的交联剂反应
其中R是C1-C6烷基，或任选地被一个或多个烷基和/或电子吸引体基团取代的芳基。优选地，R选自甲基、三氟甲基、对甲苯基和间硝基-苯基；更优选为间硝基-苯基或对甲苯基。式(III)的交联剂优选为间硝基苯磺酰基缩水甘油或甲苯磺酰基缩水甘油。
步骤b)的交联反应在存在碱的情况下进行。本领域技术人员已知的任何碱可用于本发明以使溶液的pH达到碱性值。优选地，碱是无机碱，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾，甚至更优选为氢氧化钠。
以固体形式或在溶液中的式(III)的交联剂被添加到聚烯丙基胺溶液中。本领域技术人员已知的任何极性溶剂或极性溶剂的混合物可用于本发明。优选地，式(III)的化合物在极性溶剂的溶液中使用，所述极性溶剂的溶液更优选为水，甚至更优选为乙酸乙酯。
式(III)的交联剂的浓度优选为0.5mol/1至2mol/1，更优选为1.2mol/1至1.8mol/1。
式(III)的交联剂可通过本领域技术人员已知的任何方法制备，例如，描述在J.Org.Chem.，1989，54，1295-1304中的方法。例如，可根据方案1的实例所示通过使式(IV)的缩水甘油(其是商业产品)与式(V)的磺酰卤R-SO2X(其中R具有以上所定义的含义且X是卤素，例如，氯、溴或碘)反应来制备式(III)的化合物。该反应发生在碱性环境中，优选利用有机碱诸如胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺；脒，例如，1,8-二氮杂二环[5，4,0]十一碳-7-烯；或芳族碱，例如，吡啶。更优选地，碱是三乙胺或二异丙基乙胺。
方案1
式(III)的化合物可根据本领域技术人员熟知的技术分离，诸如，例如，萃取、过滤、结晶、沉淀以及类似技术，或者可不经进一步分离和纯化通过将包含式(III)的化合物的溶液直接添加到聚烯丙基胺混合物中来使用式(III)的化合物。
在添加式(III)的交联剂后，反应混合物优选地搅拌6-14小时，更优选为10-12小时。获得了容易处理的固体聚合物。然后通过添加酸使反应混合物达到酸的pH以产生成盐的聚合物。
本领域技术人员已知的任何酸可用于本发明，以使聚合物成盐。优选地，酸是药学上可接受的酸，更优选为无机酸，甚至更优选为盐酸。
成盐聚合物可通过本领域技术人员已知的技术分离，诸如沉淀、在有压力或无压力和/或在真空下过滤、结晶、离心、倾析以及类似技术。
优选地，成盐聚合物是盐酸盐或碳酸盐，更优选为碳酸盐。
本领域技术人员已知的任何方法可用于获得聚合物碳酸盐。优选地，通过与碳酸盐源反应，将聚合物盐酸盐转化成对应的碳酸盐。优选地，根据本发明的一方面，将聚合物盐酸盐悬浮在水和碳酸盐源中，例如，添加碳酸钠或碳酸钾，优选为碳酸钠。使反应混合物达到室温与反应混合物的回流温度之间的适合温度，优选为室温与40℃之间。将碳酸盐形式的聚合物从母液中分离，洗涤并脱水。
本发明的方法允许制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐，优选为司维拉姆或其药学上可接受的盐，更优选为盐酸盐或碳酸盐，甚至更优选为碳酸盐。
本发明的方法是具有良好产率的高效、廉价的方法，是可重复的且发生在不使用表面活性剂和/或毒性物质的非常温和的条件下。本发明的方法可容易地在工业规模上使用来制备大量的产物，并使得能够产生具有清晰可辨的化学特征和物理特征的终产物，这些化学特征和物理特征使得容易处理获得的固体，而不需要进一步的工艺，诸如磨碎、冷冻干燥、或喷雾干燥。
在制药领域，粉末的流动性和产品的真密度对于处理固体的容易性、最适储藏、以及对于制备药物制剂来说是极其重要的因素。
可通过本发明的方法获得的司维拉姆及其药学上可接受的盐如盐酸盐和碳酸盐具有良好的流动性、良好的孔隙度，和/或7至9的溶胀指数。
通过测量对应的静止角确定粉末的流动性。通过本发明所述的方法获得的在司维拉姆或其药学上可接受的盐上测量的静止角是25.0°至27.0°。
根据欧洲药典6.0(2010)中所述的方法测量静止角；将100g的产物引入在距表面10cm处置有堵孔的料斗中。将该孔打开，使粉末流出，并测量流动时间。
粉末的孔隙度通过测量其真密度而确定。高真密度表明低孔隙度，即具有较少的空间隙。
可通过本发明所述的方法获得的司维拉姆及其药学上可接受的盐如盐酸盐和碳酸盐具有1.25至1.32的真密度。
根据ASTM B923-02“Standard Test Method for Metal Powder SkeletalDensity by Helium or Nitrogen Pycnometry(通过氦或氮的比重测定的金属粉末骨架密度的标准测试方法)”中描述的氦比重测定法测量真密度。
可通过本发明所述的方法获得的司维拉姆及其药学上可接受的盐如盐酸盐和碳酸盐具有7至9的溶胀指数。
高溶胀指数意味着聚合物会一直掺入水，直到聚合物采用等于该指数的值的体积。根据专利WO01/18073中所述的程序测量溶胀指数，该专利通过引用并入本文。
可通过本发明所述的方法获得的司维拉姆及其药学上可接受的盐如盐酸盐和碳酸盐的磷酸盐螯合粉末(phosphate sequestering power)在5.0mmol/g与6.0mmol/g之间。
在本发明的一个优选实施方案中，为了获得司维拉姆或其药学上可接受的盐，利用2，2’-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(VA-044)作为自由基引发剂以烯丙基胺与自由基引发剂大约23∶1的摩尔比且利用盐酸作酸进行烯丙基胺聚合反应。使用的极性溶剂是水。聚合反应在30-50℃，
优选大约40℃的温度下进行。
由此获得的聚烯丙基胺的交联反应通过添加氢氧化钠以及以下给出的式(IIIa)或式(IIIb)的交联剂之一在碱性环境中进行，所述式(IIIa)或式(IIIb)的交联剂是分别在乙酸乙酯中的甲苯磺酰基缩水甘油或间硝基苯磺酰基缩水甘油。
反应发生大约10-12小时。
然后通过添加盐酸使pH达到酸度。将对应于盐酸司维拉姆的由此获得的固体悬浮在水中并添加碳酸钠。使温度达到大约30-35℃。在用异丙醇洗涤后，获得碳酸司维拉姆。
即使已描述了本发明的特征方面，对于本领域技术人员而言清楚的变更和等同物被包括在本发明中。
将借助一些实施例阐述本发明，这些实施例不应被视为对本发明范围的限制。
实施例
下列缩写分别是指以下给出的定义：
AcOEt(乙酸乙酯)；TEA(三乙胺)；TLC(薄层色谱)；HCl(盐酸)；h(小时)；r.t.(室温)；VA-044(2，2’-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐)。
实施例1
甲苯磺酰基缩水甘油(IIIa)的合成
将AcOEt(800m1)和TEA(162.72g，1.61mo1)装入带有磁力搅拌棒、温度计和冷却器的2升3颈烧瓶中，并且分批添加对甲苯磺酰氯(286g，1.5mo1)。使内部温度达到0℃并经1小时的时间滴加缩水甘油(IV)。让混合物过夜反应并缓慢回到室温。通过TLC监测反应(己烷/AcOEt8∶2)。在反应完成后，添加250ml的H2O并获得两个澄清相。分离两相并用100ml包含大约10g NaCl的H2O洗涤有机相。用硫酸钠进行脱水并将AcOEt蒸发。获得纯的甲苯磺酰基缩水甘油(IIIa)，为亮白色、低熔点的蜡状固体(370g)。产率：96％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.791(d2H)；7.344(d2H)；4.23(dd1H)；3.937(dd1H)；3.167(m1H)；2.798(m1H)；2.575(m1H)；2.439(s3H)。
实施例2
间硝基苯磺酰基缩水甘油(IIIb)的合成
将AcOEt(20m1)和TEA(2.53g，0.025mo1)装入带有磁力搅拌棒、温度计和冷却器的50ml的3颈烧瓶，并且分批添加间硝基苯磺酰氯(5g，0.0226mo1)。使内部温度达到0℃并经1小时的时间滴加缩水甘油(IV)(1.84g，0.025mo1)。让混合物过夜反应并缓慢回到室温。通过TLC监测反应(己烷/AcOEt8∶2)。在反应完成后，添加10ml的H2O并获得两个澄清相。分离各相并用10ml包含大约1gNaCl的H2O洗涤有机相。用硫酸钠进行脱水并将AcOEt蒸发。获得纯的甲苯磺酰基缩水甘油(IIIb)，为棕黄色、低熔点的蜡状固体(4.6g)。产率：78.6％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.75(d1H)；8.52(dd，1H)；8.24(dd1H)；7.81(t1H)；4.45(dd1H)；4.03(dd1H)；3.20(m1H)；2.83(m1H)；2.61(m1H)。
实施例3
利用甲苯磺酰基缩水甘油(IIIa)作为交联剂制备盐酸司维拉姆
将37％HCl(38g，0.385mo1)装入带有机械搅拌器、冷却器和温度计的250ml的4颈烧瓶中，并且用水(24m1)稀释。使温度达到2-4℃并滴加烯丙基胺(20g，0.35mo1)。在滴加完成后，使温度达到72-73℃。在加热过程中，在大约40℃，添加VA-044引发剂(4.8g，0.015mo1)。使混合物反应4h。水溶液是澄清的且粘度随时间而增大。用50％NaOH使溶液达到pH10并滴加甲苯磺酰基缩水甘油(IIIa)的AcOEt溶液(20g，0.0877mol在50ml中)。经1小时的时间进行添加。让混合物反应过夜并获得凝胶化产物。添加另外的AcOEt(80m1)。用37％HCl使混合物达到酸性pH，并通过布过滤。用水/异丙醇混合物(2x250m1)以及用异丙醇(2x250m1)洗涤固体。获得50g的湿润固体。在烘箱中干燥固体以产生38g仍旧湿润的盐酸司维拉姆，其未经改变而用于下一步骤。
实施例4
碳酸司维拉姆的制备
将盐酸司维拉姆(28g)悬浮于水(420m1)中。在搅拌过程中添加碳酸钠(17.5g，0.165mo1)。使温度达到30-35℃并继续搅拌大约30分钟。添加200ml的异丙醇并在布氏漏斗中过滤混合物。用(1∶1)水/异丙醇混合物(2x250m1)以及用异丙醇(250m1)洗涤固体。获得35g的湿润固体。将该产物在真空下在烘箱中干燥，产生16g的碳酸司维拉姆。
实施例5
利用间硝基苯磺酰基缩水甘油(IIIb)作为交联剂制备司维拉姆
将37％HCl(4.8g，0.0487mo1)装入具有磁力搅拌器、冷却器和温度计的50ml3颈烧瓶中并且用H2O(2m1)稀释。使温度达到2-4℃并滴加烯丙基胺(2.53g，0.0443mo1)。在滴加完成后，使温度达到72-73℃。在加热过程中，在大约40℃，添加VA-044引发剂(0.62g，0.0019mo1)。让混合物反应4h。水溶液是澄清的且粘度随时间而增大。当4h过去时，将过量的水(大约15m1)蒸馏，用50％NaOH(2g)使溶液达到pH10并滴加间硝基苯磺酰基缩水甘油(IIIb)的AcOEt溶液(4.3g，0.0166mol在11ml中)。经大约1小时的时间进行添加。让混合物在70℃反应14小时。仅在半小时后观察到凝胶化。添加另外80ml的AcOEt以提高产物的分散(breaking-up)。用37％HCl使混合物达到酸性pH并通过布过滤。用水/异丙醇混合物(3∶1)(2x50m1)以及用异丙醇(3x50m1)洗涤固体。在60℃的烘箱中干燥产物以产生6.68g的盐酸司维拉姆。
实施例6(比较)
利用缩水甘油作为交联剂制备盐酸司维拉姆
将37％HCl(3.49g，0.0957mo1)装入带有机械搅拌器、冷却器和温度计的100ml4颈烧瓶并且用水(6ml)稀释。使温度达到2-4℃并滴加烯丙基胺(4.97g，0.0870mo1)。在滴加完成后，使温度达到72-73℃。在加热过程中，在大约40℃，添加VA-044引发剂(1.21g，0.00373mo1)。让混合物反应4h。水溶液是澄清的且粘度随时间而增大。用50％NaOH使溶液达到pH10并滴加缩水甘油的AcOEt溶液(1.61g，0.0218mol在12.5ml中)。经1小时的时间进行添加。让混合物反应过夜，并且没有记录到司维拉姆的形成，因为获得了乳液，该乳液在添加水后产生澄清的所以是无聚合物的溶液。

Claims (87)

1.一种用于制备交联的聚烯丙基胺的方法，所述方法包括以下步骤：
a)式(II)的烯丙基胺
在存在自由基引发剂的情况下、在酸环境中、在极性溶剂或极性溶剂的混合物中聚合以产生聚烯丙基胺；
b)在碱性环境中，在极性溶剂或极性溶剂的混合物中，用式(III)的交联剂交联步骤a)中获得的聚烯丙基胺以产生所述交联的聚烯丙基胺
其中R是C1-C6烷基基团、或芳基基团，所述芳基基团是未取代的或被一个或多个烷基基团和/或电子吸引体基团取代的芳基基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述自由基引发剂选自含氮化合物；有机过氧化物；无机过氧化物；可被热反应或氧化还原反应激活的化合物；或它们的组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述含氮化合物为偶氮二异丁腈、2,2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐、或2,2’-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述有机过氧化物为过氧化苯甲酰、二叔戊基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化异丙苯。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述无机过氧化物为过氧化氢、过氧化钠、过氧化钾。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述自由基引发剂是含氮化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述含氮化合物为2,2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐或2,2'-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于烯丙基胺与自由基引发剂的摩尔比是20:1至50:1。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述烯丙基胺与自由基引发剂的摩尔比是20:1至35:1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)的聚合反应是在存在无机酸的情况下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、或磷酸。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述无机酸为盐酸。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述极性溶剂选自水；酯；腈；醚；酰胺；亚砜；或它们的混合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述酯为乙酸乙酯或乙酸丁酯。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述腈为乙腈。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述醚为四氢呋喃或二噁烷。
17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述酰胺为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述亚砜为二甲基亚砜。
19.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述极性溶剂为水。
20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)的聚合温度在所述自由基引发剂的分解温度和所述反应混合物的回流温度之间。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述步骤a)的聚合温度在60℃至80℃之间。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)的式(III)的交联剂的R基团
选自甲基、三氟甲基、对甲苯基和间硝基-苯基。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于所述式(III)的交联剂的R基团为间硝基-苯基或对甲苯基。
24.根据权利要求22所述的方法，其特征在于所述式(III)的交联剂是间硝基苯磺酰基缩水甘油或甲苯磺酰基缩水甘油。
25.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述式(III)的交联剂以固体形式或在溶液中被添加到步骤a)的聚烯丙基胺中。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于所述式(III)的交联剂在极性溶剂的溶液中被添加到步骤a)的聚烯丙基胺中。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于所述式(III)的交联剂在水或乙酸乙酯的溶液中被添加到步骤a)的聚烯丙基胺中。
28.根据权利要求1所述的方法，其特征在于溶液中式(III)的交联剂的浓度为0.5mol/l至2mol/l。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于所述溶液中式(III)的交联剂的浓度为1.2mol/l至1.8mol/l。
30.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)的交联反应在存在碱的情况下进行。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于所述碱为无机碱。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于所述碱为氢氧化钠。
34.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法的步骤a)和b)中的至少一个步骤以“一锅法”进行。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于所述方法的所有步骤a)和b)以“一锅法”进行。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其特征在于所述交联的聚烯丙基胺是司维拉姆。
37.司维拉姆，所述司维拉姆是通过权利要求1-35中任一项所述的方法可获得的。
38.根据权利要求37所述的司维拉姆，其特征为25.0°至27.0°的静止角和/或1.25至1.32的真密度和/或7至9的溶胀指数。
39.一种用于制备交联的聚烯丙基胺的药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
a)式(II)的烯丙基胺
在存在自由基引发剂的情况下、在酸环境中、在极性溶剂或极性溶剂的混合物中聚合以产生聚烯丙基胺；
b)在碱性环境中，在极性溶剂或极性溶剂的混合物中，用式(III)的交联剂交联步骤a)中获得的聚烯丙基胺以产生交联的聚烯丙基胺
其中R是C1-C6烷基基团、或芳基基团，所述芳基基团是未取代的或被一个或多个烷基基团和/或电子吸引体基团取代的芳基基团；
c)使步骤b)中获得的交联的聚烯丙基胺成盐。
40.根据权利要求39所述的方法，其特征在于所述自由基引发剂选自含氮化合物；有机过氧化物；无机过氧化物；可被热反应或氧化还原反应激活的化合物；或它们的组合。
41.根据权利要求40所述的方法，其特征在于所述含氮化合物为偶氮二异丁腈、2,2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐、或2,2’-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐。
42.根据权利要求40所述的方法，其特征在于所述有机过氧化物为过氧化苯甲酰、二叔戊基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化异丙苯。
43.根据权利要求40所述的方法，其特征在于所述无机过氧化物为过氧化氢、过氧化钠、过氧化钾。
44.根据权利要求40所述的方法，其特征在于所述自由基引发剂是含氮化合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其特征在于所述含氮化合物为2,2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐或2,2'-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐。
46.根据权利要求39所述的方法，其特征在于烯丙基胺与自由基引发剂的摩尔比是20:1至50:1。
47.根据权利要求46所述的方法，其特征在于所述烯丙基胺与自由基引发剂的摩尔比是20:1至35:1。
48.根据权利要求39所述的方法，其特征在于步骤a)的聚合反应是在存在无机酸的情况下进行。
49.根据权利要求48所述的方法，其特征在于所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、或磷酸。
50.根据权利要求49所述的方法，其特征在于所述无机酸为盐酸。
51.根据权利要求39所述的方法，其特征在于所述极性溶剂选自水；酯；腈；醚；酰胺；亚砜；或它们的混合物。
52.根据权利要求51所述的方法，其特征在于所述酯为乙酸乙酯或乙酸丁酯。
53.根据权利要求51所述的方法，其特征在于所述腈为乙腈。
54.根据权利要求51所述的方法，其特征在于所述醚为四氢呋喃或二噁烷。
55.根据权利要求51所述的方法，其特征在于所述酰胺为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
56.根据权利要求51所述的方法，其特征在于所述亚砜为二甲基亚砜。
57.根据权利要求51所述的方法，其特征在于所述极性溶剂为水。
58.根据权利要求39所述的方法，其特征在于步骤a)的聚合温度在所述自由基引发剂的分解温度和所述反应混合物的回流温度之间。
59.根据权利要求58所述的方法，其特征在于所述步骤a)的聚合温度在60℃至80℃之间。
60.根据权利要求39所述的方法，其特征在于步骤b)的式(III)的交联剂的R基团
选自甲基、三氟甲基、对甲苯基和间硝基-苯基。
61.根据权利要求60所述的方法，其特征在于所述式(III)的交联剂的R基团为间硝基-苯基或对甲苯基。
62.根据权利要求60所述的方法，其特征在于所述式(III)的交联剂是间硝基苯磺酰基缩水甘油或甲苯磺酰基缩水甘油。
63.根据权利要求39所述的方法，其特征在于所述式(III)的交联剂以固体形式或在溶液中被添加到步骤a)的聚烯丙基胺中。
64.根据权利要求63所述的方法，其特征在于所述式(III)的交联剂在极性溶剂的溶液中被添加到步骤a)的聚烯丙基胺中。
65.根据权利要求64所述的方法，其特征在于所述式(III)的交联剂在水或乙酸乙酯的溶液中被添加到步骤a)的聚烯丙基胺中。
66.根据权利要求39所述的方法，其特征在于溶液中式(III)的交联剂的浓度为0.5mol/l至2mol/l。
67.根据权利要求66所述的方法，其特征在于所述溶液中式(III)的交联剂的浓度为1.2mol/l至1.8mol/l。
68.根据权利要求39所述的方法，其特征在于步骤b)的交联反应在存在碱的情况下进行。
69.根据权利要求68所述的方法，其特征在于所述碱为无机碱。
70.根据权利要求69所述的方法，其特征在于所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾。
71.根据权利要求70所述的方法，其特征在于所述碱为氢氧化钠。
72.根据权利要求39所述的方法，其特征在于步骤c)的成盐通过用酸处理而发生。
73.根据权利要求72所述的方法，其特征在于所述酸为药学上可接受的酸。
74.根据权利要求73所述的方法，其特征在于所述酸为无机酸。
75.根据权利要求74所述的方法，其特征在于所述酸为盐酸。
76.根据权利要求39所述的方法，还包括步骤d)该成盐的聚合物转化为另一种药学上可接受的盐。
77.根据权利要求76所述的方法，其特征在于步骤d)的药学上可接受的盐是碳酸盐。
78.根据权利要求39所述的方法，其特征在于所述方法的步骤a)、b)和c)中的至少一个步骤以“一锅法”进行。
79.根据权利要求73所述的方法，其特征在于所述方法的步骤a)、b)和c)中的至少一个步骤以“一锅法”进行。
80.根据权利要求76所述的方法，其特征在于所述方法的步骤a)、b)、c)和d)中的至少一个步骤以“一锅法”进行。
81.根据权利要求78所述的方法，其特征在于所述方法的所有步骤a)、b)和c)以“一锅法”进行。
82.根据权利要求79所述的方法，其特征在于所述方法的所有步骤a)、b)和c)以“一锅法”进行。
83.根据权利要求80所述的方法，其特征在于所述方法的所有步骤a)、b)、c)和d)以“一锅法”进行。
84.根据权利要求39-83中任一项所述的方法，其特征在于所述交联的聚烯丙基胺的药学上可接受的盐是盐酸盐或碳酸盐。
85.司维拉姆的药学上可接受的盐，所述司维拉姆的药学上可接受的盐是通过前述权利要求39-83中任一项所述的方法可获得的。
86.根据权利要求85所述的司维拉姆的药学上可接受的盐，其中所述盐是盐酸盐或碳酸盐。
87.根据权利要求85所述的司维拉姆的药学上可接受的盐，其特征为25.0°至27.0°的静止角和/或1.25至1.32的真密度和/或7至9的溶胀指数。
CN201210022354.7A 2011-02-01 2012-02-01 制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法 Expired - Fee Related CN102627778B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2011A000126A IT1404163B1 (it) 2011-02-01 2011-02-01 Processo per la preparazione di poliallilamine reticolate o loro sali farmaceuticamente accettabili
ITMI2011A000126 2011-02-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102627778A CN102627778A (zh) 2012-08-08
CN102627778B true CN102627778B (zh) 2017-04-12

Family

ID=43920015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210022354.7A Expired - Fee Related CN102627778B (zh) 2011-02-01 2012-02-01 制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20120196988A1 (zh)
EP (1) EP2481414B1 (zh)
CN (1) CN102627778B (zh)
BR (1) BR102012002366A2 (zh)
ES (1) ES2432347T3 (zh)
IT (1) IT1404163B1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3983340B1 (en) * 2019-06-12 2023-08-02 Nouryon Chemicals International B.V. Method for isolating carboxylic acid from an aqueous side stream

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018124264A1 (ja) 2016-12-28 2018-07-05 富士フイルム株式会社 窒素原子含有ポリマー又はその塩の乳化液、その製造方法、及び粒子の製造方法
WO2019078197A1 (ja) 2017-10-16 2019-04-25 富士フイルム株式会社 高リン血症治療剤
CA3079171C (en) * 2017-10-16 2023-09-12 Fujifilm Corporation Therapeutic agent for hyperphosphatemia and particles
JP7336541B2 (ja) 2019-06-12 2023-08-31 ヌーリオン ケミカルズ インターナショナル ベスローテン フェノーツハップ 過酸化ジアシルを生成するためのプロセス
JP7335362B2 (ja) 2019-06-12 2023-08-29 ヌーリオン ケミカルズ インターナショナル ベスローテン フェノーツハップ 過酸化ジアシルを生成するためのプロセス
CN110282715B (zh) * 2019-07-16 2021-08-31 闽江学院 一种聚季铵盐原位复合改性聚合硫酸铁的制备和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5496545A (en) * 1993-08-11 1996-03-05 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
CN1275149A (zh) * 1998-08-13 2000-11-29 株式会社日本触媒 水溶胀性交联聚合物组合物及其制备方法
US7048917B1 (en) * 1998-01-09 2006-05-23 Genzyme Corporation Fat-binding polymers

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000063259A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Abbott Laboratories Process for producing cross-linked polyallylamine hydrochloride
IL147361A0 (en) * 1999-07-14 2002-08-14 Geltex Pharma Inc Fat-binding polymers, optionally combined with lipase inhibitors
US6362266B1 (en) 1999-09-03 2002-03-26 The Dow Chemical Company Process for reducing cohesiveness of polyallylamine polymer gels during drying
JP2009536246A (ja) * 2006-05-05 2009-10-08 ゲンズイメ コーポレーション ホスフェート捕捉剤としてのアミン縮合重合体
RU2009111853A (ru) * 2006-09-01 2010-10-10 Юсв Лимитед (In) Способ получения гидрохлорида севеламера и его лекарственной формы
EP2168992A1 (en) * 2007-07-11 2010-03-31 Toray Industries, Inc. Crosslinked polyallylamine or acid addition salt thereof, and use thereof for medical purposes
EP2016947A1 (en) 2007-07-17 2009-01-21 Chemo Ibérica, S.A. Novel one step process for preparing cross-linked poly(allylamine) polymers
BRPI0911041A2 (pt) 2008-04-08 2016-07-05 Usv Ltd processo para a preparação de sal de polímero de amina

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5496545A (en) * 1993-08-11 1996-03-05 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US7048917B1 (en) * 1998-01-09 2006-05-23 Genzyme Corporation Fat-binding polymers
CN1275149A (zh) * 1998-08-13 2000-11-29 株式会社日本触媒 水溶胀性交联聚合物组合物及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3983340B1 (en) * 2019-06-12 2023-08-02 Nouryon Chemicals International B.V. Method for isolating carboxylic acid from an aqueous side stream

Also Published As

Publication number Publication date
EP2481414A1 (en) 2012-08-01
IT1404163B1 (it) 2013-11-15
BR102012002366A2 (pt) 2013-07-16
EP2481414B1 (en) 2013-07-31
US20120196988A1 (en) 2012-08-02
ITMI20110126A1 (it) 2012-08-02
ES2432347T3 (es) 2013-12-02
CN102627778A (zh) 2012-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102627778B (zh) 制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法
ES2358381T3 (es) Nuevo procedimiento de una etapa para la preparación de polímeros de poli(alilamina) reticulados.
CN103502203B (zh) 制备l-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法
US10781165B2 (en) pH-responsive amphoteric surfactant n-lauryl-(α-alkyl)-β-aminopropionic acid and preparation method and uses thereof
CN105753888A (zh) 一种游离态依度沙班的制备方法
CN109563055A (zh) 氨基吡嗪类化合物或盐、异构体、其制备方法及用途
EP3310795B1 (en) Polymerization of silyl- and fluoro-containing monomers
ES2661965T3 (es) Complejos de coordinación polimerizables y materiales poliméricos obtenidos a partir de dichos complejos
KR101837104B1 (ko) 수크랄페이트 합성 방법 및 이에 의한 수크랄페이트
WO2018153381A1 (zh) 一种适用于工业化生产的高纯度异硫氰酸酯类化合物制备方法
CN103193904B (zh) 一种分散法制备含氟聚合物的方法
JP2017061422A (ja) 高純度パラスチレンスルホン酸エステル及びその製造方法
AU2022424144A1 (en) Lipid and composition used for delivery
CN104130146B (zh) (4s)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法
CN112707869B (zh) 一种达可替尼杂质及其制备方法
JP4977099B2 (ja) ラジカル重合性基含有環状ポリスルフィドおよびその製造方法並びにその重合体
CN112479937B (zh) 一种2-[[三(羟甲基)甲基]氨基]乙磺酸的制备方法
CA3188286A1 (en) Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate and methods of synthesis
CN110092734A (zh) 一种2-（苯基亚甲基）丙二腈或其衍生物的串联合成方法
CN105688738B (zh) 二聚水杨酸盐阳离子偶联表面活性剂及其制备方法
CN104817563B (zh) 培美曲塞‑n,n‑二苄基乙二胺盐的制备方法
CN118084698A (zh) 一种含炔基的可电离脂质化合物及其合成方法与在医药上的应用
CN118724774A (zh) 一类含n-o键胍类化合物、其制备方法及应用
AU2021338857A1 (en) Linear and cyclic aromatic oligoamides, methods of making same and uses thereof
EP2542546A1 (en) Process for the preparation of a polymorph of strontium ranelate

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170412

Termination date: 20180201