BR102012002366A2

BR102012002366A2 - processo para preparaÇço de polialilaminas reticuladas ou seus sais aceitÁveis do ponto de vista farmacÊutico

Info

Publication number: BR102012002366A2
Application number: BRBR102012002366-0A
Authority: BR
Inventors: Mauro Gaboardi; Erminio Oldani
Original assignee: Chemi Spa
Priority date: 2011-02-01
Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2013-07-16
Also published as: US20120196988A1; ITMI20110126A1; ES2432347T3; CN102627778B; CN102627778A; EP2481414B1; EP2481414A1; IT1404163B1

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DE POLIALILAMINAS RETICULADAS OU SEUS SAIS ACEITÁVEIS DO PONTO DE VISTA FARMACÊUTICO. A presente invenção se refere a um processo para a preparação de polialaminas reticuladas ou de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A invenção se refere aina a um processo para a preparação de Sevelamer ou de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, de preferência sais de cloridrato ou carbonato, usados no tratamento de hiperfosfatemia, e tendo boa capacidade de escoamento, baixa porosidade e/ou um índice de intumescimento entre 7 e 9.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE POLIALIIiAMINAS RE TICULAD AS OU SEUS SAIS ACEITÁVEIS DO PONTO DE VISTA FARMACÊUTICO".

DESCRIÇÃO

A presente invenção se refere a um processo para a preparação de polialilaminas reticuladas ou de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A invenção também se refere a um processo para a preparação de Sevelamer, ou de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, de preferência sais cloridrato ou carbonato, usados no tratamento de hiperfosfatemia e tendo boa capacidade de escoamento, baixa porosidade e/ou um índice de intumescimento entre 7 e 9.

CAMPO DA INVENÇÃO

A hiperfosfatemia frequentemente acompanha doenças ligadas à insuficiência renal, que é uma condição crônica cada vez mais difundida, associada com uma perda progressiva da função renal que frequentemente complica o curso de outras doenças, tais como diabetes ou doenças cardiovasculares. Especialmente, quando ela se encontra presente durante longos períodos de tempo, a hiperfosfatemia leva a anomalias graves no metabolismo de fósforo e cálcio, produzindo a calcificação dos tecidos moles, tais como, por exemplo, juntas, pulmões, olhos, 10

15

20

vasos, artérias etc.

A hiperfosfatemia é geralmente tratada com ligantes do grupo fosfato, tais como polímeros de troca de ânions. Estes polímeros levam a uma redução no nível do fosfato no sangue sem aumentar a absorção de outros compostos indesejáveis do ponto de vista clínico. As polialílaminas reticuladas, Sevelamer, por exemplo, se encontram entre os polímeros de troca de ânions que são usados amplamente no tratamento de hiperfosfatemia. A Sevelamer, que é uma polialilamina reticulada com epicloridrina,- foi comercializada inicialmente na forma de cloridrato e mais recentemente na forma de carbonato. O carbonato de Sevelamer tem uma eficácia análoga à do cloridrato de Sevelamer, mas é mais bem tolerado pelos pacientes.

A Sevelamer é um composto de fórmula estrutural (!) e de fórmula empírica (Ia):

[(C3H7N)a-Hb ' (C9H17N2O) c] m, em que:

- a+b:c = 9:1;

- m é um número inteiro.

Ele é descrito na patente européia EP 716606 Bl e

comercializado com a denominação Renvela® (carbonato de Sevelamer) e Renagel® (cloridrato de Sevelamer).

Alguns documentos descrevem a preparação de Sevelamer.

A patente européia EP716606B1 descreve a preparação de cloridrato de Sevelamer pela polimerização de alilamina na presença de um iniciador e a subsequente reticulação com spiclozriciiriricí

A patente européia EP 1175451 Bl descreve a preparação de Sevelamer pela reação de polialilamina e um agente reticulador, tal como epicloridrina ou 1,3-dicloro-2- propanol em um meio básico, em água ou em um solvente miscível com água.

0 pedido de patente WO 2009/010531 descreve a preparação de Sevelamer pela reação de alilamina com 1,3- bi-alilamino-2-propanol como agente reticulador.

O pedido de patente WO 2009/125433 descreve a preparação de carbonato de sevelamer por reticulação de carbonato de polialilamina com epicloridrina, opcionalmente na presença de um emulsificante e/ou de um tensoativo. O carbonato de polialilamina é obtido por tratamento básico do cloridrato de polialilamina e reação subsequente com uma fonte de carbonato.

0 pedido de patente WO 2001/18073 descreve a 5 preparação de Sevelamer com baixo índice de coesão, que é obtido somente depois de diversas etapas que resultam na reação de uma solução aquosa de polialilamina com um agente reticulador tal como epicloridrina, lavagem da solução aquosa com uma solução de álcool/água na presença de um 10 tensoativo, secagem do polímero reticulado, trituração e, finalmente, tamisação.

0 pedido de patente WO 01/05408 descreve a reação de polialilaminas com "agentes modificadores" para a preparação de derivados de polialilamina, em que os átomos 15 de nitrogênio dos grupos amino são ligados a substituintes hidrófobos dos agentes modificadores. Mais especificamente, WO 01/05408 descreve o uso de glicidol como agente modificador. A reação da polialilamina com glicidol, no entanto, não permite que ele seja reticulado, conforme 20 mostrado no Exemplo Comparativo 6 do presente pedido.

Continua a haver, portanto, a necessidade de se oferecer um processo para a preparação de polialilaminas reticuladas ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, que seja reproduzível, possa ser facilmente industrializado sem o emprego de reagentes tóxicos e que permita a produção direta de polialilaminas reticuladas ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico com uma boa capacidade de escoamento e/ou baixa porosidade, sem 5 processos adicionais tais como, por exemplo, trituração, liofilização ou secagem por pulverização.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi descoberto agora com surpresa que polialilaminas reticuladas ou seus sais aceitáveis do ponto de vista 10 farmacêutico podem ser produzidos por um processo simples, que pode ser usado a um nível industrial para produzir grandes quantidades de produto sem o uso de reagentes tóxicos e sem outras etapas de processo.

A presente invenção se refere, portanto, a um processo para a preparação de polialilaminas reticuladas ou de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e que compreende as seguintes etapas:

a) polimerização da alilamina de fórmula (II)

2 0 na presença de um radical iniciador, em um meio ácido,

em um solvente polar ou em uma mistura de solventes polares para produzir uma polialilamina;

b) reticulação da polialilamina obtida na etapa a) em um meio básico com um agente reticulador de fórmula (III)

OSO2R

(III),

em que R é um grupo alquila Ci-C6 ou um grupo arila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila e/ou grupos que atraem elétrons, em um solvente polar ou em uma mistura de solventes polares para produzir um polímero;

c) salificação do polímero obtido na etapa b) , de preferência com um sal aceitável do ponto de vista

farmacêutico; e

d) conversão opcional do polímero salificado obtido na etapa c) em um outro sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Outro aspecto da presente invenção se refere à preparação de Sevelamer ou de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, de preferência sais cloridrato ou carbonato.

Finalmente, um objeto da presente invenção consiste no Sevelamer ou seus sais aceitáveis do ponto de vista 20 farmacêutico, de preferência sais cloridrato ou carbonato, que podem ser obtidos pelo processo mencionado acima e, especialmente, o Sevelamer ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, de preferência sais cloridrato ou carbonato, tendo um ângulo de repouso entre 25,0° e 27,0° e/ou uma densidade real entre 1,25 e 1,32 e/ou um índice de intumescimento entre 7 e 9.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Todos os termos que são usados no presente pedido devem ser subentendidos como tendo o seu significado convencional, conforme eles são conhecidos na técnica, a não ser que seja indicado em contrário. Outras definições mais específicas para alguns termos conforme usados neste pedido são dadas abaixo e devem sempre ser aplicadas em toda a descrição e nas reivindicações, a não que uma definição explicitamente diferente dê uma significância

ΤΠ3 T_c 3.mp 1 ci

0 termo "polímero" se refere não somente a um homopolímero, como também a um copolímero.

0 termo "polialilamina" se refere a um polímero que compreende alilamina como a unidade repetitiva.

0 termo "unidade repetitiva" se refere a uma parte da cadeia polimérica que deriva de uma única molécula de um monômero.

0 termo "reticuladas" se refere às interconexões entre as cadeias poliméricas.

0 termo "agente reticulador" se refere a um agente que produz a reticulação, ramificação, ou uma combinação delas.

0 termo "alquila se refere a um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila Ci-C6 incluem, mas sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, n-hexila. 0 grupo alquila Ci-C6 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos que atraem elétrons.

O termo "arila" se refere a um carbociclo aromático constituído por 1 ou 2 anéis fundidos ou ligados entre si por uma única ligação. Exemplos de grupos arila incluem, mas sem limitação, fenila, e α-naftila ou β-naftila. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila C1-C6 c/ou grupos que atraem elétrons.

O termo "grupo que atrai elétrons" se refere a um grupo que tende a estabilizar os ânions carbono ajudando a dispersar a sua carga negativa. Exemplos de grupos que atraem elétrons incluem, mas sem limitação, halogênios, tais como os grupos flúor, cloro, bromo, iodo; o grupo nitro (NO2) ; e o grupo nitriia (CN) .

0 termo "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" se refere a sais inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Exemplos de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico incluem, mas sem limitação, carbonato, cloridrato, bromidrato, sulfato, sulfato ácido, citrato maleato, fumarato, trifluoracetato, 2-naftaleno-sulfonato e para-tolueno-sulfonato. Outras informações sobre sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser encontradas em manuais de química farmacêutica, tais como: Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, c. Wermuth, WILEY-VCH (Eds., 2008, pp. 127-133).

O termo "um recipiente" se refere a duas ou mais reações consecutivas que são conduzidas sem isolamento do produto ou dos produtos intermediários respectivos.

0 termo "aproximadamente" inclui a faixa do erro experimental que pode ocorrer em uma medição.

A presente invenção se refere a um processo para a

^ 0]O3 2T 3 Ç 3 O Ó. S p 01 i 31 i 13. mi Í13 S ÍCU.l3CÍ3S Q1J SSUlS SclÍS

aceitáveis do ponto de vista farmacêutico que compreende as seguintes etapas:

a) polimerização da alilamina de fórmula (II)

______ NH2 (II),

na presença de um radical iniciador, em um meio ácido, em um solvente polar ou em uma mistura de solventes polares para produzir uma polialilamina;

b) reticulação da polialilamina obtida na etapa a)

em um meio básico com um agente reticulador de fórmula (III)

O

OSO2R

(III), em que R é um grupo alquila Ci-C6 ou um grupo arila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila e/ou grupos que atraem elétrons, em um solvente polar ou em uma mistura de solventes polares para produzir um polímero;

c) salificação do polímero obtido na etapa b) , de

preferência com um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico; e

d) conversão opcional do polímero salificado em um outro sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Outro aspecto da presente invenção se refere à

preparação de Sevelamer ou de seus sais aceitáveis do ponto

/Ho T 7 I O Ή ^ jT r*m D PCiiif ϊ /Ho nrciforono·! ^ n ti i c /■“· Ί λ v Ί r] ^ /λ /-\it

s-λ. w v _l_ k_/ ^ j. UilUUUUU \__1-UUJ UU U J- UJ- V___ X i \___ _1_ _____U U _l_ ___________________W Ui

carbonato.

Outro aspecto da presente invenção se refere a 15 Sevelamer ou a seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, de preferência sais cloridrato ou carbonato, que podem ser obtidos pelo processo da presente invenção e que têm um ângulo de repouso entre 25,0° e 27,0° e/ou uma densidade real entre 1,25 e 1,32 e/ou um índice de 20 intumescimento entre 7 e 9.

É preferível que pelo menos uma das etapas e, ainda mais preferível, que todas as etapas a) , b) , c) e d) do processo da presente invenção sejam conduzidas em "um recipiente". A alilamina de fórmula (II) é polimerizada na presença de um radical iniciador em um meio ácido em um solvente polar ou em uma mistura de solventes polares.

Qualquer radical iniciador conhecido dos versados na técnica pode ser usado na presente invenção. O radical iniciador é selecionado, de preferência, de compostos de nitrogênio, sendo mais preferíveis azo-bis

isobutironitrila, dicloridrato de 2,2'-azo-bis(2-

amidinopropano), ou dicloridrato de 2,2'-azo-bis[2-(2- imidazolin-2-il)propano] (VA-044); peróxidos orgânicos, sendo mais preferíveis peróxido de benzoíla, peróxido de

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u _1_ C. x. UiLLXXU ^ U χ_ UAJ-UW UC UJ.L- UilU-L -L CX ^ <3 J- UAXUU U <3

isopropilbenzeno; peróxidos inorgânicos, sendo mais preferíveis peróxido de hidrogênio, peróxido de sódio, ou 15 peróxido de potássio; compostos que podem ser ativados por reações térmicas ou de óxi-redução, ou por uma combinação delas. É mais preferível que o radical iniciador seja um composto nitrogenado, sendo ainda mais preferível que seja dicloridrato de 2,2' -azo-bis(2-amidinopropano) ou

dicloridrato de 2,2'-azo-bis [2-(2-imidazolin-2-il)propano] (VA-044).

A relação molar de alilamina para o radical iniciador se encontra, de preferência, entre 20:1 e 50:1, sendo mais preferível entre 20:1 e 35:1. A reação de polimerização da etapa a) é conduzida na presença de um ácido. 0 ácido é, de preferência, um ácido inorgânico, sendo mais preferível ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido 5 fosfórico, ou semelhante. É ainda mais preferível que ele seja ácido clorídrico.

Qualquer solvente polar conhecido dos versados na técnica pode ser usado no processo da presente invenção. O solvente polar é selecionado, de preferência, de água; um 10 éster, sendo mais preferível acetato de etila ou acetato de butila; uma nitrila, sendo mais preferível acetonitrila; um éter, sendo mais preferível tetraidrofurano ou uioxano; uma amida, sendo mais preferível dimetilformamida ou dimetil acetamida; um sulfóxido, sendo mais preferível dimetil 15 sulfóxido, ou suas misturas, sendo ainda mais preferível água.

A reação de polimerização é conduzida a uma temperatura tal, que a reação chega a se completar, de preferência, a uma temperatura entre a temperatura de 20 decomposição do radical iniciador e a temperatura de refluxo da mistura de reação, estando mais preferivelmente entre 60 e 80°C.

A polialilamina então obtida pode ser isolada por técnicas de separação bem conhecidas dos versados na técnica, tais como: extração, filtração, cristalização, precipitação e semelhantes, ou pode ser usada diretamente sem isolamento ou purificação na etapa b) de reticulação subsequente. A polialilamina é, de preferência, não isolada.

Depois de se ajustar o pH da mistura de polimerização da etapa a) para valores básicos com a adição de uma base, faz-se reagir a polialilamina com o agente reticulador de fórmula (III)

em que R é um grupo alquila Ci-C6 ou um grupo arila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila e/ou grupos que atraem elétrons. É preferível que R seja selecionado dentre metila, triflúor-metila, p-tolila e m15 nitro-fenila; sendo 'mais preferível m-nitro-fenila ou ptolila. 0 agente reticulador de fórmula (III) é, de preferência, ra-nitrobenzensulfonila glicidol ou tosil glicidol.

presença de uma base. Qualquer base conhecida dos versados

10

(TTT)

A reação de reticulação da etapa b) é conduzida na

na técnica pode ser usada na presente invenção para se

ajustar o pH da solução para valores básicos. É preferível

que a base seja uma base inorgânica, sendo mais preferível hidróxido de sódio ou potássio ou carbonato de sódio ou potássio, sendo ainda mais preferivelmente hidróxido de sódio.

0 agente reticulador de fórmula (III), na forma sólida 5 ou em solução, é acrescentado à solução de polialilamina. Qualquer solvente polar ou mistura de solventes polares conhecidos dos versados na técnica pode ser usado na presente invenção. É preferível que o composto de fórmula (IIII) seja usado em solução em um solvente polar, sendo 10 mais preferível água, sendo ainda mais preferível acetato de etila.

A concentraçao do agente reticulador de formuxa im) se encontra, de preferência, entre 0,5 e 2 mol/L, sendo mais preferível entre 1,2 e 1,8 mol/L.

0 agente reticulador de fórmula (III) pode ser

preparado por qualquer método conhecido dos versados na técnica, conforme descrito em J. Org, Chem., 1989, 54, 1295-1304, por exemplo. 0 composto de fórmula (III) pode ser preparado conforme mostrado a título de exemplo no 20 Esquema 1, fazendo-se reagir o glicidol de fórmula (IV), que é um produto comercial, com o haleto de sulfonila RSO2X de fórmula (V) em que R tem o significado definido cima e X é um halogênio, cloro, bromo ou iodo, por exemplo. A reação tem lugar em um meio básico, de preferência com o uso de uma base orgânica tal como uma amina, trietilamina ou diisopropil etilamina, por exemplo; uma amidina, tal como 1,8-diazadiciclo[5,4,O]undec-7-eno, por exemplo; ou uma base aromática, tal como piridina, por exemplo. É mais preferível que a base seja trietilamina ou diisopropil etilamina.

Esquema 1

R-SO2-X

IYL

R

UVJ (IlI) °2

0 composto de fórmula (III) pode ser isolado de acordo

Γ' rim Ηλο t-> a -h ó τί -ΐ +* a -ί ο

f' Γ\ΤΓ\/~\

por exemplo, extração, filtração cristalização, precipitação e semelhantes, ou pode ser usado sem outra separação e purificação acrescentando-se a solução que o contém diretamente à mistura de polialilamina.

Depois da adição do agente reticulador de fórmula (III), a mistura de reação é agitada, de preferência, durante 6 a 14 horas, sendo mais preferível 10 a 12 horas. 20 É obtido um polímero sólido de fácil manuseio. A mistura de reação é então acidificada com a adição de um ácido para resultar no polímero salificado.

Qualquer ácido conhecido dos versados na técnica pode ser usado na presente invenção para a salificação do polímero. É preferível que o ácido seja um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, sendo mais preferível um ácido inorgânico, sendo ainda mais preferível ácido clorídrico.

0 polímero salificado pode ser isolado por técnicas

conhecidas dos versados na técnica, tais como precipitação, filtração com ou sem pressão e/ou a vácuo, cristalização, centrifugação, decantação e semelhantes.

É preferível que o polímero salificado seja um cloridrato ou um carbonato, sendo mais preferível um carbonato.

Qualquer método conhecido dos versados na técnica pode ser usado para se obter o carbonato do polímero. É preferível que o cloridrato do polímero seja convertido no 15 carbonato correspondente por reação com uma fonte de carbonato. É preferível, de acordo com um aspecto da invenção, que o cloridrato do polímero seja suspenso em água e seja acrescentada uma fonte de carbonato, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, por exemplo, de 20 preferência, carbonato de sódio. A mistura de reação tem a temperatura levada a um nível adequado entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reação, de preferência entre a temperatura ambiente e 40°C. 0 polímero na forma do sal de carbonato é separado do licor mãe, lavado e desidratado.

0 processo da presente invenção permite a preparação de polialilaminas reticuladas ou de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, de preferência Sevelamer ou 5 seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, sendo mais preferível o sal cloridrato ou carbonato, sendo ainda mais preferível o sal carbonato.

0 processo da presente invenção é um processo eficiente e barato, com bom rendimento, que pode ser 10 repetido e tem lugar e condições muito brandas sem o uso de tensoativos e/ou substâncias tóxicas. O processo da presente invenção pode ser usado facilmente em uma escala industriai para a preparação de grandes quantidades de produto e permite que o produto final seja produzido com 15 características físicas e químicas bem definidas, o que leva a uma fácil manipulação do sólido obtido, sem que haja necessidade de outros processos, tais como trituração, liofiiização ou secagem por pulverização.

No campo farmacêutico, a capacidade de escoamento do pó e a densidade real do produto são fatores que são extremamente importantes para a facilidade de manuseio do sólido, para armazenagem ótima e para a preparação de formulações farmacêuticas.

O Sevelamer e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como o sal cloridrato e carbonato, que podem ser obtidos pelo processo da presente invenção, têm boa capacidade de escoamento, boa porosidade, e/ou um indice de intumescimento entre 7 e 9.

A capacidade de escoamento de um pó é determinada por

medição do ângulo de repouso correspondente. 0 ângulo de repouso medido no Sevelamer ou nos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, que são obtidos pelo processo descrito na presente invenção se encontra entre 25,0° e 27°,0.

O ângulo de repouso foi medido de acordo com o método descrito em European Pharmacopocia 6.0 (2010); 100 g de produto foram introduzidos em uma tremonha tendo um furo bloqueado colocado a 10 cm de uma superfície. 0 furo foi 15 aberto, deixou-se o pó escoar para fora e o tempo de escoamento foi medido.

A porosidade de um pó é determinada pela medição da sua densidade real. üma densidade real elevada indica uma baixa porosidade, uma vez que há uma quantidade menor de espaços intersticiais vazios.

0 Sevelamer e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como os sais cloridrato e carbonato que podem ser obtidos pelo processo descrito na presente invenção têm uma densidade real entre 1,25 e 1,32. A densidade real foi medida de acordo com o método de picnometria do hélio conforme descrito em ASTM B923-02 "Standard Test Method for Metal Powder Skeletal Density by Helium or Nitrogen Pycnometry".

0 Sevelamer e os seus sais aceitáveis do ponto de

vista farmacêutico, tais como os sais cloridrato e carbonato que podem ser obtidos pelo processo descrito na presente invenção têm um índice de intumescimento entre 7 e

9.

Um índice de intumescimento elevado significa que o

polímero incorpora água até adotar um volume igual ao valor

I ^ -1 /*\ -I -V-S V-J -I /-i y-y \ -I V“> -I— n I w Λ I Wl \ V—» 4— Λ "1 VV-k \ >—0 v—v v—J y—v —\ V*1 V-V

UW ±UUi.UC . U IliUlL-C UC -LilU L-IiLLC OUXlUCil L-U XUX IUC U X UU UC Cl U U X UU

com o procedimento descrito na patente WO 01/18073, que é incorporada ao presente documento a título de referência.

A capacidade de seqüestrar fosfatos do Sevelamer e dos

seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como dos sais cloridrato e carbonato, podem ser obtidos pelo processo descrito na presente invenção, se encontra entre 5,0 e 6,0 mmol/g.

2 0 Em uma modalidade preferida da presente invenção, para

se obter Sevelamer ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, a reação de polimerização de alilamina é conduzida com o uso, como radical iniciador, de dicloridrato de 2.2'-azo-bis[2-(2-imidazolin-2-il)propano] (VA-044) numa relação molar de alilamina para radical iniciador de aproximadamente 23:1 e de ácido clorídrico como o ácido. 0 solvente polar usado é água. A reação de polimerização é conduzida a uma temperatura de 30-50°C, de preferência a aproximadamente 40°C.

A reação para a reticulação da polialilamina então obtida é conduzida em um meio básico com a adição de hidróxido de sódio e um dos agentes reticuladores de fórmula (IIIa) ou (IIIb) dados abaixo, isto é, o tosil glicidol ou m-nitrobenzeno sulfonil glicidol,

respectivamente, em acetato de etila

NO,

A reação dura aproximadamente 10 a 12 horas.

0 pH é então ajustado para ácido com a adição do ácido clorídrico. 0 sólido assim obtido, que corresponde a cloridrato de Sevelamer, é suspenso em água e acrescenta-se carbonato de sódio. A temperatura é levada a aproximadamente 30-35°C. Depois de se lavar com isopropanoi, é obtido carbonato de Sevelamer.

Mesmo que tenham sido descritos os aspectos característicos da presente invenção, modificações e equivalentes que são evidentes aos versados na técnica estão incluídos na presente invenção.

A presente invenção será ilustrada abaixo por meio de alguns exemplos que não devem ser considerados como limitando o âmbito da invenção.

EXEMPLOS

As abreviaturas abaixo se referem às definições dadas abaixo, respectivamente:

AcOEt (acetato de etila); TEA (trietilamina); TLC (Cromatografia de Camada Delgada); HCl (ácido clorídrico);

h (hora); t.a. (temperatura ambiente); VA-044 diclor ídidto de (2,2'-azo-bis[2-(2-imidazolin-2-il)propano]).

C1VQmrv I /-N 1 W J.

15

Síntese de tosil glicidol (IIIa)

SO2Cl

OH

(IV)

AcoEt (800 mL) e TEA (162, 72 g, 1,61 mol) foram 20 introduzidos em um frasco de 3 gargalos de 2 litros com um agitador magnético, termômetro e resfriador e foi acrescentado cloreto de tosila (286 g, 1,5 mol) porção a porção. Levou-se a temperatura a O0C e acrescentou-se glicidol (IV) gota a gota durante um período de 1 hora. 10

15

20

Fez-se a mistura reagir de um dia para o outro e deixou-se voltar lentamente até a t.a. A reação foi monitorada por TLC (hexano/AcoEt 8:2). Depois de completa a reação, foram acrescentados 250 mL de H2O e foram obtidas duas fases transparentes. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 100 mL de H2O contendo aproximadamente 10 g de NaCl. A desidratação foi conduzida com sulfato de sódio e fez-se evaporar o AcoEt. 0 tosil glicidol (IIIa) puro foi obtido em forma de um sólido ceroso branco brilhante com baixo ponto de fusão (370 g). Rendimento: 96%.

RMN 1H (CDCl3, 200MHz): 7,791 (d 2H) ; 7, 344 (d 2H) ;

Δ IHH 1H1 · T QTI CHH IHl · T 1 C. Ί 1U\ · O TQQ í™ lu\ ·

^ f ^ ^ f ^ ^ , .J. W í XU / t f ' ^

2,575 (m IH) ; 2,439 (s 3H) .

Exemplo 2

Sintese de m-nitrobenzeno sulfonil glicidol (IIIb)

-NO,

SO2Cl

OH

(IV)

AcoEt (20 mL) e TEA (2,53 g, 0,025 mol) foram introduzidos em um frasco de 3 gargalos de 50 ml com um agitador magnético, termômetro e resfriador e acrescentouse cloreto de m-nitrobenzeno sulfonila (5 g, 0,0226 mol) porção a porção. A temperatura interna foi levada a 0°C e acrescentou-se glicidol (IV) (1,84 g, 0,025 mol) gota a gota durante um período de 1 hora. Fez-se a mistura reagir de um dia para o outro e deixou-se que voltasse lentamente para a t.a. A reação foi monitorada por TLC (hexano/AcoEt 5 8:2) . Depois de completa a reação, foram acrescentados 10 mL de H2O e foram obtidas duas fases transparentes. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 10 mL de H2O contendo aproximadamente I g de NaCl. A desidratação foi efetuada com sulfato de sódio e fez-se 10 evaporar AcoEt. Foi obtido m-nitrobenzeno-sulfonil glicidol (IIIb) puro em forma de um sólido ceroso de cor amarela

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78,6%.

RMN 1H (CDCl3, 300MHz): 8,75 (d 1H) ; 8,52 (dd, 1H) ; 8,24 (dd 1H); 7,81 (t 1H); 4,45 (dd 1H); 4,03 (dd 1H); 3,20 (m 1H); 2,83 (m 1H); 2,61 (m 1H).

Exemplo 3

Preparação de cloridrato de Sevelamer com o uso de tosil glicidol (IIIa) como reticulador.

HCl a 37% (38 g, 0, 385 mol) foi introduzido em um

frasco de 4 gargalos de 250 mL com um agitador mecânico, resfriador e termômetro e foi diluído com água (24 mL) . A temperatura foi levada a 2-4°C e alilamina (20 g, 0,35 mol) foi acrescentada gota a gota. Depois de completada a adição gota a gota, a temperatura foi levada para 72-73°C. Durante o aquecimento, a aproximadamente 40°C, foi acrescentado o iniciador VA-044 (4,8 g, 0,015 mol). Fez-se a mistura reagir durante 4 horas. A solução aquosa estava 5 transparente e a viscosidade aumentou com o tempo. A solução teve o pH ajustado para 10 com MaOH a 50% e foi acrescentada gota a gota a solução de tosil glicidol (IIIa) em AcoEt (20 g, 0,0877 mol em 50 mL) A adição foi conduzida durante um período de 1 hora. Fez-se a mistura reagir de um 10 dia para o outro e foi obtido um produto gelatinoso. Foi acrescentado mais AcoEt (80 mL). Ajustou-se o pH da mistura

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lavado com uma mistura de água/isopropanoi (2 x 250 mL) e com isopropanol (2 x 250 mL) . Foram obtidos 50 g de um sólido úmido. 0 sólido foi seco em um forno, sendo obtidos 38 g de cloridrato de Sevelamer que continuava úmido e que foi usado inalterado na etapa seguinte.

Exemplo 4

Preparação de carbonato de Sevelamer 2 0 0 cloridrato de Sevelamer (28 g) foi suspenso em água

(420 mL) . Carbonato de sódio (17,5 g, 0,165 mol) foi acrescentado durante a agitação. A temperatura foi levada a 30-35°C e continuou-se com a agitação durante aproximadamente 30 minutos. Foram acrescentados 200 mL de isopropanol e a mistura foi filtrada em um filtro Buchner. 0 sólido foi lavado com uma mistura de água/isopropanol (1:1) (1 x 250 mL) e com isopropanol (250 mL) . Foram obtidos 35 g de um sólido úmido. O produto foi seco em um forno a vácuo resultando em 16 g de carbonato de Sevelamer.

Exemplo 5

Preparação de Sevelamer com o uso de m-nitrobenzeno sulfonil glicidol (IIIb) como reticulador

HCl a 37% (4,8 g, 0, 0487 mol) foi introduzido em um 10 frasco de 3 gargalos de 50 mL com um agitador magnético,resfriador e termômetro e foi diluido com H2O (2 mL) . A temperatura foi levada a 2-4°C e alilamina (2,53 g, 0,0443 mol) foi acrescentada gota a gota. Depois de completa a adição gota a gota, a temperatura foi levada a 72-73°C. 15 Durante o aquecimento, a aproximadamente 40°C, foi acrescentado o iniciador VA-044 (0,62 g, 0,0019 mol). Fezse a mistura reagir durante 4 horas. A solução aquosa estava transparente e a viscosidade aumentou com o tempo. Quando tinham decorrido 4 horas, a água em excesso 20 (aproximadamente 15 mL) foi destilada, ajustou-se o pH da solução para 10 com NaOH a 50% (2g) e foi acrescentada gota a gota a solução de irj-nitrobenzeno sulfonil glicidol (IIIb) em AcoEt (4,3 g, 0,0166 mol em 11 mL) . A adição foi efetuada durante um período de aproximadamente 1 hora. Fezse a mistura reagir durante 14 horas a 70°C. A gelatinização foi observada depois de somente meia hora. Outros 80 mL de AcoEt foram acrescentados para melhorar a decomposição do produto. Ajustou-se o pH para ácido com HCl 5 a 37% e filtrou-se através de tecido. 0 sólido foi lavado com mistura de água/isopropanol (3:1) (2 x 50 mL) e com isopropanol (3 x 50 mL) . 0 produto foi seco em um forno a 60°C, resultando em 6,68 g de cloridrato de Sevelamer. Exemplo 6 (comparativo)

Preparação de cloridrato de Sevelamer com o uso de

glicidol como reticulador

HCl a 37% (3,49 g, 0,-0957 mol) foi introduzido em um frasco de 4 gargalos de 100 mL equipado com um agitador mecânico, resfriador e termômetro e foi diluído com água (6 mL). A temperatura foi levada a 2-4°C, e alilamina (4,97 g,

0,0870 mol) foi acrescentada gota a gota. Depois de completa a adição gota a gota, a temperatura foi levada a 72-73°C. Durante o aquecimento, a aproximadamente 40°C, o iniciador VA-944 (1,21 g, 0,00373 mol) foi acrescentado. 20 Fez-se reagir a mistura durante 4 horas. A solução aquosa estava transparente e a viscosidade aumentou com o tempo. O pH da solução foi ajustado para 10 com NaOH a 50% e foi acrescentada gota a gota a solução de glicidol em AcoEt (1,61 g, 0,0218 mol em 12,5 mL) . A adição foi efetuada durante um período de 1 hora. Fez-se reagir a mistura de um dia para o outro e a formação de Sevelamer não oi observada, uma vez que foi obtida uma emulsão que, depois da adição de água, deu origem a uma solução transparente e, portanto, isenta de polímero.

Claims

1. Processo para a preparação de polialilaminas ou de seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a) polimerização de alilamina de fórmula (II) <formula>formula see original document page 29</formula> na presença de um radical iniciador, em um meio ácido, em um solvente polar ou em uma mistura de solventes polares para produzir uma polialilamina; b) reticulação da polialilamina obtida na etapa a) em um meio básico com um agente reticulador de fórmula (III) <formula>formula see original document page 29</formula> em que R é um grupo alquila Ci-C6, , ou um grupo arila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila e/ou grupos que atraem elétrons, em um solvente polar ou em uma mistura de solventes polares para produzir um polímero; c) salificação do polímero obtido na etapa b) , de preferência com um sai aceitável do ponto de vista farmacêutico; e, d) conversão opcional do polímero salificado em um outro sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o radical iniciador é selecionado de compostos de nitrogênio, de preferência de azo-bis-isobutironitrila, dicloridrato de 2,2'-azo-bis(2- amidinopropano) ou dicloridrato de 2, 2'-azo-bis[2-(2- imidazolin-2-il)propano] , peróxidos orgânicos, de preferência peróxido de benzoila, peróxido de di-tercamila, peróxido de dicumila, peróxido de isopropilbenzeno, peróxidos inorgânicos, de preferência peróxido de hidrogênio, peróxido de sódio, peróxido de potássio, compostos que podem ser ativados por reações térmicas ou de óxi-redução, ou uma combinação destes, sendo mais preferível que o radical iniciador seja um composto nitrogenado, sendo ainda mais preferível dicloridrato de 2,2'-azo-bis(2-amidínopropano) ou dicloridrato de 2,2’-azobis [2-(2-imidazolin-2-il)propano].

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a relação molar de alilamina para o radical iniciador está entre 20:1 e 50:1, de preferência entre 20:1 e 35:1.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de polimerização da etapa a) é conduzida na presença de um ácido inorgânico, de preferência, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, sendo mais preferível o ácido clorídrico.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente polar é selecionado de água, um éster, de preferência acetato de etila ou acetato de butila, uma nitrila, de preferência acetonitrila, um éter, de preferência tetraidrofurano ou dioxano, uma amida, de preferência dimetil formamida ou dimetil acetamida, um sulfóxido, de preferência dimetil sulfóxido ou suas misturas, sendo mais preferível a água.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a temperatura de polimerização da etapa a) varia entre a temperatura de decomposição do radical iniciador e a temperatura de refluxo da mistura de reação, de preferência entre 60 e 80°C.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo R do agente reticulador de fórmula (III) da etapa b) <formula>formula see original document page 31</formula> é selecionado de metila, trifluormetila, p-tolila e mnitrofenila, de preferência m-nítro-fenila ou p-tolila.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o agente reticulador de fórmula (III) é m-nitrobenzeno sulfonil glicidol ou tosil glicidol.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente reticulador de fórmula (III) é acrescentado à poliamina da etapa a) na forma sólida ou em solução, de preferência em solução em um solvente polar, sendo mais preferível em solução em água ou acetato de etila.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a concentração do agente reticulador de fórmula (III) em solução se encontra entre 0,5 e 2 mol/L, de preferência entre 1,2 e 1,8 mol/L.

11. Processo, dc acordo com a reivindicaçso 1, caracterizado pelo fato de que a reação de reticulação da etapa b) é conduzida na presença de uma base, de preferência de uma base inorgânica, sendo mais preferível de hidróxido de sódio ou de potássio ou de carbonato de sódio ou de potássio, sendo ainda mais preferível de hidróxido de sódio.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a salificação da etapa c) tem lugar por tratamento com um ácido, de preferência um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, sendo mais preferível um ácido inorgânico, sendo ainda mais preferível ácido clorídrico.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal aceitável do ponto de vista farmacêutico da etapa d) é carbonato.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma, e ainda mais preferivelmente todas as etapas a), b), c) e d) do processo da presente invenção sejam conduzidas em "um recipiente".

15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a polialilamina reticulada é Sevelamer e que os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são sais de cloridrato ou carbonato.

16. Sevelamer ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, de preferência sais cloridrato ou carbonato, caracterizados pelo fato de que podem ser obtidos por meio do processo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.

17. Sevelamer ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que apresentam um ângulo de repouso entre 25,0° e 27,0° e/ou uma densidade real entre 1,25 e 1,32 e/ou um índice de intumescimento entre 7 e 9.