ES2604405T3 - Un procedimiento para rilpivirina mejorado - Google Patents

Un procedimiento para rilpivirina mejorado Download PDF

Info

Publication number
ES2604405T3
ES2604405T3 ES12774414.2T ES12774414T ES2604405T3 ES 2604405 T3 ES2604405 T3 ES 2604405T3 ES 12774414 T ES12774414 T ES 12774414T ES 2604405 T3 ES2604405 T3 ES 2604405T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
hydrochloride
compound
isomer
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12774414.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Mukund Keshav Gurjar
Golakchandra Sudarshan Maikap
Shashikant Gangaram JOSHI
Sachin Aravind BADHE
Samit Satish Mehta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Emcure Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Emcure Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emcure Pharmaceuticals Ltd filed Critical Emcure Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2604405T3 publication Critical patent/ES2604405T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/04—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanogen halides, e.g. ClCN, with organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación de clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina de fórmula (II):**Fórmula** que comprende: reacción de 2,6-dimetil-4-amino-1-carboxibencilfenilamina (V)**Fórmula** con nitrito de sodio en ácido clorhídrico, seguido de tratamiento del compuesto diazotado con tetrafluoroborato alcalino para dar la correspondiente sal de tetrafluoroborato de fórmula (VI)**Fórmula** hacer reaccionar la correspondiente sal de tetrafluoroborato de fórmula (VI) con acrilonitrilo en presencia de acetato de paladio y un disolvente para dar el compuesto (VII)**Fórmula** desproteger el compuesto (VII) con un ácido, seguido de tratamiento con ácido clorhídrico para dar el compuesto (II) que tiene menos de un 0,5 % de isómero Z.

Description

DESCRIPCION
Un procedimiento para rilpivirina mejorado Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento novedoso, rentable y estereoselectivo para la smtesis de 5 clorhidrato de rilpivirina. Tfpicamente, la invencion se refiere a una smtesis estereoselectiva de un intermedio de rilpivirina clave, en concreto, clorhidrato de ^£)-4-('2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina, en la que el isomero E deseado se obtiene selectivamente con menos de un 0,5 % del isomero Z no deseado y asf se contribuye a la obtencion de clorhidrato de rilpivirina que tenga menos de un 0,1 % de isomero Z.
Antecedentes de la invencion
10 Rilpivirina, que se denomina qmmicamente
4-{[4-({4-[(1E)-2-cianoetenil]-2,6-dimetilfenil}amino)pirimidin-2-il]amino}benzonitrilo, es un inhibidor no nucleosfdico de la transcriptasa inversa (INNTI) y presenta propiedades que inhiben la replicacion del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se usa rilpivirina como su sal de clorhidrato en las formulaciones anti-VIH.
15
imagen1
Convencionalmente, diversos procedimientos seguidos de la smtesis de clorhidrato de rilpivirina (I) implican generalmente la preparacion del intermedio clave, clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina de formula
(II).
imagen2
20 Clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (II)
El documento WO 03/016306 divulgo en primer lugar la smtesis de rilpivirina que implicaba diferentes rutas para la smtesis de 4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina. La primera ruta implico la proteccion del grupo amino de 4-bromo-2,6-dimetilfenilamina mediante la conversion a N,N-dimetilmetanimidamida, seguida de formilacion que implicaba n-butillitio y dimetilformamida. El derivado de formilo resultante se trato con (cianometil)fosfonato de dietilo 25 para dar el compuesto de cianoetenilo que se desprotegio usando cloruro de zinc para producir el intermedio de cianoetenilfenilamina que tema una proporcion E/Z no divulgada. Esta ruta implicaba una secuencia de smtesis elaborada que comprendfa la proteccion de la amina mediante su conversion en imida, uso de una base altamente sensible a la humedad y piroforica, tal como butillitio y una reaccion de formilacion de bajo rendimiento. Todos estos factores hicieron que el procedimiento fuera altamente inviable a escala industrial.
30 La segunda ruta divulgada en el documento WO 03/016306 empleo 4-yodo-2,6-dimetilfenilamina como material de partida para la smtesis del intermedio de cianoetenilfenilamina, que implico la reaccion del derivado de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
dimetilfenilamina con acrilonitrilo durante al menos 12 horas a 130 °C en presencia de acetato de sodio y un catalizador heterogeneo tal como paladio sobre carbono. El aislamiento del compuesto deseado implicaba el tratamiento con disolvente con multiples disolventes seguido de evaporacion. Esta ruta tampoco da ningun detalle de la proporcion E/Z del producto intermedio insaturado. Aunque esta ruta evita el uso de ligandos de fosfina, el largo tiempo de reaccion y el problema de disponibilidad de los derivados de halo-fenilamina puros acoplados con rendimientos moderados dificulta la utilidad comercial de esta ruta.
La tercera ruta divulgada en el documento WO 03/016306 implico la reaccion de 4-bromo-2,6-dimetilfenilamina con acrilamida en presencia de acetato de paladio, tris(2-metilfenil)fosfina y N,N-dietiletanamina. La amida resultante se deshidrato usando cloruro de fosforilo para dar 4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina en un rendimiento moderado de un 67 % sin mencionar la proporcion E/Z.
Aunque la proporcion de isomeros E/Z para el derivado de cianoetenilo obtenido a partir de estas rutas no se divulga espedficamente en la patente, se descubrio, sin embargo, que la reproducibilidad de las reacciones mencionadas anteriormente proporcionaba una proporcion E/Z de entre 70/30 y 80/20.
Tambien se han publicado diversos otros procedimientos en la literatura para la introduccion del grupo cianoetenilo en rilpivirina. El documento Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48, 2072-79, divulga la reaccion de Wittig o Wadsworth-Emmons del aldeddo con cloruro de cianometiltrifenilfosfonio para proporcionar un producto que tiene una proporcion de isomeros E/Z de 80/20. Un procedimiento alternativo de reaccion de Heck que comprende la reaccion de bromuro de arilo con acrilonitrilo en presencia de tri-o-tolilfosfina y acetato de paladio dio el mismo compuesto con una proporcion de isomeros E/Z mas alta de 90/10. El procedimiento requirio la purificacion adicional en vista de la presencia de una proporcion significativa del isomero Z en el intermedio insaturado.
Se divulgo un procedimiento similar en el documento Organic Process Research and Development (2008), 12, 530-536. Sin embargo, se descubrio que la proporcion E/Z de 4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina fue de 80/20, que se descubrio que se mejoro a 98/2 (E/Z) despues de que el compuesto se convirtiera en su sal de clorhidrato utilizando una mezcla de etanol e isopropanol.
El documento WO2004/016581 tambien divulga la preparacion de clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (II) partiendo de 4-yodo-2,6-dimetilanilina y su uso para la preparacion de rilpivirina.
A partir de lo anterior, sena evidente que los procedimientos de la tecnica anterior se asociaran con las siguientes desventajas:
a) la alta proporcion de isomero Z, lo que requiere purificacion elaborada utilizando tecnicas de cromatograffa en columna, cristalizacion o tratamiento sucesivo con multiples disolventes, lo que disminuye el rendimiento global,
b) la introduccion del grupo cianoetenilo en los derivados de bencenamina formilados implica un reactivo sensible a la humedad, como n-butillitio, que no es preferente a escala industrial. Adicionalmente, el procedimiento utiliza esteres de (cianometil)fosfonato y permanece en silencio acerca de la proporcion del isomero Z y el porcentaje mas alto de impurezas lo que requiere purificacion elaborada y por ultimo, reduce el rendimiento,
c) las rutas de la tecnica anterior implican el uso de ligandos de fosfina, que son costosos, toxicos a nivel ambiental para las operaciones a gran escala,
d) los procedimientos de la tecnica anterior utilizan catalizadores de transferencia de fase, tales como bromuro de tetrabutilamonio, en cantidades estequiometricas y las reacciones se llevan a cabo a temperaturas muy altas de hasta 140-150 °C.
De esta manera, existe una necesidad de desarrollar un procedimiento mejorado, conveniente y rentable para la preparacion de clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina de formula (II) que tenga menos de un 0,5 % de isomero Z, sin la implicacion de ninguna purificacion y que no implique el uso de reactivo de fosfina y que posteriormente proporcione clorhidrato de rilpivirina (I) de conformidad con las especificaciones de regulacion.
Los autores de la presente invencion han desarrollado un procedimiento para la smtesis estereoselectiva del intermedio de rilpivirina clave, clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (II), que comprende la diazotizacion de acido N-(4-amino-2,6-dimetilfenil)carbamico, ester fenilmetilico, tambien identificado como
3,5-dimetil-4-(carboxibencilamina)-1-fenilamina o 2,6-dimetil-4-amino-1-carboxibencilfenilamina seguido de tratamiento con tetrafluoroborato alcalino para proporcionar la sal de tetrafluoroborato del ion de diazonio que esta seguido de reaccion con acrilonitrilo en presencia de acetato de paladio (II) y posterior desproteccion del grupo amino con un acido seguido de tratamiento con acido clorddrico para dar el isomero E deseado del compuesto (II) que tiene un contenido de isomero Z de menos de un 0,5 % y con un rendimiento de un 75-80 %. El compuesto (II) se convirtio posteriormente en clorhidrato de rilpivirina de formula (I) con un contenido de isomero Z de menos de un 0,1 %.
5
10
15
20
25
30
Objetivo de la invencion
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar clorhidrato de (£)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (II) que tenga menos de un 0,5 % de isomero Z mediante un procedimiento conveniente, rentable, industrialmente viable que no implique el uso de reactivos de fosfina toxicos a nivel ambiental.
Otro objetivo de la invencion es proporcionar un procedimiento que sea susceptible de la smtesis a una escala comercial y en el que el isomero E de clorhidrato de 4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (II) se sintetice selectivamente utilizando reactivos que no sean peligrosos y sensibles a la humedad.
Otro objetivo mas de la presente invencion es proporcionar un procedimiento eficiente y rentable para la preparacion de clorhidrato de rilpivirina (I) con un contenido de isomero Z de menos de un 0,1 % utilizando clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina de formula (II) que tenga menos de un 0,5 % de isomero Z no deseado.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento novedoso para la smtesis de clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina de formula (II) que tenga la pureza deseada.
Un aspecto de la invencion se refiere a un procedimiento novedoso y rentable para la preparacion de clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (II) que tenga menos de un 0,5 % de isomero Z, mediante un procedimiento que comprende la reaccion de 2,6-dimetil-4-amino-1-carboxibencilfenilamina (V) con nitrito de sodio en acido clortndrico, seguido de tratamiento del compuesto diazotizado con tetrafluoroborato de sodio para dar la correspondiente sal de tetrafluoroborato de formula (VI), que al reaccionar con acrilonitrilo en presencia de acetato de paladio y un disolvente da el compuesto (VII), que, despues de la desproteccion con un acido seguido de tratamiento con acido clortndrico, dio el compuesto (II).
Otro aspecto de la invencion se refiere a un procedimiento novedoso y rentable para la preparacion de clorhidrato de rilpivirina (I) que tenga menos de un 0,1 % de isomero Z, que comprende la reaccion de clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina de formula (II) con 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo de formula (XI), en acetonitrilo como disolvente, aislar la base libre de rilpivirina a pH alcalino, purificar opcionalmente con acetona, disolver en dimetilsulfoxido, calentar la mezcla a 50-55 °C y anadir acido clortndrico seguido de agua y aislar clorhidrato de rilpivirina que tiene menos de un 0,1 % de isomero Z a una temperatura de 25-30 °C.
Los objetivos de la presente invencion seran mas evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada.
Descripcion detallada de la invencion
Sorprendentemente, los autores de la presente invencion han descubierto que se puede preparar clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (II) que tenga menos de un 0,5 % de isomero Z con un rendimiento de un 75-80 % mediante la reaccion catalizada con acetato de paladio de acrilonitrilo con sal de tetrafluoroborato de diazonio de 2,6-dimetil-4-amino-1-carboxibencilfenilamina. Adicionalmente, se descubrio que el clorhidrato de rilpivirina obtenido a partir del compuesto (II) tema menos de un 0,1 % de isomero Z (esquema 1).
5
10
15
20
25
30
imagen3
°V_ ^ r° H1 p^CH3 NaN02 / HCI H3C>
O, /—Ph yr HN v^CHa Acrilonitrilo Acetato de Pd V<T HN . V
Tetrafluoroborato de sodio / 1 agua NHj 15-20 °c
V n*bf, Metanol / 50-70 °C ? CN
(V)
(VI) (VII)
Sal de clorhidrato de 3,5-dimetil-4- (carboxibencilamina)-l-fenilamina (Va)
i) CF3COOH / H,C 45-60°C .
ii) HCI
(»)
Clorhidrato de 2,6-dimetil-4-(2- cianoetenil)-fenil-1 -amina
HCI
Tetrafluoroborato de 3,5-dimetil-4- (carboxibencilamina)-fenil-l-diazonio
i) CH3CN / 70-90°C
ii) HO / DMSO / 45-60°C
(?a„
ci <*>
4-[(4-cloro-2-
pirimidinil)amino]benzonitrilo
2,6-dimetil-4-(2-cianoetenil)-fenil-1-
carboxibencilamina
(i)
Clorhidrato de rilpivirina
Esquema 1: procedimiento realizado en la presente invencion para la preparacion de clorhidrato de rilpivirina (I)
Se preparo el compuesto de formula (V) mediante reaccion de 2,6-dimetil-4-nitroanilina (III) con cloroformiato de bencilo para dar 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-1-nitrobenceno (acido N-(4-nitro-2,6-dimetilfenil)carbamico, ester fenilmetilico) (IV), que, a continuacion, se convirtio en clorhidrato de 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-1-fenilamina (acido N-(4-amino-2,6-dimetilfenil)carbamico, ester fenilmetilico, clorhidrato)
(Va) mediante reduccion con cloruro estannoso en metanol como disolvente.
En un modo de realizacion, se trato clorhidrato de 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-1-bencenamina de formula (Va) con nitrito de sodio en presencia de acido clotitidrico en un medio acuoso a de 0 a 25 °C para dar el compuesto de diazonio. Despues de la finalizacion de la reaccion supervisada mediante HPLC, la mezcla de reaccion se trato con una solucion acuosa de tetrafluoroborato para producir tetrafluoroborato de
3.5- dimetil-4-carboxibencilamino-1-diazonio (tetrafluoroborato de
3.5- dimetil-4-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]bencenodiazonio) (VI).
Se preparo la solucion acuosa de tetrafluoroborato disolviendo un tetrafluoroborato alcalino tal como tetrafluoroborato de sodio o tetrafluoroborato de potasio en agua para obtener una solucion acuosa al 30-50 %.
Se filtro y seco la sal de tetrafluoroborato de arenodiazonio de formula (VI) que se separo. Se anadio un disolvente organico al compuesto de formula (V).
El disolvente organico se selecciono del grupo que comprendfa etanol, metanol, isopropanol, dimetilformamida, dimetilacetamida y tetrahidrofurano.
Se anadio gradualmente acrilonitrilo a la mezcla en presencia de acetato de paladio y se agito a temperatura ambiente hasta la finalizacion de la reaccion. Se filtro la masa de reaccion y se concentro para proporcionar un residuo que contema 2,6-dimetil-4-(2-cianoetenil)-1-carboxibencilfenilamina (acido
N-[4-[(1E)-2-cianoetenil]-2,6-dimetilfenil]carbamico, ester fenilmetilico) (VII).
Se empleo un acido organico o inorganico, pero preferentemente un acido organico, tal como acido trifluoroacetico, para la desproteccion del compuesto (VII).
Se anadio acido trifluoroacetico al residuo y se agito a 40-60 °C hasta la finalizacion de la reaccion supervisada mediante TLC. La masa de reaccion se desactivo con agua y se neutralizo con amomaco lfquido. Se extrajo la mezcla con un disolvente inmiscible en agua como tolueno. Se concentro la capa organica y se trato con una mezcla de un alcohol, como isopropanol y eter, como eter diisopropilico. A continuacion, se anadio acido clorltidrico disuelto en isopropanol a la mezcla para separar el clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (II).
5
10
15
20
25
30
35
40
Es pertinente advertir que el compuesto (II) se obtuvo con un rendimiento de un 75-80 % y se descubrio que tema menos de un 0,5 % de isomero Z, que se redujo facilmente por debajo de un 0,1 % en el clorhidrato de rilpivirina.
Esto esta en fuerte contraste con los procedimientos de la tecnica anterior en los que se afsla clorhidrato de (£)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (II) con mas de un 2 % de isomero Z y se requiere purificacion repetida para obtener el isomero Z por debajo de los lfmites deseados en el clorhidrato de rilpivirina (I).
A continuacion se disolvio clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (II) en acetonitrilo y despues de la adicion de 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (XI), se calento la mezcla resultante a de 70 a 90 °C hasta la finalizacion de la reaccion supervisada mediante HPLC. A continuacion se enfrio la mezcla de reaccion a 40 °C y la base de rilpivirina comenzo a separarse cuando la mezcla de reaccion se hizo alcalina con una solucion acuosa de una base inorganica como carbonato de sodio.
A continuacion se purifico la base libre de rilpivirina sometiendola a reflujo en un disolvente organico como acetona y despues de tratamiento con carbono opcional, se concentro parcialmente, se enfrio y se filtro.
Se seco la torta humeda que tema el isomero Z = 0,6 %, se disolvio en dimetilsulfoxido y despues de mezclarse gradualmente con acido clorhndrico a 50-55 °C, se diluyo con agua a la misma temperatura.
El producto final, que se habfa separado, se filtro a de 25 a 30 °C y se lavo con agua para proporcionar clorhidrato de rilpivirina que tema menos de un 0,1 % de isomero Z. Se observo que la temperatura de filtracion era cntica para obtener el producto acabado con un contenido de isomero Z de menos de un 0,1 %.
Los autores de la invencion descubrieron que no se requena purificacion adicional, obviando asf cualquier posibilidad de perdida en el rendimiento.
Se obtuvo el compuesto de formula (XI) requerido para la preparacion de la base libre de rilpivirina como se divulga en el esquema 2.
imagen4
Se trato 4-hidroxi-2-tiometilpirimidina de formula (VIII) con 4-aminobenzonitrilo de formula (IX) en el intervalo de temperatura de 170 a 190 °C y en ausencia de un disolvente para proporcionar
4-[(4-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo de formula (X) de pureza deseada.
Se trato adicionalmente el compuesto (X) con oxicloruro de fosforo para producir 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo de formula (XI). Se llevo a cabo la reaccion en el intervalo de temperatura de 60 a 80 °C, usando tolueno como un disolvente.
Los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos de la presente invencion. Estos ejemplos ejemplifican la invencion y no se han de interpretar como limitantes del alcance de la invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1:
Smtesis de tetrafluoroborato de 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-fenil-1-diazonio (VI)
Se anadio clorhidrato de 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-1-fenilamina (150 g) a agua (1500 ml) y se enfrio la mezcla de reaccion a de 10 a 15 °C. Se anadio lentamente acido clorhfdrico concentrado (150 ml) a la masa de reaccion, seguido de adicion de solucion acuosa de nitrito de sodio al 50 % (102 ml) y se agito a la misma temperatura. Despues de la finalizacion de la reaccion supervisada mediante TLC, se anadio una solucion acuosa al 50 % de tetrafluoroborato de sodio (323 ml) a la masa de reaccion y se agito. La sal de tetrafluoroborato que se separo de la masa de reaccion se filtro y seco para producir tetrafluoroborato de 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-fenil-1-diazonio.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Rendimiento = 165 g % de rendimiento: 91 %
Ejemplo 2:
Smtesis de 2,6-dimetil-4-(2-cianoetenil)-1-carboxibencilfenilamina (VII)
Se anadio gradualmente acrilonitrilo (43,1 g) a tetrafluoroborato de 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-fenil-1-diazonio (200 g) en metanol (2000 ml). Se anadio acetato de paladio (5 g) a la masa de reaccion con agitacion a de 25 a 30 °C y se agito la masa de reaccion hasta la finalizacion de la reaccion. Tras la finalizacion, se filtro la masa de reaccion y se concentro para dar un residuo que contema 2,6-dimetil-4-(2-cianoetenil)-1-carboxibencilfenilamina (VII) que se utilizo para la reaccion posterior.
Rendimiento = 161 g
Ejemplo 3:
Smtesis de clorhidrato de 2,6-dimetil-4-(2-cianoetenil)fenilamina (II)
Se anadio lentamente acido trifluoroacetico (600 ml) al residuo de
2,6-dimetil-4-(2-cianoetenil)-1-carboxibencilfenilamina obtenido en el ejemplo 2 (161 g) a de 25 a 30 °C y se agito la masa de reaccion a 45-60 °C hasta la finalizacion de la reaccion supervisada mediante TLC. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio agua (1800 ml) a la masa de reaccion, se neutralizo con amomaco acuoso y se extrajo con tolueno. Se separo la capa organica y se concentro para dar 2,6-dimetil-4-(2-cianoetenil)fenilamina. El residuo se mezclo con mezcla 1:1 de isopropanol y eter diisopropflico (1000 ml) y se trato con HCl disuelto en isopropanol para producir la sal de clorhidrato de 2,6-dimetil-4-(2-cianoetenil)fenilamina (II) que se enfrio a 25-30 °C, se filtro y seco.
Rendimiento = 90 g
% de rendimiento: 80 % (basado en el compuesto VI)
Ejemplo 4:
Smtesis de 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-1-nitrobenceno (IV)
Se anadio lentamente una solucion de cloroformiato de bencilo (1027 g; solucion al 50 % en de 2,6-dimetil-4-nitroanilina (100 g) en tolueno (1000 ml) a de 25 a 30 °C. Se sometio a finalizacion de la reaccion. Se enfrio la mezcla de reaccion a 10-15 °C, se 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-1-nitrobenceno (IV).
Rendimiento: 160 g
% de rendimiento: 88 %
Ejemplo 5:
Smtesis de clorhidrato de 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-1-fenilamina (Va)
Se anadio cloruro estannoso dihidratado (394 g) a una mezcla de 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-1-nitrobenceno (150 g) y metanol (1500 ml). Se calento la masa de reaccion a de 60 a 65 °C y se agito hasta la finalizacion de la reaccion, supervisada mediante HPLC. Se concentro la mezcla de reaccion y se diluyo el residuo con agua (750 ml). Se anadio lentamente una solucion al 20 % de hidroxido de sodio (2000 ml) con agitacion a de 15 a 20 °C. Se extrajo la mezcla con diclorometano y se agito la capa organica con acido clorhndrico a 10-15 °C para separar la sal de clorhidrato de 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-1-fenilamina (Va), que se filtro y seco.
Rendimiento = 145 g
% de rendimiento: 94 %
Ejemplo 6:
Smtesis de 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (XI)
Se calento lentamente una mezcla de 4-hidroxi-2-tiometilpirimidina (VIII) (500 g) y 4-aminobenzonitrilo (IX; 1246,5 g) a de 100 a 125 °C, con agitacion, seguido de calentamiento adicional a de 180 a 185 °C que se continuo hasta que la reaccion hubo finalizado, supervisada mediante HPLC. A continuacion, se enfrio la masa de reaccion a 100-110 °C y se anadio tolueno (2000 ml) a ella. Se agito la masa de reaccion a de 100 a 110 °C, se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y seco para dar 4-[(4-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo. Se anadio tolueno (2500 ml) a ella y se anadio lentamente oxicloruro de fosforo (434,5 g) a la mezcla a de 50 a 70 °C. Se agito la masa de reaccion a de 70 a 75 °C
tolueno) a una suspension reflujo la mezcla hasta la filtro y seco para dar
hasta la finalizacion de la reaccion y se enfrio a 10-20 °C, se desactivo con agua y se neutralizo anadiendo solucion de carbonato de sodio, se filtro a 10-20 °C y se seco para dar 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (XI).
Rendimiento = 450 g
% de rendimiento: 83 %
5 Ejemplo 7:
Smtesis de clorhidrato de rilpivirina
Se mezclaron 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (100 g) y clorhidrato de 2,6-dimetil-4-(2-cianoetenil)fenilamina (90,65 g) con acetonitrilo (800 ml) en una atmosfera inerte y se calentaron a 85-90 °C hasta la finalizacion de la reaccion, supervisada mediante HPLC. Se enfrio la mezcla de reaccion a 40 °C y se ajusto el pH de la masa de 10 reaccion a “ pH 10 con solucion de carbonato de sodio al 20 %. Se filtro la masa de reaccion a de 5 a 10 °C y se seco para dar rilpivirina (110 g)
Se disolvio rilpivirina obtenida de esta manera en acetona (3600 ml) y se concentro despues del tratamiento con carbon vegetal opcional a 500 ml y se filtro a 5-10 °C, se seco para dar rilpivirina (80 g), que, a continuacion, se anadio a dimetilsulfoxido (338 ml) y se calento a 70-75 °C. La mezcla se enfrio a de 50 a 55 °C y se mezclo con acido 15 clorhndrico (25 ml) con agitacion constante. Se anadio agua (1350 ml) a la mezcla a de 40 a 45 °C, que se agito y enfrio
adicionalmente. Se filtro la masa de reaccion a de 25 a 30 °C y se seco la torta humeda para dar 90 g de clorhidrato de rilpivirina (I) que tema menos de un 0,1 % de isomero Z.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparacion de clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina de formula (II):
    imagen1
    que comprende:
    5 reaccion de 2,6-dimetil-4-amino-1-carboxibencilfenilamina (V)
    imagen2
    con nitrito de sodio en acido clorlddrico, seguido de
    tratamiento del compuesto diazotado con tetrafluoroborato alcalino para dar la correspondiente sal de tetrafluoroborato de formula (VI)
    imagen3
    hacer reaccionar la correspondiente sal de tetrafluoroborato de formula (VI) con acrilonitrilo en presencia de acetato de paladio y un disolvente para dar el compuesto (VII)
    imagen4
    desproteger el compuesto (VII) con un acido, seguido de
    tratamiento con acido clorhudrico para dar el compuesto (II) que tiene menos de un 0,5 % de isomero Z.
  2. 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el disolvente se selecciona del grupo que comprende
    5 metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, dimetilacetamida y tetrahidrofurano.
  3. 3. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la desproteccion del compuesto (VII) se lleva a cabo con un acido organico o un acido inorganico.
  4. 4. El procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que el acido es un acido organico y es acido trifluoroacetico.
  5. 5. El procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que el tetrafluoroborato alcalino se selecciona del grupo que
    10 comprende tetrafluoroborato de sodio y tetrafluoroborato de potasio.
  6. 6. Un procedimiento para la preparacion de clorhidrato de rilpivirina (I)
    imagen5
    que tiene menos de un 0,1 % de isomero Z, que (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina de formula (II)
    comprende la reaccion de clorhidrato de
    5
    10
    15
    nh2
    H3C-vA^CH3
    l -I
    SV
    I .HCI
    r"'
    CN
    (ID
    que tiene un contenido de isomero Z de menos de un 0,5 %, con 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo de formula (XI)
    imagen6
    en acetonitrilo como disolvente, aislar la base libre de rilpivirina a pH alcalino, purificar opcionalmente con acetona, disolver en dimetilsulfoxido, calentar la mezcla a 50-55 °C, anadir acido clorhndrico seguido de agua y aislar clorhidrato de rilpivirina que tiene menos de un 0,1 % de isomero Z mediante filtracion a una temperatura de 25-30 °C.
  7. 7. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (V) se prepara mediante un procedimiento que comprende la reaccion de 2,6-dimetil-4-nitroanilina con cloroformiato de bencilo para dar 3,5-dimetil-4-carboxibencilamina-1-nitrobenceno que, a continuacion se trata con cloruro estannoso.
  8. 8. Uso de clorhidrato de (E)-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (II) que tiene menos de un 0,5 % de isomero Z para la preparacion de clorhidrato de rilpivirina de formula (I)
    imagen7
    con un contenido de isomero Z de menos de un 0,1 %.
ES12774414.2T 2011-04-15 2012-04-09 Un procedimiento para rilpivirina mejorado Active ES2604405T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1223MU2011 2011-04-15
INMM12232011 2011-04-15
PCT/IN2012/000246 WO2012143937A2 (en) 2011-04-15 2012-04-09 An improved rilpivirine process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2604405T3 true ES2604405T3 (es) 2017-03-06

Family

ID=47041983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12774414.2T Active ES2604405T3 (es) 2011-04-15 2012-04-09 Un procedimiento para rilpivirina mejorado

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8952155B2 (es)
EP (1) EP2643294B1 (es)
JP (1) JP5870183B2 (es)
KR (1) KR101879468B1 (es)
AP (1) AP2013006779A0 (es)
BR (1) BR112013016546A2 (es)
EA (1) EA024409B1 (es)
ES (1) ES2604405T3 (es)
WO (1) WO2012143937A2 (es)
ZA (1) ZA201302020B (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2755959B1 (en) * 2011-09-16 2018-05-16 Hetero Research Foundation Rilpivirine hydrochloride
WO2013153161A2 (en) * 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Novel polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013153162A1 (en) * 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride
CZ201532A3 (cs) * 2015-01-21 2015-02-25 Zentiva, K.S. Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí
CN107162987A (zh) * 2016-03-07 2017-09-15 宜昌人福药业有限责任公司 一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物
EP3870568B1 (en) 2018-10-25 2023-06-28 Minakem Process for the preparation of rilpivirine
CN112778214A (zh) * 2021-01-13 2021-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757543B1 (fr) * 1996-12-23 1999-04-02 Sanofi Sa Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues
JP4822707B2 (ja) * 2002-08-09 2011-11-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルの製造方法
EP1632232B3 (en) * 2004-09-02 2022-03-30 Janssen Pharmaceutica NV Salt of 4[[4-[[4-(2-Cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-Pyrimidinyl]amino]benzonitrile

Also Published As

Publication number Publication date
US8952155B2 (en) 2015-02-10
JP2014522385A (ja) 2014-09-04
US20140275538A1 (en) 2014-09-18
EA024409B1 (ru) 2016-09-30
KR101879468B1 (ko) 2018-07-17
BR112013016546A2 (pt) 2016-09-27
EA201301170A1 (ru) 2014-02-28
WO2012143937A3 (en) 2013-03-21
JP5870183B2 (ja) 2016-02-24
AP2013006779A0 (en) 2013-03-31
WO2012143937A2 (en) 2012-10-26
EP2643294B1 (en) 2016-08-24
EP2643294A4 (en) 2014-12-24
KR20130143046A (ko) 2013-12-30
ZA201302020B (en) 2014-05-28
EP2643294A2 (en) 2013-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2604405T3 (es) Un procedimiento para rilpivirina mejorado
CN104610250A (zh) 含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物及合成
ES2818736T3 (es) Método de fluoración aromática
JP2016196463A (ja) 純粋なエルロチニブ
SK152998A3 (en) Racemic separation of ketamine
JP2011503053A (ja) ２‐ヒドロキシ‐５‐フェニルアルキルアミノ安息香酸誘導体及びその塩の製造方法
JP2010518060A (ja) エチル−ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシン塩酸塩の製造方法
CN107118215B (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
JP5647790B2 (ja) Ｎ−カルバモイル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法
CN109988108B (zh) 一种卡博替尼的制备方法
BR112014018985B1 (pt) método para preparar um composto
CN114845991B (zh) 合成美法仑的方法
JP3919215B2 (ja) カルボキシアレーンスルホン酸およびそのカルボン酸誘導体の製造法
JP4138067B2 (ja) メチン誘導体の製造方法
JP2017525748A (ja) シクロクレアチンおよびその類似体の合成
US20040171863A1 (en) Process for poducing beta-oxonitrile compound or alkali metal salt thereof
ES2729404T3 (es) Proceso de hidrocloruro de fingolimod
CN104130243B (zh) 取代对卤苯基三唑环取代氟化烟酰胺化合物及合成方法
JP5917514B2 (ja) アルキルアニリンの選択的なメタ位クロル化の方法
BR112013018809B1 (pt) Processo para produção de derivados de ácido amidocarboxílico aromático
PT1606246E (pt) Processo para a preparaã†o de 2-ciano-3-hidroxi-n-(fenil)but-2- enamidas
ES2876290T3 (es) Procedimiento para preparar los derivados de 4-aminoindano sustituidos
JP2999920B2 (ja) イソニトロソアセトアニリド類の製造方法
KR20100079285A (ko) 크로토닉산 유도체의 제조방법
JP5748210B2 (ja) 複素環化合物の製造方法