JP5870183B2 - リルピビリン中間体の合成方法 - Google Patents
リルピビリン中間体の合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5870183B2 JP5870183B2 JP2014504449A JP2014504449A JP5870183B2 JP 5870183 B2 JP5870183 B2 JP 5870183B2 JP 2014504449 A JP2014504449 A JP 2014504449A JP 2014504449 A JP2014504449 A JP 2014504449A JP 5870183 B2 JP5870183 B2 JP 5870183B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrochloride
- vii
- rilpivirine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N Cc(cc(/C=C/C#N)cc1C)c1Nc1ccnc(Nc(cc2)ccc2C#N)n1 Chemical compound Cc(cc(/C=C/C#N)cc1C)c1Nc1ccnc(Nc(cc2)ccc2C#N)n1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- GNLASRVMXJKRCL-ONEGZZNKSA-N Cc1cc(/C=C/C#N)cc(C)c1NC(OCN)=O Chemical compound Cc1cc(/C=C/C#N)cc(C)c1NC(OCN)=O GNLASRVMXJKRCL-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/04—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanogen halides, e.g. ClCN, with organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
a)Z異性体含有率が高いため、カラムクロマトグラフィー、結晶化又は複数の溶媒による連続処理を利用するといった、全体の収量を低下させる複雑な精製が必要であること。
b)ホルミル化ベンゼンアミン誘導体へのシアノエテニル基の導入にn−ブチルリチウム等の感湿性試薬を使用するため、工業規模では好ましくないこと。さらに、シアノメチルホスホネートエステルを利用し、また、Z異性体の含有率及び高含有量の不純物について述べられていないこと(複雑な精製処理が必要であり結果的に収量が低くなる)。
c)従来方法は、高価かつ大規模な実施では環境毒性があるホスフィンリガンドを使用すること。
d)従来方法は化学量論量のテトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒を利用し、また反応を最大140〜150℃の非常に高温で行うこと。
3,5−ジメチル−4−カルボキシベンジルアミン−フェニル−1−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩(VI)の合成
3,5−ジメチル−4−カルボキシベンジルアミン−1−フェニルアミン塩酸塩(150g)を水(1500ml)に添加し、得られた反応混合液を10〜15℃に冷却した。反応物に濃塩酸(150ml)をゆっくり添加した後、50%亜硝酸ナトリウム水溶液(102ml)を添加し、同温度で攪拌した。反応完了後(TLCモニタリングによる)、50%テトラフルオロホウ酸ナトリウム水溶液(323ml)を反応物に添加し、攪拌した。反応物から析出するテトラフルオロホウ酸塩を濾過・乾燥して3,5−ジメチル−4−カルボキシベンジルアミン−フェニル−1−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩を得た。
収量:165g
収率(%):91%
2,6−ジメチル−4−(2−シアノエテニル)−1−カルボキシベンジルフェニルアミン(VII)の合成
アクリロニトリル(43.1g)を3,5−ジメチル−4−カルボキシベンジルアミン−フェニル−1−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩(200g)のメタノール溶液(2000ml)にゆっくり添加した。酢酸パラジウム(5g)を反応物に攪拌下で25〜30℃で添加し、反応が完了するまで攪拌した。反応完了後、反応物を濾過・濃縮して2,6−ジメチル−4−(2−シアノエテニル)−1−カルボキシベンジルフェニルアミン(VII)を含む残渣を得て、次の反応に使用した。
収量:161g
2,6−ジメチル−4−(2−シアノエテニル)フェニルアミン塩酸塩(II)の合成
実施例2で得られた2,6−ジメチル−4−(2−シアノエテニル)−1−カルボキシベンジルフェニルアミンの残渣(161g)にトリフルオロ酢酸(600ml)を25〜30℃でゆっくり添加し、反応が完了するまで(TLCモニタリングによる)45〜60℃で攪拌した。反応完了後、水(1800ml)を反応物に添加し、アンモニア水溶液で中和し、トルエンで抽出した。有機相を単離・濃縮して2,6−ジメチル−4−(2−シアノエテニル)フェニルアミンを得た。残渣をイソプロパノール/ジイソプロピルエーテル混合溶媒(1:1)と混和し、イソプロパノールに溶解した塩酸で処理して、2,6−ジメチル−4−(2−シアノエテニル)フェニルアミン塩酸塩(II)を得た。これを25〜30℃で冷却した後、濾過・乾燥した。
収量:90g
収率:80%(化合物VI換算)
3,5−ジメチル−4−カルボキシベンジルアミン−1−ニトロベンゼン(IV)の合成
クロロギ酸ベンジル溶液(1027g、50%トルエン溶液)を、2,6−ジメチル−4−ニトロアニリン(100g)のトルエン(1000ml)縣濁液に25〜30℃でゆっくり添加した。得られた混合液を反応が完了するまで還流した。反応混合液を10〜15℃に冷却した後、濾過・乾燥して3,5−ジメチル−4−カルボキシベンジルアミン−1−ニトロベンゼン(IV)を得た。
収量:160g
収率(%):88%
3,5−ジメチル−4−カルボキシベンジルアミン−1−フェニルアミン塩酸塩(Va)の合成
塩化スズ二水和物(394g)を3,5−ジメチル−4−カルボキシベンジルアミン−1−ニトロベンゼン(150g)とメタノール(1500ml)との混合液に添加した。反応物を60〜65℃で加熱し、反応が完了するまで(HPLCモニタリングによる)攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を水(750ml)で希釈した。20%水酸化ナトリウム溶液(2000ml)を攪拌下で15〜20℃でゆっくり添加した。得られた混合液をジクロロメタンで抽出し、有機相を塩酸と共に10〜15℃で攪拌して,5−ジメチル−4−カルボキシベンジルアミン−1−フェニルアミン塩酸塩(Va)を析出させ、濾過・乾燥した。
収量:145g
収率(%):94%
4−[(4−クロロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(X)の合成
4−ヒドロキシ−2−チオメチルピリミジン(VIII)(500g)とアミノベンゾニトリル(IX;1246.5g)との混合物を攪拌下でゆっくり100〜125℃に加熱した後、反応が完了するまで(HPLCモニタリングによる)180〜185℃で更に加熱した。次いで反応物を100〜110℃に冷却し、トルエン(2000ml)を添加した。反応物を100〜110℃で攪拌し、常温に冷却した後、濾過・乾燥して4−[(4−ヒドロキシ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリルを得た。トルエン(2500ml)を添加し、得られた混合液に50〜70℃でオキシ塩化リン(434.5g)をゆっくり添加した。反応が完了するまで反応物を70〜75℃で攪拌した後、10〜20℃に冷却し、水でクエンチし、炭酸ナトリウム溶液を添加して中和し、そして10〜20℃で濾過し、乾燥することで4−[(4−クロロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(X)を得た。
収量:450g
収率(%):83%
リルピビリン塩酸塩の合成
4−[(4−クロロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(100g)及び2,6−ジメチル−4−(2−シアノエテニル)フェニルアミン塩酸塩(90.65g)を不活性雰囲気下でアセトニトリル(800ml)と混合し、反応が完了するまで(HPLCモニタリングによる)85〜90℃で加熱した。反応混合液を40℃に冷却し、20%炭酸ナトリウム溶液で反応物のpHを≒10に調節した。反応物を5〜10℃で濾過し、乾燥してリルピビリン(110g)を得た。得られたリルピビリンをアセトン(3600ml)に溶解し、任意の活性炭処理を行った後に500mlに濃縮し、次いで5〜10℃で濾過し、乾燥してリルピビリン(80g)を得た。次いで、これをジメチルスルホキシド(338ml)に添加して70〜75℃に加熱した。得られた混合液を50〜55℃に冷却し、一定速度で攪拌しながら塩酸(25ml)と混合した。水(1350ml)を40〜45℃で添加し、攪拌して更に冷却した。反応物を25〜30℃で濾過し、ウェットケーキを乾燥して、Z異性体含有率が0.1%未満であるリルピビリン塩酸塩(I)90gを得た。
Claims (10)
- 式(V)の2,6−ジメチル−4−アミノ−1−カルボキシベンジルフェニルアミンと亜硝酸ナトリウムとを塩酸中で反応させる工程と、
得られたジアゾ化化合物をテトラフルオロホウ酸アルカリ金属塩で処理して対応する式(VI)のテトラフルオロホウ酸塩を得る工程と、
前記テトラフルオロホウ酸塩を酢酸パラジウム及びメタノールの存在下でアクリロニトリルと反応させて式(VII)の化合物を得る工程と、
前記式(VII)の化合物を酸で脱保護し、次いで塩酸で処理して、Z異性体含有率が0.5%未満である式(II)の化合物を得る工程と
を含む、式(II)の(E)−4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニルアミン塩酸塩の製造方法。
- 前記式(VII)の化合物の脱保護は有機酸又は無機酸を用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記式(VII)の化合物の脱保護は、トリフルオロ酢酸を用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記テトラフルオロホウ酸アルカリ金属塩は、テトラフルオロホウ酸ナトリウム及びテトラフルオロホウ酸カリウムからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 脱保護した前記式(VII)の化合物は、塩酸で処理する前に、イソプロパノール/ジイソプロピルエーテル混合溶媒と混和される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 式(VI)のテトラフルオロホウ酸塩を、酢酸パラジウム及びメタノールの存在下でアクリロニトリルと反応させて式(VII)の化合物を得る工程と、
前記式(VII)の化合物を酸で脱保護し、次いで塩酸で処理して、Z異性体含有率が0.5%未満である式(II)の(E)−4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニルアミン塩酸塩を得る工程と、
前記式(II)の(E)−4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニルアミン塩酸塩と式(XI)の4−[(4−クロロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリルとを、アセトニトリル溶媒中で反応させる工程と、
得られたリルピビリン遊離塩基をアルカリ性pHで単離し、次いで任意でアセトンで精製する工程と、
前記リルピビリン遊離塩基をジメチルスルホキシドに溶解する工程と、
得られた混合液を50〜55℃に加熱する工程と、
塩酸を添加し、次いで水を添加する工程と、
Z異性体含有率が0.1%未満であるリルピビリン塩酸塩を25〜30℃で単離する工程と
を含む、Z異性体含有率が0.1%未満である式(I)のリルピビリン塩酸塩の製造方法。
- 前記式(V)の化合物は、
2,6−ジメチル−4−ニトロアニリンとベンジルクロロホルメートとを反応させて3,5−ジメチル−4−カルボキシベンジルアミン−1−ニトロベンゼンを得る工程と、
前記3,5−ジメチル−4−カルボキシベンジルアミン−1−ニトロベンゼンを塩化スズで処理する工程とを含む方法によって製造される、請求項1に記載の方法。 - 脱保護した前記式(VII)の化合物は、塩酸で処理する前に、イソプロパノール/ジイソプロピルエーテル混合溶媒と混和される、請求項6に記載の方法。
- 式(VI)のテトラフルオロホウ酸塩を、酢酸パラジウム及びメタノールの存在下でアクリロニトリルと反応させて式(VII)の化合物を得る工程と、
前記式(VII)の化合物を酸で脱保護し、次いで塩酸で処理して、Z異性体含有率が0.5%未満である式(II)の(E)−4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニルアミン塩酸塩を得る工程と、
前記式(II)の(E)−4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニルアミン塩酸塩と式(XI)の4−[(4−クロロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリルとを反応させてリルピビリン遊離塩基を得る工程と、
前記リルピビリン遊離塩基に塩酸を添加してリルピビリン塩酸塩を得る工程とを含む、式(I)のリルピビリン塩酸塩の製造方法。
- 脱保護した前記式(VII)の化合物は、塩酸で処理する前に、イソプロパノール/ジイソプロピルエーテル混合溶媒と混和される、請求項9に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN1223/MUM/2011 | 2011-04-15 | ||
IN1223MU2011 | 2011-04-15 | ||
PCT/IN2012/000246 WO2012143937A2 (en) | 2011-04-15 | 2012-04-09 | An improved rilpivirine process |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014522385A JP2014522385A (ja) | 2014-09-04 |
JP2014522385A5 JP2014522385A5 (ja) | 2015-01-15 |
JP5870183B2 true JP5870183B2 (ja) | 2016-02-24 |
Family
ID=47041983
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014504449A Expired - Fee Related JP5870183B2 (ja) | 2011-04-15 | 2012-04-09 | リルピビリン中間体の合成方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8952155B2 (ja) |
EP (1) | EP2643294B1 (ja) |
JP (1) | JP5870183B2 (ja) |
KR (1) | KR101879468B1 (ja) |
AP (1) | AP2013006779A0 (ja) |
BR (1) | BR112013016546A2 (ja) |
EA (1) | EA024409B1 (ja) |
ES (1) | ES2604405T3 (ja) |
WO (1) | WO2012143937A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201302020B (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013038425A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Hetero Research Foundation | Rilpivirine hydrochloride |
WO2013153161A2 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | Sandoz Ag | Novel polymorph of rilpivirine hydrochloride |
WO2013153162A1 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | Sandoz Ag | Polymorph of rilpivirine hydrochloride |
CZ201532A3 (cs) * | 2015-01-21 | 2015-02-25 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí |
CN107162987A (zh) * | 2016-03-07 | 2017-09-15 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物 |
WO2020084142A1 (en) | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Minakem | Process for the preparation of rilpivirine |
CN112778214A (zh) * | 2021-01-13 | 2021-05-11 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2757543B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-04-02 | Sanofi Sa | Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues |
BR0313545B1 (pt) * | 2002-08-09 | 2021-07-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | processos para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila |
SI1632232T1 (sl) * | 2004-09-02 | 2011-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sol 4((4((4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil)amino)-2-pirimidinil)amino) benzonitrila |
-
2012
- 2012-04-09 KR KR1020137011114A patent/KR101879468B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-09 BR BR112013016546A patent/BR112013016546A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-04-09 ES ES12774414.2T patent/ES2604405T3/es active Active
- 2012-04-09 JP JP2014504449A patent/JP5870183B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-09 AP AP2013006779A patent/AP2013006779A0/xx unknown
- 2012-04-09 EP EP12774414.2A patent/EP2643294B1/en not_active Not-in-force
- 2012-04-09 EA EA201301170A patent/EA024409B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-04-09 WO PCT/IN2012/000246 patent/WO2012143937A2/en active Application Filing
- 2012-04-09 US US13/880,843 patent/US8952155B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-03-18 ZA ZA2013/02020A patent/ZA201302020B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2643294A2 (en) | 2013-10-02 |
WO2012143937A2 (en) | 2012-10-26 |
EA201301170A1 (ru) | 2014-02-28 |
AP2013006779A0 (en) | 2013-03-31 |
US20140275538A1 (en) | 2014-09-18 |
BR112013016546A2 (pt) | 2016-09-27 |
JP2014522385A (ja) | 2014-09-04 |
US8952155B2 (en) | 2015-02-10 |
EP2643294B1 (en) | 2016-08-24 |
WO2012143937A3 (en) | 2013-03-21 |
KR101879468B1 (ko) | 2018-07-17 |
EP2643294A4 (en) | 2014-12-24 |
ES2604405T3 (es) | 2017-03-06 |
ZA201302020B (en) | 2014-05-28 |
EA024409B1 (ru) | 2016-09-30 |
KR20130143046A (ko) | 2013-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5870183B2 (ja) | リルピビリン中間体の合成方法 | |
AU759211B2 (en) | New manufacturing process | |
CN114805314A (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
JP2010510253A5 (ja) | ||
KR100434991B1 (ko) | N-메틸-n'-니트로구아니딘의 제조 방법 | |
Heydari et al. | Lithium perchlorate/diethyl ether catalyzed one-pot synthesis of α-hydrazinophosphonates from aldehydes by a three-component reaction | |
CN114845991B (zh) | 合成美法仑的方法 | |
JP4714992B2 (ja) | キノリンカルボアルデヒドの製造法 | |
JP5000645B2 (ja) | 3,4−ジクロロイソチアゾールカルボン酸の調製方法 | |
JP2015524426A (ja) | 1−オキサセファロスポリン誘導体の新規な製造方法 | |
KR101668908B1 (ko) | N-치환-2-아미노-4-(하이드록시메틸포스피닐)-2-부텐산의 제조법 | |
KR101457453B1 (ko) | 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체 | |
WO2007069265A1 (en) | A novel process for the synthesis of lamotrigine and its intermediate | |
JP3901321B2 (ja) | リボフラビン−5’−リン酸またはそのナトリウム塩の製造法 | |
OA16353A (en) | An improved rilpivirine process. | |
JP3031279B2 (ja) | 2−アルコキシ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オルの製造方法 | |
OA16374A (en) | Reinforcement element for casting comprising ring shaped portions and reinforcement with such reinforcement elements. | |
JP4345095B2 (ja) | 銅塩を用いるアミド化合物の高選択的o−アルキル化方法 | |
KR101635724B1 (ko) | 게피티닙의 개선된 제조방법 | |
KR20120025678A (ko) | 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌의 개선된 제조방법 | |
JPS60190762A (ja) | 1−置換−2,6−ジシアノピペリジン誘導体 | |
CN117777198A (zh) | 一种基于磷杂芴结构的三芳基膦化合物及其制备方法 | |
JPS5923314B2 (ja) | 新規ピロ−ル誘導体 | |
KR890002250B1 (ko) | 트리아진유도체의 새로운 제조방법 | |
JP2003261570A (ja) | カリックス[4]アレーン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141120 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141120 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150415 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150421 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150721 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160105 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160108 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5870183 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |