JP4714992B2 - キノリンカルボアルデヒドの製造法 - Google Patents
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Description
【0001】
本発明はキノリンカルボアルデヒドの製造方法に関する。
さらに詳しくは、コレステロール低下剤であるHMG−CoA還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドを容易に、効率よく製造する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドはHMG−CoA還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な中間体であり、従来は2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルキノリンを2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドに酸化する方法として、クロム酸を用いる酸化法やジメチルスルホキシド−脱水剤を用いる方法(例えばSwern酸化法)、TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ,フリーラジカル)に代表されるニトロキシルラジカル−次亜塩素酸塩を用いる方法が使われていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
しかし、上記の方法では環境上有害なクロムイオン生成による廃液処理の問題や臭気の甚だしいジメチルスルフィド生成等の問題があり、ニトロキシルラジカルの場合は、試剤が高価であり化学的安全性においても難点があるため、工業的に有利な反応とは言い難い。
従って、本発明の目的は2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルキノリンを酸化して2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドを簡便にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明者らはこのような問題点を解決すべく種々の酸化方法を検討した結果、上記のような廃液処理や悪臭の問題のない、好収率でかつ工業的に有利な製造方法を見い出し、本発明に至った。
【0005】
即ち、本発明は、式[I]
【0006】
【化4】
で示される2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルキノリンを、式[II]
【0007】
【化5】
[式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ同一又は異なって、C1−16アルキル基又はベンジル基(該ベシジル基は、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)を表わし、X−はハロゲンイオン、硫酸イオン又はメタンスルホン酸イオンを表わす。]で示される4級アンモニウム塩の存在下、次亜ハロゲン酸塩で酸化することを特徴とする式[III]
【0008】
【化6】
で示される2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドの製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0009】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、R1、R2、R3、R4及びX−の各置換基における語句について説明する。
尚、本明細書中「n」はノルマルを、「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」はターシャリーを、「c」はシクロを、「o」はオルトを意味する。
C1−4アルキル基としては、直鎖、分岐及び環状のアルキル基が含まれ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、c−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、c−ブチル、1−メチル−c−プロピル及び2−メチル−c−プロピル等が挙げられ、好ましくは、メチル及びエチルが挙げられる。
【0010】
C1−16アルキル基としては、直鎖、分枝及び環状のアルキル基が含まれ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、c−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、c−ブチル、1−メチル−c−プロピル、2−メチル−c−プロピル、n−ペンチル、1−メチル−n−ブチル、2−メチル−n−ブチル、3−メチル−n−ブチル、1,1−ジメチル−n−プロピル、1,2−ジメチル−n−プロピル、2,2−ジメチル−n−プロピル、1−エチル−n−プロピル、c−ペンチル、1−メチル−c−ブチル、2−メチル−c−ブチル、3−メチル−c−ブチル、1,2−ジメチル−c−プロピル、2,3−ジメチル−c−プロピル、1−エチル−c−プロピル、2−エチル−c−プロピル、n−ヘキシル、1−メチル−n−ペンチル、2−メチル−n−ペンチル、3−メチル−n−ペンチル、4−メチル−n−ペンチル、1,1−ジメチル−n−ブチル、1,2−ジメチル−n−ブチル、1,3−ジメチル−c−ブチル、2,2−ジメチル−n−ブチル、2,3−ジメチル−n−ブチル、3,3−ジメチル−n−ブチル、1−エチル−n−ブチル、2−エチル−n−ブチル、1,1,2−トリメチル−n−プロピル、1,2,2−トリメチル−n−プロピル、1−エチル−1−メチル−n−プロピル、1−エチル−2−メチル−n−プロピル、2−エチル−2−メチル−n−プロピル、c−ヘキシル、1−メチル−c−ペンチル、2−メチル−c−ペンチル、3−メチル−c−ペンチル、1−エチル−c−ブチル、2−エチル−c−ブチル、3−エチル−c−ブチル、1,2−ジメチル−c−ブチル、1,3−ジメチル−c−ブチル、2,2−ジメチル−c−ブチル、2,3−ジメチル−c−ブチル、2,4−ジメチル−c−ブチル、3,3−ジメチル−c−ブチル、1−n−プロピル−c−プロピル、2−n−プロピル−c−プロピル、1−i−プロピル−c−プロピル、2−i−プロピル−c−プロピル、1,2,2−トリメチル−c−プロピル、1,2,3−トリメチル−c−プロピル、2,2,3−トリメチル−c−プロピル、1−エチル−2−メチル−c−プロピル、2−エチル−1−メチル−c−プロピル、2−エチル−2−メチル−c−プロピル、2−エチル−3−メチル−c−プロピル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テトラデシル、n−ペンタデシル及びn−ヘキサデシル等が挙げられる。
【0011】
C1−4アルコキシ基としては、直鎖、分枝及び環状のアルコキシ基が含まれ、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、c−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、c−ブトキシ、1−メチル−c−プロポキシ及び2−メチル−c−プロポキシ等が挙げられ、好ましくは、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。
ハロゲンイオンとしては、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン及びヨウ素イオンが挙げられ、好ましくは、塩素イオン及び臭素イオンが挙げられる。
具体的な次亜ハロゲン酸塩としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム及び次亜臭素酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム及び次亜塩素酸カリウムが挙げられる。
好ましいR1、R2、R3及びR4としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、n−オクチル、n−ドデシル及びベンジルが挙げられる。
好ましいX−としては塩素イオン及び臭素イオンが挙げられる。
【0012】
本発明における好ましい製造法として、以下の製造法が挙げられる。
(1)式[I]で示される2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルキノリンを、式[II]で示される4級アンモニウム塩の存在下、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム又は次亜塩素酸カリウムで酸化することを特徴とする式[III]で示される2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドの製造方法。
【0013】
次に、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドの具体的な製造方法について説明する。
【0014】
2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルキノリン及び反応溶媒よりなる溶液に、4級アンモニウム塩を加えて攪拌し、これに次亜ハロゲン酸塩を加えて攪拌することにより、目的の2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドを製造することができる。
【0015】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、プチロニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びo−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−オクタン及びn−デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸プロピル等のエステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル及びジメトキシエタン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチルピロリドン等のアミド類、1,3−ジメチルイミダゾリジノン及びテトラメチル尿素等の尿素類等が挙げられ、好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸プロピル等のエステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン等のケトン類等が挙げられる。
【0016】
更に、これらの反応溶媒は、単独又は組み合わせて使用することも出来る。
反応溶媒の使用量は基質(2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルキノリン)の1〜200倍(w/w)の範囲であり、好ましくは2〜50倍(w/w)の範囲が挙げられる。
4級アンモニウム塩は必ずしも単独で使用する必要はなく、2種以上を併用しても差し支えない。
4級アンモニウム塩の使用量は基質に対して0.005〜5当量、好ましくは0.05当量〜0.5当量である。
次亜ハロゲン酸塩の使用量は基質に対して1.05〜5当量、好ましくは1.1〜2当量である。
【0017】
反応温度としては−20℃〜100℃の範囲、好ましくは10℃〜70℃である。
反応時間は使用する溶媒、4級アンモニウム塩の種類と量、反応温度等によって異なるが、工業的な製造法という観点からは8時間以内が好ましいと思われる。
反応終了後は、水を加え、抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン等により抽出し、乾燥、減圧濃縮することにより、目的とする2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドを得る事が出来る。
必要により、再結晶溶媒、例えばメタノール−水混合溶媒、トルエン−n−ヘキサン混合溶媒等から再結晶するか、抽出溶媒を留去して得られた結晶を、例えばi−プロピルエーテル、c−ヘキサン等で洗浄する事により、高純度の2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドを単離する事が出来る。
【実施例】
【0018】
以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが,本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
尚、2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドのHPLC分析は、以下に示す条件で行った。
カラム: Nucleosil 100 5C−18溶離液: アセトニトリル−水(3:2、v/v)
温度:40℃流速 : 1mL/min保持時間: 30.4min
【0019】
実施例1(テトラn−ブチルアンモニウムブロミド存在下での次亜塩素酸ナトリウムによるアルコールのアルデヒドへの酸化)
0.8g(2.73mmol)の2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルキノリンの酢酸エチル(7.5ml)、水(3.5ml)の混合溶液に0.15g(0.47mmol)のテトラn−ブチルアンモニウムブロミドを加え、15℃にて撹拌した。
そこに4.2g(5.41mmol)の次亜塩素酸ナトリウム(9.6%)を加え、1時間撹拌した後、20mlの水を加え20mlの酢酸エチルで抽出した。
水層は20mlの酢酸エチルで再度抽出した。
有機層を合わせ20mlの水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
残査を32mlのメタノールに溶解させ、これに10mlの水を滴下し、0℃に冷却した。
得られた結晶を濾過すると0.62g(y 78%)の2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドが淡黄色結晶として得られた。
(HPLC純度99.6%)(融点:152℃)
【0020】
実施例2
2.4g(8.19mmol)の2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチルキノリンの酢酸エチル(22.5ml)、水(10.5ml)の混合溶液に0.15g(0.47mmol)のテトラn−ブチルアンモニウムブロミドを加え、15℃にて撹拌した。
そこに12.6g(16.23mmol)の次亜塩素酸ナトリウム(9.6%)を加え、3時間撹拌した後に60mlの水を加え60mlの酢酸エチルで抽出した。
水層は60mlの酢酸エチルで再度抽出した。
有機層を合わせ60mlの水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
この残査を110mlのメタノールに溶解させ、これに35mlの水を滴下し、0℃に冷却した。
得られた結晶を濾過すると2.03g(y 85%)の2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドが淡黄色結晶として得られた。
(HPLC純度99.8%)(融点:152℃)
【発明の効果】
【0021】
本発明に従えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤の有用な合成中間体である2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドを好収率でかつ工業的に有利に製造することができる。
Claims (2)
- 次亜ハロゲン酸塩が、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム又は次亜塩素酸カリウムである請求項1記載の2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−キノリン−3−カルボアルデヒドの製造方法。
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