KR100654265B1 - 4-(헤테로아릴-메틸)-할로겐-1(2ｈ)-프탈라지논의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프탈리딜-3-트리페닐포스포늄염을 염기 보조제의 존재하에 4-피리딘 알데히드와 반응시키고, 후속적으로 히드라진 수화물과 반응시키고, 후속적으로 산 처리하는 것을 특징으로 하는, 4-(헤테로아릴-메틸)-할로겐-1(2H)-프탈라지논, 특히 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 종래 방법에 의해 발생되었던 기술상, 안전상 및 환경상의 문제점들을 피할 수 있다.
4-(헤테로아릴-메틸)-할로겐-1(2H)-프탈라지논, 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논
Description
본 발명은 4-(헤테로아릴-메틸)-할로겐-1(2H)-프탈라지논의 제조 방법에 관한 것이다.
4-(헤테로아릴-메틸)-할로겐-1(2H)-프탈라지논, 특히 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논은 혈관생성의 억제 (WO 98/35958), cGMP 포스포디에스테라제의 억제 (EP 0 722 936), 염증 억제 및 항고혈압 작용 (DE OS 2 021 195)과 같은 약리학상 이로운 특성이 있어 새로운 치료 가능성, 특히 암 및 심장 질환 치료의 새로운 치료 가능성을 여는 프탈라진 유도체의 제조에서의 유용한 중간 생성물이다.
예를 들어, 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논은, 약 200 ℃에서 프탈산 무수물과 4-메틸피리딘을 반응시키고, 얻어진 축합 생성물 (γ-피로프탈론)을 후속적으로 130 ℃에서 과량의 히드라진과 반응시키는 이전에 공지된 방법 (DE AS 1 061 788)에 따라 제조된다. 이러한 방법들은 수율이 낮고 (50% 미만), 생성물 품질이 떨어지며, 축합 반응을 주로 필수적으로 매우 높은 온도에서 수행한다는 단점이 있으며, 이러한 단점들로 인해 이 방법들을 산업상 규모에서 적용하는 것은 매우 어렵다.
별법으로, 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논은, 메틸화나트륨의 존재하에 프탈라이드를 4-피리딘 알데히드와 축합시키고, 얻어진 2-(4(1H)-피리디닐리덴)-4,5,6,7-테트라히드로인덴-1,3-디온을 후속적으로 130 ℃에서 과량의 (16 당량) 히드라진과 반응시켜 제조할 수 있다 (WO 98/35958). 두 단계에 걸친 수율은 이론상 약 40%이다. 이들 방법의 경우, 히드라진의 분해 온도 (약 120 ℃)를 넘는 온도에서 과량의 발암성 히드라진을 취급하는 것은 사실상 매우 문제가 있다. 이 경우, 후처리 및 생성물 단리시에 공기 (MAK 0.008 ppm) 또는 폐수에서 히드라진의 매우 낮은 경계값을 유지할 수 있다는 것은 거의 가능하지 않다.
그러나, WO 99/32456에는 약 100배 과량의 히드라진을 사용하며, 히드라진의 분해 온도 (약 120 ℃) 근처의 반응 온도에서 반응을 수행하는 것으로 알려져 있다. 산업적인 규모에서 이러한 공정은 사실상 매우 문제가 있다. 수율 또한 비교적 낮다.
따라서, 공지된 방법들의 기술상의 문제 (200 ℃에서 반응), 안전상의 문제 (히드라진을 130℃로 가열) 및 환경상의 문제 (과량의 히드라진)가 없는, 4-(헤테로아릴-메틸)-할로겐-1(2H)-프탈라지논, 특히 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논을 제조하는 존속가능한 방법이 요망될 것이다.
공지된 단점들은 이제 본 발명의 방법에 의해 극복된다.
따라서, 본 발명의 주제는 하기 화학식 II의 치환된 프탈리딜-3-트리페닐포스포늄염을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 알데히드와 반응시키고, 경우에 따 라 산성 조건하에서 후속적으로 히드라진 수화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 4-(헤테로아릴-메틸)-할로겐-1(2H)-프탈라지논을 제조하는 방법이다.
식 중,
R1은 플루오르, 염소, 브롬 또는 수소이고,
Ar은 피리딘, 피라진 또는 피리미딘이다.
R1기가 할로겐을 나타낸다면, R1기는 피라지논계 내의 페닐 고리 상에 임의의 위치, 예를 들어 1-, 2-, 3- 또는 4-위치에 존재할 수 있다. 적합한 Ar기로는 피리딘, 피리미딘 또는 피라진을 언급할 수 있다. 적합한 알데히드는 예를 들어 2-, 3- 또는 4-피리딘-알데히드, 2-메틸-4-피리딘-알데히드, 3-메틸-4-피리딘-알데히드, 4-피리미딘-알데히드, 5-피리미딘-알데히드, 3-피라진-알데히드 또는 4-피라진-알데히드이다.
즉, 예를 들어, 프탈리딜-3-트리페닐포스포늄염을 염기 (염기성 보조제)의 존재하에 4-피리딘 알데히드와 반응시키고, 후속적으로 히드라진 수화물과 반응시키고, 이 반응 혼합물을 산 처리한다. 특히, 프탈리딜-3-트리페닐포스포늄염을 용매 중에서 염기 (염기성 보조제)의 존재하에 4-피리딘 알데히드와 반응시켜 출발하고, 1 내지 1.1 당량의 히드라진 수화물과 후속적으로 반응시키고, 이 반응 혼합물을 0.1 내지 0.3 당량의 아세트산 무수물로 후속적으로 처리한다.
생성물을 단리하기 위해, 반응 혼합물을 수성 산과 혼합하고, 용매를 증발 제거하고, 침전된 트리페닐포스핀을 여과하고, 여액을 알칼리화한다. 이 경우 표적 생성물이 침전되고, 여과 및 건조 후 표적 생성물이 탁월한 수율 (이론치의 95 내지 98%)로 매우 고순도로 얻어진다.
반응 용매로는, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매가 적합하다. 염기로는, 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄 산마그네슘 또는 수산화마그네슘과 같은 무기 염기가 사용된다. 프탈리딜-3-트리페닐포스포늄염을 반응시키기 위한 반응 시간은 40 ℃에서 1 시간이고, 히드라진과의 반응 시간은 50 내지 70 ℃에서 7 내지 14 시간이다.
유리체로서 사용되는 프탈리딜-3-트리페닐포스포늄염 (브롬화물 및 염화물)은 문헌 [J. Organometallic Chem. 1972, 391; J. Org. Chem. 1973, 4164]에 공지되어 있는 방법에 따라 쉽게 얻을 수 있다.
종래 기술에서 공지되어 있는 방법들과 비교하여 본 발명에 따른 방법의 이점은 반응 조건이 덜 엄격하고, 수율이 상당히 우수하며 (90% 초과), 특히 히드라진을 화학량론적인 양으로 사용한다는 점이다. 이 반응은 반응 내내 밀폐계에서 진행되므로, 후처리 전에 반응 혼합물 중에서 히드라진이 전혀 검출될 수 없다 (단일-포트 반응). 따라서, 이러한 발암 물질에 의해 발생되는 위협을 피하게 된다.
<실시예 1>
4-(4-피리딜메틸)-프탈라지논의 제조
프탈리딜-3-트리페닐포스포늄 클로라이드 500 g (1.160 mol)을 테트라히드로푸란 (THF) 2250 ml 중에 현탁시켰다. 5 ℃에서, 피리딘-4-알데히드 110.7 ml (124.2 g, 1.160 mol)를 첨가한 후, 트리에틸아민 161.7 ml (117.4 g, 1.160 mol)을 백색 현탁액으로 칭량 투입하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 히드라진 수화물 62.0 ml (63.9 g, 1.276 mol)과 혼합하고, 70 ℃에서 8 시간 동안 교반시켰다. 그 후, 아세트산 무수물 32.7 ml (35.5 g, 0.348 mol)을 가하고, 20 ℃에서 2.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 반응 혼합물을 우선 물 1500 ml와 혼합한 후, 4M H2SO4 용액 367 ml와 혼합하였다. 이 반응 용액으로부터 진공하에 THF/물 약 2500 ml를 증발 제거하였다. 얻어진 현탁액을 유리 프리트를 통해 여과하였다. 여액을 50% 수산화나트륨 용액과 pH 8.0이 될 때까지 (약 185 ml) 혼합하였다. 침전된 생성물을 여과해 내고, 물 450 ml로 세척하고, 60 ℃에서 건조하였다. 약간 황색인 고체 264.2 g (이론치의 96%)가 얻어졌다.
융점: 193-194 ℃. EI-MS (M+H) 242.
다른 유도체들도 이 실시예와 유사하게 제조하였다.
Claims (4)
- 하기 화학식 II의 치환된 프탈리딜-3-트리페닐포스포늄염을 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 알데히드와 반응시키고, 경우에 따라 산성 조건하에서 후속적으로 히드라진 수화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 4-(헤테로아릴-메틸)-할로겐-1(2H)-프탈라지논의 제조 방법.<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>Ar-CHO식 중,R1은 플루오르, 염소, 브롬 또는 수소이고,Ar은 피리딘, 피라진 또는 피리미딘이다. - 제1항에 있어서, 염기로 아민, 알칼리 수산화물 또는 알칼리토 수산화물을 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 히드라진 수화물과의 반응 및 반응 혼합물의 후속적인 처리를 아세트산 무수물 또는 아세트산을 사용하여 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 1 내지 1.1 당량의 히드라진 수화물과의 반응 및 반응 혼합물의 후속적인 처리를 0.1 내지 0.3 당량의 아세트산 무수물을 사용하여 수행하는 방법.
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