JPS58426B2 - 低級アルキル１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリジル）−３−キノリンナルボキシレ−トの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ （式中Ｒは低級アルキルであり、Ｑ′は水素または１な
いし２個の低級アルキル基である）で示される低級アル
キル１．４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリジ
ル）−３−キノリンカルボキシレートの製造方法に関す
る。

式■の化合物は式■：（式中Ｑはハロまたは低級アルコ
キシであり、Ｒ、Ｑ／は前記定義通りである）で示され
る化合物の中間体であると共に、式■で・Ｑが低級アル
コキシである化合物を酸性条件下で加水分解することに
より製造される。

式■の化合物は、抗菌剤として有用であり、又、本発明
者等による特開昭４８−４７８号公報に記載されている
対応する低級アルキル１−（低級アルキル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（Ｑ’−４−ピリジル）−
３−キノリンカルボキシレートおよび３−キノリンカル
ボン酸の製造における中間体として有用である。

本発明の好ましい具体例は容易に入手可能であり、かつ
安価な中間体から比較的容易に製造できるという理由に
より一般式■において、Ｑ’が水素、メチルまたはエチ
ルであり、Ｑがメトキシまたはエトキシであり、そして
Ｒがメチルまたはエチルである化合物である。

Ｑがハロである一般式■の化合物は一般式Ｉ（式中Ｒお
よびＱ′は上記の定義と同じである）の低級アルキル１
．４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（Ｑ’−４−ピリジ
ル）−３−キノリンカルボキシレートをハロゲン化剤と
反応させて製造することができる。

ＱがハロでありＲが低級アルキルである式■の化合物を
アルカリ金属低級アルコキシドと好ましくは溶媒として
低級アルカノールを用いて反応させればＱが低級アルコ
キシである式■の化合物を製造することができる。

これ等４−（低級アルコキシ）化合物は式Ｉで示される
低級アルキル１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（Ｑ
−４−ピリジル）−３−キノリンカルボキシレートとア
ルキル化剤とを反応させて対応する低級アルキル１−（
低級アルキル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（Ｑ′−４−ピリジル）−３−キノリンカルボキシレー
トを製造する際約１０ないし３５係の収率で副生成物と
して単離される。

本発明によれば、酸性条件下でＱが低級アルコキシであ
る式■の４−（低級アルコキシ）化合物を加水分解すれ
ば式Ｉの低級アルキル１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（Ｑ’−４−ピリジル）−３−キノリンカルボキシ
レート中間体が得られ、これは前述の通り１−アルキル
化によって抗菌剤として活性な低級アルキル１−（低級
アルキル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（Ｑ
’−４−ピリジル）−３−キノリンカルボキシレート（
Ｉ）を生成する。

式■の化合物の製造方法を下式によって説明する： 式中ＲおよびＲ′はそれぞれ低級アルキルであり、同じ
かまたは異なっていてもよく、Ｑ′は水素または１ない
し２個の低級アルキル基であり、そしてＭはアルキル金
属である。

ＩｌａとＭＯＲ’との反応を溶媒として低級アルカノー
ル、Ｒ″ＯＨ（ここでＲ“は低級アルキルである）を用
いて行う場合、結果は下記のごとくである： 式中Ｒ′およびＲ”は同じかまたは異なっていてもよい
。

即ち、ＭＯＲ”は最初にＲ１′ＯＨと反応してＭＯＲ”
を形成し、これが４−ハロ化合物と反応し、またＲ′Ｏ
Ｈと３−Ｃ０ＯＲ化合物との間で３−ＣＯＯ′化合物を
生成するエステル交換反応も起こる。

本明細書で使用する用語”低級アルキル″はメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ブチル、イソ
ブチル、ｎ−アミル、ｎ−ヘキシル等で例示される１な
いし６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、好ま
しい基は安価な化合物から容易に入手できる点でメチル
およびエチルである。

本明細書で使用する用語”ハロ″はクロロまたはブロモ
を意味し、その容易な入手性およびクロロ中間体の経費
上の利点からクロロが好ましい。

本明細書で使用する用語“低級アルコキシ”はメトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｎ−アモキシ、
ｎ−ヘキソキシ等で例示される１ないし６個の炭素原子
を有するアルコキシ基を意味する。

式Ｉで表される中間体化合物は互変異性体の形、即ち下
記のごとき式Ｉの１．４−ジヒドロ−３−（ＣＯＯＲ’
）−４−オキソ−７−ＰＹ−キノリンおよび／または式
Ｉ′の３−（ＣＯＯＲ）−４−ヒドロキシ−７−ＰＹ−
キノリンとして存在する：式中Ｒは低級アルキルであり
、ＲＹはＱ’−４−ピリジルである（ここでＱ′は水素
または１ないし２個の低級アルキル基である）。

臭化カリウム混合物、またはクロロホルム溶液または鉱
油懸濁液中での赤外線スペクトルによる測定は主に構造
式Ｉとして存在することを示し、両方の構造式とも意図
されるが本発明者等は構造式Ｉに基く名称を使用するこ
とを好む。

式■および／またはＩ′で示される化合物は特開昭４８
−４７８号報に記載されている。

本発明の化合物の分子構造はその合成方法により確立さ
れ、元素分析の計算値と実測値の一致、質量分析器を用
いての代表的化合物例の分子量測定および赤外線、紫外
線およびＮＭＲスペクトル分析により確認された。

低級アルキル１．４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（Ｑ
’−４−ピリジル）−３−キノリンカルボキシレート（
Ｉ）をハロゲン化剤と反応させて相当する低級アルキル
４−ハロー７− （Ｑ’−ピリジル）−３−キノリンカ
ルボキシレート（Ｉ［、Ｑはハロである）を製造するこ
とからなる反応は、反応体を一緒に適当な溶媒の不在ま
たは存在下で約４０ないし１５０℃、好ましくは約８０
ないし１２０℃で加熱して行なう。

この反応は単に反応体を蒸気浴上で攪拌しながら加熱す
ることにより便利に行なわれる。

好ましいハロゲン化剤はオキシ塩化リンであるが、他の
ハロゲン化剤、たとえば、オキシ臭化リン、三塩化リン
、五塩化リン、チオニルクロライド、フェニルホスホン
酸ジクロライド、ホスゲン等を使用することもできる。

所望により適当な溶媒にはクロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、メチレンジクロラ
イド等が含まれる。

低級アルキル４−ハロー７−（Ｑ’−４−ピリジル）−
３−キノリンカルボキシレート（１，Ｑはハロである）
とアルカリ金属低級アルコキシドとを反応させることか
らなる反応は好ましくはほぼ室温（約２５℃）または約
８０℃までの温度で、好ましくは溶媒として低級アルカ
ノールを用いて行なう。

択一的に、約Ｏ℃はどの低温を用いることができるが反
応の完了にはより長時間を要する。

低級アルキル４−ハロー７−（Ｑ’−４−ピリジル）−
３−キノリンカルボキシレートのモル当り少くとも１モ
ル当量のアルカリ金属低級アルコキシドを使用する。

このアルカリ金属低級アルコキシドはアルカリ金属また
はいずれかのアルカリ金属またはいずれかのアルカリ土
類金属、たとえばフェニルリチウム、またはアルカリ金
属低級アルコキシドと異なる低級アルカノールとの反応
のごとき種類の周知の方法のいずれかによって製造する
ことができる。

この反応は好ましくは溶媒として低級アルカノールとと
もに行なうが、反応条件下で不活性な溶媒、たとえば、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、エーテル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン
等ヲ用いて行なうこともできる。

酸性条件下で低級アルキル４−（低級アルコキシ）−７
−（Ｑ’−４−ピリジル）−３−キノリンカルボキシレ
ート（１、Ｑは低級アルコキシである）を加水分解して
低級アルキル１，４−ジヒドロ−７− ルボキシレート（Ｉ）を製造することからなる反応は水
性酸性媒体中で低級アルキル４−（低級アルコキシ）−
７−（Ｑ’−４−ピリジル）−３−キノリンカルボキシ
レートを蒸気浴上で加熱することにより便利に行なう。

本発明を実施する上ではその容易な入手性および安価で
あること、および顆粒状で、かつ涙過しやすい固体の生
成物が得られることから水性硝酸が好ましいが、他の水
性酸性媒体としては他の水性鉱酸、たとえば、塩酸、臭
化水素酸または硫酸等が含まれる。

本発明を実施する最適な方法を以下に記載する。

製造例 １ エチル−４−クロロ−７−（４−ピリジル）−３−キノ
リンカルボキシレート エチル１．４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリ
ジル）−３−キノリンカルホキシレー。

トの１０ｇおよびオキシ塩化リンの１００ｍ１を含有す
る混合物を無水条件下で蒸気浴上で４０分間攪拌しつつ
加熱した。

得られた固体−液体反応混合物を室温にまで放冷し、固
体を集めた。

この固体を水の４００ｍ１に溶解した。

この水溶液を水酸化アンモニウムで中和すれば固体が析
出した。

固体をクロロホルムで水性混合物から抽出した。

このクロロホルム抽出物を無水炭酸カリウムで乾燥させ
、真空中で蒸発させてクロロホルムを除去した。

残渣をエタノールの１００ｍ１から再結晶させ。ればエ
チル４−クロロ−７−（４−ピリジル）＝３−キノリン
カルボキシレートの５．９０ｇが得られた、融点１３３
−１３６℃。

製造例 ２ Ａ エチル４−クロロ−７−（４−ピリジル）−３−キ
ノリンカルボキシレート エチル４−クロロ−７−（４−ピリジル）−３−キノリ
ンカルボキシレートの８．４ｇ部分を約３５℃でエタノ
ールの４００ｍ１に溶解し、この溶液にナトリウムメト
キシドの４．５ｇを攪拌しつつ添加した。

直ちに塩化ナトリウムが析出するのが観察された。

この混合物を室温（約２５℃）で１０分間攪拌し、１０
分間還流させ。

室温に冷却し、次いで酢酸で中和した。

得られた混合物を真空中、約５０℃で濃縮した。

残渣をクロロホルムで研和し、不溶性物質を沢過して除
去し、ろ液を真空中、約５０℃で濃縮した。

残留する油状物質にエーテルの約５００ｍ１を加えれば
固体が析出した。

この固体をＦ取し、ろ液を約１００ｍ１の容量となるま
で蒸発させ、放冷した。

得られた結晶性析出物を集め、乾燥させればエチル４−
エトキシ−７−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボ
キシレートの３．８ｇが得られた、融点１００℃（１０
０℃浴に浸漬）特開昭４８−４７８号公報記載の方法に
よるエチル１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−
ピリジル）−３−キノリンカルボキシレートの１−エチ
ル化、たとえば下記のごとくジエチルスルフェートとの
反応によってもエチル４−エトキシ−７−（４−ピリジ
ル）−３−キノリンカルボキシレートが約１８％までの
収率で単離された：エチル１．４−ジヒドロー４−オキ
ソ−７−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボキシレ
ートの１４０ｇおよびジメチルホルムアミドの１５００
ｍｌを含有する混合物を６０℃に加熱し、これに粉末無
水炭酸カリウムの２４６ｇを加えた。

約６５ないし６８℃に維持したこの攪拌混合物にジエチ
ルスルフェートの８４ｇを約７５分間に亘り満願した。

この反応混合物をさらに１時間同温度で攪拌しつつ加熱
し、次いで真空中で濃縮した。

残渣を水で処理し、混合物を約１５分間攪拌し、次いで
濾過した。

固体を水洗し、脱色用木炭を用いてイソプロパツールア
ルコールの７００ｍ１から再結晶させ、７０℃で乾燥さ
せれば生成物の９０ｇが得られた；４−エトキシ化合物
を含有するイソプロピルアルコールろ液（ａ）を取り出
し、次のごとく後処理を行った。

１−エチル化最終生成物をクロロホルムに溶解し、この
クロロホルム溶液を２回水洗し、無水炭化カリウムで乾
燥させ、脱色用木炭で処理し、ろ過し、クロロホルムを
真空中で除去し、残渣をイソプロピルアルコールから再
結晶させ、イソプロピルアルコールおよびｎ−ペンタン
で洗浄し、乾燥させればエチル１−エチル−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリジル）−３−キノ
リンカルボキシレートの８０ｇが得られた、融点１６４
−１７０℃；イソプロピルアルコールろ液（ｂ）を取り
出した。

ろ液（ａ）を真空中で濃縮してクロロホルムを除去した
。

残渣をクロロホルムに溶解し、水を加え、この混合物を
ろ過した。

層を分離した。クロロホルム層を２回水洗し、無水炭酸
カリウムで乾燥させ、脱水用木炭で処理し、濾過した。

ろ液を真空中で濃縮してクロロホルムを除去した。

残渣をイソプロピルアルコールの１２０ｍ１から再結晶
すれば１７ｇの固体が生成され、これをろ液（ｂ）から
溶媒を除去して得られた固体の８ｇと合わせた。

この合わせた固体の１９部分をイソプロピルアセテート
の３００ｍ１から再結晶させれば１−エチル生成物がさ
らに４．７ｇ得られた。

イソプロピルアセテートろ液を氷浴中で数分間冷却した
。

得られた結晶性好出物を集め、脱色用木炭を用いてイソ
プロピルアルコールの少量から再結晶化すればエチル４
−エトキシ−７−（４−ピリジル）−３−キノリンカル
ボキシレートの５．０ｇが得られた、融点９９〜１００
℃。

この化合物の構造はＮＭＲおよびＩＲスペクトルにより
確認された。

実施例 １ エチル１．４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリ
ジル）−３−キノリンカルボキシレート エチル４−エトキシ−７−（４−ピリジル）−３−キノ
リンカルボキシレートの２７０ｇおよび温水の８１を含
有する攪拌懸濁液を蒸気浴上で加熱し、これに水の２０
０ｍ１中９０％硝酸の７９ｍ１を含有する溶液を１５分
間に亘り満願した。

最初に形成された硝酸塩を集め、攪拌をやや緩慢にした
。

エチルエーテルが加水分離されるに従って析出物は一層
顆粒状となり、約９０分後には微細に粉末化された固体
が形成された。

得られた淡緑色の生成物を泥過し、５％硝酸の５０ｍ１
ずつで３回、イソプロピルアルコールの１５０ｍ１ずつ
で３回、次いでエーテルの５０ｍ１ずつで３回順次洗浄
し、次いで６０℃、真空中で乾燥させればエチル１゜４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリジル）−３−
キノリンカルボキシレートがその硝酸塩として２７０ｇ
得られた、融点〉２９０℃。

水の４１中塩化アンモニウムの４００ｇを含有する溶液
を蒸気浴上で９０℃に加熱し、エチル１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（６−ピリジル）−３−キノリンカ
ルボキシレート硝酸塩の２００ｇを一度に加えた。

この懸濁液を激しく攪拌し、水酸化アンモニウムの１０
０ｍ１を１５分間に亘り満願した。

黄色の泥状析出物が得られ、この混合物をさらに５０分
間攪拌すれば析出物はさらに顆粒状となった。

この析出物を集め、３％水酸化アンモニウムの５０ｍ１
ずつ３回、およびイソプロピルアルコールの５０ｍ１ず
つで３回順次洗浄した。

次いで生成物をアセトンの４００ｍ１でスラリーとなし
、このスラリーを濾過した。

生成物をエーテルの２００ｍ１ずつで４回洗浄し、６０
℃、真空中で１夜（約１５時間）乾燥させればエチル１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリジル）−
３−キノリンカルボキシレートの２２５ｇが得られた、
融点２９０℃、分解を伴う。

エチル１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリ
ジル）−３−キノリンカルボキシレートの１７．９試料
の還流点で種水酸化ナトリウム溶液で加水分解すれば、
酢酸で酸性化した後に１２ｇの１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（４−ピリジル）−３−キノリンカルボン
酸が得られた。

融点〉３００℃ 製造例 ３ Ａ エチル４−クロロ−７−（２，６−シメチルー４−
ピリジル−３−キノリンカルボキシレート、ナトリウム
メトキシドおよび溶媒としてエタノールを用いて製造例
２に記載の方法に従いエチル４−エトキシ−７−（２，
６−シメチルー４−ピリジル）−３−キノリンカルボキ
シレートを製造した、融点１４６〜１４８℃。

Ｂ エチル１．４−ジヒドロ−７−（２，６−シメチル
ー４−ピリジル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレートの１−エチル化、たとえば下記のごとくエチル
化剤としてジエチルスルフェートを用いた反応において
副生成物として約３５％までの収率でエチル４−エトキ
シ−７−（２，６−シメチルー４−ピリジル）−３−キ
ノリンカルボキシレートを単離した：乾燥ジメチルホル
ムアミドの６３１にエチル１，４−ジヒドロ−７−（２
，６−シメチルー４−ピリジル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレートの４２５ｇおよび無水炭酸カリ
ウムの３０９ｇを攪拌しつつ添加した。

無水反応条件を確実にするためにジメチルホルムアミド
の５００ｍ１を真空中で留去した後、反応混合物を蒸気
浴上で約４０分間加熱し、７０℃に冷却し、次いで反応
温度を７０〜７５℃の間に維持しながら乾燥ジメチルホ
ルムアミドの１００ｍ１中ジエチルスルフエートの２７
１ｇを含有する溶液を約４０分間に亘り攪拌しつつ滴下
して処理した。

添加完了後、反応混合物を９５℃に加熱し、この温度に
１時間維持し、３０℃に冷却し、濾過した。

ろ液を真空中で濃縮乾固した。固体をｎ−ヘプタンの６
１で再結晶させ、温時ろ過し、固体を熱ｎ−ヘプタンの
１５００ｍｌで洗浄した。

４−エトキシ副生成物を含有するｎ−ヘプタン涙液と洗
浄液を合わせて取り出し、下記のごとく後処理を行なっ
た。

固体最終生成物、即ち１−エチル化化合物を熱クロロホ
ルムの６１に溶解し、この熱溶液を脱色用木炭で処理し
、濾過し、濾液を真空中で濃縮してクロロホルムを除去
した。

固体残渣を脱色用木炭を用いて沸騰イソプロピルアセテ
ートの１０１から再結晶させ、真空中、６０℃で乾燥さ
せればエチル１−エチル−１，４−ジヒドロ−７−（２
，６−シメチルー４−ピリジル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレートの２６０ｇが生成された、融点
１６８〜１７０℃。

母液を１リツトルに濃縮し、析出物を集めれば融点１６
６〜１６８℃の最終生成物がさらに３６ｇ得られた。

上記の０−エチル化化合物を含有する合わせたｎ−へブ
タン涙液と洗浄液とを真空中で濃議すれｎ−ヘプタンろ
液と洗浄液とを真空中で濃縮すればエチル４−エトキシ
−７−（２，６−シメチルー４−ピリジル）−３−キノ
リンカルボキシレートの１４４ｇが得られた、融点１４
６〜１４８℃。

実施例 ２ エチル１，４−ジヒドロ−７−（２，６−シメチルー４
−ピリジル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレ
ート エチル４−エトキシ−７−（２，６−シメチルー４−ピ
リジル）−３−キノリンカルボキシレートの１９２９お
よび水の６１を含有する攪拌懸濁液を蒸気浴上で加熱し
、これに９０％硝酸の５２ｍ１を添加した。

この反応混合物を攪拌しつつ９０℃で９０分間加熱し、
４０℃に冷却し、析出物を集めた。

エチル１，４−ジヒドロ−７−（２，６−シメチルー４
−ピリジル）−４−オキソ−３＝キノリンカルボキシレ
ートの硝酸塩としてのこの析出物を水中でスラリーとな
し、過剰の水酸化アンモニウムを添加してこの化合物の
遊離塩基を離脱させた。

析出物を集め、水洗し、アセトンの２ｅで約３時間スラ
リーとなし、濾過し、次いで真空中、６０℃で乾燥させ
ればエチル１，４−ジヒドロ−７−（２，６−シメチル
ー４−ピリジル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレートの９２ｇが得られた、融点、分解を伴って２０
５℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式Ｉ： （式中Ｒは低級アルキルであり、Ｑ’は水素または１な
   いし２個の低級アルキル基である）の化合物の製造方法
   において、式■： （式中Ｑは低級アルコキシであり Ｒ、Ｑ／は前記定義
   通りである）の対応化合物を酸性条件下で加水分解する
   ことからなる方法。