JPH0240066B2

JPH0240066B2 -

Info

Publication number: JPH0240066B2
Application number: JP57233684A
Authority: JP
Inventors: Toshihiro Fujiwara; Hideaki Tsurumi
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-12-27
Filing date: 1982-12-27
Publication date: 1990-09-10
Also published as: JPS59122470A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はキノリン―３―カルボン酸誘導体の製
造法に関する。更に詳しくは、本発明は式（式中、R₁は低級アルキル基を、X₁及びX₂は同
じ又は異なるハロゲン原子を意味する。）で表わ
される化合物を式（式中、R₂は水素原子又は低級アルキル基を意
味する。）で表わされる化合物と反応させて式（式中、R₁，R₂及びX₁は前記に同じである。）で
表わされる化合物を製する方法に関する。化合物（）は医療上有用な抗菌物質として知
られており（特開昭53−141286号及び特開昭54−
138582号公報参照）、その製造法としては前記公
報及び特開昭57−62259号公報に記載されている
製造法がある。しかし、これらの製造法を用いた場合、ピペラ
ジン類（）がキノリン誘導体の６位に置換した
式（式中、R₁，R₂及びX₂は前記に同じであり、R₃
は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で
表わされる化合物が少なからず副生するという欠
点がある。前記特開昭57−62259号公報には化合物（）
のような副生物は全く見られないとの記載がある
が、本発明者らが本公報記載の製造法を追試した
ところ、得られた生成物中には約25％の副生物
（）が存在することが判明した。本発明者らは従来法のかかる欠点を克服すべく
鋭意検討した結果、本発明を完成した。即ち、本発明は化合物（）をピペラジン類
（）と反応させることからなる化合物（）の
製造法である。原料として用いられる化合物（）は次の方法
により製造される。（式中、X₁，X₂及びX₁は前記に同じであり、R₄
は水素原子又は低級アルキル基を意味する。）即ち、化合物（）に三フツ化ホウ素、三フツ
化ホウ素錯体又はホウフツ化水素酸を反応させる
ことにより原料化合物（）を得ることができ
る。三フツ化ホウ素錯体としては各種のものが使用
可能であるが、三フツ化ホウ素のテトラヒドロフ
ラン錯体及びジエチルエーテル錯体などが具体例
としてあげられる。またホウフツ化水素酸は通常
水溶液として使用される。三フツ化ホウ素、三フツ化ホウ素錯体又はホウ
フツ化水素酸の使用量は化合物（）１モルに対
し11モル以上存在すれば良いが通常１〜50モルの
範囲が使用される。溶媒としてはアセトンなどのケトン系のもの、
ジエチルエーテルなどのエーテル系のもの、ベン
ゼン又はトルエン等各種のものが使用でき、また
三フツ化ホウ素錯体もしくはホウフツ化水素酸を
溶媒と兼ねさせても良い。溶媒の使用量は通常化
合物（）１部に対し２〜50部の範囲が好適であ
る。反応温度は室温でもよいが、反応時間の短縮と
いうことから更に高温でもよく、通常室温〜150
℃の温度範囲が好適である。生成した化合物（）は反応液を冷却すれば結
晶として析出するので、これを濾取することによ
り容易に得ることができる。このようにして得られた原料化合物（）を用
いて本発明方法を行うには、化合物（）に対し
一乃至数倍モルの化合物（）を無溶媒で又は溶
媒中、脱酸剤の存在下反応させればよい。脱酸剤は、副生するハロゲン水素及びBF₂―キ
レート分解物の除去に使用され、その具体例とし
てはトリエチルアミン、トリブチルアミンもしく
はピリジンの如き有機三級アミン又は炭酸カリウ
ムの如き無機塩基があげられるが、過剰の化合物
（）が脱酸剤として働くこともある。脱酸剤の
使用量は化合物（）１モルに対し通常１〜３モ
ルが好ましい。また、この反応ではBF₂―キレート部分がカル
ボキシル基となるためにブロトンが必要とされる
が、これは過剰の原料又は混在する微量の水分等
により供給されることが考えられる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド等
の非プロトン性極性溶媒、アセトンもしくはメチ
ルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエー
テルもしくはジオキサン等のエーテル系溶媒、酢
酸エチル等のエステル系溶媒又はメタノールもし
くはエタノール等のアルコール系溶媒等が使用で
きる。溶媒の使用量は化合物（）１部に対し２
〜30部（重量比）の範囲で使用される。反応は室温〜200℃の範囲で２〜10時間行なえ
ばよい。尚、該反応においては溶媒の種類を選択し、脱
酸剤の使用量、反応温度及び反応時間等を調節す
ることにより、ピペラジン類（）の置換反応の
段階で反応を止め、式（式中、R₁，R₂及びX₁は前記に同じである。）で
表わされる中間体を得ることも可能である。例え
ば、ジメチルスルホキシド中室温で反応を行なつ
た場合、中間体（）が収率よく得られる。中間体（）は、反応液を冷却するか、反応液
に水等の難溶性の溶媒を加えることにより析出す
るので、これを濾取することにより容易に単離で
きる。中間体（）は単離してもよいが、単離せずに
次のキレート分解反応を行なつても良い。中間体（）より目的化合物（）を得るに
は、中間体（）を脱酸剤の存在下無溶媒もしく
は溶媒中プロトン性の化合物と処理すればよい。プロトン性化合物としては水、アルコール類、
チオール類、一級アミン類、二級アミン類又は無
機水酸化物等が使用される。脱酸剤としては水酸化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウムもしくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又
は一級アミン、二級アミンもしくは三級アミン等
の有機塩基があげられ、中間体（）に対し等モ
ル以上使用される。溶媒としては非プロトン性極性溶媒、ケトン系
溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒又はエ
ーテル系溶媒等があげられるが特にアルコール系
溶媒、エステル系溶媒又はエーテル系溶媒が好ま
しい。反応は、室温〜150℃までの範囲で行なえばよ
い。生成した化合物（）は、反応液を中和するか
又は冷却すれば結晶として析出するので、これを
濾取することにより容易に得ることができる。以上のように本発明方法により選択的、高収
率、高純度及び能率よく、医療上有用な抗菌剤で
ある化合物（）を得ることができ、本発明は工
業的に有利な製造法である。次に参考例及び実施例を説明する。参考例１７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸エチルエステル2.93ｇ及びホウフツ化水素酸
42％水溶液15mlの混液を80〜90℃で３時間加熱す
る。冷後析出晶を濾取し、水及びメタノールで洗
浄し、７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―
４―オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カ
ルボン酸―BF₂―キレート3.10ｇ（収率99％）を
えた。融点300℃以上。元素分析値 C₁₂H₈NO₃BClF₃として計算値Ｃ 45.40，Ｈ 2.54，Ｎ 4.41 実測値Ｃ 45.21，Ｈ 2.61，Ｎ 4.42 ¹H―NMR（DMSO―d₆，IS：TMS）δ（ppm） 1.49（3H，ｔ，―CH₃―） 4.95（2H，ｑ，―CH₂―） 8.53（1H，ｄ，Ｊ―10Hz，５位＝CH―） 8.88（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，８位＝CH―） 9.64（1H，ｓ，２位＝CH―） Mas：317（M⁺）参考例２７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸エチルエステル5.35ｇ、三フツ化ホウ素テト
ラヒドロフラン錯体12.7ｇ及びダウサム21mlの混
液を120〜130℃で２時間加熱する。冷後、析出晶
を濾取し、クロロホルム及びメタノールで洗浄
し、７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４
―オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カル
ボン酸―BF₂―キレート4.67ｇ（収率82％）をえ
た。融点300℃以上。参考例３７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸4.30ｇ及びホウフツ化水素酸42％水溶液21ml
の混液を80〜90℃で２時間加熱する。冷後、析出
晶を濾取し、水及びメタノールで洗浄し、７―ク
ロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―オキソ―
１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボン酸―
BF₂―キレート5.10ｇ（収率100％）をえた。融
点300℃以上。参考例４７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸1.66ｇ及び三フツ化ホウ素テトラヒドロフラ
ン錯体17mlの混液を80〜90℃で８時間加熱する。
冷後、析出晶を濾取し、クロロホルムで洗浄し、
７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―オ
キソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボン
酸―BF₂―キレート1.68ｇ（収率86％）をえた。
融点300℃以上。実施例１７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸―BF₂―キレート1.000ｇ、無水ピペラジン
0.814ｇ及びジメチルスルホキシド５mlの混液を
室温下６時間撹拌する。反応液はいつたん溶液と
なるが１時間程経過すると結晶が析出する。反応
後、冷水５mlを加え結晶を濾取し、水洗し、90℃
で５時間減圧乾燥し、１―エチル―６―フルオロ
―４―オキソ―７―（１―ピペラジニル）―１，
４―ジヒドロキノリン―３―カルボン酸―BF₂―
キレート1.113ｇ（収率96％）をえた。融点253〜
255℃。元素分析値 C₁₆H₁₇N₃O₃BF₃として計算値Ｃ 52.34，Ｈ 4.67，Ｎ 11.45 実測値Ｃ 52.46，Ｈ 4.56，Ｎ 11.32 ¹H―NMR（DMSO―d₆，IS：TMS）δ
（ppm）： 1.49（3H，ｔ，―CH₃） 3.3〜3.4（8H，ｍ，

【式】） 4.87（2H，ｑ，―ＣＨ ₂―CH₃） 7.35（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，８位＝CH―） 8.09（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，５位＝CH―） 9.04（1H，ｓ，２位＝CH―） Mass：367（M⁺）上記化合物1.113ｇ及び６％水酸化ナトリウム
水溶液8.9mlの混液を１時間還流した。反応液を
酢酸で中和して、PH７〜7.5に調整する。冷後、
析出する結晶を濾取し、水及びメタノールで洗浄
する。これをクロロホルムとエタノールの混合溶
液から再結晶し、90℃で５時間減圧乾燥し、１―
エチル―６―フルオロ―４―オキソ―７―（１―
ピペラジニル）―１，４―ジヒドロキノリン―３
―カルボン酸0.904ｇ（収率93％）をえた。融点
221〜222℃。元素分析値 C₁₆H₁₃O₃N₃F₃として計算値Ｃ 60.18，Ｈ 5.68，Ｎ 13.16 実測値Ｃ 60.15，Ｈ 5.74，Ｎ 13.27 本品は前記公報（特開昭53−141286号）の方法
に従つて合成した標品と混融しても融点降下を示
さず、赤外線吸収スペクトルも完全に一致した。実施例２７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸―BF₂―キレート1.000ｇ、無水ピペラジン
0.814ｇ及びジメチルホキシド５mlの混液を100℃
で３時間加熱する。次いで６％水酸化ナトリウム
水溶液８mlを加え、120℃で２時間加熱した。反
応液に酢酸を加え、PH７〜7.5に調整し、析出す
る結晶を濾取し、水及びメタノールで洗浄する。
クロロホルムとエタノールの混合溶液で再結し、
90℃で５時間減圧乾燥し、１―エチル―６―フル
オロ―４―オキソ―７―（１―ピペラジニル）―
１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボン酸
0.861ｇ（収率86％）をえた。融点220〜221℃。実施例３７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸―BF₂―キレート567mg、無水ピペラジン630
mg及びジメチルスルホキシド2.8mlの混液を110℃
で３時間加熱した。反応液に水10mlを加え、さら
に酢酸を加え、PH7.5に調整する。冷後、析出晶
を濾取し水洗する。これをクロロホルムとエタノ
ールの混合溶液で再結晶し、90℃で５時間減圧乾
燥し、１―エチル―６―フルオロ―４―オキソ―
７―（１―ピペラジニル）―１，４―ジヒドロキ
ノリン―３―カルボン酸419mg（収率73％）をえ
た。融点220〜221℃。実施例４７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸―BF₂―キレート726mg、４―メチルピペラ
ジン687mg及びジメチルスルホキシド3.6mlの混液
を110℃で３時間加熱した。反応液に６％水酸化
ナトリウム水溶液5.8mlを加え、110℃で２時間加
熱した。反応終了後、酢酸を反応液に加え、PH７
〜7.5に調整する。冷後、析出する結晶を濾取す
る。メタノールで洗浄し、90℃で５時間減圧乾燥
し、１―エチル―６―フルオロ―７―（４―メチ
ル―１―ピペラジニル）―４―オキソ―１，４―
ジヒドロキノリン―３―カルボン酸653mg（収率
86％）をえた。融点268〜270℃。元素分析値 C₁₇H₂₀N₃O₃Fとして計算値Ｃ 61.25，Ｈ 6.05，Ｎ 12.60 実測値Ｃ 61.10，Ｈ 5.91，Ｎ 12.27 実施例５７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―４―
オキソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボ
ン酸―BF₂―キレート0.511ｇ、無水ピペラジン
0.56ｇ及びピリジン0.77mlの混液を６時間加熱還
流した。冷後、反応液に希塩酸を加えて酸性とな
し、不溶物を濾去し、水洗した。濾液及び洗液を
合し、80℃で減圧濃縮した。残渣を希水酸化ナト
リウムに溶かし、酢酸でPH７〜7.5に調整し、ジ
クロロメタンで抽出し、抽出液から溶媒を減圧下
留去して固形物を得た。この固形物をNMR（溶媒：CF₃COOH）測定し
て２位プロトンの比較を行つた。すなわち、Ha
とHbの各ピークの積分値（面積）の比が７位置
換体と６位置換体の比を意味する。７位置換体 Ha＝9.42ppm ６位置換体 Hb＝9.50ppm その結果、上記固形物は全て７位置換体であ
り、６位置換体は全く認められなかつた。比較例１７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―オキ
ソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボン酸
エチルエステル0.741ｇ、無水ピペラジン0.86ｇ
及びピリジン1.5mlの混液を５時間加熱還流した。
反応液を80℃で減圧下に濃縮乾固した。残渣をク
ロロホルムに溶解し、３回水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣
に６％水酸化ナトリウム水溶液を加え、80〜90℃
に10分間加熱した。冷後、希塩酸で酸性とし、不
溶物を濾去した。濾液と洗液を合し、70℃で減圧
下に濃縮乾固し、更にシリカゲル上で減圧乾燥し
た。残渣を希アンモニヤ水に溶解し、酢酸で注意
深くPH7.5に調整し、クロロホルムで抽出し、抽
出液から減圧下溶媒を留去して固形物を得た。この固形物をNMR（溶媒：CF₃COOH）測定し
て、２位プロトンの比較を行つた結果、７位置換
体と６位置換体が70：30の混合物であつた。比較例２７―クロロ―１―エチル―６―フルオロ―オキ
ソ―１，４―ジヒドロキノリン―３―カルボン酸
0.281ｇ、ピペラジン0.362ｇ及びピリジン0.56ml
の混液を６時間加熱還流した。反応液を80℃で減
圧乾固し、残渣に水を加え、酢酸でPH77〜7.5に
調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液から
減圧下に溶媒を留去し、固形物を得た。この固形物をNMR（溶媒：CF₃COOH）測定し
て、２位プロトンの比較を行つた結果、７位置換
体と６位置体が75：25の混合物であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、X₁及びX₂は同じ又は異なるハロゲン原
子を、R₁は低級アルキル基を意味する。）で表わされる化合物を、式（式中、R₂は水素原子又は低級アルキル基を意
味する。）で表わされるピペラジン類と反応させ
ることを特徴とする式（式中、X₁，R₁及びR₂は前記に同じである。）で表わされる化合物の製造法２特許請求の範囲第１項においてR₁がエチル
基、R₂が水素原子、X₁がフツ素原子である化合
物の製造法