JPH0130823B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の利用分野〕
本発明は下記式〔〕
（式中、R1はエチル基又はビニル基を、R3は水
素原子、低級アルキル基を表わす） で示される抗菌剤として有用な１−置換−６−フ
ルオロ−７−（４−置換又は非置換−１−ピペラ
ジニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸の製造方法に関するものであ
る。さらに詳しくは、本発明に極めて純度の高い
抗菌剤〔〕を工業的に有利に製造する方法に関
するものであり、下記式〔〕 （式中、R1は前記に同じ。R2は低級アルキル基
を表わす） で示される６−フルオロ−７−クロロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エステル誘導体と下記式〔〕 （式中、R3は水素原子、低級アルキル基を表わ
わす） で示されるピペラジン誘導体を縮合反応させて下
記式〔〕 （式中、R1、R2及びR3は前記に同じ） で示される１−置換−６−フルオロ−７−（４−
置換又は非置換−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エステル（以下、中間体と記す）を製し、次いで
この中間体を加水分解することによつて目的とす
る抗菌剤〔〕を有利に製造する方法を開示する
ものである。 〔発明の背景〕 本願の発明者らは、先に１−エチル−６−フル
オロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が従
来の合成抗菌剤に比し極めて有用であることを明
らかにし、又その製造方法を開示した（特開昭53
−141286号）。さらに１−エチル−６−フルオロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸等の一連の置換キリンカルボン酸誘導体および
それらの製造方法を開示した（特開昭54−138582
号、同55−40656号、同55−47658号等）。またフ
ランス国のペソンを発明者とする特許出願（特開
昭54−66686号）においても一連の置換キノリン
カルボン酸および製造方法が示されている。 上述の先行技術における抗菌剤〔〕の製造方
法（以下従来法という）として、下記式〔〕 （式中、R1はエチル基又はビニル基を、Ｒは水
素原子又はフツ素原子を示し、Ｘは塩素原子又は
フツ素原子を表わす） で示される６−フルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体に化合
物〔〕を反応させる方法が開示されている。こ
の製造方法では原料化合物〔〕の純度および反
応条件が抗菌剤〔〕の純度、収率に大きく影響
を及ぼしていた。すなわち、原料化合物〔〕は
溶媒に対する溶解度が低いため再結晶等による精
製が困難であり、この原料化合物〔〕を高純度
で得ることは工業的に容易でない。しかしで粗製
品のまま反応に用いると抗菌剤〔〕の純度、収
率の低下は免れないため、高純度の原料化合物
〔〕を用いなければならない問題があつた。ま
た高純度の原料化合物〔〕を用いても、化合物
〔〕との反応において下記式〔〕 （式中、R1、R3、Ｘは前記に同じ、） で示される副生物（６位−置換体）が製造され
て、反応条件によつて副生物を減じることができ
ても、これを避けることはできなかつた。副生物
の生成は抗菌剤〔〕の純度、収率の低下を招
き、精製に多くの労力を要するという問題もあつ
た。 ここで、前記従来法の問題点について少し詳し
く説明すると、従来法において抗菌剤〔〕の粗
結晶は最高収率80％以上で得られるが、前記した
副生成物６位−置換体を完全に除去して医薬とし
て適品とするには例えば次の精製〜の手順が
必要であり、このために実質的に収率は20％程度
低下する。 粗結晶を水酸化ナトリウム水溶液で中和して
析出した結晶をろ集する。 この結晶にトルエンを加え、加熱して共沸脱
水（ジメチルスルホキシド（DMSO）を用い
るため）させた後、冷却してろ集する。 DMSOから再結晶し、更にメタノールに加
えてかきまぜた後ろ集する。 塩化メチレン・メタノール混液から再結晶す
る。この再結晶は適品になるまで２〜３回繰り
返す。 〔発明の目的〕 本発明の目的は、高純度の抗菌剤〔〕を工業
的に高収率で得る方法を提供するところにある。 〔発明の概要〕 前記した目的を実現する本発明方法の特徴は、
下記一般式〔〕 （式中、R1、R2は前記と同じ） で示される６−フルオロ−７−クロロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エステル誘導体と下記一般式〔〕 （式中、R3は前記と同じ） で示されるピペラジン誘導体を縮合反応させて下
記一般式〔〕 （式中、R1、R2及びR3は前記に同じ） で示される化合物を製し、次いで加水分解するこ
とを特徴とする下記一般式〔〕 （式中、R1及びR3は前記に同じ） で示される１−置換−６−フルオロ−７−（４−
置換又は非置換−１−ピペラジニル）−４−オキ
シ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
の製造方法にある。 本発明の主要な点は、原料として６−フルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エステル誘導体〔〕を用いたところ
にある。 本発明の製造方法によれば、驚くべきことに高
速液体クロマトグラフイーによつても６位の反応
生成物〔〕の副生が全く認められず、収率向上
と、さらに抗菌剤〔〕の精製を容易にする効果
がある。本発明方法は先行技術に比べこの点にお
いて顕著な特徴を有するものである。 加えて本発明の中間体〔〕は各種溶媒に溶け
易く、精製も容易であるので、次工程における生
成物の純度を向上させることが可能である。 なお、本発明における縮合反応では原料〔〕
１倍モルと有機塩基に無極性溶媒の存在下又は非
存在下に、あるいはアルコール類を溶媒としてピ
ペラジン誘導体〔〕２〜４倍モルを加え、90℃
〜150℃、好ましくは110℃〜130℃に加熱する。
加熱時間は反応温度と関連するが、反応温度110
℃では５時間以内である。 縮合反応に用いる有機塩基としてはピリジン、
ピコリン、トリエチルアミン等を用いることがで
き、これらは反応溶媒を兼ねることもできるが、
溶媒としてベンゼン、トルエン等の無極性溶媒を
用いると有機塩基の使用量を減少させることがで
きる。また、アルコール類を溶媒に用いるときは
有機塩基を省略できる。 酸を用いる加水分解反応では中間体〔〕を塩
酸酢酸等の鉱酸−有機酸の混合液中で還流させる
のが有利である。アルカリを用いる加水分解反応
では中間体〔〕を水酸化ナトリウムの希釈水溶
液中で50℃〜100℃、好ましくは90℃〜95℃に加
熱する。加水分解反応は、酸を用いる場合は数時
間を要するが、アルカリを用いる場合は数分間で
完結する。 〔発明の効果〕 以上述べたエステルを原料とする本願発明の方
法によれば、得られる粗結晶に６−置換体は認め
られず、従つて、精製は簡単であり、収率も高い
（実施例による粗結晶での最高収率88.0％、精製
後の最高収率78.3％）、粗結晶の酢酸溶液に活性
炭を加えてろ過する際、本願発明法では不溶物が
ないため、目詰り等の発生がなく、従来法に比べ
て迅速なろ過処理が行なえる、粗結晶のろ集にお
いて本願発明法の場合、純度が高いため結晶が小
プリズム晶となり、ろ集が速い、等々の種々の効
果が得られ、工業的規模での実施においてその有
用性は極めて大なるものである。 〔発明の実施例〕 以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は以下の実施例によつて限定さ
れるものではない。なお、融点は第９改正日本薬
局方の融点測定法によつて測定した。 実施例 １ ピリジン34mlに無水ピペラジン19.5ｇと１−エ
チル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル16..8ｇを加え、かきまぜながら５時
間加熱還流する。反応液は減圧濃縮して得られた
残留物にクロロホルム100mlを加えて溶解させ、
この溶液を３回水洗する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去し、残
留物にベンゼン30mlを加えて加熱して溶解させ、
過し、液を冷却する。析出した結晶を集
し、塩化メチレン50mlとベンゼン100mlの混合溶
液から再結晶すると、17.3ｇ（収率88％）の１−
エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）
−４−オキソ−−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸エチルエステルを得る。 mp.178.5〜180℃ C18H22FN3O3としての元素分析値： 分析値：C62.31；H6.22；N12.03％ 計算値：C62.23；H6.38；N12.10％ MS（m/e） M+347（計算値347）。 IR（KBr） 3320cm-1（ω、ピペラジン核Ｎ−
Ｈ）、1729cm-1（Ｓ、エステル Ｃ＝Ｏ）、1623
cm-1（Ｓ、環内 Ｃ＝Ｏ）。 NMR（δ） 1.30〜1.62ppm（ｍ、CH3 ・CH2
−）、2.95〜3.28ppm（ｍ、−CH2CH2−）、4.00
〜4.48ppm（ｍ、CH3・CH2−）、6.60〜6.74、
7.83〜8.03、8.29ppm（ｍ、およぶＳ、
【式】）。 ６％水酸化ナトリウム水溶液40mlを90℃に加熱
し、これに上で得た１−エチル−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル５ｇを加え、５分間同温度に保ち、直ちに水冷
する。希塩酸で中和してPH7.5とし、析出した結
晶を集する。得られた結晶をメタノール20mlに
加え、しばらくかきまぜたのち、集し乾燥す
る。これを塩化メチレン25ml、エタノール15mlの
混合溶液から再結晶すると4.1ｇ（収率89％）の
１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸を得る。mp.221〜222℃ 実施例 ２ α−ピコリン18mlに無水ピペラジン10.3ｇと１
−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル8.9ｇを加え、かきまぜながら５
時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮して得られ
た残留物を実施例１と同様に処理すると8.2ｇ
（収率79％）の１−エチル−６−フルオロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを
得る。mp.178〜180℃。 氷酢酸170mlと濃塩酸170mlの混合溶液に上で得
た１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１，４−−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル4.3ｇを加
え、かきまぜながら90〜92℃で７時間加熱する。
反応液を冷却したのち、減圧濃縮し、残留物に水
10mlを加えて溶かし、希水酸化ナトリウム溶液で
PH7.5にする。析出した結晶を集し、以下実施
例１と同様に処理すると3.3ｇ（収率84％）の１
−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸を得る。 mp.220.5〜222℃。 実施例 ３ トリエチルアミン18mlに無水ピペラジン10.3ｇ
と１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル8.9ｇを加え、かきまぜなが
ら20時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮して得
られた残留物にクロロホルム30mlを加えてこれを
０℃に冷却すると結晶が析出する。これを集し
て２ｇ（回収率22.5％）の１−エチル−６−フル
オロ−７−クロロ−４−オキソ１，４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを回収
する。この液に希塩酸を加え、ふりまぜて水層
をとり、これに希水酸化ナトリウム溶液とクロロ
ホルムを加えてふりまぜる。クロロホルム層を水
洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ク
ロロホルムを減圧留去する。この残留物を実施例
１と同様に処理すると7.4ｇ（収率71％）１−エ
チル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルを得る。 mp.178〜180℃ この生成物は実施例１又は実施例２の方法によ
り加水分解を行う。 実施例 ４ ピリジン９mlとトルエン18mlの混合溶液に無水
ピペラジン10.3ｇと１−エチル−６−フルオロ−
７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル8.9ｇを加
え、かきまぜながら５時間加熱還流する。以下実
施例１と同様に処理すると8.4ｇ（収率81％）の
１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルを得る。 mp.178.5〜180℃ この生成物は実施例１又は実施例２の方法によ
り加水分解を行う。 実施例 ５ ピリジン３mlに無水ピペラジン1.7ｇと１−エ
チル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチ
ルエステル1.4ｇを加えてかきまぜながら５時間
加熱還流する。反応液を寒剤で冷却すると結晶が
析出するのでこれを集し、塩化メチレン−メタ
ノールの混液から再結晶すると1.55ｇ（収率77.5
％）の１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得る。 mp.179〜181℃ C17H20FN3O3としての元素分析値： 分析値：Ｃ、60.87；Ｈ、6.19；Ｎ、12.22％ 計算値：Ｃ、61.25；Ｈ、6.05；Ｎ、12.60％ MS（m/e） M+333（計算値333）。 IR（KBr） 1712cm-1（エステル Ｃ＝０）、1631
cm-1（環内 Ｃ＝Ｏ）。 1623cm-1（環内 Ｃ＝Ｏ）。 NMR（δ） 1.50（t.−CH2 CH3 ）、2.08（Ｓ、
NH）、2.90〜3.35（ｍ、−CH2 CH2−）、3.89
（Ｓ、OCH3）、4.18（q.−CH2CH3）、6.67（d.8位
＝CH−）、7.94（d.5位＝CH−）、8.33（Ｓ、２位
＝CH−）。 ６％水酸化ナトリウム水溶液10mlを90℃に加熱
し、これに上で得た１−エチル−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステ
ル1.35ｇを加え同温度で５分間かきまぜ、直ちに
水冷する。希塩酸で中和してPH7.5とし、析出し
た結晶を集する。乾燥したのち塩化メチレン・
エタノールの混液から再結晶すると1.1ｇ（収率
85.2％）の１−エチル−６−フルオロ−７−（１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸を得る。 mp.220.5〜221.5℃ 実施例 ６ ピリジン８mlに１−メチルピペラジン3.6ｇと
１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル3.6ｇを加えて５時間加熱還流
する。反応液を減圧濃縮して得られた残留物にク
ロロホルム10mlと水10mlを加えてふりまぜ、クロ
ロホルム層を乾燥する。クロロホルムを減圧留去
して得られた残留物をベンゼン・エーテルの混液
から再結晶すると3.1ｇ（収率72.1％）の１−エ
チル−６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。 mp. 176〜177℃ C19H24FN3O3としての元素分析値： 分析値：Ｃ、63.28；Ｈ、6.73；Ｎ、11.40％ 計算値：Ｃ、63.14；Ｈ、6.69；Ｎ、11.63％ MS（m/e） M+361（計算値361） IR（KBr） 1723cm-1（エステルＣ＝Ｏ）、1620cm
-1（環内 Ｃ＝Ｏ）。 NMR（δ） 1.37、1.48（ｔ、−CH2 CH3 ×２）、 2.34（Ｓ、Ｎ−CH3）、2.48〜2.70（ｍ、
【式】）、3.12〜3.32（ｍ、 【式】）、4.15、4.32（ｑ、−CH2CH3×２）、6.63（d.8位＝CH−）、7.87
（ｄ、５位＝CH−）、8.24（Ｓ、２位＝CH−）。 ６％水酸化ナトリウム水溶液10mlを90℃に加熱
し、これに１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル1.17ｇを加え、同温度に３分間保つ。直ち
に冷却し、酢酸で中和してPH7.5とし、析出した
結晶を集する。得られた結晶をメタノール５ml
に加えてしばらくかきまぜたのち集し、クロロ
ホルム・メタノールの混液から再結晶すると、
0.97ｇ（収率89.8％）の１−エチル−６−フルオ
ロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸を得る。 mp.271.0〜271.4℃ 実施例 ７ α−ピコリン８mlに１−メチルピペラジン4.8
ｇと１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル3.6ｇを加えて、５時間加
熱還流する。この反応液を実施例６と同様に処理
すると2.8ｇ（収率64.8％）の１−エチル−６−
フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エチルエステルを得る。 mp.176〜177℃ この生成物は実施例６の方法で加水分解を行
う。 実施例 ８ 乾燥DMSO120mlに１−（２−クロロエチル）−
６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル6.32ｇと１，８−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ウンデセン−７ 2.89ｇを加え、84〜89℃で
２時間加熱する。反応液を減圧濃縮して得られた
残留物をクロロホルムにとかし、水洗したのち乾
燥する。クロロホルムを減圧留去して得られた残
留物をエーテルから再結晶すると3.66ｇ（収率
65.1％）の１−ビニル−６−フルオロ−７−クロ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸エチルエステルを得る。 mp.146〜149℃ C14H11ClFNO3としての元素分析値： 分析値：Ｃ、56.72；Ｈ、3.66；Ｎ、4.85％ 計算値：Ｃ、56.87；Ｈ、3.73；Ｎ、4.74％ MS（m/e） M+295（計算値295） IR（KBr） 1723cm-1（エステル Ｃ＝Ｏ）、1635
cm-1（ビニル Ｃ＝Ｃ）、1612cm-1（環内 Ｃ＝
Ｏ）。 NMR（δ） 1.40（ｔ、−CH2 CH3 ）、4.36（q.−
CH2CH3）5.61、5.74（dd、−CH＝CH2 ）、7.12
（dd−CH＝CH2）、7.52（ｄ、８位＝CH−）、
8.05（ｄ、５位＝CH−）、8.48（Ｓ、２位＝CH
−）。 ピリジン３mlに無水ピペラジン1.4ｇと上で得
られた１−ビニル−６−フルオロ−７−クロロ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル1.2ｇを加え、５時間加
熱還流する。放冷したのち析出した結晶を集
し、エタノールで洗い、塩化メチレン・ベンゼン
の混液から再結晶すると1.0ｇ（収率71.4％）の
１−ビニル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルを得る。 mp.208〜210℃ C18H20FN3O3としての元素分析値： 分析値：Ｃ、62.25；Ｈ、5.78；Ｎ、12.02％ 計算値：Ｃ、62.60；Ｈ、5.84；Ｎ、12.17％ IR（KBr） 3195cm-1（NH）、1723cm-1（エステル
Ｃ＝Ｏ）、1639cm-1（ビニル Ｃ＝Ｃ）、1613
cm-1（環内Ｃ＝Ｏ）。 NMR（δ） 1.53（t.−CH2 CH3 ）、3.40〜3.86（ｍ、
【式】）、3.86〜4.30（ｍ、 【式】）、4.69（q.−CH2 CH3）、5.98〜6.24（ｍ、−CH＝CH2 ）、7.37（ｄ、
８位＝CH−）、7.37〜7.60（m.−CH＝CH2）、
8.28（ｄ、５位＝CH−）、9.14（Ｓ、２位＝CH
−）。 ４％水酸化ナトリウム水溶液15mlを90℃に加熱
し、これに１−ビニル−６−フルオロ−７−（１
−ピベラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル2.12
ｇを加え、同温度で３分間保つ。直ちに冷却した
のち酢酸で中和してPH7.5とする。析出した結晶
を集し、乾燥したのち塩化メチレン・メタノー
ルから再結晶すると1.8ｇ（収率92.4％）の１−
ビニル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸を得る。 mp.248.5〜251℃ 実施例 ９ ピリジン３mlに１−メチルピペラジン1.6ｇと
１−ビニル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル1.2ｇを加え、５時間還流する。
反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に水を加
え、酢酸を加えてPH４とする。これを過し、
液に水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性と
し、析出した結晶を集し、水洗したのち乾燥す
る。これをクロロホルム・ベンゼンの混液から再
結晶すると1.0ｇ（収率68.5％）の１−ビニル−
６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルを得る。 mp.186.5〜187.5℃ C19H22FN3O3としての元素分析値： 分析値：Ｃ、63.27；Ｈ、6.25；Ｎ、11.59％ 計算値：Ｃ、63.50；Ｈ、6.17；Ｎ、11.69％ IR（KBr） 1726cm-1（エステル Ｃ＝Ｏ）、1615
cm-1（環内 Ｃ＝Ｏ）。 NMR（δ） 1.39（ｔ、−CH2CH3）、2.38（Ｓ、Ｎ
−CH3）、2.52〜2.72（m.
【式】）、3.15〜3.38（m. 【式】）、４，36（q.−CH2 CH3）、5.56、5.68（dd、−CH＝CH2 ）、6.64（ｄ、
８位＝CH−）、7.11（dd、−CH＝CH2）、7.84
（ｄ、５位＝CH−）、8.38（Ｓ、２位＝CH−）。 ６％水酸化ナトリウム水溶液10mlを90℃に加熱
し、これに１−ビニル−６−フルオロ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル1.1ｇを加え、同温度で５分間かきまぜ、
直ちに水冷する。酢酸で中和してPH7.5とし、析
出した結晶を集し、乾燥する。これをクロロホ
ルム・エタノールの混液から再結晶すると0.9ｇ
（収率90％）の１−ビニル−６−フルオロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を得
る。 mp.242〜243℃ 実施例 10 ３−メトキシブタノール10mlに無水ピペラジン
11.6ｇと１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル10ｇを加え、かきまぜ
ながら125℃で５時間加熱する。冷却したのち20
％水酸化ナトリウム溶液22mlを加え90℃で30分間
加熱する。冷却後、水35mlを加え希酢酸で中和し
てPH7.5とし析出した結晶を集する。結晶は水
52mlと酢酸4.2mlの溶液に溶解し、活性炭（0.2
ｇ）で処理後、過する液に硫酸4.5mlを加え
析出した硫酸塩を集し、水から再結晶する。こ
の結晶は20％水酸化ナトリウム溶液９mlと水110
mlの溶液にとかして過する。液に希酢酸を加
えてPH7.5として析出結晶を集めて水洗する。得
られた結晶をエタノール100mlに加えて１時間か
きまぜた後集し乾燥して１−エチル−６−フル
オロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を得
る。 収量9.2ｇ（収率85.8％）、 mp.221〜222℃ 参考例 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに３−ヒド
ロキシフタリド1.5ｇと１−エチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７（１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル3.5ｇを加え、かきまぜながら105℃で２時
間加熱する。冷却したのち析出した結晶を集
し、ベンゼンで洗浄する。これをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドから再結晶すると、3.9ｇ（収率
81.3％）の１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−〔１−（４−フタルジ
ニル）ピペラジニル〕キノリン−３−カルボン酸
エチルエステルを得る。 mp.260〜261℃ C26H26FN3O5としての元素分析値： 分析値：Ｃ、65.30；Ｈ、5.43；Ｎ、8.71％ 計算値：Ｃ、65.13；Ｈ、5.47；Ｎ、8.76％ IR（KBr） 1745cm-1（ラクトンＣ＝Ｏ）、1720cm
-1（エステルＣ＝Ｏ）、1617cm-1（環内Ｃ＝Ｏ）。 NMR（δ） 1.53（ｔ、3H、OCH2 CH3 ）、1.74
（ｔ、3H、NCH2 CH3 ）、4.02（ｂ、r..s、4H、
【式】）、4.57（br.s、4H、 【式】）、4.61（q.2H、ＯCH2 CH3）、4.85（q.2H、ＮCH2 CH3）、7.47（d.1H、
8H＝CH−）、7.64〜7.72（ｍ、1H、フタリジニ
ル＝CH−）、8.01（dd、2H、フタリジニル＝
CH−）、8.31（ｄ、1H、５位＝CH−）、8.40〜
8.52（ｍ、1H、フタリジニル＝CH−）、9.25
（ｓ、1H、２位＝CH−）、9.81（ｓ、1H、フタ
リジニルメチン水素）。 MS（m/e） M+479（計算値479）。 ６％水酸化ナトリウム水溶液42mlを90℃に加熱
し、これに上記で得られた１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔１
−（４−フタリジニル）ピペラジニル〕キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル７ｇを加え、か
きまぜながら５分間同温度に保ち、直ちに冷却す
る。酢酸で中和して中性とし、析出した結晶を
集する。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドか
ら再結晶すると、6.0ｇ（収率92.3％）の１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−〔１−（４−フタリジニル）ピペラジニ
ル〕キノリン−３−カルボン酸を得る。 mp.280〜282℃ C24H22FN3O5としての元素析出値： 析出値：Ｃ、63.85；Ｈ、4.85；Ｎ、9.58 計算値：Ｃ、63.85；Ｈ、4.91；Ｎ、9.31
素原子、低級アルキル基を表わす） で示される抗菌剤として有用な１−置換−６−フ
ルオロ−７−（４−置換又は非置換−１−ピペラ
ジニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸の製造方法に関するものであ
る。さらに詳しくは、本発明に極めて純度の高い
抗菌剤〔〕を工業的に有利に製造する方法に関
するものであり、下記式〔〕 （式中、R1は前記に同じ。R2は低級アルキル基
を表わす） で示される６−フルオロ−７−クロロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エステル誘導体と下記式〔〕 （式中、R3は水素原子、低級アルキル基を表わ
わす） で示されるピペラジン誘導体を縮合反応させて下
記式〔〕 （式中、R1、R2及びR3は前記に同じ） で示される１−置換−６−フルオロ−７−（４−
置換又は非置換−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エステル（以下、中間体と記す）を製し、次いで
この中間体を加水分解することによつて目的とす
る抗菌剤〔〕を有利に製造する方法を開示する
ものである。 〔発明の背景〕 本願の発明者らは、先に１−エチル−６−フル
オロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が従
来の合成抗菌剤に比し極めて有用であることを明
らかにし、又その製造方法を開示した（特開昭53
−141286号）。さらに１−エチル−６−フルオロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸等の一連の置換キリンカルボン酸誘導体および
それらの製造方法を開示した（特開昭54−138582
号、同55−40656号、同55−47658号等）。またフ
ランス国のペソンを発明者とする特許出願（特開
昭54−66686号）においても一連の置換キノリン
カルボン酸および製造方法が示されている。 上述の先行技術における抗菌剤〔〕の製造方
法（以下従来法という）として、下記式〔〕 （式中、R1はエチル基又はビニル基を、Ｒは水
素原子又はフツ素原子を示し、Ｘは塩素原子又は
フツ素原子を表わす） で示される６−フルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体に化合
物〔〕を反応させる方法が開示されている。こ
の製造方法では原料化合物〔〕の純度および反
応条件が抗菌剤〔〕の純度、収率に大きく影響
を及ぼしていた。すなわち、原料化合物〔〕は
溶媒に対する溶解度が低いため再結晶等による精
製が困難であり、この原料化合物〔〕を高純度
で得ることは工業的に容易でない。しかしで粗製
品のまま反応に用いると抗菌剤〔〕の純度、収
率の低下は免れないため、高純度の原料化合物
〔〕を用いなければならない問題があつた。ま
た高純度の原料化合物〔〕を用いても、化合物
〔〕との反応において下記式〔〕 （式中、R1、R3、Ｘは前記に同じ、） で示される副生物（６位−置換体）が製造され
て、反応条件によつて副生物を減じることができ
ても、これを避けることはできなかつた。副生物
の生成は抗菌剤〔〕の純度、収率の低下を招
き、精製に多くの労力を要するという問題もあつ
た。 ここで、前記従来法の問題点について少し詳し
く説明すると、従来法において抗菌剤〔〕の粗
結晶は最高収率80％以上で得られるが、前記した
副生成物６位−置換体を完全に除去して医薬とし
て適品とするには例えば次の精製〜の手順が
必要であり、このために実質的に収率は20％程度
低下する。 粗結晶を水酸化ナトリウム水溶液で中和して
析出した結晶をろ集する。 この結晶にトルエンを加え、加熱して共沸脱
水（ジメチルスルホキシド（DMSO）を用い
るため）させた後、冷却してろ集する。 DMSOから再結晶し、更にメタノールに加
えてかきまぜた後ろ集する。 塩化メチレン・メタノール混液から再結晶す
る。この再結晶は適品になるまで２〜３回繰り
返す。 〔発明の目的〕 本発明の目的は、高純度の抗菌剤〔〕を工業
的に高収率で得る方法を提供するところにある。 〔発明の概要〕 前記した目的を実現する本発明方法の特徴は、
下記一般式〔〕 （式中、R1、R2は前記と同じ） で示される６−フルオロ−７−クロロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エステル誘導体と下記一般式〔〕 （式中、R3は前記と同じ） で示されるピペラジン誘導体を縮合反応させて下
記一般式〔〕 （式中、R1、R2及びR3は前記に同じ） で示される化合物を製し、次いで加水分解するこ
とを特徴とする下記一般式〔〕 （式中、R1及びR3は前記に同じ） で示される１−置換−６−フルオロ−７−（４−
置換又は非置換−１−ピペラジニル）−４−オキ
シ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
の製造方法にある。 本発明の主要な点は、原料として６−フルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エステル誘導体〔〕を用いたところ
にある。 本発明の製造方法によれば、驚くべきことに高
速液体クロマトグラフイーによつても６位の反応
生成物〔〕の副生が全く認められず、収率向上
と、さらに抗菌剤〔〕の精製を容易にする効果
がある。本発明方法は先行技術に比べこの点にお
いて顕著な特徴を有するものである。 加えて本発明の中間体〔〕は各種溶媒に溶け
易く、精製も容易であるので、次工程における生
成物の純度を向上させることが可能である。 なお、本発明における縮合反応では原料〔〕
１倍モルと有機塩基に無極性溶媒の存在下又は非
存在下に、あるいはアルコール類を溶媒としてピ
ペラジン誘導体〔〕２〜４倍モルを加え、90℃
〜150℃、好ましくは110℃〜130℃に加熱する。
加熱時間は反応温度と関連するが、反応温度110
℃では５時間以内である。 縮合反応に用いる有機塩基としてはピリジン、
ピコリン、トリエチルアミン等を用いることがで
き、これらは反応溶媒を兼ねることもできるが、
溶媒としてベンゼン、トルエン等の無極性溶媒を
用いると有機塩基の使用量を減少させることがで
きる。また、アルコール類を溶媒に用いるときは
有機塩基を省略できる。 酸を用いる加水分解反応では中間体〔〕を塩
酸酢酸等の鉱酸−有機酸の混合液中で還流させる
のが有利である。アルカリを用いる加水分解反応
では中間体〔〕を水酸化ナトリウムの希釈水溶
液中で50℃〜100℃、好ましくは90℃〜95℃に加
熱する。加水分解反応は、酸を用いる場合は数時
間を要するが、アルカリを用いる場合は数分間で
完結する。 〔発明の効果〕 以上述べたエステルを原料とする本願発明の方
法によれば、得られる粗結晶に６−置換体は認め
られず、従つて、精製は簡単であり、収率も高い
（実施例による粗結晶での最高収率88.0％、精製
後の最高収率78.3％）、粗結晶の酢酸溶液に活性
炭を加えてろ過する際、本願発明法では不溶物が
ないため、目詰り等の発生がなく、従来法に比べ
て迅速なろ過処理が行なえる、粗結晶のろ集にお
いて本願発明法の場合、純度が高いため結晶が小
プリズム晶となり、ろ集が速い、等々の種々の効
果が得られ、工業的規模での実施においてその有
用性は極めて大なるものである。 〔発明の実施例〕 以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は以下の実施例によつて限定さ
れるものではない。なお、融点は第９改正日本薬
局方の融点測定法によつて測定した。 実施例 １ ピリジン34mlに無水ピペラジン19.5ｇと１−エ
チル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル16..8ｇを加え、かきまぜながら５時
間加熱還流する。反応液は減圧濃縮して得られた
残留物にクロロホルム100mlを加えて溶解させ、
この溶液を３回水洗する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去し、残
留物にベンゼン30mlを加えて加熱して溶解させ、
過し、液を冷却する。析出した結晶を集
し、塩化メチレン50mlとベンゼン100mlの混合溶
液から再結晶すると、17.3ｇ（収率88％）の１−
エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）
−４−オキソ−−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸エチルエステルを得る。 mp.178.5〜180℃ C18H22FN3O3としての元素分析値： 分析値：C62.31；H6.22；N12.03％ 計算値：C62.23；H6.38；N12.10％ MS（m/e） M+347（計算値347）。 IR（KBr） 3320cm-1（ω、ピペラジン核Ｎ−
Ｈ）、1729cm-1（Ｓ、エステル Ｃ＝Ｏ）、1623
cm-1（Ｓ、環内 Ｃ＝Ｏ）。 NMR（δ） 1.30〜1.62ppm（ｍ、CH3 ・CH2
−）、2.95〜3.28ppm（ｍ、−CH2CH2−）、4.00
〜4.48ppm（ｍ、CH3・CH2−）、6.60〜6.74、
7.83〜8.03、8.29ppm（ｍ、およぶＳ、
【式】）。 ６％水酸化ナトリウム水溶液40mlを90℃に加熱
し、これに上で得た１−エチル−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル５ｇを加え、５分間同温度に保ち、直ちに水冷
する。希塩酸で中和してPH7.5とし、析出した結
晶を集する。得られた結晶をメタノール20mlに
加え、しばらくかきまぜたのち、集し乾燥す
る。これを塩化メチレン25ml、エタノール15mlの
混合溶液から再結晶すると4.1ｇ（収率89％）の
１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸を得る。mp.221〜222℃ 実施例 ２ α−ピコリン18mlに無水ピペラジン10.3ｇと１
−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル8.9ｇを加え、かきまぜながら５
時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮して得られ
た残留物を実施例１と同様に処理すると8.2ｇ
（収率79％）の１−エチル−６−フルオロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを
得る。mp.178〜180℃。 氷酢酸170mlと濃塩酸170mlの混合溶液に上で得
た１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１，４−−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル4.3ｇを加
え、かきまぜながら90〜92℃で７時間加熱する。
反応液を冷却したのち、減圧濃縮し、残留物に水
10mlを加えて溶かし、希水酸化ナトリウム溶液で
PH7.5にする。析出した結晶を集し、以下実施
例１と同様に処理すると3.3ｇ（収率84％）の１
−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸を得る。 mp.220.5〜222℃。 実施例 ３ トリエチルアミン18mlに無水ピペラジン10.3ｇ
と１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル8.9ｇを加え、かきまぜなが
ら20時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮して得
られた残留物にクロロホルム30mlを加えてこれを
０℃に冷却すると結晶が析出する。これを集し
て２ｇ（回収率22.5％）の１−エチル−６−フル
オロ−７−クロロ−４−オキソ１，４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを回収
する。この液に希塩酸を加え、ふりまぜて水層
をとり、これに希水酸化ナトリウム溶液とクロロ
ホルムを加えてふりまぜる。クロロホルム層を水
洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ク
ロロホルムを減圧留去する。この残留物を実施例
１と同様に処理すると7.4ｇ（収率71％）１−エ
チル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルを得る。 mp.178〜180℃ この生成物は実施例１又は実施例２の方法によ
り加水分解を行う。 実施例 ４ ピリジン９mlとトルエン18mlの混合溶液に無水
ピペラジン10.3ｇと１−エチル−６−フルオロ−
７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル8.9ｇを加
え、かきまぜながら５時間加熱還流する。以下実
施例１と同様に処理すると8.4ｇ（収率81％）の
１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルを得る。 mp.178.5〜180℃ この生成物は実施例１又は実施例２の方法によ
り加水分解を行う。 実施例 ５ ピリジン３mlに無水ピペラジン1.7ｇと１−エ
チル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチ
ルエステル1.4ｇを加えてかきまぜながら５時間
加熱還流する。反応液を寒剤で冷却すると結晶が
析出するのでこれを集し、塩化メチレン−メタ
ノールの混液から再結晶すると1.55ｇ（収率77.5
％）の１−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸メチルエステルを得る。 mp.179〜181℃ C17H20FN3O3としての元素分析値： 分析値：Ｃ、60.87；Ｈ、6.19；Ｎ、12.22％ 計算値：Ｃ、61.25；Ｈ、6.05；Ｎ、12.60％ MS（m/e） M+333（計算値333）。 IR（KBr） 1712cm-1（エステル Ｃ＝０）、1631
cm-1（環内 Ｃ＝Ｏ）。 1623cm-1（環内 Ｃ＝Ｏ）。 NMR（δ） 1.50（t.−CH2 CH3 ）、2.08（Ｓ、
NH）、2.90〜3.35（ｍ、−CH2 CH2−）、3.89
（Ｓ、OCH3）、4.18（q.−CH2CH3）、6.67（d.8位
＝CH−）、7.94（d.5位＝CH−）、8.33（Ｓ、２位
＝CH−）。 ６％水酸化ナトリウム水溶液10mlを90℃に加熱
し、これに上で得た１−エチル−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステ
ル1.35ｇを加え同温度で５分間かきまぜ、直ちに
水冷する。希塩酸で中和してPH7.5とし、析出し
た結晶を集する。乾燥したのち塩化メチレン・
エタノールの混液から再結晶すると1.1ｇ（収率
85.2％）の１−エチル−６−フルオロ−７−（１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸を得る。 mp.220.5〜221.5℃ 実施例 ６ ピリジン８mlに１−メチルピペラジン3.6ｇと
１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル3.6ｇを加えて５時間加熱還流
する。反応液を減圧濃縮して得られた残留物にク
ロロホルム10mlと水10mlを加えてふりまぜ、クロ
ロホルム層を乾燥する。クロロホルムを減圧留去
して得られた残留物をベンゼン・エーテルの混液
から再結晶すると3.1ｇ（収率72.1％）の１−エ
チル−６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。 mp. 176〜177℃ C19H24FN3O3としての元素分析値： 分析値：Ｃ、63.28；Ｈ、6.73；Ｎ、11.40％ 計算値：Ｃ、63.14；Ｈ、6.69；Ｎ、11.63％ MS（m/e） M+361（計算値361） IR（KBr） 1723cm-1（エステルＣ＝Ｏ）、1620cm
-1（環内 Ｃ＝Ｏ）。 NMR（δ） 1.37、1.48（ｔ、−CH2 CH3 ×２）、 2.34（Ｓ、Ｎ−CH3）、2.48〜2.70（ｍ、
【式】）、3.12〜3.32（ｍ、 【式】）、4.15、4.32（ｑ、−CH2CH3×２）、6.63（d.8位＝CH−）、7.87
（ｄ、５位＝CH−）、8.24（Ｓ、２位＝CH−）。 ６％水酸化ナトリウム水溶液10mlを90℃に加熱
し、これに１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル1.17ｇを加え、同温度に３分間保つ。直ち
に冷却し、酢酸で中和してPH7.5とし、析出した
結晶を集する。得られた結晶をメタノール５ml
に加えてしばらくかきまぜたのち集し、クロロ
ホルム・メタノールの混液から再結晶すると、
0.97ｇ（収率89.8％）の１−エチル−６−フルオ
ロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸を得る。 mp.271.0〜271.4℃ 実施例 ７ α−ピコリン８mlに１−メチルピペラジン4.8
ｇと１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル3.6ｇを加えて、５時間加
熱還流する。この反応液を実施例６と同様に処理
すると2.8ｇ（収率64.8％）の１−エチル−６−
フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エチルエステルを得る。 mp.176〜177℃ この生成物は実施例６の方法で加水分解を行
う。 実施例 ８ 乾燥DMSO120mlに１−（２−クロロエチル）−
６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル6.32ｇと１，８−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ウンデセン−７ 2.89ｇを加え、84〜89℃で
２時間加熱する。反応液を減圧濃縮して得られた
残留物をクロロホルムにとかし、水洗したのち乾
燥する。クロロホルムを減圧留去して得られた残
留物をエーテルから再結晶すると3.66ｇ（収率
65.1％）の１−ビニル−６−フルオロ−７−クロ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸エチルエステルを得る。 mp.146〜149℃ C14H11ClFNO3としての元素分析値： 分析値：Ｃ、56.72；Ｈ、3.66；Ｎ、4.85％ 計算値：Ｃ、56.87；Ｈ、3.73；Ｎ、4.74％ MS（m/e） M+295（計算値295） IR（KBr） 1723cm-1（エステル Ｃ＝Ｏ）、1635
cm-1（ビニル Ｃ＝Ｃ）、1612cm-1（環内 Ｃ＝
Ｏ）。 NMR（δ） 1.40（ｔ、−CH2 CH3 ）、4.36（q.−
CH2CH3）5.61、5.74（dd、−CH＝CH2 ）、7.12
（dd−CH＝CH2）、7.52（ｄ、８位＝CH−）、
8.05（ｄ、５位＝CH−）、8.48（Ｓ、２位＝CH
−）。 ピリジン３mlに無水ピペラジン1.4ｇと上で得
られた１−ビニル−６−フルオロ−７−クロロ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル1.2ｇを加え、５時間加
熱還流する。放冷したのち析出した結晶を集
し、エタノールで洗い、塩化メチレン・ベンゼン
の混液から再結晶すると1.0ｇ（収率71.4％）の
１−ビニル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルを得る。 mp.208〜210℃ C18H20FN3O3としての元素分析値： 分析値：Ｃ、62.25；Ｈ、5.78；Ｎ、12.02％ 計算値：Ｃ、62.60；Ｈ、5.84；Ｎ、12.17％ IR（KBr） 3195cm-1（NH）、1723cm-1（エステル
Ｃ＝Ｏ）、1639cm-1（ビニル Ｃ＝Ｃ）、1613
cm-1（環内Ｃ＝Ｏ）。 NMR（δ） 1.53（t.−CH2 CH3 ）、3.40〜3.86（ｍ、
【式】）、3.86〜4.30（ｍ、 【式】）、4.69（q.−CH2 CH3）、5.98〜6.24（ｍ、−CH＝CH2 ）、7.37（ｄ、
８位＝CH−）、7.37〜7.60（m.−CH＝CH2）、
8.28（ｄ、５位＝CH−）、9.14（Ｓ、２位＝CH
−）。 ４％水酸化ナトリウム水溶液15mlを90℃に加熱
し、これに１−ビニル−６−フルオロ−７−（１
−ピベラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル2.12
ｇを加え、同温度で３分間保つ。直ちに冷却した
のち酢酸で中和してPH7.5とする。析出した結晶
を集し、乾燥したのち塩化メチレン・メタノー
ルから再結晶すると1.8ｇ（収率92.4％）の１−
ビニル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸を得る。 mp.248.5〜251℃ 実施例 ９ ピリジン３mlに１−メチルピペラジン1.6ｇと
１−ビニル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル1.2ｇを加え、５時間還流する。
反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に水を加
え、酢酸を加えてPH４とする。これを過し、
液に水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性と
し、析出した結晶を集し、水洗したのち乾燥す
る。これをクロロホルム・ベンゼンの混液から再
結晶すると1.0ｇ（収率68.5％）の１−ビニル−
６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルを得る。 mp.186.5〜187.5℃ C19H22FN3O3としての元素分析値： 分析値：Ｃ、63.27；Ｈ、6.25；Ｎ、11.59％ 計算値：Ｃ、63.50；Ｈ、6.17；Ｎ、11.69％ IR（KBr） 1726cm-1（エステル Ｃ＝Ｏ）、1615
cm-1（環内 Ｃ＝Ｏ）。 NMR（δ） 1.39（ｔ、−CH2CH3）、2.38（Ｓ、Ｎ
−CH3）、2.52〜2.72（m.
【式】）、3.15〜3.38（m. 【式】）、４，36（q.−CH2 CH3）、5.56、5.68（dd、−CH＝CH2 ）、6.64（ｄ、
８位＝CH−）、7.11（dd、−CH＝CH2）、7.84
（ｄ、５位＝CH−）、8.38（Ｓ、２位＝CH−）。 ６％水酸化ナトリウム水溶液10mlを90℃に加熱
し、これに１−ビニル−６−フルオロ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル1.1ｇを加え、同温度で５分間かきまぜ、
直ちに水冷する。酢酸で中和してPH7.5とし、析
出した結晶を集し、乾燥する。これをクロロホ
ルム・エタノールの混液から再結晶すると0.9ｇ
（収率90％）の１−ビニル−６−フルオロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を得
る。 mp.242〜243℃ 実施例 10 ３−メトキシブタノール10mlに無水ピペラジン
11.6ｇと１−エチル−６−フルオロ−７−クロロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル10ｇを加え、かきまぜ
ながら125℃で５時間加熱する。冷却したのち20
％水酸化ナトリウム溶液22mlを加え90℃で30分間
加熱する。冷却後、水35mlを加え希酢酸で中和し
てPH7.5とし析出した結晶を集する。結晶は水
52mlと酢酸4.2mlの溶液に溶解し、活性炭（0.2
ｇ）で処理後、過する液に硫酸4.5mlを加え
析出した硫酸塩を集し、水から再結晶する。こ
の結晶は20％水酸化ナトリウム溶液９mlと水110
mlの溶液にとかして過する。液に希酢酸を加
えてPH7.5として析出結晶を集めて水洗する。得
られた結晶をエタノール100mlに加えて１時間か
きまぜた後集し乾燥して１−エチル−６−フル
オロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を得
る。 収量9.2ｇ（収率85.8％）、 mp.221〜222℃ 参考例 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに３−ヒド
ロキシフタリド1.5ｇと１−エチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７（１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル3.5ｇを加え、かきまぜながら105℃で２時
間加熱する。冷却したのち析出した結晶を集
し、ベンゼンで洗浄する。これをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドから再結晶すると、3.9ｇ（収率
81.3％）の１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−〔１−（４−フタルジ
ニル）ピペラジニル〕キノリン−３−カルボン酸
エチルエステルを得る。 mp.260〜261℃ C26H26FN3O5としての元素分析値： 分析値：Ｃ、65.30；Ｈ、5.43；Ｎ、8.71％ 計算値：Ｃ、65.13；Ｈ、5.47；Ｎ、8.76％ IR（KBr） 1745cm-1（ラクトンＣ＝Ｏ）、1720cm
-1（エステルＣ＝Ｏ）、1617cm-1（環内Ｃ＝Ｏ）。 NMR（δ） 1.53（ｔ、3H、OCH2 CH3 ）、1.74
（ｔ、3H、NCH2 CH3 ）、4.02（ｂ、r..s、4H、
【式】）、4.57（br.s、4H、 【式】）、4.61（q.2H、ＯCH2 CH3）、4.85（q.2H、ＮCH2 CH3）、7.47（d.1H、
8H＝CH−）、7.64〜7.72（ｍ、1H、フタリジニ
ル＝CH−）、8.01（dd、2H、フタリジニル＝
CH−）、8.31（ｄ、1H、５位＝CH−）、8.40〜
8.52（ｍ、1H、フタリジニル＝CH−）、9.25
（ｓ、1H、２位＝CH−）、9.81（ｓ、1H、フタ
リジニルメチン水素）。 MS（m/e） M+479（計算値479）。 ６％水酸化ナトリウム水溶液42mlを90℃に加熱
し、これに上記で得られた１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔１
−（４−フタリジニル）ピペラジニル〕キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル７ｇを加え、か
きまぜながら５分間同温度に保ち、直ちに冷却す
る。酢酸で中和して中性とし、析出した結晶を
集する。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドか
ら再結晶すると、6.0ｇ（収率92.3％）の１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−〔１−（４−フタリジニル）ピペラジニ
ル〕キノリン−３−カルボン酸を得る。 mp.280〜282℃ C24H22FN3O5としての元素析出値： 析出値：Ｃ、63.85；Ｈ、4.85；Ｎ、9.58 計算値：Ｃ、63.85；Ｈ、4.91；Ｎ、9.31
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式〔〕 （式中、R1はエチル基又はビニル基を、R2は低
級アルキル基を表わす）で示される６−フルオロ
−７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸エステル誘導体と下記一
般式〔〕 （式中、R3は水素原子、低級アルキル基を表わ
す）で示されるピペラジン誘導体を縮合反応させ
て下記一般式〔〕 （式中、R1、R2及びR3は前記に同じ）で示され
る化合物を製し、次いで加水分解することを特徴
とする下記一般式〔〕 （式中、R1及びR3は前記に同じ）で示される１
−置換−６−フルオロ−７−（４−置換又は非置
換−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造方法。
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