SE442402B - Forfarande for framstellning av derivat av 7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra - Google Patents
Forfarande for framstellning av derivat av 7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyraInfo
- Publication number
- SE442402B SE442402B SE8105102A SE8105102A SE442402B SE 442402 B SE442402 B SE 442402B SE 8105102 A SE8105102 A SE 8105102A SE 8105102 A SE8105102 A SE 8105102A SE 442402 B SE442402 B SE 442402B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- oxo
- carboxylic acid
- piperazinyl
- dihydroquinoline
- fluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
~B10s1o2-1. -2 10 l5i 20 25 30 35 HO o Fl / coon N a 1 V c1 ' N 'H1 vari R1 har ovan angiven betydelse, med föreningen (II) R - N NH II 3 \ / vari RB betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp.
Vid detta förfarande utövar renheten hos utgångsmaterialet (V) och reaktionsbetingelserna ett enormt inflytande på ut- bytet av den renade produkten (IV).
Sålunda är reningen av materialet (V) svårt på grund av dess ringa löslighet i olika slags lösningsmedel så att det är svårt att erhålla ett rent material (V) i industriell skala. Vidare är det så att även om det renade materialet (V) användes vid omsättningen med föreningen (II) bildas en förening (VI), o H1, /I I ooH c1 \ VI H1 vari Bl och Ru har ovan angivna betydelser, såsom en biprodukt.
Bildningen av biprodukten orsakar en sänkning av utbytet av den ' renade produkten (IV).
Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av värdefulla antimikrobiella medel, l-substituerade 6-fluoro- _ .._L"Y.._._ __... _ 7-(1-piperazinyl eller H-substituerade l-piperazinyl)-H-oxo- l,ü-dihydrokinolin-3-karboxylsyror med den kemiska strukturen (IV) , 1 10 15 20 25 30 35 H0 3 8105102-1 o F Ä V,coofl R N*“ I lv nl . vari H1 är en etvl eller vinylgrupp, och RH är R5~N alkylgrupp) och avser isynnerhet ett industriellt framställninge- - (H3 betecknar en väteatom eller en lägre förfarande för antimikrobiella medel med formeln (IV) med hög renhet. Mellanprodukterna, 1-substituerade 6-fluoro-7~(l-pipera- zinyl eller 4-substituerade 1-piperazinyl)-H-oxo-l,Å-dihydro- kinolin-3-karboxylsyraestrar (III) framställes genom omsättning av motsvarande 7-halo-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3~karboxylsyra- estrar (I) O F R I C00 2 C N I l H1 vari El har ovan angiven betydelse, och R2 betecknar en lägre alkylgrupp med piperazinderivat (II) vari R5 har ovan angiven betydelse. Därefter framställes önskade 5 II mikrobiella medel (IV) genom hydrolys av mellanprodukterna med formeln (III) O F cooaz Ru N III Ål vari Bl, H2 och Ru har ovan angivna betydelser.
Föreliggande uppfinning utfördes som ett resultat av undersök- ningar av industriell framställning av ett antimikrobiellt medel med hög renhet. Användningen av 6-fluoro~4-oxo-1,M-dihydrokino- ....._...._.--..--.-v-._->_.._.l._ ._ *mosmzåv i v 10 15 20 25 30 55 40 _bakterier (Chemothrapy, 22, 1126 (l97Ä)). Resultaten framgår av lin-3-karboxylsyraestrar såsom utgångsmaterial är det väsentliga med föreliggande uppfinning.
Enligt föreliggande uppfinning visade det sig förvånansvärt nog att ovan nämnda biprodukt inte bildades, vilket bekräftats med höghastighetsvätskekromatografi. Därför erhålles produkt (IV) med ett högt utbyte och kan lätt renas. Dessutom är mellan- = produkterna (III) lösliga i många lösningsmedel och sålunda lätta “J att rena. Föreliggande uppfinning har anmärkningsvärda egenskaper på dessa punkter i jämförelse med tidigare teknik.
Enligt föreliggande uppfinning värmes en blandning av utgångs- materialet (I) (1 mol), organisk bas och piperazinderivat (II) (2-14 moi) i ett intervall ev 9o-15o°c, företrädesvis 11o-12o°c i närvaro eller frånvaro av icke-polärt lösningsmedel. Värm-g I ningstiden varierar beroende på reaktionstemperaturen, och rekationen är t.ex. avslutad vid ll0°C inom 5 timmar. Organiska baser såsom t.ex. pyridin, pikolin, trietylaminer eller liknande kan användas i reaktionen. Dessa organiska baser kan tjänstgöra som reaktionslösningsmedlet, och volymen av dessa baser kan sänkas när ett icke-polärt lösningsmedel såsom t.ex. bensen, toluen eller liknande användes.
Under hydrolysreaktionen vid användning av en syra är det önskvärt att mellanprodukten (III) återloppskokas i en blandning av mineralsyra såsom saltsyra och organisk syra såsom ättiksyra.
Under hydrolysreaktionen med användning av alkali, värmes mellan- produkten (III) i en1nspädd natriumhydroxidlösning i ett inter- vall på 50-l00°C, företrädesvis vid 90-9500. Hydrolysreaktionen med syran erfordrar flera timmar, men reaktionen med alkali är fullbordad inom få minuter.
Experiment l: Antibakteriell aktivitet Den antikbakteriella aktiviteten hos föreningarna enligt före- liggande uppfinning analyserades med standardutspädningsmetoden genom utstrykning på agar mot gram-positiva och gram-negativa tabell l tillsammans ned ett känt medek nalidixinsyra. Föreningarna 3 i exempel l, 6, 8 och 9 enligt föreliggande uppfinning var mer ' aktiva än nalidixinsyra mot gram-positiva och gram-negativa bakterier. 8105102-1 mnmwcwxwøfifimz "<2 wm.H °~.° o~.° aH.° °fi.o | @wmnHH «wn=ow mfiflwmflzw m.~H. w~.° .m~.= w>.° °~.° | «°waHH mflwfiufluuuew mflfiucosflmw o°»^ -.m wm.H m»fmÅ @m.fi | mwm~flomH mmocflwuuum .ouøwmm øofi m~.m _mm.° umffl mm.o s _ H> mwoflfimuuwm wmnosousmmm wm.~ øH.0v °H.° mø.° m°.° | wflmmomfi mmflaoenwnm mfiflmfimnufla , mH.m °~.o o~.ø °H.° ofiwø 1 ßwfimomfl m«H«w~ø> wuwuoum nH.m QH.ov °H.° °H.° °H.o a ~|un nmHz fiflou mflnufluwnumm °°~^ | | ~H.m ~H.~ + Nmmawfi wmfluoeswam msuoouoflmfln °°H^ m.- m.~H m~.w wm.~ + Nmwnflfi mmcmmoæm mwuuououmwuuw o=H^ mH.m m~.m . mm.° mH.m + m~>«Huua« mswnum .m am mm.fl mH.m m~.= w>.0 + mmow mamman møuuouoflmnmnum. m~.w m~.o mm.° °H.@ mm.@ + wflwwom mflflfiunøw wafiflflumm Q .um w .xm w .Mm H .wm <2 % vwfificm wcwcmmmm Emhø m m E w fl n m w n o ^~s\w=\v ^coflumnpcmo:ox møcmnmnfisnw muwcwëv umufi>fiuxm HflmfinmuxmnwpQ< H Hfiwnmß '81Û51Û2~l 10 is 20 25 30 35 40 Beskrivning av föredragna utföringsformer: Följande exempel illustrerar och förklarar föreliggande upp- finning, men föreliggande uppfinning begränsas inte härtill.
Exempel l Vattenfri piperazin (l9,5 g) och l-etyl-6-fluoro-7-kloro-M-oxo- l,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyraetylester (l6,8 g) sattes till BH ml pyridin, och blandningen återloppskokades under omrörning 5 timmar. Reaktionblandningen koncentrerades under sänkt tryck, och återstoden upplöstes i 100 ml kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten under tre timmar.
Sedan kloroformskiktet torkats över vattanïütt magnesiumsulfat indunstades kloroformen under sänkt tryck, och återstoden upp- löstes under värmning i bensen. Efter filtrering kyldes bensen- skiktet. De utfällda kristallerna omkristalliserades från en blandning av metylenklorid (50 ml) och bensen (100 ml) och gav 17,5 g (88 %-igt utbyte) av l-etyl-6-fluoro-7-(l-piperazinyl)- -4-oxo-l,Ä-dihydrokinolin~3-karboxylsyraetylester. Smp. 178,5- 18o°c C H N Analys beräknat för Cl8H22FN303 : 62,31 6,22 12,03 Funnet : 62,23 6,38 12,10 Ms (m)e) M* 3n7 (calcd. BQ7) IR (kar) 3320 cm'1 ( ,piperazin nuklär N-H), ' 1729 cm_l (s, C=O av ester), 1623 cm-1 (s, C=O i ring) NMR (8) 1,30 - 1,62 ppm (m, CH3.CH2-), 2,95 ~ 3,28 ppm (m, ïÜñ2CH2~), Ä,00 - H,H8 ppm (m, Cfišffifišï), 6,60 - 6,73, 7,83 - 8,0§:*6bh 8,29 ppm (m och s =C-H) Till en varm (90°C) lösning av 6 %-ig vattenhaltig natrium- hydroxid (Ä0 ml) sattes ovanstående ester (5 g). Sedan reak- tionsblandningen hållits vid samma temperatur under 5 minuter kyldes den i vatten. Reaktionsblandningen justerades till pH 7,5 med utspädd saltsyra för framställning av kristaller. Kristal- lerna omrördes i 20 ml metanol för en stund, filtrerades av, torkades och omkristalliserades ur en blandning av metylenklorid ., fß_,._ _ 10 15 20 25 30 35 NO rf--~.-.._-.~v---uv-w----.~-»»w-......__ V _- _ 7 - 810510241 (25 ml) och etanol (15 ml) och gav fl,1 g (89 Z-igt utbyte) av 1-etyl-6-fluoro-7-(1-piperazinyl)-fl~oxo-l,H-dihydrokíno- lin-3-karboxylsyra. Smältpunkt 221-222°C.
ExemQe1_å En blandning av 18 ml pikolin, 10,3 g vattenfri piperazin och 8,9 g l-etyl-6~fluoro-7~kloro-U-oxo-1,U-dihydrokinolin-3-kar- boxylsyraetylester återloppskokades under omrörning 5 timmar.
Reaktionsblandningen koncentrerades under sänkt tryck, och återstoden behandlades på samma sätt som beskrevs i exempel l för framställning av 8,2 g (79 %-igt utbyte) av l-etyl-6- fluoro-7-(1-piperazinyl)-U-oxi-l,U-dihydrokinolin-3-karboxy1- syraetylester; Smältpunkt 178-18000.
Till en blandning av isättika (170 ml) och koncentrerad salt- syra (170 ml) sattes H,3 g 1-etyl-6~fluoro-7-(l~piperazinyl)- üfloxo-l,U-dihydrokínolin-3-karboxylsyraetylester, och reaktions- blandníngen koncentrerades under sänkt tryck. återstoden upp- löstes i 10 ml vatten och justerades till pH 7,5 med utspädd natriumhydroxidlösning. De utfällda kristallerna behandlades på samma sätt som i exempel 1 och gav 3,3.g (8M %~igt utbyte) av lfletyl-6-fluoro-7-(l-piperazinyl)-Å-oxo~1,fl-dihydrokinolin- 3-karboxylsyra. smältpunkt 220,5-222°c.
Ešempel 3 En blandning av 18 ml trietylamin, 10,3 g vattenfri píperazin och 3,9 g l-etyl-6-fluoro-7-kloro-Ä-oxo-1,ü-díhydrokino1in-3- karboxylsyraetylester återloppskokades under omrörning 20 timmar.
Reaktionsblandningen koncentrerades under sänkt tryck, 30 ml kloroform sattes till återstoden och kyldes till OOC för fram- ställning av kristaller. Kristallerna filtrerades och gav 2 g l-etyl-6-fluoro-7-kloro-U-oxo-1,Ä-dihydrokinolin-3-karboxyl~ syraetylester. Ovanstående filtrerade lösning extraherades med utspädd saltsyra, saltsyraskiktet neutraliserades med utspädd natriumhydroxidlösning och den neutraliserade lösningen extra- herades med kloroform. Kloroformskíktet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, kloroformen av- drevs under sänkt tryck. Återstoden behandlades på samma sätt som i exempel l och gav 7,4 g (71 %-igt utbyte) av l-etyl-6- fluoro-7-(1-piperazinyl)-H-oxo-1,H-dihydrokinolin-3-karboxyl- syraetylester. Smältpunkt 178-18000.
V ...-4----4---u-~«--«-«-_-~., - -M-.ä--V . - ~ fnuswa-»ï . ß 10 15_ 20 25 30 35 H0 Ovanstående produkt hydrolyserades med samma förfarande som i exemplen 1 ncb 2 och gav motsvarande syra.
Exempel 4 Vattenfri piperazin (l0,3 g) och 1-etyl-6¿fluoro-7-k1orovÄ-0xo- 1,4-dihydrokínolin-3-karboxylsyraetylester sattes till en bland- ning av pyridin (9 ml) och toluen (18 ml), och blandningen återloppskokades under omrörning 5 timmar. Samma förfarande som beskrevs i exempel 1, följdes och gav 8,ü g (81 %-igt utbyte) , av l-etyl-6-fluoro-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-díhydrokínolin~ 3-karboxylsyraetylester. Smältpunkt 178,5-18000.
Ovanstående etylester hydrolyserades med samma förfarande, som' beskrevs i exemplen 1 och 2, och gav motsvarande syra.' Exempel 5 En blandning av 1,7 g vattenfri piperazin och 1,ü g l-etyl-6- fluoro-7-kloro-4-oxo-1,H-dihydrokinolin-3-karboxylsyrametyl- ester i 3 ml pyridin återloppskokades under omrörning 5 timmar.
Reaktionsblandningen kyldesodugavxåalaásufller. De råa kristal- lerna omkristalliserades ur en blandning av metylenklorid och I metanol och gav 1,55 g Ü7,5 %-igt utbyte) av l-etyl-6-fluoro- 7-(l-piperazinyl)-Ä-oxo-l,U-dihydrokinolín-3-karboxylsyra metyl- ester. Smältpunkt: 179-l8l°C.
C H ' N Analys beräknat för Cl7H20FN3O3 : 60,87 6,19 12,22 funnet : §l,25 6,05 12,60 Ms (m/e) M* 333 (beräknat 333) IR (xar) 1712 cm'1 (c=o i ester), 1631 cm'1 (c=o 1 ring) 1,50 (c,-cH2cH3), 2,08 (S, NH), 2,90 - 3,35 TEI-cH2cH2-), 3,89 (S,-ocH3), 4,18 (qfcazcnš), 6,67 (a, a-H), _ ¿ 7,9H (d, šïñ), 8,53 (S, 2-H) ß NMR (5) Ovanstående metylester hydrolyserades på samma sätt som i exempel 1 och gav 1,1 g (85,2 %-igt utbyte) av 1-ety1-6-f1uoro-7- 3 (1-piperazinyl)-l,U-dihydrokinolin-5-karboxylsyra. Smältpunkt ' 220,5-221,5°c. 10 15 20 25 30 35 Ä0 9- 2 d»§1ßs1o2-1 Exemgel 6 Till 8 ml pyridin sattes 3,6 g 1-metylpiperazin øch 3,6 g 1-etyl-6-fluøro~7~k1oro-H-oxo-1,U~dihydrokinolin-3-karboxyl- syraetylester, och blandningen återloppskokades 5 timmar.
Reaktionsblandningen koncentrerades under sänkt tryck, 10 ml vatten sattes till återstoden och extraherades med 10 ml kloroform. Kloroformskíktet torkades, indunstades i vakuum, och återstoden omrksitalliserades från en blandning av bensen och etyleter och gav 5,1 g (72,l % utbyte) av l-etyl-6-f1uoro- 7-(4~metyl-l-piperazinyl)-U-oxo~l,ü-díhydrokinolín~3-karboxyl- syraetylester. Smältpunkt 176-l79°C.
C H N 303: 63,28 6,73 l1,HO : 63,1M 6,69 11,63 Analys beräknat för C funnet 19H2uFN MS (m/e) M* 261 (beräknat 361) IR (xßr) 1723 cm"1 (c=o i ester), 162o cm'1 (c=o 1 ring) NMR (8) 1,37, 1,u8 (t,-cH2cH3 x 2), 2,34 (s, N-CHE), '“" CH en /;_å 2 2,u8 - 2,70 (m, cH3N\\ :p), ÉÉCHR' CH CH 3,12 - 3,32 (m, cH3N:: 2-3\N), mämä H,15, 4,32 (q, cH2oH3x_2), 6,63 (d, 8-H), 7,87 (a, 5-H), Hjäu (S, 2-H) Ovanstående etylester hydrolyserades med samma förfarande, som beskrevs i exempel 1, och gav 0,97 g (89,8 %-igt utbyte) av l,-ety1-6-f1uoro-7-(U-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-l,Ä- dihydrokínolin~5-karboxylsyra. Smältpunkt 271,0 - 27l,4°C.
Exempel 7 En blandning av 8 mlvfi-pikolin, H,8 g 1-metylpiperazin och 3,6 g l~etyl~6-fluoro-7-kloro-H-oxo-1,ü-dihydrokinolin-3- karboxylsyra-etylester återloppskokades 5 timmar. Reaktions~ blandningen behandlades på samma sätt som i exempel 6 och gav tss1osm2~1 10. 10 15 20 25 30 35 UD 2,8 g (64,8 %-igt utbyte) av l-etyl-6-fluoro-7-(H-metyl-l- piperazinyl)-4-oxo-1,ü-dihydrokinolin-3-karboxylsyra-etyl- ester, Smältpunkt 176-17706. Ovanstående etylester hydroly- serades på samma sätt som i exempel 1 och gav motsvarande syra.
Exempel 8 Till 120 ml vattenfri dimetylsulfoxid (DMSO) sattes 6,32 g 1-(2-kloroetyl)-6-fluoro-7-kloro-U-oxo-l,U-díhydrokino1in-3- karboxylsyra-etylester och 2,89 g l,8~díazabicyklo¿_5,4,07-7- undeken, och blandningen värmdes vid BH-8900 under 2 timmar.
Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum, och återstoden upplöstes i kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades. Den återstod, som erhölls genom índunstning av kloroformen, omrksitallíserades ur etyleter och gav 3,66 g (65,l %-igt utbyte) av 1-vinyl-6-fluoro-7-kloro-3-oxo-l,4- dihydrokinolin-3-karboxylsyra-etylester. smältpunkt ine-1u9°c.
C H N 56,72 3,66 4,85 56,87 3,75 4,74 Analys beräknat för C1uH11ClFNO3 : -funnet : Ms (m/e) M* 295 (beräknat 295)_ IR (xßr) 1723 cm'1 (co 1 ester), 1635 cm"1 (c=c 1 vinyl), 1612 cm_l (c=o i ring) NMR (6) 1,40 (t,-cH2cH3), 4,36 (q,-cH2cH3), 5,61, 5,74 (da,-cH=cH), 7,1ë“Tdd,¿gg=cH2), 7,52 (a, 8-H), 8,05 (d, 5-H), 8,h8 (S, 2-H) Vattenfrí piperazin (l,U g) och1,2 g av ovanstående etylester sattes till 3 ml pyridin och blandningen återloppskokades 5 ' timmar. Efter kylning filtrerades de erhållna kristallerna av, tvättades med etanol och omkristalliserades ur en blandning av metylenklorid och bensen och gav 1,0 g (71,4 %-igt utbyte) 8 av 1-vinyl-6-fluoro-7-(1-piperazinyl)-H-oxo-1,U-dihydrokinolin- 3-karboxylsyra-etylester. Smältpunkt: 208-2l0°C.
C H N 5 Analys beräknat för C18H20FN303: 62,25 5,78 12,02 5 funnet : 62,60 5,8ü 12,17 10 15 20 25 30 35 HO '11~ 8195102-1 IR (Ksr) 3195 (NH), 1723 (c=o i escer), 1639 (c=o vinyl) ,,fÉgCH2\\ NMR (3) 1,53 (t,-CHECH3), 3,uo - 3,86 (m, HN\\ I/N-), ““ mämm //cnzbnë -- 3,86 - u,3o (m, HN 'N-), 0,69 (q,~cH2cH5), cnzcflz -~ ___... 5,98 - 6,24 (m,¿gg=cH2), 7,37 (a, 8-H), 7,37 - 7,6ø (m,;gg=cH2>, 8,28 (a, 5-H), 9,1u (S, 2-H) Ovanstående etylester behandlades på samma sätt som beskrevs i exempel l och gav 1,8 g (92,ü %-igt utbyte) av l-vinyl-6-fluoro~ 7-(1-piperazinyl)-M-oxo-1,4-dihydrøkinolin-3-karboxylsyra. smältpunkt 248,5-251°c.
Exempel 9 1-metylpiperazin (1,6 g) Och 1-vinyl-6-fluoro-7-kloro-H-oxo- l,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra-etylester (1,2 g) sattes till 3 ml pyridin, och blandningen återloppskokades 5 timmar.
Reaktionsblandníngen koncentrerades i vakuum, vatten sattes till återstoden, och blandningen justerades till pH Ä med ättik- syra. Efter filtrering gjordes filtratet alkalískt med natrium- hydroxidlösning. De råa kristallerna omkristalliserades från en blandning av Kloroform och bensen och gav 1,0 g (68,5 %~ígt utbyte) av 1-vinyl-6-fluorc-7-(U-metyl-1-piperazinyl)-U-oxo- 1,ü~dihydrokínolin-3~karboxylsyraety1ester. Smältpunkt 186,5- 18?,s°c.
C H N 63,27 6,25 11,59 63,50 6,17 11,69 Analys beräknat för C19H22FN3O3 : funnet L IR l6l5 cmnl (C=O i ring) NMR (6) 1,39 (t,-cH2cH5), 2,58 (s, N-CH3), “" 2,52 - 2,72 (m, cH5N\\ ln , cH2cH2/ .___- V f..-.._.__..._._....-..-.. -... Ü81051Û2°¶ 10 15 20 25 50 35 ia' /ßH2EE¿\\ _ 5 5,15 - 3,58 (m, cH3n\ N) - cazcaz 4,56 (q,~cH2cH3), 5,56 nen 5,68_(aa, -cH=cH2) 6,64 (d, Bïfl), 7,11 (da, ¿gg=cH2) , 7,84 (a, 5-H), 8,38 (S, 2-H) f 'I -.-.
Ovanstående etylester (1,1 g) behandlades såsom beskrevs i exempel 1, och gav 0,9 g (90 %-igt utbyte) av l-vínyl-6-fluoro- 7-(4-metyl-1-piperazinyl)-U-oxo-l,U-díhydrokinolin~3-karboxyl- syra, smältpunkt 2u2-245°c, gExempel l0 En blandning av 1-etyl-6-fluoro-7-kloroëü-oxo-1,ü-dihydrokino- ling-3-karboxylsyraetylester (10 g), vattenfri piperazin (l1,6 g) och 10 ml 3-metoxibutanol återloppskokades under omrörning vid 125°c 5 timmar. Efter kylning tillsattes 22 m1 20 1-ig natrium- hydroxidlösning till reaktionsblandningen och värmdes vid 9000 under 30 minuter. Efter kylning tillsattes 35 ml vatten till reaktionsblandningen, reaktionsblandningen justerades till pH 7,5 med utspädd ättiksyralösning, bildade kristaller filt- rerades av. Kristallerna upplöstes i en lösning av 32 ml ättik- syra i 52 ml vatten, och efter behandling med aktivt kol filt- rerades lösningen, och 4,5 ml svavelsyra sattes till filtratet.
Det bildade svavelsyrasaltet omkristalliserades från vatten.
De erhållna kristallerna upplöstes i en lösning av 20 % natrium- hydroxidlösning (9 ml) i 110 ml vatten och filtrerades. Filtra- tet justerades till pH 7,5, bildade kristaller tvättades med vatten.
Dessa kristaller sattes till 100 ml etanol och omrördes l timme, torkades och gav 9,2 g (85,8 %-igt utbyte, beräknat fråntut- , gångsmaterialet) av 1-etyl-6-fluoro-7-(1-piperazinyl)-U-oxo- 1,H-dihydrokínolin-3-karboxylsyra. Smältpunkt 22l~222°C.
Claims (1)
1. 0 15 20 25 30 35 ÄO 15 eu1os1o2-a Patentkrav Förfarande för framställning av 1-substituered-6-fluoro-7-(l-pi- perazinyl eller U-substituerad-1-piperazinyl)-N-oxo-1,N-di- hydrokinolín-3-karboxylsyra med strukturformeln (IV), IV vari Bl betecknar en etyl- eller vinylgrupp, och RÅ betecknar 's r_\ H3-Q_Jfl-, vari H3 betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, k ä n n e t e c k n a t av att man hydrolyserar en förening med strukturformeln (III), ' 0 F coon, R N III I R1 vari Bl och En har ovan angiven betydelse, och R2 betecknar en lägre alkylgrupp, som kan erhållas genom omsättning av l-substi- tuerad-6-fluoro-7-kloro-4-oxo-1¿U-dihydrokínolin-5-karboxylsyra- esterderivat med formeln (I), o F coong j I I cl _ N H1 vari R1 och H2 har ovan angiven betydelse, med píperzzínderivat med den strukturella formeln (II), /“"\ R3 - nmajpfl 11 vari H3 har ovan angiven betydelse.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55123024A JPS5762259A (en) | 1980-09-05 | 1980-09-05 | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8105102L SE8105102L (sv) | 1982-03-06 |
| SE442402B true SE442402B (sv) | 1985-12-23 |
Family
ID=14850324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8105102A SE442402B (sv) | 1980-09-05 | 1981-08-28 | Forfarande for framstellning av derivat av 7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472579A (sv) |
| JP (1) | JPS5762259A (sv) |
| KR (1) | KR870001944B1 (sv) |
| AR (1) | AR226917A1 (sv) |
| AT (1) | AT380009B (sv) |
| AU (1) | AU540205B2 (sv) |
| BE (1) | BE890223A (sv) |
| CA (1) | CA1214466A (sv) |
| CH (1) | CH646697A5 (sv) |
| DE (1) | DE3135125A1 (sv) |
| DK (1) | DK154763C (sv) |
| ES (2) | ES8301965A1 (sv) |
| FI (1) | FI77854C (sv) |
| FR (1) | FR2489821B1 (sv) |
| GB (1) | GB2085875B (sv) |
| GR (1) | GR74304B (sv) |
| HU (1) | HU187356B (sv) |
| IE (1) | IE51540B1 (sv) |
| IN (1) | IN155106B (sv) |
| IT (1) | IT1168168B (sv) |
| LU (1) | LU83609A1 (sv) |
| MX (1) | MX7101E (sv) |
| NL (1) | NL193375C (sv) |
| NO (1) | NO157699C (sv) |
| NZ (1) | NZ198295A (sv) |
| PH (1) | PH17837A (sv) |
| PT (1) | PT73571B (sv) |
| SE (1) | SE442402B (sv) |
| ZA (1) | ZA815207B (sv) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670444B1 (en) * | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS59122470A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法 |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| DE3504643A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| HUT40429A (en) * | 1985-04-29 | 1986-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| DE3525335A1 (de) * | 1985-07-16 | 1987-01-22 | Bayer Ag | Embonate von chinoloncarbonsaeuren und ihren derivaten |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| HU196218B (en) | 1985-12-09 | 1988-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides |
| CA1306750C (en) | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| YU46099B (sh) | 1987-12-31 | 1992-12-21 | Krka Tovarna Zdravil | Postopek za pripravo 1-supstituirane 6-fluoro-4-okso-7- 1-piperazinil)-1 |
| SI9200377A (en) | 1992-12-11 | 1994-06-30 | Krka | Process for the preparation of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxilic acid, novel intermediate used in this process and process for its preparation |
| US6584615B1 (en) * | 1998-11-06 | 2003-07-01 | Mission Hockey Company | Asymmetrical hockey glove system with articulated locking thumb |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2504875A (en) * | 1945-06-04 | 1950-04-18 | Us Sec War | Method for producing 4-hydroxyquinolines |
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| JPS5732059B2 (sv) * | 1974-02-09 | 1982-07-08 | ||
| FI311974A (sv) * | 1973-10-26 | 1975-04-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | |
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5466686A (en) * | 1977-09-20 | 1979-05-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same |
| US4292317A (en) * | 1977-09-20 | 1981-09-29 | Laboratorie Roger Bellon | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| JPS54141286A (en) * | 1978-04-14 | 1979-11-02 | Matsuo Kogyo | Spool detachable system in spinning reel for fishing |
| JPS54138582A (en) * | 1978-04-19 | 1979-10-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5540656A (en) * | 1978-09-19 | 1980-03-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Substituted quinoline-carboxylic acid derivative |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
-
1980
- 1980-09-05 JP JP55123024A patent/JPS5762259A/ja active Granted
-
1981
- 1981-07-22 GR GR65585A patent/GR74304B/el unknown
- 1981-07-29 ZA ZA815207A patent/ZA815207B/xx unknown
- 1981-07-29 CH CH490981A patent/CH646697A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-30 IN IN855/CAL/81A patent/IN155106B/en unknown
- 1981-08-04 NL NL8103679A patent/NL193375C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-08-07 NO NO812686A patent/NO157699C/no unknown
- 1981-08-17 AT AT0358881A patent/AT380009B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 FI FI812538A patent/FI77854C/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-25 AU AU74611/81A patent/AU540205B2/en not_active Expired
- 1981-08-26 PT PT73571A patent/PT73571B/pt unknown
- 1981-08-27 DK DK380681A patent/DK154763C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 SE SE8105102A patent/SE442402B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 US US06/298,333 patent/US4472579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-01 GB GB8126513A patent/GB2085875B/en not_active Expired
- 1981-09-02 AR AR286620A patent/AR226917A1/es active
- 1981-09-02 MX MX819646A patent/MX7101E/es unknown
- 1981-09-02 IE IE2028/81A patent/IE51540B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 HU HU812549A patent/HU187356B/hu unknown
- 1981-09-04 DE DE19813135125 patent/DE3135125A1/de active Granted
- 1981-09-04 CA CA000385201A patent/CA1214466A/en not_active Expired
- 1981-09-04 ES ES505207A patent/ES8301965A1/es not_active Expired
- 1981-09-04 BE BE2/59340A patent/BE890223A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-04 FR FR8116886A patent/FR2489821B1/fr not_active Expired
- 1981-09-04 IT IT23799/81A patent/IT1168168B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-09-05 KR KR1019810003314A patent/KR870001944B1/ko active
- 1981-09-07 LU LU83609A patent/LU83609A1/fr unknown
- 1981-09-07 PH PH26158A patent/PH17837A/en unknown
- 1981-09-07 NZ NZ198295A patent/NZ198295A/en unknown
-
1982
- 1982-08-03 ES ES514699A patent/ES8305752A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE442402B (sv) | Forfarande for framstellning av derivat av 7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra | |
| US4448962A (en) | Substituted quinoline carboxylic acid derivatives | |
| US4398029A (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives and process for the preparation | |
| EP0140116B1 (en) | A 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivative and the method for preparing the same | |
| HU215429B (hu) | Eljárás ((6,7-helyettesített-8-alkoxi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav)-O3,O4-)bisz(acil-oxi)-borát-származékok előállítására | |
| JPH0240066B2 (sv) | ||
| SE410857B (sv) | Forfarande for framstellning av nya derivat av naftyridin | |
| WO2001034595A1 (fr) | Sels de metaux alcalins de derives de l'acide quinolinecarboxylique et procede de purification de ces derives au moyen de ces sels | |
| SE421005B (sv) | Triepoxiandrostanderivat till anvendning som utgangsmaterial for framstellning av kurareaktigt verkande steroidforeningar och forfarande for framstellning derav | |
| US5731433A (en) | Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof | |
| EP0195135B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| KR940009792B1 (ko) | 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR900000554B1 (ko) | 퀴놀린카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| FI84475B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| KR860000671B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산의 피페라지닐 유도체의 제조 방법 | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| AU2019260015A1 (en) | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters | |
| JPH02215749A (ja) | ３―アミノ―２―置換―アクリル酸誘導体 | |
| IE58031B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| HUT67395A (en) | Method for the n-cyclopropylation of primary and secondary aromatic amines | |
| HU193597B (en) | Process for producing quinolin-carboxylic acid derivatives | |
| CZ264393A3 (en) | Process for preparing 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid being substituted in position 1, novel intermediate of said process and process for preparing such intermediate | |
| NO168402B (no) | Fremgangsmaate og maskin for vaksinering av fisk | |
| DK161316B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylsyrederivater | |
| JPH0826000B2 (ja) | 置換キノリンカルボン酸 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8105102-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8105102-1 Format of ref document f/p: F |