JPH0826000B2 - 置換キノリンカルボン酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な置換キノリンカルボン酸及びその薬理
学的に許容し得る塩に関するものである。

（従来の技術） 従来、グラム陽性菌、グラム陰性菌による感染症の治
療薬として種々のキノリンカルボン酸系の合成抗菌剤が
知られている。

例えば、１−エチル−６−フルオロ−7-（１−ピペラ
ジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸（以下、ノルフロキサシンと称す）は有効な
合成抗菌剤として広く用いられているが、更に強力な抗
菌活性を示す新しい物質の開発が盛んに行なわれてい
る。

例えばキノリンカルボン酸を基本骨格としてハロゲン
原子や有機残基を導入することが行なわれているが、か
かる開発における知見としてノルフロキサシンのピペラ
ジニル基の４位にシアノ残基を導入したものはノルフロ
キサシンよりも抗菌活性が低下することが知られている
（Journal of Medicinal Chemistry,1986,Vol 29,394〜
404）。

一方、ノルフロキサシンの誘導体として１−エチル−
6,8−ジフルオロ−7-（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸がノルフロキサシンよりも強い抗菌活性を示すこ
とが報告されているが（特開昭60-64979号）、その活性
は未だ満足のいくものではなかった。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは有効な抗菌剤を開発すべく鋭意研究の結
果、ピペラジニル基の４位にシアノ残基を導入した後記
一般式（Ｉ）で示される新規な置換キノリンカルボン酸
が、意外にも類縁体である前述の１−エチル−6,8−ジ
フルオロ−7-（３−メチル−１−ピペラジニル）‐４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸と比
べて同等以上の抗菌活性を示すことを見い出し、この知
見に基づいて本発明を完成するに到った。

（問題点を解決するための手段） かくして本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で示され
る１−置換−6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル
−3,5−ジ置換−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、及びその薬理学
的に許容し得る塩が提供される。

式中、R₁はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチルなどの低級アルキル基、ビニ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンチニルなどの低級アル
ケニル基、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニ
ルなどの低級アルキニル基を示す。

R₂及びR₃は水素原子又はR₁と同様の低級アルキル基を
示す。

前記一般式（Ｉ）で示される化合物は両性化合物であ
るため、その薬理学的に許容される塩としては、第３級
アミンの酸付加塩又はカルボン酸の塩などが挙げられ
る。かかる塩を形成する酸としては、例えば、塩酸、硫
酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸などの鉱
酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸な
どの有機酸など挙げられる。一方、カルボン酸塩として
は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アン
モニウム塩などの無機塩、エタノールアミン、N,N−ジ
アルキルエタノールアミンなどの有機塩などが挙げられ
る。

一般式（Ｉ）で表わされる置換キノリンカルボン酸
は、例えば次の式で示される反応経路に従って合成する
ことができる。

（一般式（Ｉ），（II），（III）及び（IV）におけるR
₁,R₂及びR₃は前述と同様のものを示し、R₄は前述したR₁
と同様の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示
す。） すなわち、まず、前記一般式（II）で表わされる出発
原料と一般式（III）で表わされるアセトニトリル誘導
体を反応させて一般式（IV）で表わされる化合物を得
る。

反応に際しては希釈剤を存在させてもよく、例えば、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などの有機溶媒が挙げられる。

又、副生する酸を除去するために例えば、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどの塩基性物質を存在させておい
てもよい。

反応温度は10〜200℃、好ましくは20〜100℃であり、
反応時間は通常、30分〜２時間である。

次いで、一般式（IV）で表わされる化合物を酸又はア
ルカリで常法により加水分解することにより一般式
（Ｉ）で表わされる本発明の置換キノリンカルボン酸を
得ることができる。

本発明の製造方法において出発原料となった前記一般
式（II）で示される置換キノリンカルボン酸誘導体は、
たとえば、特開昭61-282362号及び同昭62-263157号公報
等に既に開示されている公知の物質である。

以下に一般式（Ｉ）で表わされる置換キノリンカルボ
ン酸の代表例を示す。

１−メチル−6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチ
ル−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリンカルボン酸、１−エチル−6,8−ジフルオロ−7
-（４−シアノメチル−１−ピペラジニル）‐４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリンカルボン酸、１−エチル−
6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル−３−メチル
−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリンカルボン酸、１−エチル−6,8−ジフルオロ−7-
（４−シアノメチル−3,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリンカルボン
酸、1-（２−プロペニル）‐6,8−ジフルオロ−7-（４
−シアノメチル−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリンカルボン酸、1-（２−プロピニ
ル）‐6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル−１−
ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
カルボン酸などが挙げられる。

（発明の効果） かくして得られた本発明の置換キノリンカルボン酸、
及びその薬理学的に許容しうる塩はグラム陽性菌、グラ
ム陰性菌に対し広い抗菌作用を有し、合成抗菌剤として
極めて有用である。

（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明す
る。又、本発明化合物の有用性を示すために生物試験結
果を試験例に示す。

実施例１ １−エチル−6,8−ジフルオロ−7-（１−ピペラジニ
ル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル2.1g、無水炭酸カリウム1.0g及び
ジメチルホルムアミド20mlの混合物にブロモアセトニト
リル1.0gを加え、室温で１時間攪拌した。次いで、クロ
ロホルム20mlを加えて不溶物を別した後、液を減圧
濃縮して、得られた残渣をベンゼン−クロロホルム溶液
（5:1）で再結晶を行ない、１−エチル−6,8−ジフルオ
ロ−7-（４−シアノメチル−１−ピペニジニル）‐４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル1.8gを無色針状結晶として得た。

次いで、この１−エチル−6,8−ジフルオロ−7-（４
−シアノメチル−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
1.0g、エタノール8ml及び18％塩酸6mlの混合物を３時間
加熱還流した。冷却後、析出した結晶を取し、エタノ
ールとエチルエーテルで順次洗浄した。これをジメチル
ホルムアミド−エタノール混合液（1:1）で再結晶し、
１−エチル−6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル
−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸（以下、化合物１と称する）0.
45gを無色粉状結晶として得た。

収率49％ m.p.:229〜231℃ NMRスペクトル（CDCl₃−ジメチルスルホキシドd₆）δpp
m 1.60（3H,三重線） 2.80（4H,多重線） 3.50（4H,多重線） 3.70（2H,一重線） 4.60（2H,四重線） 7.95（1H,二重線） 8.80（1H,一重線） 実施例２ 実施例１に準じて化合物２〜６を得た。これらを第１
表に示す。

試験例１ 本発明の抗菌活性を、日本化学療法学会指定の方法
（日本化学療法学会雑誌、29（１）、76（1981）に準じ
て試験を行ない評価した。

その際、対照薬物としてはノルフロキサシン（化合物
Ａ）、１−エチル−6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノ
メチル−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸（化合物Ｂ）、１−エチ
ル−6,8−ジフルオロ−7-（３−メチル−１−ピペニジ
ニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸（化合物Ｃ）を用いた。

結果を第２表に示す。

第２表より、化合物Ａのピペラジニル基にシアノ残基
を導入した化合物Ｂは、化合物Ａよりも抗菌活性に劣る
ことがわかる。これに対し、化合物Ｃのピペラジニル基
にシアノ基を導入した本発明の化合物１〜６は化合物Ｃ
を上まわる抗菌活性を有することがわかる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示される１−置換−6,
   8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル−3,5−ジ置換−
   １−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノ
   リン−３−カルボン酸、及びその薬理学的に許容し得る
   塩。 （式中、R₁は低級アルキル基、低級アルケニル基、又は
   低級アルキニル基を、R₂及びR₃は水素原子又は低級アル
   キル基を示す。）