JPH0826000B2 - 置換キノリンカルボン酸 - Google Patents
置換キノリンカルボン酸Info
- Publication number
- JPH0826000B2 JPH0826000B2 JP21775588A JP21775588A JPH0826000B2 JP H0826000 B2 JPH0826000 B2 JP H0826000B2 JP 21775588 A JP21775588 A JP 21775588A JP 21775588 A JP21775588 A JP 21775588A JP H0826000 B2 JPH0826000 B2 JP H0826000B2
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- JP
- Japan
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- acid
- piperazinyl
- oxo
- difluoro
- ethyl
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な置換キノリンカルボン酸及びその薬理
学的に許容し得る塩に関するものである。
学的に許容し得る塩に関するものである。
（従来の技術） 従来、グラム陽性菌、グラム陰性菌による感染症の治
療薬として種々のキノリンカルボン酸系の合成抗菌剤が
知られている。
療薬として種々のキノリンカルボン酸系の合成抗菌剤が
知られている。
例えば、１−エチル−６−フルオロ−7-（１−ピペラ
ジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸（以下、ノルフロキサシンと称す）は有効な
合成抗菌剤として広く用いられているが、更に強力な抗
菌活性を示す新しい物質の開発が盛んに行なわれてい
る。
ジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸（以下、ノルフロキサシンと称す）は有効な
合成抗菌剤として広く用いられているが、更に強力な抗
菌活性を示す新しい物質の開発が盛んに行なわれてい
る。
例えばキノリンカルボン酸を基本骨格としてハロゲン
原子や有機残基を導入することが行なわれているが、か
かる開発における知見としてノルフロキサシンのピペラ
ジニル基の４位にシアノ残基を導入したものはノルフロ
キサシンよりも抗菌活性が低下することが知られている
（Journal of Medicinal Chemistry,1986,Vol 29,394〜
404）。
原子や有機残基を導入することが行なわれているが、か
かる開発における知見としてノルフロキサシンのピペラ
ジニル基の４位にシアノ残基を導入したものはノルフロ
キサシンよりも抗菌活性が低下することが知られている
（Journal of Medicinal Chemistry,1986,Vol 29,394〜
404）。
一方、ノルフロキサシンの誘導体として１−エチル−
6,8−ジフルオロ−7-（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸がノルフロキサシンよりも強い抗菌活性を示すこ
とが報告されているが（特開昭60-64979号）、その活性
は未だ満足のいくものではなかった。
6,8−ジフルオロ−7-（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸がノルフロキサシンよりも強い抗菌活性を示すこ
とが報告されているが（特開昭60-64979号）、その活性
は未だ満足のいくものではなかった。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは有効な抗菌剤を開発すべく鋭意研究の結
果、ピペラジニル基の４位にシアノ残基を導入した後記
一般式（Ｉ）で示される新規な置換キノリンカルボン酸
が、意外にも類縁体である前述の１−エチル−6,8−ジ
フルオロ−7-（３−メチル−１−ピペラジニル）‐４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸と比
べて同等以上の抗菌活性を示すことを見い出し、この知
見に基づいて本発明を完成するに到った。
果、ピペラジニル基の４位にシアノ残基を導入した後記
一般式（Ｉ）で示される新規な置換キノリンカルボン酸
が、意外にも類縁体である前述の１−エチル−6,8−ジ
フルオロ−7-（３−メチル−１−ピペラジニル）‐４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸と比
べて同等以上の抗菌活性を示すことを見い出し、この知
見に基づいて本発明を完成するに到った。
（問題点を解決するための手段） かくして本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で示され
る１−置換−6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル
−3,5−ジ置換−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、及びその薬理学
的に許容し得る塩が提供される。
る１−置換−6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル
−3,5−ジ置換−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、及びその薬理学
的に許容し得る塩が提供される。
式中、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチルなどの低級アルキル基、ビニ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンチニルなどの低級アル
ケニル基、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニ
ルなどの低級アルキニル基を示す。
ル、ブチル、イソブチルなどの低級アルキル基、ビニ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンチニルなどの低級アル
ケニル基、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニ
ルなどの低級アルキニル基を示す。
R2及びR3は水素原子又はR1と同様の低級アルキル基を
示す。
示す。
前記一般式（Ｉ）で示される化合物は両性化合物であ
るため、その薬理学的に許容される塩としては、第３級
アミンの酸付加塩又はカルボン酸の塩などが挙げられ
る。かかる塩を形成する酸としては、例えば、塩酸、硫
酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸などの鉱
酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸な
どの有機酸など挙げられる。一方、カルボン酸塩として
は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アン
モニウム塩などの無機塩、エタノールアミン、N,N−ジ
アルキルエタノールアミンなどの有機塩などが挙げられ
る。
るため、その薬理学的に許容される塩としては、第３級
アミンの酸付加塩又はカルボン酸の塩などが挙げられ
る。かかる塩を形成する酸としては、例えば、塩酸、硫
酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸などの鉱
酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸な
どの有機酸など挙げられる。一方、カルボン酸塩として
は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アン
モニウム塩などの無機塩、エタノールアミン、N,N−ジ
アルキルエタノールアミンなどの有機塩などが挙げられ
る。
一般式（Ｉ）で表わされる置換キノリンカルボン酸
は、例えば次の式で示される反応経路に従って合成する
ことができる。
は、例えば次の式で示される反応経路に従って合成する
ことができる。
（一般式（Ｉ），（II），（III）及び（IV）におけるR
1,R2及びR3は前述と同様のものを示し、R4は前述したR1
と同様の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示
す。） すなわち、まず、前記一般式（II）で表わされる出発
原料と一般式（III）で表わされるアセトニトリル誘導
体を反応させて一般式（IV）で表わされる化合物を得
る。
1,R2及びR3は前述と同様のものを示し、R4は前述したR1
と同様の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示
す。） すなわち、まず、前記一般式（II）で表わされる出発
原料と一般式（III）で表わされるアセトニトリル誘導
体を反応させて一般式（IV）で表わされる化合物を得
る。
反応に際しては希釈剤を存在させてもよく、例えば、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などの有機溶媒が挙げられる。
ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などの有機溶媒が挙げられる。
又、副生する酸を除去するために例えば、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどの塩基性物質を存在させておい
てもよい。
ム、炭酸ナトリウムなどの塩基性物質を存在させておい
てもよい。
反応温度は10〜200℃、好ましくは20〜100℃であり、
反応時間は通常、30分〜２時間である。
反応時間は通常、30分〜２時間である。
次いで、一般式（IV）で表わされる化合物を酸又はア
ルカリで常法により加水分解することにより一般式
（Ｉ）で表わされる本発明の置換キノリンカルボン酸を
得ることができる。
ルカリで常法により加水分解することにより一般式
（Ｉ）で表わされる本発明の置換キノリンカルボン酸を
得ることができる。
本発明の製造方法において出発原料となった前記一般
式（II）で示される置換キノリンカルボン酸誘導体は、
たとえば、特開昭61-282362号及び同昭62-263157号公報
等に既に開示されている公知の物質である。
式（II）で示される置換キノリンカルボン酸誘導体は、
たとえば、特開昭61-282362号及び同昭62-263157号公報
等に既に開示されている公知の物質である。
以下に一般式（Ｉ）で表わされる置換キノリンカルボ
ン酸の代表例を示す。
ン酸の代表例を示す。
１−メチル−6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチ
ル−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリンカルボン酸、１−エチル−6,8−ジフルオロ−7
-（４−シアノメチル−１−ピペラジニル）‐４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリンカルボン酸、１−エチル−
6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル−３−メチル
−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリンカルボン酸、１−エチル−6,8−ジフルオロ−7-
（４−シアノメチル−3,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリンカルボン
酸、1-（２−プロペニル）‐6,8−ジフルオロ−7-（４
−シアノメチル−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリンカルボン酸、1-（２−プロピニ
ル）‐6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル−１−
ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
カルボン酸などが挙げられる。
ル−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリンカルボン酸、１−エチル−6,8−ジフルオロ−7
-（４−シアノメチル−１−ピペラジニル）‐４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリンカルボン酸、１−エチル−
6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル−３−メチル
−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリンカルボン酸、１−エチル−6,8−ジフルオロ−7-
（４−シアノメチル−3,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリンカルボン
酸、1-（２−プロペニル）‐6,8−ジフルオロ−7-（４
−シアノメチル−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリンカルボン酸、1-（２−プロピニ
ル）‐6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル−１−
ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
カルボン酸などが挙げられる。
（発明の効果） かくして得られた本発明の置換キノリンカルボン酸、
及びその薬理学的に許容しうる塩はグラム陽性菌、グラ
ム陰性菌に対し広い抗菌作用を有し、合成抗菌剤として
極めて有用である。
及びその薬理学的に許容しうる塩はグラム陽性菌、グラ
ム陰性菌に対し広い抗菌作用を有し、合成抗菌剤として
極めて有用である。
（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明す
る。又、本発明化合物の有用性を示すために生物試験結
果を試験例に示す。
る。又、本発明化合物の有用性を示すために生物試験結
果を試験例に示す。
実施例１ １−エチル−6,8−ジフルオロ−7-（１−ピペラジニ
ル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル2.1g、無水炭酸カリウム1.0g及び
ジメチルホルムアミド20mlの混合物にブロモアセトニト
リル1.0gを加え、室温で１時間攪拌した。次いで、クロ
ロホルム20mlを加えて不溶物を別した後、液を減圧
濃縮して、得られた残渣をベンゼン−クロロホルム溶液
（5:1）で再結晶を行ない、１−エチル−6,8−ジフルオ
ロ−7-（４−シアノメチル−１−ピペニジニル）‐４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル1.8gを無色針状結晶として得た。
ル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル2.1g、無水炭酸カリウム1.0g及び
ジメチルホルムアミド20mlの混合物にブロモアセトニト
リル1.0gを加え、室温で１時間攪拌した。次いで、クロ
ロホルム20mlを加えて不溶物を別した後、液を減圧
濃縮して、得られた残渣をベンゼン−クロロホルム溶液
（5:1）で再結晶を行ない、１−エチル−6,8−ジフルオ
ロ−7-（４−シアノメチル−１−ピペニジニル）‐４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル1.8gを無色針状結晶として得た。
次いで、この１−エチル−6,8−ジフルオロ−7-（４
−シアノメチル−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
1.0g、エタノール8ml及び18％塩酸6mlの混合物を３時間
加熱還流した。冷却後、析出した結晶を取し、エタノ
ールとエチルエーテルで順次洗浄した。これをジメチル
ホルムアミド−エタノール混合液（1:1）で再結晶し、
１−エチル−6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル
−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸（以下、化合物１と称する）0.
45gを無色粉状結晶として得た。
−シアノメチル−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,
4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
1.0g、エタノール8ml及び18％塩酸6mlの混合物を３時間
加熱還流した。冷却後、析出した結晶を取し、エタノ
ールとエチルエーテルで順次洗浄した。これをジメチル
ホルムアミド−エタノール混合液（1:1）で再結晶し、
１−エチル−6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル
−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸（以下、化合物１と称する）0.
45gを無色粉状結晶として得た。
収率49％ m.p.:229〜231℃ NMRスペクトル（CDCl3−ジメチルスルホキシドd6）δpp
m 1.60（3H,三重線） 2.80（4H,多重線） 3.50（4H,多重線） 3.70（2H,一重線） 4.60（2H,四重線） 7.95（1H,二重線） 8.80（1H,一重線） 実施例２ 実施例１に準じて化合物２〜６を得た。これらを第１
表に示す。
m 1.60（3H,三重線） 2.80（4H,多重線） 3.50（4H,多重線） 3.70（2H,一重線） 4.60（2H,四重線） 7.95（1H,二重線） 8.80（1H,一重線） 実施例２ 実施例１に準じて化合物２〜６を得た。これらを第１
表に示す。
試験例１ 本発明の抗菌活性を、日本化学療法学会指定の方法
（日本化学療法学会雑誌、29（１）、76（1981）に準じ
て試験を行ない評価した。
（日本化学療法学会雑誌、29（１）、76（1981）に準じ
て試験を行ない評価した。
その際、対照薬物としてはノルフロキサシン（化合物
Ａ）、１−エチル−6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノ
メチル−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸（化合物Ｂ）、１−エチ
ル−6,8−ジフルオロ−7-（３−メチル−１−ピペニジ
ニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸（化合物Ｃ）を用いた。
Ａ）、１−エチル−6,8−ジフルオロ−7-（４−シアノ
メチル−１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸（化合物Ｂ）、１−エチ
ル−6,8−ジフルオロ−7-（３−メチル−１−ピペニジ
ニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸（化合物Ｃ）を用いた。
結果を第２表に示す。
第２表より、化合物Ａのピペラジニル基にシアノ残基
を導入した化合物Ｂは、化合物Ａよりも抗菌活性に劣る
ことがわかる。これに対し、化合物Ｃのピペラジニル基
にシアノ基を導入した本発明の化合物１〜６は化合物Ｃ
を上まわる抗菌活性を有することがわかる。
を導入した化合物Ｂは、化合物Ａよりも抗菌活性に劣る
ことがわかる。これに対し、化合物Ｃのピペラジニル基
にシアノ基を導入した本発明の化合物１〜６は化合物Ｃ
を上まわる抗菌活性を有することがわかる。
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示される１−置換−6,
8−ジフルオロ−7-（４−シアノメチル−3,5−ジ置換−
１−ピペラジニル）‐４−オキソ−1,4−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸、及びその薬理学的に許容し得る
塩。 （式中、R1は低級アルキル基、低級アルケニル基、又は
低級アルキニル基を、R2及びR3は水素原子又は低級アル
キル基を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21775588A JPH0826000B2 (ja) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | 置換キノリンカルボン酸 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21775588A JPH0826000B2 (ja) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | 置換キノリンカルボン酸 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0267267A JPH0267267A (ja) | 1990-03-07 |
| JPH0826000B2 true JPH0826000B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=16709238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21775588A Expired - Lifetime JPH0826000B2 (ja) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | 置換キノリンカルボン酸 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0826000B2 (ja) |
-
1988
- 1988-08-31 JP JP21775588A patent/JPH0826000B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0267267A (ja) | 1990-03-07 |
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