DK154763B - Fremgangsmaade til fremstilling af norfloxacin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af norfloxacin Download PDFInfo
- Publication number
- DK154763B DK154763B DK380681A DK380681A DK154763B DK 154763 B DK154763 B DK 154763B DK 380681 A DK380681 A DK 380681A DK 380681 A DK380681 A DK 380681A DK 154763 B DK154763 B DK 154763B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethyl
- carboxylic acid
- fluoro
- formula
- norfloxacin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 154763 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den kendte antimikrobielle forbindelse norfloxacin, der er 1-ætyl-6-fluor-7-( 1-piperazinyl)-4-oxo- 1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyre med formlen 5 0
F C00H
/-\XI jf iv
HN
ch2ch3 10 i industriel målestok i høj renhed.
Fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at man omsætter en 1-ætyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-1,4-
dihydrokinolin-3-karboxylsyre med den almene formel I
? 1
F COOR
15 jT u T i
Cl I
ch2ch3
hvor er en lavere alkylgruppe, med piperazin, hvorpå man hydrolyserer den derved vundne forbindelse med den 20 almene formel III
? 1 F /V COOR
nr/ in v_7 ! CH2CH3 25 hvor R har den ovenfor angivne betydning.
Fra GB patentskrift nr. 2.034.698 er det kendt at fremstille norfloxacin med formel IV ved omsætning af en tilsvarende karboxylsyre med formlen 30 o
F COOH
T if T v
xV/\H S Cl I
ch2ch3 i 35 hvor R har den ovenfor angivne betydning, med piperazin. Ved denne betinger dels renheden af udgangsforbindelsen med formel V og dels reaktionsbetingelserne en u- 2
DK 154763 B
behagelig indflydelse på udbyttet af rent norfloxaxin. Rensning af forbindelsen med formel V er nemlig vanskelig på grund af dens ringe opløselighed i forskellige typer opløsningsmidler, således at det er vanskeligt at 5 opnå den rene forbindelse med formel V i industriel målestok.
Selv hvis der anvendes renset forbindelse med formel V til fremstilling af norfloxacin, fremkommer der et biprodukt uden nogen antibakteriel virkning, som 10 er vanskelig at fraskille. Det er 1-ætyl-6-(1-piperazi-nyl ).-7-klor-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyre og har formlen
Nw C00H VI 15 <!:h2ch3 og indebærer i industriel praksis at udbyttet af norfloxacin kun bliver 50-60%.
20 Det har nu overraskende vist sig, at man ved in dustriel fremstilling af norfloxacin i stedet for syren med formel V som udgangsmateriale bruger en 6-fluor-7-klor-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyreester med formel I, undgår dannelse af biproduktet med formel VI 25 og i det hele opnår den ønskede forbindelse i højt udbytte og i høj renhed, som det er fastslået ved højhastighedsvæskekromatografi (HPLC). Derfor vindes norfloxacin i højt udbytte og kan let renses. Mellemproduktet med formel III er opløseligt i mange opløsningsmidler og 30 kan let renses. Fordelen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremgår tydeligt af omstående sammenlignings-eksempel.
Ved anvendelse af den foreliggende fremgangsmåde opvarmer man i praksis en blanding af udgangsmaterialet 35 med formel I (1 mol), en organisk base og 2-4 mol pipe-razin til en temperatur i området 90-150°C, fortrinsvis 110-120°C i nærværelse eller uden nærværelse af et ikke- 3
DK 154763 B
polært opløsningsmiddel. Opvarmningstiden varieres i afhængighed af reaktionstemperaturen; fx kan reaktionen gennemføres på 5 timer ved 110°C. Organiske baser som fx pyridin, pikolin eller triætylamin kan anvendes i reak-5 tionen. Disse organiske baser kan tjene som reaktionsopløsningsmiddel, og mængden af basen kan sænkes når der anvendes et ikke-polært opløsningsmiddel som fx benzen eller toluen.
Under hydrolysereaktionen kan man anvende en syre, 10 og så er det hensigtsmæssigt at koge mellemproduktet med formel III under tilbagesvaling i en blanding af en mineralsyre såsom saltsyre og en organisk syre såsom eddikesyre. Hvis man i hydrolysereaktionen anvender et alkali, opvarmes mellemproduktet med formel III i en tynd 15 natriumhydroxydopløsning til en temperatur på mellem 50 og 100°C, fortrinsvis til 90-95°C. Hydrolysereaktionen med syre kræver flere timer, men reaktionen under anvendelse af alkali gennemføres på få minutter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses først 20 ved nedennævnte sammenligningseksempel og derpå ved nogle udførelseseksempler.
Sammenligningseksempel 2!- l-Ætyl-6-fluor-7-( 1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4- oxokinolin-3-karboxylsyre (Norfloxacin; NFLX', r-INN) blev fremstillet dels ved den kendte teknik ud fra syren med formel V og dels ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ud fra en karboxylsyreester med formel I; 2Q fremstillingen skete i begge tilfælde i teknisk målestok.
A)_Fremstilling på kendt måde a) 1-Ætyl-6-fluor-7-klor-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-35 ________________________________________ 160,4 kg natriumhydroxyd opløstes i 2600 1 vand og opløsningen opvarmedes til 90°C. Der sattes 330 kg 4
DK 154763 B
ætyl-1-ætyl-6-fluor-7-klor-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyre til denne opløsning og der omrørtes i 10 minutter ved 90°C. Efter afkøling neutraliseredes reaktionsblandingen med koncentreret saltsyre. De resulte-5 rende krystaller opsamledes ved filtrering ved hjælp af en centrifuge. Denne filtrering tog 12 timer. Krystallerne dehydratiseredes azeotropt med 200 1 toluen og krystallerne tørredes ved hjælp af en vifte i 8 timer ved 80°C til frembringelse af 267,5 kg (89,5%) 1-ætyl-6-fluor-10 7-klor-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyre.
!?1_Μ2ϊ£ΐ2?£§2Ϊ2
En blanding af 260,4 kg 1-ætyl-6-fluor-7-klor- 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyre og 420 kg pipe-15 razm i 587 1 3-metoxy-1-butanol opvarmedes under omrøring og ved hjælp af en elektrisk opvarmer i en time til 140°C. Efter afkøling opsamledes de dannede krystaller ved filtrering under anvendelse af en centrifuge.
Denne centrifugale filtrering tog 5 timer. De rå kry- 20 staller opløstes i en blanding af 112 1 iseddikesyre og 980 1 vand, og efter behandling med 4 kg aktiveret kul filtreredes opløsningen ved hjælp af et "Spakler" filter af type UR-17-12 (fremstillet af Nippon Dyeing Machine 2
Manufacturing Co., Ltd.; filterdimensioner 3m). Denne 25 filtrering tog 11 timer.
Filtratet reguleredes til pH 7,5 med 10%s vandig natriumhydroxydopløsning. De resulterende krystaller opsamledes ved filtrering ved hjælp af en centrifuge, vaskedes med vand og dehydratiseredes azeotropt med 1300 30 1 toluen. Krystallerne tørredes ved hjælp af en vifte i 5 timer ved 80°C. Det tørrede krystrallinske produkt opløstes i 1200 1 dimetylsulfoxid (DMSO) under opvarmning, og efter afkøling opsamledes de afsatte krystaller ved filtrering ved hjælp af en centrifuge. Krystal-35 lerne suspenderedes i 100 1 metanol, omrørtes i 1 time og opsamledes ved filtrering ved hjælp af en centrifuge.
5
DK 154763 B
Krystallerne omkrystalliseredes fra en blanding af di-klormetan/actanol 5:3 og omkrystalliseredes på ny fra ovennævnte blanding og tørredes ved hjælp af en vifte i 8 timer ved 80°C; der vandtes 212,5 kg (67,9%) norfloxa-5 xin.
Bj_Fremgangsmåden" ifølge opfindelsen
En blanding af 241,5 kg ætyl-1-ætyl-6-fluor-7-klor-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyre og 280,1 kg 10 piperazin i 242 1 3-metoxy-1-butanol opvarmedes under omrøring i 5 timer ved 125°C ( opvarmning med damp). Efter reaktionsblandingen var afkølet til ca. 100°C sattes der 531 1 sattes der 20%s vandig ppløsning af natriumhy-droxyd til blandingen, blandingen reguleredes til pH 15 7,5 med fortyndet eddikesyre og de fremkomne krystaller opsamledes ved hjælp af en centrifuge. Denne filtrering tog 1,5 time. De resulterende krystaller opløstes i en blanding af 1255 1 vand og 100 1 iseddikesyre, og efter behandling med 4 kg aktiveret kul filtreredes på et 20 "Spakler" filter af type UR-17-12 {filterdimensioner er 2 3 m ). Denne filtrering tog 2,5 timer.
Filtratet reguleredes til pH 7,5 med 10%s vandig opløsning af natriumhydroxyd. De fremkomne krystaller opsamledes ved filtrering ved hjælp af en centrifuge, 25 vaskedes med vand og tørredes ved 80°C i 5 timer ved hjælp af en vifte. De tørrede krystaller omkrystalliseredes fra 2000 1 blanding diklormetan/ætanol 5:3 og tørredes ved hjælp af en vifte i 8 timer ved 80°C; der vandtes 202,8 kg (78,3%) norfloxacin.
30
Det viste sig ved HPLC at norfloxacin fremstillet på den kendte måde (foranstående afsnit A) indeholdt spor af biproduktet med formel VI trods flere ganges rensning; indholdet af dette biprodukt var ifølge HPLC-35 undersøgelserne fra 0,6% til 0,9% ved forskellige produktioner som beskrevet foran.
6
DK 154763 B
I modsætning hertil indeholdt norfloxaxin fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen intet sådant biprodukt, idet det ikke frembringes ved den foreliggende fremgangsmåde.
5
Ved forskellige fremstillinger af norfloxacin på den kendte måde som beskrevet i sammenligningseksemplet opnåedes udbytter i % som følger: 10 Rå syre med Norfloxacin med formel IV_j formel V, Regnet ud fra den . Renset forbin- : regnet ud rå syre med formel V delse ud fra ! fra ætyles- - ætylesteren medj
teren med Rå forb. Renset forb. formel I I
formel I____· 1 89,5 87,5 67,9 60,8 15 2 88,7 85,2 64,0 56,8 3 90,2 84,7 62,2 56,1 4 89,1 86,0 64,3 57,3 5 88,9 85,5 61,2 54,4 20 gns. 89,3 85,8 63,9 57,1
Ved forskellige fremstillinger af norfloxacin ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som beskrevet i sammenligningseksemplet opnåedes udbytter i % som føl-25 ger:
Odbytte af norfloxacin, regnet ud fra ætylesteren med formel I
Rå forb. Renset forb.
30 1 87,2 78,3 2 88,0 78,1 3 86,6 76,4 4 89,0 77,9 5 87,5 78,1 35--- gns. 87,5 77,6 7
DK 154763 B
Det fremgår således at der både med hensyn til fravær af forureningen med formel VI og med ‘hensyn til udbyttet af slutforbindelse opnås en væsentlig forbedring ved den industrielle fremstilling af norfloxacin.
5
Eksempel 1 19,5 g vandfri piperazin og 16,8 g l-ætyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyreætylester sat-10 tes til 34 ml pyridin og blandingen kogtes under tilbagesvaling og omrøring i 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under nedsat tryk og remanensen opløstes i 100 ml kloroform. Kloroformlaget vaskedes med vand tre gange. Efter at kloroformlaget var tørret over vandfri magniumsulfat 1 5 afdampedes kloroformen under nedsat tryk og remanensen opløstes under opvarmning i benzen. Efter filtrering afkøledes benzenlaget. De udfældede krystaller omkrystalliseredes fra en blanding af 50 ml metylenklorid og iOO ml benzen hvorved der vandtes 17,3 g (88%s udbytte) 1-ætyl-20 6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydroisokinolin-3- karboxylsyreætylester med smp. 178,5-180°C.
Beregnet for C]_8H22FN30: C 62,31 H 6,22 N 12,03
Fundet: C 62,23 H 6,38 N 12,10%.
__ MS (m/e) M+ 347 (beregnet '347) _i IR (KBr) 3320 cm ( ω, piperazinkerne N-H), 1729 cm (s, C=0 i ester), 1623 cm (s, C=0 i ring) NMR (6) 1,30 - 1,62 ppm (m, CH3.CH2-), 30 2,95-3,28 ppm (m, -CH2CH2-), 4,00 - 4,48 ppm (m, CH3.CH2-), 6,60 - 6,74, 7,83 - 8,03, og 8,29 ppm (m og s, =C-H) 35 Til en 90°C varm opløsning af 40 ml 6%s vandig natrium- hydroxyd sates 5 g af den ovenfor vundne ester. Efter henstand ved samme temperatur i 5 minutter afkøledes reaktionsbian- 8
DK 154763 B
dingen i vand. Reaktionsblandingen indstilledes til pH
7,5 med fortyndet saltsyre for at opnå krystaller. Krystallerne omrørtes et øjeblik i 20 ml metanol, filtreredes fra, tørredes og omkrystalliseredes fra en blanding af 5 25 ml metylenklorid og 15 ml ætanol hvorved der vandtes 4,1 g (89%s udbytte) l-ætyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyre (norfloxacin) med smp.
221-222°C.
1q Eksempel 2
En blanding af 18 ml pikolin, 10,3 g vandfri piper-azin og 8,9 g l-ætyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydrokino-lin-3-karboxylsyreætylester kogtes under tilbagesvaling og omrøring i 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes
1 C
under nedsat tryk og remanensen behandledes på samme måde som i eksempel 1 hvorved der vandtes 8,2 g (79%s udbytte) l-ætyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin- 3-karboxylsyreætylester med smp. 178-180°C.
Til en blanding af 170 ml iseddikesyre og 170 ml 20 koncentreret saltsyre sattes der 4,3 g l-ætyl-6-fluor-7-(1-piperaziny1)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyre-ætylester og reaktionsblandingen koncentreredes under nedsat tryk. Remanensen opløstes i 10 ml vand og indstilledes til pH 7,5 med fortyndet natriumhydroxydopløsning. De ud-25 o e fældede krystaller oparbejdedes pa samme made som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes 3,3g (84%s udbytte) 1- ætyl-6-fluor-7-(1-piperaz iny1)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin- 3-karboxylsyre (norfloxacin) med smp. 220,5-222 C.
30
Eksempel 3
En blanding af 18 ml triætylamin, 10,3 g vandfri piperazin og 8,9 g l-ætyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-karboxylsyreætylester kogtes under tilbagesvaling 35 og omrøring i 20 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under nedsat tryk, der sattes 30 ml kloroform til remanensen og afkøledes til 0°C til dannelse af krystaller. Krystal- 9
DK 154763 B
lerne filtreredes til udvinding af 2 g l-ætyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyreætylester.
Den ovenfor vundne filtrerede opløsning ekstraheredes med fortyndet saltsyre, saltsyrelaget neutraliseredes med 5 fortyndet natriumhydroxyd og den neutraliserede opløsning ekstraheredes med kloroform. Kloroformlaget vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magniumsulfat og kloroformen afdampedes under nedsat tryk. Remanensen behandledes ved samme fremgangsmåde som i eksempel 1 hvorved der vandtes 10 7,4 g (71%s udbytte) l-ætyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4- oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyreætylester med smp. 178-180°C.
Det ovenfor vundne produkt hydrolyseredes som beskrevet i eksempel 1 og 2 hvorved der vandtes den tilsva-15 rende syre.
Eksempel 4 10,3 g vandfri piperazin og l-ætyl-6-fluor—7-klor-20 4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyreætylester .sattes til en blanding af 9 ml pyridin og 18 ml toluen og blandingen kogtes under tilbagesvaling og omrøring i '5 timer.
Den samme procedure som beskrevet i eksempel 1 blev fulgt hvorved der vandtes 8,4 g (81%s udbytte) l-ætyl-'6—f luor-25 7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyre ætylester med smp. 178,5-180°C.
Den ovennævnte ætylester hydrolyseredes på samme måde som beskrevet i eksempel 1 og 2 til dannelse af norfloxacin.
30
Eksempel 5
En blanding af 1,7 g vandfri piperazin og 1,4 g l-ætyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxy1- syremetylester i 3 ml pyridin kogtes under tilbagesva-35 ling og omrøring i 5 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til dannelse af rå krystaller. De rå krystaller omkrystal- 10
DK 154763 B
liseredes fra en blanding af metylenklorid og metanol hvorved der vandtes 1,55 g (77,5%s udbytte) l-ætyl-6-fluor- 7-(l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyre-metylester med smp. 179-181°C.
5 Beregnet for C^H^FN^Ci^: C 60,87 H 6,19 N 12,22
Fundet: C 61,25 H 6,05 N 12,60%.
MS (m/e) M+ 333 (beregnet 333) IR (KBr) 1712 cm"1 (C=0 i ester), 1631 cm ^ (C=0 i ring) 1 0 NMR (S) 1,50 (t,-CH2CH3), 2,08 (s, NH), 2,90 - 3,35 Tm7-CH2CH2-), 3,89 (S,-0CH3), 4,18 (q,-CH2CH3), 6,67 (d, 8-H), 7,94 (d, 5-H), 8,33 (s, 2-H) 1 5 Den ovenfor vundne metylester hydrolyseredes på samme måde som beskrevet i eksempel 1 hvorved der vandtes 1,1 g (85,2%s udbytte) l-ætyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)- l,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyre (norfloxacin) med smp.
220,5-221,5°C.
20 25 30 35
DK 154763 B
.11
Eksempel 6
En blanding af 10 g l-ætyl-6-fluor-7-klor-4-oxo- l,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyreætylester, 11,6 g vandfri piperazin og 10 ml 3-metoxybutanol kogtes under tilba-5 gesvaling ved 125°C i 5 timer. Efter afkøling sattes der 22 ml 20%s natriumhydroxydopløsning til reaktionsblandingen og der opvarmedes til 90°C i 30 minutter. Efter afkøling sattes der 35 ml vand til reaktionsblandingen, reaktionsblandingen indstilledes til pH 7,5 med fortyndet eddikesyre-10 opløsning, de fremkomne krystaller filtreredes. Krystallerne opløstes i en opløsning af 42 ml eddikesyre i 52 ml vand, efter behandling med aktivt kulstof filtreredes opløsningen og der sattes 4,5 ml svovlsyre til filtratet.
Det fremkomne svovlsyresalt omkrystalliseredes fra vand, 15 De vundne krystaller opløstes i en opløsning af Z0%s natriumhydroxydopløsning (9 ml) i 110 ml vand og filtreredes. Filtratet indstilledes til pH 7,5, de fremkomne krystaller vaskedes med vand. Disse krystaller sattes til 100 ml ætanol, omrørtes i 1 time og tørredes hvorved der vandtes 9,2 g 20 (85,8%s udbytte, beregnet fra udgangsmaterialet) 1-ætyl- 6-fluor-7-(1-piperaziny1)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karb-oxylsyre (norfloxacin) med smp. 221-222 C.
Claims (2)
- 5 O F COOH /-\LI jT iv hn ch2ch3 10 kendetegnet ved at man omsætter en 1-ætyl-6- fluor-7-klor—4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyrees- ter med den almene formel ° 1 F /vA COOR 1 5 ]\f Cl ? CH2CH3 i hvor R er en lavere alkylgruppe, med piperazin med formlen 2° ' -V HN NH II \_/ og derpå hydrolyserer den derved vundne forbindelse med den almene formel 0 1
- 25. COOR KZ/i^ 111 XCli3 30 hvor R har den ovenfor angivne betydning. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55123024A JPS5762259A (en) | 1980-09-05 | 1980-09-05 | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
| JP12302480 | 1980-09-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK380681A DK380681A (da) | 1982-03-06 |
| DK154763B true DK154763B (da) | 1988-12-19 |
| DK154763C DK154763C (da) | 1989-06-26 |
Family
ID=14850324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK380681A DK154763C (da) | 1980-09-05 | 1981-08-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af norfloxacin |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472579A (da) |
| JP (1) | JPS5762259A (da) |
| KR (1) | KR870001944B1 (da) |
| AR (1) | AR226917A1 (da) |
| AT (1) | AT380009B (da) |
| AU (1) | AU540205B2 (da) |
| BE (1) | BE890223A (da) |
| CA (1) | CA1214466A (da) |
| CH (1) | CH646697A5 (da) |
| DE (1) | DE3135125A1 (da) |
| DK (1) | DK154763C (da) |
| ES (2) | ES8301965A1 (da) |
| FI (1) | FI77854C (da) |
| FR (1) | FR2489821B1 (da) |
| GB (1) | GB2085875B (da) |
| GR (1) | GR74304B (da) |
| HU (1) | HU187356B (da) |
| IE (1) | IE51540B1 (da) |
| IN (1) | IN155106B (da) |
| IT (1) | IT1168168B (da) |
| LU (1) | LU83609A1 (da) |
| MX (1) | MX7101E (da) |
| NL (1) | NL193375C (da) |
| NO (1) | NO157699C (da) |
| NZ (1) | NZ198295A (da) |
| PH (1) | PH17837A (da) |
| PT (1) | PT73571B (da) |
| SE (1) | SE442402B (da) |
| ZA (1) | ZA815207B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670444B1 (en) * | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS59122470A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法 |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| DE3504643A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| HUT40429A (en) * | 1985-04-29 | 1986-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| DE3525335A1 (de) * | 1985-07-16 | 1987-01-22 | Bayer Ag | Embonate von chinoloncarbonsaeuren und ihren derivaten |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| CA1306750C (en) | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| HU196218B (en) | 1985-12-09 | 1988-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides |
| YU46099B (sh) | 1987-12-31 | 1992-12-21 | Krka Tovarna Zdravil | Postopek za pripravo 1-supstituirane 6-fluoro-4-okso-7- 1-piperazinil)-1 |
| SI9200377A (en) | 1992-12-11 | 1994-06-30 | Krka | Process for the preparation of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxilic acid, novel intermediate used in this process and process for its preparation |
| US6584615B1 (en) * | 1998-11-06 | 2003-07-01 | Mission Hockey Company | Asymmetrical hockey glove system with articulated locking thumb |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2504875A (en) * | 1945-06-04 | 1950-04-18 | Us Sec War | Method for producing 4-hydroxyquinolines |
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| JPS5732059B2 (da) * | 1974-02-09 | 1982-07-08 | ||
| FI311974A (da) * | 1973-10-26 | 1975-04-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | |
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| JPS5466686A (en) * | 1977-09-20 | 1979-05-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same |
| JPS54141286A (en) * | 1978-04-14 | 1979-11-02 | Matsuo Kogyo | Spool detachable system in spinning reel for fishing |
| JPS54138582A (en) * | 1978-04-19 | 1979-10-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5540656A (en) * | 1978-09-19 | 1980-03-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Substituted quinoline-carboxylic acid derivative |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
-
1980
- 1980-09-05 JP JP55123024A patent/JPS5762259A/ja active Granted
-
1981
- 1981-07-22 GR GR65585A patent/GR74304B/el unknown
- 1981-07-29 ZA ZA815207A patent/ZA815207B/xx unknown
- 1981-07-29 CH CH490981A patent/CH646697A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-30 IN IN855/CAL/81A patent/IN155106B/en unknown
- 1981-08-04 NL NL8103679A patent/NL193375C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-08-07 NO NO812686A patent/NO157699C/no unknown
- 1981-08-17 AT AT0358881A patent/AT380009B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 FI FI812538A patent/FI77854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-25 AU AU74611/81A patent/AU540205B2/en not_active Expired
- 1981-08-26 PT PT73571A patent/PT73571B/pt unknown
- 1981-08-27 DK DK380681A patent/DK154763C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 SE SE8105102A patent/SE442402B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 US US06/298,333 patent/US4472579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-01 GB GB8126513A patent/GB2085875B/en not_active Expired
- 1981-09-02 IE IE2028/81A patent/IE51540B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 AR AR286620A patent/AR226917A1/es active
- 1981-09-02 MX MX819646A patent/MX7101E/es unknown
- 1981-09-03 HU HU812549A patent/HU187356B/hu unknown
- 1981-09-04 CA CA000385201A patent/CA1214466A/en not_active Expired
- 1981-09-04 DE DE19813135125 patent/DE3135125A1/de active Granted
- 1981-09-04 ES ES505207A patent/ES8301965A1/es not_active Expired
- 1981-09-04 FR FR8116886A patent/FR2489821B1/fr not_active Expired
- 1981-09-04 BE BE2/59340A patent/BE890223A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-04 IT IT23799/81A patent/IT1168168B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-09-05 KR KR1019810003314A patent/KR870001944B1/ko active
- 1981-09-07 LU LU83609A patent/LU83609A1/fr unknown
- 1981-09-07 NZ NZ198295A patent/NZ198295A/en unknown
- 1981-09-07 PH PH26158A patent/PH17837A/en unknown
-
1982
- 1982-08-03 ES ES514699A patent/ES514699A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154763B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af norfloxacin | |
| EP0342675B1 (en) | Novel quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| US2233970A (en) | Quinoline compound and process of | |
| KR960002273B1 (ko) | (6,7-치환된-8-알콕시-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산-o³,o⁴)비스(아실옥시-o)보레이트, 이의 염, 이의 수화물 및 이의 제조방법 | |
| JP2520549B2 (ja) | フルオロシクロプロピルアミノアクリル酸エステル誘導体 | |
| SU421187A3 (ru) | Способ получения 2-(фурилметил)-6,7- бензоморфанов | |
| WO2000062782A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CS274460B2 (en) | Method of 1-cyclopropyl-7-substituted-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid's derivatives production | |
| US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| FI84072C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av norfloxacin och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| EP0684942B1 (en) | Method for preparing quinoline carboxylic acids and derivatives thereof | |
| JP3252852B2 (ja) | フルオロ−３−キノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| US4017490A (en) | Pyrido (3,4-d)pyridazines | |
| US3136768A (en) | 8-(benzoyloxy)-quinolines | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| JP7018840B2 (ja) | フェニルピペラジンピリジンメチルアセテートの製造方法 | |
| JPH01128982A (ja) | ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体の合成方法 | |
| US3840544A (en) | Alkyl 4-alkoxy-7-(pyridyl)-3-quinoline-carboxylates,their preparation and conversion to corresponding 4-oxo compounds | |
| EP0195135B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
| Fraser et al. | 349. Oxazolopyridines and oxazoloquinolines. Part I. 2′-Alkyl and 2′-aryl derivatives of oxazolo (4′: 5′-3: 4) pyridine and oxazolo (4′: 5′-3: 4) quinoline | |
| DK161316B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylsyrederivater | |
| CZ284715B6 (cs) | Způsob přípravy 6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1 4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny substituované v poloze 1, nový intermediát uvedeného způsobu a způsob přípravy tohoto intermediátu | |
| NO300501B1 (no) | (6,7-substituert 8-alkoksy-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-O3,O4)-bis-(acyloksy-O)-borat og hydratet derav | |
| SI8712448A8 (en) | Process for preparing 1-ethyl-6-flouro-4-oxo-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydroquiniline -3-carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |