HU187356B - Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187356B
HU187356B HU812549A HU254981A HU187356B HU 187356 B HU187356 B HU 187356B HU 812549 A HU812549 A HU 812549A HU 254981 A HU254981 A HU 254981A HU 187356 B HU187356 B HU 187356B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
ethyl
fluoro
oxo
piperazinyl
Prior art date
Application number
HU812549A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Irikura
Toshie Shiba
Hiroshi Matsukubo
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14850324&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU187356(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of HU187356B publication Critical patent/HU187356B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás értékes mikrobaellenes szerek, nevezetesen kinolin-karbonsav-származékok előállítására.
Jelen feltalálók korábban már megállapították, hogy az l-etil-6-fluor-7-(l-piperazinil)-4-oxo-l,4dihidrokinolin-3-karbonsav nagyobb mikrobaellenes hatással rendelkezik, mint az ismert szerek, és ezzel egy időben beszámoltak a fenti vegyület előállításáról (Sho 53-141286 számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés). Jelen feltalálók beszámoltak az l-etil-6-fluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-1,4-dihidrokinólin-3-karbonsav és származékainak előállításáról is (Sho 54-138582, Sho 55-40656 és 55-47658 számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés). Sok szubszti- 1 tuált kinolin-karbonsavat ír le, és előállításukat ismerteti Pesson (Franciaország) a Sho 54-66686 számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben.
A fentebb említett irodalmi helyeken a IV általános képletű mikrobaellenes szereket a megfelelő V általános képletű karbonsav - ebben a képletben R, jelentése etil- vagy vinilcsoport - és a II képletű vegyület reagáltatásával állítják elő. Ennél a módszernél az V általános képletű kiindulási anyag tisztasága és a reakciókörülmények igen nagy mértékben befolyásolják a tisztított IV általános képletű vegyület hozamát.
Az V általános képletű vegyület tisztítása bonyolult, mivel a különböző oldószerekben kevéssé oldódik, és így ipari méretben nehéz tiszta anyagot előállítani. Emellett még ha tiszta V általános képletű vegyületet is reagáltatnak a II képletű vegyülettel, egy VI általános képletű vegyület - ebben a képletben Rj jelentése a fenti és R4 4-R3-piperazinil - csoportot jelent, ahol R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - képződik melléktermékként. A melléktermék keletkezése csökkenti a tisztított IV általános képletű vegyület hozamát. .
Jelen találmány tárgya értékes mikrobaellenes hatású IV általános képletű l-szubsztituált-6-fluor7-(l -piperazinil- vagy 4-szubsztituált-l-piperazinil)-4-oxo-1,4-dihirokinolin-3-karbonsavak előállítására - ebben a képletben R, és R4 jelentése a fenti - és közelebbről nagy tisztaságú mikrobaellenes hatású IV általános képletű vegyületek előállítására ipari méretekben alkalmazható eljárás. A közbenső termékek, a III általános képletű 1-szubsztituált-6-fluor-7-(l-piperazinil- vagy 4-szubsztituált1 -piperazinil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-észterek előállítása a megfelelő I általános képletű 6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav-észterek - ebben a képletben R, jelentése a fenti, és R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - és a II általános képletű piperazin-szárma-, zék - ebben a képletben R3 jelentése a fenti reagáltatásával történik. Ezután a kívánt IV általános képletű mikrobaellenes hatású vegyületet a III általános képletű közbenső termékek - ebben a képletben R,, R2 és R4 jelentése a fenti - hidroljzi5 sével állítjuk elő.
Jelen találmány nagy tisztaságú mikrobaellenes hatású szer ipari előállításával kapcsolatos vizsgálatok eredménye. A találmány lényege, hogy kiindulási anyagként 6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro0 kinolín-3-karbonsav-észtereket alkalmaz.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárás során a fentebb említett melléktermék nem keletkezik, amit a nagysebességű folyadékkromatográfiás vizsgálat eredménye bizonyít. 5 Ezért a IV általános képletű terméket nagy hozammal kapjuk, és könnyen tisztítható. Emellett a III általános képletű közbenső termék sokféle oldószerben oldódik, és szintén könnyen tisztítható. A találmány szerinti eljárás e tekintetben az ismertekkel szemben határozott előnyökkel rendelkezik.
A találmány szerinti eljárás során 1 mól I általános képletű kiindulási anyag, szerves bázis és 2-4 mól II általános képletű piperazin-származék elegyét 90-150 °C, előnyösen 110-120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, apoláros oldószerben vagy anélkül. A melegítés ideje a reakció hőmérsékletétől függően változik, például 110 °C-on a reakció 5 óra alatt végbemegy. Szerves bázisként például piridint, pikolint, trietilamint vagy hasonlókat alkalmazhatunk a reakcióban. Ezek a szerves bázisok oldószerként is szolgálhatnak, és a bázisok mennyiségét csökkentjük, ha apoláros oldószert, például benzolt, toluolt vagy hasonlókat használunk.
Savas hidrolízis esetén kívánatos, hogy a III általános képletű közbenső terméket ásványi sav, így például sósav, és szerves sav, így például ecetsav elegyében forraljuk. Lúgos hidrolízis esetén a III általános képletű közbenső terméket híg nátriumhidroxid oldatban, 50-100 ’C, előnyösen 90-95 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. A savas hidrolízishez néhány óra szükséges, de a lúgos hidrolízis néhány perc alatt teljes.
Az antibakteriális hatás vizsgálata
A találmány szerinti antibakteriális vegyületek hatását a standard agar sorozathígításos módszerrel Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben vizsgáltuk (Chemotherapy, 22, 1126 [1974]). Az eredmény az 1. táblázatban látható, az ismert nalidixsavra vonatkozó adatokkal együtt. A találmány szerinti L, 6., 8. és 9. példa vegyületei hatásosabbak voltak a nalidixsavnál a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben.
1. táblázat
Antibakteriális hatás (Minimális gátló koncentráció) (Ag/ml)
Organizmus t Gram 1. 6. 8. 9. NA példa szerinti vegyület
Bacillus subtilis PCI219 4 0,39 0,10 0,39 0,39 6,25
Staphylococcus aureus 209P 4 0,78 0,39 3,13 1,56 50
S. aureus ATCC 14775 4 3,13 0,39 6,25 3,13 >100
187 356
Organizmus Gram 1. 6. · 8. 9. példa szerinti vegyület NA
Streptococcus pyogenes IID692 . + 1,56 6,25 12,5 12,5 >100
Diplococcus pneumoniae IID552 + 3,13 3,13 - - >100
Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,10 0,10 0,10 <0,10 3,13
Proteus vulgáris IFO3167 - 0,10 0,10 0,20 0,20 3,13
Klebsiella pneumoniae IFO3512 - 0,05 0,05 0,10 <0,10 1,56
Pseudomonas aertiginosa VI - 0,39 1,56 0,39 3,13 100
Pseudo. aeruginősa IFO12689 - 1,56 3,13 1,56 3,13 > 100
Salmonella enteritidis IID604 - 0,20 0,78 0,39 0,78 12,5
Shigella sonnei IID969 - 0,10 0,10 0,20 0,20 1,56
NA = Nalidixsav
A következő példák a korlátozás szándéka nélkül mutatják be és magyarázzák a találmányt.
7. példa
19,5 g vízmentes piperazin, 16,8 g l-etil-6-fluor7-klór-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavetilészter és 34 ml piridin elegyét keverés közben 5 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos réteget háromszor mossuk vízzel.
A kloroformos réteget vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot melegen benzolban oldjuk. Szűrés után a benzolos oldatot hűtjük, a kivált kristályokat 50 ml metilénklorid és 100 ml benzol elegyével átkristályosítjuk, így 17,3 g (88%)
-etil-6-fluor-7-( 1 -piperazínil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Op. 178,5-180 ’C.
Elemi analízis a C18H22FN3O3 képletre: számított: C: 62,31 H: 6,22 N: 12,03%; talált: C: 62,23 H: 6,38 N: 12,10%.
Tömegspektrum (m/e): M+ 347 (Számított 347).
Infravörös spektrum: 3320 cm-1 (ω, piperazingyűrű N—Η), 1729 cm ’ (s, észter CO), 1623 cm ~ ’ (s, gyűrű CO).
NMR-spektrum (delta): 1,30-1,62 ppm (m, CH, · CH2—), 2,95-3,28 ppm (m, —CH2CH2—), 4,00-4,48 ppm (m, CH3 - CH2~—), 6,60-6,74,
7,83-8,03 és 8,29 ppm (m és s, =C—H).
ml 6%-os vizes nátriumhidroxid oldathoz 90 °C-on a fenti észter 5 g-ját adjuk. Ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 percig, majd az elegyet vízben hűtjük. Híg sósavval a reakcióelegy pH-ját 7,5-re állítjuk. A kivált kristályokat 20 ml metanollal keverjük egy ideig, kiszűrjük, szárítjuk, 25 ml metilénklorid és 15 ml etanol elegyével átkristályosítjuk. 4,1 g (89%) l-etil-6-fluor-7-(l-piperazinil)-4-oxo-l,4dihidrokinolin-3-karbonsavat kapunk, amely 221-222 ’C-on olvad.
2. példa ml pikolin, 10,3 g vízmentes piperazin és 8,9 g 1 -etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav-etilészter elegyét keverés közben 5 órán - át forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel, így 8,2 g (79%) l-etil-6-fluor7-( 1 -piperazinil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja
178-180 ’C.
• 170 ml jégecet és 170 ml koncentrált sósav elegyéhez 4,3 g l-etil-6-fluor-7-(l-piperazinil)-4-oxo-l,4dihidrokinolin-3-karbonsav-etilésztert adunk, és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben feloldjuk, és a pH-t híg nátriumhidroxid oldattal 7,5-re állítjuk. A kivált kristályokat az 1. példában leírt módon kezeljük, így 3,3 g (84%) l-etil-6-fluor-7-(l-piperazinil)-4oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 220,5-222 ’C,
3. példa ml trietilamin, 10,3 g vízmentes piperazin és 8,9 g l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilészter elegyét keverés közben 20 órán át forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 30 ml kloroformot adunk és 0 ’C-ra hűtjük az oldatot. A kivált kristályokat szűrjük, így 2 g l-etil-6-fluor-7-klór-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. A fenti szűrietet híg sósavval extraháljuk, a sósavas réteget híg nátriumhidroxid oldattal semlegesítjük, és a semlegesített oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a ma'· radékot az 1. példában leírt módon kezeljük. 7,4 g (71 %) - 1 -etil-6-fluor-7-( 1 -piperazinil)-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karbonsav-etílésztert kapunk. Olvadáspontja 178-180 ’C.
A fenti terméket az 1. és 2. példa szerint hidroli' záljuk, és a megfelelő savat kapjuk.
4. példa
10,3 g vízmentes piperazin, l-etil-6-fluor-7-klór4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilészter, 9 ml piridin és 18 ml toluol elegyét keverés közben 5 órán át forraljuk. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el, és 8,4 g (81%) l-etil-6fluor-7-(l-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-3187 356 karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 178,5-180 ’C.
A fenti etilésztért az 1. és 2. példákban leírt módon hidrolizálva a megfelelő savat kapjuk.
5. példa
1,7 g vízmentes piperazin, 1,4 g l-etil-6-fluor-7klór-4-οχο-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsa v-metilészter és 3 ml piridin elegyét keverés közben 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a nyersterméket kapjuk. A nyers kristályokat metilénklorid és metanol elegyéből kristályosítjuk; így 1,55 g (77,5%) 1 -etil-6-fluor-7-( 1 -piperazinil)-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 179-181 ’C.
Elemi analízis a Ci7H20FN3O3 képletre számolva:
számított: C: 60,87 H: 6,19 N: 12,22%; talált: C: 61,25 H: 6,05 N: 12,60%.
Tömeg-spektrum (m/e): M+ 333 (számított:
333).
Infravörös-spektrum (KBr): 1712 cm 1 (észter CO), 1631 cm-1 (gyűrű CO).
NMR-spektrum (delta): 1,50 (t, —CH2CH3), 2,08 (s, NH), 2,90-3,35 (m, —CH2CH2—), 3,89 (s, -OCH3), 4,18 (q, ~CH2CH3), 6,67 (d, 8-H), 7,94 (d, 5-H), 8,33 (s, 2-H).
A fenti metilésztert az 1. példában leírt módon hidrolizáljuk, és 1,1 g (85,2%) l-etil-6-fluor-7-(lpiperazinil)-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 220,5-221 ’C.
6. példa ml piridinhez 3,6 g 1 -metil-piperazint és 3,6 g
-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav-etilésztert adunk, és az elegyet 5 órán át forraljuk.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 10 ml vizet adunk, és 10 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget szárítjuk, bepároljuk vákuumban, és a maradékot benzol és etiléter elegyében kristályosítjuk. 3,1 g (72,1 %) 1 -etil-6-fluor-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 176-179 ’C.
Elemi analízis a ΟΙ9Η25ΡΝ3Ο3 képletre.
Számított: C: 63,28 H: 6,73 N: 11,40%;
Talált: C: 63,14 H: 6,69 N: 11,63%.
Tömégspektrum (m/e): M+ 361 (számított: 361).
Infravörös-spektrum (KBr): 1723 cm'1 (észter
CO), 1620 cm-1 (gyűrű CÓ).
NMR-spektrum (delta): 1,37, 1,48 (t, —CH2CH3 x 2), 2,34 (s, N—CHj, 2,48-2,70 (m, 4-metiI-piperazinil), 3,12-3,32 (m, 4-metil-piperazinil), 4,15, .4,32 (q, CH2CH3 x 2), 6,63 (d, 8-H), 7,87 (d, 5-H), 8,24 (s,
A fenti etilésztert az 1. példában leírt módon hidrolizáljuk, és 0,97 g (89,8%) l-etil-6-fluor-7-(4metil-1 -piperazinil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 271-271,4 ’C.
7. példa ml alfa-pikolin, 4,8 g 1-metil-piperazin és 3,6 g l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3karbonsav-etilészter elegyét 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet a 6. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, és 2,8 g (64,8%) 1 -etil-6-fluor-7-(4-metil1 -piperazinil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 176-177 °C. A fenti etilésztert az 1. példában leírtak szerint hidrolizáljuk, és a megfelelő savat kapjuk.
8. példa
120 ml vízmentes dimetilszulfoxidhoz (DMSO) 6,32 g l-(2-klóretil)-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilésztert és 2,89 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]7-undecént adunk, és az elegyet 2 órán át 84-89 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. A kloroformot lepároljuk, és a kapott maradékot etiléterrel kristályosítjuk. 3,66 g (65,1%) l-vinil-6-fluor-7-klór-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 146-149 °C.
Elemi analízis a C14HtlClFN03 képletre: számított: C: 56,72 H: 3,66 N: 4,85%; talált: C: 56,87 H: 3,75 N: 4,74%.
Tömegspektrum (m/e): M+ 295 (számított: 295). Infravörös-spektrum (KBr): 1723 cm1 (észter
CO), 1635 cm'1 (vinil C=C), 1612 cm-1 (gyűrű CO).
NMR-spektrum (delta): 1,40 (t, —CH2CH3), 4,36 (q, -CH2CH3), 5,61, 5,74 ^dd, — CH=CH—), 7,12 (dd, —CH—CH2), 7,52 (d,
8-H), 8,05 (d, 5-H), 8,48 (sTTTFjl·
1,4 g vízmentes piperazin és a fenti etilészter 1,2 g-ját 3 ml piridinhez adjuk, és az elegyet 5 órán át forraljuk. Hűtés után a kapott kristályokat kiszűrjük, etanollaí mossuk, és metilénklorid és benzol elegyéből kristályosítjuk. 1,0 g (71,4%) l-vinil-6fluor-7-( 1 -piperazinil)-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 208-210 ’C.
Elemi analízis a ClsH20FN3O3 képletre: számított: C: 62,25 H: 5,78 N: 12,02%; talált: C: 62,60 H: 5,84 N: 12,17%.
Infravörös-spektrum (KBr): 3195 (NH), 1723 (észter CO), 1639 (vinil C=C).
NMR-spektrum (delta): 1,53 (t, —CH2CH3), 3,40-3,86 (m, 1-piperazinil), 3,86^1,30 (m, 1-piperazinil), 4,69 (q, —CH2CH3), 5,98-6,24 (m, -CH=CH2), 7,37 (d, 8-H), 7,37-7,60 (m, —CH=CH2), 8,28 (d, 5-H), 9,14 (s, 2-H).
A fenti etilésztert az 1. példában leírtak szerint kezelve 1,8 g (92,4%) l-vinil-6-fluor-7-(l-piperazinil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 248,5-251 ’C.
9. példa
1,6 g 1-metil-piperazin és 1,2 g 1 -vinil-6-fluor-7klór-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilész-41
187 356 tér 3 ml piridinnel készült elegyét 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vizet adunk a maradékhoz, és az elegy pH-ját ecetsavval
4-re állítjuk. Szűrés után a szűrletet nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A nyers kristályokat kloroform és benzol elegyéből átkristályositva 1,0 g (68,5%) 1-Vinil-6-fluor-7-(4-metil-1-piperazinil)4-oxo-1,4-dihi.drokinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 186,5-187,5 °C.
Elemi analízis a C19H22FN3O3 képletre: számított: C: 63,27 H: 6,25 Ν: 11,59%; talált: C: 63,50 H: 6,17 N: 11,69%.
Infravörös-spektrum (KBr): 1726 cm1 (észter
CO), 1615 cm1 (gyűrű CO).
NMR-spektrum (delta): 1,39 (t, —CH2CH3),
2.38 (s, N—CH3), 2,52-2,72 (m, 4-metil-piperazinil), 3,15-3,38 (m, 4-metil-piperazinil), 4,36 (q —CH2CH3), 5,56 és 5,68 (dd, — CH=CH2), 6,64 (3Γ£Ή), 7,11 (dd, — CH=CH2), 7,84 (d, 5-H),
8.38 (s, 2-H).
A fenti etilészter 1,1 g-ját az 1. példában leírt módon hidrolizálva 0,9 g (90%) l-vinil-6-fluor-7-(4metil-1 -piperazinil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 242-243 ’C.
10. példa g l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etiIészter, 11,6 g vízmentes piperazin és 10 ml 3-metoxi-butanol elegyét keverés közben 125 °C-on forraljuk 5 órán át. Hűtés után 22 ml 20%-os nátriumhidroxid oldatot adunk a reakcióelegyhez, és 90 °C-on melegítünk 30 percig. Hűtés után 35 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a pH-t 7,5-re állítjuk ecetsavval, a kivált kristályokat szűrjük, majd 42 ml ecetsav és 52 ml víz elegyében oldjuk, aktív szén hozzáadásával derítjük, majd 5 szüljük az oldatot. 4,5 ml kénsavat adunk a szűrlethez. A kivált kénsavas sót vízből átkristályositjuk. A kapott kristályokat 9 ml 20%-os nátriumhidroxid oldatot tartalmazó 110 ml vízben oldjuk, és szűrjük. A szűrlet pH-ját 7,5-re állítjuk, a kivált 10 kristályokat vízzel mossuk.
Ezeket a kristályokat 100 ml etanollal 1 órán át keverjük, szárítjuk és 9,2 g (85,8%) a kiindulási anyagra számítva) l-etil-6-fluor-7-(l-piperazinil)4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat kapunk.
15 Olvadáspontja 221-222 °C.

Claims (1)

  1. 20 Eljárás a IV általános képletű l-szubsztituált-6fluor-7-(l-piperazinil- vagy 4-szubsztituált-l-piperazinil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav előállítására - ebben a képletben
    R, jelentése etil- vagy vinilcsoport, 25 R4 jelentése 4-R3-l-piperazinilcsoport, ahol
    R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű l-szubsztituált-6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karbonsav-észter-származék - eb30 ben a képletben Rj a fenti jelentésű, R2 1-4 szénatomos alkilesoport - és egy II általános képletű piperazin-származék - R3 a fenti jelentésű - reagáltatásával előállított III általános képletű vegyületet - Rj. R2, R3 és R4 a fenti jelentésű - hidrolizálunk.
HU812549A 1980-09-05 1981-09-03 Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives HU187356B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55123024A JPS5762259A (en) 1980-09-05 1980-09-05 Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187356B true HU187356B (en) 1985-12-28

Family

ID=14850324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812549A HU187356B (en) 1980-09-05 1981-09-03 Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4472579A (hu)
JP (1) JPS5762259A (hu)
KR (1) KR870001944B1 (hu)
AR (1) AR226917A1 (hu)
AT (1) AT380009B (hu)
AU (1) AU540205B2 (hu)
BE (1) BE890223A (hu)
CA (1) CA1214466A (hu)
CH (1) CH646697A5 (hu)
DE (1) DE3135125A1 (hu)
DK (1) DK154763C (hu)
ES (2) ES8301965A1 (hu)
FI (1) FI77854C (hu)
FR (1) FR2489821B1 (hu)
GB (1) GB2085875B (hu)
GR (1) GR74304B (hu)
HU (1) HU187356B (hu)
IE (1) IE51540B1 (hu)
IN (1) IN155106B (hu)
IT (1) IT1168168B (hu)
LU (1) LU83609A1 (hu)
MX (1) MX7101E (hu)
NL (1) NL193375C (hu)
NO (1) NO157699C (hu)
NZ (1) NZ198295A (hu)
PH (1) PH17837A (hu)
PT (1) PT73571B (hu)
SE (1) SE442402B (hu)
ZA (1) ZA815207B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS59122470A (ja) * 1982-12-27 1984-07-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
DE3504643A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
HUT40429A (en) * 1985-04-29 1986-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
DE3525335A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-22 Bayer Ag Embonate von chinoloncarbonsaeuren und ihren derivaten
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CA1306750C (en) 1985-12-09 1992-08-25 Istvan Hermecz Process for the preparation of quinoline carboxylic acide
HU196218B (en) 1985-12-09 1988-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides
SI8712447A8 (en) * 1987-12-31 1995-12-31 Krka Tovarna Zdravil Process for preparing 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and new intermediate used in this process
SI9200377A (en) 1992-12-11 1994-06-30 Krka Process for the preparation of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxilic acid, novel intermediate used in this process and process for its preparation
US6584615B1 (en) * 1998-11-06 2003-07-01 Mission Hockey Company Asymmetrical hockey glove system with articulated locking thumb

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2504875A (en) * 1945-06-04 1950-04-18 Us Sec War Method for producing 4-hydroxyquinolines
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JPS5732059B2 (hu) * 1974-02-09 1982-07-08
FI311974A (hu) * 1973-10-26 1975-04-27 Dainippon Pharmaceutical Co
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
JPS5466686A (en) * 1977-09-20 1979-05-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same
JPS54141286A (en) * 1978-04-14 1979-11-02 Matsuo Kogyo Spool detachable system in spinning reel for fishing
JPS54138582A (en) * 1978-04-19 1979-10-27 Kyorin Seiyaku Kk Substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5540656A (en) * 1978-09-19 1980-03-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Substituted quinoline-carboxylic acid derivative
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
SE8105102L (sv) 1982-03-06
NL193375B (nl) 1999-04-01
KR830007562A (ko) 1983-10-21
ES505207A0 (es) 1982-12-16
LU83609A1 (fr) 1982-01-21
IT1168168B (it) 1987-05-20
NL8103679A (nl) 1982-04-01
BE890223A (fr) 1982-01-04
PT73571A (en) 1981-09-01
GR74304B (hu) 1984-06-22
NO157699B (no) 1988-01-25
KR870001944B1 (ko) 1987-10-23
US4472579A (en) 1984-09-18
FI77854B (fi) 1989-01-31
DK154763C (da) 1989-06-26
IN155106B (hu) 1985-01-05
AU540205B2 (en) 1984-11-08
AT380009B (de) 1986-03-25
NO812686L (no) 1982-03-08
DE3135125A1 (de) 1982-06-03
DK380681A (da) 1982-03-06
DK154763B (da) 1988-12-19
CH646697A5 (de) 1984-12-14
IE51540B1 (en) 1987-01-07
NZ198295A (en) 1984-02-03
AU7461181A (en) 1982-03-11
IT8123799A0 (it) 1981-09-04
FR2489821B1 (fr) 1986-01-10
NO157699C (no) 1988-05-04
FI812538L (fi) 1982-03-06
FI77854C (fi) 1989-05-10
SE442402B (sv) 1985-12-23
PT73571B (en) 1982-11-09
FR2489821A1 (fr) 1982-03-12
JPS5762259A (en) 1982-04-15
ES8305752A1 (es) 1983-05-01
GB2085875A (en) 1982-05-06
ES514699A0 (es) 1983-05-01
AR226917A1 (es) 1982-08-31
CA1214466A (en) 1986-11-25
MX7101E (es) 1987-06-24
ZA815207B (en) 1982-07-28
ES8301965A1 (es) 1982-12-16
DE3135125C2 (hu) 1988-10-27
ATA358881A (de) 1985-08-15
IE812028L (en) 1982-03-05
PH17837A (en) 1985-01-07
NL193375C (nl) 1999-08-03
JPH0130823B2 (hu) 1989-06-22
GB2085875B (en) 1984-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4448962A (en) Substituted quinoline carboxylic acid derivatives
US4544658A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them
CA1340402C (en) Quinoline derivatives and processes for preparation thereof
HU187356B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
FR2499990A1 (fr) Procede de preparation de derives d&#39;acides quinoleinecarboxyliques, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antibacteriens
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
HU193623B (en) Process for producing 6,7-disubstituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtiridine-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO163329B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-(1,8-naftyridin)-3-karboksylsyre.
JPH027314B2 (hu)
JPS6237628B2 (hu)
IE61624B1 (en) Tricyclic compounds
US5914401A (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
US4273932A (en) 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acids and derivatives
US4720495A (en) Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection
FI70219B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening
FI89045B (fi) Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat
CA1251212A (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
EP0195135B1 (en) A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
RU2002744C1 (ru) Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
SU1316561A3 (ru) Способ получени 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты или его гидрохлорида
HUT67395A (en) Method for the n-cyclopropylation of primary and secondary aromatic amines
DK161316B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylsyrederivater
HU193597B (en) Process for producing quinolin-carboxylic acid derivatives
CZ264393A3 (en) Process for preparing 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid being substituted in position 1, novel intermediate of said process and process for preparing such intermediate
NZ211495A (en) Preparation of quinoline carboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628