FI77854B - Foerfarande foer framstaellning av 1-substituerad-6-fluor-7-(1-piperazinyl eller 4-substituerad-1- piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-substituerad-6-fluor-7-(1-piperazinyl eller 4-substituerad-1- piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77854B FI77854B FI812538A FI812538A FI77854B FI 77854 B FI77854 B FI 77854B FI 812538 A FI812538 A FI 812538A FI 812538 A FI812538 A FI 812538A FI 77854 B FI77854 B FI 77854B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- piperazinyl
- fluoro
- carboxylic acid
- dihydroquinoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
t 77854
Menetelmä 1-substituoitu-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli tai 4-substituoitu-1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää käyttökelpoisten mikrobinvastaisten aineiden 1-substituoitu-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli tai 4-substituoitu-1-piperatsinyyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi, ioiden kemiallinen rakenne (IV) on 10 0
Fy^^^COOH
15 C ^ ]
Ri /—\ jossa on etyyli- tai vinyyliryhmä ja R4 on R^ -N_N- (R^ on vetyatomi tai alempi-alkyyliryhmä) ja erityisesti 20 se koskee menetelmää valmistaa teollisesti kaavan (IV) mu-kaisia mikrobinvastaisia aineita erittäin puhtaina. Välituotteet l-substituoitu-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli tai 4-substiuoitu-l-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokino-liini-3-karboksyylihappoesterit (III) valmistetaan anta-25 maila vastaavien 7-halogeeni-4-okso-l,4-dihydrokinoliini- 3-karboksyylihappoesterien (I) 0 F COOR2 30 | il li (I) R1 jossa R1 merkitsee kuten yllä ja R2 on alempi-alkyyliryh- ’ 35 mä, reagoida kaavan (II) mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa, 2 77854
Hl/ N-R3 [II] jossa R3 merkitsee kuten yllä. Tämän jälkeen halutut mik-robinvastaiset aineet (IV) valmistetaan hydrolysoimalla 5 kaavan (III) mukaiset välituoteyhdisteet, F H^V>C00Rt UII) 10 A.
jossa R^, R2 ja R^ merkitsevät kuten yllä.
Käsiteltävänä olevan keksinnön tekijät ovat aikai-15 semmin osoittaneet, että l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsi-nyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapolla on suurempi mikrobinvastainen teho kuin tunnetuilla mik-robinvastaisilla aineilla ja samassa yhteydessä he ovat esittäneet menetelmän yllä mainitun yhdisteen valmistami-20 seksi (japanilainen julkistettu patenttihakemus : : Sho 53-141286). Käsiteltävänä olevan keksinnön tekijät ·': ovat myös esittäneet l-etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l- piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy-lihapon ja läheisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä i 25 (japanilaiset julkistetut patenttihakemukset Sho 54-138582, Sho 55-40656 ja Sho 55-47658).
Lisäksi ranskalainen Pesson on myös esittänyt useita substituoituja kinoliinikarboksyylihappoja ja niiden valmistusmenetelmiä japanilaisessa julkistetussa 30 patenttihakemuksessa Sho 54-66686.
Yllä mainittujen julkaisujen perusteella on tunnet-tua valmistaa kaavan (IV) mukaisia mikrobinvastaisia ai-' J neita antamalla vastaavan karboksyylihapon (V) 77854 3 0 ΟΓϊ
Ri 5 jossa merkitsee kuten yllä, reagoida kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa.
Tässä menetelmässä lähtöaineen (V) alhainen puhtaus ja reaktio-olosuhteet vaikuttavat huonontavasti puhtaan tuotteen (IV) saantoa. Lähtöainetta (V) ei ole helppo puhdis-10 taa, koska se on niukkaliukoinen erilaisiin liuottimiin ja siten on hankalaa saada puhdasta ainesta (V) teollisessa mittakaavassa.
Lisähaittana on, että käytettäessä puhdistettuakin lähtöainetta (V) reaktiossa yhdisteen (II) kanssa muo-15 dostuu sivutuotteena seuraava kaavan (VI) mukainen yhdiste 0
20 RV*"vLrCOOH
LII IVI)
Ri 25 jossa R^ ja R4 merkitsevät kuten yllä. Sivutuotteen muodostuminen vähentää puhdistetun tuotteen (IV) saantoa.
Tutkimukset hyvin puhtaan mikrobinvastaisen aineen : teolliseksi valmistamiseksi johtivat käsiteltävänä ole- 30 vaan keksintöön. 6-fluori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini- 4 77854 3-karboksyylihappoesterien käyttö lähtöaineena on olennaista käsiteltävänä olevalle keksinnölle.
Käsiteltävänä olevan keksinnön yhteydessä havaitsimme yllättäen, että yllä mainittua sivutuotetta ei muo-5 dostunut, mikä voitiin osoittaa suurinopeuksisen neste- kromatografiän avulla. Tästä syystä tuotetta (IV) saadaan suurin saannoin ja se on helposti puhdistettavissa. Lisäksi välituote (III) liukenee moniin liuottimiin ja on helposti puhdistettavissa. Täten käsiteltävänä oleva keksintö 10 tarjoaa tekniikan tasoon verrattuna selviä parannuksia.
Käsiteltävänä olevassa keksinnössä seosta, jossa on 1 mooli lähtöainetta (I), orgaanista emästä ja 2-4 moolia piperatsiinijohdannaista (II) kuumennetaan 90-150°C lämpötilassa, edullisesti 110-120°C ei-polaarisen liuotti-15 men läsnäollessa tai ilman sitä. Kuumennusaika riippuu reaktiolämpötilasta, ja jos reaktio suoritetaan esim. 110°C:ssa, se menee loppuun viidessä tunnissa. Reaktiossa voidaan käyttää orgaanisia emäksiä, kuten pyridiiniä, pi-koliinia, trietyyliamiinia ja vastaavia. Nämä orgaaniset 20 emäkset voivat toimia liuottimena ja korvata osan ei-po-laarista liuotinta, kuten bentseeniä, tolueenia ja vastaavaa.
Hydrolysoitaessa hapolla on suositeltavaa kuumentaa välituotetta (III) ja mineraalihapon kuten kloorive-25 tyhapon ja orgaanisen hapon kuten etikkahapon seosta pa lauttaen. Emäksellä hydrolysoitaessa välituotetta (III) kuumennetaan laimeassa natriumhydroksidiliuoksessa 50-100°C, mieluiten 90-95°C lämpötilassa. Happohydrolyysi-reaktio kestää useita tunteja, mutta emäsreaktio päättyy 30 muutamassa minuutissa.
Koe 1
Eakteerinvastainen teho Tämän keksinnön yhdisteiden bakteerinvastainen teho gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin bakteereihin 35 nähden määritettiin agarilla tapahtuvan laimennuslevitysvakio- 5 77854 menetelmän avulla /Chemotherapy, 22, 1126 (1974)y. Keksinnön yhdisteillä ja tunnetulla lääkeaineella, nalidik-siinihapolla saadut tulokset ilmenevät taulukosta 1. Käsiteltävänä olevan keksinnön esimerkkien 1, 6, 8 ja 9 5 yhdisteet tehosivat gram-positiivisiin ja gram-negatii- visiin bakteereihin paremmin kuin nalidiksiinihappo.
Taulukko I
Bakteerinvastainen teho (Minimi-inhibiitiokonsent- 10 raatio)^11'?/111!)
Yhdiste
Organismi Gran Esim. Esim. Esgjn. Esim.
Bacillus subtilis PCI219 + 0·. 39 0.10 0.39 0.39 6.23 15 Staphylococcus aureus 209P + 0.78 0.39 3.13 1.56 50 S. aureus ATCC14775 + 3.13 0.39 6.25 3.13 >100
Streptococcus pyogenes IID692 + 1.56 6.25 12.5 12.5 >100
Diplococcus pneumoniae IID552 + 3.13 3.13 - - >100 20 Escherichia coli NIHJ JC-2 _ 0.10 0.10 0.10 <0.10 3.13
Proteus vulgaris IF03167 _ 0.10 0.10 0.20 0.20 3.13
Klebsiella pneumoniae IF03512 _ 0.05 0.05 0.10 <0.10 1.56
Pseudomonas aeruginosa VI _ 0.39 1.56 0.39 3.13 100 25 Pseudo, aeruginosa 1F012689 _ 1.56 3.13 1.56 3.13 >100
Salmonella enteritidis IID604 _ 0.20 0.78 0.39 0.78 12.5
Shigella sonnei IID969 _ 0.10 0.10 0.20 0.20 1.56 30 NA: nalidiksiinihappo 6 77854
Seuraavat esimerkit valaisevat ja selittävät käsiteltävänä olevaa keksintöä.
Esimerkki 1
Lisättiin 19,5 g vedetöntä piperatsiinia ja 16,8 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-5 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 34 ml:aan pyridiiniä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoitettiin viisi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia. Kloroformi-kerrosta pestiin kolmesti vedellä. Kloroformikerros kui-10 vattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, kloroformi haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin kuumentaen bentseeniin. Suodattamisen jälkeen bentseeniker-ros jäähdytettiin. Saaetueneet kiteet kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 50 ml metyleenikloridia ja 15 100 ml bentseeniä ja saatiin 17,3 g (saanto 88 %) 1-etyyli- 6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 178,5-180°C.
Analyysi cjL8H22FN3°3 Laskettu: C 62,31 H 6,22 N 12,03 20 Saatu: C 62,23 H 6,38 N 12,10 MS (m/e) : M+ 347 (laskettu 347) IR (KBr): 3320 cm ^ (heikko, piperatsiiniytimen N-H), 1729 cm ^ (voimakas, esterin C=0). 1623 cm 1 (voimakas, C=0 renkaassa) 25 N MR (k): 1,30-1,62 ppm (m, CH3.CH2-), 2,95-3,28 ppm (m, -CH2£02-)' 4»00“4/48 PPm (m» CH3.CH2-), 6,60-6,74, 7,83-8,03 ja 8,29 ppm (m ja s, =C-H) 5 g yllä mainittua esteriä lisättiin 40 ml:aan kuumaa (90°) 6 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta. Kun reaktio-30 seosta oli pidetty viisi minuuttia tässä lämpötilassa, se jäähdytettiin vedessä. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7,5 laimealla kloorivetyhapolla ja muodostui kiteitä. Kiteitä sekoitettiin hetken 20 ml:ssa metanolia, eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja kiteytettiin 35 uudelleen seoksesta, jossa oli 25 ml metyleenikloridia 77854 7 ja 15 ml etanolia ja saatiin 4,1 g (saanto 89 %) 1-etyy-li-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokino-liini-3-karboksyylihappoa, sp. 221-222°C.
Esimerkki 2 5 Seosta, jossa oli 18 ml pikoliinia, 10,3 g vedetöntä piperatsiinia ja 8,9 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännöstä kä-10 siteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja saatiin 8,2 g (saanto 79 %) l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli) -4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoe-tyyliesteriä, sp. 178-180°C.
Seokseen, jossa oli 170 ml jääetikkaa ja 170 ml 15 väkevää kloorivetyhappoa, lisättiin 4,3 g l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteriä ja reaktioseos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä ja pH säädettiin arvoon 7,5 laimealla natriumhydroksi-20 diliuoksella. Saostuneita kiteitä käsiteltiin kuten esimerkissä 1 ja saatiin 3,3 g (saanto 84 %) l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappoa, sp. 220,5 - 222°C.
25 Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 18 ml trietyyliamiinia, 10,3 g vedetöntä piperatsiinia ja 8,9 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoi-30 tettiin 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 30 ml kloroformia ja jäähdytettiin 0°C:ssa, jolloin muodostui kiteitä. Kiteet eristettiin suodattamalla ja saatiin 2 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori- 4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoetyylies-35 teriä. Yllä suodatettua liuosta uutettiin laimealla e 77854 kloorivetyhapolla, kloorivetyhappokerros neutraloitiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja neutraloitua liuota uutettiin kloroformilla. Kloroformikerrosta pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsul-5 faatin päällä ja kloroformi haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin kuten esimerkissä 1 ja saatiin 7,4 g (saanto 71 %) l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsi-nyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä, sp. 178-180°C.
10 Vastaava happo saatiin hydrolysoimalla yllä saatu tuote esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla .
Esimerkki 4
Lisättiin 10,3 g vedetöntä piperatsiinia ja 1-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-15 karboksyylihappoetyyliesteri seokseen, jossa oli 9 ml pyridiiniä ja 18 ml tolueenia ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoitettiin viisi tuntia. Esimerkissä 1 kuvattua menetelmää seuraten saatiin 8,4 g (saanto 81 %) l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-20 dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 178,5 - 180°C.
Vastaava happo saatiin hydrolysoimalla yllä saatu etyyliesteri esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla.
25 Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 1,7 g vedetöntä piperatsiinia ja 1,4 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydro-kinoliini-3-karboksyylihappometyyliesteriä 3 ml:ssa pyridiiniä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoitettiin 30 viisi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja saatiin kiteistä raakatuotetta. Raakatuote kiteytettiin uudelleen metyleenikloridin ja metanolin seoksesta ja saatiin 1,55 g (saanto 77,5 %) l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli) -4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-35 metyyliesteriä, sp. 179-181°C.
9 77854
Analyysi ci7H20FN3°3
Laskettu: C 60,87 H 6,19 N 12,22
Saatu: C 61,25 H 6,05 N 12,60 MS (m/e): M+ 333 (laskettu 333) 5 IR (KBr): 1712 cm'1 (esterin C=0), 1631 cm"1(C=0 renkaassa) NMR (&): 1,50 (t, -CH2£Ii3) , 2,08 (s, NH) , 2,90-3,35 (m, -CH2CH2-) , 3,89 (s, -0CH3) , 4,18 (q, -CH2CH3) , 6,67 (d, 8-H), 7,94 (d, 5-H), 8,33 (s, 2-H) 10 Yllä mainittu metyyliesteri hydrolysoitiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja saatiin 1,1 g (saanto 85,2 %) l-etyyli-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-1,4-dihydrokino-liini-3-karboksyylihappoa, sp. 220,5 - 221,5°C.
Esimerkki 6 15 Lisättiin 3,6 g 1-metyylipiperatsiinia ja 3,6 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 8 ml:aan pyridiiniä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisät-20 tiin 10 ml vettä ja uutettiin 10 ml:11a kloroformia.
Kloroformikerros kuivattiin, haihdutettiin vakuumissa, jäännös kiteytettiin uudelleen bentseenin ja etyylieette-rin seoksesta ja saatiin 3,1 g (saanto 72,1 %) 1-etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydro-25 kinoliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 176-179°C.
Analyysi cx9H24FN3^3 Laskettu C 63,28 H 6,73 N 11,40
Saatu: C 63,14 H 6,69 N 11,63 MS (m/e): M+ 361 (laskettu 361) 30 IR (KBr): 1723 cm'1 (esterin C=0), 1620 cm-1 (C=0 renkaassa) NMR ( ): 1,37, 1,48 (t, -CH2Cfl3 x 2), 2,34 (s, N-CH3), /C,,oCIW , 2,48-2,70 (m, CEI —- '0*0, 1,12-1. )2 CII N -/Ό , 35 1 C"·/^ 10 77854 4,15, 4,32, (q, QBjCHj x 2), 6,63 (d, 8-4), 7,87 (d, 5-H), 8,24 (s, 2-H).
Yllä mainittu etyyliesteri hydrolysoitiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja saatiin 0,97 g (saanto 5 89,8 %) l-etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoa, sp.
271,0 - 271,4°C.
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 8 mloO-pikoliinia, 4,8 g 1-me-10 tyylipiperatsiinia ja 3,6 g l-etyyli-6-fluori-7-kloori- 4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoetyyli-esteriä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia.
Reaktioseosta käsiteltiin kuten esimerkissä 6 ia saatiin 2,8 g (saanto 64,8 %) l-etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l-15 piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy- lihappoetyyliesteriä, sp. 176-177°C. Yllä mainittu etyyliesteri hydrolysoitiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja saatiin vastaava happo.
Esimerkki 8 20 Lisättiin 6,32 g 1-(2-kloorietyyli)-6-fluori-7- kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä ja 2,89 g l,8-diatsabisyklo^5,4,o7-7-unde-keeniä 120 ml:aan vedetöntä dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja seosta kuumennettiin kaksi tuntia 84-89°C:ssa. Reaktio-25 seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Kloroformikerrosta pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloroformi haihdutettiin, jäännös kiteytettiin uudelleen etyylieetteristä ja saatiin 3,66 g (saanto 65,1 %) l-vinyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydro-30 kinoliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp.146-149°C. Analyysi Cj^H^CIENO-j Laskettu: C 56,72 H 3,66 N 4,85 Saatu: C 56,87 H 3,75 N 4,74 MS (m/e): M+ 295 (laskettu 295) 35 IR (KBr): 1723 cm”^ (esterin C=0), 1635 cm ^ (vinyylin (C=C) , 1612 cm~‘L (C=0 renkaassa) 11 77854 N MR ( ): 1,40 (t, -CH2CB3) , 4,36 (q, -Qii2CH3) , 5,61 5,74 (dd, -CH=CH), 7,12 (dd, -QB=CH2), 7,52 (d, 8-H), 8,05 (d, 5-H) , 8,48 (s, 2-H)
Lisättiin 1,4 g vedetöntä piperatsiinia ja 1,2 g 5 yllä mainittua etyyliesteriä 3 ml:aan pyridiiniä ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia. Jäähtymisen jälkeen muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, kiteytettiin uudelleen metyleenikloridin ja bentseenin seoksesta ja saatiin 10 1,0 g (saanto 71,4 %) l-vinyyli-6-fluori-7-(1-piperat- sinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä, sp. 208-210°C.
Analyysi C^H^FN^
Laskettu: C 62,25 H 5,78 N 12,02 15 Saatu: C 62,60 H 5,84 N 12,17 IR (JBr): 3195 cm”1 (NH), 1723 cm”1 (esterin C=0), 1639 cm 1 (vinyylin C=C) NMR ( ): 1,53 (t, -CH2CH3), 3,40-3,86 CH-CH- (m, HN Δ 3,86-4,30 zu ^ ch2ch2 ^ch2ch2 (m, HN "^N-) , 4,69 (q, -CH-CH.,, 5,98-6,24 ^ch2ch2^ 25 (m, -CH=CH2), 7,37 (d, 8-H), 7,37-7,60 (m, -CH=CH2, 8,28 (d, 5-H, 9,14 (s, 2-H)
Yllä mainittua etyyliesteriä käsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja saatiin 1,8 g (saanto 92,4 %) 1-vinyyli-6-fluori-7-(1-pipertasinyyli)-4-okso-l,4-dihydro-30 kinoliini-3-karboksyylihappoa, sp. 248,5-251°C.
Esimerkki 9
Lisättiin 1,6 g 1-metyylipiperatsiinia ja 1,2 g l-vinyyli-6-fluori-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä 3 ml:aan pyridiiniä ja 35 seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia. Reak- 12 77854 tioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 4 etikkahapolla. Suodattamisen jälkeen suodos tehtiin emäksiseksi natrium-hydroksidiliuoksella. Raakatuote kiteytettiin 5 uudelleen kloroformin ja bentseenin seoksesta ja saatiin 1,0 g (saanto 68,5 %) l-vinyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteriä, sp. 186,5 - 187,5°C.
Analyysi ci9H22FN3°3 10 Laskettu: C 63,27 H 6,25 N 11,59
Saatu: C 63,50 H 6,17 N 11,69 IR (KBr): 1726 cm ^ (esterin C=0), 1615 cm ^(C=0 renkaassa) NMR ( ) : 1,39 (t, -CHjCH-j), 2,38 (s,N-CH3), 2,52-2,72
15 .O^CH CHCH
(m,CH3IT N), 3,15-3,38 (m, CH-jN * N) , 4,36 (q, -CH2CH3)· 5,56 5,68 (dd* -CH=CH2), 6,64 20 (d, 8-H) , 7,11 (dd, -OI=CH2) , 7,48 (d, 5-H) , 8,38 (s, 2-H) 1,1 g:aa yllä mainittua etyyliesteriä käsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja saatiin 0,9 g (saanto 25 90 %) l-vinyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoa, sp. 242-243°C.
Esimerkki 10
Seosta, jossa oli 10 g l-etyyli-6-fluori-7-30 kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä, 11,6 g vedetöntä piperatsiinia ja 10 ml 3-metoksibutanolia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen ja sekoitettiin viisi tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktio-seokseen lisättiin 22 ml 20 %:ista natriumhydroksidi-35 liuosta ja kuumennettiin 30 minuuttia 90°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 35 ml vettä,
II
i3 77854 reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7,5 laimealla etikka-happoliuoksella ja muodostuneet kiteet eristettiin suodattamalla. Kiteet liuotettiin liuokseen, jossa oli 42 ml etikkahappoa 52 mlrssa vettä, aktiivihiiellä käsittelyn 5 jälkeen liuos suodatettiin ja suodokseen lisättiin 4,5 ml rikkihappoa. Muodostunut rikkihapposuola kiteytettiin uudelleen vedestä. Saadut kiteet liuotettiin liuokseen, jossa oli 9 ml 20 %:ista natriumhydroksidiliuosta ja 110 ml vettä, ja suodatettiin. Suodoksen pH säädettiin 10 arvoon 7,5 ja muodostuneita kiteitä pestiin vedellä. Nämä kiteet lisättiin 100 ml:an etanolia, seosta sekoitettiin tunnin ajan, se kuivattiin ja saatiin 9,2 g (saanto 85,8 % lähtöaineesta laskettuna) 1-etyyli-6-fluori-7-(1-piperat-sinyyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoa, 15 sp. 221-22 2°C.
Claims (3)
14 77854 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan IV mukaisen 1-substituoitu-6-fluori-7-(1-piperatsinyyli tai 4-substituoitu-1-piperat-5 sinyyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi, O F C00H TTT (iv)
1. R^^T^N ' 4 , R1 Λ“\ jossa on etyyli tai vinyyli, ja R^ on R^-N^_^N-, jos sa R^ on vety tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen yhdiste hydrolysoidaan 15 0 F λ. Jl C00Ro ΧΤ[Τ (iii> E1 20 jossa R2 on alempi alkyyli ja Reillä ja Reillä on yllä määritelty merkitys ja joka voidaan saada antamalla kaavan (I) mukaisen l-substituoitu-6-fluori-7-kloori-4-ok-so-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoesterijohdannaisen , 25 9 F. /v COOR, TTT ,:i R1 30 jossa Ritilä ja R2:lla on edellä määritelty merkitys, ' reagoida kaavan (II) mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa R-,-ϊί NH (II)
3 V_/ 35 jossa R^:lla on edellä määritelty merkitys. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55123024A JPS5762259A (en) | 1980-09-05 | 1980-09-05 | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
| JP12302480 | 1980-09-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812538L FI812538L (fi) | 1982-03-06 |
| FI77854B true FI77854B (fi) | 1989-01-31 |
| FI77854C FI77854C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=14850324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812538A FI77854C (fi) | 1980-09-05 | 1981-08-17 | Foerfarande foer framstaellning av 1-substituerad-6-fluor-7-(1-piperazinyl eller 4-substituerad-1- piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyror. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472579A (fi) |
| JP (1) | JPS5762259A (fi) |
| KR (1) | KR870001944B1 (fi) |
| AR (1) | AR226917A1 (fi) |
| AT (1) | AT380009B (fi) |
| AU (1) | AU540205B2 (fi) |
| BE (1) | BE890223A (fi) |
| CA (1) | CA1214466A (fi) |
| CH (1) | CH646697A5 (fi) |
| DE (1) | DE3135125A1 (fi) |
| DK (1) | DK154763C (fi) |
| ES (2) | ES505207A0 (fi) |
| FI (1) | FI77854C (fi) |
| FR (1) | FR2489821B1 (fi) |
| GB (1) | GB2085875B (fi) |
| GR (1) | GR74304B (fi) |
| HU (1) | HU187356B (fi) |
| IE (1) | IE51540B1 (fi) |
| IN (1) | IN155106B (fi) |
| IT (1) | IT1168168B (fi) |
| LU (1) | LU83609A1 (fi) |
| MX (1) | MX7101E (fi) |
| NL (1) | NL193375C (fi) |
| NO (1) | NO157699C (fi) |
| NZ (1) | NZ198295A (fi) |
| PH (1) | PH17837A (fi) |
| PT (1) | PT73571B (fi) |
| SE (1) | SE442402B (fi) |
| ZA (1) | ZA815207B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4670444B1 (en) * | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
| JPS59122470A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法 |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| DE3504643A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| HUT40429A (en) * | 1985-04-29 | 1986-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| DE3525335A1 (de) * | 1985-07-16 | 1987-01-22 | Bayer Ag | Embonate von chinoloncarbonsaeuren und ihren derivaten |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| CA1306750C (en) | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| HU196218B (en) | 1985-12-09 | 1988-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides |
| YU46099B (sh) * | 1987-12-31 | 1992-12-21 | Krka Tovarna Zdravil | Postopek za pripravo 1-supstituirane 6-fluoro-4-okso-7- 1-piperazinil)-1 |
| SI9200377A (en) | 1992-12-11 | 1994-06-30 | Krka | Process for the preparation of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxilic acid, novel intermediate used in this process and process for its preparation |
| US6584615B1 (en) * | 1998-11-06 | 2003-07-01 | Mission Hockey Company | Asymmetrical hockey glove system with articulated locking thumb |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2504875A (en) * | 1945-06-04 | 1950-04-18 | Us Sec War | Method for producing 4-hydroxyquinolines |
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| FI311974A (fi) * | 1973-10-26 | 1975-04-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | |
| JPS5732059B2 (fi) * | 1974-02-09 | 1982-07-08 | ||
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| US4292317A (en) * | 1977-09-20 | 1981-09-29 | Laboratorie Roger Bellon | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| JPS5466686A (en) * | 1977-09-20 | 1979-05-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same |
| JPS54141286A (en) * | 1978-04-14 | 1979-11-02 | Matsuo Kogyo | Spool detachable system in spinning reel for fishing |
| JPS54138582A (en) * | 1978-04-19 | 1979-10-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5540656A (en) * | 1978-09-19 | 1980-03-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Substituted quinoline-carboxylic acid derivative |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
-
1980
- 1980-09-05 JP JP55123024A patent/JPS5762259A/ja active Granted
-
1981
- 1981-07-22 GR GR65585A patent/GR74304B/el unknown
- 1981-07-29 CH CH490981A patent/CH646697A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-29 ZA ZA815207A patent/ZA815207B/xx unknown
- 1981-07-30 IN IN855/CAL/81A patent/IN155106B/en unknown
- 1981-08-04 NL NL8103679A patent/NL193375C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-08-07 NO NO812686A patent/NO157699C/no unknown
- 1981-08-17 AT AT0358881A patent/AT380009B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 FI FI812538A patent/FI77854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-25 AU AU74611/81A patent/AU540205B2/en not_active Expired
- 1981-08-26 PT PT73571A patent/PT73571B/pt unknown
- 1981-08-27 DK DK380681A patent/DK154763C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 SE SE8105102A patent/SE442402B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 US US06/298,333 patent/US4472579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-01 GB GB8126513A patent/GB2085875B/en not_active Expired
- 1981-09-02 AR AR286620A patent/AR226917A1/es active
- 1981-09-02 MX MX819646A patent/MX7101E/es unknown
- 1981-09-02 IE IE2028/81A patent/IE51540B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 HU HU812549A patent/HU187356B/hu unknown
- 1981-09-04 BE BE2/59340A patent/BE890223A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-04 CA CA000385201A patent/CA1214466A/en not_active Expired
- 1981-09-04 IT IT23799/81A patent/IT1168168B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-09-04 DE DE19813135125 patent/DE3135125A1/de active Granted
- 1981-09-04 ES ES505207A patent/ES505207A0/es active Granted
- 1981-09-04 FR FR8116886A patent/FR2489821B1/fr not_active Expired
- 1981-09-05 KR KR1019810003314A patent/KR870001944B1/ko active
- 1981-09-07 NZ NZ198295A patent/NZ198295A/en unknown
- 1981-09-07 PH PH26158A patent/PH17837A/en unknown
- 1981-09-07 LU LU83609A patent/LU83609A1/fr unknown
-
1982
- 1982-08-03 ES ES514699A patent/ES8305752A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77854C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-substituerad-6-fluor-7-(1-piperazinyl eller 4-substituerad-1- piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyror. | |
| US4398029A (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives and process for the preparation | |
| US4448962A (en) | Substituted quinoline carboxylic acid derivatives | |
| US4927926A (en) | Derivatives of 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids, their preparation and application as medicines | |
| CA1340402C (en) | Quinoline derivatives and processes for preparation thereof | |
| US4544658A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| NO163329B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-(1,8-naftyridin)-3-karboksylsyre. | |
| CA1336905C (en) | Pyrido [3,2,1,ij]-1,3,4-benzoxadiazine derivatives | |
| US4720495A (en) | Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection | |
| FI70219B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening | |
| US5677456A (en) | Quinolone derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US5442070A (en) | Derivatives of fluoro-quinoline carboxylic-3-acid and preparation therefor | |
| US5484921A (en) | Process for preparing benzo[b]naphthyridines | |
| FI89045C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat | |
| HUT70175A (en) | 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolon-and -naphtiridon-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| SU1316561A3 (ru) | Способ получени 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты или его гидрохлорида | |
| CA1251212A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| Matsuoka et al. | 7-SUBSTITUTED 6-FLUORO-I-METHYLENE-4-OXO-4H-[l, 31-THIAZETO [3, 2-alQUIN0LINE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES | |
| RU1792416C (ru) | Способ получени N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты | |
| DK161316B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylsyrederivater | |
| Zhang et al. | Synthesis and antibacterial evaluation of 1-(4-thiazolylmethyl)-and 7-(4-thiazolylmethyl) amino-substituted quinolones | |
| HU193597B (en) | Process for producing quinolin-carboxylic acid derivatives | |
| NZ211495A (en) | Preparation of quinoline carboxylic acids | |
| NO174926B (no) | Hydroksyamino-oksodihydrokinolinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: KYORIN SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA |