NO157699B - Fremgangsmte for fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater. - Google Patents
Fremgangsmte for fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157699B NO157699B NO812686A NO812686A NO157699B NO 157699 B NO157699 B NO 157699B NO 812686 A NO812686 A NO 812686A NO 812686 A NO812686 A NO 812686A NO 157699 B NO157699 B NO 157699B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- oxo
- fluoro
- ethyl
- dihydroquinoline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- NGBZZCXZVDYZQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 NGBZZCXZVDYZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- WKZAVCCKKJQNCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=CC=1N1CCNCC1 WKZAVCCKKJQNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- FEGDMGCSHVIWNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=CC=1N1CCN(C)CC1 FEGDMGCSHVIWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWPRIAJLGCOFGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-ethenyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(C=C)C2=C1 JWPRIAJLGCOFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZUEICJMSHADB-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(C=C)C2=CC=1N1CCNCC1 QWZUEICJMSHADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-butanol Chemical compound COC(C)CCO JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- YRLKLVXUUVUYEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethenyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(C=C)C2=CC=1N1CCNCC1 YRLKLVXUUVUYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHMIZGMPVHLGRB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethenyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(C=C)C2=CC=1N1CCN(C)CC1 UHMIZGMPVHLGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFYVJPZGSRGEPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-(2-chloroethyl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CCCl)C2=C1 SFYVJPZGSRGEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MECQXLLOIWHERD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(=O)OC)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 MECQXLLOIWHERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMJAJQBEYGGCTP-UHFFFAOYSA-N methyl 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(=O)OC)C(=O)C2=C1 FMJAJQBEYGGCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangs-
måte for fremstilling av antimikrobielt virksomme forbindelser av høy renhet, nemlig l-substituert-6-fluor-7-(1-piperazinyl- eller 4-substituert-l-piperazinyl)-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre med den strukturelle formel:
hvor er en etyl- eller vinylgruppe, og R^ er hydrogen eller C^-C^-alkyl.
Forbindelsene med formel IV fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man omsetter forbindelsen med den generelle formel:
hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, og R2 er en lavere alkylgruppe, med et piperazinderivat med den generelle formel: hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter den oppnådde forbindelse med formelen:
hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, hydrolyseres.
Tidligere har man klarlagt at l-etyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre har sterkere antimikrobiell aktivitet enn de kjente antimikrobielle virksomme forbindelser, og beskrevet fremgangs-måten for fremstilling av den ovennevnte forbindelse i ålment tilgjengelig japansk patentsøknad nr. Sho 53-141286. Fremstillingen av l-etyl-6-fluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre og de beslektede forbindelser er beskrevet i ålment tilgjengelige japanske søknader Sho 54-138582, Sho-40656 og Sho 55-47658. Videre er også beskrevet mange substituerte kinolinkarboksylsyrer og deres fremstilling i ålment tilgjengelig japansk søknad Sho-54-66686.
I de ovenfor kjente metoder fremstilles de antimikrobielt virksomme forbindelsene (IV) ved omsetning av den tilsvarende karboksylsyre (V),
hvor er definert som ovenfor, med forbindelsen (II).
I denne fremgangsmåte utøver renheten til startmaterialet (V) og reaksjonsbetingelsene en stor innflytelse på utbyttet av det ønskede produkt (IV).
Rensing av forbindelsen (V) er vanskelig p.g.a. dens dårlige oppløselighet i forskjellige typer av opp-løsningsmidler, så det er vanskelig å oppnå rent materiale (V) i industriell målestokk.
Videre, selv om den rensede forbindelsen (V) brukes i reaksjonen med forbindelsen (II), dannes følgende forbindelse (VI):
hvor og R4 er som definert ovenfor, som et biprodukt. Dannelsen av biproduktet forårsaker senking av utbytte av det rensede produkt (IV).
Foreliggende oppfinnelse oppsto som et resultat av undersøkelser for å fremstille den antimikrobielle forbindelsen industrielt med høy renhet. Anvendelsen av 6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyreestere som startmateriale er hovedpoenget ved foreliggende oppfinnelse.
I foreliggende oppfinnelse ble det overraskende funnet at det ovennevnte biprodukt ikke ble fremstilt ved en kontroll ved høyhastighets væskekromatografi. Derfor oppnås produktet (IV) i et høyt utbytte som lett kan renses. Videre, er mellomproduktet (III) oppløselig i mange opp-løsningsmidler, og kan således lett renses. Foreliggende oppfinnelse har markerte fordeler på visse punkter når den sammenlignes med det tidligere kjente. Det vises i denne forbindelse til nedenstående sammenligningsdata.
I foreliggende oppfinnelse oppvarmes en blanding av startmateriale (I) (1 mol), organisk base og piperazinderivat (II) (2-4 mol) i et område på 90-150°C, fortrinnsvis 110-120°C, i nærvær eller fravær av et ikke-polart opp-løsningsmiddel. Oppvarmingstiden varieres avhengig av reaksjonstemperaturen, og reaksjonen ved 110°C er eksempel-vis ferdig i løpet av 5 timer. Organiske baser som f.eks. pyridin, pikolin, trietylamin eller lignende kan brukes i reaksjonen. Disse organiske baser kan tjene som reaksjons-oppløsningsmiddel, og volumet av basen kan minskes når det brukes et ikke-polart oppløsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen eller lignende.
I hydrolysereaksjonen ved bruk av en syre er det ønskelig at mellomproduktet (III) tilbakeløpsbehandles i en blanding av mineralsyre som f.eks. saltsyre, og en organisk syre, som f.eks. eddiksyre. Ved hydrolysereaksjonen ved bruk av et alkali oppvarmes mellomproduktsubstansen (III) i en fortynnet natriumhydroksydoppløsning i et område på 50-100°C, fortrinnsvis ved 90-95°C. Hydrolysereaksjonen ved hjelp av syrer krever flere timer, men reaksjonen med
alkali er utført i løpet av noen få minutter.
FORSØK 1
Antibakteriell aktivitet
De antibakterielle aktivitetene til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved standard agarfortynningsmetoden mot Gram-positive og Gram-negative bakterier (Chemotherapy, 22, 1126 (1974)). Resultater vises i tabell I sammen med et kjent middel, nalidixinsyre (1-etyl-1,4-dihydro-7-metyl-4-okso-l,7-naftyridin-3-karboksylsyre). Forbindelsene fra eksemplene 1, 6, 8 og 9 i foreliggende oppfinnelse var mer aktive enn nalidixinsyre mot Gram-positive og Gram-negative' bakterier.
Følgende eksempler tjener til å illustrere og for-klare foreliggende oppfinnelse, men foreliggende oppfinnelse skal ikke begrenses til dette.
EKSEMPEL 1.
Vannfritt piperazin (1,95 g) og l-etyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etylester (16,8 g) ble tilsatt 34 ml pyridin, og blandingen ble til-bakeløpsbehandlet under omrøring i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble oppløst i 100 ml kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med vann 3 ganger.
Etter at kloroformsjiktet var tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble kloroformen fordampet under redusert trykk, og resten ble oppløst med oppvarming i benzen. Etter filtrering ble benzensjiktet avkjølt. De utfelte krystallene ble omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid (50 ml) og benzen (100 ml) for å gi 17,3 g (88% utbytte) av 1-etyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etylester. Smp. 178,5-180°C.
Anal. beregnet for C18H22FN303: C 62,31 H 6,22 N 12,03
funnet : 62,23 6,38 12,10
MS (m/e) M+ 347 (Ber:. 347)
IR (KBr) 3320 cm<-1> (u), piperazin kjerne N-H),
1729 cm-<1> (s, C=0 av ester),
16 23 cm"<1> (s, C=0 i ring).
NMR (5) 1,30 - 1,62 ppm (m, CH3.CH2-),
2,95 - 3,28 ppm (m, -CH2CH2-),
4,00 - 4,48 ppm (m, CH2-CH2-),
6,60 - 6,74, 7,83 . 8,03, og 8,29 ppm
i
(m og s, =C-H)
Til en varm (90°C) løsning av 6% vanndig natrium-hydroksyd (40 ml) ble det tilsatt 5 g av den ovenstående
ester. Etter å være holdt ved samme temperatur i 5 minutter, ble reaksjonsblandingen avkjølt i vann. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 7 med fortynnet saltsyre for å oppnå kry-
staller. Krystallene ble omrørt i 20 ml metanol en stund, frafUtrert, tørket og omkrystallisert fra en blanding av etylenklorid (25 ml) og etanol (15 ml) for å gi 4,1 g (89% utbytte) av l-etyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre. Smp. 221-222°C.
EKSEMPEL 2
En blanding av 18 ml pikolon, 10,3 g vannfritt piperazin, og 8,9 g l-etyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydrokino-lin-3-karboksylsyre-etylester ble tilbakeløpsbehandlet med om-røring i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 for å gi 8,2 g (79% utbytte) av 1-etyl-6- fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etylester. Smp. 178-180°C.
Til en blanding av iseddik (170 ml) og konsentrert saltsyre (170 ml) ble tilsatt 4,3 g l-etyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etyl-ester, og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 10 ml vann og justert til pH
7,5 med fortynnet natriumhydroksyd-løsning.
De utfelte krystaller ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å gi 3,3 g (84% utbytte) l-etyl-6-fluor-7- (1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre. Smp. 220,5-222°C.
EKSEMPEL 3
En blanding av 18 ml trietylamin, 10,3 g vannfritt piperazin, og 8,9 g l-etyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-etylester ble tilbakeløpsbehandlet med omrøring i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, 30 ml kloroform ble tilsatt til resten, og avkjølt til 0°C for å gi krystaller. Krystallene ble frafiltrert for å gjenvinne 2 g l-etyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etylester. Den ovennevnte filtrerte løsning ble ekstrahert med fortynnet saltsyre, saltsyresjiktet ble nøytralisert med fortynnet natriumhydrok-sydløsning og den nøytraliserte løsning ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, kloroformen ble fordampet under redusert trykk. Resten ble behandlet ved hjelp av samme fremgangsmåte som i eksempel 1 for å gi 7,4 g (71% utbytte) av l-etyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-etylester. Smp. 178-180°C.
Det ovennevnte produkt ble hydrolysert ved å arbeide som i eksempel 1 og 2 for å gi den tilsvarende syre.
EKSEMPEL 4
Vannfritt piperazin (10,3 g) og l-etyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etylester ble tilsatt til en blanding av pyridin (9 ml) og toluen (18 ml), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet med omrøring i 5 timer. Den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ble fulgt for å gi 8,4 g (81 % utbytte) av l-etyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etylester. Smp. 178,5-180°C.
Den ovennevnte etylester ble hydrolysert ved hjelp av samme måte som er beskrevet i eksempel 1 og 2 for å gi den tilsvarende syre.
EKSEMPEL 5
En blanding av 1,7 g vannfritt piperazin og 1,4 g l-etyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-metyl-ester i 3 ml pyridin ble tilbakeløpsbehandlet med omrøring i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt for å gi rå krystaller. De rå krystallene ble omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid og metanol for å gi 1,55 g (77,5 % utbytte) av l-etyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-metylester. Smp. 179-181°C.
Anal. Beregnet for C17H20FN3O3: C 60,87 H 6,19 N 12,22
funnet : C 6,125 H 6,05 N 12,60
MS (m/e) M+ 333 (Ber. 333)
IR (KBr) 1712 cm<-1> (C=0 i ester), 1631 cm-<1>
(C=0 i ring).
NMR ( ) 1,50 (t, -CH2CH3), 2,08 (s, NH),
2,90 - 3,35 (m, -CH2CH2-), 3,89 (s,
-OCH3),
4,18 (q, -CH2CH3), 6,67 (d, 8-H) ,
7,94 (d, 5-H), 8,33 (s, 2-H) .
Den ovennevnte metylester ble hydrolysert ved hjelp av samme fremgangsmåte som i eksempel 1 for å gi 1,1 g (85,2% utbytte) av l-etyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrokino-lin-3-karboksylsyre. Smp. 220,5-221,5°C.
EKSEMPEL 6
Til 8 ml pyridin ble det tilsatt 3,6 g 1-metylpiperazin og 3,6 g l-etyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-etylester, og blandingen ble til-bakeløpsbehandlet i 5 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redsuert trykk, 10 ml vann ble tilsatt til resten, og ekstrahert med 10 ml kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket, inndampet i vakuum, og resten ble rekrystallisert fra en blanding av benzen og etyleter, for å gi 3,1 g (72,1% utbytte) av 1-etyl-6-fluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etylester. Smp. 176-179°C.
Anal. beregnet for C19<H>24FN303: C 63,28 H 6,73 N 11,40
funnet C 63,14 H 669 N 11,63
MS (m/e) M+ 361 (Ber. 361)
IR (KBr) 1723 cm<-1> (C=0 i ester),
1620 cm-<1> (C=0 i ring).
NMR ( ) 1,37, 1,48 (t,-CH2CH3x 2), 2,34 (s, N-
CH3),
2,48 - 270 (m,
. 3,12 - 3,32 (m,
4,15, .4,32 (q, CH2CH3 x 2), 6,63 (d, 8-H), 7,87 (d, 5,H), 8,24 (s, 2-H).
Den ovennevnte etylester ble hydrolysert ved hjelp av samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 for å gi 0,97 g ]89,8 % utbytte) l-etyl-6-fluor-7-(4-metyl-l-pip-erazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre. Smp.: 271,0 - 271,4°C.
EKSEMPEL 7
En blanding av 8 ml a-pikolin, 4,8 g 1-metylpiperazin, og 3,6 g l-etyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3- karboksylsyre-etylester ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved å arbeide som i eksempel 6 for å gi .2,8 g (64,8 % utbytte) av l-etyl-6-fluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etyl-ester. Smp. 176-177°C. Den ovenstående etyl-ester ble hydrolysert på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå den tilsvarende syre.
EKSEMPEL 8
Til 120 ml vannfritt dimetylsulfoksyd (DMSO),
6,32 g 1-(2-kloretyl)-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydrokino-lin-3-karboksylsyre-etyl-ester og 2,89 g 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]-7-undecen, og blandingen ble oppvarmet ved 84-89°C
i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til vakuum, og resten ble oppløst i kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med vann og tørket. Den rest som ble oppnådd ved fordampning av kloroform, ble omkrystallisert fra etyleter for å gi 3,66 g (65,1 % utbytte) av l-vinyl-6-fluor-7-klor-4- oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etyl-ester. Smp.: 146-149°C.
Anal. beregnet for <C>14H11C1FN03: C 56,72 H 3,66 N 4,85
funnet : C 56,87 H 3,75 N 4,74
MS (m/e) M+ 295 (Ber, 295).
IR (KBr) 1723 c,<-1> (CO i ester), 1635 cm<-1>
(C=C i vinyl), 1612 cm-<1> (C=0 i ring).
NMR (5) 1,40 ( tf -CH2CH3), 4,36 (q, -CH2CH3),
5,61, 5,74 (dd, -CH=CH), 7,12 (dd, -CH= CH2), 7,52 (d, 8-H), 8,05 (d, 5-H), 8,48 (s, 2-H).
Vannfritt piperazin (1,4 g) og 1,2 g av den ovenstående etylester ble tilsatt til 3 ml pyridin, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Etter avkjøling, ble de oppnådde krystallene frafiltrert, og vasket med etanol, og omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid og benzen for å gi 1,0 g (71,4 % utbytte) av l-vinyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etyl-ester. Smp. 208-2lO°C.
Anal. beregnet for C18H20FN3O3: C 62,25 H 5,78 N 12.02
funnet : C 62,60 H 5,84 N 12,17
IR (KBr) 3195 (NH), 1723 (C=0 i ester), 1639
(C=C vinyl).
NMR ( ) 1,53 (t, -CH2CH3), 3,40 - 3,86 (m,
3,86 - 4,30 (m,
4,69 (q, -CH2CH2),
5,98 - 6,24 (m, -CH=CH2(, 7,37 (d, 8-H), 7,37 - 7,60 (m, -CH=CH2), 8,28 (d, 5-H), 9,14 (s, 2-H)
Den ovenstående etylester ble behandlet på samme måte som beksrevet i eksempel 1 for å gi 1,8 g (92,4 % utbytte) av l-vinyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-l,4-di-hydrokinolin-3-karboksylsyre. Smp. 248,5 - 251°C.
EKSEMPEL 9.
1-metylpiperazin (1,6 g) og l-vinyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etyl-ester (1,2 g) ble tilsatt til 3 ml pyridin, og blandingen ble tilbakeløps-behandlet i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, vann ble tilsatt resten, og blandingen ble justert
til pH 4 med eddiksyre. Etter filtrering ble filtratet gjort alkalisk med natriumhydroksydløsning. De rå krystallene ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og benzen for å gi 1,0 g (68,5 % utbytte) av l-vinyl-6-fluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etyl-ester. Smp. 186,5 - 187,5°C.
Anal. beregnet for C19H22F<N>3O3: C 63,27 H 6,25 N 11,59
funnet : C 63,50 H 7,17 N 11,69
IR (KBr) 1726 cm<-1> (C=0 i ester), 1615 cm-<1> (C=0
i ring).
NMR ( ) 1,39 (t, -CH2CH3), 2,38 (s, N-CH3),
2,52 - 2,72 (m,
3,15 - 3,38 (m,
4,36 (q, -CH2-
CH3), 5,56 og 5,68 (dd, -CH=CH2), 6,64
(d, 8-H), 7,11 (dd, -CH=CH2), 7,84 (d, 5-H), 8,38 (s, 2-H).
Den ovenstående etylester (1,1 g) ble behandlet
som beskrevet i eksempel I for å gi 0,9 g (90 % utbytte) 1-vinyl-6-fluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrokino-lin-3-karboksylsyre. Smp.: 242 - 243°C.
EKSEMPEL 10.
En blanding av l-etyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-etyl-ester (10 g), vanfritt piperazin (11,6 g) og 10 ml 3-metoksybutanol ble tilbakeløps-behandlet med omrøring ved 125°C i 5 timer. Etter avkjøling ble 22 ml 20% natriumhydroksydoppløsning tilsatt til reaksjonsblandingen, og oppvarmet ved 90°C i 30 minutter. Etter avkjøling, ble 35 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen, reaksjonsblandingen ble justert til pH 7,5 med fortynnet eddiksyreoppløsning, og oppnådde krystaller ble frafUtrert. Krystallene ble oppløst i en løsning av 42 ml eddiksyre i
52 ml vann, etter behandling med aktivt karbon ble løsningen filtrert, og 4,5 ml svovelsyre ble tilsatt til filtratet. Det oppnådde svovelsyresalt ble omkrystallisert fra vann. De oppnådde krystaller ble oppløst i en løsning av 20% natriumhydroksydløsning (9 ml) i 110 ml vann, og filtrert. Filtratet ble justert til pH 7,5, og oppnådde krystaller ble vasket med vann.
Disse krystaller ble tilsatt til 100 ml etanol,
og omrørt i en time, tørket for å gi 9,2 g (85,8 % utbytte, beregnet fra startmaterialet), av l-etyl-6-fluor-7-(1-pipera-zinyl) -4-oxo-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre. Smp. 221 - 222°C.
I den tidligere omtalte teknikk som er omtalt ovenfor, blir ifølge reaksjonsskjemaet:
dannet en blanding av forbindelse (III) (som frem-
stilles ifølge foreliggende oppfinnelse) og et biprodukt som ikke har noen antibakteriell aktivitet. Således kan den ønskede forbindelse (III) ikke oppnås på lett måte fordi den er blandet med nevnte biprodukt. Utbyttet av forbindelse (III) blir p.g.a. rensingen, som er en vanskelig prosess, redusert til 50-60%. Videre er rensingen av utgangsmaterialet (I) vanskelig p.g.a. dets dårlige oppløselighet i forskjellige typer av oppløsningsmidler. Selv om det rensede materialet benyttes i reaksjonen med piperazin (II) , dannes det ovenfor angitte biprodukt. Den tidligere kjente prosessen kan derfor ikke anvendes i industriell stor målestokk.
Ved utførelse av foreliggende oppfinnelse som kan eksemplifiseres ved:
dannes ikke det ovenfor angitte biprodukt; bare syreesteren av den ønskede forbindelse (III) fremstilles. Det er derfor ikke behov for en metode for å fjerne biproduktet. Dessuten har syreesteren høy renhet og oppnås i godt utbytte. Ifølge foreliggende oppfinnelse hydrolyseres den oppnådde syre-ester og gir den ønskede forbindelse (III) i godt utbytte.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 1-substituert-6-fluor-7-(1-piperazinyl- eller 4-substituert-l-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre med den strukturelle formel:hvor er en etyl- eller vinylgruppe, og R_ er hydrogen eller C^-C^-alkyl, karakterisert ved at man omsetter forbindelsen med den generelle formel:hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, og R2 er en lavere alkylgruppe, med et piperazinderivat med den generelle formel:hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter den oppnådde forbindelse med formelen:hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, hydrolyseres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55123024A JPS5762259A (en) | 1980-09-05 | 1980-09-05 | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO812686L NO812686L (no) | 1982-03-08 |
| NO157699B true NO157699B (no) | 1988-01-25 |
| NO157699C NO157699C (no) | 1988-05-04 |
Family
ID=14850324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812686A NO157699C (no) | 1980-09-05 | 1981-08-07 | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472579A (no) |
| JP (1) | JPS5762259A (no) |
| KR (1) | KR870001944B1 (no) |
| AR (1) | AR226917A1 (no) |
| AT (1) | AT380009B (no) |
| AU (1) | AU540205B2 (no) |
| BE (1) | BE890223A (no) |
| CA (1) | CA1214466A (no) |
| CH (1) | CH646697A5 (no) |
| DE (1) | DE3135125A1 (no) |
| DK (1) | DK154763C (no) |
| ES (2) | ES505207A0 (no) |
| FI (1) | FI77854C (no) |
| FR (1) | FR2489821B1 (no) |
| GB (1) | GB2085875B (no) |
| GR (1) | GR74304B (no) |
| HU (1) | HU187356B (no) |
| IE (1) | IE51540B1 (no) |
| IN (1) | IN155106B (no) |
| IT (1) | IT1168168B (no) |
| LU (1) | LU83609A1 (no) |
| MX (1) | MX7101E (no) |
| NL (1) | NL193375C (no) |
| NO (1) | NO157699C (no) |
| NZ (1) | NZ198295A (no) |
| PH (1) | PH17837A (no) |
| PT (1) | PT73571B (no) |
| SE (1) | SE442402B (no) |
| ZA (1) | ZA815207B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4670444B1 (en) * | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
| JPS59122470A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法 |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| DE3504643A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| HUT40429A (en) * | 1985-04-29 | 1986-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| DE3525335A1 (de) * | 1985-07-16 | 1987-01-22 | Bayer Ag | Embonate von chinoloncarbonsaeuren und ihren derivaten |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| HU196218B (en) | 1985-12-09 | 1988-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides |
| CA1306750C (en) | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
| YU46099B (sh) * | 1987-12-31 | 1992-12-21 | Krka Tovarna Zdravil | Postopek za pripravo 1-supstituirane 6-fluoro-4-okso-7- 1-piperazinil)-1 |
| SI9200377A (en) | 1992-12-11 | 1994-06-30 | Krka | Process for the preparation of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxilic acid, novel intermediate used in this process and process for its preparation |
| US6584615B1 (en) * | 1998-11-06 | 2003-07-01 | Mission Hockey Company | Asymmetrical hockey glove system with articulated locking thumb |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2504875A (en) * | 1945-06-04 | 1950-04-18 | Us Sec War | Method for producing 4-hydroxyquinolines |
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| FI311974A (no) * | 1973-10-26 | 1975-04-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | |
| JPS5732059B2 (no) * | 1974-02-09 | 1982-07-08 | ||
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5466686A (en) * | 1977-09-20 | 1979-05-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same |
| US4292317A (en) * | 1977-09-20 | 1981-09-29 | Laboratorie Roger Bellon | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| JPS54141286A (en) * | 1978-04-14 | 1979-11-02 | Matsuo Kogyo | Spool detachable system in spinning reel for fishing |
| JPS54138582A (en) * | 1978-04-19 | 1979-10-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5540656A (en) * | 1978-09-19 | 1980-03-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Substituted quinoline-carboxylic acid derivative |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
-
1980
- 1980-09-05 JP JP55123024A patent/JPS5762259A/ja active Granted
-
1981
- 1981-07-22 GR GR65585A patent/GR74304B/el unknown
- 1981-07-29 CH CH490981A patent/CH646697A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-29 ZA ZA815207A patent/ZA815207B/xx unknown
- 1981-07-30 IN IN855/CAL/81A patent/IN155106B/en unknown
- 1981-08-04 NL NL8103679A patent/NL193375C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-08-07 NO NO812686A patent/NO157699C/no unknown
- 1981-08-17 AT AT0358881A patent/AT380009B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 FI FI812538A patent/FI77854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-25 AU AU74611/81A patent/AU540205B2/en not_active Expired
- 1981-08-26 PT PT73571A patent/PT73571B/pt unknown
- 1981-08-27 DK DK380681A patent/DK154763C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 SE SE8105102A patent/SE442402B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 US US06/298,333 patent/US4472579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-01 GB GB8126513A patent/GB2085875B/en not_active Expired
- 1981-09-02 AR AR286620A patent/AR226917A1/es active
- 1981-09-02 MX MX819646A patent/MX7101E/es unknown
- 1981-09-02 IE IE2028/81A patent/IE51540B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 HU HU812549A patent/HU187356B/hu unknown
- 1981-09-04 DE DE19813135125 patent/DE3135125A1/de active Granted
- 1981-09-04 IT IT23799/81A patent/IT1168168B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-09-04 FR FR8116886A patent/FR2489821B1/fr not_active Expired
- 1981-09-04 ES ES505207A patent/ES505207A0/es active Granted
- 1981-09-04 CA CA000385201A patent/CA1214466A/en not_active Expired
- 1981-09-04 BE BE2/59340A patent/BE890223A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-05 KR KR1019810003314A patent/KR870001944B1/ko active
- 1981-09-07 NZ NZ198295A patent/NZ198295A/en unknown
- 1981-09-07 LU LU83609A patent/LU83609A1/fr unknown
- 1981-09-07 PH PH26158A patent/PH17837A/en unknown
-
1982
- 1982-08-03 ES ES514699A patent/ES8305752A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4448962A (en) | Substituted quinoline carboxylic acid derivatives | |
| NO157699B (no) | Fremgangsmte for fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater. | |
| SK280466B6 (sk) | 5,6-disubstituované-3-pyridylmetylamóniumhalogenid | |
| IL197954A (en) | A process for preparing imatinib, its intermediates and a process for making these intermediates | |
| US2540218A (en) | 2-hydroxy-pyridine-n-oxide and process for preparing same | |
| NO166130B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridonderivater. | |
| US4994599A (en) | Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids | |
| RU2090558C1 (ru) | 5,6-дизамещенные 3-пиридилметиламмоний галогениды, способ их получения и способы получения 5-(замещенный метил)-2,3-пиридиндикарбоновых кислот | |
| US5166354A (en) | Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US5290943A (en) | Method of producing 2-acyl amino 5-halogenopyridine compounds | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| EP0195135B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| CS199212B2 (en) | Method of producing amides of pyridine-carboxylic acid | |
| KR0128029B1 (ko) | 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR860000671B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산의 피페라지닐 유도체의 제조 방법 | |
| KR900000554B1 (ko) | 퀴놀린카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| CA1251212A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| KR820002153B1 (ko) | 질소 함유 복소환 화합물의 제조방법 | |
| KR900001884B1 (ko) | 6-플루오로-1,8-나프티리딘 유도체, 그의 3/2 수화물 및 그 염의 제조방법 | |
| DK161316B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinkarboxylsyrederivater | |
| JPS6058755B2 (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソニコチン酸類 | |
| HU193597B (en) | Process for producing quinolin-carboxylic acid derivatives | |
| NO300501B1 (no) | (6,7-substituert 8-alkoksy-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-O3,O4)-bis-(acyloksy-O)-borat og hydratet derav | |
| SI8712448A8 (en) | Process for preparing 1-ethyl-6-flouro-4-oxo-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydroquiniline -3-carboxylic acids | |
| NO172743B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater |