KR900000554B1

KR900000554B1 - 퀴놀린카르복실산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900000554B1
Application number: KR1019850001804A
Authority: KR
Inventors: 쯔도무 이리쿠라; 도시에 시바; 히로시 마쯔구보
Original assignee: 쿄린세이야꾸가부시끼가이샤; 하기하라 히데시
Priority date: 1985-03-20
Filing date: 1985-03-20
Publication date: 1990-01-31
Also published as: KR860007243A

Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀린카르복실산 유도체의 제조방법

본 발명은 화학식(IV)를 갖는 유용한 항생제, 6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐 또는 4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산의 제조방법에 관한 것이고,

(상기 식중, R₁은 수소원자 또는 메틸기이다)

더 특별하게는 일반식(IV)로 나타내지는 항생제를 높은 순도를 유지하여 공업적으로 생산하는 방법에 관한 것이다. 중간 물질인 알킬 6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페리지닐 또는 4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실레이트(III)는 그에 해당하는 알킬 6,8-디플루오로-7-할로게노-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트(I)를 피페라진 유도체(II)와 반응시킴으로써 제조한다.

(상기 식중, R은 1∼3탄소원자를 갖는 저급 알킬기이고, X는 할로겐 원자이며, R₁은 상기에서 정의한 바와 같다)

그리고 목적하는 항생제(IV)는 일반식(III)으로 나타낸 중간 화합물을 가수분해하여 제조한다.

(상기 식중, R₁은 상기에서 정의한 바와 같다)

본 발명은 고순도, 고수율을 가지며 손쉽게 취급할 수 있는 항생제를 공업적으로 생산하기 위한 본 발명자의 연구의 결과로서 완성되었다.

구체적으로, 출발 물질(I)(1mol) 및 피페라진 유도체(II)(1∼4mol)의 혼합물을 축합 과정중에 형성되는 히드라시드에 대한 수용체인 염기 및/또는 용매의 존재하 또는 부재하에 실온∼150℃, 바람직하게는 40∼120℃의 온도 범위에서 가열한다.

예를 들어 피리딘, 피콜린, 트리에틸아민 또는 기타의 염기를 반응에 이용할 수 있다. 이러한 유기 염기는 반응 용매로 공급될 수도 있다. 벤젠, 톨루엔, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, t-부탄올등이 반응 용매로서 이용될 수 있다.

알킬 6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트(III:R₁=CH₃)는 또한 알킬 6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실레이트(III:R₁=H) 포름아미드 및 포름산 같은 환원제로 처리하여 제조할 수 있다.

산을 이용한 가수분해 반응에서는, 중간 물질(III)을 염산, 황산 등의 무기산 및 아세트산 등의 유기 용매의 혼합물 내에서 가열하는 것이 바람직하다. 알칼리를 이용한 가수분해 반응에서는, 중간 물질(III)을 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 묽은 알칼리 금속 수산화물 내에서 40∼100℃, 바람직하게는 60∼95℃의 범위내로 가열한다.

본 발명은 하기의 실시예로 설명되며 단 본 발명이 거기에 국한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

에틸 6,7,8-트리플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트

6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트(5.36㎏) 및 디메틸포름아미드(20.5l)에 용해시킨 요오드화 나트륨(2.94㎏)의 혼합물에 무수 탄산 칼륨(2.97㎏)을 100℃에서 교반하에 가한다. 모두 가한 후에 혼합물을 95∼100℃에서 15분간 교반한다. 2시간에 걸쳐 2-플루오로에틸 토실레이트(2.98㎏)를 가하고 혼합물을 95∼100℃로 1.5시간 동안 가열한다. 나아가 2시간에 걸쳐 2.73㎏의 2-플루오로에틸 토실레이트를 가한다. 4시간 동안 가열한 후, 1.5시간에 걸쳐 0.82㎏의 토실레이트를 더 가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 6시간 동안 가열한다.

냉각 후, 혼합물을 얼음물(64l)에 가한다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 30분간 교반하면서 메탄올(32l)에 현탁한다. 여과를 하여 결정체를 수집하고 건조시켜 목적물 5.02㎏(80.0%)를 수득한다.

융점 188∼190℃

C₁₄H₁₁F₄NO₃의 계산치(%) :

C : 53.00, H : 3.50, N : 4.42

실측치(%) : C : 52.99, H : 3.40, N : 4.47

[실시예 2]

에틸 6,8-디플루오로-1(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실레이트

디메틸 술폭시드(840ml)에 용해시킨 피페라진(380g)의 뜨거운 용액(50℃)에 실시예 1에서 수득한 에틸 6,7,8-트리플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트(210g)를 가한다. 반응온도를 59℃로 높인다. 30분 후, 70g의 카르복실레이트를 가하고 혼합물을 55∼60℃에서 교반하면서 1시간 동안 방치한다. 반응 혼합물이 균일하게 될 때까지 클로로포름을 가한 후 탄산 칼륨(130g)을 함유한 얼음물(3.51)을 가한다. 혼합물을 휘젓고 유기층을 분리해낸다. 물 층을 두 번 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 합하고 염화 나트륨으로 포화된 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨에서 건조하고 감압하에 농축시켜 결정이 분리되도록 한다. 혼합물에 뜨거운 아세톤(2l)을 가한다. 침적된 결정을 여과시켜 수집하고 193∼195℃의 융점을 갖는 목적하는 화합물(242g)을 수득한다. 여과액으로부터 두 번째 수확물(32g) 및 셋째 수획물(24g)을 수득한다.

[실시예 3]

에틸 6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트

a) 디메틸술폭시드(15.1l)에 용해시킨 N-메틸피페라진(3.16㎏,31.6몰)을 65℃에서 가열한 뜨거운 용액에 실시예 1에서 수득한 에스테르(5.02㎏,15.8몰)를 가한다.

혼합물의 온도를 30분간에 걸쳐 85℃까지 자발적으로 상승시키고, 가열함으로써 1.5시간 동안 85∼90℃를 유지한다. 냉각 후 혼합물을 물(35l)로 희석하여 결정 생산물을 침전시키고, 이를 여과하여 수집하고 에틸 아세테이트로 재결정화 하여 에틸 6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트 5.71㎏(90.8%)을 수득한다. 융점 163∼165℃

b) 아세토니트릴(28.5ml)에 용해시킨 N-메틸피페라진(6g,0.06몰)의 뜨거운 용액(65℃)에 실시예 1에서 수득한 에스테르(9.5g,0.03몰)를 가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 67ml의 물로 희석하여 결정 생성물을 침전시키고, 이를 에틸 아세테이트로 재결정화 하여 목적물(10.7g,89.9%)을 수득한다. 융점 160∼163℃

c) 톨루엔(28.5ml)에 용해시킨 N-메틸피페라진(6g)의 뜨거운 용액(65℃)에 실시예 1에서 수득한 에스테르(9.5g)를 가하고 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 감압하에 농축시킨 후, 혼합물을 물(67ml)로 희석하여 결정 생성물을 침전시키고, 이를 에틸 아세테이트로 재결정화 하여 목적물(7.8g,65.5%)을 수득한다. 융점 159∼162℃.

d) t-부탄올(38.5ml)에 용해시킨 N-메틸피페라진(6g)의 뜨거운 용액(65℃)에 실시예 1에서 수득한 에스테르(9.5g)를 가하고 혼합물을 환류하에 7시간 동안 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 물(67ml)로 희석하여 결정생성물을 침전시키고, 이를 에틸 아세테이트로 재결정화 하여 목적물(10.2g,85.7%)을 수득한다. 융점 161∼163℃

e) 디메틸포름아미드(28.5ml)에 용해시킨 N-메틸피페라진(6g)의 뜨거운 용액(65℃)에 실시예 1에서 수득한 에스테르(9.5g)를 가한다. 혼합물의 온도를 30분간 85℃까지 올리고 7시간 동안 가열하면서 85∼95℃로 유지한다. 냉각 후, 혼합물을 물(67ml)로 희석하여 결정 생성물을 침전시키고, 에틸 아세테이트로 재결정화 하여 목적물(9.7g,81.5%)을 수득한다. 융점 162∼164℃

C₁₉H₂₂F₃N₃O₃의 계산치(%) :

C : 57.42, H : 5.58, N : 10.57

실측치(%) : C : 57.48, H : 5.49, N : 10.56

[실시예 4]

6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산

a) 물(61l)에 수산화 나트륨(1.81㎏)을 녹인 80℃의 뜨거운 용액에 실시예 3에서 수득한 에스테르(5.71㎏)를 가하고 혼합물을 20∼30분간 90℃까지 그리고 90℃에서 5분간 가열한다. 혼합물에 68% 아세트산 약 4㎏을 가하여 pH 6이 되도록 한다. 냉각하여 침전시킨 결정체를 여과하여 수집하고 68%아시트산 (4.1l) 및 물(33l)의 혼합물을 용해시킨다. 용액을 목탄(0.4㎏)으로 처리하고 여과시킨다. 40℃에서 가열한 여과액에 35% 황산(17.3㎏)을 가한다. 냉각 후, 침전물(설페이트)을 여과하여 수집하고 물(91l)을 사용하여 재결정화 한다. 설페이트를 물(65l)에 녹인 수산환 나트륨(1.57㎏)용액에 용해시킨다. 용액을 목탄(0.4㎏)으로 처리하고, 여과시키고 68% 아세트산(약 2.5l)을 가하여 pH 7.5±0.2가 되도록 한다. 침전물을 여과하고 교반하에 55l의 에탄올 또는 메탄올에 30분간 현탁시키고, 여과하여 수집한 후 건조시켜 목적물(4.48㎏, 84.4%)을 수득한다. 융점 269.5℃.

C₁₇H₁₈F₃N₃O₃의 계산치(%) :

C : 55.28, H : 4.91, N : 11.38

실측치(%) : C : 55.42, H : 4.79, N : 11.38

b) 에틸 6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실레이트(297g), 포름산(600ml) 및 39% 포르말린(200ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 감압하여 농축시킨다. 그 잔류물에 물(500ml)을 가하고 혼합물을 다시 농축시킨다. 잔류물에 뜨거운 물(3l)을 가하고 혼합물을 80℃로 가열하고, 160g의 수산화 나트륨을 함유하는 알칼리 수용액으로 교반하에 처리한다.

반응 혼합물이 균일하게 될 때까지 교반을 계속하고 10분간 더 교반한다. 혼합물에 뜨거운 물(3l)을 가하여 70∼80℃로 데우고, 아세트산(80ml)으로 중화한다.

침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물(3배) 및 에탄올(2배)로 세척하여 카르복실(272g)을 수득하고 디메틸 술폭시드로 재결정화 한다. 융점 269℃

C₁₇H₁₈F₃N₃O₃의 계산치(%) :

C : 55.28, H : 4.91, N : 11.38

실측치(%) : C : 55.47, H : 4.82, N : 11.36

[실시예 5]

6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)퀴놀린-3-카르복실산

에스테르(실시예 2)를 실시예의 4의 a)에 기재된 것과 동일한 방법으로 비누화 한다. 반응 혼합물에 아세트산을 가하여 pH 7∼8이 되도록 하고 모노히드레이트인 목적물을 침전시킨다. 융점 263℃(분해).

C₁₆H₁₆F₃N₃O_3.H₂O의 계산치(%) :

C : 51.48, H : 4.86, N : 11.26

실측치(%) : C : 51.26, H : 4.78, N : 11.26

[실험 1 항균 활성]

본 발명의 화합물의 항균 활성을 표준 한천 희석 화선법을 이용하여 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 대해 분석하였다. (Chemotherapy, 22, 1126(1974)).

공지의 약물인 날리딕스산(NA)과 함께 그 결과를 표 1에 나타내었다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 대해 날리딕스산 보다 더 활성이 크다.

[표 1]

항균 활성(최소 억제 농도, ㎍/ml)

Claims

벤젠, 톨루엔, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름 아미드, 아세토니트릴, n-부탄올 같은 유기용매에 용해시킨 피리딘, 피콜린, 트리에틸아민 같은 염기, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 같은 염기의 존재하에 실온 내지 150℃에서 하기 일반식(I)의 화합물과 1 내지 4배 부피의 하기 일반식(II)의 화합물을 반응시켜 제조한 하기 일반식(III)의 화합물을 40 내지 100℃에서 염산, 황산, 아세트산 같은 산, 또는 수산화 나트륨, 수산화칼륨 같은 알칼리를 이용하여 가수분해함을 특징으로 하는 하기 일반식(IV)의 화합물의 제조방법.

(상기 식중, R은 1 내지 3 탄소원자를 갖는 저급 알킬기이고, X는 할로겐 원자이다.)
벤젠, 톨루엔, 디메틸술폭시드, 디메틸포름 아미드, 아세토니트릴, t-부탄올 같은 유기 용매에 용해시킨 피리딘, 피콜린, 트리에틸아민 같은 염기, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 같은 염기의 존재하에 실온 내지 150℃에서 하기 일반식(I)의 화합물과 1 내지 4배 부피의 하기 일반식(II-a)의 화합물을 반응시켜 제조한 하기 일반식(III-a)의 화합물을 환류 온도에서 포름알데히드 및 포름산과 반응시킴으로써 제조한 하기 일반식(III)의 화합물을 40 내지 100℃에서 염산, 황산, 아세트산 같은 산, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 같은 알칼리를 이용하여 가수분해함을 특징으로 하는 하기 일반식(IV)와 화합물의 제조방법.

(상기 식중, R은 1 내지 3 탄소원자를 갖는 저급 알킬기이고, X는 할로겐원자이다).