KR870001944B1 - 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 살균제의 제조방법에 관한 것이다.
도욱 상세하게는, 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 구조식(IV)의 1-치환-6-플루오로-7-(1-피페라지닐 혹은 4-치환-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드퀴놀린-3-카르복실산의 제조방법에 관한 것이고,더욱 특별하게는, 하기 구조식(IV)의 살균제를 고순도로 공업적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R1은 에틸 혹은 비닐기이고,
R4는
Figure kpo00002
(R3는 수소 혹은 저급 알킬기임)이다.중간체인 1-치환-6-플루오로-7-(1-피페라지닐 혹은 4-치환-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드퀴놀린-3-카르복실산 에스테르(III)은 하기 구조식(I)의 7-할로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 에스테르와 피페라진 유도체(II)를 반응시켜서 제조한다.
Figure kpo00003
상기 식에서
R1,R2, 및 R4는 위에서 정의한 바와 같고,
R2는 저급알킬기이다.
원하는 살균제(IV)는 상기 구조식(III) 의 중간체를 가수분해하여서 제조한다.
본 발명자들은 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산이 종래의 살균제보다 강력하다는 것과 동시에 상기 화합물의 제조방법도 보고하였다(일본국 특허 공개소 53-141286). 또한 1-에틸-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 및 유사화합물의 제조방법도 보고하였다(일본국 특허 공개소 54-138582,소 55-40456 및 소 55-47658). 더우기, 많이 치환된 퀴놀린 카르복실산 및 그 제조방법도 뻬숑(프랑스)에 의한 일본국 특허공개소 54-66686에 기재되었다.
상기 종래 기술에서 살균제(IV)는 하기 카르복실산(V)과 화합물(II)를 반응시켜서 제조한다.
Figure kpo00004
식중에서 R1은 위에서 정의한 바와 동일하다.
이 방법에서, 시작물질(V)의 순도와 반응조선은 순수한 생산물(IV)의 산출에 막대한 영향을 미친다.
즉, 물질(V)는 여러가지 용매에서 미량으로 용해되기 때문에 공업적인 범위로 순수하게 정제하기가 어렵다. 더구나,정제된 것이 화합물(II)와의 반응에 사용될지라도, 다음 화합물 (VI)이 부산물로 산출된다.
Figure kpo00005
상기 식에서,
R1과 R2는 위에서 정의한 바와 동일하다.
부산물의 형선으로 인하여 생산물 (IV)의 수율이 낮아진다.
본 발명은 고순도의 살균제를 공업적으로 제조하는 방법에 대한 연구결과로 얻어진 것이다. 시작물질로 6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산을 적용하는 것이 본 발명의 중점이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 고속 액체 크로마토그래피로 확인한 결과, 상기 부산물이 생성되지 않는다는 것을 알아내었다. 따라서 고수율로 용이하게 정제할 수 있는 일반식(IV)의 화합물을 얻었다. 중간체(III)은 다양한 용매에 용해되어 용이하게 정제할 수 있다.
본 발명에서는 시작물질(I)(1mol),유기염기 및 피페라진 유도체(II)(2~4mol)의 혼합물을 90~150℃,특히 110~120℃로 비극성 용매의 존재또는 부재하에서 가열한다. 가열시간은 온도에 따라 변화되고, 예를 들어 반응 온도가 110℃일 때는 5시간내에 완료시킨다. 피리딘, 피콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염기가 사용된다. 이것은 반응 용매로 사용되며 염기의 양은 벤젠, 톨루엔등과 같은 비극성 용매가 사용될 경우 감소될 수 있다. 산을 사용한 가수분해에서, 중간체(III)가 염산과 같은 무기산 및 초산과 같은 유기산에서 환류시키는 것이 바람직하다. 알칼리를 사용한 가수분해 반응에서 중간체(III)은 묽은 수산화 나트륨 용액에서 50~100℃ , 특히 90~95℃로 가열한다. 산에 의한 가수분해는 수시간이 필요하지만 알칼리를 사용하면 단시간에 수행할 수 있다.
[실험1.]
살균활성
본 발명의 살균활성은 그람-양성 및 그람-음성균에 대한 표준 한천 희석 화선배양법으로 분석하였다(Chemothrapy,22,1126(1974)).
결과는 표 1에 날리딕스산과 함께 나타났다.
본 발명의 실시예 1,6,8 및 9 의 화합물은 그람-음성 및 그람-양성균에 대하여 날리딕스산보다 더 활성이 있었다.
[표 1]
살균활성 (최소너해농도)(㎎/㎖
Figure kpo00006
Figure kpo00007
NA : 날리딕스산
하기 실시예는 본발명을 상세히 기술하기 위한 것으로서 , 본 발명을 하기 실시예들로 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
무수 피페라진(19.5g)과 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(16.8㎖)를 34㎖의 피리딘에 가하고, 5시간 교반환류 하였다. 감압 농축 후 100㎖의 클로로포름에 융해시키고 클로로포름층을 물로 3회 세척하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 탈수한 후, 클로로포름을 감압 증류하여증발시켜 얻은 잔류물을 벤젠에서 가열 용해하였다. 여과한 후 , 벤젠층을 냉각시켰다. 침전된 결정을 염화메틸렌(50㎖)과 벤젠(100㎖)의 혼합물로 재결정화하여 17.3g(수율:88%)의 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르를 얻는다. 융점:178.5~180℃
Figure kpo00008
고온(90℃)의 6%수산화나트륨의 수용액(40㎖)에 상기 에스테르 (5g)을 가하였다. 동 온도에서 5분동안 보존한 후, 반응 혼합물을 물에서 냉각시킨다. 묽은 염산으로 반응 혼합물의 pH를 7.5로 조절하여 결정을 얻는다. 20㎖의 메탄올 내의 결정을 한동안 교반하고, 여과한 후 건조하고, 염화메틸렌(25㎖)과 에탄올(15㎖)의 혼합물에서 재 결정화하여 4.1g(수율:89%)의 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산을 얻는다.
융점 : 221~222℃
[실시예 2]
18㎖의 피콜린 10.3g의 무수피페라진 및 8.9g의 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르의 혼합물을 5시간 교반 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 잔류물을 실시예 1과 동일하게 처리하여 8.2g(수율:79%)의 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르를 얻는다.
융점:178~180℃
빙초산(170㎖)과 진한 염산(170㎖)의 혼합물에 4.3g의 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산을 가하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 10㎖의 물에 용해시키고 묽은 수산화나트륨 수용액으로 pH7.5로 조절하였다. 침전된 결정을 실시예1과 동일하게 처리하여3.3g(수율:84%)의 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산을 얻는다.
융점:220.5~222℃
[실시예 3]
18㎖의 트리에틸아민 10.3g의 무수피페라진 및 8.9g의 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르의 혼합물을 20시간 교반환류 하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고,30㎖ 클로로포름을 가하고, 0℃로 냉각하여 결정을 얻는다 . 결정을 여과하여 2g의 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르를 얻는다. 상기여과액을 묽은 염산으로 추출하고, 염산층을 묽은 수산화나트륨으로 중화한 후 클로로 포름으로 추출하였다. 글로로포름층을 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 탈수한 후 클로로포름층을 감압 증유하였다. 잔류물을 실시예1과 동일하게 처리하여 7.4g(수율리71%)의 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다.
융점:178~180℃
상기 생성물을 실시예 1 및 2와 같이 가수분해하여 상응하는 산을 얻는다.
[실시예 4]
무수피페라진(10.3g)과 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸 에스테르를 피리딘(9㎖)과 톨루엔(18㎖)의 혼합물에 가하고 5시간 교반 환류하였다. 실시예 1과 동일하게 행하여 8.4g(수율:81%)의 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다.
융점:178.5~180℃
상기 에틸에스테르를 실시예1 및 2와 같이 가수분해하여 상응하는 산을 얻는다.
[실시예 5]
1.7g의 무수피페라진과 3㎖의 피리딘에 용해시킨 1.4g의 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르의 혼합액을 5시간 교반환류하였다. 반응 생성물을 냉각하여 조악한 결정을 얻는다. 이 결정을 메탄올의 혼합물에서 재결정화하여 1.55g(수율:77.5%)의 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르를 얻는다.
융점:179~181℃
Figure kpo00009
상기 메틸 에스테르를 실시예 1과 동일하게 가수분해하여 1.1g(수율:85.2%)의 1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산,융점:220.5~221.5℃
[실시예 6]
8㎖의 피리딘에 3.6g의 1-메틸피페라진과 3.6g의 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 가하고,5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압농축한 후 , 잔류물에 10㎖물을 가하고,10㎖ 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 탈수하여 진공 증류하고, 벤젠과 에틸 에테르의 혼합물로 재결정화하여 3.1g(수율:72.1%)의 1-에틸-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다.
융점 : 176~179℃
Figure kpo00010
상기 에틸에스테르를 실시예 1과 동일하게 가수분해하여 0.97g(수율:89.8%)의 1-에틸-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 을 얻는다.
융점:271.0~271.4℃
[실시예 7]
8㎖의 α-피콜린 4.8g의 1-메틸피페라진 및 3.6g의 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸 에스테르를 5시간 환류하였다. 반응 혼합물을 실시예6과 같이 처리하여 2.8g(수율:64.8%)의 1-에틸-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로 퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르를 얻는다. 융점 : 176~177℃
상기 에틸에스테르를 실시예 1 과같이 가수분해하여 상응하는 산을 얻는다.
[실시예 8]
120㎖의 무수디메틸설폭사이드(DMSO), 6.32g의 1-(2-클로로에틸)-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 2.89g의 1.8-디아지비시클로[5,4,0]-7-운데센을 가하고 84~89℃로 2시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 , 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름층을 물로 세척하고 탈수시킨다. 클로로포름을 증류하여 얻은 잔류물을 에틸 에테르로 재결정화하여 3.66g(수율:65.1%)의 1-비닐-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르를 얻는다. 융점 : 146~149℃
Figure kpo00011
무수 피페라진(1.4g)과 1.2g의 상기 에틸에스테르를 3㎖의 피리딘에 가하고 혼합물을 5시간 환류하였다. 냉각한 후 , 결정을 여과하고 에탄올로 세척한 후 염화메틸렌과 벤젠의 혼합물로 재결정화하여 1.0g의 (수율:71.4%) 1-비닐-6-플루오로-7-(1-피레라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르로 얻는다. 융점 :208~210℃
Figure kpo00012
상기 에틸 에스테르를 실시예 1 과 동일하게 처리하여 1.8g(수율:92.4%)의 1-비닐-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산을 얻는다. 융점 : 248.5~251℃
[실시예 9]
1-메틸피페라진(1.6g)과 1-비닐-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르(1.2g)를 3㎖의 피리딘에 가하고, 혼합물을 5시간 환류하였다. 혼합물을 감압 농축하여 물을 가하고, 초산으로 pH4로 조절하였다. 여과한 후 여과액을 수산화나트륨으로 알칼리화 하였다. 조악한 결정을 콜로로포름과 벤젠의 혼합물로 재결정하여 1.0g(수율:68.5%)의 1-비닐-6-플루오르-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르를 얻는다.
융점 ; 186.5~187.5℃
Figure kpo00013
Figure kpo00014
상기 에틸에스테르(1,1g)을 실시예 1과 동일하게 처리하여 0.9g(수율:90%)의 1-비닐-6-플루오로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산을 얻는다.
융점 :242~243℃
[실시예 10]
1-에틸-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(10g),무수피페라진(11.6g)및 10㎖의 3-메톡시부탄올의 혼합물을 125℃에서 5시간 환류하였다. 냉각후, 22㎖의 20%수산화나트륨 용액을 반응 혼합물에 가하고, 90℃로 30분간 가열하였다. 냉각후35㎖의 물을 반응 혼합물에 가하고 묽은 초산으로 pH7.5로 조절하여 생성되는 결정을 여과한다. 결정을 52㎖의 물에 용해시킨 42㎖의 초산용액에 용해시키고 활성탄으로 처리한 후 여과하고 이 여과액에 45㎖의 황산을 가하엿다. 생성된 황산염을 물로 재결정하였다. 얻은 결정을 110㎖의 물에 용해시킨 20 수산화나트륨(9㎖) 용액에 용해시키고 여과하였다. 여과액의 pH를 7.5로 조절하여 생성되는 결정을 물로 세척한다. 이 결정에 100㎖의 에탄올을 가하고,1시간 교반후 건조하여 9.2g(시작물질에서 계산한 수율:85.8%)의 1-에틸-6-플루오르-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산을 얻는다.
융점 :221~222℃

Claims (1)

  1. 하기구조식(I)의 1-치환-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산에스테르유도체와 하기 구조식(II)의 피페라진 유도체를 반응시켜 얻는 하기 구조식(III)의 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(IV)의 1-치환-6-플루오로-7-(1-피레라지닐 또는 4-치환-1-피레라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조방법:
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    상기 식중에서, R1은 에틸 또는 비닐기이고, R2는 저급알킬리고,
    R3는 수소원자 또는 저급알킬기이고, R4는
    Figure kpo00017
    (식중에서, R3는 수소원자 또는 저급알킬기이다)이다.
KR1019810003314A 1980-09-05 1981-09-05 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 KR870001944B1 (ko)

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