NO832810L - 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. - Google Patents
1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.Info
- Publication number
- NO832810L NO832810L NO832810A NO832810A NO832810L NO 832810 L NO832810 L NO 832810L NO 832810 A NO832810 A NO 832810A NO 832810 A NO832810 A NO 832810A NO 832810 L NO832810 L NO 832810L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- formula
- dioxolo
- quinoline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N o-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine Chemical compound NOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 3
- ILLFAGPCJNJIBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NCC(=O)OC)C2=CC2=C1OCO2 ILLFAGPCJNJIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- SNHCYVGJJIKKNG-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=CC2=C1OCO2 SNHCYVGJJIKKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- GYTQBNQDCNZROL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(N)C2=CC2=C1OCO2 GYTQBNQDCNZROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- NXDUKMHYOOHXFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-formamido-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NC=O)C2=CC2=C1OCO2 NXDUKMHYOOHXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- DKSFTXNZKIEDGT-UHFFFAOYSA-N 5-(methylamino)-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 DKSFTXNZKIEDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- JXONQEGGKAHGSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[formyl(propyl)amino]-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound C1=C2N(N(C=O)CCC)C=C(C(=O)OCC)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 JXONQEGGKAHGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTWDVCKZNCYUIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-oxo-5-(2-oxoethylamino)-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NCC=O)C2=CC2=C1OCO2 QTWDVCKZNCYUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYXUZBBUESIKEU-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-5-(propylamino)-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NCCC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 OYXUZBBUESIKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- CRYZNKNYUIRABD-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methyl-6-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(N(C)C)C(C)=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 CRYZNKNYUIRABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKWWKUWIXFQKQM-UHFFFAOYSA-N 5-(ethylamino)-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NCC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 GKWWKUWIXFQKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEHTUYYHWVNAIR-UHFFFAOYSA-N 5-formamido-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(NC=O)C2=CC2=C1OCO2 KEHTUYYHWVNAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUAXTCFILIAAR-UHFFFAOYSA-N 7-butylsulfanyl-1-(dimethylamino)-2-methyl-6-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN(C)N1C(C)=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1C=C(SCCCC)C([N+]([O-])=O)=C2 JAUAXTCFILIAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYFRVIGBHZYGF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(dimethylamino)-2-methyl-6-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=C2N(N(C)C)C(C)=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 NWYFRVIGBHZYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- DWAVARUDIVSTBG-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline Chemical group C1=CN=C2C=C(OCO3)C3=CC2=C1 DWAVARUDIVSTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- APGIBOKVFCQIBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(methylamino)-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NC)C2=CC2=C1OCO2 APGIBOKVFCQIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXUVVONDQSTPLE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[ethyl(formyl)amino]-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(N(CC)C=O)C2=CC2=C1OCO2 BXUVVONDQSTPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKWWMFVWHSLHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-oxo-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=CC2=C1OCO2 VZKWWMFVWHSLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med 1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-ringsystem:
hvilke forbindelser er nyttige som mellomprodukter og anti-bakterielle midler, samt fremgangsmåte for deres fremstilling .
Visse substituerte 1,3-dioksolo [4,5-gjkinoliner er kjente for å ha antibakteriell aktivitet. Eksempler på disse forbindelser er de med formelen:
hvor R er lavere alkyl eller andre substituenter festet gjennom karbon til nitrogenatomet (US patent 3.287.458).
US patent 4.284.629 beskriver visse 4-kinolon-3-karbok-sylsyrer som har en tertiær aminosubstituent i 1-stillingen, hvilke forbindelser angis å ha antibakteriell aktivitet. Eksempler på de beskrevne forbindelser er 1-di-metylamino-6-nitro-2-metyl-4-kinolon-3-karboksylsyre, metylester (eksempel 4), l-dimetylamino-7-klor-6-nitro-2-metyl-4-kinolon-3-karboksylsyre, metylester (eksempel 5); og l-dimetylamino-7-(n-butylmerkapto)-6-nitro-2-metyl-4-kinolon-3-karboksylsyre, metylester (eksempel 17).
Der beskrives ikke forbindelser som har en metylendioksy-gruppe festet til fenylringen.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen:
hvor R er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer; R<1>
er hydrogen, formyl, alkyl med 1-3 karbonatomer, eller alkoksykarbonyl, hvor alkyldelen i sistnevnte gruppe er identisk med R; og R" er hydrogen eller laverealkyl; og alkalimetall- eller aminsalter av forbindelser hvor R" er hydrogen.
Et preparat for behandling av bakterieinfeksjoner hos dyr, inkludert mennesker, omfatter en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse med formel I hvor R er metyl eller etyl, og R' og R" er hydrogen, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable hjelpemidler.
En forbindelse med formel I kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med den nedenfor angitte formel VII, med et aminderingsmiddel, hvor R" er hydrogen eller lavere alkyl, for dannelse av en forbindelse hvor R og R<1>hver er hydrogenatomer;
om ønsket, formulering av en oppnådd forbindelse med formel I, hvor R og R' hver er hydrogenatomer, for dannelse av en forbindelse hvor R' er formyl og R" er hydrogen;
om ønsket, alkylering av en oppnådd forbindelse med formel I hvor R<1>er formyl eller hydrogen, med et alkylhalogenid med 1-3 karbonatomer i nærvær av en base
når R' er formyl eller et alkalimetall karbonat når R' er hydrogen, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R" er lavere alkyl, R er alkyl med 1-3 karbonatomer og R' er formyl eller alkoksykarbonyl, respektivt;
om ønsket, utsettelse av en oppnådd forbindelse med formel I for hydrolyse med en eller flere molarekvivalenter av en alkalimetallbase for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R' er hydrogen, idet nevnte hydrolyse gir et alkalimetallsalt av en forbindelse hvor R" er hydrogen når 2 eller flere molarekvivalenter av alkalimetallbasen anvendes;
om ønsket, omdannelse av et alkalimetallsalt til den frie basen (R" er hydrogen);
om ønsket, omdannelse av en oppnådd forbindelse med formel I hvor R" er lavere alkyl, til den tilsvarende forbindelse hvor R" er hydrogen;
om ønsket, omdannelse av en oppnådd forbindelse med formel I hvor R og R<1>begge er hydrogenatomer, med dialkylsulfat for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse hvor både R og R<1>er alkyl med 1-3 karbonatomer; og
om ønsket, omdannelse av en oppnådd forbindelse med formel I hvor R" er hydrogen til et alkalimetall eller aminsalt derav.
Bakterieinfeksjoner hos dyr, inkludert mennesker, kan be-handles ved administrasjon til et således smittet dyr eller menneske av et preparat omfattende en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse med formel I hvor R er metyl eller etyl, og R og R" er hydrogen.
I definisjonen av de variable i formel I ovenfor, betegner angivelsen "lavere alkyl" ved definisjon av R', alkyl som fortrinnsvis har 1-4 karbonatomer.
Aminofunksjonen innføres i 5-stillingen i 1,3-dioksolo-[4,5 Ikinolin-ringen ved behandling av det kjente (US patent 3.287.458) utgangsmaterialet med formelen hvor R" er hydrogen eller lavere alkyl, med et amineringsmiddel, f.eks. et O-arylhydroksylamin slik som 0-(2,4-dinitrofenyl)-hydroksylamin [2,4-(0nN).C,H,ONHn]; kfr. Tamura et al., J. Org. Chem. 38, 1239 (1973). Reaksjonen finner sted ved omgivelsestemperatur i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en base, slik som kaliumkarbonat, og resulterer i dannelsen av N-amino forbindelsen med nedenstående formel II.
Syntesen av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse for-løper ifølge nedenstående flytskjema:
N-formylderivatet (III) fremstilles fra den primære amino-forbindelsen (II) ved en konvensjonel formuleringsmetode under anvendelse av det blandede anhydrid avledet fra maursyre og eddiksyreanhydrid.
Alkyleringsmetoden utføres enten på den primære amionfor-bindelsen (II) eller N-formylderivatet (III). I det første tilfellet utføres alkyleringen med et alkylhalogenid, fortrinnsvis bromid eller jodid, hvor alkylgruppen har 1-3 karbonatomer, i nærvær av et alkalimetallkarbonat, fortrinnsvis kaliumkarbonat, for dannelse av en N-alkyl- N-(alkoksykarbonyl) forbindelse (IV) som produkt. I tilfellet for N-formyl derivatet, utføres alkyleringen med et alkylhalogenid i nærvær av en hvilken som helst sterk base, f.eks. alkalimetallhydroksyd-karbonat eller -alkoksyd idet produktet er en N-alkyl-N-formyl forbindelse (V), hvor alkyl er metyl, etyl, propyl eller isopropyl. Alkylerings-reaksjonene forløper ved en temperatur mellom ca. 25 og
100°C i et inert organisk oppløsningsmiddel.
Den alkaliske hydrolysen av en forbindelse med formel IV eller V for. dannelse av en N-alkyl forbindelse med formel VI, foretas fortrinnsvis i vandig alkoholisk oppløsning ved en temperatur mellom ca. 50 og 100°C. I det tilfelle der R" i forbindelsene IV eller V er lavere alkyl, gir hydrolyse ved anvendelse av to eller flere molare ekviva-lenter base i en forbindelse med formel VI hvor R" er hydrogen. På den annen side, dersom bare en molar ekviva-lent base benyttes, oppnås selektiv hydrolyse av alkoksykarbonyl- eller formylgruppen festet til nitrogenatomet, hvilket gir en forbindelse med formel VI hvor R" er lavere alkyl.
Forbindelsene med formlene III, IV og V hvor R" er lavere alkyl, kan lett omdannes til de respektive frie syrer,
(R" er hydrogen) ved oppvarming med maursyre for å bevirke en esterutveksling.
Alkylering av forbindelser med formler II og III hvor
R" er hydrogen, vil også bevirke forestring av.karboksyl-gruppen for dannelse av forbindelser med formler IV og V, respektivt, hvor R" er lavere alkyl.
Forbindelsene med formel I hvor både R og R' er alkyl med 1-3 karbonatomer, kan fremstilles ved omsetning med en forbindelse med formel II med et dialkylsulfat. Reaktant-ene oppvarmes sammen ved en temperatur mellom ca. 7 5 og 150°C.
Forbindelsene med formel I hvor R" er hydrogen kan også fremstilles og benyttes i form av deres alkali metall- eller aminsalter, fortrinnsvis natrium-, kalium- eller N-metyl-glukamin-saltene.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1.
Etyl 5- amino- 5, 8- dihydro- 8- okso- l, 3- dioksolo[ 4, 5- g] kinolin-. 7- karboksylat [II; R" er C2H5].
Til en omrørt blanding av 12,8 g (0,049 mol) etyl 8-hydroksy-1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat og 13,5
g (0,098 mol) kaliumkarbonat i 500 ml dimetylformamid, ble tilsatt 11,7 g (0,059 mol) 0-(2,4-dinitrofeny1)hydroksy1-amin. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Ytterligere 5,0 g 0-(2,4-dinitrofenyl)hydrok-sylamin og 300 ml dimetylformamid ble deretter tilsatt og omrøring ble fortsatt igjen natten over. Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum, resten omrørt i 500 ml vann og produktet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra dimetylformamid hvilket ga 7,6 g etyl 5-amino-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo 4,5-g kinolin-7-karboksylat, som blekorange krystaller, smp. 251-253°C.
Eksempel 2.
5- amino- 5, 8- dihydro- 8- okso- l, 3- dioksolo[ 4, 5- g] kinolin- 7-kårboksylsyre [II; R" er H].
Til en oppløsning av 4,4 g (0,11 mol) natriumhydroksyd
i 350 ml vann ble det tilsatt 3,0 g (0,047 mol) etyl 5-amino-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat (eksempel 1). Den resulterende oppslemming ble omrørt ved ca. 90°C i 3 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med 9,3 ml eddiksyre.
Det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra dimetylformamid og dette ga 10,3 g 5-amino-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksyl-syre, som fargeløse krystaller, smp. 309-313°C (dekomp.)
Eksempel 3.
Etyl 5-( formylamino)- 5, 8- dihydro- 8- okso- l, 3- dioksolo[ 4, 5-g]- kinolin- 7- karboksylat [III; R" er C2H5].
Maursyre (95,7%) (17,35 g, 0,36 mol) ble tilsatt dråpevis til 37,0 g (0,36 mol) eddiksyreanhydrid ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C, 15 minutter ved 50°C og igjen avkjølt til 0°C. Deretter ble det tilsatt 10,0 g (0,036 mol) etyl 5-amino-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo [4,5-g]kinolin-7-karbokaylat (eksempel 1) og 10 ml maursyre. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 1 time ved 0°C og ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble helt i 400 ml isvann, omrørt i 1 time og det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystalliser-ing fra dimetylformamid, og dette ga 7 g produkt, smp. 252-254°C (dekomp.) Ytterligere omkrystalliseringer fra dimetylformamid og dimetylformamidetanol ga en prøve av etyl 5-(formylamino-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat, som fargeløse krystaller, smp. 255-257°C (dekomp.).
Eksempel 4.
5-( formylamio)- 5, 8- dihydro- 8- okso- 1, 3- dioksolo[ 4, 5- g] kinolin- 7- karboksylsyre [III; R" er H].
En blanding av 5,8 g etyl 5-(formylamino)-5,8-dihydro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat (eksempel 3) og 100 ml 97% maursyre ble oppvarmet under tilbakeløp i en Dean-Stark-separator i omkring 8 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen destillert for å fjerne 30 ml fjyktige stoffer, avkjølt og omrørt for å initiere krystal-lisering av produktet. Dette ble oppsamlet ved filtrering og vasket med absolutt alkohol og eter, og dette ga 2,3
g 5-(formylamino)-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g] kinolin-7-karboksylsyre, som lyse brune krystaller, smp. 302°C (dekomp.).
Eksempel 5.
Etyl 5, 8- dihydro- 5-[( metoksykarbony1) metylamino]- 8- okso-l, 3- dioksolo[ 4, 5- g] kinolin- 7- karboksylat [V; R er CH^,
R" er C2H5].
En blanding av 6,0 g (0,0217 mol) etyl 5-amino-5,8-dihydro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat (eksempel 1), 30,9 g (0,217 mol) metyljodid og 30,0 g, 0,217 mol) kaliumkarbonat i 90 ml dimetylformamid, ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonen var fremdeles ufull-stendig slik at ytterligere 30,9 g metyljodid ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Opp-løsningemidlet ble fjernet i vakuum og resten skilt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert og kromatografert på
et Waters prep. 500 HPLC apparat. Det ble oppnådd 6,5 g produkt som ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan og dette ga 6g 5,8-dihydro-5-[(metoksykarbonyl)metylamino]-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat, som farge-løse krystaller, smp. 142-145°C.
Eksempel 6.
Etyl 5, 8- dihydro- 5-[( formyl) metylamino]- 8- okso- l, 3- dioksolo-[ 4, 5- g] kinolin- 7- karboksylat [V; R er CH3, R" er C2H5].
I en blanding av 3,0 g (0,01 mol) etyl 5-(formylamino)-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat (eksempel 3) og 2,76 g (0,02 mol) kaliumkarbonat i 50 ml dimetylformamid (destillert fra kalsiumhydrid), ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Metyljodid (2,84 g, 0,02 mol) ble deretter tilsatt, og den resulterende oppslemming ble omrørt natten over. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten skilt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, avfarget med trekull og konsentrert til oppnåelse av 3,1 g fast rest.
Den sistnevnte ble omkrystallisert fra acetonitril og dette ga 2,5 g etyl 5 , 8-dihydro-5-_[_ ( formyl) mety laminojL-8-okso-1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat, som fargeløse krystaller, smp. 242-244°C.
Eksempel 7.
5[( formyl) metylamino]- 5, 8- dihydro- 8- okso- l, 3- dioksolo[ 4, 5-g]- kinolin- 7- karboksylsyre [V; R er CH^, R" er H] ble fremstilt ved oppvarming av etyl 5,8-dihydro-5[(formyl)metyl-amino ]-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat (eksempel 6) med maursyre ifølge fremgangsmåten i eksempel 4,
og ble oppnådd i form av fargeløse plater, smp. over 330°C ved utfelling fra en oppløsning av dets kaliumsalt ved til-setning av eddiksyre.
Eksempel 8.
Etyl 5-[ etyl( formyl) amino]- 5, 8- dihydro- 8- okso- l, 3- dioksolo-[ 4, 5- g] kinolin- 7- karboksylat [V; R og R" er C2H^]ble fremstilt fra 5 g etyl[5-(formylamino)-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat (eksempel 3), 4,5 g kaliumkarbonat og 3,7 ml etyljodid følge fremgangsmåten i eksempel 6. Det ble oppnådd 3,2 g etyl 5-[etyl(formyl)-amino]-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat, som fargeløse granulater, smp. 218-221°C ved om-krystallisering fra etanol.
Eksempel 9.
5, 8- dihydro- 5-( metylamino)- 8- okso- l, 3- dioksolo[ 4, 5- g] kin lin-7- karboksylsyre [VI; R er CH3, R" er H].
En blanding av 4,6 g (0,0132 mol) etyl 5,8-dihydro-5-[(met-oksykarbonyl)metylamino]-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]-kinolin-7-karboksylat (eksempel 5), 1,6 g (0,036 mol) natriumhydroksyd og ca. 100 ml vann, ble omrørt ved 95°C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, surgjort med 5
ml eddiksyre under omrøring, og holdt i et kjøleskap natten over. Det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra 70 ml kokende dimetylformamid. Det ble oppnådd 3 g 5,8-dihydro-5-(metylamino)-8- okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylsyre, som farge-løse krystaller, smp. over 300°C.
Eksempel 10.
En blanding av 0,6 g (0,0019 mol) etyl 5,8-dihydro-5[(for-my 1 )metylamino]-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat (eksempel 6), 0,30 g (0,0075 mol) natriumhydroksyd og 20 ml vann, ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og 0,6 g eddiksyre ble tilsatt. Det resulterende utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 100 ml vann og tørket i vakuum ved 60°C i 1 dag, og dette ga 0,45 g fargeløst fast stoff, bestemt ved tynnsjiktskromatografi til å være identisk med forbindelsen oppnådd i eksempel 9, nemlig 5,8-dihydro-5-(metylamino)-8-okso-l,3-dioksolo-[4,5-g]kinolin-7-karboksylsyre.
Eksempel 11.
Etyl 5, 8- dihydro- 5-( metylamino)- 8- okso- l, 3- dioksolo[ 4, 5-gj- kinolin- 7- karboksylat [VI; R er CH^, R" er C2H5],
Til en suspensjon av 4,1 g (0,013 mol) etyl 5,8-dihydro-5-[(formyl)metylamino]-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat (eksempel 6) i 40 ml varm, absolutt etanol, ble det tilsatt en oppløsning av 0,8 g (0,013 mol) kaliumhydroksyd (85%) i 2,6 ml vann. Blandingen ble oppvarmet ved nær kokepunktet for etanolen i ca. 10 minutter, og deretter avkjølt i et isbad. Det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med absolutt etanol og eter. Etter en ytterligere vasking med vann, tetrahydrofuran og eter og tørking ved 0,1 mm natten over, ble det oppnådd 3,1 g etyl 5,8-dihydro-5-(metylamino)-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]-kinolin-7-karboksylat, som fargeløse krystaller, smp. 211-218°C.
Eksempel 12.
5-( etylamino)- 5, 8- dihydro- 8- okso- l, 2- dioksolo[ 4, 5- g] kinolin-7- karboksylsyre [VI; R er C2H5, R" er H].
Til en omrørt suspensjon av 2 g (0,006 mol) etyl 5-[etyl-(formyl)amino]-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]-kinolin-7-karboksylat (eksempel 8) i 53,8 ml tilbakeløpskokende etanol, ble det tilsatt en oppløsning av 0,9 g (0,014 mol) kaliumhydroksyd i 3 ml vann i løpet av ca. 2 minutter. Etter noen ytterligere minutter med tilbakeløpskoking,
ble 30 ml ytterligere etanol tilsatt og tilbakeløpskoking fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hensatt natten over, deretter avkjølt i et isbad og det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med absolutt alkohol og eter, og dette ga 2 g 5-(etylamino)-5,8-dihydro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylsyre i form av dens kaliumsalt hemihydrat, smp. 242°C (dekomp.) etter tørking i flere dager ved 75°C (0,1 mm).
Eksempel 13.
Etyl 5-[ formyl( propyl) amino1- 5, 8- dihydro- 8- okso- l, 3-dioksolo[ 4, 5- g] kinolin- 7- karboksylat [V; R er CH3CH2CH2,
R' er CH2CH3].
Til en omrørt blanding av 22,7 g (0,151 mol) kaliumkarbonat i 113 ml dimetylformamid ble det tilsatt 14,7 g (0,048 mol) etyl 5-(formylamino)-5,8-dihydro-8-okso-l,2-dioksolo-[4,5-g]kinolin-7-karboksylat (eksempel 3). Blandingen ble omrørt i 30 minutter, deretter ble noen krystaller av kaliumjodid tilsatt fulgt av 33,2 ml (0,36 mol) propylbromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i et varmt vannbad i 5 timer, deretter ved romtemperatur natten over og helt i isvann. Blandingen ble ekstrahert 3 ganger med kloroform, og kloro-formekstraktene ble vasket med vann og natriumklorid oppløs-ning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum og den faste resten (16,4 g) ble oppslemmet i tetrahydrofuran, filtrert og vasket med tetrahydrofuran og eter. Produktet ble omkrystallisert fra absolutt etanol og dette ga 7,8 g etyl 5-[formyl(propyl)-amino]-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo-[4,5-g]kinolin-7-karboksylat, som fargeløse krystaller, smp. 188-192°C.
Eksempel 14 .
5, 8- dihydro- 8- okso- 5-( propylamino)- l, 3- dioksolo[ 4, 5- g] kinolin- 7- karboksylsyre [VI; R er CH3CH2CH2, R' er H], ble fremstilt fra 4 g (0,012 mol) etyl 5-[formyl(propyl)-amino]-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat (eksempel 13) og 1,8 g (0,027 mol) kaliumhydroksyd i vandig etanol, oppvarmet ved tilbakeløpstemp-eratur i 1 time. Råproduktet ble surgjort med eddiksyre og det faste produkt ble oppsamlet og tørket, og dette da 3,2 g 5 , 8-dihydro-8-okso-5-(propylamino)-1,3-dioksolo-[4,5-g]kinolin-7-karboksylsyre, som fargeløse krystaller, smp. 258.262°C.
Eksempel 15.
Etyl 5, 8- dihydro- 5-( dimetylamino)- 8- okso- l, 3- dioksolo-[ 4, 5- gIkinolin- 7- karboksylat [I; R og R' er CH3, R" er<C>2<H>5].
En blanding av 0,5 g etyl 5-amino-5,8-dihydro-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat (eksempel 1) og lo ml dimetylsulfat ble oppvarmet under omrøring ved 100°C
i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og omrørt mens fast kaliumkarbonat ble tilsatt inntil blandingen var basisk. Det organiske produktet ble ektrahert med kloroform og ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble separert ved tynnsjiktskromatografi i 2 fraksjoner som ble identifisert ved massespektroskopi. En fraksjon ble bestemt til å være mono- metylforbindelsen i eksempel 11 og den andre frak-sjonen ble identifisert som den i tittelen ovenfor angitte dimetylforbindelse.
Sluttproduktene som oppnås i oppfinnelsen er funnet å ha antibakteriell aktivitet. Den in vitro anti-bakterielle aktivitet ble bestemt ved konvensjonelle seriefortynnings-metoder. Bakteriekulturer ble dyrket i,tryptosefosfat-buljong eller hjerne-hjerte-infusjonsbuljong (inneholdende hjerteinaktivert normalt hesteserum for forsøk med S.pyoge-nes) natten over ved 37°C og deretter fortynnet i en buljong med dobbelt styrke for oppnåelse av bakterie-inokula av ca. 2 x 10^ celler/ml. Vandige oppløsninger av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse ble fremstilt ved oppløsning av den frie syreformen i 0,5 N natriumhydroksyd. Oppløsning-ene ble fortynnet med sterilt, destillert vann til 1000 mcg/ml forbindelse som den frie syre. To gangers seriefor-tynninger av utgangsoppløsninger av forbindelsen ble fremstilt i vann og 0,5 ml av hver fortynning ble overført til rørset, et sett for hvert bakterie-inokulum. Hvert rør ble deretter inokulert med 0,5 ml av den passende kulturen,
resulterende i en sluttlig bakteriekonsentrasjon på ca.
1 x 10^ celler/ml. Den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC), definert som den laveste konsentrasjon av testforbindelsen for inhibering av synlig bakterievekst, ble registrert etter 18-20 timer med statisk inkubasjon ved 37°C. Resultatene er angitt i tabell I:
Den in vivo antibakterielle aktivitet til forbindelsene
i foreliggende oppfinnelse ble bestemt hos hunnmus, 18-20 g hver, ved følgende metode: Vandige oppløsninger av forbindelsene som skulle utprøves ble fremstilt ved oppløsning av den frie syreformen i fortynnet natriumhydroksyd og fortynning av oppløsningen med destillert vann til det ønskede volum.
Kulturer av Escherichia coli Vogel fremstilt i hjerne-hjerte-infusjonsbuljong, kulturer av Klebsiella Pneumoniae 39645 dyrket i tryptose fosfatbuljong med 5% kaninserum fortynnet i den samme buljong, ble benyttet til å infisere musene som følger:
E. coli: Mus ble inokulert intraperitonealt med 0,5 ml av
7 6 bakterie-test inokulum (1,87 x 10 og 5 x 10 celler/ml, respektivt).
K. Pneumoniae: Mus ble inokulert intramuskulært i høyre bakben med 0,2 ml bakterie-test inokulum (2,05 x 10 4 celler( ml) .
Mus infisert med E. coli ble behandlet med legemiddel en gang (0,5 ml) h time etter infeksjon, idet testforbindelsen ble administrert subkutant (s.c.). Dødsfall ble registrert daglig i 7 dager.
Mus infisert med K. pneumoniae ble behandlet med legemiddel ved følgende tidspunkt: 17 timer og 1 time forut for infeksjon, 6 timer etter infeksjon og 2 ganger daglig i de neste 3 dagene. Testforbindelsen ble administrert subkutant (0,2 ml). Dødsfall ble registrert daglig i 14 dager.
Grupper av 10 dyr hver for 4 eller 5 dosenivåer, ble således behandlet og antall overlevende i hver gruppe resistrert. Verdiene for 50% beskyttende dose (PD^g) ble deretter bereg-net. De oppnådde resultater er gitt i tabell II:
Den antibakterielle aktivitet-til forbindelsene med formel VI (R" er H) avtar etter som karboninnholdet i R-gruppen øker. Den foretrukne forbindelse er således den i eksempel 9, nemlig 5,8-dihydro-5-(metylamino)-8-okso-l,3-dioksolo-[4,5-g]kinolin-7-karboksylsyre.
Mellomproduktene for forbindelsene med formel VI er for
det meste inaktive som antibakterielle midler. Forbindelsen i eksempel 2 hadde en viss in vitro aktivitet(MIC 7,8, 3,9
og 3,9 mot E. coli, P. mirab. og P. vulg., respektivt);
og forbindelsen i eksempel 7 var aktiv in vitro mot E. coli, K. pneum., P. mirab. og P. vulg. (MIC 3,13, 15,6, 7,8 og 15,6 respektivt) og hadde en PD^q -verdi på 40 in vivo mot E. coli.
De antibekaterielt aktive forbindelsene i foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles for bruk ved konvensjonelle farma-slytiske metoder: dvs. ved oppløsning eller•suspendering av forbindelsene i en farmasøytisk akseptabel bærer, f.eks. vann, vandig alkohol, glykol, oljeoppløsning eller olje-vann-emulsjon, for parenteral eller oral administrasjon; eller ved inkorporering av forbindelsene i enhetsdoserings-former som kapsler eller tabletter for oral administrasjon enten alene eller i kombinasjon med konvensjonelle hjelpemidler eller ekscipienter, f.eks. kalsiumkarbonat, stivelse, laktose, talk, magnesiumstearat, akasigummi o.l.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer; R <1> er hydrogen, formyl, alkyl med 1-3 karbonatomer, eller alkoksykarbonyl hvor alkyldelen i den sistnevnte gruppen er . identisk med R: og R" er hydrogen eller lavere alkyl; eller et alkalimetallsalt eller aminsalt av en forbindelse hvor R" er hydrogen, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med formelen:
med et amineringsmiddel, hvor R" er hydrogen eller lavere alkyl, for dannelse av forbindelsen hvor R og R' hver er hydrogenatomer;
om ønsket, formylering av en oppnådd forbindelse med formel I hvor R og R' hver er hydrogenatomer for dannelse av forbindelsen hvor R' er formyl og R" er hydrogen;
om ønsket, alkylering av en oppnådd forbindelse med formel I hvor R' er formyl eller hydrogen, med et alkylhalogenid med 1-3 karbonatomer i nærvær av en base når R' er formyl, eller et alkalimetall karbonat når R' er hydrogen, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R" er lavere alkyl, R er alkyl med 1-3 karbonatomer og R" er formyl eller alkoksykarbonyl, respektivt;
om ønsket, utsettelse av en oppnådd forbindelse med formel I for hydrolyse med en eller flere molarekvivalenter av en alkalimetallbase for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R <1> er hydrogen, idet hydrolysen gir et alkalimetallsalt av en forbindelse hvor R" er hydrogen, når to eller flere molarekvivalenter av alkalimetallbasen anvendes;
om ønsket, omdannelse av et alkalimetallsalt til den frie basen (R" er hydrogen);
om ønsket, omdannelse av en oppnådd forbindelse med formel I hvor R" er lavere alkyl til den tilsvarende forbindelsen hvor R" er hydrogen;
om ønsket, omsetning av en oppnådd forbindelse med formel I hvor R og R' begge er hydrogenatomer, med dialkylsulfat for dannelse av den tilsvarende forbindelse hvor både R og R' er alkyl med 1-3 karbonatomer; og
om ønsket, omdannelse av en oppnådd forbindelse med formel I hvor R" er hydrogen til et alkalimetall- aller aminsalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> og R" er hydrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstillling av 5,8-dihydro-5-(metylamino)-8-okso-l,3-dioksolo[4,5-gJ kinolin-7-karboksylsyre, karakterisert ved at man omsetter 8-hydroksy-l,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat med 0-(2,4-dinitrofenyl)hydroksylamin, omsetter det resulterende etyl 5-amino-5,8-dihydro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5-g <!> kinolin-7-karboksylat med metyljodid i nærvær av kaliumkarbonat, og utsetter det resulterende etyl 5,8-dihydro-5-[(metoksykarbonyl)metylamino]-8-okso-1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksylat for hydrolyse med en alkalimetallbase.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/405,263 US4439436A (en) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO832810L true NO832810L (no) | 1984-02-06 |
Family
ID=23602957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO832810A NO832810L (no) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4439436A (no) |
| EP (1) | EP0101951A1 (no) |
| JP (1) | JPS5946283A (no) |
| KR (1) | KR840005813A (no) |
| AU (1) | AU1689683A (no) |
| CA (1) | CA1218659A (no) |
| DK (1) | DK353983A (no) |
| FI (1) | FI832780A (no) |
| GR (1) | GR78962B (no) |
| IL (1) | IL69267A0 (no) |
| NO (1) | NO832810L (no) |
| NZ (1) | NZ204900A (no) |
| PH (1) | PH19689A (no) |
| PT (1) | PT77133B (no) |
| ZA (1) | ZA835239B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| US4774246A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-27 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| US4542133A (en) * | 1984-04-26 | 1985-09-17 | Abbott Laboratories | Methylenedioxy quino-benoxazine derivatives and antibacterial use |
| US4607032A (en) * | 1984-04-26 | 1986-08-19 | Abbott Laboratories | Quino-benoxazine antibacterial compounds |
| US4528285A (en) * | 1984-04-26 | 1985-07-09 | Abbott Laboratories | Methylenedioxy quino-benzothiazine derivatives |
| US4687770A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-18 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives |
| US4689325A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-25 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1076828A (en) * | 1963-12-12 | 1967-07-26 | Warner Lambert Pharmaceutical | Methylenedioxy quinoline derivatives |
| NL7101049A (no) * | 1970-01-28 | 1971-07-30 | ||
| CA942311A (en) * | 1970-07-09 | 1974-02-19 | Sumitomo Chemical Company | 1,4-dihydro-1-substituted-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivative |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
-
1982
- 1982-08-04 US US06/405,263 patent/US4439436A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-07-14 NZ NZ204900A patent/NZ204900A/en unknown
- 1983-07-15 AU AU16896/83A patent/AU1689683A/en not_active Abandoned
- 1983-07-18 IL IL69267A patent/IL69267A0/xx unknown
- 1983-07-19 ZA ZA835239A patent/ZA835239B/xx unknown
- 1983-07-20 PH PH29257A patent/PH19689A/en unknown
- 1983-07-28 EP EP83107464A patent/EP0101951A1/en not_active Withdrawn
- 1983-07-28 GR GR72072A patent/GR78962B/el unknown
- 1983-07-29 PT PT77133A patent/PT77133B/pt unknown
- 1983-08-02 FI FI832780A patent/FI832780A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 NO NO832810A patent/NO832810L/no unknown
- 1983-08-03 KR KR1019830003631A patent/KR840005813A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 DK DK353983A patent/DK353983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 CA CA000433752A patent/CA1218659A/en not_active Expired
- 1983-08-04 JP JP58143086A patent/JPS5946283A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4439436A (en) | 1984-03-27 |
| DK353983A (da) | 1984-02-05 |
| JPS5946283A (ja) | 1984-03-15 |
| PT77133B (fr) | 1986-01-24 |
| PH19689A (en) | 1986-06-13 |
| IL69267A0 (en) | 1983-11-30 |
| KR840005813A (ko) | 1984-11-19 |
| AU1689683A (en) | 1984-02-09 |
| FI832780A0 (fi) | 1983-08-02 |
| NZ204900A (en) | 1986-11-12 |
| EP0101951A1 (en) | 1984-03-07 |
| CA1218659A (en) | 1987-03-03 |
| FI832780A (fi) | 1984-02-05 |
| PT77133A (fr) | 1983-08-01 |
| ZA835239B (en) | 1984-03-28 |
| GR78962B (no) | 1984-10-02 |
| DK353983D0 (da) | 1983-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| BG60586B1 (bg) | Метод за получаване на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолиди а | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| DK162638B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| NO177934B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater | |
| KR870001944B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| CA1254568A (en) | 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h- benzo¬ij|quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives | |
| US4705782A (en) | Indene and naphthalene derivatives | |
| US4472407A (en) | Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu | |
| NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| US4327101A (en) | Quinoline compound useful as antibacterial agents in warm-blooded animals | |
| NO834094L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)kinolizin-2-carboxyl-syrer | |
| US5264454A (en) | Certain 2-oxo-tetrahydro-cycloalkyl-benzopyran-3yl ureas having acyl-CoA-cholesterol acyl transferase inhibitory activity | |
| US4496566A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US2772280A (en) | Synthesis of 4-amino-3-isoxazolidone and its derivatives | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US3301859A (en) | Cinchoninic acids and use in process for quinolinols | |
| US4293695A (en) | Furonaphthyridine compounds | |
| US5250541A (en) | Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4537906A (en) | Substituted phenylalkenoic acids and esters | |
| US4060527A (en) | Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives | |
| US5731433A (en) | Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof | |
| US4497816A (en) | 7-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridine derivatives and their antibacterial compositions | |
| US4624949A (en) | Dibenzo[b,d]thiopyran derivatives, pharmaceutical composition and use |