PT77133B

PT77133B - Procede pour la preparation de 1,3-dyoxole <4,5-g> quinolines

Info

Publication number: PT77133B
Application number: PT77133A
Authority: PT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1982-08-04
Filing date: 1983-07-29
Publication date: 1986-01-24
Also published as: PT77133A; EP0101951A1; IL69267A0; FI832780A0; NO832810L; PH19689A; DK353983A; CA1218659A; ZA835239B; GR78962B; FI832780A; KR840005813A; US4439436A; AU1689683A; DK353983D0; JPS5946283A; NZ204900A

Description

Descrição do-objecto do invento que

STERLING DRUG INC., norte-americana, (Estado de Delaware), in5 dustrial, com sede em 90 Park ! Avenue, Nova Iorque, Estado de

| Nova Iorque, Estados Unidos da

América, pretende obter em Por_

' tugal, para!

’ "PROCESSO PARA A PREPARAÇSO DE

/ ~ - 1,3-DIOXOLO^4, 5-g_y<2UINOLINAS" .

•^v../

I

0 presente invento refere-se a compostos que têm o sistema de anel de 1,3-dioxolo Q4,5-g^J quinolina

compostos esses que são úteis; como produtos intermediários e agen. tes antibacterianos e a processos para a sua preparação.

Sabe-se que cerjtas 1,3-dioxolo C4.5-U quinolinas possuem propriedades antibactjerianas. São exemplos destes compostos os da formula

COOU

na qual R é um radical alquilo inferior ou outros substituintes ligados ao átomo de azoto através de carbono (Patente dos Estados Unidos N2 3 287 458).

A Patente dos Estados Unidos N9 4 284 629 refere al guns ácidos 4_quinolona_3-carboxílicos com um substituinte de ami

54*802

Case 4700 A

na terciaria na posição 1, que se afirma possuir em actividade antibacteriana· São exemplos dos compostos nela descritos os ácidos

l-dimetilamino-6-nitro_2_metil_4_quinolona-4_carboxílico, éster de metilo (Exemplo 4)j ácidol-dimetilamino_7-cloro-6-nitro-2-metil-4-quinolona-3-carboxílico, éster de metilo (Exemplo 5)j e o ácido l-dimetilamino-7-(n-butiil_mercapto)_6-nítro_2_metil-4-quinolona-3-carboxílico, éster de'metilo (Exemplo 17). Não há qualquer referência a compostos que tem um grupo metilenodioxi ligado ao anel de fenilo.

0 presente invento refere-se a compostos da fórmula 0

COOR"

R-N-R’

na qual R é hidrogénio ou alquilo com 1-3 átomos de carbono; R’ é hidrogénio, formilo, alquilo jcom 1-3 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo em que o agrupamento alquilo deste ultimo grupo é idêntico a R; e R” é hidrogénio óu alquilo inferior; e sais de metal alcalino ou de amina dos compostos em que R" é hidrogénio.

Um composto para o tratamento de infecções bacterianas em animais incluindo seres humanos compreende uma quantidade antibacterianamente eficaz de um composto de Formula I em que R é um radical metilo ou etilo eiR' e R" são hidrogénio, juntamente com um ou mais excipientes fârmacologicamente aceitáveis.

I

l

Pode-se prepare r um composto da Formula I tratando um composto da Formula VII (incluída) com um agente de aminação,

I

em que R" é hidrogénio ou alquilo inferior, para se preparar os

I

compostos em que R e R’ são ámbos hidrogénio;

caso se pretenda, formilando um composto da Formula I assim obtido, em que R e R’ são, cada um, hidrogénio, para se

_2_

54.802

Case 4700 A

preparar os compostos em

qué

R’ é formilo e R" é hidrogénio;

caso se pretenca, alquilando um composto da Formula I assim obtido, em que R* é fformilo ou hidrogénio, com um halogeneto de alquilo com 1-3 átomcjs de carbono, na presença de uma base, quando R’ é formilo ou de· carbonato de metal alcalino, quando R* ê hidrogénio, para se obter um composto da Formula I em que R" é alquilo inferior, R é alquilo com 1-3 átomos de carbono e R¹ é formilo ou alcoxicarbonilo, respectivamente;

caso se pretenda, submetendo a hidrólise um compos₉ I

to da Formula I assim obtido,! com um ou mais equivalentes molares

ι

de uma base de metal alcalincf para se preparar um composto de ForI

mula I em que R’ é hidrogénicj, produzindo a referida hidrólise um sal de metal alcalino de um < omposto em que R" é hidrogénio quando se usam dois ou mais equivalentes molares da base de metal alcalino;

ι

I

caso se pretenda, transformando um sal de metal alcalino na base livre (R" é hidrogénio);

·/.

sicaso se pretenda, transformancjo um composto da ForI

mula I assim obtido, em que R” é alquilo inferior, no correspondente composto em que R" é hidrogénio; ,

í ^!

I ¹

caso se pretendia, fazendo reagir um composto da Formula I assim obtido em que R !e R’ sao ambos átomos de hidrogénio, com sulfato de dialquilo para se obter os correspondentes compostos em que os dois símbolos R e R* sao ambos alquilo com 1-3 átomos de carbono;

'?··

e, caso se pretenda, transformando um composto da Formula I assim obtido, em que R” é hidrogénio, num seu sal de metal alcalino ou de amina.

··* <·. ·' ·

··, \

:??··

:·.···”

-354.802

Case 4700 A

Podem-se tratar infecções bacterianas em animais, incluindo seres humanos, mediante a administração a um animal ou a um ser humano assim infectado de uma composição que compreende uma quantidade antibacterianamente eficaz de um composto de Formula I em que R é metilo ou etilo e R e R" são hidrogénio.

Na definição das significações dos símbolos na Fórmula I acima referida, a expressão "alquilo inferior" na definição de R* aplica—se preferentemente a radicais alquilo que têm entre um e quatro átomos de carbono.

A função amina 'é introduzida na posição 5 do anel de 1,3-dioxolo [M-g] quinoíina mediante tratamento do material de partida conhecido (Patente! dos Estados Unidos Ne 3 287 458) da

fórmula

VII

na qual R" é hidrogénio uo alquilo inferior, com um agente de ami

nação, por'exemplo, uma 0-arã1-hidroxilamina tal como 0_(2,4_dini

trof enil)-hidroxilamina Γ2, 4-(0„N) „C .11 ONU„~1; veja-se Tamura e * 2 2 o 3

col., J. Org. Chem. 38, 1239 [(1973). A reacção realiza-se à tempe ratura ambiente no seio de um dissolvente orgânico inerte na presença de uma base tal como carbonato de potássio, tendo com resul. tado a formação do composto de N-amino da Formula II abaixo referido.

1

A síntese dos compostos de acordo com o presente in. vento realiza-se de acordo còtn o seguinte diagrama de fluxo:

_4_

54.802

Case 4700 A

-··, ·y.

0 derivado de If-formilo (III) é preparado a partir

I

do composto de amina primárií. (II) por um modo operatório de fori

milação convencional usando 4 anidrido misto derivado de ácido

I

fórmico e de anidrido acético.

\

0 processo de alquilação realiza-se partindo ou do composto de amina primária de fórmula (XI) <jtu do derivado de N_ -formilo de fórmula (líl). No caso do primeiro, a alquilação efectua-se com um halogeneto de alquilo, preferivelmente, brometo ou

X '

iodeto, em que o alquilo tem II a 3 átomos de carbono, na presença

-5-

de um carbonato de metal alcalino, preferivelmente, de carbonato de potássio, para se obter como produto um composto de N-alquilN-(alcoxicarbonilo) (IV). No caso do derivado de N_formilo, a alquilaçao efectua-se com um halogeneto de alquilo na presença de uma base forte qualquer, por exemplo, hidróxido, carbonato ou alcoxido de metal alcalino, sendo o produto obtido um composto de N_alquil-N_formilo (V), em que o alquilo é metilo, etilo, propilo ou isopropilo. As reacções de alquilação efectuam_se a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e 100°C no seio de um dissolvente orgânico inerte.

A hidrólise alcalina de um composto de Formula IV ou V para formar um composto de N_alquilo de Formula VI efectua-se preferivelmente no seio de solução alcoólica aquosa a uma tem. peratura compreendida entre cerca de 50°C e 100°C. No caso de, nos compostos de Formula IV ou V, R" ser alquilo inferior, a hidrólise usando dois ou mais equivalentes molares de base origina um composto de Fórmula VI em que R" é hidrogénio. Por outro lado, se se utilizar apenas um equivalente molar de base, realiza-se a hidrólise selectiva do grupolalcoxicarbonilo ou formilo ligado ao azoto, obtendo-se um composto de Formula VI em que R" é alquilo inferior.

Os compostos dq Formulas III, IV e V, em que R" é

ι

alquilo inferior, podem ser facilmente transformados nos respectigénio) aquecendo_os com ácido fórrnivos ácidos livres (R" é hidrc

co para efectuar uma troca dó éster.

compostos de Formulas II e III em igina a esterificação do grupo carbo s de Formulas IV e V, respectivamenior.

i : Λ ,*

ί*·

A alquilação de que R” é hidrogénio também xilo para se obterem compostd te, era que R" é alquilo infeil·

Os compostos dq Formula I em que ambos os símbolos R e R* são alquilo com 1-3 átomos de carbono podem-se preparar faA

54.802

Case 4700 A

zendo reagir um composto de Formula IT com um sulfato dialquilo.

Os reagentes sao aquecidos em conjunto a uma temperatura compreendida entre cerca de 75 °C e 150°C.

··?

Os compostos de Formula I em que R" é hidrogénio também podem ser preparados e usados sob a forma dos seus sais de metais alcalinos ou de amina, preferivelmente, os sais de sodio, potássio ou de N-metil-glucamina.

Os seguintes exemplos ilustrarão melhor o presente

invento.

Exemplo 1

5-Amino-5,8-di-hidro-8_oxo-1 ,‘3-dioxolo C4,5-g3 quinolina-7-carbo_ xilato de etilo Qllj R" é

I

A uma mistura ajgitada de 12,8 gramas (0,049 moles) dc 8-hidróxi_l,3-dioxolo Q4> gf] quinolina-7-carboxilato de etilo e 13,5 gramas (0,098 moles) te carbonato de potássio no seio de 500 ml de dimetilformamida ac.icionaram_se 11,7 gramas (0,059 moles) de 0_(2,4-dinitrofenil)-hidrcxilamina. Agitou_se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, adicio naram.se mais 5,0 gramas de C-(2,4-dinitrofenil)-hidroxilamina p 300 ml de dimetilformamida e continuou-se a agitar de novo durante a noite. Separou-se o dissolvente invacuo,· agitou-se o resíduo em 500 ml de água e colectou-jse o produto por filtração e recrisi

talizou-se em dimetilformamida para se obterem 7,6 gramas de 5-amino_5,8-di-hidro_8-oxo-l,3-dioxolo £4,5-gJ quinolina-7-carboxi

t

lato de etilo, cristais cor de laranja palida, ponto de fusão:

251 - 253°C. '

• templo 2

I

Ácido 5-amino_5,8-di-hidro-8-|oxo_l, 3-dioxolo C4,S-0 quinolina_7-carboxílico R" é iQ

-754.802

Case 4700 A

Λ uma solução ce 4,4 gramas (0,11 moles) de hidróxido de sódio em 350 ml de água adicionaram-se 3,0 gramas (0,047 moles) de 5-amino_5,8-di_hidro_8-oxo-l,3_dioxolo [4,5-g] quinolina-7-carboxilato de etilo (ExeiAplo I), Agitou-se a suspensão resultante a cerca de 90°C durante três horas, depois arrefeceu_se até à temperatura ambiente e neutralizou_se com 9,3 ml de ácido acético. Recolheu—se o produto solido por filtraçao e recristalizou—se em dimetilformamida para se obter 10,3 gramais de ácido de 5-amino_5,8-di-hidro_8-oxo-l,3-dioxolo £4i5-g] quiriolina-7-carboxílico, cristais incolores, ponto de fusão 309 - 313°C (decomposição).

í

i

i Exemplo 3

5-(Formilamino)_5,8-di-hidro_8-oxo_l,3-dioxolo £4,5-gJ quinolina-7-carboxilato de etilo ΓΐΙΙ; R" é C II "1

Ua 3·"

Adicionou-se gota a gota ácido fórmico (17,35 gramas, 0,36 moles) a 37,0 gramas (0,36 moles) de anidrido acético a 0“C. Agitou-se a mistura a 0°C durante 15 minutos, a 50°C durante 15 minutos earrefeceu-se de novo a 0°C, Em seguida, adicionaram_se 10,0 gramas (0,036 moles) de 5-amino_5,8-di_hidro_8-oxo_1,3-dioxolo £4,5-gJ quinolina-7-carboxilato de etilo (Exemplo l) e 10 ml de ácido fórmico, Agitou_se a solução resultante a 0°C durar te uma hora à temperatura ambiente, durante uma noite. Despejou-se a mistura reaccional em 4θθ ml de água-gelo, agitou-se durante durante uma hora e recolheu-se o produto sólido por filtração e recristalizou-se em dimetilformamida para se obter 7 gramas de produto, ponto de fusão 252 - 254°C (decomposição). A posterior recristalização em dimetilformamida e em dimetilformamida-etanol originou uma amostra de 5-(fOrmilamino)_5,8-di-hidro_8-oxo-l,3dioxolo_Q4,5-g] quinolina-7-çarboxilato de etilo, cristais incolores, ponto de fusão 255 - 257°C (decomposição),

I

1

J

!

I -854.802

Case 4700 A

Ácido 5-(formilamino)-5,8-di-hidro_8-oxo_l,3-dioxolo [^4,5-g] 9^ui’

Exemplo 4

nolina-7-carboxílico £lIT.; R» é ifj

Sob um separador de Dean_Stark, aqueceu-se a refluxo durante cerca de oito horas uma mistura de cerca de 5,8 gramas de 5-(formilamino)_5,8-di-hidro_8 _oxo_1,3-dioxolo [4,5-8] quinolina—7—carboxilato de etilo (Exemplo 3) e 100 ml de ácido fórmico a 97#. Depois, destilou_se a mistura reaccional para separar 30 ml de voláteis, arrefeceu_se a agitou-se para provocar a cristalização do produto· Recolheu-sé este último por filtração e lavou-se com álcool absoluto e étér para se obter 2,3 gramas de ácido 5-(formilamino)-5,8-di-hidro- 8-oxo_l, 3-di.oxolo £4, 5-g^Jquinolina-7-carboxílico, cristais castanhos, ponto de fusão 3O2°C (decom posição),

Exemplo 5

/

5,8-Di-hidro-5-[^(metoxicarboriil)_metilaminoJ -8-oxo_ 1,3-dioxolo^

{^4,5-g^J quinolina-7-carboxilí to de etilo QTVj R é CH^,R" c

I

í

Agitou-se à teníiperatura ambiente durante 24 horas uma mistura de 6,0 gramas (0,0217 moles) de 5-amino_5,8-di-hidro_ -8-oxo-1,3-dioxolo [4,5-ε] qúinolina-7-carboxilato de etilo (Exemplo l), 30,9 gramas (0,217 moles) de iodeto de metilo e 30,0 gramas (0,217 moles) de carbonato de potássio em 90 ml de dimetilfor. mamida. A reacção estava ainda incompleta5 adicionou-se portanto mais 30,9 gramas de iodeto dç metilo e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 18 horas. Eliminou-se o dissolvente por destilação

i

in vacuo e distribuiu-se o resíduo entre clorofórmio e água. Secou.se a fase cloroformica sébre sulfato de magnésio anidro, con_ centrou-se e cromatografou-se num aparelho Waters Prep. 500 ÍIPIC. Obtfveram-se 6,5 gramas de produto que se recristalizou em acetato de etilo-hexano para se obter 6 gramas de 5,8-di-hidro_5- £(me·

_0_

54.802

Case 4700 A

toxicarbonil)_metilaminoj -8-oxo_l,3-dioxolo £4, 5-gJ quinolina-7-carboxilato de etilo, cristais incolores, ponto de fusão:

142 - 145°C.

Exemplo 6

5,8-Di_hidro_5_£ (formil) -mct.i.1 am Lno^J _S_oxo-1,3-d i. o xo lo C4,5-_K] quinolina-7-carboxilato de etilo R é Cll^, R" é C^Il^

Agitou-se à temperatura ambiente durante seis horas uma mistura de 3,θ gramas (0,01 moles) de 5-f ormi.lami.no )-5,8-d i•hidro-8-oxo_l,3-dioxolo-£4,5-gJ quino]ína-7-carboxil.ato de etilo (Exemplo 3) e 2,76 gramas (0,02 moles) de carbonato dc potássio no seio de 50 ml. de dimetilformamida (destilada de hidreto de cálcio). Adicionou-se depois iodeto de metilo (2,84 gramas, 0,02 moles) e agitou_se a suspensão resultante durante a noite. Eliminou-se o dissolvente in vacuo e distribuiu-se o resíduo entre clorofórmio e água. Secou-se a fase cloroformica sobre sulfato de magnésio anidro, descorou-se com carvão e concentrou-se de maneira a obter-se 3,1 gramas de resíduo sólido. Recristalizou_se este último em acetonitrilo para se obter 2,5 gramas de 5,S-di_hidro_5-Q(formil)_metilamino2 -8-oxd-1,3-diuxoJo Ql,S-g] quinolina-7-carboxilato de etilo, cristais incolores, ponto de fusão 242 - 244°C.

, i

' j Exemplo 7 I

Âc.ido 5-£(forini l)_metil amino jj -5,8-di-h i dro_8_oxo_l, 3-dioxolc^4, 5q^uiⁿ°bi^na-7-carboxílico -QVj R é CU,, R" é iQ

Preparou-se aquecendo 5,8-d>-hidro-5-£(formil)-metilaminoj -8-oxo-l,3-dioxolo_£4, 5-g^ qu.inolina-7-carboxilato de etilo (Exemplo 6) com ácido fórmico de acordo com o processo do Exemplo 4 O obteve-se sob a forma de lâminas incolores, ponto de fusac acima de 33°°C, quando precipitado dc uma solução do sal dc potássio por adição de ácido acético.

1

I

54.802 Case 4700 A

5-£Etil_(formil)-maincf] -5,8pdi-hidro_8-oxo_l, 3-dioxolo[^4, 5-gJ

quinolina-7-carboxilato de etilo Γν; R e R" são C 11

Preparou-se a partir de 5 gramas de 5-(formilamino)_ -5,8-di-hidro-8-oxo-l,3-dioxolo ^4,5-gJ quinolina-7-carboxilato de etilo (Exemplo 3), 4,5 gramas de carbonato de potássio e 3,7 ml de iodeto de etilo, de acordo com o processo do Exemplo 6. Obtiveram, -se assim 3,2 gramas de 5-£etil-(formil)_aminoJ -5,8-di_hidro-8-oxo-1,3-dioxoloJ^4,5-g^ quinolina-7-carboxilato de etilo, grânulos incolores, ponto de fusão 218 - 221°C, depois de recristalizados em etanol.

Exemplo 9

Ácido 5,8-di~hidro_5-(metilamino)-8-oxo-l,3_dioxolo£4, 5-gJ quino.

lina-7-carboxílico £vi; R é CH , R” é lí]

Agitou-se a 95^0 durante 4,5 horas uma mistura formada por 4,6 gramas (0,0132 moles) de 5,S-di-hidro-5-£(metoxicarbonil)-metilaminc/J -8-oxo-l,jj-dioxolo [^4,5-gJ quinolina-7-carboxi. lato de etilo (Exemplo 5), 1^6 gramas (0,0396 moles) de hidróxido de sódio e cerca de 100 ml dfe água. Arrefeceu-se a msitura reaccional, acidulou-se com 5 ml de ácido acético com agitação e conservou-se num frigorífico du:?ante a noite. Recolheu-se o produto sólido por filtração, lavou_se com água e recristalizou-se em 70 ml de dimetilformamida à ebulição. 0btiveram_se 3‘ gramas de ácido

5,8-di-hidro_5-(metilamino)-li-oxo-l, 3-dioxolo_j24, 5-gJ quinolina-7 -carboxílico, cristais incolores, ponto de fusão acima de 300°C.

Exemplo 10

Num banho de vapor de água, aqueceu-se¹ durante duas horas uma mistura formada poh 0,6 gramas (0,0019 moles) de 5,8t

I

-11W «λ ; ·

54.802 Case 4700 A

mino)-8_oxo-l, 3-dioxolo J^4, 5-di-hidro-5-£(formil)_metilamino] -8-oxo-l, 3-dioxolo C4,5-e] qui. nolina-7-carboxilato de etilo (Exemplo 6), 0,30 gramas (0,0075 moles) de hidroxido de sodio e 20 ml de água. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou_se 0,6 gramas de acido acético. Recolheu-se o precipitado resultante por filtraçao, lavou_se com 100 ml de água e secou-se in vacuo a 60°C

durante um dia para se obterÍ0,45 gramas de um sólido incolor, que

i

por cromatografia em camada fina se verificou ser idêntico ao com posto obtido no Exemplo 9, oii seja, ácido 5,S-di_hidro_S-(metilagj quinolina-7-carboxílieo.

5,8-di-hidro-5-(metilamino)if

Exemplo 11

-oxo-1,3-dioxolo [4,5-g] quinolina-7

-carboxilato de etilo £ VIj

R é CII , R" ó C₉II ]

A uma suspensãq de 4,1 gramas (0,013 moles) de 5,8-di-hidro_5-£(formil)_metilamino2 -8-oxo_l,3-dioxolo [4,5-gJ quinolina-7-carboxilato de etilo (Exemplo 6) em 4θ ml de etanol abso.

t

luto quente adicionou-se uma solução de 0,8 gramas (0,013 moles) de hidróxido de potássio (a 85%) em 2,6 ml de água. Aqueceu-se a mistura a uma temperatura próxima do ponto de ebulição do metanol durante cerca de 10 minutos è, em seguida, arrrefeceu-se num banho

I

de gelo. Recolheu-se o produijo solido por filtração e lavou-se con: etanol absoluto e com éter, l}epois de se lavar com água, tetra-hiI

drofurano e éter e se secar 0,1 mm durante a noite, obtiveram-sc

3,1 gramas de 5,8-di-hidro_5-(metilamino)-8-oxo_l,3-dioxolo [^4,5_g] quinolina-7-carboxilato t.e etilo, cristais incolores, ponto de fusão 211 - 218°C.

I

[Exemplo 12

Ácido 5-(etilamino)-5,8-di-hidro_8-oxo_1,3-dioxolo [4,5-g] quinolina-7-carboxílico R é θ

1 9

54.802

Case 4700 A

A uma suspensão

de 5-£etil_(formil)-aminoJ -5 -g] quinolj.na-7-carboxilato ri etanol aquecida a refluxo adi

agitada de 2 gramas (0,006 moles)

,8-di-hidro_8~oxo_1,3_dioxolo Γ4,5_ e etilo (Exemplo 8) em 53,8 ml de cionou-se uma so.lução de 0,9 gramas (0,014 moles) de hidroxido de potássio em 3 ml de água durante um intervalo de tempo de cerca de dois minutos. Depois de mais alguns minutos de aquecimento a refluxo, adicionaram-se mais 30 ml de eta

I

nol e continuou_se o aquecimento a refluxo durante uma hora. Dei xou_se repousar a mistura reaccional durante a noite, depois arrefeceu-se num banho de gelo e ,recolheu_se o produto sólido por filtração e lavou_se com álcool^absoluto e éter para se obter 2 sramad de acido 5-(etilamino)-5,Í8-di-hidro-8-oxo-1,3-dioxolo [4,5-g] quinolina-7-carboxílico sob a{ forma do seu sal de potássio semi-hidratado, ponto de fusão 2^2°C (decomposição), depois de ser seI

co a 75°C (0,1 mm) durante alguns dias.

Exemplo 13

I — ..... I............ ,1111 1.1»

l

5-^Formil-(propil)aminoj -5, Ej-di_hidro_8-oxo_l, 3-dioxolo C⁴’⁵-d

------j------------quinolina-7-carboxilato de etilo Γν; Ré CH Cll CII , R* é CH CH ~1 322 2 3“

--A uma mistura agitada formada por 22,7 gramas (0,151

moles) de carbonato de potássio e 113 ml de idimetilformamida adii

cionaram-se 14,7 gramas (0,048 moles) de 5-(formilamino)-5,8-di-hidro_8-oxo-l, 2_dioxolo £4,5j-6] quinolina-7-carboxilato de etilo

I ¹

(Exemplo 3). Agitou_se a mistjura durante 30 minutos; depois, adicionaram-se alguns cristais dje iodeto de potássio e 33,2 ml (0,36 moles) de brometo de propilo. Agitou-se a mistura reaccional num banho de água quente durante cinco horas, em seguida à temperatura ambiente durante a noite e depois despejou-se em gelo-água. Extraiu-se a mistura por três vezes com clorofórmio e lavaram-se os extractos clorofórmicos com água e com solução de cloreto de sodio e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro, Còncentrou-se a solução in vacuo e suspendeu-se o resíduo solido (16,4 gramas) em tetra-hidrofurano, filtrou_se e lavou-se com tetra-hidrofurano,

-1354.802

Case 4700 A

e éter. Recristalizou_se o prjoduto em etanol bteé 7,8 gramas de 5-£formilJ(propil)-amino^| -1,3-dioxolo-£4j 5-gJ quinolina-7-carboxilato incolores, ponto de fusão 188 - 192°C.

absoluto para se o-5,8-di_hidro_8-oxo_ de etilo, cristais

Exemplo 14

Ácido 5,8-di-hidro-8-oxo-5-(propilami no)_1,3í— dioxo]o p,5-g] quino] ino-7-carboxílico £vi; R c ClI CIl₂CU₂, R'' é if]

Preparou-se a partir de 4 gramas (0,012 moles) de 5-£formil-(propil)-amino^j -5,8-di-hidro-8_oxo_l, 3-dioxolo quinolina-7-carboxilato de etilo (Exemplo 13) e 1,8 gramas (0,027 moles) de hidroxido de potássio em etanol aquoso, aquecidos a refluxo durante uma hora. Acidulou-se o produto bruto com ácido acético e recolheu_se e secou-se o produto sólido para se obterem 3,2 gramas de ácido 5,8-di-bidro-8-oxo-5-(propilamino)-l, 3-dioxolo_ -[^4,5-gJ quinolina-7-carboxílico, cristais incolores, ponto de fusão 258 - 262°C.

Exemplo 15

5,8-Di-hidro-5-(dimetilamino)-8-oxo_l,3-d ioxolo p.5-í] quinolina

-7-carboxilato de etilo f"lj R e R’ são CH , R" é C II "1 *- 3 2 5-*·

Aqueceu-se a 100°C, com agitação durante 18 horas uma mistura formada por 0,5 gramas de 5-amino-5,8-di-hidro-8-oxo_ _1,3-dioxolo-Q4,5-gJ quinolina-7-carboxilato de etilo (Exemplo l) e 10 ml de sulfato de dimetilo. Despejou-se a mistura reaccional

em gelo-água e agitou-se enquanto se adicionou carbonato de potássio sólido até a mistura ser básica. Extraiu_se o produto orgânico com clorofórmio e secaram-se os extraetos sobre sulfato de magnésio anidro e eoncentraratnJ.se. Separou-se o resíduo por cromato grafia em camada fina em duaá fracções que foram identificadas por espectroscopia de massa, jVerificou-se que uma fracçao era o

!

t

-1454.802

Case 47θθ A

composto de monometilo do Ex tuída pelo composto de dimeti

emplo 1 e a outra fracçao era constilo indicado no título.

Λ-.

!>

A Requerente descobriu que os produtos finais de acordo com o presente invento possuem actividade antibacteriana. Λ actividade antibacteriana in|vitro foi determinada pelos modos o_ peratorios de diluição em série convencionais. Desenvolveram_se

culturas de bactérias em caldo de triptose fosfato ou em caldo de

ι

infusão de cérebro coração (contendo soro de cavalo normal inacti. vado pelo calor para os ensaios com S. pyogenes)a 37°C durante a noite e subsequentemente diliiiu_se com caldo de concentração dupla de maneira a obter-se inoeulos de bactérias com cerca de 2 x 10^ células/ml. Prepararam_se soluções dos compostos de acordo coir o presente invento dissolvendo o ácido livre em hidróxido de Sodic 0,5 normal. Diluiram-se as soluções com água destilada estéril a 1000 mcg/ml de composto em termos de ácido livre. Prepararam-se diluições em série de um pare dois das soluções de armazenagem dos compostos com água e transferiu-se 0,5 ml de cada diluição para

conjuntos de tubos, um conjur|to para cada inoculo de bactérias,

ι

Depois inoculou-se cada tuboicom 0,5 ml da cultura apropriada, tendo com resultado uma concentração final de bactérias igual a cerca de 1 x 10$ células/ml. Registou-se a concentração inibitória mínima (CT.M), definida como a concentração mínima do composto

ι

ensaiado que inibe o desenvolvimento visível das bactérias, ao fim de 18-20 horas de incubação estática a 37°C. Os resultados o_ btidos estão resumidos na Tabela I.

.·

-1554.802 Case 4700 A

TABELA I

I

Concentração Inibitória Mínima (mcg/ml)

Composto do Exemplo N°

Bactérias	9		12	Μ
»
Staphylococcus
aureus Smith	3/9	>15,6	>62,5
Streptococcus
pyogenes C2O3	>500		>62,5	>62,5
Escherichia			\|
coli Vogel	o,	25	I 1,0	>7,8
Klebsiella			1
pneumoniae 39645	1,	0	, 1,95	>7,8
Proteus
mirabiíis MGH-1	o,	25	1,95	>7,8
Proteus
vulgaris 9920	0,	125	0,25	3,9
Pseudomonas
aeruginosa MGH-2	15,	6	>62,5	>62,5
Determinou-se a	actividade antibacteriana	in vivo
dos compostos de	acordo com o	presente	invento em ratos	do sexo
feminino, com 18	_ 20 gramas	cada, por	meio do seguinte	modo de

proceder:

Prepararam-se soluçoes aquosas dos compostos a ser ensaiados dissolvendo o ácido livre em hidróxido de sódio diluído e diluindo a solução com água destilada até ao volume pretendido.

Usaram-sc culturas de Escherichia coli Vogel em cal do de infusão de cérebro coração e culturas de Klebsiella pneumoniae 39645 em caldo de triptose fosfato com 5 % de soro de coelho diluído com o mesmo caldo, pdra infectar os ratos, da seguinte ma neiras

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Case 4700 A

E. coli: inoculiaram-se ratos, intraperitonealmente,

com 0,5 ml do inoculo de bactjérias dc ensaio (1,57 x 10^Z e 5 x 10^C

células/ml, respectivamente);·

K. pneumoniae: inocularam-se ratos intramuscularmente, na perna posterior direita, com 0,2 m] do inoculo de bactérias de ensaio (2,05 x 10^ células/ml).

Medicaram-se os ratos infectados com E. coli uma ve2 (0,5 ml), meia hora depois da infecção, sendo o composto de ensaie administrado por via subcutânea (s.c.). Tomou-se diariamente nota das mortes durante sete dias.

Os ratos infectados com K. pneumoniae foram medicados nos seguintes intervalos de tempo: dezassete horas e uma hora antes da infecção, seis horas depois da infecção e duas vezes por dia durante os três dias seguintes. Os compostos ensaiados foram administrados por via subcutânea (0,2 ml). Tomou-se diariamente nota das mortes durante catorze dias.

Trataram-se grupos de dez animais, cada um por quaf Ϊ ,

tro ou cinco níveis de doses^ da maneira acima referida e registou-se o número de sobreviventes de cada grupo. Calcularam-se então as doses protectoras de éinquenta por cento (ΠΡ^θ). Os resultados obtidos estão indicado^ na Tabela II seguinte.

TABELA II

Composto do Exemplo NS

9

12

14

Dose Protectora	(DP^_n, mg/Kg)
E, coli	K. pneumoniae
3,3	28
7,0	50 ^z
141	>200

A actividade antibacteriana dos compostos de Formu-1754.802

Case 4700 A

ll

ii ¹

la VI (Rⁿ é H) diminui quando o número de átomos de carbono do gru po R aumenta. Assim, o composto preferido é o do Exemplo 9, nomeadamente, o acido 5,8-di_hidro_5-(metilamino)-8-oxo-1,3-dioxolo 4, 5-g quinolina-7-carboxílico^!.

Os produtos intermediários para a preparação dos con postos de Formula VI são na sua maior parte inactivos como agentes antibacterianos. 0 composto do Exemplo 2 tem uma certa actividade in vitro (CIM contra E. coli, R, mirab. e P. yulg. respeetivamente 7, 8, 3, 9 e 3,9 ^mg/Kg)j e o composto do Exemplo 7 era activo in vitro contra E. coli, K, pneum., P. mirab. e P. vulg. (CIM 31,3, 15,6, 7,8, e 15,6, respeetivamente) e tinha um valor de DP^_Q i*¹vivo contra o E. coli igual a 40 mg/Kg.

Os compostos adtibacterianamente activos de acordo com o presente invento podem ser preparados para utilização pelos processos farmacêuticos convéncionais: isto é, dissolvendo-os ou suspendendo-os em veículos fármacológicamente aceitáveis, por exen pio, água, álcool aquoso, glicol, solução em óleo ou emulsão óleo em água, para administração por via parentérica ou oral} ou incorporando-os em formas de dosagens unitárias tais como cápsulas ou comprimidos para administração por via oral ou sozinhos ou em com. binação com agentes auxiliares ou excipientes convencionais, por exemplo, carbonato de cálcio, amido, lactose, talco, estearato de magnésio, goma de acácia e semelhantes.

/

0 depósito do primeiropedido para o invento acimer^ descrito foi efectuado nos Entados Unidos da América em 4 de Agos

to de 1982, sob o NS. 405.263.

ι 1

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Claims

REIVINDICAÇÕES18, _ Processoιpara a preparaçao de ura composto de

Formula I

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54'· 8 02 Case 4700 A

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na qual R é hidrogénio ou alquilo com 1_3 átomos de carbono; R’ é hidrogénio, formilo, alquilo 'com 1-3 átomos de carbono, ou alcoxicarbonilo em que o agrupamento de alquilo d^ste último grupo é idêntico a R; e R” é hidrogénio ou alquilo inferior; ou um sal de inetal alcalino ou um sal de atnina de um composto em que Rⁿ é hidrogénio, caracterizado pelo facto de se tratar um composto da Formula VII

com um agente aminante, em que R” é hidrogénio ou alquilo inferioi para se preparar o composto em que R e R* são, cada um, átomos de hidrogénio

caso se pretenda, se formilar um composto de Formula I assim obtido, em que R e R’ são, cada um, átomos de hidrogénio para se obter um composto em que R’ é formilo e R” é hidrogénio;

caso se pretenda, se alquilar um composto da Formula I assim obtido, em que R’ é formila ou hidrogénio, com um halo, geneto de alquilo com 1-3 átomos de carbono na presença de uma base quando R* for formilo ou de um carbonato de metal alcalino quai

do R* for hidrogénio, para sç obter um composto da Formula I em

j

que R" é alquilo inferior, Rlé alquilo com 1-3 átomos de carbono e R* é formilo ou alcoxicarbúnilo, respectivamente;

1954.802

Case 4700 A

' ί·

Η

»ί

!ί

caso se pretenc la I, assim obtido, a hidro] res de qma base de metal alce Formula I, em que R* é hidro se um sal de metal alcalino

quando se utilizarem dois ou metal alcalina;

a, se submeter um composto da FÓrmuise com um ou mais equivalentes molalino para se preparar um composto de ^énio, originando a referida hidrólium composto em que R’¹ é hidrogénio mais equivalentes molares da base de

c.e

caso se pretenda, se transformar um sal de metal al. calino na base livre (R* é hidrogénio);

i: ·

.1

Fj

li

caso se pretenda, se transformar um composto da For. mula I, assim obtido, em que IR" é alquilo inferior, no correspondente composto em que R" é hidrogénio;

I

caso se pretencia, se fazer reagir um composto da Fór mula I, assim obtido, em que R e R’ são ambos átomos de hidrogêI

nio, com sulfato de dialquilc de maneira a obter-se o corresponder te composto em que R e R* sãc ambos alquilo com 1-3 átomos de carbono; e,

caso se pretenqa, se transformar um composto da Fórmula I, assim obtido, em que ^!R" é hidrogénio, num seu sal de metal alcalino ou num seu sal de amina.
2®’, _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R¹ e R" serem hidrogénio’.

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I I „
3®. — Processo ,de acordo com d reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se jpreparar ácido 5,8-dihidro-5-(metilamino)-8-oxo_l,3-dioxolo £4,5-^!g] quinolina-7-carboxílico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 8-hidróxi_l,3-dioxolo £4,5-gJ quinolina-7-carboxilato de etilo com 0_(2,4-dinitrofenil)-hidroxi. lamina, se fazer reagir o 5-amino_5,8-dihidro_8-oxo-l,3-dioxo£4,5_g^j quinolina-7-carboxilato de etilo resultante com iodeto de metilo na presença de carbonato de potássio e se submeter o 5,8-d.ihidro-5- [^(metoxicarbonil)-metilaminoj -8-oxo-1,3-dioxolo Q4j5-g3

A.:··

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V quinolina-7-carboxilato de base de metal alcalino.

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4^fi'. - Processo termediário, de Formula I, ée um composto em que R é metllc