PT86677B

PT86677B - Processo para a preparacao de cinolina-carboxamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT86677B
Application number: PT86677A
Authority: PT
Inventors: Gianfederico Doria; Anna Maria Isetta; Mario Ferrari; Domenico Trizio
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1987-02-02
Filing date: 1988-02-01
Publication date: 1992-04-30
Also published as: DE3881407D1; DE3881407T2; FI91405B; SU1563592A3; US4826837A; NZ223350A; ZA88686B; CA1309407C; HU207053B; MY103055A; IL85221A0; HUT56551A; IE880264L; AU605541B2; FI91405C; GB8702288D0; ATE90083T1; EP0277791A2; ES2058247T3; IE61161B1

Description

A presente invenção descreve um processo para a preparaçao de

4-hidroxi-cinolina-carboxamidas, e composições farmacêuticas que as contêm.

A preparaçao dos compostos de cinolina que incluem os ácidos

4-hidroxi-cinolina-3-carboxílico é descrita em Sintese de uma no va cinolina. Parte I Ciclizaçao de cloreto de mesoxalilo para se obter ácidos 4-hidroxi-cinolina-3-carboxílicos substituídas.

J.Chem, Soc. 2828 (1961).

A síntese dos ésteres alquílicos dos ácidos 4-hidroxi-cinoli^ na-3-carboxílicos utilizáveis como compostos intermédios para a preparaçao de pirazolo-cinolinas que possuem propriedades ansio — f

L.......4 .

í líticas, também estão descritas na patente de invenção francesan^s 2549833.

Além disso as 4-hidroxi-3-cinolina carboxamidas estão descritas na patente de invenção Americana n^s 3657241. Contudo não foi. atribuída utilidade a esses compostos, que são compostos intermédios para a preparaçao da 4-halogeno-cinolinas correspondentes utilizáveis como herbicidas,fungicidas e insecticidas.

A ampla forma geral dos compostos que sao objecto do pedido de patente de invenção europeu publicado n^e 205272 abrange os der_i vados dos ácidos 4-amino e 4-hidroxi-cinolina-3-carboxílicos aos quais é atribuída uma actividade depressora. Contudo, além dos ún_i cos compostos: 4-hidroxi-N,8-dipropil-cinolina-3-carboxamida e

8-cloro-4-hidroxi-N-própil-cinolina-3-carboxamida não são mencionados de um modo específico no documento europeu mais derivados

4-hidroxi-cinolina-3-carboxafflida.

Além disso nenhuns documentos de técnica anterior descrevem ou sugerem a utilização dos compostos da presente invenção como agentes imuno-moduladores ou para a preparação de composiçoes far. macêuticas que apresentam actividade imuno-moduladora.

Descobriu-se presentemente que as 4-hidroxi-3-cinolina carb_o xamidasde fórmula Geral (I), tal como aqui definidas e os seus sais aceitáveis em farmácia possuem actividade imunomoduladora.

A presente invenção portanto refere-se num primeiro objectivo, à utilização dos compostos de fórmula Geral (I) ou aos seus

sais aceitáveis em farmácia, como imuno-moduladores, também à cojn posiçoes farmacêuticas que possuem actividade, imuno—moduladora porque contêm um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal acei^ tável em farmácia, como princípio activo e ainda a utilização do composto de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável em farmácia para a preparaçao destas composições farmacêuticas.

na qual n representa zero ou um número inteiro 1 ou 2;

e R₂ representam cada um, independentemente:

a) um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo tri -— fluorometilo ou alquil C^_^;

b) um grupo hidroxi, alcoxi ou alceniloxi Cg_₄;

c) um grupo nitro, amino, formilamino ou alcanoilamino C₂_gj

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g; representa a') um grupo alquilo C^_20 ^comP^ortando , eventualmente, como substituinte um grupo de fórmula geral

considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados representam um grupo N-pirrolidinilo,

N-pi.

perazinilo, hexa-hidrozepinil-1, tiomorfolino, morfolino ou um núcleo piperidino em que os núcleos heterocíclicos podem comportar como substituintes um grupo alquilo ou um gr_u po fenilo;

b’) cicloalquilo ^C 5-10 eventualmente substituído por um grupo nre tilo;

c') núcleos heterocíclicos escolhidos entre 2- ou 3-úirrolidinilo, piperidilo ou 2-piperazinilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C^_g;

d’) isoxazolilo ou tiazolilo comportando eventualmente como subs tituintes nos núcleos heterocíclicos um grupo alquilo C^_g,· e’) piridilo comportando eventualmente um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogéneo ou grju pos alquilos

ou alcoxi

ou

7.

f') fenilo tendo eventualmente um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de halogeneo ou grupos fluorometilo alqui^{10 C}l-6 alcoxi

amino, nitro forilamino e alcanoila mino

Estes compostos e os seus sais saò referidos como compostos activos” e como compostos da presente invenção.

Da apreciaçao das referências técnicas anteriores, citadas antes, apresenta-se claramente que, dois dos compostos, abrangi dos pela fórmula geral (I) referida antes, sao compostos conhecidos e previamente mencionados na patente de invenção europeia

A-205272; outros sao abrangidos pela fórmula geral do documento europeu, mas nao estão aí especificamente mencionados; enquanto que los outros compostos de fórmula geral (I) nao estão cobertos pe documentos anteriormente existentes sobre esta matéria.

Foi notado que os derivados de 4-hidroxi-cinolina de fórmula geral (I) podem existir também sob a fórmula tautómera de cinolona com a seguinte fórmula geral

Contudo, todos os compostos da rpesente invenção sao designja dos como derivados da 4-hidroxi-cinolina.

A presente invenção também inclui no seu âmbito todos os iso^ meros possíveis, estéreo-isómeros opticos assim como as suas misturas e metabolitos e ainda os precussores metabólicos ou percur_s sores biológicos dos compostos de fórmula geral (IJ.

V >·* 8 .

Ο átomo de halogéneo é de preferência o cloro ou o fluoro.

Os grupos alquilo, alceniloxi, alcoxi e alcanoilamino podem ser de cadeia linear ou ramificada.

Um grupo alquili 0^_₂θ é de preferência um grupo C^_^g especialmente um grupo alquilo g.

Um grupo alquilo C^_g é de preferência um grupo alquilo C^_g

Um grupo alquilo C^_g é por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou terc. butilo, de preferência, metilo, etilo ou terc. butilo.

Um grupo alcenoiloxi Cg_₄ é de preferência aliloxi.

Um grupo alcoxi C^-Cg é por exemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou terc. butoxi de preferência metoxi, etoxi ou propoxi.

Um grupo cilcoalquilo C^-C^g é de preferência ciclopentilo, ciclo-hexilo ou cilo-heptilo.

Um grupo alcanoilamino Cg g é de preferência acetilamino ou propiònilamino.

Sao exemplos de sais aceitáveis em farmácia , tanto os sais com bases inorgânicas, como por exemplo hidróxido de sodio, hidrj) xido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de alumínio, co mo os sais com bases orgânicas tais como a lisina, trietilamina,

Η f .* trietanolamina, dibenzilamina, metilbenzilamina, di-(2-etil-hexil)-amina, piperidina, N-etil-piperidina, N,N-dietilamino-etilamina, N-etil-morf ina -fenetilamina, N-benzil- - fenetilamina, N-bejn zil-N, N-dimetilamina e outras aminas orgânicas aceitáveis assim como os sais com ácidos inorgânicos, por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico e sulfúrico e com ácidos orgânicos como por exem

pio o ácido tartárico,	o ácido cítrico, o ácido	maleico,	o ácido
málico, ácido fumárico,	ácido metan o-sulfónico e	o ácido	etano-
-sulfónico.
Os sais preferidos	dos compostos de fórmula	geral I	sao os
sais de sódio e os sais	de potássio.

Como se referiu anteriormente, a presente invenção também abrange no seu âmbito os bioprecursores acetiáveis em farmácia (também conhecidos por pró-fármacos), dos compostos de fórmula geral (I), isto é, compost-os que possuem uma fórmula diferente da fórmula geral (I), mas que no entanto, após administraçao a um ser humano se convertem directa ou indirectamente in vivo num com posto de fórmula geral (I).

Compostos rpeferidos da presente invenção sao os compostos de fórmula geral (I).

em que n representa zero uo o número inteiro 1 ou 2;

e

independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo

C^_₄, nitro amino ou alcoxi

R₃ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ ^R4 representa a' ) um grupo alquilo que comporta even— tualmente como substituiiite um grupo de formula geral

, em que

R' a

e R' representam cada um independentemente um grupo alquilo

1-4' ou

R’ e R' considerados em conjunto com o átomo de azoto a que 3 D estão ligados formam um grupo N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, morfolino ou um núcleo piperidino em que os anéis heterocí ~clicos podem comportar como substituinte eventualmente um grupo alquilo C₁_₂· b’’) um grupo cicloalquilo C^-7 ^comP^ortando eventualmente cq mo substituinte um grupo metilo;

c”) um grupo 2- ou 3-pirrolidinilo, piperidilo, isoxazolilo ou tiazolilo, em que os núcleoshêtérocíclicos podem comportar eventualmente como substituinte um grupo alquilo C₄_₂;

d’¹) um grupo piridilo, comportanto eventualmente um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre átomos de /

-f (

halogéneo, grupos alquilo C^_₂ ou alcóxi C^_₂;

ou e'’) um grupo fenilo comportando eventualmente um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, alquilo C^_₄, alcóxi nitro e amino;

e os seus sais aceitáveis em farmácia.

Compostos de preferência são ainda os compostos de fórmula geral (I) na qual n representa zero ou um número 1 ou 2;

e R₂ representam cada um um átomo de hidrogénio logéneo um grupo trifluorometilo alquilo ou de ha

Rg representa R^ representa:	um átomo	de hidrogénio ou um grupo alquilo ₂
a’ '	') um grupo	alquilo	^Cl-	θ comportando eventualmente como

substituintes um grupo dialquilamino C^__2> morfolino ou piperidino, ou um núcleo N-pirrolidinilo ou N-alquil (Cj_₂)“ -N-piperazinilo;

um grupo cicloalquilo comportando eventualmente como substituinte um grupo metilo;

c'”) um grupo 2- ou 3-pirrolidinilo ou isoxazolilo em que os

/ <12 . núcleos heterocíclicos comportam eventualmente como substituinte um grupo alquilo C^_₂;

d’’’) um grupo piridilo comportando eventualmente como substituinte um átomo de cloro ou brómo ou um grupo metilo ou me toxi;

ou e'¹') um grupo fenilo comportando eventualmente como;substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, a_l quilo alcoxi nitro ou amino;

e os seus sais aceitáveis em farmácia.

Exemplos particularmente preferidos dos compostos da presente invenção sao:

4-hidroxi-N-(4-piridil)-cinolina-3-carboxàmida;

4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxámida;

4-hidroxi-N-(3-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(4-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida; N-ciclohexil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metoxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

13.

4-hidroxi-N-fenetil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-butil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-nitro-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

N- (3- amino-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-trif luorometil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-bromo-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(3,5-dicloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(2,3-dicloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(4-£luoro-fenil)-4-hidroxi^cinolina-3-carboxamida;

N-( 3-fluo ro-f enil)-4-hidr oxi-cinol ina-^-3-car boxamida; 4-hidroxi-6-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-c1orο-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-clorο-4-hidroxi-N-(3-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida; 6-cloro-4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metil-N-feni1-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metoxi-N-fenil-cino lina-3-carboxamida;

N-benzi1-6-cloro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-4-hidroxi-6-metil-cinolina-3-carboxamida;

,*u

14.

N-benzi1-4-hidroxi-6-metoxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2,6-dimetil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-4-hidroxi-N-( 2-piridil )-cinolina-3-car boxamida;

N-benzil-6-flúoro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida j

6-fluoro-4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-cloro-fenil)-6-fluoro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-dimetilamino-propil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-dimetilaminaietil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-morfolino-etil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-/^ 2-(l-Éietil-pirrolidinil-2)-etil_/ -cinolina-3-car_ boxamida;

N-£ (l-etil-pirrolidinil-2)-metil_7 -4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

e os seus sais aceitáveis em farmácia, em particular os sais de sódio e os sais de potássio.

Uma classe escolhida de compostos activos de fórmula geral (I) são os compostos de fórmula geral (Ia)

OH

na qual n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2;

e R₂ representam cada um independentemente:

a) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo tri — fluorometilo

b) um grupo hidroxi ou alcoxi. C

1-6 alceniloxi

3-4

c) um grupo nitro amino, formilamino ou alcanoilamino ^C2~^C8^!

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 0^_θ;

^R4 representa:

a') um grupo alquilo 0^_₂θ comportando eventualmente como substituinte um grupo de fórmula geral

na qual

R_& e R^ representam cada um independentemente um grupo fenilo ou alquilo C, , , ou R e R, considerados em con l-o a d — junto com o átomo de azoto a que estáo ligados consti tuem um grupo N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, hexa-hidroazepinilo-1, tiomorfolino, morfolino ou um núcleo piperidino em que os núcleos heterocíclicos podem comportar eveii tualmente como substituinte um grupo alquilo ou fe nilo ;

/6.

b') um grupo cicloalquilo comportando eventualmente mo substituinte um grupo metilo;

c’) núcleos heterocíclicos escolhidos entre 2- ou 3-pirrolidinilo, piperidinilo ou 2-piperazinilo, comportando even tualmente, como substituinte um grupo alquilo C^_g;

d’) núcleos heterocíclicos como isoxazolilo comportando,; everi tualmente, como substituinte um grupo alquilo C^_^;

e’) um grupo piridilo comportando eventualmente um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_g ^e alcoxi ou f') fenilo, comportando eventualmente um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre o átomo de halogéneo, ou o grupo trifluorometilo, alquilo C

1-6’ ^alcoxi amino, nitro, formilamino ou alcanoil amino C_{o o};

2—8 e os seus sais aceitáveis em farmácia, em que, quando

R^ representa um grupo alquilo C alquilo C^_g

1-10 insubstituído entáo pelo insubstituido ou ciclo menos um de entre R^ e

R2 representa um grupo formilamino ou

Nenhum dos compostos de fórmula geral alcanoil amino Cg-Cg.

(Ia) abrangidos pela fórmula geral descrita na patenta da invenção europeia EP-A-205272,

7.

está ali descrito de um modo específico.

Os compostos de fórmula geral (Ia), e os seus sais aceitáveis em farmácia, sao portanto o segundo objectivo da presente invenção. Um outro aspecto da presente invenção é porporcionar composições farmacêuticas que comtêm como princípio activo um composto de fór. mula geral (Ia) ou um seu sal aceitável em farmácia.

Sao compostos preferidos de fórmula geral (Ia) , tal como de, finida anteriormente os compostos de fórmula geral (Ia).

na qual n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2;

um independentemente um átomo de hi lo ^Cl-4’ nitro, amino ou ou um grupo alcoxi C]__4 trifluorometilo, alquir₃ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^;

^R4 ^al⁾ representa:

um grupo alquilo ^Cll-16 insubstltuído;

um grupo alquilo tendo como substituinte um grupo fórmula geral

de

na qual

R^f e R’ representam cada um independentemente um grupo a b alquilo ou R^ e R^ considerados em conjunto com

18.

o átomo de azoto a que estão ligados representam núcleos heterocíclios escolhidos entre N-pirrolidinilo, N-pipera_ zinilo, morfolino ou piperidino, comportando eventualmeii te, como substituinte um grupo alquilo ^^-2’’ c^) um grupo ciclo-hexilo comportando como substituinte um grupo metilo;

d₁) núcleo heterocíclico escolhido entre 2- ou 3-pirrolidini^ lo, piperidilo, isoxoàzolilo ou tiazolilo, comportando eveii tualmente como substituinte um grupo alquilo e^) um grupo piridilo comportando, eventualmente, um ou dois substituntes escolhidos independentemente entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_₂ ^e alcoxi C^_₂;

ou f^) um grupo fenilo comportando eventualmente um ou dois subs tituines escolhidos entre átomos de halogéneos ou grupos trifluorometilo, alquilo C^_₄salcoxi nitro e amino ;

e os seus sais aceitáveis em farmácia.

Os compostos mais preferidos de fórmula geral (Ia) , como d_e finido antes, são os compostos de fórmula geral (Ia), na qual n representa o número zero ou o número inteiro 1 ou 2;

R, ^e ^2 ^reP^resentam cada um, indepententemente, um átomo de hidrogénio, de halogéneo ou um grupo trifluorometilo alquilo C, , ou alcoxi.' C₁ 4;

1-4 119.

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ₂;

R^ representa:

^a ₂) um grupo alquilo C_{n o} comportando como substituinte um l — o grupo dialquilo - (C^_₂)— amino, morfolino, piperidino ou

N-pirrolidiniloou N-alquilo-(C^_₂)-N-piperazinilo;

b₂) um grupo 2- ou 3-pirrolidinilo ou isoxazolilo, comportan_ do eventualmente como substituinte um grupo alquilo C^_₂;

^C2^} um grupo piridilo comportando eventualmente como substi tuinte um átomo de cloro, bromo ou um grupo metilo ou me toxi;

ou um grupo fenilo, comportando eventualmente, como substi^d2>

tuinte um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo C^_₄, alcoxi nitro ou amino;

e os seus sais aceitáveis em farmácia.

Como exemplos específicos dos compostos de fórmula geral (Ia) podem mencionar-se os compostos seguintes:

4-hidroxi-N-(4-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4- hidroxi-N-(3-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(4-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metoxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-fenetil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-m etil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(2-cloro-fenil)4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-(3-nitro-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-amino-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-trifluorometil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-bromo~fenilj-A-hidroxi-cinolina-^-carboxamida;

N-(3,5-dicloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(2,3-dicloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida; 6-cloro-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida; 6-cloro-N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida; 6-cloro-4-hidroxi-N-(3-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metil-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metoxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-6-cloro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxaniida;

1.

χ f .>

N-benzil-4-hidroxi-6-metil-cinolina-3-carboxamida; N-benzil-4-hidroxi-6-metoxi-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-(2,6-dimetil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-6-fluoro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-N-(3-fluoro-fenil )-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-4-hidroxi-N-(3-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida; N-(3-cloro-fenil)-6-fluoro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-(3-dimetilamino-propil)-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-(2-dimetilamino-etil)-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-(2-morfolino-etil)-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-/^-2-(l-metil-pirrolidinil-2) etil_7 -cinolina-3-carboxamida; N-£~(l-etil-pirrolidinil-2 )-metil_/ -4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

e os seus sais aceitáveis em farmácia em especial os sais de sódio e sais de potássio.

As cinolinas de fórmula geral (I) e os seus sais assim como os compostos da classe correspondente escolhida de fórmula geral (Ia) , podem ser por exemplo preparados pelo processo que consiste em se fazer reagir um composto de fórmula geral (II).

Z

% na qual e Rg têm os significados definidos antes e Z representa um grupo carboxi ou um seu derivado funcional reactivo, com composto de fórmula geral (III).

na qual n,

R₃ e R (I) te

tem os significados definidos antes de eventualmente se converter um composto de fórmula geral num outro composto de fórmula geral (I) e/ou eventualmense converter um composto de fórmula geral (I) num seu sal aceitável em farmácia, e/ou eventualmente se converter um sal num composto livre e/ou se apropriado se preparar uma mistura de isómeros de compostos de fórmula geral (I) nos isómeros isolados.

Quando um composto de fórmula geral (II),

Z representa um derivado funcional reactivo de um grupo carboxi, isto é, por exemplo *₄) representa um grupo alcoxi-carbonilo C

2-7 de preferência alcoxicarbonilo Cg_₃;

^b4>

um grupo halogenocarbonilo de preferência clorocarbonilo ou bromocarbonilo em particular clorocarbonilo.

grupo -COOCOOR^ grupo alquilo um em que R^ representa por exemplo um , fenilo ou benzilo.

3.

A reacção entre um composto de fórmula geral (II)

na qual

Z representa um grupo carboxí e um composto de fórmula geral (III) pode ser realizada, por exemplo, na presença de um agente de condensação, tal, como, diciclo-hexilcarbodiimida,1,1-carbonil diimidazol e equivalentes, no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como benzeno, dioxano, acetonitrilo, a uma temperatura que pode variar entre cerca de 0°C e cerca de 50°C.

A reacção entre um composto de fórmula geral (II) na qual Z representa um grupo alcoxicarbonilo Cg ? e, um composto de fórnru la geral (III) pode ser realizada por exemplo mediante aquecimento na presença de ácido polifosfório ou7metano-sulfónico a uma tejn peratura que varia entre cerca de 50°C e cerca de 200°C na ausência ou na presença de um dissolvente inerte orgânico, tal como di_ metilformamida, dimetilacetamida, tolueno ou xileno; ou, alterna tivamente mediante aquecimento a uma temperatura compreendida entre cerca de 50°C e cerca de 150°C sem a presença de qualquer agente ácido ou na presença de um hidrocarboneto aromático, como por exemplo tolueno ou xileno, de preferencia destilando-se lenta^ mente em conjunto com o dissolvente o álcool alquílico livre formado durante a reacçao.

A reacção entre o composto de fórmula geral (II) em que Z re presenta um grupo halogenocarbonilo e um composto de fórmula geral (III),. pode realizar-se por exemplo no seio de um dissolvente iner.

te tal como dicloroetano, dioxano, dimetilformamida, na presença de piridina ou trietilamina como receptor ácido, a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

A reacçao entre um composto de fórmula geral (II) na qual Z representa um grupo de fórmula geral -COOCOORg na qual tem o

significado definido antes e, um composto de fórmula geral (III) pode realizar-se, por exemplo, no seio de um dissolvente inerte tal como bensno, tolueno, xileno, dioxano clorofórmio, dicloroetano, cloreto de metileno ou tetra-hidrofurano a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C e cerca de 50°C, de preferência na presença de uma base, tal como atrietilamina.

Um composto de fórmula geral (I) pode ser convertido, como se referiu antes, num outro composto de fórmula geral (I) por meio de métodos convencionais; por exemplo um grupo nitro pode converter, -se num grupo amino, mediante tratamento, por exemplo, com cloreto estanhoso.em ácido clorídrico concentrado, utilizando-se se nje cessário um codissolvente orgânico tal como ácido acético, dioxano, tetra-hidrofurano, a uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C.

Além disso, por exemplo, um grupo amino pode ser ocnvertido num grupo formilamino ou num grupo alcanoilo amino θ, por exem pio, mediante reacção com ácido fórmico ou com um anidrido alca noilo C_o—C_o, apropriado, sem a presença de qualquer dissolvente, ou no seio de um dissolvente orgânico; tal como dioxano, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, habitualmente na presença duma ba. se, tal como a piridina ou trietilamina a uma temperatura que varia entre 0°C e cerca de 100°C.

Também a salificaçao eventual de um composto de fórmula geral (I) assim como a conversão de um sal no composto livre e a separa, çao de uma mistura de isómeros nos isómeros isolados pode reali — zar-se por métodos convencionais.

Um composto de fórmula geral (II), na qual Z representa um grupo carboxi, pode preparar-se, por exemplo, mediante ciclizaçao

5.

do composto de fórmula geral (IV)

na qual

Rg e R₂ têm os significados definidos antes, seguida por hidrólise dos produtos.reaccionais com uma base alcalina diluída.

A ciclização de um composto de fórmula geral (IV) pode ser por exemplo realizada mediante tratamento com cloreto de titânio, cloreto estanhoso ou tricloreto de alumínio no seio de um dissolvente inerte tal como nitrobenzeno ou dicloroetano a uma temperatura que varie entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C.

A hidrólise dos produtos da reacção pode realizar-se, por exemplo, mediante tratamento com uma solução aquosoa de hidróxido de sódio ou de hidróxido de potássio a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual

Z representa um grupo halogeno-carbonilo podem ser preparados, por exemplo;

mediante reacção do composto correspondente de fórmula geral (II), na qual

26.

Z representa um grupo carboxi, com um halogeneto de ácido apropriado, por exemplo, cloreto de oxa lilo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo ou tribrometo de fósforo no seio de um dissolvente inerte tal como é éter ,;benze_ no, dicloroetano, dioxano, ou mesmo sem qualquer dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

Os compostos de fórmula geral (II) na quàl

Z representa um grupo alcoxi-carbonilo C₂_7 podem ser preparadas por exemplo , fazendo-se reagir os compostos correspondentes de fórmula geral (II), na qual

Z representa um grupo halogenocarbonilo, com um álcool alquí/ lico 0^ g apropriado, de preferência sem a presença de qualquer dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

Alternativamente, os compostos de fórmula geral (II), na qual

Z representa um grupo alcoxicarbonilo C₂_?

podem ser preparadas fazendo-se reagir o composto correspondente de fórmula geral (II), na qual

Z representa um grupo carboxi com um álcool alquílico apropriado na presença por exemplo de ácido clorídrico gasoso ou etereato de BF^ a uma temperatura

27.

que varia entre cerca de 50°C e cerca de 100°C.

Os compostos de fórmula geral (II), na qual

Z representa um grupo de fórmula geral -COOCOORg na qual

tem o seignificado definido antes, podem ser preparados, por exemplo, fazendo-se reagir um composto de fórmula geral (II) na qual

Z representa um grupo carboxi livre, com um composto de fórmula geral YCOOR5, na qual

Rg tem o significado efinido antes

Y representa um átomo de halogéneo, de preferência cloro ou bromo, no seio de um dissolvente tal como o benzeno, tolueno, dioxano, dicloroetano, cloreto de metileno, clorofórmio, na presença de uma.base, tal como a trietilamina, a uma temperatura compreendida

Os compostos de fórmula geral (IV) podem ser preparados por exemplo , por uma reacçao de ligação de aminas aromáticas diazota das de fórmula geral (V)

28.

na qual

RI e Rg têm os significados definidos antes com um malonato de dietilo, por exemplo, na presença de acetato de sódio para se formarem cetomalonato de dietilo fenil-hidrazonas de fórmula geral (VI)

cooc₂h₅ na qual

e R₂ têm os significados definidos antes.

Os compostos de fórmula geral (VI) sao em seguida hidrolisados, por exemplo , por meio de tratamento com solução aquosa de hidróxido de potássio ou de hidroxido de sódio em etanol à temperatura de ebulição para os correspondentes diácidos de fórmula g_e ral (VII).

¥

29.

na qual

Rj e Rg têm os significados definidos antes, e que por sua vez reagem, por exemplo com SOClg ou PCl^ no seio de um dissolvente inerte como o benzeno ou o dicloroetano à tempeta tura de refluxo para se obterem os compostos de fórmula geral (V) .

método para se obterem os compostos de fórmula geral (IV) a partir dos compostos de fórmula geral (V) sobre condições experimentais, seguindo-se o método descrito anteriormente, foi des crito por H.J. Barber in J. Chem.Soc. 2828, (1961).

Os compostos de fórmula geral (III) são compostos comerciali zados ou podem ser preparados por meio de métodos convencionais.

Os compostos de fórmula geral (V) sao compostos conhecidos e podem ser preparados por métodos de síntese conhecidos da técnica.

Quando nos compostos da presente invenção e nos seus produ tos intermédios, estão presentes grupos, tais como NHg e/ou OH, que necessitam de ser protegidos antes de se submeterem às reacções descritas anteriormente, estes podem ser protegidos antes das reacções se realizarem e, em seguida desprotegidos de acordo com métodos químicos orgânicos bem conhecidos.

Os compostos de fórmula geral (I) e (Ia) possuem actividade imuno-moduladora e podem ser utilizados em particular como agentes , 30.

X .** imuno-estimulantes, por exemplo para o tratamento de infecçoes agji das e infecções crónicas de origem bacteriana ou virai, e no tratamento de doenças neoplásicas, nos mamíferos.

A actividade imuno-moduladora dos compostos da presente inven çao é demonstrada por exemplo pelo facto de que eles efectivamente potenciam actividade citotoxica dos macrófagos sobre as células tumorais in vitro.

processo experimental para avaliar esta actividade é o seguinte: 4 grupos de murganhos são tratados por via intraperitoneal com os compostos em ensaio e em seguida, sete dias mais tarde, as células peritoneàis sao recolhidas e plaqueadas durante 2 horas a 37°C.

Após este período as paredes são lavadas para se eliminar as células nao aderentes, as células tumorais alvejadas são em segui, da adicionadas e a incubaçao é prolongada durante mais 48 horas. No fim deste período a viabilidade das células alvejadas é avalia, da por um método colorimétrico e quantificada a 570 nm.

quadro que se segue resume a actividade imunoestimulante de alguns compostos da presente invenção, obtidos de acordo com o processo experimental citado antes, relativamente a células tumorais TU5 (Eur. J. Immunol .12,320, 1982).

Composto Dose Actividade citotoxica mg/Kg/ip de macrofagos (% de inibição)

FCE 24089	10	90
FCE 25008	50	71
FCE 25051	50	80

31.

/ /

(

A actividade citòtóxica é calculada pela percentagem de inibição das células tumorais TU5 no que se refere ao seu desenvolvi, mento utilizando-se a fórmula seguinte:

Z de inibição = _____(O.D.A. - O.D.B) - , (0.D.C. - O.D.D.) (O.D.A. - O.D.B.) na qual O.D.A. = a densidade óptica das células TU5 cocultivadas e tratadas com macrófagos.

O.D.B.

densidade óptica de macrófagos isolados trji

O.D.C.

tados com densidade vehicol óptica de

TU5 coCultivados e ma .O.D.D.

crófagos tratados com o composto FCE densidade óptica de macrófagos isolados tra.

tados com o composto FCE

FCE

24089 significa

4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

FCE

25008 significa

4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

FCE

25051 significa

4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida.

Como exemplo preferido dos compostos de fórmula geral (I) ou (Ia) que têm actividade imuno-moduladora podem-se mencionar os seguintes:

4-hidroxi-N-(2-piridil )-cinolina-3-carboxamida (código interno FCE 24089).

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados com /

2. .X segurança em medicina.

Por exemplo a toxicidade aguda aproximada (DL<_q) no murganho < do composto 4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida determinada per os com uma única administração de doses aumentadas e avaliada no sétimo dia após terminar-se o tratamento é superior a 800 mg/kg. Os dados de toxicidade análogos encontram-se para outros compostos da presente invenção.

regime terapêutico para as síndromes clínicas diferentes deve ser adaptado ao tipo de patologia a ter em conta, como habitual, também à via de administração, à forma em que o composto é administrado e, à idade, peso e condições do paciente envolvido.

A via oral é utilizada em geral para todas as condições que requerem estes compostos. De preferência pode fornecer-se sob a forma de injecção intra-venosa ou infusão para o tratamento de infecções agudas.

Para regimes de manutenção são preferidas, a via oral, ou parentérica, por exemplo, intramuscular ou subcutânea.

Para estes fins os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, em doses compreendidas por exemplo entre cerca de 0,5, e cerca de 10 mg/kg de peso corporal e por dia em seres humanos adultos.

Doses de compostos activos compreendidos por exemplo entre cerca de 0,2 e cerca de 5 mg/kg de peso do corpo podem ser utilizadas para administração parentérica em seres humanos adultos. Evidentemente que estes regimes de dose podem ser adaptados para proporcionar uma resposta terapêutica óptima.

33.

^e .¾

A natureza das composições farmacêuticas que contêm os compostos desta invenção em associaçao com veículos ou dissolventes aceitáveis em farmácia, dependerão evidentemente, da via de administração adoptada.

As composições podem ser executadas de um modo convencional com os ingredientes usuais. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser administrados sob a forma de soluçoes aquosas ou oleosas ou sob a forma de suspensoe^ comprimidos , pilulas, cá. psulas de gelatina, xaropes, gotas ou supositórios.

I

Portanto, para administraçao oral, as composiçoes farmacêutji cas que contêm os compostos da presente invenção sao de preferência: comprimidos, pílulas ou cápsulas de gelatina que contêm a substância activa conjuntamente com agentes dissolventes tais có. mo lactose, dextrose, sacarose manitol, sorbitol, celulose; agentes lubrificantes, por exmeplo, a silica, talco^acido esteárico, estearato de magnésio ou estearato de cálcio e/ou polietileno-glicois; podem também conter agentes ligantes tais como, amidos, gelatina, multicelulose, carboximetilcelulose,\goma arábicatraga) canta, polivinilpirrolidona; agentes de desagregação como, amidos, ácido algínico, alginatos, glicolato de amido e de sódio, misturas efervescentes, agentes corantes; agentes edulcorantes, agentes ino lhantes tais como, lecitina, poli-sorbatos e lauril-sulfatos; e de um modo geral, substâncias inactivas do ponto de vista farmacológico não tóxicas, utilizadas nas composições farmacêuticas. As referidas preparações farmacêuticas podem ser preparadas de modo conhecido, por exemplo , por mistura, granulaçao, compressão, processos de revestimentos com açúcar ou de filme.

34.

As dispersões líquidas para amdinistraçao oral podem ser, xa_ ropes, emulsões e suspensões.

Os xaropes podem conter um veículo, por exemplo, sacarose.ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.

As suspensões e as emulsões podem conter um veículo, por exem pio, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metiicelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico.

As suspensões ou soluçoes para infecções intramusculares podem conter conjuntamente com o composto activo um veículo aceitável em farmácia, por exemplo, água estéril;_:azeite, oleato de etji lo, glicois, por exemplo', porpileno-glicol e se apropriado uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína..

As soluçoes para infecçao intravenosa ou para infusão, podem conter como veículo, por exemplo, água estéril ou de preferência podem estar sob a forma de soluções de cloreto de sódio, aquosas isotómicas.

Os supositórios podem conter conjuntamente com o ingrediente activo um veículo aceitável em farmácia, por exemplo manteiga de cacau, polietileno-glicol, um éster de ácido gordo de polioxieti leno sorbitano como agente tensioactivo-ou lecitina.

Poderá avaliar-se pelo que se segue que a presente invenção proporciona os seguintes aspectos:

(a) A utilização de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal aceitável em farmácia como agente imuno—modulador.

(b) Composiçoes farmacêuticas que possuem actividade imuno35.

/ Λ

-moduladora contendo um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável em farmácia como ingrediente activo e um veículo apropriado.

(c) A utilização de um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável em farmácia para a preparaçao de uma composição farmacêutica que possui actividade imuno-mod_u ladora.

(d) 4-hidroxi-3-cinolina-carboxamidas de fórmula geral (Ia) e os seus sais aceitáveis em farmácia.

I (e) Composiçoes farmacêuticas que contêm um veículo e/ou diluente apropriados e como princípio activo um composto de fórmula geral (Ia) ou um seu sal aceitável em farmácia .

(f) Um processo para a preparação de carboxamidas de cinolina de fórmula geral (I) e de fórmula geral (Ia) e dos seus sais aceitáveis em farmácia.

Os exemplos que se seguem ilustram mas nao limitam a presente invenção.

Exemplo 1 gramas do ácido 4-hidroxi-cinolina-3-carboxílico fizeram-se rea gir com SOCI2 33 g, à temperatura de refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento a mistura reacional foi evaporada até à secura sob vácuo e em seguida 0 resíduo de cloreto de 4-hidroxi-cinolina-3-carbonilo, foi suspenso em 700 ml de dicloroetano e reagiu com 3,95 g de 3-aminopiridina sob agitação à temperatura ambiente du

6.

rante 2 horas. 0 precipitado foi filtrado e lavado com dicloroet_a no e em seguida com água até ficar neutro. 0 produto obtido deste modo foi purificado sob uma coluna de SiOg utilizando-se como eluente clorofórmio-metanol-ácido acético a 95:5:1. A lavagem com metanol em ebulição forneceu 2,6g de 4-hidroxi-N-(3-piridil)-cino lina-3-carboxamida pura, P.F. 326-328°C, AMN (DMSO dg) Sppm: 7,3 (m) (7H; C-4, C-5 e C-6) protões de piridilo e protões de fenilo), 8,87 (d) (1H, C-2 protão de piridilo), 11,95 (bs) (1 H, CONH-).

Por meio de um procedimento análogo podem ser preparados os com — postos seguintes;

4-hidroxi-N-(4-metoxi-3-piridi1)-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida, P.F. 335-337°C;

4-hidroxi-N-metil-N-fenil-cinolina-3-carboxamida, P.F. 264-266°C;

N-etil-4-hidroxi-N-feni1-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida, P.F. 350°Cdec.; N-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida, P.F. 362-365°C; N-(3-bromo-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-(2-piridil)-metil-cinolina-3-car boxamida, P.F. 280-284°C; 4-hidroxi-N-( 3-pir idil )^ne t il-ci no li na-3-car boxamida ;

4-hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. 329-331°C; 4-hidroxi-N-(4-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. 335-337°C; 4-hidroxi-N-(3-trifluorornetil-fenil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. 332-334°C;

4-hidroxi-N-(4-nitro-fenil)-cinolina~3-carboxamida;

N-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-N-meti1-cinolina-3-carboxamida; N-ciclohexil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida, P.F. 249-253°C;

N-ciclopentil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida; N-benzil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida, P.F. 284-7°C;

37.

N-heptil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida, P.F. 173-174°C;

N-butil-4-hidroxi-N-metil-cinolina-3-carboxamida;

N-buti1-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-tert.. butil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-ciclohexil-4-hidroxi-N-metil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N,N-dioctil-cinolina-3-carboxamida;

N-hexadecil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-metil-N-octadecil-cinolina-3-carboxamida;

N-£ (l-etil-pirrolidinilo-2)-metil J-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(3,5-dicloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(2,3-dicloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2,6-dimetil-fenil)-cinolina-3-carboxamida; P.F. 360-365°C,dec.;

4-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-nitro-fenil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. 350°C dec.

4-hidroxi-N-feneti1-cino1ina-3-carboxamida;

N-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-c'inolina-3-carboxamida;

N-(2-cloro-benzil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-metoxi-benzil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-metoxi-benzil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-dimetilamino-etil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(2-dietilamino-etil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N- [2 2-(4-metil-piperazinil-l)-etil J-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-piperidino-etil)-cinolina-3-carboxamida;

.

i V

4-hidroxi-N-£ 2-(pirrolidinil-l)-etilJ-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-[2-(l-metil-pirrolidinil-2)-etil J-cinolina-3-carboxa. mida;

4-hidroxi-N-(2-morfolino-etí1)-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-(3-dimetilamino-propil)-cinolina-3-carboxamida P.F. 196-198°C;

4-hidroxi-N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-cinolina-3-carboxamida; N-cicloheptil-4 —hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-metil-cilcohexil)-cinolina-3-carboxamida;

e

4-hidroxi-N-(4-metil-cilcohexil)-cinolina-3-carboxamida;

Exemplo 2 gramas do éster metálico do ácido 4-hidroxi-cinolina-3-carboxálico, preparados de acordo com o processo descrito no J. Chem.Soc.

687, 1968, reagiram com 16,6 g de 2-aminopiridina adicionados gota a gota em acido polifosfórico (300 g:160 g de H^PO^ e 140 g de P₂0^) sob agitaçao à temperatura de 150°C durante 10 horas. Após arrefecimento , diluição com água gelada e neutralizaçao com NaOH 35% filtrou-se o precipitado e lavou-se com água. A cristali zaçao com dimetilformamid forneceu 4,9 g de 4-hiiroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida P.F. 341-343°0.

Podem preparar-se por um processo análogo os seguintes compo_s tos:

4-hidroxi-N-(4-piridil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. 358-360°C; 4-hidroxi-N-(3-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(4-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(5-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. 339-341°C;

/ ( 39.

•κ /

4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(5-cloro-2-piridil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxaniida , P.F.

368-370°C;

4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. 344-347°C;

4-hidroxi-N-(4-metil-2-tiazolil)-cinolina-3-carboxamida, e

4-hidroxi-N-( 5-metil-3-isoxazolil)-cinolina-3-carboxamida,

Exemplo 3

I

8,8 gramas do ácido 4-hidroxi-cinolina-3-carboxilico dissolveram-

-se em 600 ml de diclorometano na presença de 5,6 g de trietilami_ na. A esta solução adicionou-se gota a gota 6 g de cloroformato de etilo diluido em diclorometano (50 ml) sob agitação a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C. A mistura foi deixada a reagir ã temperatura compreendida entre 0°C e 5°C durante 1 hora e em seguida adicionou-se 4_;55 g de 2-metilamino-piridina. A mistura reaccional foi mantida durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre 0° C e 5°C, e em seguida 2 horas à temperatura ambi | ente sob agitação. A solução orgânica foi lavada com NaHCOg a

2,5% e àgua e em seguida evaporada até a secura sob vácuo. 0 resíduo foi purificado numa coluna de SiOg utilizando-se acetato deetilo e depois acetato de etilo-metanol a 95:5 como eluente. A cristalização a partir do etanol forneceu 1,65 g de 4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. 237-239°C, RMN ( DMSO d6) A ppm : 3,43 (s) (3H, CH ), 7,0-8,3 (m) (8H, protoes de piridilo e de fenilo).

Podem preparar-se por um processo análogo os compostos seguiji tes:

f 40 .

* t '<

6-cloro-4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6,N-dimetil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metoxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida, e

8-cloro-4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida.

Exemplo 4

0,6 gramas do éster metílico do ácido 4-hidroxi-cinolina-3-carboxílico reagiram com 0,56 g de 2-amino-piridina sob agitação em

120 ml de xileno ã temperatura de refluxo durante 48 horas. Duraii te a reacção destilaram-se 60 ml de xileno lentamente.

Após arrefecimento o precipitado foi filtrado e lavado com xileno.

A cristalizaçao com dimetilformamida forneceu 0,35 g de 4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. 341-343°C.

Utilizando-se um processo análogo podem ser preparados os coin postos seguintes:

4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida , P.F. 335-337°C ; 4-hidroxi-N-(3-piridil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. 326-327°C, e

4-hidroxi-N-(4-piridil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. 358-360°C.

Exemplo 5

De acordo com os processos descritos nos Exemplos 1, 2, 3 e 4 podem preparar-se os compostos seguintes:

41.

6-clorο-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. 359-362°C ;

8-cloro-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metoxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-nitro-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-clorο-4-hidroxi-N-(3-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-4-hidroxi-N-(4-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-4-hidroxi-N-fenil-einolina-3-carboxamida, P.F. 350°C dec;

4-hidroxi-6-metoxi-N-(3-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metoxi-N-(4-piridil)-cinolina-3- carboxamida;

4-hidroxi-6-metoxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

6-terc.butil-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-fluorο-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-fluorο-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metil-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

6-terc.butil-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-nitro-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

8-cloro-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

6.8- dicloro-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6.8- diclorο-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

7.8- dicloro-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

7.8- dicloro-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6,8-dimetil-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6,8-dimetil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

/ ⁴²·

6-cloro-4-hidrοxi-N-(3-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida; ‘ ^Λ’

6-cloro-4-hidroxi-N-(3-metil-feni1)-ciηolina-3-carboxamida;

6-cloro-4-hidroxi-N-(2,6-dimetil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-6-cloro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-8-cloro-4-hidroxi-cinolina -3-carboxamida;

N-benzil-6-fluoro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-4-hidroxi-6-metil-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-6,8-dicloro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-7,8-dicioro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-4-hidroxi-6,8-dimetil-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-4-hidroxi-6-nitro-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(3,5-dicloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(2,3-dicloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-4-hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-4-hidroxi-N-(2-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-4-hidroxi-(3-nitro-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;;

N-(3-cloro-fenil)-6-fluorο-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-6-metoxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-6-metoxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-6-metoxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-6-meti1-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-4-hidroxi-N-(3-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-6-meti1-cinolina-3-carboxamida;

N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-6-meti1-cinolina-3-carboxamida;

3.

8-cloro-N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

8-cloro-N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida; 8-cloro-N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida; 8-cloro-4-hidroxi-N-(3-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

6-tert.butil-N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida; 6-tert.butil-N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

e

6-tert. butil-N-(3-cloro-f enil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida·.

Exemplo 6

3,1 gramas de 4-hidroxi-N-(3-nitro-fenil)-cinolina-3-carobxamida reagiram com 22,5 g de SnCl₂ 21^0 em 16 ml· de HCl a 37% e 144 ml de ácido acético sob agitaçao a 90°C durante 3 horas.

Após arrefecimento o precipitado foi filtrado e lavado com ácido acético, em seguida suspenso em NaOH 2N sob agitaçao durante 1 hora. 0 produto foi filtrado e lavado com água e em seguida tra. tado com solução aquosa aquecida, de NaH₂ P0^ a 5% sob agitação, filtrado e lavado com água até reacção neutra.

A cristalização a partir de dimetilformamida/etanol forneceu

2,3 g de N-(3-amino-fenil)-4-hidroxi-cinolina-carboxamida.

Por um processo análogo podem preparar-se os compostos seguiri tes:

6-amino-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida; 6-amino-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

6-amino-N-benzil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida, e

N-(4-amino-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida.

Exemplo 7 grama de N-(3-amino-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida rea giu com 5 ml de ácido acético em 50 ml de dimetilformamida na pre^ sença de 5 ml de piridina à temperatura de 80°C durante 2 horas. Após arrefecimento a mistura reaccional foi diluida com água gelada e o precipitado filtrado e lavado com água. A lavagem com eta nol aquecido forneceu 0,75 g de N-(3-acetilamino-fenil)-4-hidro xi-cinolina-3-carboxamida.

Por um processo análogo podem-se preparar os compostos seguiii tes:

6-acetilamino-4-hidroxi-N-( 2-pir idil)-cinolina-3<ar boxamida ; 6-acetilamino-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

N-(4-acetilamino-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida, e

6-acetilamino=N-benzil-4-hidroxi-cinolina-3-car boxamida.

Exemplo 8

4-HIDROXI-N- (3-piridil)-cinolina-3-carboxamida foi dissolvida me diante tratamento com uma quantidade equivalente de etóxido de s_ó dio em etanol. As soluçoes foram evaporadas até à secura e o resíduo tratado com éter isopropílico e em seguida filtrado para fornecer o sal de sódio de 4-hidroxi-N-(3-piridil)-cinolina-3-carboxamida, P.F. )> 300°C.

Por um processo idêntico podem ser preparados os compostos seguintes:

sal de sódio de 4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carobxamida*_i) sal de sódio de 4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida

45.

sal de sódio N-benzil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida.

Exemplo 9

Comprimidos com um piso individual de 150 mg contendo 50 mg de i_n grediente activo podem ser preparados do seguinte modo:

Composição para 10.000 comprimidos

4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida 500 g Lactose 710 g Amido de milho 238 g Talco em pó 36 g Estereato de magnésio 16 g

Misturam-se 4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida, lacto se e metade do amido de milho; a mistura é em seguida passada através de um peneiro com uma abertura de 0,5 mm. 0 amido de milho (18 g) é suspenso em 180 ml de água quente. A parte resultante é utilizada para granular o pó. Os grânulos são secos , passados através de um peneiro de malha 1,4 mm; em seguida a quantidade do amido restante, do talco e do estearato de magnésio são adiciona — dos cuidadosamente, misturadas e processadas sob a forma de comprimidos utilizando-se funções com 8 mm de diâmetro.

Por um processo análogo podem-se preparar comprimidos com a mesma composição mas contendo por exentplo como ingrediente activo um dos .compostos seguintes:

4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

46.

6-cloro-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida e

4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida.

Claims

Reivindicações

1Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (Ia) na qual n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2;

R₁ e R₂ representam , cada um, independentemente:

a) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo ou alquilo C^_g ;

b) um grupo hidroxi, alcoxi θ ou alceniloxi Cg_₄; ou

c) um grupo nitro, amino, formilamino ou alcanoíl (^C2-8^~ amino;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ;

representa:

-48(a') um grupo alquilo ^₁_₂θ tendo, eventualmente, como substituinte um grupo de fórmula geral qual representam pendentemente,grupo alquilo azoto conjuntamente comátomo qualencontram ligados representam núcleos clícos escolhidos entre N-pirrolidinil, .N-piperazinil, eventualmente como substituinte quilo C ou fenilo;

b’) um grupo cicloalquilo Cg tendo, eventualmente como substituinte um grupo metilo;

c’) núcleos heterocíclicos escolhidos entre 2- ou 3-pirrolidinilo, piperidilo ou 2-piperazinilo tendo, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C. <;

I —0 d’)núcleos heterocíclicos escolhidos entre isoxazolilo ou tiazolilo tendo, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo C θ;

e') piridilo comportando, eventualmente, um ou dois substituinte(s) escolhido(s) independentemente entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_g ou alcoxi C^_g,· ou f’) fenilo tendo, eventualmente um ou dois substituinte (s) escolhido(s) entre átomos de halogêneo ou grupos CF^, alquilo g, alcoxi g, amino, nitro, formilamino ou alcanoíl—(C₂_g)-amino; com a condição de pelo menos um dos símbolos R^ e R₂ representar um grupo formilamino ou alcanoil(C₂ θ)-amino quando R₄ representar um grupo alquilo insubstituído ou um grupo cicloalquilo insubstituído;

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

OH (II) na qual

R^ e R₂ têm os significados definidos antes e

Z representa um grupo carboxilo ou um seu derivado funcional reactivo, com um composto de fórmula geral

HN ^X(CH2>n-^R4 (III) na qual n, e R₄ têm os significados definidos antes, e eventualmente, de se converter um composto de fórmula geral la em um outro composto de fórmula geral Ia e/ou, eventualmente, de se converter um composto de fórmula geral Ia em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutica e/ou, eventualmente, de se converter um sal de um composto de fórmula geral Ia em um composto livre e/ou, eventualmente, de se desdobrar uma mistura de isómeros dos compostos de fórmula geral Ia nos isõmeros individuais .
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral Ia na qual n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; R^ e R₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo ₄, nitro, amino ou alcoxi C_{1 4}; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo representa:

ap um grupo alquilo C_{q ]} _c _ginsubstituído;

bp alquilo g tendo como substituinte um grupo de fórmula

R' / ^a geral - N na qual R’ e R representam , cada um, mde^VR,b pendentemente, um grupo alquilo ou R'_a e R'^ considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados representam um núcleo heterocíclico escolhido entre N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, morfolino ou piperidino, tendo eventualmente como substituinte um grupo alquilo ^c-|_2'

-51c ) ciclohexilo tendo como substituinte um grupo metilo;

dp núcleos heterociclicos escolhidos entre 2- ou 3-pirrolidinilo, piperidilo, isoxazolilo ou tiazolilo tendo, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo ^eq) piridilo tendo, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos independentemente entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C^_₂ ou alcoxi C^_₂ ou

f) fenilo tendo, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneo ou qrupos CF^, alquilo C^_₄, alcoxi nitro ou amino, e dos seus sais acei- táveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral Ia na qual n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; e R₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo ou alcoxi R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ₂; R^ representa: a₂) um grupo alquilo θ tendo como substituinte um grupo di-alquil (Cg_₂)-amino, morfolino ou piperidino ou um núcleo N-pirrolidinilo ou N-alquil(C₁_₂)-^N“PÍperazinilo;

b₂) 2- ou 3-pirrolidinilo ou isoxazolilo tendo, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo ^c-j_2^;

C₂) piridilo tendo , eventualmente, como substituinte um átomo de

-52· cloro ou bromo ou um grupo metilo ou metoxi; ou dg) fenilo tendo, eventualmente, como substituinte um ãtomo de halogéneo ou um grupo CFg, alquilo C_{1 4}, alcoxi C^_₄ nitro ou amino, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. ·
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral Ia escolhidos entre: 4-hidroxi-N-(4-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(4-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metoxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-fenetil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N(3-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxã-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N(2-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

-53·

Ν-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-nitro-fenil)-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-amino-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-trifluorometil-fenil)-cinolina-3-carboxamida,·

N-(3-bromo-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

| N-(3,5-dicloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(2,3-dicloro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-cinoliná-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metil-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(4-fluoro-fenil) -4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N- (3-fluoro-fenil) -4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-N-(3 — cloro-fenil) -4-hidroxi— ci nolina-3-carboxamida;

►

6-cloro-4-hidroxi-N-(3-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida ;

6-cloro-4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

6-cloro-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metil-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-6-metoxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-6-cloro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-4-hidroxi-6-metil-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-4-hidroxi-6-metoxi-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2_/6-dimetil-fenil)cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-4-hidroxi-N-fenil-cinolina-3-carboxamida;

-54·

6-fluoro-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinolina-3-carboxamida;

N-benzil-6-fluoro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-N-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida;

6-fluoro-4-hidroxi-N-(3-metil-fenil)-cinolina-3-carboxamida | N_(3-cloro-fenil)-6-fluoro-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida

4-hidroxi-N- (3-dimetilamino-propil) -cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-dimetilamino-etil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-(2-morfolino-etil)-cinolina-3-carboxamida;

4-hidroxi-N-[2-(1-metil-pirrolidinil-2)-etil]-cinolina-3-carboxamida;e

N-[(1-etil-pirrolidinil-2)-metil]-4-hidroxi-cinolina-3-carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

>
5.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de neoplasias e infecções agudas e crónicas de origem bacteriana e virai em mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva, compreendida entre 14 e 700 mg de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal, como ingrediente activo, com iam veículo e/ou um diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,