HU207053B - Process for producing cinnolinecarboxamide derivatives and pharmaceuitcal compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing cinnolinecarboxamide derivatives and pharmaceuitcal compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU207053B HU207053B HU88435A HU43588A HU207053B HU 207053 B HU207053 B HU 207053B HU 88435 A HU88435 A HU 88435A HU 43588 A HU43588 A HU 43588A HU 207053 B HU207053 B HU 207053B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- carboxamide
- cinnoline
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/28—Cinnolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 207 053 B
A találmány szerinti úgy járnak el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rl jelentése a fenti és
Z jelentése karboxilcsoport vagy ennek reakcióképes származéka egy (III) általános képetű vegyülettel - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatnak és - kívánt esetben - az (la) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítják át és/vagy - kívánt esetben - az (la) általános képletű vegyület sóját szabad vegyületté alakítják át.
A találmány tárgya eljárás 4-hidroxi-cinnolin-karboxamid-származékók és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Cinnolinvegyületeket - beleértve 4-hidroxi-cinnolin-3-karbonsavakat - írnak le az „A new Cinnoline synthesis. Part I. Cyclization of Mesoxalyl Chlordie to give substituted 4-hydroxycinnoline-3-carboxylic acids” című közleményben [J. Chem. Soc. 2828 (1961)].
Szorongásoldó tulajdonságokkal rendelkező pirazolo-cinnolin-származékok előállításához közbenső termékként használható 4-hidroxi-cinnolin-3-karbonsav-alkil-észterek szintézisét a 2549833 számú francia szabadalmi leírás is közli.
4-Hidroxi-3-cinnolin-karboxamidokat ismertet továbbá a 3657241 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. E vegyületeknek azonban nem tulajdonítanak hasznosságot, csupán közbenső termékekként szolgálnak a herbicid, fungicid és inszekticid hatású megfelelő 4-halogén-cinnoIin-származékok előállításához.
A 205272 számon közzétett európai szabadalmi leírás tárgyát képező vegyületek általános képletének tág körébe beletartoznak a 4-amino- és a 4-hidroxi-cinnolin-3-karbonsav-származékok, amelyeket mint a központi idegrendszer fokozott izgalmi állapotát mérséklő vegyületeket írtak le. A fenti európai szabadalmi leírás azonban a 4-hidroxi-N,8-dipropil-cinnolin-3-karboxamidon és a 8-klór-4-hidroxi-N-propil-cinnolin-3karboxamidon kívül specifikusan nem említ meg további 4-hidroxi-cinnalin-3-karboxamid-származékokat. Ezenfelül a fentebb említett szabadalmi leírások egyikében sem ajánlják a találmány szerinti vegyületek immunmodulátorokként (immunválaszt módosító szerekként) való alkalmazását vagy immunmoduláló hatással rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására való felhasználását.
Azt találtuk, hogy az alábbiakban meghatározott (la) általános képletű 4-hidroxi-3-cinnolin-karboxamid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik immunmoduláló aktivitással rendelkeznek.
Ezért a találmány tárgyát az (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, illetve az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása és immunmodulátorokként való alkalmazása képezi.
A találmány szerinti vegyületek (la) általános képletében n=0 vagy 1;
R[ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R3 hidrogénatomot vagy C,-C4-alkilcsoportot jelent; R4 jelentése a’) szubsztituálatlan vagy (a) általános képletű csoporttal - ahol Ra és Rb egymástól függetlenül C|-C4-alkilcsoportot jelent - szubsztituált C,-4alki lesöpört;
b’)tiazolilcsoport;
c’) szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül egy vagy két halogénatommal, C,-C4-alkilvagy C,-C4-alkoxi-csoporttal szubsztituált piridilcsoport;
d’)szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-, C,-C4-alkil-, C|-C4-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport.
E vegyületekre és sóikra az alábbiakban mint „aktív vegyületekre” vagy „találmány szerinti vegyületekre” hivatkozunk.
Megjegyzendő, hogy az (la) általános képletű 4hidroxi-cinnolin-származékok az (Ib) általános képletű tautomer formában is létezhetnek, de a találmány szerinti valamennyi vegyületet 4-hidroxi-cinnolin-származéknak nevezzük.
A találmány oltalmi körébe beletartoznak az (la) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomerjei, sztereoizomerjei és optikai izomerjei és ezek keverékei, valamint metabolikus prekurzorai vagy bioprekurzorai.
A halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratom.
Az alkil- és alkoxi-csoportok elágazó vagy egyenes láncúak.
A C,-C4-alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy zezr-butilcsoport, előnyösebben metil-, etil- vagy zerc-butilcsoport.
A C,-C4-alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, vagy zerc-butoxi-, előnyösen metoxi-, etoxi- vagy propoxiesoport.
A gyógyászatilag elfogadható sókra példa a szervetlen bázisokkal, mint nátrium-, kálium-, kalciumvagy alumínium-hidroxiddal vagy szerves bázisokkal, mint lizinnel, trietil-aminnal, trietanol-aminnal, dibenzil-aminnal, metil-benzil-aminnal, di(2-etil-hexil)aminnal, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, N,N-dietilamino-etil-aminnal, N-etil-morfolinnal, béta-fenetilaminnal, N-benzil-béta-fenetil-aminnal, N-benzil-N,Ndimetil-aminnal és más elfogadható szerves aminokkal, valamint szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal és kénsavval, és szerves savval, például citromsavval, borkősavval, maleinsavval, almasavval, fumársavval, metánszulfonsavval és etánszulfonsavval képezett sók.
Az (la) általános képletű vegyületek sói közül előnyben részesítjük a nátrium- és a káliumsókat.
Mint fentebb említettük, a találmány magába foglalja az (la) általános képletű vegyületek gyógyászati2
HU 207 053 B lag elfogadható bioprekurzorait (profarmakonjait), azaz az (la) általános képlettől eltérő képletű vegyületeket, amelyek azonban embernek beadva in vivő körülmények között közvetlenül vagy közvetve (la) általános képletű vegyületekké alakulnak át.
A 205272 számú európai szabadalmi leírásban megadott általános képlettel leírható (la) általános képletű vegyületek egyikét sem említik ott meg specifikusan. Ezért az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítása a jelen találmány tárgyát képezi. A találmány tárgya továbbá a hatóanyagként (la) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
Előnyösek azok a fent meghatározott (la) általános képletű vegyületek, ahol n-0 vagy 1;
RÍ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
R3 hidrogénatomot vagy C|-C2-alkilcsoportot jelent; R4 jelentése a2) dKC^-Cjjalkil-amino-csoporttal szubsztituált Ci-C4-alkilcsoport;
b2) szubsztituálatlan vagy klóratommal, metilvagy metoxi-csoporttal helyettesített piridilcsoport; vagy c2) szubsztituálatlan vagy halogénatommal, trifluor-metil-, Cj—C4-alkil-, C)-C4-alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
Az (la) általános képletű vegyületekre sajátos példákként megemlíthetők a következők: 4-hidroxi-N-(4-piridil)-cinnolin-3-karboxamid; 4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid; 4-hidroxi-N-(3-piridil)-cinnolin-3-karboxamid; 4-hidroxi-N-(5-metil-2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
N-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
N-benzil-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-(3-nitro-fenil)-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-(3-trifluor-metil-fenil)-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-cinnolin-3-karboxamid;
6-klór-4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid; 4-hidroxi-N-(2,6-dimetil-fenil)-cinnolin-3-karboxamid; és
4-hidroxi-N-(3-dimetil-amino-propil)-cinnolin-3karboxamid és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a nátrium- és káliumsók.
Az (la) általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
Rj jelentése a fenti és
Z jelentése karboxilcsoport vagy ennek reakcióképes származékaegy (III) általános képletű vegyülettel - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk és - kívánt esetbenaz (la) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk át és/vagy - kívánt esetben az (la) általános képletű vegyület sóját szabad vegyületté alakítjuk át.
Ha a (II) általános képletű vegyületben Z a karboxilcsoport reakcióképes funkciós származékát jelenti, e csoport például a’v) (C2-C7)alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen (C2-C3)alkoxi-karbonil-csoport;
b’v) halogén-karbonil-csoport, előnyösen klór-karbonil- vagy bróm-karbonil-csoport, különösen klórkarbonil-csoport;
c’v) -COOCOOR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése például C^-Q-alkil-, fenil- vagy benzilcsoport.
A (II) általános képletű vegyületet - ahol Z karboxilcsoportot jelent - a (III) általános képletű vegyületettel kondenzálószer, mint diciklohexil-karbodiimid, 1,1-karbonil-diimidazol jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, mint benzolban, dioxánban, acetonitrilben hajtjuk végre, mintegy 0-50 °C közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése (C2-C7)alkoxi-karbonil-csoport, a (III) általános képletű vegyülettel például polifoszforsavval vagy metánszulfonsavval való melegítés közben mintegy 50200 °C között hajtjuk végre oldószer nélkül, vagy közömbös szerves oldószer, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, toluol vagy xilol jelenlétében; vagy a reakciót mintegy 50-150 °C hőmérsékleten savas reagens nélkül, aromás szénhidrogén, mint toluol vagy xilol jelenlétében hajtjuk végre, előnyösen a reakcióban képződött szabad alkil-alkoholt a hígítóval együtt lassan ledesztillálva.
A (II) általános képletű vegyületet - ahol Z halogén-karbonil-csoportot jelent - a (Hl) általános képletű vegyülettel például közömbös oldószerben, mint diklór-etánban, dioxánban, dimetil-formamidban, hajtjuk végre, piridin vagy trietil-amin savakceptor jelenlétében, mintegy 0-100 °C hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése -COOCOOR5 általános képletű csoport és R5 jelentése a fenti - a (ΠΙ) általános képletű vegyülettel például közömbös oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, kloroformban, diklór-etánban, metilén-kloridban, tetrahidrofuránban reagáltatjuk mintegy 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen bázis, mint trietil-amin jelenlétében.
Az (la) általános képletű vegyületek adott esetben sóvá, valamint a sóknak szabad vegyületekké történő átalakítása, és izomerkeverékeik egyedi izomerekre való elválasztása szokványos eljárásokkal hajtható végre.
A (II) általános képletű vegyületek - ahol Z karboxilcsoportot jelent - például a (IV) általános képletű vegyületet - ahol R[ jelentése a fenti - ciklizálása útján, majd a reakciótermékek híg lúggal való hidrolízisével állíthatók elő.
A (IV) általános képletű vegyület ciklizálását például titán-tetraklorid, ón-tetraklorid vagy alumínium3
HU 207 053 Β triklorid segítségével hajtható végre közömbös oldószerben, mint nitro-benzolban vagy diklór-etánban, szobahőmérséklet és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten. A reakciótermékeket például vizes nátriumvagy kálium-hidroxid-oldattal hidrolizálhatjuk mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten,
A (II) általános képletű vegyületek - ahol Z halogén-karbonil-csoportot jelent - például úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet - ahol Z karboxilcsoportot jelent - alkalmas savhalogeniddel, például oxalil-kloriddal, tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal reagáltatjuk közömbös oldószerben, mint éterben, benzolban, diklór-etánban, dioxánban, vagy oldószer nélkül, mintegy 0-100 °C hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületek, ahol Z (C2C7)alkoxi-karbonil-csoportot jelent, például úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket- ahol Z halogén-karbonil-csoportot jelent a megfelelő C^-Cg-alkil-alkohoilal reagáltatjuk előnyösen hígító nélkül, mintegy 0-100 °C hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése (C2-C7)alkoxi-karbonil-csoport, úgy is előállíthatók, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése karboxilcsoport, az alkalmas C,-C6-alkilalkohollal reagáltatjuk például hidrogén-klorid-gáz vagy bór-triflurid-éterát jelenlétében, mintegy 50100 °C hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése -COOCOOR5 általános képletű csoport és R5 jelentése a fenti, például úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Z szabad karboxilcsoportot jelent - YCOOR5 általános képletű vegyülettel - ahol
R5 jelentése a fenti és
Y halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelentreagáltatunk oldószerben, mint benzolban, toluolban dioxánban, diklór-etánban, metilén-kloridban, kloroformban, bázis, mint trietil-amin jelenlétében, mintegy 0-50 °C hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű amint - ahol R, jelentése a fenti - dietil-malonáttal kapcsolunk össze például nátrium-acetát jelenlétében, és így (VI) általános képletű dietil-ketomalonát-fenil-hidrazinokat kapunk, ahol R, jelentése a fenti. Ezután a (VI) általános képletű vegyületeket vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldat segítségével forró etanolban a megfelelő (VII) általános képletű disavakká - ahol R, jelentése a fenti - hidrolizáljuk, majd a kapott vegyületet például szulfinil-dik lóriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk közömbös oldószerben, mint benzolban vagy diklór-etánban visszafolyatási hőmérsékleten, és így (V) általános képletű vegyületeket kapunk.
A (IV) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításának a fentebb megadott kísérleti körülményeit Barber Ή. J. írta le [J. Chem. Soc. 2828 (1961)].
A (III) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban lévő termékek vagy szokványos módszerekkel előállíthatók.
Az (V) általános képletű vegyületek ismert termékek és az irodalomból jól ismert szintézisek útján előállíthatok.
Ha a találmány szerinti vegyületekben és közbenső termékeikben olyan csoportok fordulnak elő, amelyeket a reakciók elvégzése előtt meg kell védeni, úgy e csoportokat megvédjük, majd a reakciók végrehajtása után a védőcsoportokat a szerves kémiában ismert eljárások segítségével eltávolítjuk.
Az (la) általános képletű vegyületek immunmoduláló hatással rendelkeznek és emlősöknél különösen immunstimulátorokként használhatók, például heveny és idült bakteriális vagy vírusos eredetű fertőzések, valamint daganatos betegségek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek immunmoduláló aktivitását például az a tény igazolja, hogy hatásosan potencírozzák a makrofágok daganatsejtekkel szembeni citotoxikus aktivitását in vitro.
Ezt az aktivitást a következő kísérleti eljárással mutatjuk ki: 4 egérből álló csoportokat ip. a vizsgálandó vegyületekkel kezelünk, majd 7 nap múlva a hasűri sejteket összegyűjtjük és 2 órán át 37 °C-on szélesztjük. Ezután az edények falát lemossuk a le nem tapadt sejtek eltávolítása céljából, majd hozzáadjuk a tumoros célsejteket és az inkubálást 48 óráig folytatjuk. Ezután kolorimetriás módszerrel 570 nm-nél meghatározzuk az életképes célsejtek mennyiségét.
A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyület TU5 tumorsejtekkel szembeni immunstimulálő hatásának adatait foglalja össze (Eur. J, Immunoi. 12, 1982,320).
| Vegyület | Dózis mg/kg/ip. | Makrofágok citotoxikus aktivitása (%-os gátlás) |
| FCE 24089 | 10 | 90 |
| FCE 25008 | 50 | 71 |
| FCE 25051 | 50 | 80 |
A citotoxikus hatást a TU5 tumorsejtek növekedésének%-os gátlásaként fejezzük ki a következő képletet használva:
m ,,, (O.D.A.-O.D.B.) - (O.D.C.-O.D.D.) n6tbk ----.........- -.........................
ahol
O. D. A = az együtt tenyésztett TUS sejtek és oldószerrel kezelt makrofágok optikai sűrűsége
O. D. B = az oldószerrel kezelt makrofágok optikai sűrűsége
O. D. C = az együtt tenyésztett TU5 sejtek és FCE vegyülettel kezelt makrofágok optikai sűrűsége :
O. D. D = FCE vegyülettel kezelt makrofágok optikai sűrűsége.
HU 207 053 B
FCE 24089 jelentése: 4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinnolin3-karboxamid;
FCE 25008 jelentése: 4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3karboxamid,
FCE 25051 jelentése: 4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)cinnolin-3-karboxamid.
Az immunmoduláló hatással rendelkező (I) vagy (la) általános képletű előnyös vegyületek közül megemlíthető a 4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid (belső kódszám FCE 24089).
A találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban.
Egérnél például a 4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinnolin3-karboxamid megközelítő akut toxicitása (LD 50) növekvő egyszeri dózisokat alkalmazva és a per os kezelés utáni 7. napon meghatározva magasabb 800mg/kgnál. Hasonló toxicitási adatokat kaptunk a többi találmány szerinti vegyülettel is.
A különböző klinikai tünetcsoportok kezelési menetrendjének a betegség típusához kell alkalmazkodnia, szokásos módon tekintetbe véve az alkalmazás útját, az alkalmazott vegyület formáját és a beteg korát, testsúlyát és állapotát.
Általában az orális utat alkalmazzuk az ilyen kezelést igénylő betegségeknél. Heveny fertőzések kezeléséhez előnyben részesítjük az intravénás injekciót vagy infúziót.
Fenntartó kezelés esetében előnyös az orális vagy parenterális, például intramuszkuláris vagy szubkután utat választani.
Ilyen célokra a találmány szerinti vegyületeket felnőtteknek orálisan mintegy 0,5-10 mg/kg/nap dózistartományban alkalmazzuk. Parenterálisan körülbelül 0,2-5 mg/kg hatóanyagot adagolunk. Természetesen ezeket az adagolási menterendeket. úgy állítjuk be, hogy optimális terápiás választ kapjunk.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal és hígítókkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények természete ismert módon függ az alkalmazás kívánt útjától.
A készítményeket szokásos módon a szokásos segédanyagokkal állítjuk elő. Például a találmány szerinti vegyületeket vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, pirulák, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek vagy végbélkúpok formájában alkalmazhatjuk így orális alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények általában tabletták, pirulák, vagy zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítókkal, mint laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal; síkosító anyagokkal, például kovasavval, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polietilén-glikolokkal tartalmazzák; kötőanyagokat is tartalmazhatnak, mint keményítőket, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, arab mézgát, tragakantot, polivinil-pirrolidont; szétesést elősegítő szereket, mint keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; efferveszcens keverékeket; festékanyagokat; édesítőszereket, mint lecitint poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában a gyógyszerformulálásoknál használatos nem mérgező és farmakológiailag inaktív anyagokat. E gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, például keverő, granuláló, tablettázó, cukor- vagy filmbevonó eljárásokkal.
Az orálisan használandó folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek.
A szirupok vivőanyagként például szacharózt, vagy szacharózt glicerinnel, és/vagy mannitot, és/vagy szorbitot tartalmazhatnak.
A szuszpenziók és emulziók hordozóként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinilalkoholt tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injekciókhoz használatos szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Az intravénás injekciókhoz vagy infúziókhoz használt oldatok vivőanyagként például steril vizet tartalmaznak, vagy előnyösen steril vizes izotóniás sóoldatok formájában állítjuk őket elő.
A végbélkúpok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilénglikolt, polioxietilén-szorbitán-zsírsavészter felületaktív szert vagy lecitint tartalmazhatnak.
A fentiekből kitűnik, hogy a találmány lényegében a következőkre irányul:
a) Az (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik immunmoduláló szerekként való felhasználása.
• b) Hatóanyagként valamely (la) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és megfelelő hordozót tartalmazó, immunmoduláló hatással rendelkező gyógyszerkészítmények.
c) Az (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása immunmoduláló hatású gyógyszerkészítményekben.
d) (la) általános képletű cinnolin-karboxamid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására szolgáló eljárás.
A következő példák bemutatják a találmányt anélkül, hogy hatókörét korlátoznák.
7. példa
4-Hidroxi-cinnolin-3-karbonsavat (4 g) visszafolyatás közben, 2 órán át szulfmil-(di)kloriddal (33 g) reagáltatunk. Lehűtés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot (4-hidroxi-cinnolin-3-karbonil-klorid) diklór-etánban (700 ml) szuszpendáljuk és keverés közben, szobahőmérsékleten, 2 órán át 3-aminopiridinnel (3,95 g) reagáltatjuk. A csapadékot leszűrjük, és diklór-etánnal, majd vízzel semlegesre mossuk. A kapott terméket szilikagéloszlopon tisztítjuk kloroform/metanol/ecetsav (96:5:1) eluenst használva. Forró metanollal mosva 2,6g tiszta 4-hidroxi-N-(3-piridil)-cinnolin-3karboxamidot kapunk; olvadáspont 326-328 °C;
HU 207 053 B
NMR (mágneses magrezonancia spektrum) (DMSOd6) delta ppm: 7,3 (m), (7H; C-4, C-5 és C-6 piridil protonok és fenil protonok), 8,87 (d) (IH, C-2 piridil proton), 11,95 (széles s) (IH, CONH-). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-hidroxi-N-(4-metoxi-3-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid; olvadáspont 335-337 °C;
4-hidroxi-N-metil-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 264-266 °C;
N-etil-4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid;
N-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 350 °C (bomlás). N-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 362-365 °C;
N-(3-bróm-fenil)-4-hidroxi-cinnoIin-3-karboxamid;
N-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-(2-piridil)-metil-cinnoIín-3-karboxamid, olvadáspont 280-284 °C;
4-hidroxi-N-(3-piridil)-medl-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 329-331 °C;
4-hidroxi-N-(4-metil-fenil)-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 335-337 °C;
4-hidroxi-N-(3-trifluor-metil-fenil)-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 332-334 °C; 4-hidroxi-N-(4-nitro-fenil)-cinnolin-3-karboxamid; N-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-N-metÍl-cinnolin-3-karboxamid;
N-benzil-4-hidroxi-cínnolin-3-karboxamid, olvadáspont 284-287 °C;
N-butil-4-hidroxi-N-metil-cinnolin-3-karboxamid;
N-butil-4-hidroxi-cinnoIin-3-karboxamid;
N-terc-butil-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-metíl-N-oktadecil-cinnolin-3-karboxamid;
N-[(l-etil-pirrolidin-2-il)-metil]-4-hidroxi-cinnolin-3karboxamid;
N-(3,5-diklór-fenil)-4-hidroxí-cinnolin-3-karboxamid; N-(2,3-diklór-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid; N-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid; N-(3-fluor-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid; 4-hidroxi-N-(3-metil-fenil)-cinnolin-3-karboxamid; 4-hidroxi-N-(2-metil-feníl)-cinnolin-3-karboxamid; 4-hidroxi-N-(2,6-dimetil-fenil)-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 360-365 °C (bomlás); 4-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-cinnolin-3-karboxamid; 4-hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-cinnolin-3-karboxamid; 4-hidroxi-N-(3-nitro-fenil)-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 350 °C (bomlás);
N-(4-fluor-benzil)-4-hidroxi-cinnoIin-3-karboxamid;
N-(2-klór-benzil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
N-(3-metoxi-benzil)-4-hidiOXÍ-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-(3-metoxi-benzil)-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-(2-dimetil-amino-etil)-cinnoIin-3-karboxamid;
N-(2-dietil-amino-etil)-4-hidroxi-cínnoIin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-(3-dimetil-amino-propil)-cinnolin-3karboxamid, olvadáspont 196-198 °C;
4-hidroxi-N-metil-N-(2-dimetil-amino-etil)-cinnolin3- karboxamid;
2. példa
4-Hidroxi-cinnolin-3-karbonsav metil-észtert (6 g) [előállítva a J. Chem. Soc. 687 (1968) közlemény szerinti] poli foszforsav bán (300 g: lóOg H3PO4 és 140 g P2O5) 2-amino-piridinnel (16,6 g, fokozatosan hozzáadva) reagáltatunk keverés közben, 150 °C-on, lOórán át. Lehűlés után a keveréket jeges vízzel hígítjuk és 35%-os NaOH-oldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Dimetil-formamidból kristályosítva 4,9 g 4-hidroxi-N-(2-piridil)cinnolin-3-karboxamidot kapunk; olvadáspont 343 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4- hidroxi-N-(4-piridil)-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 358-360 °C;
4-hidroxi-N-(3-metil-2-piridil)-cinnoiin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-(4-metil-2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-(5-metil-2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid; olvadáspont 339-341 °C; 4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
N-(5-klór-2-piridiI)-4-hidroxi-cinnolin-karboxamid, olvadáspont 368-370 °C;
4-hidroxi-N-(2-tiazoIil)-cinnoIin-3-karboxamid, olvadáspont 344-347 °C;
3. példa
4-Hidroxi-cinnolin-3-karbonsavat (8,8 g) diklór-metánban (600 ml) oldunk trietil-amin (5,6 g) jelenlétében. Ehhez az oldathoz diklór-metánnal (50 ml) hígított etilklór-formiátot (6 g) adunk cseppenként, keverés közben, 0-5 °C közötti hőmérsékleten. A keveréket 0-5 °C-on 1 óráig reagálni hagyjuk, majd 2-metil-amino-piridint (4,55 g) adunk hozzá. A reakciókeveréket lórán át 05 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. A szerves oldatot 2,5% NaHCO3-oldattal és vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk, etil-acetát és etil-acetát/metanol (95:5) eluenst használva. Etanolból átkristályosítva l,65g 4-hidroxi-N-metiI-N-(2-piridiI)-cinnoIin3- karboxamidot kapunk; olvadáspont 237-239 °C.
NMR (DMSO-d6) delta ppm: 3,43 (s) (3H, CH3), 7,08,3 (m) (8H, fenil és piridil protonok).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
6-klór-4-hidroxÍ-N-metil-N-(2-piridiI)-cinnolin-3karboxamid;
4- hidroxi-6,N-dimetil-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
6-fluor-4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinno!in-3karboxamid; és
8-klór-4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinnolin-3karboxamid.
4. példa
4-Hidroxi-cinnolin-3-karbonsav metil-észtert (0,6 g) keverés közben, visszafolyatási hőmérsékleten, 48 óráig
HU 207 053 Β xilolban (120 ml) oldott 2-amino-piridinnel (0,56 g) reagáltatunk. A reakció folyamán lassan 60 ml xilolt ledesztillálunk. Lehűtés után a csapadékot leszűrjük és xilollal mossuk. Dimetil-formamidból kristályosítva 0,35 g 4hidroxi-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamidot kapunk; olvadáspont 341—343 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-hÍdroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 335-337 °C;
4-hidroxi-N-(3-piridil)-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 326-327 °C; és
4-hidroxi-N-(4-piridil)-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 358-360 °C.
5. példa
Az 1., 2., 3. és 4. példában leírt eljárásokat alkalmazva a következő vegyületek állíthatók elő: 6-klór-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 359-362 °C;
8-klór-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-6-metil-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-6-metoxi-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidr-oxi-6-nitro-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
6-klór-4-hidroxi-N-(3-piridil)-cinnolin-3-karboxamid; 6-klór-4-hidroxi-N-(4-piridil)-cinnolin-3-karboxamid; 6-klór-4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid, olvadáspont 350 °C (bomlás);
4-hidroxi-6-metoxi-N-(3-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-6-metoxi-N-(4-piridil)-cinnoIin-3-karboxamid;
4-hidroxi-6-metoxi-N-fenil-cínnolin-3-karboxamid;
6-tórc-butil-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
6-fluor-4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
6-fluor-4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-6-metil-N-feniI-cinnolin-3-karboxamid;
6-íerc-butil-4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-6-nitro-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid;
8-klór-4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid;
6-klór-4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinnolin-3karboxamid;
6-fluor-4-hidroxi-N-(6-metil-2-pindil)-cinnolin-3karboxamid;
4-hidroxi-6,8-dimetil-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-6,8-dimetil-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
6-klór-N-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
6-klór-N-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
6-klór-N-(3-fluor-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
6-klór-4-hidroxi-N-(3-metil-fenil)-cinnolin-3-karboxamid;
6-klór-4-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-cinnoIin-3karboxamid;
6-klór-4-hidroxi-N-(2,6-dimetil-fenil)-cinnolin-3karboxamid;
N-benzil-6-klór-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
N-benzil-8-klór-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
N-benzil-6-fluor-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
N-benzil-4-hidroxi-6-metil-cinnolin-3-karboxamid;
N-benzil-4-hidroxi-6-metoxi-cinnolin-3-karboxamid;
N-benzil-4-hidroxi-6-nitro-cinnolin-3-karboxamid;
6-klór-N-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
6-klór-N-(3,5-diklór-fenil)-4-hidroxi-cinnoIin-3karboxamid;
6-klór-N-(2,3-diklór-feniI)-4-hidroxi-cinnolin-3karboxamid;
6-klór-4-hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-cinnolin-3karboxamid;
6-klór-4-hidroxi-N-(2-metil-fenil)-cinnolin-3-karboxamid;
6-klór-4-hidroxi-N-(3-nitro-fenil)-cinnolin-3-karboxamid;
6-fluor-N-(3-fluor-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
6-fluor-N-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
N-(3-klór-fenil)-6-fluor-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
N-(3-klór-feniI)-4-hidroxi-6-metoxi-cinnolin-3karboxamid;
N-(3-fluor-fenil)-4-hidroxi-6-metoxi-cinnolin-3karboxamid;
N-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-6-metoxi-cinnolin-3karboxamid;
N-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-6-metil-cinnolin-3-karboxamid;
6-fluor-4-hidroxi-N-(3-metiI-fenil)-cinnolin-3-karboxamid;
N-(3-fluor-feníl)-4-hidroxi-6-metil-cinnolin-3-karboxamid;
8-klór-N-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
8-klór-N-(3-fluor-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;
8-klór-4-hidroxi-N-(3-metil-fenil)-cinnolin-3-karboxamid;
6-íerc-butil-N-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3karboxamid;
6-rerc-butil-N-(3-fluor-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3karboxamid; és
6-zerc-butil-N-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3karboxamid.
6. példa
4-Hidroxi-N-(3-piridil)-cinnolin-3-karboxamidot etanolban oldott ekvivalens mennyiségű nátrium-etoxidban oldunk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot izopropil-éterrel kezeljük és leszűrjük. 4-Hidroxi-N-(3-piridil)-cinnolin-3-karboxamid nátriumsót kapunk: olvadáspont 300 °C.
Hasonló eljárással állíthatók elő a következő vegyületek:
HU 207 053 Β
4-hidroxi-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid nátriumsó;
4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid nátriumsó; és
N-benzil-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid nátriumsó.
7. példa
Egyenként 150 mg tömegű és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták állíthatók elő a következőképpen:
Összetétel (10000 tablettához)
4-hídroxi-N-(2-piridil)-cinnolin-3karboxamid 500 g
Laktóz 710 g
Kukoricakeményítő 238 g
Talkum por 36 g
Magnézium-sztearát lóg.
A 4-liidroxi-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamidot, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, majd a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. Kukoricakeményítőt (18 g) meleg vízben (180 ml) szuszpendálunk. A kapott pépet a por szemcsés!tésére használjuk fel. A szemcséket megszárítjuk és 1,4 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk; ezután hozzáadjuk a keményítő fennmaradt részét, a talkumot és a magnézium-sztearátot, alaposan összekeverjük és 8 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk.
Hasonló módon állíthatók elő azonos összetételű tabletták, amelyek azonban hatóanyagként például a következő vegyületeket tartalmazzák:
4-hidroxi-N-(6-metil-2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;
4-hidroxi-N-feniI-cinnolin-3-karboxamid; 6-klór-4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid; és 4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinnolín-3-karboxamid.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol n=0 vagy 1;R[ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;R3 hidrogénatomot vagy C,-C4-alkiIcsoportot jelent; R4 jelentése a’) szubsztituálatlan vagy (a) általános képletű csoporttal - ahol Ra és Rb egymástól függetlenül C|-C4-aikilcsoportot jelent - szubsztituált Cj-4alki lesöpört;b’)tiazolilcsoport;c’) szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül egy vagy két halogénatommal, C,—C4-alkilvagy C1-C4-alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport;d’)szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-, C^-Cj-alkil-, C[-C4-alkoxi-, vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R, jelentése a fenti ésZ jelentése karboxilcsoport vagy ennek reakcióképes származéka egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk és - kívánt esetben az (la) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk át és/vagy - kívánt esetben az (la) általános képletű vegyület sóját szabad vegyületté alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol n= 0 vagy 1;R) jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;R3 hidrogénatomot vagy C|-C2-alkilcsoportot jelent; R4 jelentése a2) di(C|-C2)alkil-amino-csoporttal szubsztituáltC ]-C4-alkilcsoport;b2)szubsztituálatlan vagy klóratommal, metilvagy metoxicsoporttal helyettesített piridilcsoport; vagy c2)szubsztituálatlan vagy halogénatommal, trifluor-metil-, C|-C4-alkil-, C|-C4-alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport;azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:
- 4-hidroxi-N-(4-piridii)-cinnolin-3-karboxamid;4-hidroxi-N-(2-pirídil)-cinnolin-3-karboxamÍd;4-hidroxi-N-(3-piridil)-cinnoIin-3-karboxamid;4-hidroxi-N-(
- 5-metil-2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid;4-hidroxi-N-metil-N-(2-piridil)-cinnolin-3-karboxamid;N-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;N-benzil-4-hidroxi-cinnolin-3-karboxamid;4-hidroxi-N-(3-nitro-fenil)-cinnolin-3-karboxamid;4-hidroxi-N-(3-trifluor-metil-fenil)-cinnolin-3-karboxamid;4-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-cinnolin-3-karboxamid;
- 6-klór-4-hidroxi-N-fenil-cinnolin-3-karboxamid;4-hidroxi-N-(2,6-dimetil-fenil)-cinnolin-3-karboxamid; és4-hidroxi-N-(3-dimetil-amino-propil)-cinnolin-3karboxamid azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzaijellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (la) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - ahol n, Rb R3 és R4 az 1, igénypontban megadott jelentésű - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozókkal és/vagy hígítókkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.HU 207 053 B Int. Cl.5: C 07 D 237/28
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878702288A GB8702288D0 (en) | 1987-02-02 | 1987-02-02 | Cinnoline-carboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT56551A HUT56551A (en) | 1991-09-30 |
| HU207053B true HU207053B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=10611587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88435A HU207053B (en) | 1987-02-02 | 1988-02-01 | Process for producing cinnolinecarboxamide derivatives and pharmaceuitcal compositions comprising such compounds |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826837A (hu) |
| EP (1) | EP0277791B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63225363A (hu) |
| AT (1) | ATE90083T1 (hu) |
| AU (1) | AU605541B2 (hu) |
| CA (1) | CA1309407C (hu) |
| DE (1) | DE3881407T2 (hu) |
| DK (1) | DK48488A (hu) |
| ES (1) | ES2058247T3 (hu) |
| FI (1) | FI91405C (hu) |
| GB (1) | GB8702288D0 (hu) |
| HU (1) | HU207053B (hu) |
| IE (1) | IE61161B1 (hu) |
| IL (1) | IL85221A (hu) |
| MY (1) | MY103055A (hu) |
| NZ (1) | NZ223350A (hu) |
| PT (1) | PT86677B (hu) |
| SU (1) | SU1563592A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA88686B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8513639D0 (en) * | 1985-05-30 | 1985-07-03 | Ici America Inc | Cinnoline compounds |
| FR2683221B1 (fr) * | 1991-11-04 | 1994-03-04 | Fabre Medicament Pierre | Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| US7217722B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
| KR20020093849A (ko) | 2000-03-21 | 2002-12-16 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 | 항바이러스제로서의4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 |
| US6413958B2 (en) | 2000-03-21 | 2002-07-02 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents |
| JP2003531195A (ja) * | 2000-03-21 | 2003-10-21 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗ウイルス剤としての４−ヒドロキシシンノリン−３−カルボキサミド |
| US6624160B2 (en) * | 2000-03-21 | 2003-09-23 | Pharmacia & Upjohn Co. | 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinecarboxamides as antiviral agents |
| WO2006133391A2 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Fibrogen, Inc. | Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent |
| TW200911760A (en) * | 2007-06-19 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| KR101713402B1 (ko) * | 2015-03-06 | 2017-03-07 | 엘지전자 주식회사 | 조리기기 |
| EP4296075A1 (de) * | 2022-06-23 | 2023-12-27 | LANXESS Deutschland GmbH | Kautschukmischungen enthaltend ethoxylierten alkohol |
| WO2023247368A1 (de) * | 2022-06-23 | 2023-12-28 | Lanxess Deutschland Gmbh | Kautschukmischungen enthaltend ethoxylierten alkohol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1474399A (en) * | 1974-08-19 | 1977-05-25 | Ici Ltd | Cinnolin-3-yl carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4085103A (en) * | 1974-11-07 | 1978-04-18 | Imperial Chemical Industries Limited | 6-Substituted-4-hydroxycinnolin-3-yl-carboxylic acids and esters thereof |
| GB1472766A (en) * | 1974-11-07 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Hydroxycinnoline derivatives processes for their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| GB8513639D0 (en) * | 1985-05-30 | 1985-07-03 | Ici America Inc | Cinnoline compounds |
-
1987
- 1987-02-02 GB GB878702288A patent/GB8702288D0/en active Pending
-
1988
- 1988-01-26 US US07/148,702 patent/US4826837A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 IL IL85221A patent/IL85221A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 FI FI880376A patent/FI91405C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 AU AU10908/88A patent/AU605541B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 DK DK048488A patent/DK48488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 NZ NZ223350A patent/NZ223350A/xx unknown
- 1988-02-01 PT PT86677A patent/PT86677B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 ES ES88300823T patent/ES2058247T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-01 EP EP88300823A patent/EP0277791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-01 AT AT88300823T patent/ATE90083T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 IE IE26488A patent/IE61161B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 DE DE88300823T patent/DE3881407T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-01 ZA ZA88686A patent/ZA88686B/xx unknown
- 1988-02-01 SU SU884355119A patent/SU1563592A3/ru active
- 1988-02-01 HU HU88435A patent/HU207053B/hu unknown
- 1988-02-01 CA CA000557868A patent/CA1309407C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-02 MY MYPI88000096A patent/MY103055A/en unknown
- 1988-02-02 JP JP63022671A patent/JPS63225363A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK48488A (da) | 1988-08-03 |
| FI880376A0 (fi) | 1988-01-28 |
| IE880264L (en) | 1988-08-02 |
| MY103055A (en) | 1993-04-30 |
| ES2058247T3 (es) | 1994-11-01 |
| NZ223350A (en) | 1990-08-28 |
| PT86677A (pt) | 1988-03-01 |
| ZA88686B (en) | 1989-10-25 |
| CA1309407C (en) | 1992-10-27 |
| SU1563592A3 (ru) | 1990-05-07 |
| FI91405C (fi) | 1994-06-27 |
| JPS63225363A (ja) | 1988-09-20 |
| US4826837A (en) | 1989-05-02 |
| DE3881407D1 (de) | 1993-07-08 |
| HUT56551A (en) | 1991-09-30 |
| DE3881407T2 (de) | 1993-09-30 |
| FI91405B (fi) | 1994-03-15 |
| GB8702288D0 (en) | 1987-03-11 |
| EP0277791A3 (en) | 1990-04-18 |
| EP0277791B1 (en) | 1993-06-02 |
| EP0277791A2 (en) | 1988-08-10 |
| DK48488D0 (da) | 1988-01-29 |
| FI880376A (fi) | 1988-08-03 |
| AU1090888A (en) | 1988-08-04 |
| ATE90083T1 (de) | 1993-06-15 |
| AU605541B2 (en) | 1991-01-17 |
| IL85221A0 (en) | 1988-07-31 |
| IL85221A (en) | 1992-09-06 |
| IE61161B1 (en) | 1994-10-05 |
| PT86677B (pt) | 1992-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR860001876B1 (ko) | 헤테로고리 카르복사미드의 제조방법 | |
| BG60475B2 (bg) | 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат | |
| AU683151B2 (en) | Novel N-pyridyl carboxamides and derivatives, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| JPS61148178A (ja) | チエニルチアゾ−ル化合物 | |
| HU207053B (en) | Process for producing cinnolinecarboxamide derivatives and pharmaceuitcal compositions comprising such compounds | |
| JP2012532854A (ja) | 医薬として有用な化合物 | |
| EP0525111B1 (en) | Antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas | |
| KR20050099525A (ko) | 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법 | |
| JP4108123B2 (ja) | Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン | |
| EP0439265B1 (en) | Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use | |
| US5424308A (en) | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives | |
| KR19990023859A (ko) | 치환 퀴놀론 유도체 및 이를 함유하는 의약 | |
| EP0912554B1 (en) | Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists | |
| JP2003231633A (ja) | 医薬組成物 | |
| AU2011313236A1 (en) | 4- (methylaminophenoxy) pyrdin- 3 - yl - benzamide derivatives for treating cancer | |
| KR970002467B1 (ko) | 벤조티아디아진 유도체 | |
| EP0278603B1 (en) | Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation | |
| US5278158A (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| KR101220328B1 (ko) | 벤조사이오펜 화합물 | |
| EP0298040B1 (en) | 1,3-dithiol-2-ylidene derivatives | |
| KR20120137310A (ko) | 5-카바모일 아다만탄-2-일 아마이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 | |
| JPH10505331A (ja) | ベンジルイミダゾピリジン | |
| JPH01135770A (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |