JP2012532854A - 医薬として有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、C(=N−W−D)またはSを表し;
Bは、SまたはC(−NH−W−D)を表し;
AがC(=N−W−D)を表し、BがSを表す場合、BとNH原子との結合は単結合であるか;または
AがSを表し、BがC(−NH−W−D)を表す場合、BとNH原子との結合は二重結合であり;
Xは、−Q−[CRxRy]n−を表し;
Wは、−[CRxRy]m−または−C(O)−[CRxRy]p−を表し;
Qは、結合、−N(Ra)−、−S−、または−O−を表し;
A1〜A5は、それぞれC(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)およびC(R5)を表すか、または、代わりに、A1〜A5の2つ以下が独立してNを表してもよく;
Dは、任意選択により1つ以上のR6基で置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し;
RxおよびRyは、本発明で使用するときいずれの場合も、独立してH、ハロゲン、C1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)、アリール(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択されるか、またはRxとRyは結合して、それらが結合している炭素原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の非芳香環を形成し、この環自体が任意選択によりハロゲンまたはC1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R1〜R5は、独立してH、ハロゲン、−R7、−CF3、−CN、−NO2、−C(O)R7、−C(O)OR7、 −C(O)−N(R7a)R7b、−N(R7a)R7b、−N(R7)3 +、−SR7、−OR7、−NH(O)R7、−SO3R7、アリールもしくはヘテロアリール(アリール基およびヘテロアリール基自体が、任意選択により、かつ独立してハロゲンおよびR16から選択される1つ以上の基で置換されている)を表すか、または、互いに隣接するR1〜R5のいずれか2つは、任意選択により結合して、式Iの化合物中の必須のベンゼン環の2個の原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−R7、−OR7および=Oから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R6は、本発明で使用するときいずれの場合も、独立してシアノ、−NO2、ハロゲン、−R8、 −OR8、−N(R8)C(O)R8、−NR9R10、−SR11、−Si(R12)3、−OC(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)R14、−C(O)NR15aR15b、−S(O)2NR15cR15d、アリールもしくはヘテロアリール(アリール基およびヘテロアリール基自体が意選択により、かつ独立してハロゲンおよびR16から選択される1つ以上の基で置換されている)を表すか、または、互いに隣接するいずれか2つのR6基が、任意選択により結合して、式Iの化合物中の必須のベンゼン環の2個の原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−R7、−OR7および=Oから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R7は、本発明で使用するときいずれの場合も、HまたはC1−C6アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(後の4つの基は任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択され;
R7aおよびR7bは、独立してHもしくはC1−C6アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、または、R7aとR7bは任意選択により結合して、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−R7、−OR7および=Oから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
Ra、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15a、R15b、R15cおよびR15dは、本発明で使用するときいずれの場合も、独立してHまたはR16を表し;
R16は、本発明で使用するときいずれの場合も、任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されたC1ー6アルキルを表し;
nは、0、または、より好ましくは1もしくは2を表し;
mは、2、または、より好ましくは1もしくは0を表し;
pは、2、または、より好ましくは1もしくは0を表す}
の化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する(pharmaceutically functional)誘導体を提供するが、
ただし、Dがフェニルである場合、A1〜A5の少なくとも1つが(C−H)ではない、および/またはDが1つ以上の−R6基で置換されていることを条件とする。
A1〜A5の1つがNを表すか、または、好ましくはA1〜A5の1つがC(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)もしくはC(R5)(適宜)を表し、式中、R1、R2、R3、R4もしくはR5の少なくとも1個がH以外の置換基を表す(即ち、R1〜R5置換基の少なくとも1つが、ハロゲン、−R7、−CF3、−CN、−NO2、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)−N(R7a)R7b、−N(R7a)R7b、−N(R7)3 +、−SR7、−OR7、−NH(O)R7、−SO3R7、アリールもしくはヘテロアリール(アリール基およびヘテロアリール基自体が、任意選択により、かつ独立してハロゲンおよびR16から選択される1つ以上の基で置換されている)を表すか、または、互いに隣接するR1〜R5のいずれか2つが本明細書で定義されるように結合している);または
環Dはピリジルもしくはピリミジニルを表すか、または、好ましくは環Dは1つ以上のR6基で置換されている
ことを意味する。
A1〜A5の1つがNを表すか、または、好ましくはA1〜A5の1つがC(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)もしくはC(R5)(適宜)を表し、式中、R1、R2、R3、R4もしくはR5の少なくとも1つがH以外の置換基(例えば、本明細書で定義される置換基)を表し;
環Dがピリジルもしくはピリミジニルを表すか、または、好ましくは環Dが1つ以上のR6基で置換されたフェニルである
ものを挙げることができる。
各−[CRxRy]−単位が独立して、
(a)RxおよびRyが独立してH、ハロゲン、C1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択される単位;および
(b)RxとRyが結合して、それらが結合している炭素原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲンまたはC1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されている単位;
から選択されてもよいが、
ただし、(b)から選択される単位が1個以下であることを条件とする;
(例えば、各−[CRxRy]−単位が独立して、
(a)RxおよびRyが独立してH、ハロゲン、C1-3アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択される(例えば、RxとRyの少なくとも1つがHである)単位;
(b)RxとRyが結合して、それらが結合している炭素原子と共に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、特にシクロプロピルから選択される非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲンまたはC1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されている単位;
から選択されてもよいが、
ただし、(b)から選択される単位が1個以下であることを条件とする)
ものを挙げることができる。
RxとRyが結合して、それらが結合している炭素原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲンおよび/またはC1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されている
ものを挙げることができる。
RxとRyが結合して、それらが結合している炭素原子と共に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、特にシクロプロピル環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲンおよび/またはC1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている、または、より好ましくは非置換である)から選択される1つ以上の置換基で置換されている
ものを挙げることができる。
1つの−[CRxRy]−単位が、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲンまたはC1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されており、他の−[CRxRy]−単位が存在する場合、その追加のRx基とRy基が独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)またはアリール(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択される
ものを挙げることができる。
1つの−[CRxRy]−単位が結合して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはより好ましくはシクロプロピル環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲンまたはC1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されているか、またはより好ましくは非置換である)から選択される1つ以上の置換基で置換されており、他の−[CRxRy]−単位が存在する場合、その追加のRx基とRy基が独立して、フェニル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)または、より好ましくはH、ハロゲン、C1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択される
ものを挙げることができる。
RxとRyが独立してフェニル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)または、より好ましくはH、ハロゲン、C1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択される
ものを挙げることができる。
Qが−S−、好ましくは−N(CH3)−、−O−または、より好ましくは結合を表す
ものを挙げることができる。
Xが−Q−[CRxRy]n−を表す場合、−[CRxRy]n−部分は、好ましくは−CRxRy−(例えば、−CH2−、−C(−CH2CH2−)−、即ち、−C(シクロプロピル)−、もしくは−C(H)(アリール)−)または−[CRxRy]2−(例えば、−CH2CH2−)を表し;
nが1を表す場合、RxとRyが独立してC1-6(例えば、C1-3)アルキル、または好ましくはハロゲンもしくはアリール(例えば、任意選択により1個以上のハロゲン(例えば、塩素)原子で置換されたフェニル;従って、例えば、クロロフェニル基となる)を表すか、またはRxとRyが一緒に結合して、3〜6員の非芳香族炭素環式スピロ環(好ましくは、シクロプロピル)を形成し、この環は好ましくは非置換であり;
RxとRyが両方とも、同じ炭素原子に結合している場合、好ましくは任意選択により置換されたアリールを表さず;
nが2を表す場合、RxとRyは独立してC1-6(例えば、C1-3)アルキル、または好ましくは水素を表し;
例えば、Qが結合を表す場合、nは1または2を表す
ものを挙げることができる。
mおよびpが独立して0または1を表し;
Wが−[CRxRy]m−または−[CRxRy]p−を表す場合、RxおよびRyは独立してC1-6アルキル、または好ましくは水素を表し;
Wが直接結合(即ち、mが0を表す)、−CH2−、−C(O)−(即ち、pが0を表す)または−C(O)CH2−を表す
ものを挙げることができる。
A1〜A5がそれぞれC(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)およびC(R5)を表し;
Dが、任意選択により1つ以上のR6基で置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し;
RxとRyが、本明細書で使用するときいずれの場合も、独立してフッ素、好ましくは、H、C1-6アルキル(任意選択により1個以上のフッ素原子で置換されている)、アリール(任意選択により1個以上のハロゲン(例えば、塩素)原子で置換されている)から選択されるか、またはRxとRyが結合して、それらが結合している炭素原子と共に、3〜8員の非芳香環(例えば、3〜6員環)を形成し、この環自体が、任意選択によりフッ素および/またはC1-6(例えば、C1-3(C1-2など))アルキル(任意選択により1個以上のフッ素原子で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、この3〜8員環(例えば、3〜6員環)は、好ましくは非置換(例えば、非置換シクロプロピル)であり;
R1〜R5が、独立して−CN、−N(R7a)R7b、−N(R7)3 +、−SR7、または、好ましくは、H、ハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)、−R7、−CF3、−C(O)−N(R7a)R7b、−OR7またはヘテロアリール(例えば、好ましくは1〜3個のヘテロ原子(好ましくは、窒素ヘテロ原子)を含有する5員または6員のヘテロアリール基、このヘテロアリール基は、任意選択によりR16、および好ましくはハロゲン(例えば、塩素)から選択される1つ以上の基で置換されている)を表し;
R6が、明細書で使用するときいずれの場合も、独立して−NO2、−NR9R10、−SR11、または好ましくはシアノ、ハロゲン、−R8または−OR8を表し;
R7が、本明細書で使用するときいずれの場合も、H、および任意選択により1個以上のフッ素原子で置換されたC1-6(例えば、C1-3)アルキル(例えば、メチル)(従って、例えば、−CHF2基、または好ましくは−CF3基となる)から選択され;
R7aおよびR7bが、独立して、H、および任意選択により1個以上のフッ素原子で置換されたC1-6(例えば、C1-3)アルキル(例えば、メチル)(従って、例えば、−CHF2基、または好ましくは−CF3基となる)から選択されるか;または、R7aとR7bが、任意選択により結合して、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子(好ましくはNヘテロ原子)を含有する3〜6員の芳香環もしくは非芳香環(好ましくは5員または6員の芳香環)を形成し、この環自体が、任意選択によりフッ素、−R7および=Oから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
Ra、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15a、R15b、R15cおよびR15dが、本明細書で使用するときいずれの場合も、独立してHまたはR16を表し(しかし、RaおよびR8は、より好ましくはR16を表し);
R16が、本明細書で使用するときいずれの場合も、任意選択により1つ以上のフッ素原子で置換されたC1-6(C1-3)アルキル(従って、例えば−CHF2、または好ましくは−CF3基となる)を表す
ものが挙げられる。
R1〜R5(存在する場合)の少なくとも1つが、ハロゲン、−R7、−CF3、−CN、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)−N(R7a)R7b、−N(R7)3 +、−SR7、−OR7もしくは−NH(O)R7を表すか、または互いに隣接するR1〜R5のいずれか2つが任意選択により結合して、式Iの化合物中の必須のベンゼン環の2個の原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−R7、−OR7および=Oから選択される1つ以上の置換基で置換されている
ものを挙げることができる。
R1〜R5(存在する場合)の少なくとも1つが、ヘテロアリール、−OR7、ハロゲン、−CF3、−CN、−C(O)R7、−C(O)−N(R7a)R7b、−C(O)OR7、−N(R7)3 +もしくは−NH(O)R7を表すか、または互いに隣接するR1〜R5のいずれか2つが、任意選択により結合して、式Iの化合物中の必須のベンゼン環の2個の原子と共に、任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニルまたはテトラヒドロキノリニルから選択される3〜8員の芳香環もしくは非芳香環を形成する
ものを挙げることができる。
R1〜R5(存在する場合)の少なくとも1つが、ヘテロアリール、−OR7、ハロゲン、−CF3、−CN、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)−N(R7a)R7b、−N(R7)3 +または−NH(O)R7を表す
ものを挙げることができる。
R1〜R5(存在する場合)の少なくとも1つが、4H−[1,2,4]−トリアゾリル、−OR7(例えば、−OCH3、またはより好ましくは、−OCHF2もしくは−OCF3)、またはより好ましくは、−Cl、−F、−CF3、−CNもしくは−C(O)−N(R7a)R7bを表す
ものを挙げることができる。
R1〜R5(存在する場合)の少なくとも1つが、−OR7、またはより好ましくは、−Cl、−F、−CF3、−CNもしくは−C(O)−N(R7a)R7bを表す
ものを挙げることができる。
R6が、独立して−C(O)NR15aR15b、または、より好ましくはシアノ、−NO2、−Br、−Cl、−F、−R8、−OR8、−NR9R10、−SR11、−C(O)OR13、−C(O)R14、−S(O)2NR15cR15d、アリールもしくはヘテロアリール(アリール基およびヘテロアリール基自体が任意選択によりかつ独立して、ハロゲンおよびR16から選択される1つ以上の基で置換されている)を表すか、または、互いに隣接するいずれか2つのR6基が任意選択により結合して、式Iの化合物中の必須のベンゼン環の2個の原子と共に、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリンもしくはテトラヒドロイソキノリンを形成し、そのキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリンもしくはテトラヒドロイソキノリン部分の追加の環系自体が任意選択によりハロゲン、−R7、−OR7および=Oから選択される1つ以上の置換基で置換されている
ものを挙げることができる。
R6が、独立して−C(O)NR15aR15b、またはより好ましくは−R8、またはさらにより好ましくは、シアノ、−NO2、−Br、−Cl、−F、−OR8、−NR9R10、−SR11、−C(O)OR13、−C(O)R14、−S(O)2NR15cR15d、アリールもしくはヘテロアリール(アリール基およびヘテロアリール基自体が任意選択により、かつ独立してハロゲンおよびR16から選択される1つ以上の基で置換されている)を表す
ものを挙げることができる。
R6が、独立して−C(O)NR15aR15b、−R8、またはより好ましくは、−CN、−NO2、−Br、−Cl、−F、−OR8、−NR9R10、−SR11、−C(O)OR13もしくは−C(O)R14を表す
ものを挙げることができる。
R6が、独立して−R8、またはより好ましくは−CN、−OCF3、−NO2、−Br、−Cl、−F、−OR8、−NR9R10もしくは−SR11を表す
ものを挙げることができる。
R6が、独立して−CN、−CF3、−OCF3、−F、または最も好ましくは−Clを表す
ものを挙げることができる。
nが2、またはより好ましくは1を表す
ものを挙げることができる。
mが1、またはより好ましくは0を表し;
pが1、またはより好ましくは0を表す
ものを挙げることができる。
A5がN、またはより好ましくはC(Cl)もしくはC(H)を表す
ものを挙げることができる。
A1およびA3が、独立してN、またはより好ましくはC(H)を表す
ものを挙げることができる。
A2がC(R2)を表し;
A1およびA3〜A5が、独立してC(H)またはNを表す
ものを挙げることができる。
A2がC(R2)を表し;
R2が−CF3を表し;
A1およびA3〜A5が、独立してC(H)を表す
ものを挙げることができる。
A5がC(R5)を表し;
A1〜A4が、独立してC(H)またはNを表す
ものを挙げることができる。
A5がC(R5)を表し;
R5が−Clを表し;
A1〜A4が、独立してC(H)を表す
ものを挙げることができる。
Dが(o−、p−)ジクロロフェニルを表す
ものを挙げることができる。
Dがp−クロロフェニルを表す
ものを挙げることができる。
i)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
ii) 5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
iii)4−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
iv)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
v)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
vi)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[フェニルメチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
vii)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−フェネチル−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
viii)4−[2−[(4−クロロフェニル)−メチル−アミノ]エチル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
ix)4−[2−(4−クロロフェニル)スルファニルエチル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
x)3−[[(5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−4−イル]メチル]−N−メチルベンズアミド;
xi)5−[(6−クロロ−3−ピリジル)イミノ]−4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xii)4−[[4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]アミノ]ベンゾニトリル;
xiii)4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xiv)4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xv)3−[5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−4−イル]メチル]ベンゾニトリル;
xvi)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[[4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xvii)4−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−5−(4−クロロフェニル)イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xviii)5−[(4−クロロフェニル)メチルイミノ]−4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
N−[3−オキソ−2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xix)4−フルオロ−N−[3−オキソ−2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xx)2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−オキソ−2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]アセトアミド;
xxi)4−クロロ−N−[2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxii)4−クロロ−N−(2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxiii)4−クロロ−N−[2−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxiv)4−クロロ−N−[2−[2−(フェノキシ)エチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxv)4−クロロ−N−[2−[2−[(4−クロロフェニル)−メチル−アミノ]エチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxvi)4−クロロ−N−[2−[2−(4−クロロフェニル)スルファニルエチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxvii)3,4−ジクロロ−N−[2−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxviii)3,4−ジクロロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxix)N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
xxx)2,6−ジクロロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxxi)2,4−ジクロロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxxii)N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアミド;
xxxiii) N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)−ベンズアミド;
xxxiv)3,4−ジフルオロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxxv)2−クロロ−6−フルオロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxxvi)3,5−ジフルオロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxxvii)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−(2−フェノキシエチル)−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xxxviii)5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(2−フェノキシエチル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
xxxix)4−ベンズヒドリル−5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xl)4−クロロ−N−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]ベンズアミド;
xli)4−クロロ−N−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]ベンズアミド;
xlii)4−クロロ−N−[3−オキソ−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]−ベンズアミド;
xliii)N−[4−[(3−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド;
xliv) N−[4−[(3−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
xlv)N−[4−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
xlvi)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
xlvii)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
xlviii)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(3,4−ジフルオロベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
xlix)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
l)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(ベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
li)5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−フェネチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
lii)2−[2−[(4−クロロフェニル)−メチル−アミノ]エチル]−5−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
liii)2−[2−(4−クロロフェニル)スルファニルエチル]−5−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
liv)3−[[5−[(4−クロロフェニル)アミノ]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−2−イル]メチル]−N−メチル−ベンズアミド;
lv)5−[(6−クロロ−3−ピリジル)アミノ]−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lvi)2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lvii)2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lviii)5−[(4−クロロフェニル)アミノ]−2−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lix)5−[(3,4−ジクロロフェニル)メチルアミノ]−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lx)3,4−ジクロロ−N−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]ベンズアミド;
lxi)2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lxii)2−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lxiii)2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lxiv)2−[フェニルエチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lxv)2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
Ixvi) 2−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lxvii)2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
Ixviii)2−[フェニルエチル]−5−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;および
lxix)4−[[2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]アミノ]ベンゾニトリル
が挙げられる。
(i)式I(式中、AはSを表す)の化合物では、式IIa、
(ii)式I(AはSを表し、Wは−[CRxRy]m−を表し、mは1または2を表す)の化合物では、式III、
L2−W1−D IV
(式中、L2はハロゲン(例えば、塩素)などの適した脱離基を表し、W1は−[CRxRy]m−(式中、mは1を表す)を表し、Dは前記定義の通りである)の化合物と、当業者に既知の反応条件下で、例えば、Hurst, D. T.; Stacey, A.D., Nethercleft, M., Rahim, A., Harnden, M.R. Aust. J. Chem. 1998, 41, 1221に記載のように、例えば、適した塩基(例えば、NaH、NaOH、トリエチルアミン、ピリジン、工程段階で記載の別の適した塩基またはこれらの混合物)および溶媒(例えば、ピリジン(塩基および溶媒の役割をし得る)、DMFまたはジクロロメタンの存在下(例えば、さらに、水および、任意選択により、相間移動触媒の存在下))、例えば室温で反応させる工程;
(iii)式Iの化合物(式中、AはSを表し、Wは−[CRxRy]m−を表し、mは0を表す)では、前記で定義した式IIIの化合物を式V、
L3−D V
(式中、L3は適した脱離基(例えば、ハロゲン)であり、Dは前記定義の通りである)の化合物と、当業者に既知の反応条件下で、例えば、Harwig et al. J. Am. Chem. Soc. (1994), 116, 5969−5970、Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. (1994), 116, 7901−7902およびBuchwald et al. Org. Process Res. Dev. (2006) 10 (4), 762−769に記載のように、例えば、適した塩基(例えば、トリブチルスズアミンまたはシクロヘキシルアミンおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド)、適した触媒(例えば、PdCl2(P(o−トルイル)3)2)、適した溶媒(例えば、トルエン)の存在下、適温(例えば、室温〜105℃)で反応させる工程;
(iv)式I(式中、AはSを表し、Wは−C(O)−[CRxRy]p−を表す)の化合物では、前記で定義した式IIIの化合物を、式VI、
L4−W2−D VI
(式中、L4は適した脱離基(例えば、ハロゲン)または−OHであり、W2は−C(O)−[CRxRy]p−を表し、Dは前記定義の通りである)の化合物と反応させる工程であって、L4が適した脱離基を表す場合、当業者に既知の反応条件で、例えば、適切な溶媒(例えば、トルエン、キシレン、DCM、クロロホルム)中、任意選択により塩基(例えば、ピリジン、Hunig塩基、トリエチルアミン)の存在下、低温〜高温(例えば、0℃〜140℃)で、または、L4がOHを表す場合、標準的なカップリング反応条件下で、例えば、適したカップリング試薬(例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド(または、その塩酸塩)、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム(phosponium)ヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネートまたは1−シクロヘキシルカルボジイミド−3−プロピルオキシメチルポリスチレン)の存在下、任意選択により適した塩基(例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、水酸化ナトリウム、N−エチルジイソプロピルアミン、N−(メチルポリスチレン)−4−(メチルアミノ)ピリジン、カリウムビス(トリメチルシリル)−アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジンまたはこれらの混合物)および適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)の存在下、低温〜高温(例えば、0℃〜140℃)で反応させる工程;
(v)式I(式中、AはSを表し、Qは結合であり、かつnは0、1もしくは2であるか、またはQは−O−もしくは−S−であり、かつnは1もしくは2である)の化合物では、式VII、
(vi)式I(式中、ASを表し、Wは−[CRxCRy]m−を表す)の化合物では、式IX、
H2N−W−D X
(式中、WおよびD1〜D5は前記定義の通りである)の化合物と、例えば、Keilen et al(Acta Chemica Scandinavica 1988, B 42, 363−366)により記載されているものなどの当業者に既知の反応条件下で、例えば、適した溶媒(例えば、クロロホルム、塩化メチレン)中、適した塩基(例えば、Hunig塩基、トリエチルアミン)の存在下、適温(例えば、室温〜150℃(100℃未満など))で反応させる工程;および
(vii)式I(式中、BはSを表す)の化合物では、式IIa、
式Iの化合物は、医薬として適応される。本発明の別の実施形態により、医薬として使用される式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体を提供する。
「転移」とは、癌細胞が対象の体内の原発腫瘍部位から対象の体内の他の1つ以上の領域(ここで、細胞はその後、二次性腫瘍を形成し得る)に移動または移行すること(例えば、侵襲性(invasiveness))を意味する。従って、一実施形態では、本発明は、担癌対象の二次性腫瘍の形成を、全部または一部抑制する化合物および方法を提供する。当業者には、「転移」に対する式Iの化合物の作用は、このような化合物が癌細胞の増殖に対して有し得るまたは有し得ないどのような作用とも異なることが分かるであろう。
(A)式Iの化合物;および
(B)癌の治療に有用な他の治療薬、
を含み、
成分(A)および(B)がそれぞれ、薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合して製剤化されている、
併用製品を提供する。
(i)タモキシフェン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(ii)アロマターゼ阻害剤 (即ち、末梢組織におけるアロマターゼ経路による副腎アンドロゲンからのエストロゲンの産生を阻止する化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体。好ましいAIとしては、アナストロゾール、レトロゾール、およびエキセメスタン(exemastane)が挙げられる;
(iii)トラスツズマブ(Herceptin)、または癌の治療に有用な別の抗体(ベバシズマブ、セツキシマブまたはパニツムマブなど);
(iv)チロシンキナーゼ阻害剤(即ち、チロシン残基の自己リン酸化を、測定可能な程度、阻止し(または阻止することができ)、それによって腫瘍細胞内の細胞内シグナル伝達経路の活性化を防止する化合物)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体。好ましいTKIとしては、TKに属する血管内皮成長因子(VEGF)ファミリー、および/またはHERファミリー(HER−1/ヒト上皮成長因子(EGFR;erbB1)、HER3(erbB3)、HER4(erbB4)、および特にHER2(erbB2)など)の阻害剤が挙げられる。好ましいTKIとしては、例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、カネルチニブ、スニチニブ、ザクティマ、バタラニブ、ソラフェニブ、レフルノミド、および特にラパチニブが挙げられる;
(v)グリタゾン(トログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(vi)ビグアナイド(フェンホルミン、ブホルミン、または最も好ましくはメトホルミンなど)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(vii)スタチン(フルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、および特にロバスタチンなど)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(viii)哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)の活性阻害剤(ラパマイシンなど)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(ix)オリゴマイシン(オリゴマイシンA、オリゴマイシンB、オリゴマイシンC、オリゴマイシンD(ルタマイシンA)、オリゴマイシンE、オリゴマイシンF、ルタマイシンB、44−ホモオリゴマイシンAおよび44−ホモオリゴマイシンBなど)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(x)AICAR(アミノイミダゾールカルボキサミドリボヌクレオチド)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(xi)ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)アゴニスト(チアゾリジンジオンも含む)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(xii)A−769662、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(xiii)D942(5−(3−(4−(2−(4−フルオロフェニル)エトキシ)−フェニル)プロピル)フラン−2−カルボン酸)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(xiv)AM251(CB1受容体アンタゴニスト)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(xv)SIRT1活性化剤(レスベラトロールおよびSRT−1720(N−[2−[3−(ピペラジン−1−イルメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル]フェニル]キノキサリン−2−カルボキサミド)など)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;および/または
(xvi)サリドロシド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
から選択されてもよい。
(1)式Iの化合物;癌の治療に有用な他の治療薬;および薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体を含む医薬製剤;ならびに
(2)以下の成分、
(a)薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合された式Iの化合物を含む医薬製剤;および
(b)薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合された、癌の治療に有用な他の治療薬を含む医薬製剤、
を含み、これらの成分(a)および(b)がそれぞれ他方と併用投与されるのに適した形態で提供される、複数部分からなるキット、
を提供する。
(i)別々の製剤として(即ち、互いに独立して)提供し、併用療法で互いに併用するために、それらを後で合わせ得る;または
(ii)併用療法で互いに併用するために、「併用パック」の別々の成分として一緒に包装し、提供し得る;
ことを含む。
(I)本明細書で定義した成分(a)および(b)の一方;ならびに
(II)その成分を2つの成分の他方と併用するための使用説明書、
を含む、複数部分からなるキットを提供する。
BrdU 5−ブロモ−2−デオキシウリジン
nBuLi N−ブチルリチウム
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ES エレクトロ・スプレー
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
LC 液体クロマトグラフィー
MeOH メタノール
MS 質量分析法
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NMR 核磁気共鳴
THF テトラヒドロフラン
LC−MSは、ACE 3 C8カラム(30×3.0mm)を備えたSciex API 150 LC/ES−MSで1mL/分の流量を使用して行った。アセトニトリル/水(0.1%TFAを含有する)の2つの勾配系:A)10分未満で5〜100%、その後2分間100%定組成、またはB)2分未満で90〜100%、その後2分間100%定組成を溶離に使用する。また、直接注入ES−MSはBruker Esquire LC/ES−MSで行った。1H核磁気共鳴は、Bruker Avance DRX 400分光計で、400.01MHzで、残留溶媒を内部標準として使用して記録した。
塩化ベンゾイル(5mmol)およびトリブチルアミンブロマイド(0.15mmol)をトルエン(10mL)中で混合したものに、イソチオシアン酸カリウム(13mmol)の水(10mL)溶液を室温で添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。相を分離し、水相をトルエン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、短いシリカ・ゲル・プラグでろ過し、蒸発させて、高純度のベンゾイルイソチオシアネート(1H NMRによる)を得た。この物質を、さらに精製することなく次の工程に使用する。
5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン
窒素下で3−トリフルオロメチルベンジル尿素(218mg、1mmol)の無水THF(2mL)溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.4mL)を滴下した。この混合物を室温で30分間撹拌した後、3,4−ジクロロフェニルイソチオシアネート(204mg、1mmol)の無水THF(2mL)溶液を滴下した。5分後のHPLC分析から、期待の生成物に完全に反応したことが分かった。飽和NaHCO3(5mL)およびEt2O(15mL)を添加して、相を分離した。水相をEt2O(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧濃縮し、黄色油状物412mgを得た。フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、20〜30%EtOAc/n−ヘキサン)で精製し、純粋な生成物(1H NMRによる)193mg(46%)を得た。
MS:m/z:422(M+H);純度(HPLC):95.2%;1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ ppm 13.34(s,1H)7.81(s,1H)7.54−7.65(m,4H)7.47(s,2H)5.82(s,2H)5.02(br.s.,2H)
臭素(EtOH0.5mL中16mg)を1−[(3,4−ジクロロフェニル)カルバモチオイル]−1−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]尿素(42mg、0.1mmol)のEtOH(0.5mL)溶液に0℃で滴下した。HPLC−MS分析から、30分間撹拌した後、生成物にほぼ完全に変換したことが分かった。反応を1.5時間後に完了させた。水(3mL)を添加し、得られた水相をEt2O(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、粗製物43.5mg(純度約90%)を得た。粗製物を分取HPLC(塩基性条件)(XTerra Prep MS C18 5mm 19x50mmカラム、流量25ml/分、50mM pH10 NH4HCO3/ACN、6分で5〜97%ACN、UV−シグナル(254nm)に基づいて画分を収集)で精製し、生成物21.7mg(52%)を得た。HPLC純度:98.5%,MS:m/z:420(M+H),1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.81(s,1H)7.70(d,J=7.81Hz,1H)7.60(d,J=7.81Hz,1H)7.49(t,J=7.69Hz,1H)7.40(d,J=8.55Hz,1H)7.06(d,J=2.44Hz,1H)6.79(dd,J=8.55,2.44Hz,1H)5.04(s,2H).
次の化合物は、上記明細書中に記載の手順を使用して製造した(化合物(c)および(e))、または上記明細書中に記載の手順を使用して製造してもよい。
a)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン
d)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン
f)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−フェネチル−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
N−[3−オキソ−2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド
(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素(218mg;1.0mmol)および163mg(1.0mmol)ベンゾイルイソチオシアネートをアセトンに溶解し、混合物を加熱還流した。18時間還流した後、HPLC−MSから、非常にクリーンな反応で期待の生成物にほぼ完全に変換したことが分かった。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(40mL)に溶解した。2M HCl(5mL)、水(2×5mL)および飽和食塩水(5mL)で洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色固体347mgを得た。HPLC−MSから、純度約90%であることが分かった。
1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ ppm 7.95(dd,J=8.30,1.22Hz,2H)7.68(d,J=0.98Hz,1H)7.65(dd,J=8.79,7.57Hz,2H)7.59(d,J=7.08Hz,1H)7.51−7.57(m,3H)4.63(s,2H).
臭素(EtOH0.5mL中17mg、0.1mmol)を、N−[3−(3−トリフルオロメチルベンジル)−ウレイドカルボチオイル]−ベンズアミド(上記工程(i)から)(40mg(0.1mmol))のEtOH(3.5mL)溶液に室温で滴下した。HPLC−MSから、15分後に反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧除去して、橙色固体51mgを得た。固体をEtOAcでトリチュレートし、乾燥後に純粋な生成物25mg(63%)をオフホワイトの固体として得た。
30MS:[M+H]:380.0,HPLC純度:99%.
1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ ppm 8.11(dd,J=8.42,1.10Hz,2H)7.70(s,1H)7.63−7.69(m,3H)7.57−7.62(m,1H)7.55(t,J=7.69Hz,2H)4.97(s,2H).
次の化合物は、上記明細書中に記載の手順を使用して製造した(化合物(a)〜(f)および(j)〜(r))、または上記明細書中に記載の手順を使用して製造してもよい。
a)4−フルオロ−N−[3−オキソ−2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド
b)2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−オキソ−2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]アセトアミド
c)4−クロロ−N−[2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド
d)4−クロロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド
e)4−クロロ−N−[2−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド
f)4−クロロ−N−[2−[2−(フェノキシ)エチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド
g)4−クロロ−N−[2−[2−[(4−クロロフェニル)−メチル−アミノ]エチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド
k)N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド
l)2,6−ジクロロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド
m)2,4−ジクロロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1 ,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.80(s,2H)7.19−7.24(m,2H)7.39−7.44(m,2H)7.60(dd,J=8.42,2.08Hz,1H)7.79(d,J=1.71Hz,1H)7.91(br.s.,1H)13.71(br.s.,1H);
n)N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアミド
o)N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
p)3,4−ジフルオロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド
q)2−クロロ−6−フルオロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド
r)3,5−ジフルオロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド
5−アミノ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オンおよびピリジンをアセトニトリル400μl中で混合した。酸塩化物のアセトニトリル(100μl)溶液を添加した。終夜、反応を撹拌した。2M KOH50μlを添加して、二置換副生成物を加水分解した。1日後に、反応をTFA100μlで酸性化し、DMSO/メタノール/水で2mlに希釈し、逆相クロマトグラフィー(Ace C8,5μm、21×50mm、流量25ml/分、勾配:6分間にわたり水+0.1%TFA/アセトニトリル)で精製した。
a)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−(2−フェノキシエチル)−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;および
b)5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(2−フェノキシエチル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
2−フェノキシエチルアミン(137mg、1mmol)および尿素(300mg、5mmol)を2mLのマイクロ波合成用バイアルに入れた。濃HCl(200μL)および水(500μL)を添加し、マイクロ波を照射して混合物を150℃に30分間加熱した。冷却後、バイアルは白色沈殿で一杯であった。固体を濾過により捕集し、水で数回に分けて洗浄した。真空乾燥器で乾燥した後、生成物167mg(93%)を白色結晶性物質として単離した。HPLC−MSから、生成物は、生成物67%とジアルキル化生成物33%の混合物からなることが分かった。フラッシュ・クロマトグラフィー:(シリカ、4〜5%MeOH/CH2Cl2)で精製することにより、純粋な生成物79mg(44%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ ppm 7.28(dd,J=8.91,7.20Hz,2H)6.90−6.99(m,3H)4.02(t,J=5.37Hz,2H)3.51(t,J=5.37Hz,2H)
(b)1−[(3,4−ジクロロフェニル)カルバモチオイル]−1−(2−フェノキシエチル)尿素
(2−フェノキシエチル)−尿素(79mg、0.44mmol、上記工程(i)から)の無水THF(2mL)溶液に、n−BuLiを滴下した。混合物を室温で15分間撹拌した後、3,4−ジクロロフェニルイソチオシアネート(89mg、0.44mmol)の無水THF(2mL)溶液を滴下した。1.5時間後のHPLCから、出発物質がほぼ完全に消失したことが分かった。飽和NaHCO3(5mL)およびEtOAc(20mL)を添加して、相を分離した。水相をさらに20mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水(5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧濃縮し、黄色油状物158mgを得た。HPLC−MSは、期待の分子量(m/z=384)を有する2種類の生成物を示した。
フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、30%EtOAc/n−ヘキサン)で精製し、
生成物a:29mg,Tr=2.875分(ACE、3分間で10〜97%CH3CN、1mL/分):純度73%,m/z=384
生成物b:34mg(Fr 11−16)Tr=2.908分(ACE、3分間で10〜97%CH3CN、1mL/分):純度97%,m/z=384
を得た。
(b)5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(2−フェノキシエチル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
実施例1の工程(ii)に記載の方法により、工程(ii)(a)および(ii)(b)の化合物を環化して生成物を得た。RP−HPLCで精製し、所望の化合物を得た。
5(a):MS:[M+H]:385.0,HPLC純度:97%,1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.42(d,J=8.67Hz,1H)7.24−7.31(m,2H)7.05(d,J=2.44Hz,1H)6.99−7.03(m,2H)6.92(tt,J=7.32,1.04Hz,1H)6.87(dd,J=8.67,2.52Hz,1H)4.10−4.16(m,2H)3.95−4.02(m,2H)
5(b):MS:[M+H]385.0,HPLC純度:100%;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.01(S,1H)8.05(d,J=2.20Hz,1H)7.62(d,J=8.79Hz,1H)7.44(dd,J=8.79,2.44Hz,1H)7.27−7.34(m,2H)6.93−6.99(m,3H)4.17(t,J=4.88Hz,2H)4.00(t,J=4.88Hz,2H).
4−ベンズヒドリル−5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン
MS:m/z=428[M+H]+,HPLC純度:98%(ACE),96%(XTerra);1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 10.95(br.s.,1H)8.02(br.s.,1H)7.61(d,J=8.79Hz,1H)7.38−7.45(m,5H)7.33−7.38(m,2H)7.22(d,J=7.32Hz,4H)6.62(s,1H).
a)4−クロロ−N−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]ベンズアミド
4−クロロベンゾイルイソチオシアネート(395mg)および600mg尿素(5当量)をアセトン30mL中で混合し、1日還流撹拌した。反応を濃縮し、残留物をジエチルエーテルでスラリー化した。残留物を濾過により捕集し、ジエチルエーテルで洗浄した。白色固体を酢酸エチル(10ml)に溶解し、得られた溶液を水(10ml)および飽和食塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体(0.35g、1.4mmol、収率70%)を得た。
上記工程(i)で得られたN−(カルバモイルカルバモチオイル)−4−クロロ−ベンズアミド(350mg)を酢酸エチル50mLと混合した。臭素(224mg)の酢酸エチル(5mL)溶液を添加した。30分後に、水10mLおよびメタノール10mLを添加した。混合物を濃縮し、残留物を水/メタノールでトリチュレートし、減圧乾燥して、生成物を白色固体(0.25g、0.98mmol、収率70%)として得た。
4−クロロ−N−(3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンズアミド(50mg、0.20mmol、1当量)および炭酸カリウム55mg(0.40mmol、2当量)をDMF5mL中で混合した。4−フルオロベンジルブロマイド38mg(0.20mmol、1当量)のDMF(2mL)溶液を滴下した。混合物を15分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル100mLおよび水100mLで希釈した。有機相を水2×100mLおよび飽和食塩水50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、生成物を白色固体(8mg、22μmol、11%)として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.17(s,2H)7.16−7.22(m,2H)7.50−7.56(m,2H)7.61−7.65(m,2H)8.19−8.23(m,2H)10.46(br.s.,1H),MS:[M+H]+,HPLC純度:93%
b)4−クロロ−N−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]ベンズアミド
次の化合物は、工程(i)において、
(i)尿素誘導体の第1級窒素へのイソチオシアネート誘導体のカップリングを確実にするため、第1の工程で塩基を使用しない;
(ii)20%DMF/アセトニトリルを溶媒として使用する;および
(iii)反応混合物を48時間80℃で撹拌した、
ことを除き、実施例1に記載の手順を使用して製造した(a〜d、f、k、l、o〜rおよびw)、または実施例1に記載の手順を使用して製造してもよい。
b)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
c)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(3,4−ジフルオロベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
d)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
e)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(ベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
g)2−[2−[(4−クロロフェニル)−メチル−アミノ]エチル]−5−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン
l)2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
m)5−[(4−クロロフェニル)アミノ]−2−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン
p)2−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン
q)2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン
r)2−[フェニルエチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン
s)2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン
供給源、腫瘍の種類、および組織形態を含む癌細胞株の説明は、the American Type Culture Collection (ATCC)またはそのウェブサイト(www.atcc.org)から得ることができる。細胞株は原発腫瘍と転移部位の両方に由来する(例えば、試験したものの中でもとりわけ、MCF−7、 MDA−MB231、HT−29、SKOV−3およびPC−3)。
細胞増殖アッセイ
試薬
Dulbecco改変Eagle培地(D−MEM)+1000mg/Lグルコース+GlutaMAXTM1+ピルビン酸塩(Gibco #21885−025)
V/V牛胎児血清(Gibco 10500−064)
5−ブロモ−2−デオキシウリジン(BrdU)
30ジメチルスルホキシド(DMSO)
BrdU取り込みで測定した場合、PC−3細胞の増殖速度は、当該濃度の被験化合物によって低下する。例えば、上記アッセイにおいて、実施例1〜実施例8の選択された化合物は、溶媒対照(1単位のBrdU取り込みを示す)と比較して、下記の表1に示す濃度で次の(おおよその)単位のBrdU取り込みを示した。
in vivoマウスモデル−試験1
5週齢のAthymic BALB/cAヌードマウスはTaconic (Denmark)から納品され、それをバリア条件下で飼育し、1週間馴化させる。6週目に、1.8×106個のMDA−MB−231ヒト乳癌細胞(LGC Promochem‐ATCC)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Gibco 10010−015, Invitrogen)およびMatrigel HC (BD Biosciences)の50/50v/v溶液に懸濁したものをマウス17匹の側腹部に皮下注射する。
腫瘍組織をPBS(4%w/vパラホルムアルデヒド(Scharlau PA0095, Scharlau Chemie SA, Spain)含有)で、+4℃で終夜固定した。30%w/vスクロース(BDH #102745C(www.vwr.com))を含有するPBS中、+4℃で24時間インキュベートすることにより腫瘍組織を凍結保存し、Tissue-Tek包埋剤(Sakura Finetek Europa BV, Netherlands)に包埋する。10μm凍結切片を作製し、Mayers Hematoxylin (Dako)で5分間染色し、水道水中で3×10分間脱染した。Dako faramount水性封入剤を使用してスライドを封入し、Nikon Eclipse TS100顕微鏡を使用して検査し、Nikon coolpix 4500を使用して記録する。
上記試験手順に従うが、マウス16匹(17匹ではなく)に皮下注射する。
AMPKおよびS−79ACCの活性化
被験化合物
実施例1、4〜6および8の選択された化合物を製造した。化合物を100%DMSOに溶解することにより、10μMの保存溶液を調製した。
ヒトPC3細胞は、LGC Promochem-ATCC(ATCCカタログ番号CRL−1435)から購入した。PC3細胞を5%牛胎児血清(Gibco 10500−064)、25μg/mlゲンタマイシン(Gibco 20 15750)および1×非必須アミノ酸(Gibco 11140)を含有するDulbecco改変Eagle培地(Gibco 21885)中で維持培養した。5%CO2の加湿雰囲気中、37℃で細胞をインキュベートし、トリプシン処理することにより3日毎に継代した。実験のため、PC3細胞を直径60mmのディッシュ内の10%牛胎児血清を含有する完全培地で培養し、70〜80%集密状態になるまで増殖させ、血清非含有Dulbecco改変Eagle培地中で5時間培養した。次いで、細胞を実施例1の化合物10μMで24時間処置した。DMSOの最終濃度は0.1%を超えず、0.1%ではAMPKまたはeEF2リン酸化に影響を及ぼさなかった(0.1%DMSOを対照として使用した)。
PC3細胞を緩衝液(100mM TRIS pH6.8、2%w/vドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、10mM NaF、10mMβ−グリセロリン酸塩、1mMバナジン酸Na)に溶解させた。細胞片を4℃で、14,000×gで15分間遠心分離することにより除去し、得られる上清をウェスタン・ブロッティングに使用する。BCAタンパク質アッセイ・キット(Pierce #23225)を使用して溶解物のタンパク質濃度を測定した。ウェスタン・ブロッティングを行うため、タンパク質15μgを、AMPKまたはS−79ACC検出用の4〜12%bis‐trisゲル(Criterion precast gel Bio-Rad #345−0117)を有する各ウェルに添加し、製造業者の推奨に従って実施した。ゲルをニトロセルロース・フィルター(Hybond-C extra Amersham #RPN203E)にブロットした。フィルターを、20mM TRIS pH7.5、137mM NaCl、25%v/v Tween 20および5%w/v無脂肪粉乳中で30分間ブロッキングした。phospho-AMPK(Thr172)もしくはphospho-acetyl CoA carboxylase(Cell signalling #2531および#3661)を含有する、またはpan‐AMPK antibody(Cell signalling #2532)を含有するブロキング溶液中でフィルターを終夜インキュベートした。
フィルターを、20mM TRIS pH 7.5、137mM NaCl、25%v/v Tween 20中で3×5分間洗浄した。二次抗体、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギIgG(Jackson immunoResearch #111−035−003)を含有するブロキング溶液中でフィルターを室温で1時間インキュベートした。フィルターを上記のように3×10分間洗浄した。SuperSignal West Dura ECL kit (Pierce #1859024)でシグナルを発生させ、Hyperfilm ECL(Amersham #28906837)に感光させた。
ウェスタンブロットの結果から、実施例1、4〜6および8の選択された化合物は、図1および図2に示すように、AMPKε−サブユニットのThr−172のリン酸化を促進し(対照と比較して)、リン酸化アセチル補酵素A(AMPKの基質)の産生を増加することが分かった。
96ウェル・プレート中での幾つかの細胞株に関するin vitro細胞毒性データ
SRB細胞毒性試験
細胞を播種し、様々な濃度の被験化合物の存在下で3日間(72時間)増殖させる。次いで、細胞をプレートに固定し、染色剤スルホローダミンB(SRB)で染色した。様々な量の増殖阻害剤から標準曲線を作成し、これからIC50値を求める。
このアッセイの96ウェル・プレートに、各細胞株に対して決定された播種密度で相応に播種する。
1.細胞を採取し、計数する。採取および細胞懸濁液の調製に関する手順は全て、クラスIIフード内で行うものとする。
2.アッセイは、滅菌96ウェル・プレート細胞培養プレート(Microtest flat bottom tissue culture plate, Falcon 3072)を使用する。
3.細胞を適切な播種密度に希釈する。
4.細胞懸濁液100μLをウェルB1〜G12に添加する。
5.培地100μLを全てのブランク・ウェル(A1〜A12、H1〜H12)に添加する。
6.プレートを終夜37℃で、5%CO2インキュベータ内でインキュベートする。
1.細胞を採取し、計数する。採取および細胞懸濁液の調製に関する手順は全て、クラスIIフード内で行うものとする。
2.アッセイは、滅菌96ウェル・プレート細胞培養プレート(Microtest flat bottom tissue culture plate, Falcon 072)を使用する。
3.細胞を適切な播種密度に希釈する。
4.細胞懸濁液100μLをウェルB1〜G12に添加する。
5.培地100μLを全てのブランク・ウェル(A1〜A12、H1〜H12)に添加する。
6.プレーティング直後に薬物を細胞に添加する。
7.被験化合物用の化合物プレートを準備し、希釈した化合物をセクションAで準備したアッセイ・プレートに移す。
8.化合物プレートのウェルB3−G3〜B10−G10に細胞培養培地100μLを添加する。
9.被験物を別のチューブ内の細胞培養培地で250μMに希釈し、それを出発濃度50μMにする。被験化合物の保存液濃度は10mMであり、従って1:40に希釈して、250μMの濃度を得る。
10.希釈した薬物バッチ200μLを空のウェルB2〜G2に添加し、上下に3回ピペッティングすることにより混合する。
11.これらのウェルのそれぞれから100μLを(マルチチャネル・ピペットを使用して)ウェルB2−G2等に移し、プレートを端から縦列10まで1:2に希釈し続ける。縦列10の各横列から余分の100μLを廃棄する。縦列11には、DMSO対照が入る。横列12にはブランク培地100μLが入る。
12.DMSO対照は薬物と同様に、100%DMSOを培地で1:40に希釈する。100μLをピペットで化合物プレートの空の横列11に移す。これから25μLを、細胞を含有するアッセイ・プレートに添加し、それによって最終濃度は0.5%となる。
ブランク対照:ブランク培地100μLをピペットで横列1および12に移し、これから25μLを、細胞を含有するアッセイ・プレートに添加する。
13.新しいチップのセットを使用して、薬物希釈物を化合物プレートから細胞を含有するアッセイ・プレートに移す(希釈した薬物25μLをアッセイ・プレート内の細胞100μLに移した。最終体積は125μLとなる)。最も低い薬物濃度から開始する。
14.アッセイ・プレートを37℃、5%CO2インキュベータ内で3日間インキュベートする。
インキュベート終了時に、細胞を固定しSRBアッセイを後述のように行う必要がある。
1.プレートをインキュベータから4℃の細胞培養室(cell culture suite)に移し、細胞を1時間放置する。
2.接着細胞株:冷50%v/vトリクロロ酢酸(TCA BDH 102863H)30μLを既にウェル内にある細胞培養培地に、TCAの最終濃度が10%v/vとなるように慎重に添加することによって、細胞をプレートに固定する。
1.4℃で1時間インキュベートする。
2.各ウェルが水で満たされるように、プレートを蒸留水の入ったプラスチック容器に沈める。1分間浸漬する。洗浄液をシンクに払い落とし、この洗浄工程をさらに4回繰り返す。最後に、洗浄液を払い落とし、空気乾燥させる。
3.ウェルが完全に乾燥したら、1%v/v酢酸中0.4%w/vのスルホローダミンB(SRB Sigma S1402)100μlを各ウェルに添加し、室温で30分間インキュベートする。
4.SRBを払い落とし、プレートを1%v/v酢酸中に1分間沈めることによって4回洗浄する。洗浄液を払い落とし、空気乾燥させる。
5.ウェルが完全に乾燥したら、10mM Tris塩基pH10.5(水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを10.5に調整した)100μLを添加する。プレート振盪器に載せ、5分間混合する。SPECTRAmax マイクロプレート分光光度計を使用して、プレートを564nmで読み取り、データを取得する。
クローン原性アッセイ結果
セクションA:アッセイ・プレートの播種
このアッセイの24ウェル・プレート(Falconカタログ番号:353047)に、各細胞株について決定された播種密度で相応に播種する。
1.1.6%寒天(invitrogen Select Agar)をマイクロ波で溶かし、水浴で40〜42℃に冷却する。
2.細胞培養培地+20%FBS+2×必要な他の任意の細胞培養用添加剤を、水浴で40〜42℃に加温する。温度が平衡に達するのに少なくとも30分見ておく。
3.同体積の2種類の溶液を混合し、0.8%寒天+培地+10%FBS+1×細胞培養用添加剤を得る。
4.0.2ml/ウェルを添加し、凝固させる。プレートは4℃で1週間まで保存することができる。
1.0.8%寒天(invitrogen Select Agar)をマイクロ波で溶かし、水浴で40℃に冷却する。
2.培地+20%FBS+2×必要な他の任意の細胞培養用添加剤を、同じ温度に加温する。
3.細胞を採取し、計数する。採取および細胞懸濁液の調製に関する手順は全て、クラスIIフード内で行うものとする。
4.細胞を培地で適切な播種密度に希釈する。
5.24ウェル・プレートを下層寒天培地で適切に標識する(プレートを冷蔵庫内で保存する場合、プレーティングの約30分前にプレートを4℃から取り出し、室温に温まるようにする)。
6.播種用混合物を得るため、同体積の培地+20%FBS+2×細胞培養用添加剤+細胞および軟質寒天0.8%溶液を15mlの蓋付き遠心管に入れて穏やかに混合し、各同型(replicate)ウェルに0.2ml添加する(通常、クアドリュプリケートでプレーティングする)。
7.プレートを37℃、5%CO2インキュベータ内で終夜インキュベートする。
1.被験化合物用の化合物プレートを準備した後、希釈した化合物をセクションAで準備したアッセイ・プレートに移す。
2.被験物を、別のチューブ内の細胞培養培地で120μMに希釈し、それを出発濃度40μMにする。
被験化合物の保存液濃度は10mMであり、従って1:83.3に希釈して、120μMの濃度を得る。
3.薬物被験溶液を120μMの出発濃度から1:2で3回希釈し、20μM、10μMおよび5μMの被験薬物濃度に調製する。
4.各試験濃度から200μLを各ウェルにクアドリュプリケートで移す。縦列6には、40μMの被験化合物が入る。縦列5には20μMの被験化合物が入り、縦列4には10μMの被験化合物が入り、縦列3には5μMの被験化合物が入る。
5.DMSO対照は薬物と同様に:100%DMSOを培地で1:83.3に希釈する。200μLをピペットで化合物プレートの縦列2にクアドリュプリケートで移し、それによって最終濃度は0.4%となる。
6.ブランク対照:1ウェル当たりブランク培地200μLをピペットで縦列1にクアドリュプリケートで移す。
7.アッセイ・プレートを37℃、5%CO2インキュベータ内で2〜3週間インキュベートする。
インキュベート終了時に、後述のように細胞コロニーを染色し、計数する必要がある:
1.各ウェルの底部に、各ウェルを少なくとも4つのセクションに分割する印を付ける。
2.プレートを0.005%クリスタルバイオレット0.2mlで、37℃、5%CO2の加湿インキュベータ内で1時間染色する。
3.解剖顕微鏡を使用して、各試験群について1ウェル当たりのコロニー数を計数する。
4.1群の細胞をコロニーと見なすには、 少なくとも各コロニーが50個の細胞を有していなければならない。
5.1群当たりの各ウェルのコロニー数の平均を算出し、被験化合物によって生じる細胞コロニー形成の抑制%を、式%T/C(式中、Tは試験群であり、Cは対照である)を使用して算出する。
PP2Cの脱リン酸化アッセイ
Invitrogen製の過リン酸化AMPK三量体10(ng)(α1/β1/γ1)(PV4672)を、40mM Hepes pH7.45、2mM MnCl2、0.5mM DTTおよび0.125ng組換え型PP2C−α1(Abeam Ab51205)を含有する緩衝液中で、相互作用/酵素反応の阻害剤となり得る物質の存在下または非存在下、合計体積10μLで、30℃にて20分間インキュベートした。1%牛血清アルブミン(BSA)、10mM EDTAおよび1/1000に希釈したanti Phospho−AMPKα(Thr172) Antibody (Cell signalling #2531)を含有する停止溶液40μLを添加することにより反応を停止させた。試料をグルタチオンでコーティングした96ウェル・プレート(Pierce #15140)に移し、O/N+4℃でインキュベートした。プレートをPBS/0.05%Triton X−100(3×200μL)で洗浄した。プレートをPBS/1%BSAおよび1/10000に希釈した西洋わさびペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体(Jackson immunoresearch Laboratories Inc. #111−035−003)と共に2時間、室温でインキュベートした。プレートをPBS/0.05%Triton X−100(3×200μL)で洗浄した。Liquid Substrate System for ELISA(Sigma, T0440)100μLを添加することにより5〜30分間アッセイを発色させた。各ウェルに1M(25μL)を添加することにより発色反応を停止させた。吸光度を450nmで測定したが、この吸光度はp−T172 AMPKの量と相関する。
図3に示すように、実施例1および実施例2cの化合物は、PP2C−α1が介在するAMPKの脱リン酸化を低下させる能力を有する。
Claims (34)
- 式I、
Aは、C(=N−W−D)またはSを表し;
Bは、SまたはC(−NH−W−D)を表し;
AがC(=N−W−D)を表し、BがSを表す場合、BとNH原子との結合は単結合であるか;または
AがSを表し、BがC(−NH−W−D)を表す場合、BとNH原子との結合は二重結合であり;
Xは、−Q−[CRxRy]n−を表し;
Wは、−[CRxRy]m−または−C(O)−[CRxRy]p−を表し;
Qは、結合、−N(Ra)−、−S−、または−O−を表し;
A1〜A5は、それぞれC(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)およびC(R5)を表すか、または、代わりに、A1〜A5の2つ以下が独立してNを表してもよく;
Dは、任意選択により1つ以上のR6基で置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し;
RxおよびRyは、本発明で使用するときいずれの場合も、独立してH、ハロゲン、C1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)、アリール(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択されるか、またはRxとRyは結合して、それらが結合している炭素原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の非芳香環を形成し、この環自体が任意選択によりハロゲンまたはC1-6アルキル(任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R1〜R5は、独立してH、ハロゲン、−R7、−CF3、−CN、−NO2、−C(O)R7、−C(O)OR7、 −C(O)−N(R7a)R7b、−N(R7a)R7b、−N(R7)3 +、−SR7、−OR7、−NH(O)R7、−SO3R7、アリールもしくはヘテロアリール(アリール基およびヘテロアリール基自体が任意選択により、かつ独立してハロゲンおよびR16から選択される1つ以上の基で置換されている)を表すか、または、互いに隣接するR1〜R5のいずれか2つは、任意選択により結合して、式Iの化合物中の必須のベンゼン環の2つの原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−R7、−OR7および=Oから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R6は、本発明で使用するときいずれの場合も、独立してシアノ、−NO2、ハロゲン、−R8、 −OR8、−N(R8)C(O)R8、−NR9R10、−SR11、−Si(R12)3、−OC(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)R14、−C(O)NR15aR15b、−S(O)2NR15cR15d、アリールもしくはヘテロアリール(アリール基およびヘテロアリール基自体が任意選択により、かつ独立してハロゲンおよびR16から選択される1つ以上の基で置換されている)を表すか、または、互いに隣接するいずれか2つのR6基が、任意選択により結合して、式Iの化合物中の必須のベンゼン環の2個の原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−R7、−OR7および=Oから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R7は、本発明で使用するときいずれの場合も、HまたはC1−C6アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(後の4つの基は任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されている)から選択され;
R7aおよびR7bは、独立してHもしくはC1−C6アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、または、R7aとR7bは任意選択により結合して、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−R7、−OR7および=Oから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
Ra、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15a、R15b、R15cおよびR15dは、本発明で使用するときいずれの場合も、独立してHまたはR16を表し;
R16は、本発明で使用するときいずれの場合も、任意選択により1個以上のハロゲン原子で置換されたC1ー6アルキルを表し;
nは、0または1または2を表し;
mは、0、1または2を表し;
pは、0、1または2を表す}
の化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体
(ただし、Dがフェニルである場合、A1〜A5の少なくとも1つが(C−H)ではない、および/またはDが1つ以上の−R6基で置換されていることを条件とする)。 - A1〜A5の少なくとも1つが(C−H)ではない、および/またはDが1つ以上の−R6基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- BがSを表す、請求項1または2に記載の式Iの化合物。
- RxとRyが独立してH、C1-6アルキル(任意選択により1個以上のフッ素原子で置換されている)、アリール(任意選択により1個以上のハロゲン(例えば、塩素)原子で置換されている)から選択されるか、またはRxとRyが結合して、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員の非置換非芳香環を形成する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- Xが、−CH2−、−CH2CH2−、−O−CH2CH2−、−N(CH3)−CH2CH2−、−S−CH2CH2−、1,1−シクロプロピルまたは−C(H)(4−クロロフェニル)−を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- R1〜R5(存在する場合)の少なくとも1つが、ハロゲン、−R7、−CF3、−CN、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)−N(R7a)R7b、−N(R7)3 +、−SR7、−OR7もしくは−NH(O)R7を表すか、または、互いに隣接するR1〜R5のいずれか2つが任意選択により結合して、前記式Iの化合物中の必須のベンゼン環の2個の原子と共に、任意選択によりO、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員の芳香環もしくは非芳香環を形成し、この環自体が、任意選択によりハロゲン、−R7、−OR7および=Oから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- R1〜R5(存在する場合)の少なくとも1つが、4H−[1,2,4]−トリアゾリル、−OR7、−Cl、−F、−CF3、−CNまたは−C(O)−N(R7a)R7bを表す、請求項6に記載の式Iの化合物。
- R6が、独立して−C(O)NR15aR15b、シアノ、−NO2、−Br、−Cl、−F、−R8、−OR8、−NR9R10、−SR11、−C(O)OR13、−C(O)R14、−S(O)2NR15cR15d、アリールもしくはヘテロアリール(アリール基およびヘテロアリール基自体が、任意選択により、かつ独立してハロゲンおよびR16から選択される1つ以上の基によって置換されている)を表すか、または、互いに隣接するいずれか2つのR6基が任意選択により結合して、前記式Iの化合物中の必須のベンゼン環の2個の原子と共に、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリンもしくはテトラヒドロイソキノリンを形成し、前記キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリンもしくはテトラヒドロイソキノリン部分の追加の環系自体が任意選択によりハロゲン、−R7、−OR7および=Oから選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- R6が、独立して−R8、−CN、−OCF3、−NO2、−Br、−Cl、−F、−OR8、−NR9R10または−SR11を表す、請求項8に記載の式Iの化合物。
- nが1または2を表す;mが0または1を表す;および/またはpが0または1を表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- Wが、直接結合、−CH2−、−C(O)−または−C(O)CH2−を表す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- i)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
ii) 5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
iii)4−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
iv)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
v)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
vi)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[フェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
vii)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−フェネチル−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
viii)4−[2−[(4−クロロフェニル)−メチル−アミノ]エチル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
ix)4−[2−(4−クロロフェニル)スルファニルエチル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
x)3−[[(5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−4−イル]メチル]−N−メチルベンズアミド;
xi)5−[(6−クロロ−3−ピリジル)イミノ]−4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xii)4−[[4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]アミノ]ベンゾニトリル;
xiii)4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xiv)4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xv)3−[5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−4−イル]メチル]ベンゾニトリル;
xvi)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−[[4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xvii)4−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−5−(4−クロロフェニル)イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xviii)5−[(4−クロロフェニル)メチルイミノ]−4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
N−[3−オキソ−2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xix)4−フルオロ−N−[3−オキソ−2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xx)2−(4−フルオロフェニル)−N−[3−オキソ−2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]アセトアミド;
xxi)4−クロロ−N−[2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxii)4−クロロ−N−(2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxiii)4−クロロ−N−[2−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxiv)4−クロロ−N−[2−[2−(フェノキシ)エチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxv)4−クロロ−N−[2−[2−[(4−クロロフェニル)−メチル−アミノ]エチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxvi)4−クロロ−N−[2−[2−(4−クロロフェニル)スルファニルエチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxvii)3,4−ジクロロ−N−[2−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxviii)3,4−ジクロロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxix)N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
xxx)2,6−ジクロロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxxi)2,4−ジクロロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxxii)N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアミド;
xxxiii) N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)−ベンズアミド;
xxxiv)3,4−ジフルオロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxxv)2−クロロ−6−フルオロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxxvi)3,5−ジフルオロ−N−[2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]ベンズアミド;
xxxvii)5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−4−(2−フェノキシエチル)−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xxxviii)5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(2−フェノキシエチル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
xxxix)4−ベンズヒドリル−5−(3,4−ジクロロフェニル)イミノ−1,2,4−チアジアゾリジン−3−オン;
xl)4−クロロ−N−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]ベンズアミド;
xli)4−クロロ−N−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]ベンズアミド;
xlii)4−クロロ−N−[3−オキソ−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]−ベンズアミド;
xliii)N−[4−[(3−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド;
xliv) N−[4−[(3−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
xlv)N−[4−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
xlvi)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(4−メトキシベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
xlvii)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
xlviii)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(3,4−ジフルオロベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
xlix)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(3−フルオロベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
l)1,5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−(ベンジル)−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
li)5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−2−フェネチル−[1,2,4]チアジアゾール−3−オン;
lii)2−[2−[(4−クロロフェニル)−メチル−アミノ]エチル]−5−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
liii)2−[2−(4−クロロフェニル)スルファニルエチル]−5−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
liv)3−[[5−[(4−クロロフェニル)アミノ]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−2−イル]メチル]−N−メチル−ベンズアミド;
lv)5−[(6−クロロ−3−ピリジル)アミノ]−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lvi)2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lvii)2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lviii)5−[(4−クロロフェニル)アミノ]−2−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lix)5−[(3,4−ジクロロフェニル)メチルアミノ]−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lx)3,4−ジクロロ−N−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾリジン−5−イリデン]ベンズアミド;
lxi)2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lxii)2−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lxiii)2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lxiv)2−[フェニルエチル]−5−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lxv)2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lxvi) 2−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lxvii)2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;
lxviii)2−[フェニルエチル]−5−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−1,2,4−チアジアゾール−3−オン;および
lxix)4−[[2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 医薬として使用される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体。
- 薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合された、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体を含む、医薬製剤。
- (A)請求項1〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体;および
(B)癌の治療に有用な他の治療薬、
を含み、
成分(A)および(B)がそれぞれ、薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合して製剤化されている、併用製品。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体;癌の治療に有用な他の治療薬;および、薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体を含む医薬製剤を含む、請求項15に記載の併用製品。
- 以下の成分、
(a)薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合された、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体を含む医薬製剤;および
(b)薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と混合された、癌の治療に有用な他の治療薬を含む医薬製剤、
を含み、これらの成分(a)および(b)がそれぞれ他方と併用投与されるのに適した形態で提供される、複数部分からなるキットを含む、請求項15に記載の併用製品。 - 成分(A)および(B)が、癌の治療に順次、別々におよび/または同時に使用するのに適している、請求項17に記載の複数部分からなるキット。
- 前記他の治療薬が、
(i)細胞増殖抑制剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(ii)血管新生阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(iii)タモキシフェン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(iv)アロマターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(v)トラスツズマブ(Herceptin)、または癌の治療に有用な別の抗体;
(vi)チロシンキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(vii)グリタゾン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(viii)ビグアナイド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(ix)スタチン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(x)哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)の活性阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(xi)オリゴマイシン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(xii)AICAR(アミノイミダゾールカルボキサミドリボヌクレオチド)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(xiii)ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)アゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(xiv)A−769662、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(xv)D942(5−(3−(4−(2−(4−フルオロフェニル)エトキシ)−フェニル)プロピル)フラン−2−カルボン酸)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(xvi)AM251、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;
(xvii)SIRT1活性化剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体;および/または
(xviii)サリドロシド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または薬理機能を有する誘導体
から選択される、請求項15〜18のいずれか1項に記載の併用製品。 - 前記他の治療薬が、シスプラチン、ドキソルビシン、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン(exemastane)、herceptin、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、カネルチニブ、スニチニブ、ザクティマ、バタラニブ、ソラフェニブ、レフルノミド、ラパチニブ、ロシグリタゾン、メトホルミン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチンおよびラパマイシンから選択される、請求項19に記載の併用製品。
- 前記他の治療薬が、シスプラチン、ドキソルビシン、タモキシフェンおよびherceptinから選択される、請求項20に記載の併用製品。
- 癌治療用の医薬品を製造するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体、または請求項15〜21のいずれか1項に記載の併用製品の使用。
- 癌の治療に使用される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体、または請求項15〜21のいずれか1項に記載の併用製品。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体、または請求項15〜21のいずれか1項に記載の併用製品を有効量、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖の抑制方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体、または請求項15〜21のいずれか1項に記載の併用製品を有効量、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法。
- 前記癌が固形腫瘍または造血器腫瘍である、請求項18に記載の複数部分からなるキット、請求項22に記載の使用、請求項23に記載の化合物もしくは併用製品、請求項24に記載の方法、または請求項25に記載の方法。
- 前記癌が大腸、乳房、または前立腺の固形腫瘍である、請求項25に従属する請求項26に記載の複数部分からなるキット、使用、化合物、併用または方法。
- 前記癌が乳癌である、請求項25に従属する請求項26に記載の複数部分からなるキット、使用、化合物、併用または方法。
- 前記癌が造血器腫瘍であり、前記造血器腫瘍が白血病である、請求項25に従属する請求項26に記載の複数部分からなるキット、使用、化合物、併用または方法。
- (I)請求項17、請求項18〜21または請求項26〜29(請求項17に従属する)のいずれか1項に記載の成分(a)および(b)の一方;ならびに
(II)前記成分を前記2つの成分の他方と併用するための使用説明書、
を含む、複数部分からなるキット。 - 請求項17、請求項18〜21または請求項26〜29(請求項17に従属する)のいずれか1項に記載の複数部分からなるキットの製造方法であって、成分(a)を成分(b)と組み合わせて、前記2つの成分を互いに併用投与するのに適するようにする工程を含む方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
(i)式I(式中、AはSを表す)の化合物では、式IIa、
(ii)式I(AはSを表し、Wは−[CRxRy]m−を表し、mは1または2を表す)の化合物では、式III、
L2−W1−D IV
(式中、L2は適した脱離基を表し、W1は−[CRxRy]m−(式中、mは1を表す)を表し、Dは請求項1に記載の通りである)の化合物と反応させる工程;
(iii)式I(式中、AはSを表し、Wは−[CRxRy]m−を表し、mは0を表す)の化合物では、前記式IIIの化合物を式V、
L3−D V
(式中、L3は適した脱離基であり、Dは請求項1に記載の通りである)の化合物と反応させる工程;
(iv)式I(式中、AはSを表し、Wは−C(O)−[CRxRy]p−を表す)の化合物では、前記式IIIの化合物を式VI、
L4−W2−D VI
(式中、L4は適した脱離基または−OHであり、W2は−C(O)−[CRxRy]p−を表し、Dは請求項1に記載の通りである)の化合物と反応させる工程;
(v)式I(式中、AはSを表し、Qは結合であり、かつnは0、1もしくは2であるか、またはQは−O−もしくは−S−であり、かつnは1もしくは2である)の化合物では、式VII、
(vi)式I(式中、Wは−[CRxCRy]m−である)の化合物では、式IX、
H2N−W−D X
(式中、WおよびDは請求項1に記載の通りである)の化合物と反応させる工程;および
(vii)式I(式中、BはSを表す)の化合物では、式IIb、
の化合物を環化させる工程;
を含む方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体を、薬学的に許容される補助剤、賦形剤または担体と組み合わせる工程を含む、請求項14に記載の医薬製剤の製造方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または薬理機能を有する誘導体を、癌の治療に有用な前記他の治療薬と組み合わせる工程を含む、請求項15〜21のいずれか1項に記載の併用製品の製造方法。
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Cited By (2)
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JP2016520057A (ja) * | 2013-05-09 | 2016-07-11 | イモデュロン セラピューティクスImmodulon Therapeutics | 癌の治療 |
JP2022517483A (ja) * | 2018-11-05 | 2022-03-09 | ボルチックグルーペン ビオ アーべー | 重度のインスリン抵抗性糖尿病の対象における糖尿病の治療方法 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100931145B1 (ko) * | 2008-07-04 | 2009-12-10 | 현대자동차주식회사 | 조정식 킥 다운 스위치의 조작기구 |
WO2013108026A1 (en) | 2012-01-17 | 2013-07-25 | Baltic Bio Ab | Thiadiazolone derivatives useful in the treatment of diabetes |
US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
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GB201910093D0 (en) | 2019-07-15 | 2019-08-28 | Balticgruppen Bio Ab | New formulations |
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GB202015585D0 (en) | 2020-10-01 | 2020-11-18 | Betagenon Bio Ab | New compounds |
GB202100352D0 (en) | 2021-01-12 | 2021-02-24 | Balticgruppen Bio Ab | New methods |
GB202112529D0 (en) | 2021-09-02 | 2021-10-20 | Betagenon Bio Ab | New compounds |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003532708A (ja) * | 2000-05-11 | 2003-11-05 | コンセホ・スペリオル・インヴェスティガシオンズ・シエンティフィカス | グリコーゲンシンターゼキナーゼgsk−3の複素環インヒビター |
WO2006045581A1 (en) * | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Neuropharma, S.A. | The use of 1, 2, 4-thiadiazolidine-3, 5-diones as ppar activators |
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---|---|---|---|---|
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---|---|---|---|---|
JP2003532708A (ja) * | 2000-05-11 | 2003-11-05 | コンセホ・スペリオル・インヴェスティガシオンズ・シエンティフィカス | グリコーゲンシンターゼキナーゼgsk−3の複素環インヒビター |
WO2006045581A1 (en) * | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Neuropharma, S.A. | The use of 1, 2, 4-thiadiazolidine-3, 5-diones as ppar activators |
Non-Patent Citations (1)
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---|
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016520057A (ja) * | 2013-05-09 | 2016-07-11 | イモデュロン セラピューティクスImmodulon Therapeutics | 癌の治療 |
JP2022517483A (ja) * | 2018-11-05 | 2022-03-09 | ボルチックグルーペン ビオ アーべー | 重度のインスリン抵抗性糖尿病の対象における糖尿病の治療方法 |
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