KR20120054568A - 1, 2, 4-티아졸리딘-3-온 유도체 및 이 유도체의 암 치료에 관한 용도 - Google Patents

1, 2, 4-티아졸리딘-3-온 유도체 및 이 유도체의 암 치료에 관한 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면, 암치료에 유용한 하기 화학식(I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00091
(I)
식 중에서, X, W, A1 내지 A5 및 D가 발명의 상세한 설명에 기재된 의미를 가짐.

Description

의약으로 유용한 화합물{COMPOUNDS USEFUL AS MEDICAMENTS}
본 발명은 약학적으로 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 치료에서 이러한 화합물의 용도에도 관한 것이다.
AMP-활성화된 단백질 키나아제(AMPK)는 암을 비롯한 몇 가지 질병의 치료를 위한 새로운 표적을 나타낸다.
과도한 비만은 대장직장선종, 유방암(폐경후), 자궁내막암, 신장암, 식도선암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 담낭암, 간암 및 자궁경부암과 같은 암을 발병할 우려의 증가와 상이한 정도로 관련되어 있다(Calle and Kaaks(2004), Nature Reviews Cancer , 4, 579-591).
연구에 따르면 암 세포들은 침윤적 생장 및 생존을 위해 높은 지방산 및 단백질 합성 속도를 필요로 함을 나타내 보였다. 연구들은 AMPK 활성화제를 사용하여 암 세포 증식의 억제가 가능함을 보여주고 있다. 이러한 효과는 mTOR 및 eEF2의 하향조절(down-regulation)과 관련된다. AMPK 활성화제는 또한 종양 세포에서 지질 합성을 억제한다. AMPK와 LKB1 및 카스파아제-3 활성화와 같은 기타 항암 표적 사이에는 연관이 있음이 또한 밝혀져 있다.
암세포는 정상 세포와 비교하여 더 높은 비율로 글루코오스를 사용한다 (Warburg O, 1956). ATP를 생산하기 위하여 미토콘드리아성 산화적 인산화작용 대신, 암세포는 가수분해를 통하여 글루코오스를 대사시킨다.
최근의 연구는 무엇보다도 고인슐린혈증이 다른 무엇보다 대장암 및 치명적인 유방암 그리고 전립선암의 발병과 관련됨을 보여준다.
증가된 무-혈장 지방산(FFA)은 췌장 β-세포를 자극하며 고인슐린혈증의 하나 원인이다.
전립선암에서, 고인슐린혈증은 유력한 사망 위험 인자인 것으로 밝혀졌고 데이터는 인슐린 수준이 전립선암 진단의 마커로서 이용될 수 있음을 지지해 준다(Hammarsten and Hoestedt(2005) European Journal of Cancer, 41, 2887).
여러 메카니즘이 고인슐린혈증을 유방암의 발생과 결과로 연결시킬 수 있다. 첫째, 만성 고인슐린혈증은 난소의 테스토스테론과 에스트로겐의 생산 증가 및 유방암과 관련된 성-호르몬 특성인 성 호르몬 결합 글로불린의 간내 생산의 억제를 초래한다. 둘째, 고인슐린혈증은 인슐린-유사 생장인자 결합 단백질-1(IGFBP-1)의 간내 생산을 억제하고, 따라서 유방 조직 상에 대하여 강력한 미토겐 효과를 갖는 IGF-1의 순환 수준을 증가시킨다. 셋째, 인슐린 자체는 유방암 세포에 대하여 직접적인 미토겐 효과를 가질 수 있다.
하디(Hardy) 등((2005), J. Biol . Chem. 280, 13285)의 연구는 FFA가 유방암 세포의 생장을 GPR40 의존적 방식으로 직접적으로 자극함을 보여준다. 또한, 120명의 유방암 환자로부터 분리된 종양 조직 상에서 실시된 발현 연구는 GPR40의 빈번한 발현을 나타내며, 이는 하디가 발견한 임상적 관련성을 강조한다(예컨대, Ma et al, Cancer Cell (2004) 6, 445 참조).
대장암 환자로부터 얻은 임상 물질에 실시된 다른 발현 연구는 유사 메카니즘이 이들 악성 종양에서도 관련이 있을 수 있음을 제시한다(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/geo/gds/gds_browse.cgi?gds=1263 참조).
일반적 암세포는 형질전환되지 않은 세포와 비교하여 비정상적 대사를 나타낸다. 종양성 세포는 이들의 정상 대응세포에 비하여 훨씬 더 많은 정도로 지질을 합성하고 글루코오스를 상이하게 대사시킨다. 이러한 비정상적 대사가 치료 표적을 구성함이 제시되었다. 세포 대사를 제어하는 경로의 하나 또는 바람직하게는 몇 개를 방해하는 것에 의해, 암세포는 형질전환되지 않은 세포보다 훨씬 더 감수성일 수 있으므로, 치료 윈도우를 생성한다. 경로/표적의 예는 해당 간섭제, 지질 합성 경로, AMPK 활성화제 및 미토콘드리아 작용에 영향을 주는 물질을 포함한다.
AMP-활성화된 단백질 키나아제(AMPK)는 3개의 단백질 서브유닛으로 이루어진 단백질 키나아제 효소이며 호르몬, 사이토카인, 운동, 및 세포 에너지 상태(예컨대 글루코오스 부족)를 감소시키는 스트레스에 의해 활성화된다. AMPK의 활성화는 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP)를 생성하는 과정(예컨대, 지방산 산화)을 증가시키고 ATP를 소모하지만, 생존에는 절실히 필요하지 않은 지방산-, 글리세로지질- 및 단백질-합성과 같은 기타 과정을 억제한다. 역으로, 세포가 과도한 글루코오스를 지속적으로 갖게 되면, AMPK 활성은 감소되고 지방산-, 글리세로지질- 및 단백질-합성은 향상된다. 따라서 AMPK는 세포의 에너지 항상성에서 중요한 역할을 하는 단백질 키나아제 효소이다. 따라서, AMPK의 활성화는 글루코오스 저하 효과와 연관되며 콜레스테롤 합성, 지질합성, 트리글리세리드 합성의 억제, 및 고인슐린혈증의 감소를 비롯한 몇 개의 다른 생물학적 효과를 유발한다.
상기를 고려할 때, AMPK는 대사증후군 및 특히 2형 당뇨병 치료를 위한 바람직한 표적이다. AMPK는 또한 다수의 상이한 질병에 대하여 중요한 다수의 경로에 관련된다(예컨대 AMPK는 CNS 장애, 섬유증, 골다공증, 심부전 및 성기능장애에서 중요한 다수의 경로에도 관련된다).
AMPK는 또한 암에서 중요한 다수의 경로에 관여된다. 몇 개의 종양 억제물질(suppressor)은 AMP 경로의 일부이다. AMPK는 세포 생장 및 증식의 중요한 조절인자인 포유류 TOR(mTOR) 및 EF2 경로의 음성적 조절인자로서 작용한다. 따라서 탈조절(deregulation)은 암(뿐만 아니라 당뇨병)과 같은 질환과 연관될 수 있다. 따라서 AMPK 활성화제는 항암 약물로서 유용할 수 있다.
현재의 항당뇨 약물(예컨대 메트포민, 글리타존)은 그리 강력하지 않은 AMPK 활성화제이지만, AMPK를 간접적으로 또 낮은 효율로만 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 그러나, 세포 수준에서 AMPK 활성화의 생물학적 효과로 인하여, AMPK 활성화제인 화합물 및, 바람직하게는 AMPK의 직접적 활성화제는 항암 약물로서 뿐만 아니라 다수의 다른 질환의 치료에도 유용할 수 있다.
본 명세서에서 분명히 이전에 공개된 문서의 수록 또는 논의는 그런 문서가 반드시 종래 기술의 일부라든가 통상의 일반적 지식이라고 간주해야 하는 것은 아니다.
본 명세서를 통하여, 다양한 간행물, 특허 및 공개된 특허 명세서가 식별된 인용 참고문헌으로 언급되어 있다. 이들 간행물, 특허 및 공개된 특허 명세서의 내용은 본 발명이 관련된 기술분야를 더욱 잘 기재하기 위하여 본 발명의 상세한 설명에 참고문헌으로 포함된다.
Keilen et al., Acta Chem . Scand . 1988, B42, 362-366은 1,2,4-티아다이아졸로 활성화된 피리미딘온의 형성을 기재한다. 특정 1,2,4-티아다이아졸로-3-온이 또한 개시되어 있다. 그러나, 상기 문서는 개시된 화합물과 관련된 생물학적 효과를 개시하지도 않고 적어도 하나의 치환된 방향족 고리를 갖는 아미드 또는 아민 유도체에 의해 5-위치에서 치환된 1,2,4-티아다이아졸로-3-온도 개시하지 않는다.
Kaugars et al., J. Org . Chem . 1979, 44(22), 3840-3843은 2-위치에서 메틸기에 의해 치환된 1,2,4-티아다이아졸-3-온의 5-페닐- 및 5-메틸-치환된 페닐 우레아 유도체를 개시한다. 개시된 화합물과 관련된 생물학적 효과는 전혀 언급되어 있지 않다.
Cho et al J. . Heterocyclic Chem . 1991, 28, 1645-1649는 다양한 1,2,4-티아다이아졸-3-온을 개시한다. 그러나, 2-위치 및 5-위치가 방향족 고리를 갖는 치환기를 함유하는 1,2,4-티아다이아졸-3-온은 개시되어 있지 않다.
미국 특허 제4,093,624호는 항균 활성을 갖고, 5-위치에서 -NH2 또는 -NHAc에 의해 치환되고 2-위치에서 H 또는 리보푸라노실에 의해 치환된 것으로 기재된 1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온 화합물을 개시한다. 2-위치 및 5-위치가 방향족 고리를 갖는 치환기를 함유하는 1,2,4-티아다이아졸-3-온은 개시되어 있지 않다.
Castro et al ., Bioorg . Med . Chem . 2008, 16, 495-510은 티아다이아졸리디논 유도체를 알츠하이머병 치료에 잠재적으로 유용한 GSK-3β 억제제로서 기재한다. 이러한 화합물이 AMPK 활성화제로서 유용할 수 있다는 언급은 없다. 또한, 적어도 하나의 치환된 방향족 고리를 갖는 아미드 또는 아민 유도체에 의해 5-위치에서 치환된 1,2,4-티아다이아졸-3-온은 언급되어 있지 않다.
Martinez et al . Bioorg . Med . Chem . 1997, 7, 1275-1283은 아릴이미노-1,2,4-티아다이아졸리디논 유도체를 평활근 수축을 포함하는 질환(예컨대 고혈압)의 치료에 잠재적으로 유용한 칼륨 채널 개방제로 기재한다. 그러나, 방향족 기에 의해 2-위치에서 치환된 그러한 티아다이아졸리디논은 개시되어 있지 않다.
미국 특허출원 공개번호 2003/0195238호는 티아다이아졸리딘 유도체를 알츠하이머병의 치료에 잠재적으로 유용한 GSK-3β 억제제로 기재한다. 그러나, 이 문서는 2개의 카보닐/티오카보닐 기에 의해 치환된 티아다이아졸리딘(따라서 예컨대 3,5-디옥소-티아다이아졸리딘 또는 3-티옥소-5-옥소-티아다이아졸리딘을 형성)에 주로 관련된다. 또한, 상기 문서는 티아다이아졸리딘의 양쪽 질소 원자가 치환되어 있는 화합물에 주로 관한 것이다. 상기 문서는 방향족 기를 갖는 기에 의해 2-위치에서 치환되고 방향족 기를 갖는 아미노 또는 아미도 유도체에 의해 5-위치에서 치환된 티아다이아졸리딘에는 관련되지 않는다.
국제 특허출원 WO 2007/010273호 및 WO 2007/010281호는 예컨대 인간 유방암 세포주(MDA-MB-231)를 사용하는 분석으로 시험될 때 세포 증식에 대한 FFA의 자극 효과를 길항할 수 있는 티아졸리딘-4-온 및 1,1-디옥소-1,5-다이하이드로-[1,4,2]다이티아졸 화합물을 개시한다. 이러한 화합물은 암 치료 및/또는 FFA의 조절물질(modulator)로서 나타내어져 있다. 그러나, 이들 문서는 티아다이아졸리디논을 개시하거나 제시하지 않는다.
본 발명의 구체예에 따르면, 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체를 제공한다:
Figure pct00001
(I)
상기 식 중에서,
A는 C(=N-W-D) 또는 S이고;
B는 S 또는 C(-NH-W-D)이며;
A가 C(=N-W-D)이고 B가 S이면, B와 NH 원자 사이의 결합은 단일결합이거나; 또는
A가 S이고 B가 C(-NH-W-D)이면, B와 NH 원자 사이의 결합은 이중결합이고;
X는 -Q-[CRxRy]n- 이며;
W는 -[CRxRy]m- 또는 -C(O)-[CRxRy]p- 이고;
Q는 결합, -N(Ra)-, -S-, 또는 -O- 이며;
A1 내지 A5는 각각 C(R1), C(R2), C(R3), C(R4) 및 C(R5)이거나, 다르게는, A1 내지 A5의 2개까지는 독립적으로 N일 수 있고;
D는 하나 이상의 R6 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일이며;
Rx 및 Ry는 사용되는 각 경우에서 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨), 아릴(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 선택되거나 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 할로겐 또는 C1-6 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며;
R1 내지 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -R7, -CF3, -CN, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)-N(R7a)R7b, -N(R7a)R7b, -N(R7)3 +, -SR7, -OR7, -NH(O)R7, -SO3R7, 아릴 또는 헤테로아릴(아릴기 및 헤테로아릴기 그 자체는 경우에 따라 및 독립적으로 할로겐 및 R16으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환됨)이거나, 서로 인접하는 R1 내지 R5 중의 2개는 경우에 따라 화학식(I)의 화합물 중의 필수 벤젠 고리의 2개 원자와 함께 결합되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 방향족 또는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 경우에 따라 할로겐, -R7, -OR7 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
R6은 사용되는 각 경우에서 독립적으로 사이아노, -NO2, 할로겐, -R8, -OR8, -N(R8)C(O)R8, -NR9R10, -SR11, -Si(R12)3, -OC(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)R14, -C(O)NR15aR15b, -S(O)2NR15cR15d, 아릴 또는 헤테로아릴(아릴기 및 헤테로아릴기 그 자체는 경우에 따라 및 독립적으로 할로겐 및 R16으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환됨)이거나, 서로 인접하는 2개의 R6 기는 경우에 따라 화학식(I)의 화합물 중의 필수 벤젠 고리의 2개 원자와 함께 결합되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 방향족 또는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 할로겐, -R7, -OR7 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며,
R7은 사용되는 각 경우에서 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(이때 후술한 4개 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 선택되며;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 경우에 따라 결합되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 방향족 또는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 할로겐, -R7, -OR7 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며;
Ra, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15a, R15b, R15c 및 R15d는 사용되는 각 경우에서 독립적으로 H 또는 R16이고;
R16은 사용되는 각 경우에서 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 경우에 따라 치환된 C1 -6 알킬이며;
n은 0이거나 또는 더욱 바람직하게는 1 또는 2이고;
m은 2이거나 또는 더욱 바람직하게는 1 또는 0이며;
p는 2이거나 또는 더욱 바람직하게는 1 또는 0이고;
단, D가 페닐이면, A1 내지 A5 중의 적어도 하나는 (C-H)이 아니고 및/또는 D는 하나 이상의 -R6 기에 의해 치환된다.
도 1은 AMPK 인산화에 대한 실시예 1의 화합물 또는 실시예 2c의 화합물의 효과를 도시한다. 무혈청 배지 중에서 PC3 세포를 24시간 동안 공복으로 한 후, 0.3, 0.6, 1.2 및 2.5 μM의 실시예 1의 화합물 또는 실시예 2c의 화합물을 부가하고 추가로 4시간 동안 배양하였다. 이 도면은 실시예 1의 화합물 또는 실시예 2c의 화합물에 의한 AMPK 인산화의 대표적인 면역블럿을 제공한다. 실시예 1의 화합물 및 실시예 2c의 화합물은 PC3 세포에서 AMPK 인산화를 자극한다.
도 2는 전체 AMPK 수준과 비교한 AMPK 인산화 및 아세틸 조효소 A(아세틸-CoA) 카복실라아제 인산화(AMPK의 기질)에 대한 실시예의 선택된 화합물의 효과를 도시한다. 무혈청 배지 중에서 PC3 세포를 16시간 동안 공복으로 한 후, 1 및 5μM의 선택된 화합물을 부가하고 추가로 4시간 동안 배양하였다. 이 도면은 실시예의 선택된 화합물에 의한 AMPK(Pan-AMPK)의 전체 수준 및 AMPK 및 아세틸-CoA 카복실라아제 인산화의 수준의 대표적인 면역블럿을 제공한다. 실시예의 선택된 화합물은 PC3 세포에서 AMPK 인산화를 자극하고 아세틸-CoA 카복실라아제의 인산화를 유도한다.
도 3은 실시예 1 및 2c의 화합물이 PP2C-α1 매개된 AMPK의 탈인산화를 감소시킬 수 있음을 보여준다. 상기 화합물은 2.5, 5 및 10 μM(도면에 도시된 바와 같이)의 농도에서 분석으로 시험되었다.
언급될 수 있는 약학적으로 허용되는 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상의 수법에 의해, 예컨대 유리산 또는 유리 염기 형태의 화학식(I)의 화합물을 경우에 따라 용매 중에서 또는 염이 불용성인 매질 중에서, 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시킨 다음 상기 용매 또는 상기 매질을 표준 수법(예컨대 진공에서, 동결건조에 의해 또는 여과에 의해)을 이용하여 제거하는 것에 의해 형성될 수 있다. 염은 다른 대이온과의 염 형태인 화학식(I)의 화합물의 대이온을 예컨대 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 교환하는 것에 의해 제조될 수 있다.
약학적으로 허용되는 부가염의 예는 염산, 브로민화 수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 광산; 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 아릴설폰산과 같은 유기산; 및 나트륨, 마그네슘, 또는 바람직하게는, 칼륨 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 "약학적 작용성 유도체"는 에스테르 유도체 및/또는 관련된 화합물과 동일한 생물학적 작용 및/또는 활성을 갖거나 또는 제공하는 유도체를 포함한다. 따라서, 본 발명을 위하여, 상기 용어는 또한 화학식(I)의 화합물의 프로드럭을 포함한다.
화학식(I)의 관련 화합물의 "프로드럭(prodrug)"이라는 용어는 경구 또는 비경구 투여 이후, 생체 내에서 대사되어 실험적으로 검출가능한 양으로, 또 소정 시간 이내에(예컨대 6 내지 24시간의 투여 간격 이내에(즉, 하루에 1 내지 4회)) 그 화합물을 형성하는 임의 화합물을 포함한다. 의심을 피하기 위하여, 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 형태의 투여를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 프로드럭은 그러한 프로드럭이 포유류 검체에 투여될 때 생체 내에서 변형이 분해되도록 화합물 상에 존재하는 작용기를 변형하는 것에 의해 제조될 수 있다. 상기 변형은 프로드럭 치환기를 갖는 모 화합물을 합성하는 것에 의해 전형적으로 달성된다. 프로드럭은 화학식(I)의 화합물 중의 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐기가 생체 내에서 분해되어 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐기를 각각 재생할 수 있는 임의 기에 결합되어 있는 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
프로드럭의 예는, 비제한적으로, 하이드록시 작용기의 에스테르 및 카바메이트, 카복실 작용기의 에스테르기, N-아실 유도체 및 N-만니히(Mannich) 염기를 포함한다. 프로드럭에 대한 일반적 정보는 예컨대 Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford(1985)에서 찾아 볼 수 있다.
화학식(I)의 화합물뿐만 아니라 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 약학적 작용성 유도체는, 단순화하기 위하여, 이후 "화학식(I)의 화합물"이라 지칭한다.
화학식(I)의 화합물은 이중결합을 함유할 수 있으므로 각 개별 이중결합에 관하여 E( entgegen) 및 Z( zusammen) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식(I)의 화합물은 위치이성질체(regioisomer)로서 존재할 수 있고 토토머화를 또한 나타낼 수 있다. 모든 토토머 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 예컨대, 하기 토토머가 본 발명의 범위에 포함된다:
Figure pct00002
화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로 광학 및/또는 부분입체 이성질체를 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 통상의 수법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체는 통상의 수법, 예컨대 분별 결정화 또는 HPLC 수법을 이용하여 화합물의 라세미 또는 기타 혼합물의 분리하는 것에 의해 단리될 수 있다. 다르게는, 라세미화 또는 에피머화 반응을 유발하지 않는 조건하에서 적절한 광학 활성 출발물질의 반응(즉, "키랄 풀(chiral pool)" 방법)에 의해, 적절한 출발물질과 이후의 적합한 단계에서 제거될 수 있는 "키랄 보조제"와 반응시키는 것에 의해, 유도화 반응에 의해(즉, 다이나믹 분할(dynamic resolution)을 비롯한 분할), 예컨대 호모키랄 산과 반응시킨 다음 크로마토그래피와 같은 통상의 수법에 의해 부분입체 이성질체 유도체를 분리하는 것에 의해, 또는 당업자에게 공지된 조건하에서 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와 반응시키는 것에 의해 소망하는 광학 이성질체가 제조될 수 있다. 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
다르게 언급하지 않는 한, 용어 "알킬"은 치환되거나 또는 비치환될 수 있는(예컨대, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해), 비분기된 또는 분기된, 고리, 포화 또는 불포화(예컨대, 알켄일 또는 알카인일을 형성) 하이드로카빌 라디칼이다. 용어 "알킬"이 비고리 기를 지칭하면, 바람직하게는 C1 -10 알킬이고, 더욱 바람직하게는 C1 -6 알킬(에틸, 프로필(예컨대 n-프로필 또는 아이소프로필과 같은), 부틸(예컨대 분기된 또는 비분기된 부틸), 펜틸 또는 더욱 바람직하게는 메틸)이다. 용어 "알킬"이 고리 기("사이클로알킬" 기가 특정될 수 있는)이면, 바람직하게는 C3 -12 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는, C5 -10 (예컨대 C5 -7) 사이클로알킬이다.
본 명세서에서 사용될 때 알킬렌은 C1 -10 (예컨대 C1 -6) 알킬렌을 지칭하고, 바람직하게는 펜틸렌, 부틸렌(분기된 또는 비분기된), 바람직하게는, 프로필렌(n-프로필렌 또는 아이소프로필렌), 에틸렌 또는 더욱 바람직하게는 메틸렌(즉 -CH2-)과 같은 C-1-3 알킬렌을 지칭한다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "아릴"은 C6 -14 (C6 -13 (예컨대 C6 -10)) 아릴기를 포함한다. 이러한 기는 일고리, 두고리 또는 삼고리일 수 있고 6 내지 14개의 고리 탄소원자를 가지며, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 아릴기의 부착점은 고리 계의 원자를 통할 수 있다. 그러나, 아릴기가 두고리 또는 삼고리이면, 이들은 방향족 고리를 통하여 분자의 나머지에 결합된다. C6 -14 아릴기는 페닐; 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인단일, 인덴일 및 플루오렌일과 같은 나프틸 등을 포함한다. 가장 바람직한 아릴기는 페닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자(예컨대 1 내지 4개의 이종 원자)를 함유하는 방향족 기(예컨대 일-, 두-, 삼고리 헤테로방향족 기를 형성하는)를 지칭한다. 상기 헤테로아릴기는 5 내지 14개(예컨대 10) 구성원을 가질 수 있는 기를 포함하며 일고리, 두고리 또는 삼고리일 수 있으며, 단, 고리의 적어도 하나는 방향족이다. 그러나, 헤테로아릴기가 두고리 또는 삼고리이면, 이들은 방향족 고리를 통하여 분자의 나머지에 결합된다. 언급될 수 있는 헤테로고리 기는 벤조티아다이아졸일(2,1,3-벤조티아다이아졸일 포함), 아이소티오크로만일 및, 더욱 바람직하게는, 아크리딘일, 벤즈이미다졸일, 벤조다이옥산일, 벤조다이옥세핀일, 벤조다이옥솔일(1,3-벤조다이옥솔일 포함), 벤조퓨란일, 벤조퓨라잔일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사다이아졸일(2,1,3-벤즈옥사다이아졸일 포함), 벤즈옥사진일(3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진일 포함), 벤즈옥사졸일, 벤조모폴린일, 벤조셀레나다이아졸일(2,1,3-벤조셀레나다이아졸일 포함), 벤조티엔일, 카바졸일, 크로만일, 신놀린일, 퓨란일, 이미다졸일, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸일, 인돌린일, 인돌일, 아이소벤조퓨란일, 이소크로만일, 아이소인돌린일, 아이소인돌일, 아이소퀴놀린일, 아이소티아지올일, 아이소옥사졸일, 나프티리딘일(1,6-나프티리딘일 또는 바람직하게는, 1,5-나프티리딘일 및 1,8-나프티리딘일 포함), 옥사다이아졸일(1,2,3-옥사다이아졸일, 1,2,4-옥사다이아졸일 및 1,3,4-옥사다이아졸일 포함), 옥사졸일, 페나진일, 페노티아진일, 프탈아진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤일, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 퀴놀리진일, 퀴녹살린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일 및 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린일 포함), 테트라하이드로퀴놀린일(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린일 포함), 테트라졸일, 티아다이아졸일(1,2,3-티아다이아졸일, 1,2,4-티아다이아졸일 및 1,3,4-티아다이아졸일 포함), 티아졸일, 티오크로만일, 티오펜에틸, 티엔일, 트라이아졸일(1,2,3-트라이아졸일, 1,2,4-트라이아졸일 및 1,3,4-트라이아졸일 포함) 등을 포함한다. 헤테로아릴기 상의 치환기는 적절한 경우, 이종 원자를 포함하는 고리 계 상에 위치할 수 있다. 헤테로아릴기의 부착점은 이종 원자(질소원자와 같은)를 (경우에 따라) 포함하는 고리 계 중의 원자, 또는 고리 계의 일부로서 존재할 수 있는 융합된 카보사이클릭 고리 상의 원자를 통할 수 있다. 헤테로아릴기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다. 특히 바람직한 헤테로아릴기는 피리딜, 피롤일, 퀴놀린일, 퓨란일, 티엔일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 아이소옥사졸일, 아이소티아졸일, 이미다졸일, 피리미딘일, 인돌일, 피라진일, 인다졸일, 피리미딘일, 티오펜에틸, 티오페닐, 피란일, 카바졸일, 아크리딘일, 퀴놀린일, 벤조이미다졸일, 벤즈티아졸일, 퓨린일, 신놀린일 및 프테르딘일을 포함한다. 특히 바람직한 헤테로아릴기는 일고리 헤테로아릴기를 포함한다.
의심을 피하기 위하여, 화학식(I)의 화합물 중의 2 이상의 치환기의 정체가 동일한 경우, 각 치환기의 실제 정의는 어떠한 의미로든 서로 의존적이지 않다. 예컨대, D가 하나 이상의 R6 기에 의해 경우에 따라 치환될 수 있다면, 이들 R6 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 유사하게, R6 및 R7이 모두 하나 이상의 C1 -6 알킬기에 의해 치환된 아릴기인 상황에서, 상기 알킬기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 부가적으로, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15a, R15b, R15c 및 R15d가 독립적으로 R16인 상황에서, R16 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
의심을 피하기 위하여, 본 명세서에 "A1 내지 A5"와 같은 용어가 이용되면, 이는 당업자에 의해 A1, A2, A3, A4 및 A5 중의 어떤 것을 지칭(즉, 경우에 따라 몇 개 또는 전부)하는 것으로 포괄적으로 이해될 것이다.
본 명세서에서 언급된 모든 개별적 특징(예컨대 바람직한 특징)은 단독으로 또는 본 명세서에서 언급된 다른 특징(바람직한 특징 포함)과 조합되어 채용될 수 있다(따라서, 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 조합될 수 있거나, 또는 독립적으로 이용될 수 있다).
당업자들은 본 발명의 특정의 바람직한 구체예에서, 상기 단서 (a) 내지 (c) 의 일부 또는 전부는 중복되는 것(예컨대, A1 내지 A5-함유 고리 및/또는 고리 D 중의 적어도 하나(또는 양쪽 모두)가 수소 이외의 치환기를 가는 것으로 기재되면, 상기 단서 (a) 내지 (c)의 전부는 중복된다)을 잘 알고 있을 것이다.
본 발명의 구체예로서, A가 C(=N-W-D)이고 W가 -C(O)-[CRxRy]p-인 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 구체예로서, A가 C(=N-W-D)이고 W가 -[CRxRy]m-인 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 구체예로서, B가 C(-NH-W-D)이고 W가 -C(O)-[CRxRy]p-인 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예로서, B가 C(-NH-W-D)이고 W가 -[CRxRy]m-인 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은 A1 내지 A5의 적어도 하나는 (C-H)가 아니고 D는 하나 이상의 -R6 기에 의해 치환된 화합물을 포함한다. A1 내지 A5-함유 고리 또는 고리 D는 H 이외의 치환기에 의해 치환되는 것이 바람직하다.
A1 내지 A5의 적어도 하나가 (C-H)가 아니거나 또는 고리 D가 H 이외의 치환기에 의해 치환되어 있다는 것은, 다음을 의미한다:
A1 내지 A5의 하나가 N이거나 또는 바람직하게는 A1 내지 A5의 하나가 C(R1), C(R2), C(R3), C(R4) 또는 C(R5)(적절한 경우)이고, 이때 R1, R2 , R3, R4 또는 R5의 적어도 하나는 H 이외의 치환기이며(즉, R1 내지 R5 치환기의 적어도 하나가 존재하고, 할로겐, -R7, -CF3, -CN, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)-N(R7a)R7b, -N(R7a)R7b, -N(R7)3 +, -SR7, -OR7, -NH(O)R7, -SO3R7, 아릴 또는 헤테로아릴(아릴기 및 헤테로아릴기 그 자체는 경우에 따라 및 독립적으로 할로겐 및 R16으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환됨)이거나, 서로 인접하는 R1 내지 R5 중의 2개는 본 명세서에 정의된 바와 같이 결합됨); 또는
고리 D는 피리딜 또는 피리미딘일이거나 또는 바람직하게는 고리 D는 하나 이상의 R6 기에 의해 치환된다.
언급될 수 있는 더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
A1 내지 A5의 하나가 N이거나 또는 바람직하게는 A1 내지 A5의 하나가 C(R1), C(R2), C(R3), C(R4) 또는 C(R5)(적절한 경우)이고, 이때 R1, R2 , R3, R4 또는 R5의 적어도 하나는 H 이외의 치환기이며(예컨대 본 명세서에 정의한 바와 같은 치환기); 또 고리 D는 피리딜 또는 피리미딜이거나 또는 바람직하게는 고리 D는 하나 이상의 R6 기에 의해 치환된 페닐임.
언급될 수 있는 바람직한 화학식(I)의 화합물은 A가 S인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 B가 S인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식(I)의 화합물은 각 -[CRxRy]- 단위가 독립적으로 다음으로부터 선택될 수 있는 화합물을 포함한다:
(a) Rx 및 Ry가 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 선택되는 단위; 및
(b) Rx 및 Ry가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하는 단위로서, 상기 고리 그 자체는 할로겐 또는 C1 -6 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환될 수 있고,
단, 하나 단위는 (b)로부터 선택됨;
(예컨대 각 -[CRxRy]- 단위는 독립적으로 다음으로부터 선택될 수 있다:
(a) Rx 및 Ry가 독립적으로 H, 할로겐, C1 -3 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)(예컨대 Rx 및 Ry의 적어도 하나는 H임)로부터 선택된 단위;
(b) Rx 및 Ry가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는, 더욱 특히, 사이클로프로필로부터 선택된 비방향족 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 할로겐 또는 C1 -6 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환될 수 있고,
단, 하나 단위는 (b)로부터 선택됨).
언급될 수 있는 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
Rx 및 Ry가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 할로겐 및/또는 C1 -6 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환됨.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
Rx 및 Ry가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 더욱 바람직하게는 사이클로프로필 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 할로겐 및/또는 C1 -6 알킬(하나 이상의 할로겐 원자에 의해 경우에 따라 치환되거나, 또는 더욱 바람직하게는 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환됨.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
1개의 -[CRxRy]- 단위가 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 할로겐 또는 C1 -6 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되고 다른 -[CRxRy]- 단위가 존재하면, 부가적인 Rx 및 Ry 기는 H, 할로겐, C1 -6 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨) 또는 아릴(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 독립적으로 선택됨.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
1개의 -[CRxRy]- 단위가 결합되어 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 더욱 바람직하게는, 사이클로프로필 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 할로겐 또는 C1 -6 알킬(하나 이상의 할로겐 원자에 의해 경우에 따라 치환되거나, 또는 더욱 바람직하게는 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며 다른 -[CRxRy]- 단위가 존재하면, 부가적인 Rx 및 Ry 기는 페닐(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨) 또는 더욱 바람직하게는 H, 할로겐, C1 -6 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 독립적으로 선택됨.
상기 -[CRxRy]-에 대해 바람직한 것으로 언급된 내용은 관련 단위가 치환기 X의 일부인 화합물에 관해서도 적용된다.
언급될 수 있는 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
Rx 및 Ry는 독립적으로 페닐(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨) 또는 더욱 바람직하게는 H, 할로겐, C1 -6 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 선택됨.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은, Q가 -S-이고, 바람직하게는, -N(CH3)-, -O- 이거나, 더욱 바람직하게는, 결합인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
X가 -Q-[CRxRy]n-이면, -[CRxRy]n- 잔기는 바람직하게는 -CRxRy-(예컨대 -CH2-, -C(-CH2CH2-)-, 즉 -C(사이클로프로필)-, 또는 -C(H)(아릴)-) 또는 -[CRxRy]2-(예컨대 -CH2CH2-)이고,
n = 1이면, Rx 및 Ry는 독립적으로 C1 -6(예컨대 C1 -3) 알킬이거나 또는 바람직하게는, 수소 또는 아릴(예컨대 페닐; 하나 이상의 할로겐, 예컨대 클로로 원자에 의해 경우에 따라 치환되어 예컨대 클로로페닐 기를 형성함)이거나, Rx 및 Ry는 함께 결합되어 비방향족 카보사이클릭 3- 내지 6-원 스피로사이클(바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고, 상기 고리는 바람직하게는 비치환되며;
Rx 및 Ry는, 동일 탄소 원자에 부착되면, 바람직하게는 경우에 따라 치환된 아릴이 아니며;
n = 2이면, Rx 및 Ry는 독립적으로 C1 -6(예컨대 C1 -3) 알킬이거나 또는 바람직하게는, 수소이고;
예컨대 Q가 결합이면, n은 1 또는 2임.
X가 의미할 수 있는 가장 바람직한 기는 -CH2-, -CH2CH2-, -O-CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-, -S-CH2CH2-, 1,1-사이클로프로필 및 -C(H)(4-클로로페닐)-(즉, X가 직접 결합이 아닌 것이 바람직하지만, 적어도 하나의 결합 원자를 함유하는 기임)를 포함한다.
언급될 수 있는 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
m 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
W가 -[CRxRy]m- 또는 -[CRxRy]p 이면, Rx 및 Ry는 독립적으로 C1 -6- 알킬이거나 또는 바람직하게는 수소이며;
W는 직접 결합(즉, m은 0임), -CH2-, -C(O)-(즉, p는 0임) 또는 -C(O)CH2-이다.
A1 내지 A5-함유 고리는 피리딜(예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜 또는 6-피리딜)일 수 있지만, 바람직하게는 페닐이다. D 고리는 바람직하게는 피리딜(예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜 또는 6-피리딜)이거나 또는 더욱 바람직하게는, 페닐이다. 각 고리는 비치환되거나 또는 본 명세서에 정의된 1 또는 2개의 치환기(적절히 R1 내지 R6에 의해)에 의해 치환될 수 있다. 본 명세서에 기재한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 구체예로서, 이들 고리의 하나는 본 명세서에 정의된 바와 같이 H 이외의 적어도 하나의 치환기에 의해 치환됨.
가장 바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
A1 내지 A5는 각각 C(R1), C(R2), C(R3), C(R4) 및 C(R5)이고;
D는 하나 이상의 R6 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일이며;
Rx 및 Ry는, 사용되는 각 경우에서, 독립적으로, 플루오로, 바람직하게는, H, C1 -6 알킬(하나 이상의 플루오로 원자에 의해 경우에 따라 치환됨), 아릴(하나 이상의 할로겐, 예컨대 클로로 원자에 의해 경우에 따라 치환됨)로부터 선택되거나 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 비방향족 3- 내지 8-원 고리(예컨대 3- 내지 6-원 고리)를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 플루오로 및/또는 C1 -6(예컨대 C1 -2와 같은 C1 -3), 알킬(하나 이상의 플루오로 원자에 의해 경우에 따라 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되지만, 상기 3- 내지 8-(예컨대 3- 내지 6-)원 고리는 바람직하게는 비치환되며(예컨대 비치환된 사이클로프로필);
R1 내지 R5는 독립적으로 -CN, -N(R7a)R7b, -N(R7)3 +, -SR7 이거나 또는 바람직하게는, H, 할로겐(예컨대 클로로 또는 플루오로), -R7, -CF3, -C(O)-N(R7a)R7b, -OR7 또는 헤테로아릴(예컨대 바람직하게는 1 내지 3개 이종 원자(바람직하게는 질소 이종 원자)를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고, 헤테로아릴기는 R16 및 바람직하게는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기, 예컨대 클로로에 의해 경우에 따라 치환됨)이고;
R6은 독립적으로, 본 명세서에 사용되는 각 경우에서, -NO2, -NR9R10, -SR11 이거나 또는 바람직하게는, 사이아노, 할로겐, -R8 또는 -OR8 이고;
R7은, 본 명세서에 사용되는 각 경우에서, H 및 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 경우에 따라 치환된 C1 -6(예컨대 C1 -3) 알킬(예컨대 메틸)(그렇게 하여 예컨대 -CHF2 또는 바람직하게는 -CF3 기 형성)로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H 및 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 경우에 따라 치환된 C1 -6(예컨대 C1 -3) 알킬(예컨대 메틸) (그리하여 예컨대 -CHF2 또는 바람직하게는 -CF3 기 형성)로부터 선택되거나; 또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 경우에 따라 결합되어 O, S 및 N(바람직하게는 N 이종 원자)로부터 선택된 1 내지 3개 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 방향족 또는 비방향족 3- 내지 6-원 고리(바람직하게는 방향족 5- 또는 6-원 고리)를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 플루오로, -R7 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며;
Ra, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15a, R15b, R15c 및 R15d는, 본 명세서에 사용되는 각 경우에서, 독립적으로 H 또는 R16(그러나 Ra 및 R8은 더욱 바람직하게는 R16임)이고;
R16은, 본 명세서에 사용되는 각 경우에서, 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 경우에 따라 치환된 C1 -6 (C1 -3) 알킬(그렇게하여 예컨대 -CHF2 또는 바람직하게는 -CF3 기를 형성함)임.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 다음에 정의된 화합물을 포함한다:
R1 내지 R5의 적어도 하나는, 존재하면, 할로겐, -R7, -CF3, -CN, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)-N(R7a)R7b, -N(R7)3 +, -SR7, -OR7 또는 -NH(O)R7이거나 또는 서로 인접하는 R1 내지 R5 중의 2개는 화학식(I)의 화합물 중의 필수 벤젠 고리의 2개 원자와 함께 경우에 따라 결합하여 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 방향족 또는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 할로겐, -R7, -OR7 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된다.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
R1 내지 R5의 적어도 하나는, 존재하면, 헤테로아릴, -OR7, 할로겐, -CF3, -CN, -C(O)R7, -C(O)-N(R7a)R7b, -C(O)OR7, -N(R7)3 + 또는 -NH(O)R7이거나 또는 서로 인접하는 R1 내지 R5의 2개는 화학식(I)의 화합물 중의 필수 벤젠 고리의 2개 원자와 함께 경우에 따라 결합되어 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 2,3-다이하이드로벤조[1,4]디옥신일 또는 테트라하이드로퀴놀린일로부터 선택된 방향족 또는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성함.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
R1 내지 R5의 적어도 하나는, 존재하면, 헤테로아릴, -OR7, 할로겐, -CF3, -CN, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)-N(R7a)R7b, -N(R7)3 + 또는 -NH(O)R7임.
언급될 수 있는 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
R1 내지 R5의 적어도 하나는, 존재하면, 4H-[1,2,4]-트라이아졸일, -OR7(예컨대 -OCH3, 또는 더욱 바람직하게는, -OCHF2 또는 -OCF3)이거나, 더욱 바람직하게는, -Cl, -F, -CF3, -CN 또는 -C(O)-N(R7a)R7b임.
언급될 수 있는 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
R1 내지 R5의 적어도 하나는, 존재하면, -OR7이거나 또는 더욱 바람직하게는, -Cl, -F, -CF3, -CN 또는 -C(O)-N(R7a)R7b 임.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
R6은 독립적으로 -C(O)NR15aR15b이거나 또는 더욱 바람직하게는, 사이아노, -NO2, -Br, -Cl, -F, -R8, -OR8, -NR9R10, -SR11, -C(O)OR13, -C(O)R14, -S(O)2NR15cR15d, 아릴 또는 헤테로아릴(아릴기 및 헤테로아릴기는 그 자체가 경우에 따라 및 독립적으로 할로겐 및 R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨)이거나, 서로 인접하는 2개의 R6 기는 화학식(I)의 화합물 중의 필수 벤젠 고리의 2개 원자와 함께 경우에 따라 결합되어 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 아이소퀴놀린 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린을 형성하며, 상기 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 아이소퀴놀린 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린 잔기의 부가적 고리 계 자체는 할로겐, -R7, -OR7 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환됨.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
R6은 독립적으로 -C(O)NR15aR15b이거나, 더욱 바람직하게는, -R8 또는 더욱 바람직하게는, 사이아노, -NO2, -Br, -Cl, -F, -OR8, -NR9R10, -SR11, -C(O)OR13, -C(O)R14, -S(O)2NR15cR15d, 아릴 또는 헤테로아릴(아릴기 및 헤테로아릴기 그 자체는 경우에 따라 및 독립적으로 할로겐 및 R16으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환됨)임.
언급될 수 있는 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
R6은 독립적으로 -C(O)NR15aR15b, -R8, 또는 더욱 바람직하게는, -CN, -NO2, -Br, -Cl, -F, -OR8, -NR9R10, -SR11, -C(O)OR13 또는 -C(O)R14임.
언급될 수 있는 또 다른 화학식(I)의 화합물은 다음 정의를 갖는 화합물을 포함한다:
R6은 독립적으로 -R8 이거나 또는 더욱 바람직하게는, -CN, -OCF3, -NO2, -Br, -Cl, -F, -OR8, -NR9R10 또는 -SR11임.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 R6이 독립적으로 -CN, -CF3, -OCF3, -F이거나 또는, 가장 바람직하게는 -Cl인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식(I)의 화합물은 n이 2이거나 또는 더욱 바람직하게는 1인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 m이 1이거나 또는 더욱 바람직하게는 0이고, p이 1이거나 또는 더욱 바람직하게는 0인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 A5가 N이거나 또는 더욱 바람직하게는 C(Cl) 또는 C(H)인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 A1 및 A3가 독립적으로 N이거나 또는 더욱 바람직하게는, C(H)인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 A2가 C(R2)이고; A1 및 A3 내지 A5 가 독립적으로 C(H) 또는 N인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 또 다른 화학식(I)의 화합물은 A2가 C(R2)이고; R2가 -CF3 이며; A1 및 A3 내지 A5가 독립적으로 C(H)인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 다른 화학식(I)의 화합물은 A5가 C(R5)이고; A1 내지 A4가 독립적으로 C(H) 또는 N인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 또 다른 화학식(I)의 화합물은 A5가 C(R5)이고; R5가 -Cl이며; A1 내지 A4가 독립적으로 C(H)인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식(I)의 화합물은 D가 (오르토-, 파라-)다이클로로페닐인 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식(I)의 화합물은 D가 파라-클로로페닐인 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 이하에 기재된 실시예의 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은 다음을 포함한다:
i) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
ii) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
iii) 4-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
iv) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
v) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
vi) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
vii) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-펜에틸-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
viii) 4-[2-[(4-클로로페닐)-메틸-아미노]에틸]-5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
ix) 4-[2-(4-클로로페닐)설파닐에틸]-5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
x) 3-[[(5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-4-일]메틸]-N-메틸벤즈아미드;
xi) 5-[(6-클로로-3-피리딜)이미노]-4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
xii) 4-[[4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]아미노]벤조나이트릴;
xiii) 4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
xiv) 4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
xv) 3-[5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-4-일]메틸]벤조나이트릴;
xvi) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[[4-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
xvii) 4-[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]-5-(4-클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
xviii) 5-[(4-클로로페닐)메틸이미노]-4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
N-[3-옥소-2-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xix) 4-플루오로-N-[3-옥소-2-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xx) 2-(4-플루오로페닐)-N-[3-옥소-2-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸-5-일]아세트아미드;
xxi) 4-클로로-N-[2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxii) 4-클로로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxiii) 4-클로로-N-[2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxiv) 4-클로로-N-[2-[2-(페녹시)에틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxv) 4-클로로-N-[2-[2-[(4-클로로페닐)-메틸-아미노]에틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxvi) 4-클로로-N-[2-[2-(4-클로로페닐)설파닐에틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxvii) 3,4-다이클로로-N-[2-[1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxviii) 3,4-다이클로로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxix) N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]-4-메톡시-벤즈아미드;
xxx) 2,6-다이클로로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxxi) 2,4-다이클로로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxxii) N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]-4-(트라이플루오로메톡시)-벤즈아미드;
xxxiii) N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]-3,5-비스(트라이플루오로메틸)-벤즈아미드;
xxxiv) 3,4-다이플루오로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxxv) 2-클로로-6-플루오로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxxvi) 3,5-다이플루오로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
xxxvii) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-(2-페녹시에틸)-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
xxxviii) 5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(2-페녹시에틸)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
xxxix) 4-벤즈하이드릴-5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
xl) 4-클로로-N-[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]벤즈아미드;
xli) 4-클로로-N-[4-[(4-클로로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]벤즈아미드;
xlii) 4-클로로-N-[3-옥소-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]-벤즈아미드;
xliii) N-[4-[(3-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]-4-(트라이플루오로메틸)-벤즈아미드;
xliv) N-[4-[(3-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
xlv) N-[4-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]-3,4-다이플루오로-벤즈아미드;
xlvi) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(4-메톡시벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
xlvii) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(4-클로로벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
xlviii) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(3,4-다이플루오로벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
xlix) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(3-플루오로벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
l) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
li) 5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-펜에틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
lii) 2-[2-[(4-클로로페닐)-메틸-아미노]에틸]-5-[(3,4-다이클로로페닐)아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
liii) 2-[2-(4-클로로페닐)설파닐에틸]-5-[(3,4-다이클로로페닐)아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
liv) 3-[[5-[(4-클로로페닐)아미노]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-2-일]메틸]-N-메틸-벤즈아미드;
lv) 5-[(6-클로로-3-피리딜)아미노]-2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
lvi) 2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
lvii) 2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
lviii) 5-[(4-클로로페닐)아미노]-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
lix) 5-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
lx) 3,4-다이클로로-N-[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]벤즈아미드;
lxi) 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
lxii) 2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
lxiii) 2-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
lxiv) 2-[페닐에틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
lxv) 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
lxvi) 2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
lxvii) 2-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
lxviii) 2-[페닐에틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온; 및
lxix) 4-[[2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]아미노]벤조나이트릴.
화합물 명칭은 시판되고 있는 소프트웨어 팩케이지 오토놈(Autonom)(MDL 인포메이션 시스템스에 의해 시판되는 Symyx Draw 2.1(TM) 오피스 스위트에 사용하기 위해 애드온으로서 제공되는 명명법 소프트웨어의 상품명)을 이용하여 유도된다.
본 명세서를 통하여, 구조식은 화학명칭과 함께 제공되거나 제공되지 않을 수 있다. 명명법에 대한 어떠한 질문이 생기면, 구조식이 해결해준다. 화합물이 토토머로서 존재할 수 있으면, 묘사된 구조식은 가능한 토토머성 형태 중의 하나를 나타내며, 관찰된 실제 토토머 형태는 용매, 온도 또는 pH와 같은 환경 인자에 따라서 달라질 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 당업자에게 공지된 수법에 따라, 예컨대 이후에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 다음을 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
(i) A가 S인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(IIa)
Figure pct00003
(IIa)
(식 중에서, A1 내지 A5, X, W 및 D는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을, 당업자에게 공지된 반응 조건하에서, 예컨대 Castro et al.(Bioorganic . Med . Chem. 2008, 16, 495-510) 또는 Kaugars et al.(J. Org . Chem . 1979, 44(22), 3840-3843)에 기재된 바와 같이, 적합한 브롬 공급원(예컨대 N-브로모 석신이미드 또는 브롬) 및 적합한 용매(예컨대 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트) 존재하 및 적합한 온도(예컨대 -10℃ 내지 80℃)에서 고리화하거나, 또는 Castro et al.(ibid), Cho et al.(J. Heterocyclic Chem . 1991, 28, 1645-1649) 및 Encinas et al.(Eur . J. Org . Chem . 2007, 5603-5608)에 기재된 바와 같이, 적합한 용매(예컨대 과산화 수소를 함유하는 물(예컨대 물 중의 30% H2O2 용액)) 중의 적합한 염기(예컨대 수산화 나트륨) 존재하 및 적합한 온도(예컨대 -10℃ 내지 100℃)에서 고리화하고;
(ii) A가 S이고, W가 -[CRxRy]m- 이며 m 이 1 또는 2인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(III)
Figure pct00004
(III)
(식 중에서, A1 내지 A5 및 X는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을, 당업자에게 공지된 반응 조건하에서, 예컨대 Hurst, D. T.; Stacey, A. D., Nethercleft, M., Rahim, A., Harnden, M. R. Aust . J. Chem . 1998, 41, 1221에 기재된 바와 같이, 적합한 염기(예컨대 NaH, NaOH, 트라이에틸아민, 피리딘, 방법 단계에서 언급된 다른 적합한 염기 또는 그의 혼합물) 및 용매(예컨대 피리딘(염기 및 용매로서 작용할 수 있는), DMF 또는 다이클로로메탄(예컨대 물 및 경우에 따라 상 전달 촉매 존재하에서)) 존재하, 예컨대 실온에서, 하기 화학식(IV)
Figure pct00005
(IV)
(식 중에서, L2는 할로겐(예컨대 클로로)와 같은 적합한 이탈기이고, W1 은 -[CRxRy]m-이며, 이때 m은 1이고, D는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키며;
(iii) A가 S이고, W가 -[CRxRy]m- 이며 m이 0인 화학식(I)의 화합물의 경우, 상기 정의한 바와 같은 화학식(III)의 화합물을, 당업자에게 공지된 반응 조건하에서, 예컨대 Harwig et al . J. Am . Chem . Soc .(1994), 116, 5969-5970, Buchwald et al . J. Am . Chem . Soc .(1994), 116, 7901-7902 및 Buchwald et al . Org. Process Res . Dev .(2006) 10(4), 762-769에 기재된 바와 같이, 적합한 염기(예컨대 트라이부틸주석 아민 또는 사이클로헥실아민 및 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드), 적합한 촉매(예컨대 PdCl2(P(o-톨루일)3)2), 적합한 용매(예컨대 톨루엔) 존재하 및 적합한 온도(예컨대 실온 내지 105℃)에서, 하기 화학식(V)
L3-D (V)
(식 중에서, L3은 적합한 이탈기(예컨대 할로겐)이고 D는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키며;
(iv) A가 S이고, W가 -C(O)-[CRxRy]p-인 화학식(I)의 화합물의 경우, 상기 정의한 바와 같은 화학식(III)의 화합물을,
L4가 적합한 이탈기일 때, 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서, 예컨대 경우에 따라 염기(예컨대 피리딘, 후니히 염기, 트라이에틸아민) 중의 적합한 용매(예컨대 톨루엔, 자일렌, DCM, 클로로폼) 존재하 및 감소된 온도에서 승온(예컨대 0℃ 내지 140℃)에서, 또는
L4가 OH이면, 표준 커플링 반응 조건하에서, 예컨대, 적합한 커플링 시약(예컨대 1,1'-카보닐다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노-프로필)-3-에틸카보다이이미드(또는 그의 하이드로클로라이드), N,N'-다이석신이미딜 카보네이트, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로-포스페이트, 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라-플루오로카보네이트) 또는 1-사이클로헥실카보다이이미드-3-프로필옥시메틸 폴리스티렌 존재하에서, 경우에 따라 적합한 염기(예컨대 수소화 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산칼륨, 피롤리디노피리딘, 피리딘, 트라이에틸아민, 트라이부틸아민, 트라이메틸아민, 다이메틸아미노피리딘, 다이아이소프로필아민, 1,8-다이아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 수산화 나트륨, N-에틸다이아이소프로필아민, N-(메틸폴리스티렌)-4-(메틸아미노)피리딘, 칼륨 비스(트라이메틸실릴)-아미드, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드, 칼륨 tert-부톡사이드, 리튬 다이아이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 또는 그의 혼합물) 및 적합한 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란, 피리딘, 톨루엔, 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세토나이트릴 또는 다이메틸폼아미드) 존재하에서 및 감소된 온도 내지 승온(예컨대 0℃ 내지 140℃)에서, 하기 화학식(VI)
L4-W2-D (VI)
(식 중에서, L4는 적합한 이탈기(예컨대 할로겐)이거나 또는 -OH이고, W2는 -C(O)-[CRxRy]p- 이며, D는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나;
(v) A가 S이고, Q가 결합이며 n이 0, 1 또는 2이거나, Q가 -O- 또는 -S-이고 n이 1 또는 2인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(VII)
Figure pct00006
(VII)
(식 중에서, W 및 D는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을, 당업자에게 공지된 반응 조건하에서, 예컨대 Hurst, D. T.; Stacey, A. D., Nethercleft, M., Rahim, A., Harnden, M. R. Aust . J. Chem . 1998, 41, 1221에 기재된 바와 같이, 적합한 염기(예컨대 NaH, NaOH, 트라이에틸아민, 피리딘) 및 용매(예컨대 피리딘(염기 및 용매로서 작용할 수 있음), DMF 또는 다이클로로메탄(예컨대 물 및 경우에 따라 상 전달 촉매 존재하에서)) 존재하, 실온에서, 하기 화학식(VIII)
Figure pct00007
(VIII)
(식 중에서, A1 내지 A5, Rx 및 Ry는 상기 정의한 바와 같고, L5는 적합한 이탈기(예컨대 브로모, 클로로, 요오도)이며 Q는 결합이고 n이 0, 1 또는 2이거나 또는 Q는 -O- 또는 -S-이고 n은 1 또는 2임)의 화합물과 반응시키고;
(vi) A가 S이고 W가 -[CRxCRy]m-인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(IX)
Figure pct00008
(IX)
(식 중, L6은 적합한 이탈기(예컨대 할로겐)이고 A1 내지 A5 및 X는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을, 당업자에게 공지된 반응 조건하에서, 예컨대 Keilen et al(Acta Chemica Scandinavica 1988, B 42, 363-366)에 기재된 바와 같은 조건하에서, 예컨대 적합한 용매(예컨대 클로로폼, 메틸렌클로라이드) 중, 적합한 염기(예컨대 후니히 염기, 트라이에틸 아민)의 존재하 및 적합한 온도(예컨대 <100℃ 미만과 같은 실온 내지 150℃에서)에서, 하기 화학식(X)
H2N-W-D (X)
(식 중에서, W 및 D1 내지 D5는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키며; 또
(vii) B가 S인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(IIa)
Figure pct00009
(IIb)
의 화합물을 고리화한다.
화학식(IIa)의 화합물은 하기 화학식(XI)의 화합물을, 당업자에게 공지된 반응 조건하에서, 예컨대 Castro et al.(Bioorganic . Med . Chem . 2008, 16, 495-510) 또는 Kaugars et al.(J. Org . Chem . 1979, 44(22), 3840-3843)에 기재된 바와 같이, 적합한 용매(예컨대 아세톤, 다이메틸폼아미드 또는 아세토나이트릴 중의 20% 다이메틸폼아미드) 중, 적합한 온도(예컨대 -10℃ 내지 50℃)에서 또 염기 부재하에서, 하기 화학식(XII)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00010
(XI)
식 중에서, A1 내지 A5 및 X는 상기 정의한 바와 같음.
Figure pct00011
(XII)
식 중에서, W 및 D1 내지 D5는 상기 정의한 바와 같음. 다르게는, 화학식(I)의 화합물은 앞에서 기재한 바와 같은(예컨대 상기 방법 단계(i)) 반응 조건하에서 생성물이 직접적으로 처리되도록 하는 것에 의해 직접적으로 형성될 수 있다.
화학식(IIb)의 화합물은 상기 기재한 바와 같은 화학식(XI)의 화합물을, 당업자에게 공지된 반응 조건하에서, 예컨대 Castro et al.(Bioorganic . Med . Chem . 2008, 16, 495-510) 또는 Kaugars et al.(J. Org . Chem . 1979, 44(22), 3840-3843)에 기재된 바와 같이, 적합한 용매(예컨대 아세톤, 다이메틸폼아미드) 중, 적합한 온도(예컨대 -10℃ 내지 50℃) 또 적합한 염기(예컨대 n-부틸 리튬) 존재하에서, 화학식(XII)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 다르게는, 화학식(I)의 화합물은 형성된 생성물이 상기 기재한 바와 같은 반응 조건하(예컨대 상기 방법 단계(vii))에서 직접적으로 처리되게 함으로써 직접적으로 형성될 수 있다.
다르게는, 화학식(IIb)의 화합물은 Castro 등(Bioorganic. Med. Chem. 2008, 16, 495-510)에 의해 기재된 바와 같이 N-(3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴) 아미드 유도체의 선택적 N-알킬화에 의해 형성될 수 있다.
화학식(IX)의 화합물은 화학식(III)의 화합물을, 당업자에게 공지된 반응 조건하에서, 예컨대 Foroumadi et al .(1999) Arzneim . Forsch . 49, 1035-1038 또는 Foroumadi et al .(2005) Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 338, 112-116에 기재된 바와 같은 조건하에서, 적합한 금속(예컨대 구리 분말) 존재하에서 NaNO2 및 적합한 할로겐 공급원(예컨대 염산)과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
화학식(XI)의 화합물은 Xu 등(Tetrahedron Lett . 1998, 39, 1107-1110) 및 Katritsky 등(ARKIVOC ( Archive for Organic Chemistry) 2003(viii) 8-14)에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
W가 -C(O)-인 화학식(XII)의 화합물의 경우, 하기 화학식(XIII)의 화합물 또는 상응하는 아실 할라이드(예컨대 아실 클로라이드), 또는 그의 유도체를, 당업자에게 공지된 반응 조건하, 예컨대 Cho et al, J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 1645-1649에 기재된 바와 같이, 적합한 용매(아세톤) 존재하에서, 티오사이아네이트(예컨대 칼륨 티오사이아네이트와 같은 알칼리 금속 티오사이아네이트)와 반응시킨다.
Figure pct00012
(XIII)
식 중에서, D1 내지 D5는 상기 정의한 바와 같음.
화학식(III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X) 및 (XIII)의 화합물은 시판되고 문헌에 공지되어 있거나, 또는 본 명세서에 기재된 방법(또는 본 명세서에 포함된 참고문헌에 기재된 방법)과 유사하게, 또는 표준 수법에 따른 통상의 합성 방법에 의해, 적합한 시약과 반응 조건을 이용하여 유용한 출발물질로부터 얻을 수 있다.
최종 화학식(I)의 화합물(또는 그에 대한 전구체 및 기타 관련 중간체) 중의 R2, R3 및 R4와 같은 치환기는 당업자에게 잘 공지된 방법에 의하여 상기 기재된 방법에 의해 상기 기재된 방법 후 또는 방법 동안 1회 이상 변형될 수 있다. 이러한 방법의 예는 치환, 환원(예컨대 적합한 및 필요한 경우, LiBH4 또는 NaBH4와 같은 화학선택적 환원제의 존재하에서 카보닐 결합 환원), 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 및 에테르화를 포함한다. 전구체 기는 반응 순서 중의 임의 시간에서 상이한 기, 또는 화학식(I)에서 정의된 기로 변경될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 통상의 수법을 이용하여 이들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
상기 및 이후에 기재된 방법에서, 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있는 것은 당업자에 의해 인지될 것이다.
작용기의 보호 및 탈보호는 상술한 도식의 반응 이전에 또는 이후에 생길 수 있다.
보호기는 당업자에게 잘 공지되어 있고 이후에 기재한 바와 같은 수법에 따라서 제거될 수 있다. 예컨대, 본 명세서에 기재된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 수법을 이용하여 보호되지 않은 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다.
관련된 화학 유형은 보호기의 필요 및 유형뿐만 아니라 합성을 달성하기 위한 순서를 기술할 것이다.
보호기의 이용은 J W F McOmie이 편찬한 "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press(1973), 및 "Protective Groups in Organic Synthesis", 제3판, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)에 자세히 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "작용기"는 비보호된 작용기의 경우, 하이드록시-, 티올로-, 아미노 작용, 카복시산을 의미하고 또, 보호된 작용기의 경우, 저급 알콕시, N-, O-, S-아세틸, 카복시산 에스테르를 의미한다.
의료 및 약학적 용도
화학식(I)의 화합물은 약물로서 표시된다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면 약물로서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체가 제공된다.
유리하게는, 화학식(I)의 화합물은 AMPK 작용제일 수 있고, 즉 이들은 AMPK를 활성화할 수 있다. "AMPK를 활성화한다"는 말은, AMPK-α 서브유닛의 Thr-172 잔기의 인산화의 안정한 상태 수준이, 작용제의 부재하의 인산화의 안정한 상태 수준과 비교하여 증가함을 의미한다. 다르게는, 또는 부가적으로, 아세틸-CoA 카복실라아제(ACC)와 같은 AMPK의 하류의 다른 단백질의 인산화의 더 높은 안정한 상태 수준이 있음을 의미한다.
화학식(I)의 화합물은 AMPK 활성화제일 수 있으므로, 이들은 본 명세서에 기재된 것과 같은 질환, 특히 암의 치료에 유용할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 인간 유방암 세포주(예컨대 MDA-MB-231)를 사용한 분석으로 시험할 때 세포증식율을 감소시킬 수 있다. 따라서 이 화합물은 상기 유형의 종양 및 일반적인 암이 생존하려는 능력에 대해 유익한 억제 효과를 보유할 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한, 비제한적으로, p53 상태와 독립적인, MCF-7, PC-3, Jurkat, SK-OV-3, HL60, MV4-11, HT-29, K562, MDA-MB-231, HCT116wt, A-549, DU-145, LOVO, HCT-116 및 PANC-1과 같은 다른 암세포주(예컨대 p53 돌연변이체 또는 p53 무기능(null) 세포주)에서 시험될 때 세포 증식율을 감소시킬 수 있다.
따라서 화학식(I)의 화합물은 세포증식의 억제용으로 표시된다. 따라서 화학식(I)의 화합물은 암 치료용으로 표시된다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 암 치료용 약물을 제조하기 위한, 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체의 용도가 제공된다.
화학식(I)의 화합물은 원발성 암 및 전이성 암의 치료에 유용할 수 있다.
용어 "암"은 세포의 제어되지 않는 분열 및 이러한 세포가 침윤, 증식을 통한 인접 조직으로의 직접적 생장에 의해 또는 전이에 의해 먼 부위까지 주입되는 것에 의해 다른 조직을 침윤하는 능력을 특징으로 하는 장애 유형의 하나 이상의 질환을 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.
바람직한 구체예로서, 화학식(I)의 화합물은 암세포의 증식을 억제할 수 있다. "증식"이라는 것은 본 발명자들은 암세포의 수 및/또는 크기의 증가를 포함한다.
다르게는, 또는 바람직하게는 부가적으로, 화학식(I)의 화합물은 암세포의 전이를 억제할 수 있다.
"전이"라는 것은 검체 체내의 원발성 종양 부위로부터의 암세포가 검체 체내의 하나 이상의 다른 영역(세포는 이차 종양을 형성할 수 있음)으로 움직이거나 또는 이동(예컨대 침윤성)하는 것을 의미한다. 따라서, 일 구체예로서, 본 발명은 전체적으로 또는 부분적으로 암에 걸린 검체에서 이차 종양의 형성을 억제하는 화합물 및 그를 위한 방법을 제공한다. "전이"에 대한 화학식(I)의 화합물의 효과는 그러한 화합물이 암 세포 증식을 갖는지 또는 갖지 않는지와 같은 효과로부터 분명한 것은 당업자들에 의해 잘 인지될 것이다.
유리하게는, 화학식(I)의 화합물은 암세포의 증식 및/또는 전이를 선택적으로 억제할 수 있다.
"선택적으로"라는 것은 조합 생성물이 비-암세포의 작용(예컨대 증식)을 조절하는 것보다 훨씬 더 암세포의 증식 및/또는 전이를 억제하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 화합물은 오직 암세포의 증식 및/또는 전이를 억제한다.
화학식(I)의 화합물은 모든 종양(비-고형 및 바람직하게는, 기관과 관계없이, 암종, 선종, 선암종, 혈액암과 같은 고형 종양)을 비롯한 암 유형의 치료에 사용하기에 적합할 수 있다. 예컨대, 상기 암세포는 유방, 담도, 뇌, 대장, 위장, 생식 기관, 갑상선, 조혈 계, 폐 및 기도, 피부, 담낭, 간, 비인두, 신경 세포, 신장, 전립선, 림프선 및 위장관의 암세포로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 암은 대장암(대장선종 포함), 유방암(예컨대 폐경후 유방암), 자궁내막암, 조혈 계의 암(예컨대 백혈병, 림프종 등), 갑상선암, 신장암, 식도선암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 담낭암, 간암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 암은 대장암, 전립선암 및, 특히, 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 암이 비-고형 종양이면, 바람직하게는 백혈병(예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL)과 같은 조혈 종양이다.
바람직하게는, 상기 암세포는 유방암 세포이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법이 제공된다.
화학식(I)의 화합물은 AMPK의 활성화에 의해 완화된 장애 또는 상태의 치료에도 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 암(예컨대 악액질(cachexia))에 의해 유발된 부작용의 치료에도 적합하게 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, AMPK의 활성화에 의해 완화된 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체의 용도가 제공된다.
용어 "AMPK의 활성화에 의해 완화된 장애 또는 상태"는 암, 당뇨병, 고인슐린혈증 및 관련 상태 이외에, 섬유증이 역할을 하는 상태/장애, 성기능장애, 골다공증 및 퇴행성 신경 질환을 포함하는 것으로 당업자에게 의해 이해된다.
화학식(I)의 화합물은 또한 고인슐린혈증과 관련되거나 그에 원인으로 작용하는 것에 의해 유발된 장애 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다.
용어 "고인슐린혈증과 관련되거나 그에 원인으로 작용하는 것에 의해 유발된 장애 또는 상태" 또는 "고인슐린혈증 또는 관련 상태의 치료"는 고인슐린혈증 및 관련 상태, 예컨대 2형 당뇨병, 내당성, 인슐린 내성, 대사증후군, 이상지질혈증, 어린이에서 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 지방간 상태, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 심혈관계 질환, 아테롬성 동맥경화증, 중풍과 같은 뇌혈관 상태, 전신성 홍반 루푸스, 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경질환 및 다낭성 난소 증후군을 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 다른 질환 상태는 만성 신부전과 같은 진행성 신장 질환을 포함한다. 바람직한 장애는 고인슐린혈증 및 특히, 2형 당뇨병을 포함한다.
특정 화학식(I)의 화합물은 또한 부분적 작용제(agonist) 활성을 나타내는 부가적 이점을 가질 수 있고 따라서 인슐린의 생산 자극이 필요한 후기 2형 당뇨병과 같은 상태에서 유용할 수 있다. "작용제 활성"이라는 것은 직접적 및 간접적으로 작용하는 작용제를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, AMPK의 활성화에 의해 완화된 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 유효량은 의사에 의해 결정될 수 있고 비제한적으로 질환의 상태, 연령, 성별 및 조직학을 비롯한 환자의 임상적 변수의 평가에 의해 특정 환자에 맞게 결정될 것이다.
따라서 화학식(I)의 화합물은 또한 섬유증이 역할을 하는 상태/장애의 치료에 사용될 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한 성기능 장애의 치료(예컨대 발기부전의 치료)에 유용할 수 있다. 섬유증이 역할을 하는 상태/장애는 (비제한적으로) 흉터 치료, 켈로이드, 경피증, 폐 섬유증(특발성 폐 섬유증 포함), 콩팥성 전신성 섬유증, 및 심혈관 섬유증(심근내막 섬유증 포함), 전신성 경화증, 간경변, 눈의 황반변성, 망막 및 유리체 망막병증, 크론씨/염증성 장질환, 수술후 흉터 조직 형성, 방사선 및 화학요법-약물 유도된 섬유증, 및 심혈관 섬유증을 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 골다공증의 치료에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 염증 치료에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 성기능장애의 치료에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 심부전 치료에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 퇴행성신경 질환(예컨대 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증, 폴리글루타민 장애, 예컨대 척수연수 근위축증(SBMA: spinal and bulbar muscular atrophy), DRPLA(dentatorubral and pallidoluysian atrophy: 치상핵적핵담창구 시상하핵 위축증), 및 다수의 SCA(spinocerebellar ataxias: 척수소뇌성 실조증))의 치료에 사용될 수 있다.
의심을 피하기 위하여, 본 발명의 내용에서, 용어 "치료", "요법" 및 "요법 방법"은 치료를 필요로 하는 환자의 치료, 또는 일시적 처방, 처치뿐만 아니라 관련 질환 상태에 약한 환자의 예방적 처리 및/또는 진단을 포함한다.
용어 "환자"는 포유류(인간 포함) 환자를 포함한다.
용어 "유효량"은 치료된 환자에서 치료 효과를 부여하는 화합물의 양(예컨대 질환을 치료하거나 방지하는데 충분량)을 지칭한다. 이 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능함)이거나 또는 주관적(즉, 검체는 효과의 표시 또는 느낌을 제공)일 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식(I)의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 투여 형태의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 제제 형태로서, 경구적으로, 정맥내로, 근육내로, 피부로, 피하적으로, 경점막으로(예컨대 설하 또는 볼내), 직장으로, 경피, 경비, 폐를 통하여(예컨대 기관으로 또는 기관지로), 국소적으로, 임의의 다른 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 전달 형태는 경구적, 정맥내, 피부 또는 피하, 코, 근육내, 또는 복강내 전달을 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 목적하는 투여 경로 및 표준 약학 실습에 관하여 선택될 수 있는 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 약학적 제형(pharmaceutical formulation)으로 일반적으로 투여될 것이다. 이러한 약학적으로 허용되는 담체는 활성 화합물에 대하여 화학적으로 불활성일 수 있고 사용 조건하에서 해로운 부작용 또는 독성을 전혀 갖지 않는다. 적합한 약학적 제형은 예컨대, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company,　Easton, Pennsylvania(1995)에서 찾아 볼 수 있다. 비경구 투여의 경우, 발열원을 갖지 않고 필요한 pH, 등장성 및 안정성은 비경구적으로 허용되는 수용액이 적용될 수 있다. 적합한 용액은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 문헌에는 수많은 방법이 기재되어 있다. 약물 전달 방법에 관한 간단한 보고는 예컨대 Langer, Science 249, 1527(1990)에서 찾아 볼 수 있다.
다르게는, 적합한 제형의 제조는 통상의 수법을 이용하고 및/또는 표준 및/또는 허용되는 약학 실습에 따라서 당업자에게 의해 비발명적으로 달성될 수 있다.
본 발명의 다른 요지는, 보조제, 희석제 또는 담체와 같은 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체를 포함하는 약학적 조성물이다.
제형 중의 화학식(I)의 화합물의 양은 치료될 상태의 심각성 및 환자뿐만 아니라 적용되는 화합물에 따라 달라질 것이지만, 당업자에게 의해 비발명적으로 결정될 수 있다.
치료될 장애 및 환자뿐만 아니라 투여 경로에 따라서, 화학식(I)의 화합물은 치료를 필요로 하는 환자에게 다양한 치료 유효 투여량으로 투여될 수 있다.
그러나, 본 발명의 내용에서 포유류, 특히 인간에 투여되는 양은 합리적인 기간에 걸쳐 포유류에서 치료 반응에 영향을 주기에 충분해야 한다. 당업자는, 정확한 투여량 및 조성물의 선택 및 가장 적절한 전달 처방은 제형의 약리학적 특성, 치료될 상태의 성질 및 심각도, 및 수용자의 신체적 상태 및 정신적 예민함뿐만 아니라 특정 화합물의 효능, 치료될 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 반응, 및 질환의 단계/심각도에 의해 영향을 받을 것이라는 것을 잘 알고 있을 것이다.
투여는 연속적이거나 또는 간헐적(예컨대 볼루(bolus) 주사에 의해)일 수 있다. 투여량은 또한 투여 시간 및 빈도에 의해 결정될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여의 경우, 투여량은 하루에 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식(I)의 화합물(또는, 적용되는 경우, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 상응하는 양)로 다양할 수 있다.
어떤 경우든, 의료 종사자 또는 기타 통상의 지식을 가진 자는 개별 환자에 가장 적합한 실제 투여량을 통상적으로 결정할 수 있을 것이다. 상술한 투여량은 평균적인 경우의 예이며; 물론 본 발명의 범위 내에서 그보다 더 많은 투여량 범위 또는 그보다 적은 투여량 범위가 유리한 개별 경우도 있을 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 조합 요법으로 암을 치료하는데 유용한 하나 이상의 부가적 약물과 조합되어 사용되거나 또는 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 다음을 포함하는 조합 생성물이 제공된다:
(A) 화학식(I)의 화합물; 및
(B) 암 치료에 유용한 다른 치료제,
이때 성분(A) 및 (B) 각각은 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 제형화된다.
암 치료에 유용한 다른 치료제는 의사에게 공지된 다른 것 중에서도 정균, 조사 및 광역학적 치료와 같은 표준 암 치료를 포함한다.
기타 치료제는 세포증식 억제제(탁산(예컨대 도세탁셀 및 특히, 파클리탁) 또는 바람직하게는, 플라틴(예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴) 또는 안트라사이클린(예컨대 독소루비신)과 같은) 또는 혈관신생 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체인 것이 바람직하다. 그러나, 기타 치료제는 또한 다음으로부터 선택될 수 있다:
(i) 타목시펜, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
(ii) 아로마타제 억제제(즉, 말초 조직에서 아로마타제 경로를 통하여 부신 안드로겐으로부터 에스트로겐의 생성을 차단하는 화합물), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체. 바람직한 아로마타제 억제제는 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세마스탄을 포함한다;
(iii) 트라스투주맙(헤르셉틴(Herceptin)), 또는 암 치료에 유용한 다른 항체, 예컨대 베바씨주맙, 쎄투시맙 또는 파니투무맙;
(iv) 티로신 키나아제 억제제(TKI)(즉, 티로신 잔기의 자가인산화를 측정가능한 정도로 차단(또는 차단할 수 있는)하여, 종양 세포에서 세포내 신호전달 경로의 활성화를 방지하는 화합물), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체. 바람직한 TKI는 맥관 내피세포 생장인자(VEGF) 패밀리, 및/또는 TK의 HER-패밀리, 예컨대 HER-1/인간 상피세포 생장인자(EGFR; erbB1), HER3(erbB3), HER4(erbB4) 및 더욱 특히 HER2(erbB2)의 억제제를 포함한다. 바람직한 TKI는 이마티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 카네르틴닙, 수니티닙, 작티마, 바탈라닙, 소라페닙, 레플루노미드 및 특히, 라파티닙을 포함한다;
(v) 트로글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존과 같은 글리타존 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
(vi) 펜포민, 부포민, 또는 바람직하게는, 메트포민과 같은 바이구아나이드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
(vii) 플루바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴 및 특히 로바스타틴과 같은 스타틴, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
(viii) 라파마이신과 같은 라파마이신의 포유류 표적(mTOR)의 활성 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
(ix) 올리고마이신 A, 올리고마이신 B, 올리고마이신 C, 올리고마이신 D(루타마이신 A), 올리고마이신 E, 올리고마이신 F, 루타마이신 B, 44-호모올리고마이신 A 및 44-호모올리고마이신 B와 같은 올리고마이신 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
(x) AICAR(아미노이미다졸 카복사미드 리보뉴클레오티드), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
(xi) 페록시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR) 작용제(티아졸리딘디온 또한 포함), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
(xii) A-769662, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
(xiii) D942(5-(3-(4-(2-(4-플루오로페닐)에톡시)-페닐)프로필)퓨란-2-카복시산), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
(xiv) AM251(CB1 수용체 길항물질), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
(xv) 레스베라트롤 및 SRT-1720(N-[2-[3-(피페라진-1-일메틸)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일]페닐]퀸옥살린-2-카복사미드)과 같은 SIRT1 활성화제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체; 및/또는
(xvi) 살리드로사이드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체.
"작용제"라는 것은 직접적 및 간접적으로 작용하는 작용제를 포함하는 것으로 의미한다.
최근 문헌(예컨대, Mol . Cancer Ther ., 5, 430(2006), Cancer Res ., 66, 10269(2006) 및 Int . J. Cancer, 118, 773(2006) 참조)에는 상술한 화합물류 (v) 내지 (vii)가 본 명세서에 기재된 바와 같이 암 치료에 사용될 수 있다고 제시되었다.
기타 치료제가 (특히) 상기 종류 (i) 또는 (ii)이면, 본 발명의 구체예에 따른 조합 생성물은 ER-양성 암 및/또는 초기 단계 유방암의 치료, 예컨대 보조제 요법(즉, 수술후 암이 재발할 우려를 감소), 네오-보조제 요법(수술 전, 대형 유방암을 수축시켜 유방보존술이 가능하게 함), 초기 치료 후 재발한 유방암의 제어 또는 처음 진단되었을 때 제거될 수 없는 유방암의 제어에서 특히 유용하다. 본 발명의 구체예에 따른 이러한 조합 생성물은 또한 유방암 고위험군 환자의 치료에서 특히 유용하다.
기타 치료제가 (특히) 상기 종류 (iii) 또는 (iv)이면, 본 발명의 구체예에 따른 조합 생성물은 HER2-양성 암의 치료에 특히 유용하다.
상기 종류 (i),(ii) 및 (iv) 내지 (xvi)에 수록된 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체는 상기 기재한 바와 같다. 특히, 기타 치료제가 타목시펜이면, 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 시트르산의 염을 포함하고, 기타 치료제가 이마티닙이면, 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 메실산 염을 포함하고 기타 치료제가 수니티닙이면, 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 말레산 염을 포함한다.
본 명세서에 기재된 조합 생성물은 기타 치료제와 조합된 화학식(I)의 화합물의 투여를 제공하며, 따라서 제형의 적어도 하나가 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 적어도 하나는 기타 치료제를 포함하는 별개의 제형으로 제공될 수 있거나, 또는 조합 제제(즉, 화학식(I)의 화합물 및 기타 치료제를 포함하는 단일 제형으로 제공)로서 제공(즉, 제형화)될 수 있다.
따라서, 다음이 제공된다:
(1) 화학식(I)의 화합물; 암 치료에 유용한 다른 치료제; 및 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제형; 및
(2) 다음 성분을 포함하는 성분 키트:
(a) 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 제형;
(b) 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 암 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하는 약학적 제형;
이때 성분(a) 및 (b)는 서로 조합되어 투여되기에 적합한 형태로 각각 제공된다.
본 명세서에 기재된 성분 키트의 성분(a) 및 (b)는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 정의한 바와 같은 성분(a)를 상기 정의한 바와 같은 성분(b)와 회합한(bring into association with) 다음 2개 성분을 서로 조합하여 투여하기에 적합하게 하는 것을 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 성분 키트의 제조 방법이 제공된다.
"2개 성분을 서로 회합"하는 것은, 성분 키트의 성분(a) 및 (b)가
(i) 별개의 제형(즉, 서로 독립적으로)으로 제공된 다음 조합 요법에서 서로 조합하여 사용되거나,
(ii) 조합 요법에서 서로와 조합하여 사용하기 위한 "조합 팩"의 별개 성분으로 함께 포장되어 제공될 수 있는 것을 의미한다.
따라서, 다음을 포함하는 성분 키트가 더 제공된다:
(I) 본 명세서에 정의된 바와 같은 성분(a) 및 (b) 중의 하나;와 함께
(II) 2개 성분의 나머지와 조합된 성분을 사용하기 위한 설명서.
본 명세서에 기재된 성분 키트는, 반복 투여를 제공하기 위하여, 적절한 양/투여량의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 하나 이상의 제형 및/또는 적절한 양/투여량의 기타 치료제를 포함하는 하나 이상의 제형을 포함할 수 있다. 하나 이상의 제형(활성 화합물 중의 하나 포함)이 존재하면, 이러한 제형은 동일할 수 있거나, 또는 화합물의 투여량, 화학 조성 및/또는 물리적 형태 면에서 상이할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 성분 키트에 관하여, "조합하여 투여"한다는 것은 화학식(I)의 화합물 및 기타 치료제를 포함하는 각 제형을 관련 상태의 치료 동안에 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여하는 것을 포함하는 것으로 이해한다.
따라서, 본 발명의 구체예에 따른 조합 생성물에 관하여, 용어 "조합하여 투여"하는 것은 관련 상태를 치료하는 동안 2개 성분의 조합 생성물(화학식(I)의 화합물 및 기타 치료제)을 함께 투여하거나 또는 충분히 가까운 시간으로 투여(경우에 따라 반복적으로)하여, 동일 치료 동안 기타 성분 부재하에서, 화학식(I)의 화합물을 포함하는 제형 또는 기타 치료제를 포함하는 제형을 단독으로 투여(경우에 따라 반복적으로)하는 것에 비하여 훨씬 더 큰 유익한 효과를 환자에게 제공하는 것을 의미한다. 조합이 특정 조건에 관하여 또 특정 조건하의 치료 동안 더 양호한 유익한 효과를 제공하는지 여부를 결정하는 것은 치료되거나 또는 예방될 상태에 따라 달라질 것이지만, 당업자에 의해 통상적으로 달성될 수 있다.
또한, 본 발명의 구체예에 따른 성분 키트의 내용에서, 용어 "조합하여"는 2개 제형의 하나 또는 나머지가 기타 투여 성분과 함께 투여 이전에, 투여 후 및/또는 투여와 동시에 투여될 수 있는(경우에 따라 반복적으로) 것을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "동시에 투여" 및 "~와 동시에 투여"하는 것은 화학식(I)의 화합물 및 기타 치료제의 개별 투여량을 각각 48시간 이내(예컨대 24시간)에 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물/조합물/방법/용도는, 상태 등의 치료에 사용하기 위해 종래 기술에 공지된 유사한 화합물, 조합물, 방법(치료) 또는 용도에 비하여, 예컨대 국제 특허출원 WO 2007/010273호 및 WO 2007/010281호에 기재된 화합물에 비하여, 본 명세서에 기재된 상태의 치료에서 이들이 의사 및/또는 환자에게 더욱 편리하고, 더 효과적이고, 독성이 덜하고, 더 우수한 선택성을 갖고, 더 넓은 활성 범위를 가지며, 더 강력하고, 부작용이 덜 생기게 하거나, 또는 기타 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있는 이점을 갖는다.
또한, 이러한 이점은 화학식(I)의 화합물이 AMPK 활성화제인 것으로부터 기인할 수 있다(예컨대 특히 본 명세서에 기재된 화합물은 더욱 우수한 선택성을 가질 수 있고 예컨대 위장관 부작용 등 부작용을 덜 생기게 한다).
본 발명의 특정 요지를 구현하는 바람직한, 비제한적인 실시예는 이하의 도면을 참조하여 아래에 기재한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 나타내며, 하기 약어가 적용될 수 있다:
BrdU 5-브로모-2-데옥시유리딘
nBuLi N-부틸 리튬
DCM 다이클로로메탄
DMF 다이메틸폼아미드
DMSO 다이메틸설폭사이드
ES 전기 분무
Et2O 다이에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
LC 액체 크로마토그래피
MeOH 메탄올
MS 질량 분광계
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NMR 핵자기 공명
THF 테트라하이드로퓨란
어떤 제조 경로도 포함되지 않으면, 관련 중간체는 시중에서 입수할 수 있다(예컨대 Chemical Diversity, San Diego, CA, USA로부터 또는 다른 이용가능한 시판 공급원으로부터).
일반적 과정
ACE 3 C8 컬럼(30 x 3.0 mm)을 구비한 Sciex API 150 LC/ES-MS 상에서 1 mL/분의 유량으로 LC-MS를 실시하였다. 용출에는 물(0.1% TFA를 갖는) 중의 아세토나이트릴 2개 구배 계를 사용하였다: A) 5-100%로 10분간, 이어 100% 균일 농도로 2분간 또는 B) 90-100%로 2분간, 이어 100% 균일 농도로 2분간. Bruker Esquire LC/ES-MS 상에서 직접 주입 ES-MS를 또한 실시하였다. 1H 핵자기 공명은 잔류 용매를 내부 표준으로 이용하여 400.01 MHz에서 Bruker Avance DRX 400 분광계 상에 기록하였다.
벤조일 클로라이드로부터 벤조일 아이소티오 사이아네이트를 합성하기 위한 일반 과정
톨루엔(10 mL) 중의 벤조일 클로라이드(5 밀리몰) 및 트라이부틸아민 브로마이드(0.15 밀리몰)의 혼합물에 물(10 mL) 중의 칼륨 아이소티오사이아네이트(13 밀리몰)를 실온에서 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상들을 분리하고 그 수상은 톨루엔(2 x 20 mL)을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 상은 MgSO4 상에서 건조시키고, 짧은 플러그의 실리카젤을 통하여 여과하고 증발시켜 1H NMR에 따라 높은 순도를 갖는 벤조일 아이소티오사이아네이트를 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용된다.
실시예 1
5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00013
(i) 1-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 카바모티오일 ]-1-[[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ] 우레아
질소 하의 건조 THF(2 mL) 중에 3-트라이플루오로메틸 벤조일 우레아(218 mg, 1 밀리몰)가 용해된 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 0.4 mL)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 건조 THF(2 mL) 중의 3,4-다이클로로페닐 아이소티오사이아네이트(204 mg, 1 밀리몰)를 적가하였다. 5분 후 HPLC 분석은 예상 생성물로까지의 완전한 반응을 나타내었다. 포화된 NaHCO3(5 mL) 및 Et2O(15 mL)를 부가하고 상들을 분리하였다. 수성 상은 Et2O(2x15 mL)를 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수(5 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축으로 황색 오일 412 mg을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, n-헥산 중의 20-30% EtOAc)에 의한 정제는 1H NMR에 따른 순수한 생성물 193 mg(46%)을 생성하였다.
MS: m/z: 422(M+H); 순도(HPLC): 95.2%; 1H NMR(500 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 13.34(s, 1H) 7.81(s, 1H) 7.54-7.65(m, 4H) 7.47(s, 2H) 5.82(s, 2H) 5.02(br. s., 2H)
( ii ) 5-(3,4- 다이클로로페닐 ) 이미노 -4-[[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-1,2,4- 티아다이아졸리딘 -3-온
브롬(0,5 mL의 EtOH 중의 16 mg)을 0℃에서 0.5 mL EtOH 중의 1-[(3,4-다이클로로페닐)카바모티오일]-1-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]우레아(42 mg, 0.1 밀리몰) 용액에 적가하였다. HPLC-MS 분석은 30분간의 교반 후 생성물로 거의 완전히 전환됨을 나타내었다. 1.5 시간 후까지 반응을 실시하였다. 물(3 mL)을 부가하고 생성한 수상은 Et2O(3x15 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 43.5 mg의 조 물질(약 90% 순도)을 얻었다. 이 물질을 분취 HPLC(염기성 조건) XTerra Prep MS C18 5mm 19x50mm 컬럼, 유량 25ml/분, 50mM pH10 NH4HCO3/ACN, 5-97%ACN에 의해 6분간 정제하고, UV-신호(254nm)를 기본으로 하여 수집된 분획은 21.7 mg(52%)의 생성물을 생성하였다. HPLC 순도: 98.5%, MS: m/z: 420(M+H), 1H NMR(500 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 7.81(s, 1H) 7.70(d, J=7.81Hz, 1H) 7.60(d, J=7.81Hz, 1H) 7.49(t, J=7.69 Hz, 1H) 7.40(d, J=8.55 Hz, 1H) 7.06(d, J=2.44Hz, 1H) 6.79(dd, J=8.55, 2.44Hz, 1H) 5.04(s, 2H).
실시예 2
하기 화합물은 화합물(c) 및 (e)이거나, 상기 명세서에 기재된 과정을 이용하여 제조할 수 있다.
a) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00014
;
b) 4-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00015
;
c) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00016
;
1H NMR(500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.48(d, J=8.55 Hz, 1H) 7.39(ddd, J=11.35, 7.81, 1.83 Hz, 1H) 7.22-7.31(m, 2H) 7.15(d, J=2.44Hz, 1H) 6.92(dd, J=8.55, 2.69 Hz, 1H) 4.97(s, 2H). ESI MS m/z=388 [M+H]+;
d) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00017
;
e) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00018
;
1H NMR(500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.47(d, J=8.55 Hz, 1H) 7.45(d, J=7.32Hz, 2H) 7.35(t, J=7.32Hz, 2H) 7.28-7.33(m, 1H) 7.14(d, J=2.44Hz, 1H) 6.92(dd, J=8.55, 2.44Hz, 1H) 5.01(s, 2H). ESI MS m/z=352 [M+H]+;
f) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-펜에틸-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00019
;
g) 4-[2-[(4-클로로페닐)-메틸-아미노]에틸]-5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00020
;
h) 4-[2-(4-클로로페닐)설파닐에틸]-5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00021
;
i) 3-[[(5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-4-일]메틸]-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00022
;
j) 5-[(6-클로로-3-피리딜)이미노]-4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00023
;
k) 4-[[4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]아미노]벤조나이트릴
Figure pct00024
;
l) 4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00025
;
m) 4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00026
;
n) 3-[5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-4-일]메틸]벤조나이트릴
Figure pct00027
;
o) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[[4-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00028
;
p) 4-[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]-5-(4-클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00029
; 및
q) 5-[(4-클로로페닐)메틸이미노]-4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00030
.
실시예 3
N-[3-옥소-2-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00031
(i) N-[3-(3-트라이플 루오로메틸벤질 )- 유레이도카보티오일 ]- 벤즈아미드
(3-트라이플루오로메틸-벤질)-우레아(218 mg; 1.0 밀리몰) 및 163 mg(1.0 밀리몰) 벤조일 아이소티오사이아네이트를 아세톤에 용해시키고 그 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 18시간의 환류후 HPLC-MS는 매우 청정한 반응으로 예상 생성물로 거의 완전히 전환됨을 나타내었다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 EtOAc(40 mL)에 용해시켰다. 2M HCl(5 mL), 물(2x5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 347 mg의 담황색 고체를 얻었다. HPLC-MS는 약 90%의 순도를 나타낸다.
조 물질의 일부는 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR(500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.95(dd, J=8.30, 1.22Hz, 2H) 7.68(d, J=0.98 Hz, 1H) 7.65(dd, J=8.79, 7.57 Hz, 2H) 7.59(d, J=7.08 Hz, 1H) 7.51- 7.57(m, 3 H) 4.63(s, 2H).
(ii) N-[3-옥소-2-[[3-(트라이플 루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-1,2,4- 티아다이아졸 -5-일] 벤즈아미드
40 mg(0.1 밀리몰)의 N-[3-(3-트라이플루오로메틸벤질)-유레이도카보티오일]-벤즈아미드(상기 단계(i)로부터)가 3.5 mL EtOH에 용해된 용액에 실온에서 브롬(0,5 mL의 EtOH 중의 17 mg, 0.1 밀리몰)을 적가하였다. HPLC-MS는 15분 후 반응 완료를 나타내었다. 진공에서 용매를 제거하여 51 mg의 오렌지색 고체를 얻었다. 이 고체를 EtOAc에 의해 분쇄하여 건조후 백색을 띄는 고체로서 순수한 생성물 25 mg(63%)을 수득하였다.
30 MS: [M+H]: 380.0, HPLC 순도: 99%.
1H NMR(500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.11(dd, J=8.42, 1.10 Hz, 2H) 7.70(s, 1H) 7.63-7.69(m, 3 H) 7.57-7.62(m, 1H) 7.55(t, J=7.69 Hz, 2H) 4.97(s, 2H).
실시예 4
하기 화합물은 화합물(a) 내지 (f) 및 (j) 내지 (r)이거나, 상기 명세서에 기재된 과정을 이용하여 제조할 수 있다.
a) 4-플루오로-N-[3-옥소-2-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00032
MS: [M+H]: 398.0, HPLC 순도: 100%, 1H NMR(500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.19(dd, J=8.79, 5.37 Hz, 2H) 7.69(s, 1H) 7.62-7.67(m, 2H) 7.56-7.62(m, 1H) 7.26(t, J=8.79 Hz, 2H) 4.94(s, 2H);
b) 2-(4-플루오로페닐)-N-[3-옥소-2-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸-5-일]아세트아미드
Figure pct00033
MS: [M+H]: 412, HPLC 순도: 100%, 1H NMR(500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.64(s, 1H) 7.60-7.63(m, 1H) 7.57-7.60(m, 1H) 7.53-7.57(m, 1H) 7.31(dd, J=8.55, 5.37 Hz, 2H) 7.06(t, J=8.79 Hz, 2H) 4.95(s, 2H) 3.86(s, 2H);
c) 4-클로로-N-[2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00034
MS: [M+H]: 382,0, HPLC 순도: 100%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10(d, J=8.79 Hz, 2H) 7.62(d, J=8.30 Hz, 2H) 7.38-7.49(m, 2H) 7.21(ddd, J=6.23, 4.15, 2.08 Hz, 1H) 4.78(s, 2H)
d) 4-클로로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00035
MS: [M+H]: 364.0, HPLC 순도: 100%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10(d, J=8.55 Hz, 2H) 7.62(d, J=8.79 Hz, 2H) 7.41(dd, J=8.67, 5.49 Hz, 2H) 7.21(t, J=8.91Hz, 2H) 4.78(s, 2H);
e) 4-클로로-N-[2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00036
MS: [M+H]: 380.0, HPLC 순도: 100%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10(d, J=8.55 Hz, 2H) 7.63(d, J=8.55 Hz, 2H) 7.44(d, J=8.55 Hz, 2H) 7.38(d, J=8.55 Hz, 2H) 4.79(s, 2H);
f) 4-클로로-N-[2-[2-(페녹시)에틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00037
MS: [M+H]: 377.0, HPLC 순도: 100%, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.12(d, J=8.55 Hz, 2H) 7.63(d, J=8.79 Hz, 2H) 7.30(dd, J=8.55, 7.32Hz, 2H) 6.93-6.99(m, 3 H) 4.20(t, J=5.00 Hz, 2H) 3.97(t, J=5.01Hz, 2H);
g) 4-클로로-N-[2-[2-[(4-클로로페닐)-메틸-아미노]에틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00038
h) 4-클로로-N-[2-[2-(4-클로로페닐)설파닐에틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00039
i) 3,4-다이클로로-N-[2-[1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00040
j) 3,4-다이클로로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00041
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.78(s, 2H) 7.18-7.24(m, 2H) 7.38-7.43(m, 2H) 7.83(d, J=8.30 Hz, 1H) 8.02(dd, J=8.55, 1.95 Hz, 1H) 8.24(d, J=1.95 Hz, 1H);
k) N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]-4-메톡시-벤즈아미드
Figure pct00042
MS:[M+H]: 360, HPLC 순도: 95%;
l) 2,6-다이클로로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00043
MS:[M+H]: 398, HPLC 순도: 95%;
m) 2,4-다이클로로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00044
MS:[M+H]: 398, HPLC 순도: 98%
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 4.80(s, 2H) 7.19-7.24(m, 2H) 7.39-7.44(m, 2H) 7.60(dd, J=8.42, 2.08 Hz, 1H) 7.79(d, J=1.71Hz, 1H) 7.91(br. s., 1H) 13.71(br. s., 1H);
n) N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]-4-(트라이플루오로메톡시)-벤즈아미드
Figure pct00045
MS:[M+H]: 414, HPLC 순도: 100%;
o) N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]-3,5-비스(트라이플루오로메틸)-벤즈아미드
Figure pct00046
MS:[M+H]: 466, HPLC 순도: 95%;
p) 3,4-다이플루오로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00047
MS:[M+H]: 366, HPLC 순도: 100%;
q) 2-클로로-6-플루오로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00048
MS:[M+H]: 382, HPLC 순도: 100%; 및
r) 3,5-다이플루오로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00049
MS:[M+H]: 366, HPLC 순도: 95%.
화합물 4j-4r은 화학식(IV)의 화합물(식 중에서, L2는 염소이고 W1은 -C(O)-(치환된 벤조일클로라이드)임)과의 반응에 의하여 화학식(III)의 화합물로부터 합성하였다.
화합물 4j-4r은 이하의 방식으로 저분자 화합물 라이브러리로서 합성하였다:
5-아미노-2-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온 및 피리딘을 400㎕의 아세토나이트릴에서 혼합하였다. 100 ㎕의 아세토나이트릴 중의 산 클로라이드를 부가하였다. 이 반응을 철야로 교반하였다. 50 ㎕의 2M KOH를 부가하여 이치환된 부생성물을 가수분해시켰다. 1일 후 반응을 100 ㎕의 TFA를 사용하여 산성화시키고, 2 ml의 DMSO/메탄올/물을 사용하여 2 ml로 희석시키며 역상 크로마토그래피(ACE C8, 5 ㎛, 21x50 mm, 유량 25 ml/분, 구배: 물+0.1% TFA/아세토나이트릴, 6분간)에 의해 정제하였다.
실시예 5
a) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-(2-페녹시에틸)-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온; 및
b) 5-(3,4-다이클로로-페닐아미노)-2-(2-페녹시-에틸)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온
Figure pct00050
Figure pct00051
(5a) (5b)
(i) (2- 페녹시 -에틸)- 우레아
2-페녹시에틸 아민(137 mg, 1 밀리몰) 및 우레아(300 mg, 5 밀리몰)를 2 mL 마이크로웨이브 바이알에 넣었다. 진한 HCl(200 μL) 및 물(500 μL)을 부가하고 그 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에서 30분간 150℃로 가열하였다. 냉각 후 바이알에는 백색 침전물이 가득하였다. 고체는 여과에 의해 수집하고, 몇 부분의 물을 사용하여 세척하였다. 진공 건조기에서 건조시킨 후, 167 mg(93%)의 생성물을 백색 결정성 물질로서 단리하였다. HPLC-MS는 생성물이 67% 생성물과 33% 다이알킬화된 생성물의 혼합물로 이루어져 있음을 보여준다. 플래쉬 크로마토그래피:(실리카, CH2Cl2 중의 4-5% MeOH)에 의한 정제로 79 mg(44%)의 순수한 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, 메탄올-d4)δ ppm 7.28(dd, J=8.91, 7.20 Hz, 2H) 6.90 -6.99(m, 3 H) 4.02(t, J=5.37 Hz, 2H) 3.51(t, J=5.37 Hz, 2H)
( ii ) (a) 1-[(3,4- 다이클로로페닐 ) 카바모티오일 ]-1-(2- 페녹시에틸 ) 우레아
(b) 1-[(3,4-다이클로로 페닐 ) 카바모티오일 ]-1-(2- 페녹시에틸 ) 우레아
건조 THF(2 mL)에 (2-페녹시에틸)-우레아(79 mg, 0.44 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터 얻음)가 용해된 용액에 n-BuLi를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음 건조 THF(2 mL) 중의 3,4-다이클로로페닐아이소티오사이아네이트(89 mg, 044 밀리몰)를 적가하였다. 1.5 시간 동안 HPLC 한 후 출발 물질 거의 모두가 사라짐이 밝혀졌다. 포화 NaHCO3(5 mL) 및 EtOAc(20 mL)를 부가하고 상들을 분리하였다. 수성 상은 20 mL의 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 상은 물(5 mL), 염수(5 mL)를 사용하여 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축으로 158 mg의 황색 오일을 얻었다. HPLC-MS는 예상 분자량, m/z=384를 갖는 2개 생성물을 나타내었다.
플래쉬 크로마토그래피(실리카, n-헥산 중의 30% EtOAc)에 의한 정제는 다음 2개 생성물을 나타내었다:
a: 29 mg Tr=2.875 분(ACE, 10-97% CH3CN 3분내, 1 mL/분): 73% 순도, m/z=384
b: 34 mg(Fr 11-16) Tr=2.908 분(ACE, 10-97% CH3CN 3분내, 1 mL/분): 97% 순도, m/z=384
상기 2개 생성물은 더 이상 특징화하지 않았다. 이들은 2개의 별개의 실험으로 고리화하였다.
iii ) (a) 5-(3,4- 다이클로로페닐 ) 이미노 -4-(2- 페녹시에틸 )-1,2,4- 티아다이아졸리딘 -3-온;
(b) 5-(3,4-다이클로로 페닐아미노 )-2-(2- 페녹시에틸 )-[1,2,4] 티아다이아졸 -3-온
단계(ii) (a) 및 (ii)(b)의 화합물을 생성물로 고리화하는 반응은 실시예 1의 단계(ii)에 제시된 바와 같은 방법에 따라 실시하였다. RP-HPLC에 의한 정제는 소망하는 화합물을 제공하였다.
5(a): MS: [M+H]: 385.0, HPLC 순도: 97%, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.42(d, J=8.67 Hz, 1H) 7.24-7.31(m, 2H) 7.05(d, J=2.44Hz, 1H) 6.99- 7.03(m, 2H) 6.92(tt, J=7.32, 1.04Hz, 1H) 6.87(dd, J=8.67, 2.52Hz, 1H) 4.10-4.16(m, 2H) 3.95-4.02(m, 2H)
5(b)b: MS: [M+H] 385.0, HPLC 순도: 100%; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.01(s, 1H) 8.05(d, J=2.20 Hz, 1H) 7.62(d, J=8.79 Hz, 1H) 7.44(dd, J=8.79, 2.44Hz, 1H) 7.27-7.34(m, 2H) 6.93-6.99(m, 3 H) 4.17(t, J=4.88 Hz, 2H) 4.00(t, J=4.88 Hz, 2H).
실시예 6
4-벤즈하이드릴-5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온
Figure pct00052
EtOH 대신 EtOAc가 용매로 사용되는 마지막 고리화 단계를 제외하고는 예컨대 실시예 1 및 5에 기재된 방법과 동일한 방법을 이용하여 적절한 출발물질을 사용하여 하기 화합물을 형성하였다.
MS: m/z=428 [M+H]+ , HPLC 순도: 98%(ACE), 96%(XTerra); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.95(br. s., 1H) 8.02(br. s., 1H) 7.61(d, J=8.79 Hz, 1H) 7.38-7.45(m, 5 H) 7.33-7.38(m, 2H) 7.22(d, J=7.32Hz, 4H) 6.62(s, 1H).
실시예 7
a) 4-클로로-N-[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]벤즈아미드
Figure pct00053

(i) N-( 카바모일카바모티오일 )-4- 클로로 - 벤즈아미드
4-클로로벤조일 아이소티오사이아네이트(395 mg) 및 600 mg 우레아(5 당량)를 30 mL의 아세톤에서 혼합하고 환류하에 1일간 교반하였다. 반응물을 농축시키고 그 잔류물을 다이에틸 에테르에서 슬러리화시켰다. 잔류물은 여과에 의해 수집하고 다이에틸 에테르를 사용하여 세척하였다. 이 백색 고체를 에틸 아세테이트(10 ml)에 용해시키고 생성한 용액은 물(10 ml) 및 염수(10 ml)를 사용하여 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 백색 고체(0.35 g, 1.4 밀리몰)를 70% 수율로 수득하였다.
(ii) 4- 클로로 -N-(3-옥소-1,2,4- 티아다이아졸 -5-일) 벤즈아미드
상기 단계(i)로부터 얻은 N-(카바모일카바모티오일)-4-클로로-벤즈아미드(350 mg)를 50 mL의 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 5 mL의 에틸 아세테이트 중의 브롬(224 mg)을 부가하였다. 30분 후, 10 mL의 물 및 10 mL의 메탄올을 부가하였다. 이 혼합물을 농축시키고 그 잔류물은 물/메탄올로 분쇄시키고 진공에서 건조시켜 생성물을 백색 고체로서, 0.25 g, 0.98 밀리몰, 70% 수율로 수득하였다.
(iii) 3,4- 다이클로로 -N-[4-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-옥소-1,2,4- 티아다이아졸리딘 -5- 일리덴 ] 벤즈아미드
4-클로로-N-(3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤즈아미드(50 mg, 0.20 밀리몰, 1 당량) 및 55 mg(0.40 밀리몰, 2 당량)의 탄산칼륨을 5 mL의 DMF에서 혼합하였다. 2 mL의 DMF 중의 4-플루오로벤질 브로마이드 38 mg(0.20 밀리몰, 1 당량)을 적가하였다. 이 혼합물을 15분간 교반한 다음 그 반응 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트 및 100 mL의 물을 사용하여 희석시켰다. 유기 상은 2x100 mL의 물과 50 mL의 염수를 사용하여 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 그 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 40% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서, 8 mg, 22 마이크로몰, 11%로 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 5.17(s, 2H) 7.16-7.22(m, 2H) 7.50-7.56(m, 2H) 7.61-7.65(m, 2H) 8.19-8.23(m, 2H) 10.46(br. s., 1H), MS: [M+H]+ , HPLC 순도: 93%
하기 화합물은 실시예 7(a)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다:
b) 4-클로로-N-[4-[(4-클로로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]벤즈아미드
Figure pct00054
;
c) 4-클로로-N-[3-옥소-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]벤즈아미드
Figure pct00055
;
d) N-[4-[(3-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00056
;
e) N-[4-[(3-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00057
;
f) N-[4-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]-3,4-다이플루오로-벤즈아미드
Figure pct00058
; 및
g) 3,4-다이클로로-N-[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]벤즈아미드
Figure pct00059
실시예 8
하기 화합물은 (a 내지 d, f, k, l, o 내지 r 및 w)이거나, 단계(i)에서 다음을 제외하고는 실시예 1에 기재된 과정을 이용하여 제조할 수 있다:
(i) 아이소티오사이아네이트 유도체를 우레아 유도체의 일급 질소에 결합시키도록 하는 제1 단계에서는 염기를 사용하지 않는다;
(ii) 아세토나이트릴 중의 20% DMF를 용매로 사용한다; 및
(iii) 반응 혼합물은 80℃에서 48시간 동안 교반하였다.
a) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(4-메톡시벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온
Figure pct00060
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 3.74(s, 3 H) 4.72(s, 2H) 6.92(q, J=5.13 Hz, 2H) 7.24(q, J=5.13 Hz, 2H) 7.45(dd, J=8.79, 2.44Hz, 1H) 7.62(d, J=8.79 Hz, 1H) 8.04(d, J=2.44Hz, 1H), ESI MS m/z=382 [M+H]+., HPLC 순도: 100%;
b) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(4-클로로벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온
Figure pct00061
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 4.81(s, 2H) 7.32(d, J=8.55 Hz, 2H) 7.42-7.47(m, 3 H) 7.63(d, J=8.79 Hz, 1H) 8.05(d, J=2.44Hz, 1H), MS: ESI MS m/z=386 [M+H]+; HPLC 순도: 95%;
c) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(3,4-다이플루오로벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온
Figure pct00062
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 4.80(s, 3 H) 7.14-7.17(m, 1H) 7.36-7.47(m, 3 H) 7.63(d, J=8.79 Hz, 1H) 8.05(d, J=2.44Hz, 1H), ESI MS m/z=388 [M+H]+; HPLC 순도: 100%;
d) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(3-플루오로벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온
Figure pct00063
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 4.83(s, 2H) 7.09-7.18(m, 3 H) 7.38-7.48(m, 2H) 7.63(d, J=8.79 Hz, 1H) 8.05(d, J=1.22Hz, 1H), MS: 371 [M+H]+ , HPLC 순도: 97%;
e) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온
Figure pct00064
f) 5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-펜에틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-온
Figure pct00065
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 2.89(t, J=7.08 Hz, 2H) 3.87(t, J=7.08 Hz, 2H) 7.19-7.34(m, 5 H) 7.42(dd, J=8.79, 2.44Hz, 1H) 7.62(d, J=8.79 Hz, 1H) 8.02(d, J=1.71Hz, 1H), MS: 367 [M+H]+ , HPLC 순도: 97%;
g) 2-[2-[(4-클로로페닐)-메틸-아미노]에틸]-5-[(3,4-다이클로로페닐)아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00066
h) 2-[2-(4-클로로페닐)설파닐에틸]-5-[(3,4-다이클로로페닐)아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00067
i) 3-[[5-[(4-클로로페닐)아미노]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-2-일]메틸]-N-메틸-벤즈아미드
Figure pct00068
j) 5-[(6-클로로-3-피리딜)아미노]-2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00069
k) 2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00070
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 4.82(s, 2H) 7.13-7.21(m, 1H) 7.36-7.48(m, 2H) 7.72-7.77(m, 2H) 7.78-7.84(m, 2H), MS: 388 [M+H]+ , HPLC 순도: 95%;
l) 2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00071
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 4.79(s, 2H) 7.12-7.20(m, 1H) 7.33-7.49(m, 4H) 7.70(d, J=9.03 Hz, 2H), MS: 404 [M+H]+ , HPLC 순도: 100%;
m) 5-[(4-클로로페닐)아미노]-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00072
n) 5-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00073
o) 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00074
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.74(s, 3 H) 4.74(s, 2H) 6.89-6.97(m, 2H) 7.22-7.29(m, 2H) 7.71-7.76(m, 2H) 7.76-7.82(m, 2H), MS: 382 [M+H]+ , HPLC 순도: 100%;
p) 2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00075
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.82(s, 2H) 7.29-7.36(m, 2H) 7.41-7.47(m, 2H) 7.73-7.77(m, 2H) 7.77-7.83(m, 2H), MS: 387 [M+H]+ , HPLC 순도: 100%;
q) 2-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00076
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.84(s, 2H) 7.10-7.20(m, 3 H) 7.37-7.46(m, 1H) 7.72-7.78(m, 2H) 7.77-7.84(m, 2H), MS: 370 [M+H]+ , HPLC 순도: 100%;
r) 2-[페닐에틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00077
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.90(t, J=7.08 Hz, 2H) 3.88(t, J=7.08 Hz, 2H) 7.19-7.34(m, 5 H) 7.71-7.76(m, 2H) 7.76-7.82(m, 2H), MS: 360 [M+H]+ , HPLC 순도: 95%;
s) 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00078
t) 2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00079
u) 2-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00080
v) 2-[페닐에틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온
Figure pct00081
; 및
w) 4-[[2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]아미노]벤조나이트릴
Figure pct00082
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.82(s, 2H) 7.13-7.20(m, 1H) 7.36-7.48(m, 2H) 7.75-7.82(m, 2H) 7.82-7.88(m, 2H), MS: 345 [M+H]+ , HPLC 순도: 95%.
생물학적 시험
공급원, 종양 유형, 및 형태를 비롯한 암 세포주의 설명은 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection: ATCC) 또는 그의 웹사이트(www.atcc.org)로부터 얻을 수 있다. 이 세포주들은 원발 종양 및 전이성 부위(예컨대, 시험한 것들 중에서도 MCF-7, MDA-MB231, HT-29, SKOV-3 및 PC-3)로부터 얻는다.
시험 A
세포증식 분석
시약
듈베코 변성 이글 배지(D-MEM) + 1000mg/L 글루코오스 + GlutaMAXTM1 + 피루베이트(Gibco #21885-025)
V/V 소태아 혈청(Gibco 10500-064)
5-브로모-2-데옥시유리딘(BrdU)
30 다이메틸 설폭사이드(DMSO)
10% 소태아 혈청이 보충된 D-MEM(Gibco 21885)에서 PC-3 암 세포주를 증식시켰다. 웰당 15000개의 세포를 96 웰 플레이트에 씨딩(seed)하고 철야로 배양하였다. 상기 배양 배지는 24시간 동안 무혈청 D-MEM로 변경하였다. 이어 상기 배양 배지는 비히클(vehicle) 대조군으로서 0.2% DMSO 또는 0.2% DMSO 중의 실시예 1 내지 실시예 8의 선택 화합물 0.3, 0.6, 1.2 또는 2.5 μM(또는 1.25, 2.5, 5, 10 μM(하기 표 1에 나타낸 바와 같음))를 함유하는 무혈청 D-MEM으로 4회 변경하였다. 18시간 배양한 후, BrdU는 제조자의 추천에 따라서 부가하였다. BrdU 존재하에서 6시간 배양한 후 배양 배지를 제거하고 제조자의 추천에 따라서 "Cell Proliferation ELISA, BrdU colorimetric" Roche (11647229001)를 이용하여 BrdU 혼입을 측정하였다.
결과
PC-3 세포의 증식 속도는 BrdU 혼입에 의해 측정된 바와 같이 시험 화합물의 관련 농도에 의해 감소된다. 예컨대, 상기 분석에서, 실시예 1 내지 실시예 8의 선택된 화합물은 비히클 대조군에 관하여(1 단위의 BrdU 혼입을 나타냄), 하기 표 1에 나타낸 농도에서 BrdU 혼입의 하기(대략적) 단위를 나타내었다.
실시예 번호 BrdU 혼입
단위
 농도 (μM)
1 0.39 0.6
2c 0.34 0.6
2e 0.17 5
2g 0.14 10
3 0.70 10
4a 0.309 10
4b 0.72 10
4c 0.393 10
4d 0.612 10
4e 0.355 10
4i 0.10 5
4l 0.20 10
4m 0.23 10
4n 0.17 2.5
4o 0.28 10
4p 0.26 10
5a 0.37 10
5b 0.14 10
6 0.42 1.25
8a 0.04 2.5
8b 0.18 2.5
8c 0.07 1.25
8f 0.08 5
8k 0.04 5
8l 0.10 5
8p 0.07 5
8q 0.15 5
8r 0.58 5
8w 0.28 5
시험 B
생체 내 마우스 모델 - 시험 1
5 주령 무흉선(Athymic) BALB/cA 누드 마우스는 Taconic(덴마크)으로부터 전달받아서 1주일간 순화시키기 위하여 장벽 조건하에서 유지시켰다. 6주에서, 포스페이트 완충 염수(PBS)(Gibco 10010-015, Invitrogen) Matrigel HC(BD Biosciences)의 50/50 v/v 용액 중의 1.8 x 106 MDA-MB-231 인간 유방암 세포(LGC Promochem-ATCC)를 17마리의 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다.
11일 후에, 16마리 마우스에서 분명한 종양이 관찰된다. 2 마리 마우스를 희생시키고 종양을 절개하여 조사하였다. 7마리 마우스의 2개 그룹 각각은 매일 1회 79% PBS/20% Solutol HS 15(BASF)/1% DMSO 중의 시험 화합물 1-10 mg/kg 체중 또는 비히클 대조물을 복강 주사로 5-30일간 처리되었다. 마우스를 경추탈구에 의해 죽이고 종양을 절개하였다.
조직학
종양 조직은 +4℃에서 PBS(containing 4% w/v 파라폼알데하이드(Scharlau PA0095, Sharlau Chemie SA, Spain)에 철야로 정착시켰다. 상기 종양 조직은 30% w/v 수크로오스(BDH #102745C(www.vwr.com)를 함유하는 PBS 중, +4℃에서 24시간 배양하는 것에 의해 저온보존하고 Tissue-Tek 매립 배지(Sakura Finetek Europa BV, Netherlands)에 매립하였다. 10μm 동결절편(cryosection)을 생성하고 마이어스 헤마톡실린(Mayers Hematoxylin)(Dako)에 의해 5분간 염색시키고 수돗물로 3 x 10분 동안 염색제거하였다. 다코 파라마운트(Dako faramount) 수성 장착 매질을 이용하여 슬라이드를 장착하고 Nikon coolpix 4500을 이용하여 기록된 Nikon Eclipse TS 100 현미경을 사용하여 조사하였다.
시험 화합물 및 비히클로 처리된 마우스로부터 얻은 종양은 헤마톡실린 염색된 냉동절편의 현미경 조사에 의해 형태에 대해 분석하였다.
생체 내 마우스 모델 - 시험 2
16마리(17마리가 아니라)의 마우스가 피하주사된 것을 제외하고는 상기 시험 과정을 반복하였다.
6일 후, 16 마리의 마우스에서 분명한 종양이 관찰될 수 있다. 8마리 마우스의 2개 그룹 각각은 매일 1회 79% PBS/20% Solutol HS 15(BASF)/1% DMSO 중의 시험 화합물 7.5 mg/kg 체중 또는 비히클 대조물을 복강 주사로 27일간 처리되었다. 종양 크기는 3일 마다 캘리퍼스에 의해 측정하였다.
특정 일수가 지난 후 첫째 그룹의 마우스(시험 화합물에 의해 처리)에서 종양 영역의 결과를 제2 그룹(미처리군)의 마우스에 대한 결과와 비교하였다.
알 수 있는 바와 같이, 상기 기재된 바와 같은 시험 B는 다수의 가능성 있는 생체내 이종이식 모델의 하나를 제공한다. 상기 시험 B에 대한 변형을 행할 수 있다(예컨대 시험 화합물의 제형; 세포주; 및 사용된 마우스의 유형의 일부 또는 전부를 변경하는 것에 의해).
시험 C
AMPK 및 S-79 ACC 의 활성화
시험 화합물
실시예 1, 4 내지 6 및 8의 선택된 화합물을 제조하였다. 10 μM의 저장 용액은 상기 화합물을 100% DMSO에 용해시키는 것에 의해 제조하였다.
세포주 및 세포 배양
인간 PC3 세포는 LGC Promochem-ATCC(ATCC 카탈로그 번호 CRL-1435)로부터 구입하였다. PC3 세포는 5% 소태아 혈청(Gibco 10500-064), 25 ㎍/ml 젠타마이신(Gibco 20 15750) 및 1 x 비필수 아미노산(Gibco 11140)을 함유하는 듈베코 변성 이글 배지(Gibco 21885)에서 유지하였다. 상기 세포들을 5% CO2의 가습 분위기, 37℃에서 배양하고 3일 마다 트립신 처리시켰다. 실험을 위하여, PC3 세포는 60-mm-직경의 접시에 든 10% 소태아 혈청을 갖는 완전 배지에서 배양하여, 70-80% 콘플루언스(confluence)에 도달하도록 생장시키고 무혈청 듈베코 변성 이글 배지에서 5시간 동안 배양하였다. 이어 세포들을 10 μM의 실시예 1의 화합물에 24시간 동안 처리하였다. DMSO의 최종 농도는 0.1%를 초과하지 않았고, 이는 AMPK 또는 eEF2 인산화(0.1% DMSO가 대조군으로 사용됨)에 나쁜 영향을 주지 않았다.
웨스턴 블럿 분석
PC3 세포를 완충액(100mM 트리스 pH 6,8, 2%w/v 나트륨 도데실설페이트(SDS), 10mM NaF, 10mM β-글리세로포스페이트, 1mM Na 바나데이트)에 용해시켰다. 세포 부서러기는 14,000 X g로 15분간 4℃에서 원심분리하는 것에 의해 제거하며 생성한 상청액은 웨스턴 블러팅에 사용하였다. 용해물(lysate)의 단백질 농도는 BCA 단백질 분석 키트(Pierce #23225)를 이용하여 측정하였다. 웨스턴 블러팅의 경우, AMPK 또는 S-79 ACC 검출(Criterion precast gel Bio-Rad #345-0117)을 위해 4-12% 비스/트리스 젤의 각 웰에 15 ㎍의 단백질을 로딩하고 제조자의 추천에 따라서 실시하였다. 젤을 나이트로셀룰로오스 필터(Hybond-C extra Amersham #RPN203E) 상에 블러팅하였다. 20mM 트리스 pH 7.5, 137mM NaCl, 25%v/v Tween20 및 5%w/v 무지방 분말화 우유를 사용하여 30분간 필터를 블로킹하였다. 포스포-AMPK(Thr172) 또는 포스포-아세틸 CoA 카복실라아제(세포 신호 #2531 및 #3661)를 갖거나 또는 pan-AMPK 항체(세포 신호 #2532)를 갖는 블로킹 용액에서 철야로 필터를 배양하였다.
상기 필터를 20mM 트리스 pH 7.5, 137mM NaCl, 25%v/v Tween20에 의해 3 x 5 분간 세척하였다. 이 필터를 2차 항체, 과산화 효소 콘쥬게이트된 염소 항-토끼 IgG(Jackson immunoResearch #111-035-003)를 갖는 블로킹 용액 중, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 필터를 상기와 같이 3 x 10 분간 세척하였다. SuperSignal West Dura ECL 키트(Pierce #1859024)에 의해 신호가 생성되며 Hyperfilm ECL Amersham #28906837)에 노출시켰다.
결과
상기 웨스턴 블럿 결과는, 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 실시예 1, 4 내지 6 및 8의 선택된 화합물이 AMPK ε-서브유닛(대조군과 비교하여)의 Thr-172의 인산화를 자극하였고 인산화된 아세틸 조효소 A(AMPK의 기질)의 생산을 증가시켰음을 보여 주었다.
시험 D
96 웰 플레이트 중에서 몇 개 세포주를 이용하여 얻은 시험관 내 세포독성 데이터
SRB 세포독성 연구
세포를 씨딩하고 다양한 농도의 시험 화합물(들)의 존재하에서 3일간(72시간) 생장시켰다. 이 세포들을 플레이트에 고정시키고 염료 설포로다민 B(SRB)에 노출시켰다. 다양한 증식 억제량에 의해 표준 곡선을 얻으며, 이로부터 IC50 값이 결정된다.
A 부분: 세포를 플레이트에 씨딩하기
이 분석에서 96 웰 플레이트는 각 세포주 마다 결정된 씨딩 밀도로 씨딩된다.
접착성 세포:
1. 세포를 수집하고 계수한다. 세포 현탁액 수집과 제조에 관련된 모든 과정은 클래스 II 후드에서 실시될 것이다.
2. 분석은 멸균 96 웰 플레이트 세포 배양 플레이트(마이크로테스트 평저 조직 배양 플레이트, Falcon 3072)를 사용한다.
3. 세포를 적절한 씨딩 밀도로 희석한다.
4. 100μL의 세포 현탁액을 웰 B1 내지 G12에 부가한다.
5. 100μL의 배지를 모든 블랭크(blank) 웰(A1 내지 A12, H1 내지 H12)에 부가한다.
6. 5% CO2 배양기 중, 37℃에서 플레이트를 철야로 배양한다.
현탁 세포:
1. 세포를 수집하고 계수한다. 세포 현탁액의 수집 및 제조에 관련된 모든 과정은 클래스 II 후드에서 실시될 것이다.
2. 분석은 멸균 96 웰 플레이트 세포 배양 플레이트(마이크로테스트 평저 조직 배양 플레이트, Falcon 3072)를 사용한다.
3. 세포를 적절한 씨딩 밀도로 희석한다.
4. 100μL의 세포 현탁액을 웰 B1 내지 G12에 부가한다.
5. 100μL의 배지를 모든 블랭크(blank) 웰(A1 내지 A12, H1 내지 H12)에 부가한다.
6. 플레이팅한 직후 세포에 약물을 부가한다.
B 부분: 시험 화합물(들)을 세포에 부가하기
7. 시험 화합물에 대한 화합물 플레이트를 제조하고 희석된 화합물을 상기 A 부분에서 제조된 분석 플레이트로 전달한다.
8. 화합물 플레이트 상에 100μL의 세포 배양 배지를 웰 B3-G3 내지 B10-G10에 부가한다.
9. 시험 물품을 별도의 튜브에 든 세포 배양 배지 중에서 250μM로 희석시키고, 이는 출발 농도 50μM를 만들 것이다. 시험 화합물의 저장 농도는 10mM이므로, 1:40으로 희석하여 250μM 농도를 얻었다.
10. 200μL의 약물 희석 뱃치를 빈 웰 B2 내지 G2에 부가하고 피펫을 상하로 3회 움직여 혼합한다.
11. 이들 웰(멀티채널 피펫 사용) 각각으로부터 얻은 100μL를 웰 B2-G2 등으로 전달하고 플레이트 전반에서 컬럼 10까지 계속 1:2로 희석한다. 컬럼 10 중의 각 열로부터 얻은 여분의 100μL를 폐기한다. 컬럼 11은 DMSO 대조용을 함유한다. 열 12는 100μL 블랭크 배지를 함유한다.
12. DMSO 대조용은 약물과 동일하다: 배지에 100% DMSO를 1:40으로 희석한다. 화합물 플레이트 상에서 빈 열 11로 100μL를 피펫팅한다. 이것으로부터 얻은 25 μL는 세포를 함유하는 분석 플레이트에 부가되어, 최종 온도 0.5%를 얻는다.
블랭크 대조용: 100μL 블랭크 배지를 열 1 및 12에 피펫팅하고, 그로부터 얻은 25μL는 세포를 함유하는 분석 플레이트에 부가된다.
13. 새로운 세트의 팁(tips)을 이용하여, 화합물 플레이트로부터 얻은 약물 희석물은 세포를 함유하는 분석 플레이트로 전달한다(25μL의 희석 약물을 분석 플레이트 중의 100μL의 세포에 전달한다. 최종 부피는 125μL일 것이다). 최저 약물 농도에서 시작.
14. 상기 분석 플레이트를 5% CO2 배양기 중, 37℃에서 3일간 배양한다.
C 부분: 세포의 고정 및 염색
배양 기간의 말기에 세포는 고정될 필요가 있으므로 이하에 기재된 바와 같이 SRB 분석를 실시한다.
1. 배양기로부터 얻은 플레이트를 4℃ 세포 배양 세트에 전달하여, 1시간 동안 세포를 둔다.
2. 접착성 세포주: 30μL의 냉 50% v/v 트라이클로로아세트산(TCA BDH 102863H)을 웰 중에 있는 세포 배양 배지에 조심스럽게 부가하여 TCA의 최종 농도가 10% v/v로 되게 하는 것에 의해 세포를 플레이트에 고정한다.
현탁 세포주: 30μL의 냉 80% v/v 트라이클로로아세트산(TCA BDH 102863H)을 웰 중에 있는 세포 배양 배지에 조심스럽게 부가하여 TCA의 최종 농도가 16% v/v로 되게 하는 것에 의해 세포를 플레이트에 고정한다.
1. 4℃에서 1시간 동안 배양한다.
2. 각 웰이 물로 가득하도록 증류수를 함유하는 플라스틱 용기에 플레이트를 침지시킨다. 1분간 방치하여 침지시킨다. 세척 용액을 싱크에 털어내고 이 세척 단계를 4회 더 반복한다. 마지막으로, 세척 용액을 털어내고 방치하여 공기 건조시킨다.
3. 웰이 완전히 건조되면, 1% v/v 아세트산 중의 100㎕의 0.4% w/v 설포로다민 B(SRB Sigma S1402)를 각 웰에 부가하고 실온에서 30분간 배양한다.
4. SRB를 털어내고 1% v/v 아세트산 중에 1분간 플레이트를 침지시키는 것에 의해 4회 세척하였다. 세척 용액을 털어내고 방치하여 공기 건조시킨다.
5. 웰이 완전히 건조되면, 100㎕의 10mM 트리스 염기 pH 10.5를 부가한다(pH는 수산화 나트륨 용액을 사용하여 10.5로 조정함). 플레이트를 진탕기 상에 놓고 5분간 혼합하였다. SPECTRAmax 마이크로플레이트 분광광도계를 이용하여 564 nm에서 플레이트를 판독하여 데이터를 얻는다.
시험 E
세포집락형성 분석( Clonogenic Assay ) 결과
A 부분: 분석 플레이트 씨딩하기
이 분석에서 24 웰 플레이트(Falcon 카탈로그 번호: 353047)에는 각 세포주 마다 결정된 씨딩 밀도로 씨딩된다.
기본 한천:
1. 1.6% 한천(Invitrogen Select Agar)을 마이크로웨이브에서 용융시키고, 물중탕기에서 40-42℃로 냉각한다.
2. 필요한 세포 배양 배지 + 20% FBS + 2X의 기타 세포 배양 보충제를 물중탕기에서 40-42℃로 승온시킨다. 온도가 평형화되도록 적어도 30분 동안 방치한다.
3. 동일 부피의 2개 용액을 혼합하여 0.8% 한천 + 배지 +10% FBS + 1X 세포 배양 보충제를 생성한다.
4. 0.2 ml/웰을 부가하여, 경화시킨다. 플레이트는 4℃에서 1주까지 저장될 수 있다.
상층 한천:
1. 0.8% 한천(Invitrogen Select Agar)을 마이크로웨이브에서 용융시키고, 물중탕기 중에서 40℃로 냉각한다.
2. 배지 + 20% FBS + 2X 기타 필요한 세포 배양 보충제를 동일 온도로 승온시킨다.
3. 세포를 수집하고 계수한다. 세포 현탁액 수집 및 제조와 관련된 모든 과정은 클래스 II 후드에서 실시할 것이다.
4. 세포를 배지에서 적절한 씨딩 밀도로 희석한다.
5. 24 웰 플레이트를 기본 한천을 사용하여 적절하게 라벨링한다(플레이트가 냉장고에서 저장되면, 플레이팅하기 30분 전에 4℃로부터 플레이트를 빼내어 이들을 승온하여 실온으로 만든다).
6. 플레이팅하기 위해 동일 부피의 배지 + 20% FBS + 2X 세포 배양 보충제 + 세포 및 연한천 0.8% 용액을 15ml 캡핑된 원심분리관에 넣어 부드럽게 혼합하여 각 레플리케이트 웰에 0.2 ml 부가한다(보통 플레이트 아웃은 4회 반복)
7. 5% CO2 배양기 중 37℃에서 철야로 배양한다.
B 부분: 시험 화합물을 세포에 부가
1. 시험 화합물(들)용 화합물을 플레이트를 제조한 다음 희석된 화합물을 A 부분에서 제조된 분석 플레이트로 전달한다.
2. 시험 화합물(들)을 별도의 관에 든 세포 배양 배지 중에 120μM로 희석하며, 이는 40μM의 출발 농도를 만들 것이다.
시험 화합물(들)의 저장 농도는 10mM이므로, 1:83.3로 희석하여 120 μM 농도를 얻는다.
3. 120μM의 출발 농도로부터 약물 시험 용액을 희석하여 1:2로 3회 20, 10 및 5 μM에서 시험 약물 농도를 제조한다.
4. 각 시험 농도로부터 200μL를 각 웰에 전달하며, 4회 반복한다. 컬럼 6은 40μM 시험 화합물(들)을 함유한다. 컬럼 5는 20μM 시험 화합물(들)을 함유하며, 컬럼 4는 10 μM 시험 화합물(들)을 함유하고, 컬럼 3은 5μM 시험 화합물(들)을 함유한다.
5. DMSO 대조군은 약물과 동일하다: 100% DMSO를 배지에서 1:83.3으로 희석한다. 200μL를 화합물 플레이트 상의 칼럼 2에 피펫으로 전달하며, 이는 4회 반복하며, 최종 농도 0.4%를 나타낼 것이다.
6. 블랭크 대조군: 웰당 200μL 블랭크 배지를 컬럼 1에 전달하며, 4회 반복한다.
7. 분석 플레이트는 5% CO2 배양기 중, 37℃에서 2-3 주간 배양한다.
C 부분: 세포 집락의 염색 및 계수
배양 기간의 말기에 세포 집락은 다음과 같이 염색하여 계수할 필요가 있을 것이다:
1. 각 웰을 적어도 4개 부분으로 나누도록 각 웰의 바닥에 표시를 한다.
2. 0.2ml의 0.005% 크리스탈 바이올렛을 사용하여 플레이트를 가습 배양기 중의 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 염색한다.
3. 해부 현미경을 이용하여 각 시험군에 대한 웰당 집락의 수를 센다.
4. 세포의 그룹을 집락으로 간주하기 위하여 적어도 각 집락은 50개 세포를 가져야 한다.
5. 군당 각 웰의 집락의 수를 평균하여 계산하고 다음 식 % T/C(이때, T는 시험군이고 C는 대조군임)를 이용하여 시험 화합물에 의해 생성된 세포 집락 형성의 억제율 %를 산출한다.
시험 F
PP2C 분석의 탈인산화반응
인비트로겐(PV4672)으로부터 입수한 과인산화된 AMPK 삼합체 10(ng)(α1/β1/γ1)는 상호작용/효소 반응의 잠재적 억제제의 존재하 또는 부재하, 40mM Hepes pH 7.45, 2mM MnCl2, 0.5mM DTT 및 0.125 ng 재조합 PP2C-α1(Abcam Ab51205)을 함유하는 완충액에서 총 부피 10 μL로, 30℃에서 20분간 배양하였다. 이 반응은 1% 소혈청 알부민(BSA), 10mM EDTA 및 항 포스포-AMPKα(Thr172) 항체(세포 시그널링 #2531)를 함유하는 40 μL 정지 용액을 1/1000 희석으로 부가하는 것에 의해 종료하였다. 이 샘플을 글루타치온 코팅된 96웰 플레이트(Pierce #15140)로 전달하고 O/N, +4℃에서 배양하였다. 이 플레이트는 PBS/0,05% Triton X-100을 사용하여 3X200mL 세척하였다. 상기 플레이트는 PBS/1%BSA 및 서양고추냉이 과산화 효소 콘쥬게이트된 염소-항 토끼 항체(Jackson immunoresearch Laboratories Inc. #111-035-003), 1/10 000 희석과 함께 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 상기 플레이트는 PBS/0,05% Triton X-100으로 3X200mL 세척하였다. 이 분석은 ELISA(Sigma, T0440)용 액체 기질 계 100 μL를 부가하는 것에 의해 5-30분간 전개하였다. 전개 반응은 각 웰에 25 μL 1M를 부가하는 것에 의해 종료시켰다. 흡수는 450 nm에서 측정하였고, 이때 흡수는 p-T172 AMPK의 양과 관련된다.
결과
도 3에 도시된 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2c의 화합물은 PP2C-α1 매개된 AMPK의 탈인산화를 감소시키는 능력을 갖는다.

Claims (34)

  1. 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체:
    Figure pct00083
    (I)
    상기 식 중에서,
    A는 C(=N-W-D) 또는 S이고;
    B는 S 또는 C(-NH-W-D)이며;
    A가 C(=N-W-D)이고 B가 S이면, B와 NH 원자 사이의 결합은 단일결합이거나; 또는
    A가 S이고 B가 C(-NH-W-D)이면, B와 NH 원자 사이의 결합은 이중결합이고;
    X는 -Q-[CRxRy]n- 이며;
    W는 -[CRxRy]m- 또는 -C(O)-[CRxRy]p- 이고;
    Q는 결합, -N(Ra)-, -S-, 또는 -O- 이며;
    A1 내지 A5는 각각 C(R1), C(R2), C(R3), C(R4) 및 C(R5)이거나, 다르게는, A1 내지 A5의 2개까지는 독립적으로 N일 수 있고;
    D는 하나 이상의 R6 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일이며;
    Rx 및 Ry는 사용되는 각 경우에서 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨), 아릴(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 선택되거나 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 할로겐 또는 C1-6 알킬(경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며;
    R1 내지 R5는 독립적으로 H, 할로겐, -R7, -CF3, -CN, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)-N(R7a)R7b, -N(R7a)R7b, -N(R7)3 +, -SR7, -OR7, -NH(O)R7, -SO3R7, 아릴 또는 헤테로아릴(아릴기 및 헤테로아릴기 그 자체는 경우에 따라 및 독립적으로 할로겐 및 R16으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환됨)이거나, 서로 인접하는 R1 내지 R5 중의 2개는 경우에 따라 화학식(I)의 화합물 중의 필수 벤젠 고리의 2개 원자와 함께 결합되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 방향족 또는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 경우에 따라 할로겐, -R7, -OR7 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    R6은 사용되는 각 경우에서 독립적으로 사이아노, -NO2, 할로겐, -R8, -OR8, -N(R8)C(O)R8, -NR9R10, -SR11, -Si(R12)3, -OC(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)R14, -C(O)NR15aR15b, -S(O)2NR15cR15d, 아릴 또는 헤테로아릴(아릴기 및 헤테로아릴기 그 자체는 경우에 따라 및 독립적으로 할로겐 및 R16으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환됨)이거나, 서로 인접하는 2개의 R6기는 경우에 따라 화학식(I)의 화합물 중의 필수 벤젠 고리의 2개 원자와 함께 결합되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 방향족 또는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 할로겐, -R7, -OR7 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며;
    R7은 사용되는 각 경우에서 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴(이때 후술한 4개 기는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨)로부터 선택되며;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 경우에 따라 결합되어 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 방향족 또는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 할로겐, -R7, -OR7 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며;
    Ra, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15a, R15b, R15c 및 R15d는 사용되는 각 경우에서 독립적으로 H 또는 R16이고;
    R16은 사용되는 각 경우에서 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 경우에 따라 치환된 C1 -6 알킬이며;
    n은 0 또는 1 또는 2이고;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    단, D가 페닐이면, A1 내지 A5 중의 적어도 하나는 (C-H)이 아니고 및/또는 D는 하나 이상의 -R6 기에 의해 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, A1 내지 A5 중 적어도 하나는 (C-H)가 아니고/아니거나 D는 하나 이상의 -R6 기에 의해 치환된 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, B는 S인 화학식(I)의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C1 -6 알킬(하나 이상의 플루오로 원자에 의해 경우에 따라 치환됨), 아릴(하나 이상의 할로겐, 예컨대 클로로 원자에 의해 경우에 따라 치환됨)로부터 선택되거나 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 비방향족 3- 내지 6-원 비치환 고리를 형성하는 화학식(I)의 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CH2-, -CH2CH2-, -O-CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-, -S-CH2CH2-, 1,1-사이클로프로필 또는 -C(H)(4-클로로페닐)-인 화학식(I)의 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 내지 R5의 적어도 하나는, 존재하면, 할로겐, -R7, -CF3, -CN, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)-N(R7a)R7b, -N(R7)3 +, -SR7, -OR7 또는 -NH(O)R7이거나 또는 서로 인접하는 R1 내지 R5 중의 2개는 화학식(I)의 화합물 중의 필수 벤젠 고리의 2개 원자와 함께 경우에 따라 결합하여 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개 이종 원자를 경우에 따라 함유하는 방향족 또는 비방향족 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 상기 고리 그 자체는 할로겐, -R7, -OR7 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되는 화학식(I)의 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, R1 내지 R5의 적어도 하나는, 존재하면, 4H-[1,2,4]-트라이아졸일, -OR7, -Cl, -F, -CF3, -CN 또는 -C(O)-N(R7a)R7b인 화학식(I)의 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 독립적으로 -C(O)NR15aR15b, 사이아노, -NO2, -Br, -Cl, -F, -R8, -OR8, -NR9R10, -SR11, -C(O)OR13, -C(O)R14, -S(O)2NR15cR15d, 아릴 또는 헤테로아릴(아릴기 및 헤테로아릴기 그 자체는 경우에 따라 및 독립적으로 할로겐 및 R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨)이거나, 서로 인접하는 2개의 R6 기는 화학식(I)의 화합물 중의 필수 벤젠 고리의 2개 원자와 함께 결합되어 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 아이소퀴놀린 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린을 형성하며, 상기 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 아이소퀴놀린 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린 잔기의 부가적 고리 계 자체는 할로겐, -R7, -OR7 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되는 화학식(I)의 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, R6은 독립적으로 -R8, -CN, -OCF3, -NO2, -Br, -Cl, -F, -OR8, -NR9R10 또는 -SR11인 화학식(I)의 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2이거나; m이 0 또는 1이며; 및/또는 p는 0 또는 1인 화학식(I)의 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, W는 직접 결합, -CH2-, -C(O)- 또는 -C(O)CH2-인 화학식(I)의 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    i) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    ii) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    iii) 4-[(4-클로로페닐)메틸]-5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    iv) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    v) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    vi) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    vii) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-펜에틸-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    viii) 4-[2-[(4-클로로페닐)-메틸-아미노]에틸]-5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    ix) 4-[2-(4-클로로페닐)설파닐에틸]-5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    x) 3-[[(5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-4-일]메틸]-N-메틸벤즈아미드;
    xi) 5-[(6-클로로-3-피리딜)이미노]-4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    xii) 4-[[4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]아미노]벤조나이트릴;
    xiii) 4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    xiv) 4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    xv) 3-[5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-4-일]메틸]벤조나이트릴;
    xvi) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-[[4-(1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    xvii) 4-[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]-5-(4-클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    xviii) 5-[(4-클로로페닐)메틸이미노]-4-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    N-[3-옥소-2-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xix) 4-플루오로-N-[3-옥소-2-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xx) 2-(4-플루오로페닐)-N-[3-옥소-2-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸-5-일]아세트아미드;
    xxi) 4-클로로-N-[2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxii) 4-클로로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxiii) 4-클로로-N-[2-[(4-클로로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxiv) 4-클로로-N-[2-[2-(페녹시)에틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxv) 4-클로로-N-[2-[2-[(4-클로로페닐)-메틸-아미노]에틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxvi) 4-클로로-N-[2-[2-(4-클로로페닐)설파닐에틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxvii) 3,4-다이클로로-N-[2-[1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxviii) 3,4-다이클로로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxix) N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]-4-메톡시-벤즈아미드;
    xxx) 2,6-다이클로로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxxi) 2,4-다이클로로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxxii) N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]-4-(트라이플루오로메톡시)-벤즈아미드;
    xxxiii) N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]-3,5-비스(트라이플루오로메틸)-벤즈아미드;
    xxxiv) 3,4-다이플루오로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxxv) 2-클로로-6-플루오로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxxvi) 3,5-다이플루오로-N-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]벤즈아미드;
    xxxvii) 5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-4-(2-페녹시에틸)-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    xxxviii) 5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(2-페녹시에틸)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
    xxxix) 4-벤즈하이드릴-5-(3,4-다이클로로페닐)이미노-1,2,4-티아다이아졸리딘-3-온;
    xl) 4-클로로-N-[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]벤즈아미드;
    xli) 4-클로로-N-[4-[(4-클로로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]벤즈아미드;
    xlii) 4-클로로-N-[3-옥소-4-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]-벤즈아미드;
    xliii) N-[4-[(3-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]-4-(트라이플루오로메틸)-벤즈아미드;
    xliv) N-[4-[(3-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈아미드;
    xlv) N-[4-[(3,4-다이클로로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]-3,4-다이플루오로-벤즈아미드;
    xlvi) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(4-메톡시벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
    xlvii) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(4-클로로벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
    xlviii) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(3,4-다이플루오로벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
    xlix) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(3-플루오로벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
    l) 1,5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-(벤질)-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
    li) 5-(3,4-다이클로로페닐아미노)-2-펜에틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-온;
    lii) 2-[2-[(4-클로로페닐)-메틸-아미노]에틸]-5-[(3,4-다이클로로페닐)아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    liii) 2-[2-(4-클로로페닐)설파닐에틸]-5-[(3,4-다이클로로페닐)아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    liv) 3-[[5-[(4-클로로페닐)아미노]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-2-일]메틸]-N-메틸-벤즈아미드;
    lv) 5-[(6-클로로-3-피리딜)아미노]-2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    lvi) 2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    lvii) 2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    lviii) 5-[(4-클로로페닐)아미노]-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    lix) 5-[(3,4-다이클로로페닐)메틸아미노]-2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    lx) 3,4-다이클로로-N-[4-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸리딘-5-일리덴]벤즈아미드;
    lxi) 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    lxii) 2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    lxiii) 2-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    lxiv) 2-[페닐에틸]-5-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    lxv) 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    lxvi) 2-[(4-클로로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    lxvii) 2-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온;
    lxviii) 2-[페닐에틸]-5-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아미노]-1,2,4-티아다이아졸-3-온; 및
    lxix) 4-[[2-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]-3-옥소-1,2,4-티아다이아졸-5-일]아미노]벤조나이트릴.
  13. 약물로서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체.
  14. 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체를 포함하는 약학적 제형.
  15. 다음을 포함하는 조합 생성물:
    (A) 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체; 및
    (B) 암 치료에 유용한 다른 치료제,
    상기 성분 (A) 및 (B) 각각은 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 제형화됨.
  16. 제 15항에 있어서, 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체; 암 치료에 유용한 다른 치료제; 및 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제형을 포함하는 조합 생성물.
  17. 제 15항에 있어서, 다음 성분을 포함하는 성분 키트를 포함하는 조합 생성물:
    (a) 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체를 포함하는 약학적 제형; 및
    (b) 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 암 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하는 약학적 제형,
    이때 성분 (a) 및 (b)는 서로 조합되어 투여하기에 적합한 형태로 제공됨.
  18. 제 17항에 있어서, 성분 (A) 및 (B)는 암 치료에서 순차적, 개별적으로 및/또는 동시에 사용하기에 적합한 성분 키트.
  19. 제 15항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 치료제가 다음으로부터 선택되는 조합 생성물:
    (i) 세포증식 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (ii) 혈관신생 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (iii) 타목시펜, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (iv) 아로마타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (v) 트라스투주맙(헤르셉틴(Herceptin)), 또는 암 치료에 유용한 다른 항체;
    (vi) 티로신 키나아제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (vii) 글리타존 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (viii) 바이구아나이드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (ix) 스타틴, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (x) 라파마이신의 포유류 표적(mTOR)의 활성 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (xi) 올리고마이신, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (xii) AICAR(아미노이미다졸 카복사미드 리보뉴클레오티드), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (xiii) 페록시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR) 작용제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (xiv) A-769662, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (xv) D942(5-(3-(4-(2-(4-플루오로페닐)에톡시)-페닐)프로필)퓨란-2-카복시산), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (xvi) AM251, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체;
    (xvii) SIRT1 활성화제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체; 및/또는
    (xviii) 살리드로사이드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체.
  20. 제 19항에 있어서, 기타 치료제가 시스플라틴, 독소루비신, 타목시펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세마스탄, 헤르셉틴, 이마티닙, 게피티닙, 에르로티닙, 카네르틴닙, 수니티닙, 작티마, 바탈라닙, 소라페닙, 레플루노미드, 라파티닙, 로씨글리타존, 메트포민, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴 및 라파마이신으로부터 선택되는 조합 생성물.
  21. 제 20항에 있어서, 기타 치료제가 시스플라틴, 독소루비신, 타목시펜 및 헤르셉틴으로부터 선택되는 조합 생성물.
  22. 암 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체, 또는 제 15항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합 생성물의 용도.
  23. 암 치료에 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체, 또는 제 15항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합 생성물.
  24. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체, 또는 제 15항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합 생성물 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세포 증식 억제 방법.
  25. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체, 또는 제 15항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합 생성물 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  26. 암이 고형암 또는 조혈 종양인, 제 18항에 청구된 바와 같은 성분 키트, 제 22항에 청구된 바와 같은 용도, 제 23항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 조합 생성물, 제 24항에 청구된 바와 같은 방법 또는 제 25항에 청구된 바와 같은 방법.
  27. 암이 대장, 유방 또는 전립선의 고형암인, 성분 키트, 용도, 화합물, 조합 생성물 또는 제 25항에 종속하는 제26항에 청구된 바와 같은 방법.
  28. 암이 유방암인 성분 키트, 용도, 화합물, 조합물 또는 제 25항에 종속하는 제 26항에 청구된 바와 같은 방법.
  29. 암이 백혈병인 조혈 종양인 성분 키트, 용도, 화합물, 조합물 또는 제 25항에 종속하는 제 26항에 청구된 바와 같은 방법.
  30. (I) 제 17항, 제 18항 내지 제 21항 또는 제 26항 내지 제 29항 중 어느 한 항(제 17항에 종속)에 정의된 바와 같은 성분(a) 및 (b) 중의 하나와 함께
    (II) 2개 성분의 나머지와 조합되는 성분을 사용하는 설명서를 포함하는 성분 키트.
  31. 성분(a)를 성분(b)와 회합시켜 서로 조합되어 투여하기에 적합한 2개 성분으로 만드는 것을 포함하는, 제 17항, 제 18항 내지 제 21항 또는 제 26항 내지 제 29항 중 어느 한 항(제 17항에 종속)에 정의된 바와 같은 성분 키트의 제조 방법.
  32. 다음을 포함하는, 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 제조 방법:
    (i) A가 S인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(IIa)
    Figure pct00084
    (IIa)
    (식 중에서, A1 내지 A5, X, W 및 D는 제 1항에 정의한 바와 같음)의 화합물을 고리화하고;
    (ii) A가 S이고, W가 -[CRxRy]m- 이며 m 이 1 또는 2인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(III)
    Figure pct00085
    (III)
    (식 중에서, A1 내지 A5 및 X는 제 1항에 정의한 바와 같음)의 화합물을, 하기 화학식(IV)
    Figure pct00086
    (IV)
    (식 중에서, L2는 적합한 이탈기이고, W1 은 -[CRxRy]m-이며, 이때 m은 1이고, D는 제 1항에 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키며;
    (iii) A가 S이고, W가 -[CRxRy]m- 이며 m이 0인 화학식(I)의 화합물의 경우, 상기 정의한 바와 같은 화학식(III)의 화합물을, 하기 화학식(V)
    L3-D (V)
    (식 중에서, L3은 적합한 이탈기이고 D는 제 1항에 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키며;
    (iv) A가 S이고, W가 -C(O)-[CRxRy]p-인 화학식(I)의 화합물의 경우, 상기 정의한 바와 같은 화학식(III)의 화합물을, 하기 화학식(VI)
    L4-W2-D (VI)
    (식 중에서, L4는 적합한 이탈기이거나 또는 -OH이고, W2는 -C(O)-[CRxRy]p- 이며, D는 제 1항에 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나;
    (v) A가 S이고, Q가 결합이며 n이 0, 1 또는 2이거나, Q가 -O- 또는 -S-이고 n이 1 또는 2인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(VII)
    Figure pct00087
    (VII)
    (식 중에서, W 및 D는 제 1항에 정의한 바와 같음)의 화합물을, 하기 화학식(VIII)
    Figure pct00088
    (VIII)
    (식 중에서, A1 내지 A5, Rx 및 Ry는 제 1항에 정의한 바와 같고, L5는 적합한 이탈기이며 Q는 결합이고 n이 0, 1 또는 2이거나 또는 Q는 -O- 또는 -S-이고 n은 1 또는 2임)의 화합물과 반응시키고;
    (vi) A가 S이고 W가 -[CRxCRy]m-인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(IX)
    Figure pct00089
    (IX)
    (식 중, L6은 적합한 이탈기이고 A1 내지 A5 및 X는 제 1항에 정의한 바와 같음)의 화합물을, 하기 화학식(X)
    H2N-W-D (X)
    (식 중에서, W 및 D1 내지 D5는 제 1항에 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키며; 또
    (vii) B가 S인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(IIb)
    Figure pct00090
    (IIb)
    (식 중에서, A1 내지 A5, X, W 및 D는 제 1항에 정의한 바와 같음)의 화합물을 고리화한다.
  33. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 회합시키는 것을 포함하는 제 14항에 정의된 바와 같은 약학적 제형의 제조 방법.
  34. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 약학적 작용성 유도체를 암 치료에 유용한 기타 치료제와 함께 회합시키는 것을 포함하는 제 15항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합 생성물의 제조 방법.



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