KR20020093849A - 항바이러스제로서의4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 - Google Patents

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KR20020093849A KR1020027012468A KR20027012468A KR20020093849A KR 20020093849 A KR20020093849 A KR 20020093849A KR 1020027012468 A KR1020027012468 A KR 1020027012468A KR 20027012468 A KR20027012468 A KR 20027012468A KR 20020093849 A KR20020093849 A KR 20020093849A
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발레리 에이. 바일란코트
아틀리 토라렌슨
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파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 명세서에서 정의한 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 개시한다:
<화학식 III>

Description

항바이러스제로서의 4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 {4-Oxo-1,4-Dihydro[1,8]Naphthyridine-3-Carboxamides as Antiviral Agents}
헤르페스 바이러스는 이중 나선 DNA 바이러스의 큰 과를 이룬다. 또한, 이들 바이러스는 인간에게 있어서 가장 흔한 바이러스성 질병의 병인이다. 8가지 헤르페스 바이러스, 즉, 단순 포진 바이러스 (herpes simplex virus) 1형 및 2형 (HSV-1 및 HSV-2), 수두 대상포진 바이러스 (varicella zoster virus; VZV), 인간 사이토메갈로 바이러스 (HCMV), 엡스테인-바르 바이러스 (EBV) 및 인간 헤르페스 바이러스 6형, 7형 및 8형 (HHV-6, HHV-7 및 HHV-8)이 인간을 감염시키는 것으로 나타났다.
HSV-1 및 HSV-2는 각각 입술과 생식기에 헤르페스성 병변을 일으킨다. 이들은 또한 때때로 눈을 감염시키고 뇌염을 일으킨다. HCMV는 유아에게 선천성 결손 등을 일으키고 면역손상 환자에게 망막염, 폐렴 및 위장관 질병과 같은 다양한 질병을 일으킨다. VZV는 수두와 대상포진의 병원체이다. EBV는 감염성 단핵구증을일으킨다. 이는 또한 면역손상 환자에게 림프종을 일으킬 수 있고 버키트 (Burkitt's) 림프종, 비인두암 및 호지킨병과 관련이 있다. HHV-6은 홍진의 병원체이고 다발성 경화증 및 만성 피로 증후군과 관련이 있을 수 있다. HHV-7 관련 질병은 불분명하지만, 일부 홍진의 경우에서 연관되어 있을 수 있다. HHV-8은 카포시 육종, 체강기재 림프종 및 다발성 골수종과 관련이 있다.
미국 특허 제4,826,837호는 4-히드록시신놀린-3-카르복스아미드 및 포유동물에서 박테리아 및 바이러스 모두에 의한 급성 및 만성 감염의 치료 및 종양성 질병의 치료를 위한 그의 용도를 개시했다.
미국 특허 제4,886,800호는 4-치환된 신놀린-3-카르복실산 및 3-아실-4-치환된 신놀린 유도체 및 중추신경계 억제제로서의 그의 용도를 개시했다.
미국 특허 제5,753,666호 및 동 제5,891,878호 및 WO 97/04775는 포스포디에스테라제 IV 에스테라제 및(또는) 종양 괴사 인자 활성 억제를 통해 치료 유용성을 발휘하는 1-알킬 치환된 퀴놀론-3-카르복스아미드를 개시했다.
WO 99/38867은 1-시클로알킬-1,8-나프티리딘-4-온 유도체, 그의 약리상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 활성 성분으로서 상기 중 임의의 것을 함유하는 포스포디에스테라제 IV 억제제를 개시했다.
WO 99/07704는 포스포디에스테라제 IV 억제제로서 N-1-아릴 및 헤테로아릴 1,8 나프티리딘을 개시했다.
PCT/US98/25192는 항바이러스제로서 4-히드록시퀴놀린-3-카르복스아미드 및 히드라지드를 개시했다.
상기와 같은 교시가 있긴 하지만, 당업계에서는 바람직한 항바이러스 활성을 나타내는 신규 화합물들이 여전히 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 항바이러스 활성을 나타내는 신규 화합물을 제공한다. 더욱 구체적으로, 상기 화합물들은 항바이러스제, 특히 헤르페스 바이러스에 대한 항바이러스제로서 유용한 4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드이다.
훨씬 더욱 구체적으로, 상기 화합물들은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
A는 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2또는 (e) F이고;
R1은 (a) R5, (b) NR7R8또는 (c) SO2R9이고;
R2는 (a) 아릴, (b) het, (c) SOmR6, (d) OH로 치환된 OC2-7알킬, (e) OH로 치환된 SC2-7알킬 또는 (f) 부분적으로 불포화되어 있고, R11, OR13, SR13, NR7R8, 할로,(C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-8알킬이며;
단, R1= R5= (CH2CH2O)iR10인 경우, R2는 추가로 (a) H, (b) 할로, (c) (C=O)R6, (d) (C=O)OR9, (e) 시아노, (f) OR10, (g) Ohet, (h) NR7R8, (i) SR10, (j) Shet, (k) NHCOR12, (l) NHSO2R12이거나 (m) R2가 R3또는 R4와 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 het 또는 카르보시클릭을 형성할 수 있고;
R3및 R4는 독립적으로 (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) S(O)mR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) 시아노, (h) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬이거나 (q) R4가 R3과 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 het 또는 카르보시클릭을 형성하고;
R5는 (a) (CH2CH2O)iR10, (b) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (c) 아릴, (d) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, het, OR10또는 NR7R8에 의해 추가로 치환될 수 있는 OC2-4알킬, NR7R8, R11또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬 또는 (e) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, NR7R8, SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고;
R6은 (a) C1-7알킬, (b) NR7R8, (c) 아릴 또는 (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het이고;
R7및 R8은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬이거나, (d) R7및 R8이 이들이 결합한 질소와 함께 het을 형성하고;
R9는 (a) 아릴, (b) het, (c) C3-8시클로알킬, (d) 메틸 또는 (e) 부분적으로불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SH, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
R10은 (a) H, (b) 메틸 또는 (c) OH에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
R11은 (a) OR10, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO2R10, (e) het, (f) 아릴 또는 (g) CN이고;
R12는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C3-8시클로알킬, (e) 메틸 또는 (f) NR7R8또는 R11에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
R13은 (a) (P=O)(OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+, (c) 아미노산, (d) C(=O)아릴 또는 (e) NR7R8, 아릴, het, C02H 또는 O(CH2)nCO2R14에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-7알킬이며;
R14는 (a) H 또는 (b) C1-7알킬이고;
각각의 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고;
아릴은 페닐 라디칼이거나 1개 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이며, 임의의 아릴은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, C02R14, CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
het은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리로서 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로사이클기에 임의로 융합되며, 임의의 het은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, 페닐, C02R14, CF3, C1-6알콕시, 옥소 및 옥심으로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
특히 바람직한 실시양태에서, R2는 알키닐-CH2OH 또는 (CH2)30H이다.
본 발명의 다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은 화합물 또는 염을 치료 유효량으로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 실시양태는 치료 유효량의 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염에 의한 질병 또는 상태를 앓는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염에 의해 발생한 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
A는 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2또는 (e) F이고;
R1은 (a) R5, (b) NR7R8또는 (c) SO2R9이고;
R2 ,R3및 R4는 독립적으로 (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) SOmR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) 시아노, (h) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬이거나 (q) R4가 R3과 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 het 또는 카르보시클릭을 형성하고;
R5는 (a) (CH2CH2O)iR10, (b) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (c) 아릴, (d) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, het, OR10또는 NR7R8에 의해 추가로 치환될 수 있는 OC2-4알킬, NR7R8, R11또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬 또는 (e) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, NR7R8, SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고;
R6은 (a) C1-7알킬, (b) NR7R8, (c) 아릴 또는 (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het이고;
R7및 R8은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬이거나, (d) R7및 R8이 이들이 결합한 질소와 함께 het을 형성하고;
R9는 (a) 아릴, (b) het, (c) C3-8시클로알킬, (d) 메틸 또는 (e) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SH, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
R10은 (a) H, (b) 메틸 또는 (c) OH에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
R11은 (a) OR10, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO2R10, (e) het, (f) 아릴 또는 (g) CN이고;
R12는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C3-8시클로알킬, (e) 메틸 또는 (f) NR7R8또는 R11에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
R13은 (a) (P=O)(OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+, (c) 아미노산, (d) C(=O)아릴 또는 (e) NR7R8, 아릴, het, C02H 또는 O(CH2)nCO2R14에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-7알킬이며;
R14는 (a) H 또는 (b) C1-7알킬이고;
각각의 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고;
아릴은 페닐 라디칼이거나 1개 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이며, 임의의 아릴은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, C02R14, CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
het은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리로서 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로사이클기에 임의로 융합되며, 임의의 het은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, 페닐, C02R14, CF3, C1-6알콕시, 옥소 및 옥심으로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용하여 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염에 의해 발생한 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하는 것을 포함한다.
본 발명의 최종적인 실시양태는 바이러스의 DNA 중합효소를 유효 억제량의화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 접촉 (시험관내 또는 생체내 접촉)시키는 것을 포함하는, 바이러스의 DNA 중합효소를 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 목적은 생물학적 활성을 보유하는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 신규 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 포유동물에서 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염에 의해 발생한 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 바이러스의 DNA 중합효소를 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
당업자에게는 이러한 목적 및 기타의 목적이 바람직한 실시양태의 상세한 기재를 참조하여 쉽게 달성될 수 있음이 명백할 것이다.
바람직한 실시양태에 관한 상세한 설명
바람직한 실시양태의 기재에서, 명확성을 위해 특정 용어를 이용할 것이다. 이러한 용어는 기재한 실시양태 및 모든 유사한 결과를 달성하기 위한 유사한 목적을 위해 유사한 방식으로 수행되는 기술적 동등물을 포함하려는 의도이다.
1. 용어 정의
달리 기재하지 않는다면 하기 정의를 사용하였다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지시한다. 알킬은 직쇄 및 분지쇄기 모두를 나타내나, "프로필"과 같은 각 라디칼에 대한 언급은 직쇄 라디칼만을 포함하며, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 언급된다. 알킬이 부분적으로 불포화된 것일 수 있는 경우, 알킬쇄는 사슬내에 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다.
아릴은 페닐 라디칼이거나 1개 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. het은 과산화성 산소가 아닌 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리로서 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로사이클기에 임의로 융합된다. het은 "헤테로아릴"을 포함하며, 이는 탄소 및 각각이 과산화성 산소가 아닌 산소, 황 및 N(X) (여기서, X는 부재하거나 H, O, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질임)로 구성된 군에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 구성된 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 결합된 라디칼을 포함한다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 광학 활성 형태 및 라세미체 형태로 존재할 수 있으며 이 형태들로 단리될 수 있다는 것을 당업자들은 인지할 것이다. 몇몇의 화합물들은 다형성 형태를 나타낼 수 있다. 본 발명은 본원에 기재한 유용한 특성을 보유하는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미체 형태, 광학-활성 형태, 다형성 형태, 호변이성질체 형태 또는 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 광학 활성 형태의 제조 방법 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미체 형태의 분리, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의한 제조 방법) 및 본원에 기재한 표준 시험법을 이용하거나 당업계에 공지된 다른 유사한 시험법을 이용한 항바이러스 활성의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있다는 것을 이해해야 한다.
어느 정도까지는 임의의 제약 활성 화합물을 개시하거나 청구하였으며, 이는 생체내에서 생성되는 모든 활성 대사물질을 명백히 포함하려는 의도이다.
각종 탄화수소 함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기 내 탄소 원자의 최소수와 최대수를 나타내는 접두어로 표시하며, 즉, 접두어 Ci-j는 탄소 원자수가 정수 "i" 내지 정수 "j"개인 잔기를 표시한다. 그러므로, 예를 들어 C1-7알킬은 탄소 원자수가 1 내지 7개인 알킬을 지칭한다.
본 발명의 화합물들은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명법에 따라 명명한다. 당업자들에게 공지되어 있는 약어가 사용될 수 있다 (예를 들어 페닐은 "Ph", 메틸은 "Me", 에틸은 "Et", 시간은 "h", 실온은 "rt"임).
라디칼, 치환체 및 범위에 대하여 하기 기재된 구체적인 값 및 바람직한 값은 단지 예시하기 위한 것이며, 라디칼 및 치환체에 대한 다른 한정된 값 또는 한정된 범위 내의 다른 값을 제외시키지 않는다. 본 발명의 화합물은 상기 값, 구체적인 값, 더욱 구체적인 값 및 본원에 기재한 바람직한 값들이 임의로 조합된 화학식 III의 화합물을 포함한다.
2. 본 발명
본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 III>
상기 식에서,
A는 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2또는 (e) F이고;
R1은 (a) R5, (b) NR7R8또는 (c) SO2R9이고;
R2는 (a) 아릴, (b) het, (c) SOmR6, (d) OH로 치환된 OC2-7알킬, (e) OH로 치환된 SC2-7알킬 또는 (f) 부분적으로 불포화되어 있고, R11, OR13, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-8알킬이며;
단, R1= R5= (CH2CH2O)iR10인 경우, R2는 추가로 (a) H, (b) 할로, (c) (C=O)R6, (d) (C=O)OR9, (e) 시아노, (f) OR10, (g) Ohet, (h) NR7R8, (i) SR10, (j) Shet, (k) NHCOR12, (l) NHSO2R12이거나 (m) R2가 R3또는 R4와 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 het 또는 카르보시클릭을 형성할 수 있고;
R3및 R4는 독립적으로 (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) S(O)mR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) 시아노, (h) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬이거나 (q) R4가 R3과 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 het 또는 카르보시클릭을 형성하고;
R5는 (a) (CH2CH2O)iR10, (b) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (c) 아릴, (d) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, het, OR10또는 NR7R8에 의해 추가로 치환될 수 있는 OC2-4알킬, NR7R8, R11또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬 또는 (e) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, NR7R8, SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고;
R6은 (a) C1-7알킬, (b) NR7R8, (c) 아릴 또는 (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het이고;
R7및 R8은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬이거나, (d) R7및 R8이 이들이 결합한 질소와 함께 het을 형성하고;
R9는 (a) 아릴, (b) het, (c) C3-8시클로알킬, (d) 메틸 또는 (e) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SH, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
R10은 (a) H, (b) 메틸 또는 (c) OH에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
R11은 (a) OR10, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO2R10, (e) het, (f) 아릴 또는 (g) CN이고;
R12는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C3-8시클로알킬, (e) 메틸 또는 (f) NR7R8또는 R11에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
R13은 (a) (P=O)(OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+, (c) 아미노산, (d) C(=O)아릴 또는 (e) NR7R8, 아릴, het, C02H 또는 O(CH2)nCO2R14에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-7알킬이며;
R14는 (a) H 또는 (b) C1-7알킬이고;
각각의 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고;
아릴은 페닐 라디칼이거나 1개 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이며, 임의의 아릴은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, C02R14, CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
het은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리로서 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로사이클기에 임의로 융합되며, 임의의 het은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, 페닐, C02R14, CF3, C1-6알콕시, 옥소 및 옥심으로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
구체적으로, C1-7알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실 또는 헵틸일 수 있고, C3-7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸일 수 있다.
C1-7알킬이 부분적으로 불포화된 것인 경우, 이는 구체적으로 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 5-헥센-1-이닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 또는 5-헥시닐일 수 있다.
특히 바람직한 화합물은 A가 Cl이고 R2가 알키닐-CH20H 또는 (CH2)3OH인 화합물들이다.
구체적으로 바람직한 화합물은 하기의 화합물들을 포함하나, 이에 제한되지않는다:
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 및
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드.
본 발명의 다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 치료 유효량의 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 제약상 유효한 그의 염을 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염에 의한 질병 또는 상태를 앓는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염에 의해 발생한 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다:
화학식 IIIa의 신규 화합물들의 예는 하기의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다:
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드,
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드,
N-(4-클로로벤질)-6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드,
N-(4-클로로벤질)-1,7-디메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드,
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4,7-디옥소-1,4,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드,
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드,
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 및
에틸 6-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-2-메톡시-8-메틸-5-옥소-5,8-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실레이트.
하기의 반응식 1 내지 8에서 본 발명의 화합물들의 제조법을 기재했다. 모든 출발 물질들 및 최종 화합물들은 이들 반응식에 기재한 방법 또는 이와 유사한 방법을 통해 제조되며, 이는 유기 화학 분야의 업자들에게 공지되어 있다. 반응식에 사용되는 변이법들 모두를 하기에 정의하거나 청구의 범위에 기재했다.
기본적인 고리계는 여러가지 방법으로 제조할 수 있으며, 그 중 하나를 반응식 1에 나타냈다. 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 사용하여 치환된 2-아미노피리딘을 응축한 후에 열적 상태에서 고리화하여 1,8-나프티리딘-3-카르복실 에스테르를 생성한다. 이 화합물을 승온에서 4-클로로벤질아민 등의 아민으로 처리하여 1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드를 생성한다.
이들 고리계는 더욱 수식 (elaboration)될 수 있다. 이러한 수식 중 하나를 반응식 2에 나타냈다. 요오드화 아릴을 팔라듐 촉매하에 프로파르길 알콜 등의 아세틸렌과 커플링시킨 후에 수소첨가를 통해 알킨을 환원시켜 6-(3-히드록시프로필)-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드를 생성한다.
수식의 다른 예를 반응식 3에 도시했다. 요오드화 아릴을 팔라듐 촉매하에 카르보메틸화시켜 6-메틸 에스테르를 생성한다.
또한, 상기 화합물들을 DMF 중에서 알킬 할라이드 및 탄산칼륨 또는 탄산세슘으로 처리하여 N-1 질소에서 알킬화시킬 수 있다 (반응식 4).
별법으로, 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 합성 순서의 초기 구조에 N-1 치환체를 혼입할 수 있다. N-알킬화된 2-아미노피리딘으로 출발하고, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 사용하여 응축하고 이톤 (Eaton's) 시약 중에서 가열하여 고리화함으로써 나프티리딘 카르복실 에스테르를 생성한다. 산으로 비누화한 다음, 상기 산을 활성화한 후에 4-클로로벤질아민 등의 아민을 사용하여 커플링하여 나프티리딘 카르복스아미드를 생성한다.
상기와 같이, 이들 나프티리딘 카르복스아미드를 추가로 수식할 수 있다. 이후의 조작에 관한 몇몇 예를 하기 반응식에 나타냈다. 프로파르길 알콜 등의 아세틸렌을 팔라듐 촉매하에 할로겐-치환된 나프티리딘과 커플링시켜 (예를 들어, 반응식 6) 알키닐-치환된 유사체를 생성한다. 탄소상 팔라듐 등의 적당한 촉매를 사용하여 이들 유사체를 수소첨가하여 알킬-치환된 나프티리딘 카르복스아미드를 생성한다.
나프티리딘 카르복스아미드의 이후의 조작에 관한 다른 예를 반응식 7에 나타냈다. 메탄올 존재하에서, 할로겐화된 나프티리딘을 팔라듐 촉매하에 카르보닐화시켜 상응하는 에스테르를 생성한다.
신놀린의 추가의 가능한 조작으로는 메틸 에테르의 탈보호 (반응식 8) 등과 같은 반응이 있다. 이는 승온에서 피리디늄 염산염 등의 시약을 처리함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물은 고유의 형태 또는 염으로서 사용할 수 있다. 화합물들이 충분히 염기성이거나 산성이어서 안정한 무독성산 또는 염기의 염을 형성하는 경우, 이들 화합물은 염으로서 투여하는 것이 적합할 수 있다. 제약상 허용가능한 염의 예로는 생리적으로 허용가능한 음이온을 형성하는 산으로 제조된 유기산 부가 염 등이 있고, 예를 들어 토실산염, 메탄술폰산염, 아세트산염, 시트르산염, 말론산염, 타르타르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, α-케토글루탐산염 및 α-글리세로인산염이 있다. 또한, 염산염, 황산염, 질산염, 중탄산염 및 탄산염을 포함하는 적합한 무기염이 형성될 수 있다.
제약상 허용가능한 염은 당업계에 공지된 표준 절차를 이용하여, 예를 들어 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물을 생리적으로 허용가능한 음이온을 제공할 수 있는 적합한 산과 반응시켜 수득할 수 있다. 또한, 카르복실산의 알칼리금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속 (예를 들어, 칼슘) 염을 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물과 적합한 부형제를 조합하여 함유하는, 바이러스 감염에 대항 (combate)하는데 유용한 조성물로서 편리하게 투여될 수 있다. 항바이러스 용도로 적합한 화합물을 함유하는 제약 조성물은 당업계에 공지된 방법으로 제조되며, 당업계에 공지된 부형제를 함유한다. 상기 방법 및 성분들에 대해 통상적으로 인식되는 개요는 이.더블유. 마틴 (E.W. Martin)의 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975]에 기술되어 있다. 상기 문헌은 완성에 필요한 정도까지 특별히 참고로 도입된다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 제제가 내부의 바이러스 감염 치료에 사용되는지 또는 외부의 바이러스 감염 치료에 사용되는지의 여부에 따라 비경구 (예를 들어, 정맥내, 복강내 또는근육내 주사), 국소, 비내, 경구, 질내 또는 직장내 투여될 수 있다.
치료를 위한 경구 투여의 경우, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 조합할 수 있으며, 섭취용 정제, 협측(頰側) 정제, 트로케제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제들은 활성 화합물을 0.1％ 이상 함유해야 한다. 물론, 이러한 조성물 및 제제들의 비율은 변화될 수 있으며, 편리하게는 주어진 단위 투여량 형태의 약 2 내지 약 60 중량％ 사이일 수 있다. 상기와 같은 치료상 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효 투여량을 얻을 수 있는 정도면 된다.
또한, 정제, 트로케제, 환제, 캡슐제 등은 하기를 함유할 수도 있다: 결합제, 예를 들어 트라가칸트 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 인산이칼슘; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘; 및 감미제, 예를 들어 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파르탐; 또는 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 동록유 또는 체리향료가 첨가될 수 있다. 단위 투여량 형태가 캡슐제인 경우, 이는 상기 유형의 물질들 이외에도 액체 담체, 예를 들어 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 기타 다양한 물질들이 코팅 또는 그밖에 고체 단위 투여량 형태의 물리적인 형태를 변형시키는 물질로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽제 또는 엘릭시르제는 활성 화합물, 감미제로서의 수크로스 또는 프럭토스, 방부제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예를 들어 체리향료 또는 오렌지향료를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여량 형태 제조에 사용되는 임의의 물질들은 사용되는 양의 범위 내에서 제약상 허용가능하고 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 알자 코포레이션 (ALZA Corp.)이 상표명 OROS으로 개발한 삼투 운반 장치 등에 따른 장치 및 서방형 제제에 혼입될 수 있다.
또한, 화합물 또는 조성물은 주입 또는 주사를 통해 정맥내 또는 복강내 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액제는 경우에 따라 무독성 계면활성제와 혼합한 물 중에서 제조할 수 있다. 또한, 분산액제는 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 시클로덱스트린 및 이들의 혼합물 및 오일 중에서 제조할 수 있다. 저장하고 사용하는 통상의 조건하에서, 이들 제제들은 미생물 성장을 방지하는 방부제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 제약 투여량 형태는 경우에 따라 리포좀 내에 캡슐화시킨 멸균 주사용 용액 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제제로 적합한 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에 있어서, 최종 투여량 형태는 제조 및 저장의 조건하에서 멸균되고, 유동적이며 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성유, 무독성 글리세릴 에스테르 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 리포좀을 형성하거나, 분산액제의 경우에는 요구되는 입도를 유지시키거나, 계면활성제를 사용하는 등의 방법을 통해 적당한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 통해 방지할 수 있다. 많은 경우에, 등장성 작용제, 예를 들어 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴의 조성물을 사용함으로써 연장시킬 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 경우에는 필터 멸균한 이후에 상기 열거한 다양한 기타 성분들과 함께 적당한 용매 중에 활성 화합물을 필요한 양으로 혼입시켜 제조할 수 있다. 멸균 주사 용액을 제조하기 위한 멸균 산제의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균-여과된 용액 중에 활성 성분 및 임의의 원하는 부가 성분이 존재하는 분말을 수득하는 진공 건조 및 냉동 건조 기술이다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 순수한 형태 (즉, 액체인 경우)로 적용될 수 있다. 그러나, 일반적으로 이들을 조성물 또는 제제로서, 고체 또는 액체일 수 있는 피부학상 허용가능한 담체와 조합하여 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체로는 활석, 점토, 미세결정성 셀룰로스, 실리카, 알루니마 등과 같은 미분된 고체 등이 있다. 유용한 액체 담체로는 본 발명의 화합물을 경우에 따라 무독성 계면활성제의 보조하에 유효 수준으로 용해시키거나 분산시킬 수 있는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 블렌드 등이 있다. 주어진 용도에 대한 특성을 최적화하기 위해서, 방향제 및 추가의 항생제와 같은 보조제를 사용할 수 있다. 생성된 액체 조성물은 이를 사용하여 붕대 및 기타 드레싱을 적셔서 상기 흡수 패드로부터 적용하거나, 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 이용하여 환부에 분무할 수 있다. 또한, 증점제, 예를 들어 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방산 알콜, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 무기 물질 등을 액체 담체와 함께 사용하여 바를 수 있는 페이스트제, 겔제, 연고제, 비누 등을 형성하여 사용자의 피부에 직접 적용할 수 있다.
화학식 III 및 화학식 IIIa의 화합물을 피부에 전달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부용 조성물의 예들은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 작켓 (Jacquet) 등의 미국 특허 제4,608,392호, 게리아 (Geria)의 미국 특허 제4,992,478호, 스미스 (Smith) 등의 미국 특허 제4,559,157호 및 워르츠만 (Wortzman)의 미국 특허 제4,820,508호를 참조한다.
화학식 III 및 화학식 IIIa의 화합물의 유용한 투여량은 동물 모델에서의 시험관내 활성과 생체내 활성을 비교하여 결정할 수 있다. 마우스 및 기타 동물에서의 유효 투여량을 인간에게 적용하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 제4,938,949호를 참조한다.
화합물은 예를 들어 단위 투여량 형태 당 활성 성분을 편리하게는 5 내지 1000 mg, 편리하게는 10 내지 750 mg, 가장 편리하게는 50 내지 500 mg으로 함유하는 단위 투여량 형태로 편리하게 투여한다. 원하는 투여형은 편리하게는 단독 투여형이거나 또는 적당한 간격, 예를 들어 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위 투여량으로 분할하여 투여하는 분할 투여형일 수 있다. 상기 하위 투여량 자체를 예를 들어 대략 여러회로 나누어 띄엄띄엄 투여 (예를 들어, 취입기로부터 여러회 흡입하여 투여하거나 눈에 점적제를 몇방울씩 투여함)하는 등으로 추가로 분할할수 있다.
내부 감염인 경우, 조성물은 유리 염기로 계산하여, 포유동물 체중의 약 0.1 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 1.0 내지 30 mg/kg의 투여량으로 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 인간에게는 단위 투여 당 1 내지 1000 mg의 양으로 매일 1 내지 4회 투여되는 단위 투여량 형태로 사용할 수 있다.
비경구 투여 또는 눈 감염용 점적제로서 투여하는 경우, 상기 화합물은 수용액 중에 약 0.1 내지 약 10％, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 7％의 농도로 제공된다. 용액은 기타 성분, 예를 들어 유화제, 항산화제 또는 완충액을 함유할 수 있다.
일반적으로, 로션과 같은 액체 조성물 중의 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물(들)의 농도는 약 0.1 내지 25 중량％, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 중량％일 것이다. 겔제 또는 산제와 같은 반고체 또는 고체 조성물의 농도는 약 0.1 내지 5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5 중량％일 것이다.
본원에 기술한 화합물 및 조성물의 투여에 대한 정확한 섭생법은 치료할 피검자 개인마다의 필요한 사항, 치료 유형 및 물론 담당 의사의 판단에 따르는 것이 필수적이다. 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 동물에게 투여할 수 있다. 이는 대개의 경우에 인간에게 해당되지만, 특별하게는 가축, 예를 들어 소, 돼지, 양, 염소, 사슴 등의 식용 동물 및 애완 동물, 예를 들어 개, 고양이, 새 및 말의 치료에도 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
본 발명을 하기의 실시예에 의해 추가로 설명하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 항바이러스제 (예를 들면 헤르페스과의 바이러스에 대한 항바이러스제)로서 유용한 신규 1,8-나프티리딘을 제공한다.
제법 1: 에틸 6-브로모-4-히드록시-7-메틸[1,8]나프티리딘-3-카르복실레이트
6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘 (1.89 g) 및 디에톡시메틸렌말로네이트 (2.16 g)의 용액을 110℃에서 30분 동안 가열했다. 상기 반응물을 냉각하고 잔사를 EtOH로부터 재결정화했다. 생성된 고체를 Ph2O 45 mL 중에 용해했다. 상기 혼합물을 3시간 동안 250℃로 가열했다. 이어서, 상기 용액을 실온으로 냉각하고 생성된 침전물을 수집하여 건조시켰다. 조 생성물을 실리카상 크로마토그래피 (바이오테이지 프래쉬 (Biotage flash) 40M, 2％ MeOH/CH2Cl2를 사용하여 용출시킴)했다. TLC를 통해 균질한 분획들을 수집하고 농축하여 원하는 생성물 1.075 g (35％)을 황색 고체로서 수득했다. 물성은 다음과 같았다: 융점 270℃;1H NMR (DMSO-d 6 ) δ12.73, 8.49, 8.47, 4.21, 2.67, 1.27.
제법 2 : 6-브로모-N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-7-메틸[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드
에틸 6-브로모-4-히드록시-7-메틸[1,8]나프티리딘-3-카르복실레이트 (제법 1, 0.57 g) 및 4-클로로벤질아민 (2.59 g)의 용액을 1시간 동안 180℃로 가열했다.상기 혼합물을 냉각하고 EtOAc로 희석했다. 생성된 침전물을 수집하여 건조시켰다. 물성은 다음과 같았다: 융점 269 내지 270℃;1H NMR (DMSO-d 6 ) δ13.21, 10.09, 8.67, 8.62, 7.38, 4.54, 2.71; IR (드리프트) 3028, 2974, 2907, 1653, 1598, 1555, 1526, 1493, 1410, 1354, 1326, 1242, 1096, 806, 639 cm-1; C17H13BrClN3O2에 대한 분석 계산치 C, 50.21; H, 3.22; N, 10.33; 측정치 C, 50.31; H, 3.23; N, 10.17.
실시예 1: 6-브로모-N-(4-클로로벤질)-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드
실온에서, DMF 5 mL 중 6-브로모-N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-7-메틸[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (제법 2, 0.400 g) 및 탄산칼륨 (0.54 g)의 용액에 요오드화 메틸 (0.167 g)을 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 물로 희석했다. 생성된 고체를 여과하여 물로 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산으로 처리하여 원하는 생성물 0.358 g (85％)을 백색 고체로서 수득했다. 물성은 다음과 같았다: 융점 266 내지 268℃;1H NMR (CDCl3) δ 10.18, 8.92, 8.83, 7.30, 4.65, 4.03, 2.82; C18H15BrClN3O2에 대한 분석 계산치 C, 51.39;H, 3.59; N, 9.99; 측정치 C, 51.02; H, 3.57; N, 9.94.
제법 3: N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메틸[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드
DMF 3 mL 중 6-브로모-N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-7-메틸[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (제법 2, 0.244 g), 프로파르길 알콜 (0.047 g), 트리에틸아민 (0.38 mL) 및 PdCl2(PPh3)2(0.023 g)의 용액을 2.5시간 동안 90℃로 가열했다. 생성된 용액을 냉각시켜 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 형성된 고체를 여과하여 버렸다. 수성 층을 EtOAC (3 ×)로 추출했다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하여 건조 및 응축시켰다. 조 생성물을 실리카상 크로마토그래피 (바이오테이지 프래쉬 40S, 2％ MeOH/CH2Cl2를 사용한 후에 3％ MeOH/CH2Cl2를 사용하여 용출시킴)했다. TLC를 통해 균질한 분획들을 합하고 응축하여 원하는 생성물 0.081 g (35％)을 황색 고체로서 수득했다. 물성은 다음과 같았다: 융점 279 내지 281℃;1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.19, 10.12, 8.64, 8.43, 7.38, 5.46, 4.54, 4.40, 2.71; IR (드리프트) 3194, 3065, 2944, 1645, 1597, 1566, 1522, 1488, 1418, 1357, 1257, 1208, 1015, 851, 809 cm-1; ESI+381.9 ESI-379.9에서 OAMS 바탕 이온; C20H16ClN303+H1에 대해 계산한 HRMS (FAB) 382.0958, 측정치 382.0960.
실시예 2: N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드
DMF 5 mL 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메틸[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (제법 3, 0.081 g) 및 탄산칼륨 (0.117 g)의 혼합물에 요오드화 메틸 (0.036 g)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 물로 희석했다. 생성된 침전물을 여과하여 건조시켰다. 조 고체를 EtOAc/헥산으로 처리하여 원하는 생성물 0.072 g (86％)을 옅은 황색 고체로서 수득했다. 물성은 다음과 같았다: 융점 217 내지 218℃;1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.13, 8.99, 8.46, 7.39, 5.47, 4.55, 4.40, 3.99, 2.75; IR (드리프트) 3395, 1661, 1604, 1561, 1544, 1503, 1413, 1357, 1261, 1032, 1017, 842, 811,800, 601 cm-1; MS (EI) m/z 395 (M+), 255, 229, 228, 198, 169, 140, 89, 77, 73, 73; C21H18ClN303+H1에 대해 계산한 HRMS (FAB) 396.1115, 측정치 396.1121.
실시예 3: N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드
CH2Cl2(20 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (실시예 2, 0.12 g)의 용액에 10％ Pd/C (21 mg)를 첨가했다. 상기 반응물을 18 psi에서 30분 동안 수소첨가했다. 상기 반응물을 셀라이트상에서 여과하고 모니터링하여 반응의 정도를 측정했다. 신선한 촉매를 첨가하고 반응물을 다시 18 psi에서 수소하에 두었다. 30분 후에 반응이 완결되었다. 상기 반응물을 셀라이트상에서 여과했다. 필터 케이크를 CH2Cl2및 MeOH로 철저하게 헹궜다. 여액을 진공하에 농축한 후에 잔사를 CH2Cl2중에 용해하고 실리카에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (1％ MeOH/CH2Cl2(1 L), 2％ MeOH/CH2Cl2(1 L), 4％ MeOH/CH2Cl2(1 L)를 사용하여 용출시킴)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득했다 (0.079 g, 66％). 물성은 다음과 같았다: 융점 176 내지 177℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30, 8.98, 8.35, 7.41, 7.36, 4.59, 4.56, 4.01, 3.47, 2.82, 2.67, 1.75; IR (드리프트) 1658, 1609, 1556, 1531, 1503, 1458, 1420, 1357, 1333, 1260, 1095, 1056, 1017, 811, 701 cm-1; MS (ESI) m/z 400.1 (M+H)+, 398.1 (M-H)-; C21H22ClN303+H1에 대해 계산한 HRMS (FAB) 400.1428, 측정치 400.1434.
제법 4: 에틸 6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실레이트
6-메톡시-N-메틸-2-피리딘아민 (17.24 g)을 DMF (160 mL) 중에 용해하고 0℃로 냉각시킨 후에, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하는 속도로 NIS (28 g, 1 당량)를 첨가했다. 이어서, 상기 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반했다. 반응물을 건조될 때까지 진공하에 증류시키고 잔사를 CH2Cl2중에 용해하고 헵탄/EtOAC (9/1)로 용출시키는 실리카 플러그를 통과시켜 조 5-요오도-6-메톡시-N-메틸-2-피리딘아민 32 g을 수득했다. 조 5-요오도-6-메톡시-N-메틸-2-피리딘아민을 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (32 mL) 중에 용해하고, 상기 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각하고 헵탄/EtOAC (19/1, 0/1)로 용출시키는 실리카 플러그를 통과시켰다. 이어서, 상기 생성물을 이톤 시약 (132 mL) 중에 용해하고 100℃에서 40분 동안 가열하였으며, 실온으로 냉각하여 Na2CO3에 부었다. 이어서, 염기성 수성 층을 CH2Cl2(3 ×)로 추출하고 물 및 염수로 세척하였으며 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 진공하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 4/1, 1/1, CH2Cl2/MeOH 19/1)로 정제한 후에 원하는 생성물을 MeOH로 처리하여 에틸 6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실레이트 7.9 g (16％)을 수득했다. 물성은 다음과 같았다:1H NMR(CDCl3) δ 9.04, 8.52, 4.41, 4.13, 3.91, 1.43; IR (확산 반사율) 2491, 2427, 2350, 2282, 2242, 1678, 1632, 1613, 1579, 1384, 1309, 1275, 1227, 1106, 804, cm-1; MS (ESI) m/z 388, 344, 343, 317, 316, 185, 159, 86, 84, 51; C13H13IN204에 대한 분석 계산치 C, 40.23; H, 3.38; N, 7.22. 측정치 C, 40.20; H, 3.40; N, 7.16.
제법 5: 6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
에틸 6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실레이트 (제법 4, 3.63 g)를 MeOH (200 mL) 중에 용해했다. 여기에 6 N NaOH (60 mL)를 첨가했고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 백색 현탁액을 분리로(爐)에 붓고, HCl을 사용하여 유기 층을 산성으로 만들고 CH2Cl2(총 부피: 4 L)로 여러 회 추출하였으며 물, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 진공하에 농축하여 6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 3.2 g (96％)을 수득했다. 물성은 다음과 같았다:1H NMR (CDCl3) δ 14.62, 9.09, 8.81, 4.19, 4.05; IR (확산 반사율) 2497, 2350, 2338, 2086, 1990, 1720, 1716,1628, 1525, 1482, 1464, 1448, 1385, 1278, 810, cm-1; MS (ESI) m/z 360, 316, 185, 159, 158, 142, 86, 84, 63, 53, 51; C11H9IN204에 대한 분석 계산치 C, 36.69; H, 2.52; N, 7.78. 측정치 C, 36.93; H, 2.57; N, 7.77.
실시예 4: N-(4-클로로벤질)-6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드
6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 (제법 5, 1.50 g)을 CH2Cl2(0.5 L) 중에 용해했다. 여기에 디페닐 클로리도포스페이트 (1.5 mL) 및 트리에틸 아민 (1.7 mL)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 4-클로로벤질 아민 (1.2 mL)을 첨가했다. 상기 반응물을 3시간 더 교반한 다음, 1 N HCl, 1 N NaOH, 염수로 세척하였으며 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 진공하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 4/1, 1/1, CH2Cl2/MeOH 19/1)로 정제한 후에 생성물을 MeOH로 처리하여 N-(4-클로로벤질)-6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 592 mg (29％)을 수득했다. 물성은 다음과 같았다:1H NMR (CDCl3) δ 10.20, 9.01, 8.81, 7.32-7.27, 4.62, 4.13, 3.96;13C NMR (CDCl3) δ 175.24,164.41, 162.95, 159.66, 148.69, 147.78, 147.69, 137.26, 132.85, 128.93, 128.69, 118.76, 113.68, 55.77, 42.58, 39.12; IR (확산 반사율) 2296, 1908, 1665, 1613, 1593, 1570, 1544, 1507, 1491, 1460, 1447, 1386, 1286, 1278, 809, cm-1; MS (FAB) m/z 484 (MH+), 486, 485, 484, 344, 343, 217, 133, 127, 125, 55; C18H15ClIN303에 대한 분석 계산치 C, 44.70; H, 3.13; N, 8.69. 측정치 C, 44.38; H, 3.17; N, 8.62.
실시예 5: N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4,7-디옥소-1,4,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드
N-(4-클로로벤질)-6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (실시예 4, 150 mg)를 피리딘 염산염 (1.50 g)과 혼합했다. 생성된 고체를 200℃에서 1시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각하고 MeOH로 세척했다. 이어서, 잔사를 CH2Cl2중에 용해하여 1 N HCl, 염수로 세척하였으며 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 진공하에 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 19/1, 9/1)로 정제하여 N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4,7-디옥소-1,4,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 60 mg (56％)를 수득했다.물성은 다음과 같았다:1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.85, 8.44, 7.42-7.33, 6.82, 4.55, 3.92; IR (확산 반사율) 3044, 2350, 2318, 1941, 1908, 1679, 1645, 1627, 1553, 1524, 1504, 1466, 803, 672, 656, cm-1. MS (EI) m/z 343 (M+), 176, 86, 84, 80, 79, 78, 65, 64, 63, 61; C17H14ClN303+H1에 대해 계산한 HRMS (FAB) 344.0802, 측정치 344.0815.
실시예 6: N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드
N-(4-클로로벤질)-6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (실시예 4, 250 mg), 요오드화 구리 (40 mg) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (30 mg)을 디에틸아민 (15 mL) 및 THF (15 mL)의 혼합물 중에 용해했다. 여기에 프로파르길 알콜 (452 ㎕)을 첨가했다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류가열하고 실온으로 냉각시켰으며, CH2Cl2로 희석하고 1 N HCl, 염수로 세척하였으며 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 진공하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1/0, 45/1, 19/1, 9/1)로 정제하고 생성된 생성물을 MeOH로부터 재결정화하여 N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 144 mg (68％)을 수득했다. 물성은 다음과 같았다:1H NMR (CDCl3) δ8.80, 8.60, 7.32, 4.65, 4.57, 4.13, 3.98; IR (확산 반사율) 2425, 2350, 2318, 2233, 1921, 1662, 1607, 1551, 1512, 1492, 1465, 1397, 1380, 1292, 809, cm-1; MS (ESI) m/z 411 (M+), 244, 86, 84, 80, 79, 78, 65, 63, 61, 51; C21H18ClN304+H1에 대해 계산한 HRMS (FAB) 412.1064, 측정치 412.1067.
실시예 7: N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (실시예 6, 180 mg)를 EtOH (50 mL) 중에 현탁하고 Pt02를 첨가했다. 상기 혼합물을 H2(45 psi) 분위기하에 2시간 동안 진탕했다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 진공하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1/0, 45/1, 19/1)를 통해 정제하고 MeOH로부터 재결정화하여 N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 55 mg을 수득했다. 물성은 다음과같았다:1H NMR (CDCl3) δ10.49-10.46, 8.82, 7.35-7.30, 4.66, 4.12, 4.00, 3.71, 2.81, 1.98-1.88; IR (확산 반사율) 2350, 2317, 1940, 1921, 1916, 1663, 1617, 1568, 1550, 1516, 1456, 1397, 1385, 1283, 809, cm-1; MS (EI) m/z 414 (M+), 415, 276, 275, 249, 248, 246, 140, 84, 77, 57.
실시예 8: 에틸 6-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-2-메톡시-8-메틸-5-옥소-5,8-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실레이트
N-(4-클로로벤질)-6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 (실시예 4, 700 mg), 아세트산 팔라듐 (32 mg), DPPP (60 mg), 에탄올 (10 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL)을 강철 봄베 (bomb) 중의 DMF (20 mL) 중에 용해했다. 상기 봄베를 CO (3 ×)로 세정한 후에 CO (400 psi)로 가압하여 생성된 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하여 CH2Cl2로 희석했다. 유기물을 물, 1 N HCl, 염수로 세척하였으며 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 진공하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 1/0, 45/1)로 정제한 후에 MeOH를 처리하여 에틸 6-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-2-메톡시-8-메틸-5-옥소-5,8-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실레이트 472 mg (76％)을 수득했다. 물성은 다음과 같았다:1H NMR (CDCl3) δ10.26-10.23, 9.18, 8.85, 7.32, 4.65, 4.40, 4.19, 4.00, 1.41;13C NMR (CDCl3) δ 176.33, 164.24, 163.76, 163.28, 150.17, 148.34, 142.24, 137.17, 132.94, 129.00, 128.73, 116.32, 113.96, 113.29, 61.57, 55.17, 42.86, 39.17, 14.24; IR (확산 반사율) 1965, 1727, 1663, 1609, 1568, 1542, 1514, 1493, 1466, 1390, 1297, 1260, 1141, 813, 799, cm-1; MS (EI) m/z 429 (M+), 431, 430, 429, 289, 263, 262, 261, 159, 140, 77; C21H20ClN305에 대한 분석 계산치 C, 58.68; H, 4.69; N, 9.77; Cl, 8.25. 측정치 C, 58.39; H, 4.70; N, 9.71.
본 발명의 화합물들의 시험
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성은 당업계에 공지된 약리학적 모델을 사용하거나 또는 하기 기재된 시험 A를 사용하여 측정할 수 있다.
화학식 III 및 화학식 IIIa의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 항바이러스제로서 유용하다. 그러므로, 이들은 인간을 포함한 동물에서 바이러스 감염에 대항하는데 유용하다. 상기 화합물은 일반적으로 헤르페스 바이러스에 대해 활성이고, 특히 수두 대상포진 바이러스 (ZVZ), 엡스타인-바르 바이러스, 단순 포진 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스 8형 (HHV-8) 및 사이토메갈로 바이러스 (CMV)에 대해 유용하다.
본 발명의 다수의 화합물이 CMV 중합효소에 대해 활성을 나타내지만, 이들화합물은 여러가지 작용 메카니즘을 통해 사이토메갈로 바이러스에 대해 활성일 수 있다. 그러므로, CMV 중합효소에 대한 상기 화합물의 활성에 관한 하기의 기술은 본 발명을 특정 작용 메카니즘에 제한하지 않는다.
시험 A
HCMV 중합효소 분석은 본원에 참고로 도입되는 몇가지 참고문헌 ([N. D. Cook, et al., Pharmaceutical Manufacturing International, pages 49-53 (1992)], [K. Takeuchi, Laboratory Practice, September issue (1992)] 및 미국 특허 제4,568,649호 (1986))에 기재된 바와 같은 섬광 근접 분석법 (SPA)을 사용하여 수행했다. 반응은 96-웰 플레이트에서 수행했다. 분석은 5.4 mM HEPES (pH 7.5), 11.7 mM KCl, 4.5 mM MgCl2. 0.36 mg/ml BSA 및 90 nM3H-dTTP를 사용하여 100 ㎕ 부피로 수행했다. 분석은 최종 농도 2 mM의 CHAPS, (3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판-술포네이트)의 존재 및 부재하에서 수행했다. HCMV 중합효소는 50％ 글리세롤, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7.5), 100 ㎍/ml BSA 및 0.01％ 아지드화 나트륨을 함유하는 효소 희석 완충액으로 희석했다. 재조합 바큘로바이러스로 감염된 SF-9 세포에서 발현시켜 문헌의 방법에 따라 정제한 HCMV 중합효소를 최종 반응 부피, 즉 100 ㎕의 10％ (또는 10 ㎕)로 첨가했다. 화합물을 50％ DMSO에 희석하고 각 웰에 10 ㎕씩 첨가했다. 대조 웰은 같은 농도의 DMSO를 함유했다. 별도의 언급이 없는 한, 효소, 기질 및 관심 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 6 nM 비오티닐화 폴리(dA)-올리고(dT) 주형/프라이머를 첨가함으로써 반응을 개시했다. 플레이트를 25℃ 또는 37℃ 수조에서 인큐베이션하고 0.5 M EDTA (pH 8)를 웰 당 40 ㎕/반응물로 첨가함으로써 종결했다. 기질 결합이 선형이고 사용된 효소 및 조건에 따라 다양한 (예를 들어, HCMV 중합효소의 경우 30분) 시간-프레임 내에서 반응을 종결했다. 반응의 종결 후에, 스트렙트아비딘-SPA 비드 (PBS/10％ 글리세롤 중 20 mg/ml) 10 ㎕을 첨가했다. 상기 플레이트를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후에 실온에서 평형화시키고, 팩커드 탑카운트 (Packard Topcount)로 계수했다. 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 선형 회귀를 수행하고 IC50을 계산했다.
하기 변화를 제외하고는 상기 기재된 바와 같이 상기 HCMV 중합효소 분석의 변형된 버전을 수행했다: 화합물을 100％ DMSO에 희석하여 분석 완충액에 최종 희석했다. 이전의 분석법에서는 화합물을 50％ DMSO에 희석했다. 4.5 mM 디티오테로톨 (DTT)을 중합효소 완충액에 첨가했다. 또한, 다른 많은 CMV 중합효소도 사용했는데, 이 효소들은 활성이 더 커서 중합효소 반응이 더욱 신속했다. 화학식 III의 대표적인 화합물의 시험 결과를 하기 표 1에 나타냈다. 모든 결과는 중합효소 IC50(μM) 값으로 나타냈다. 표 1에서, 용어 "nd"는 활성 데이터가 측정되지 않았음을 의미한다.
실시예 HCMV HSV VZV
2 1.8 1.9 1.1
3 2.7 2.4 1.4
4 22.3 nd nd
5 17.1 nd nd
6 1.17 nd nd
7 0.46 nd nd
8 20 μM에서 37％ 억제 nd nd
본 발명의 상세한 기재 및 그의 바람직한 실시양태에 대한 언급에 의해, 첨부된 청구의 범위에서 벗어나지 않고도 변형 및 변화가 가능하다는 것이 명백할 것이다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    A는 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2또는 (e) F이고;
    R1은 (a) R5, (b) NR7R8또는 (c) SO2R9이고;
    R2는 (a) 아릴, (b) het, (c) SOmR6, (d) OH로 치환된 OC2-7알킬, (e) OH로 치환된 SC2-7알킬 또는 (f) 부분적으로 불포화되어 있고, R11, OR13, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-8알킬이며;
    단, R1= R5= (CH2CH2O)iR10인 경우, R2는 추가로 (a) H, (b) 할로, (c)(C=O)R6, (d) (C=O)OR9, (e) 시아노, (f) OR10, (g) Ohet, (h) NR7R8, (i) SR10, (j) Shet, (k) NHCOR12, (l) NHSO2R12이거나 (m) R2가 R3또는 R4와 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 het 또는 카르보시클릭을 형성할 수 있고;
    R3및 R4는 독립적으로 (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) S(O)mR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) 시아노, (h) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬이거나 (q) R4가 R3과 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 het 또는 카르보시클릭을 형성하고;
    R5는 (a) (CH2CH2O)iR10, (b) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (c) 아릴, (d) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, het, OR10또는 NR7R8에 의해 추가로 치환될 수 있는 OC2-4알킬, NR7R8, R11또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬 또는 (e) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, NR7R8, SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고;
    R6은 (a) C1-7알킬, (b) NR7R8, (c) 아릴 또는 (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het이고;
    R7및 R8은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬이거나, (d) R7및 R8이 이들이 결합한 질소와 함께 het을 형성하고;
    R9는 (a) 아릴, (b) het, (c) C3-8시클로알킬, (d) 메틸 또는 (e) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SH, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
    R10은 (a) H, (b) 메틸 또는 (c) OH에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
    R11은 (a) OR10, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO2R10, (e) het, (f) 아릴 또는 (g) CN이고;
    R12는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C3-8시클로알킬, (e) 메틸 또는 (f) NR7R8또는 R11에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
    R13은 (a) (P=O)(OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+, (c) 아미노산, (d) C(=O)아릴 또는 (e) NR7R8, 아릴, het, C02H 또는 O(CH2)nCO2R14에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-7알킬이며;
    R14는 (a) H 또는 (b) C1-7알킬이고;
    각각의 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고;
    아릴은 페닐 라디칼이거나 1개 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이며, 임의의 아릴은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, C02R14, CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    het은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리로서 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로사이클기에 임의로 융합되며, 임의의 het은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, 페닐, C02R14, CF3, C1-6알콕시, 옥소 및 옥심으로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 Cl인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 카르복시메틸, (C1-7알콕시)카르보닐메틸, 2-히드록시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디이소프로필아미노)에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-(디메틸아미노)프로필 및 비닐로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 알키닐-CH20H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 또는 N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드인 화합물.
  6. 제약상 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 효과적인 담체를 포함하는 제약 조성물:
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    A는 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2또는 (e) F이고;
    R1은 (a) R5, (b) NR7R8또는 (c) SO2R9이고;
    R2는 (a) 아릴, (b) het, (c) SOmR6, (d) OH로 치환된 OC2-7알킬, (e) OH로 치환된 SC2-7알킬 또는 (f) 부분적으로 불포화되어 있고, R11, OR13, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-8알킬이며;
    단, R1= R5= (CH2CH2O)iR10인 경우, R2는 추가로 (a) H, (b) 할로, (c) (C=O)R6, (d) (C=O)OR9, (e) 시아노, (f) OR10, (g) Ohet, (h) NR7R8, (i) SR10, (j) Shet, (k) NHCOR12, (l) NHSO2R12이거나 (m) R2가 R3또는 R4와 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 het 또는 카르보시클릭을 형성할 수 있고;
    R3및 R4는 독립적으로 (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) S(O)mR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) 시아노, (h) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬이거나 (q) R4가 R3과 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 het 또는 카르보시클릭을 형성하고;
    R5는 (a) (CH2CH2O)iR10, (b) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (c) 아릴, (d) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, het, OR10또는 NR7R8에 의해 추가로 치환될 수 있는 OC2-4알킬, NR7R8, R11또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬 또는 (e) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, NR7R8, SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고;
    R6은 (a) C1-7알킬, (b) NR7R8, (c) 아릴 또는 (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het이고;
    R7및 R8은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬이거나, (d) R7및 R8이 이들이 결합한 질소와 함께 het을 형성하고;
    R9는 (a) 아릴, (b) het, (c) C3-8시클로알킬, (d) 메틸 또는 (e) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SH, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
    R10은 (a) H, (b) 메틸 또는 (c) OH에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
    R11은 (a) OR10, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO2R10, (e) het, (f) 아릴 또는 (g) CN이고;
    R12는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C3-8시클로알킬, (e) 메틸 또는 (f) NR7R8또는 R11에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
    R13은 (a) (P=O)(OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+, (c) 아미노산, (d) C(=O)아릴 또는 (e) NR7R8, 아릴, het, C02H 또는 O(CH2)nCO2R14에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-7알킬이며;
    R14는 (a) H 또는 (b) C1-7알킬이고;
    각각의 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고;
    아릴은 페닐 라디칼이거나 1개 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이며, 임의의 아릴은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, C02R14, CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    het은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리로서 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로사이클기에 임의로 융합되며, 임의의 het은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, 페닐, C02R14, CF3, C1-6알콕시, 옥소 및 옥심으로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  7. 제6항에 있어서, A가 Cl인 조성물.
  8. 제6항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸,카르복시메틸, (C1-7알콕시)카르보닐메틸, 2-히드록시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디이소프로필아미노)에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-(디메틸아미노)프로필 및 비닐로 구성된 군에서 선택된 것인 조성물.
  9. 제6항에 있어서, R2가 알키닐-CH20H인 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 또는 N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드인 조성물.
  11. 치료 유효량의 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 바이러스 감염에 의한 질병 또는 상태를 앓는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 바이러스 감염에 의해 발생한 질병 또는 상태의 치료 방법:
    <화학식 IIIa>
    상기 식에서,
    A는 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2또는 (e) F이고;
    R1은 (a) R5, (b) NR7R8또는 (c) SO2R9이고;
    R2 ,R3및 R4는 독립적으로 (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) SOmR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) 시아노, (h) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬이거나 (q) R4가 R3과 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 het 또는 카르보시클릭을 형성하고;
    R5는 (a) (CH2CH2O)iR10, (b) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (c) 아릴, (d) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, het, OR10또는 NR7R8에 의해 추가로 치환될 수 있는 OC2-4알킬, NR7R8, R11또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로치환된 C1-7알킬 또는 (e) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, NR7R8, SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고;
    R6은 (a) C1-7알킬, (b) NR7R8, (c) 아릴 또는 (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het이고;
    R7및 R8은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬이거나, (d) R7및 R8이 이들이 결합한 질소와 함께 het을 형성하고;
    R9는 (a) 아릴, (b) het, (c) C3-8시클로알킬, (d) 메틸 또는 (e) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SH, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
    R10은 (a) H, (b) 메틸 또는 (c) OH에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
    R11은 (a) OR10, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO2R10, (e) het, (f) 아릴 또는 (g) CN이고;
    R12는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C3-8시클로알킬, (e) 메틸 또는 (f) NR7R8또는 R11에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
    R13은 (a) (P=O)(OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+, (c) 아미노산, (d) C(=O)아릴 또는 (e) NR7R8, 아릴, het, C02H 또는 O(CH2)nCO2R14에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-7알킬이며;
    R14는 (a) H 또는 (b) C1-7알킬이고;
    각각의 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고;
    아릴은 페닐 라디칼이거나 1개 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이며, 임의의 아릴은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, C02R14, CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    het은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리로서 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로사이클기에 임의로 융합되며, 임의의 het은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, 페닐, C02R14, CF3, C1-6알콕시, 옥소 및 옥심으로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 헤르페스 바이러스 감염인 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 포유동물이 가축 또는 애완 동물인 것인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 감염이 단순 포진 바이러스 (herpes simplex virus) 1형, 2형, 6형, 7형 또는 8형, 수두 대상포진 바이러스 (varicella zoster virus), 인간 사이토메갈로 바이러스 또는 엡스테인-바르 바이러스에 의한 것인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 투여량이 체중의 약 0.1 내지 약 300 mg/kg인 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 투여량이 체중의 약 1 내지 약 30 mg/kg인 것인 방법.
  18. 제11항에 있어서, 상기 화합물을 비경구, 질내, 비내, 국소, 경구 또는 직장내 투여하는 것인 방법.
  19. 의학적 처치에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 처치가 헤르페스 바이러스 감염의 치료 또는 예방용인 것인 화합물.
  21. 포유동물에서의 헤르페스 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제11항의 화학식 IIIa의 화합물의 용도.
  22. 바이러스의 DNA 중합효소를 억제 유효량의 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는그의 제약상 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스의 DNA 중합효소의 억제 방법:
    <화학식 IIIa>
    상기 식에서,
    A는 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2또는 (e) F이고;
    R1은 (a) R5, (b) NR7R8또는 (c) SO2R9이고;
    R2 ,R3및 R4는 독립적으로 (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) SOmR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) 시아노, (h) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬이거나 (q) R4가 R3과 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 het 또는 카르보시클릭을 형성하고;
    R5는 (a) (CH2CH2O)iR10, (b) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (c) 아릴, (d) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, het, OR10또는 NR7R8에 의해 추가로 치환될 수 있는 OC2-4알킬, NR7R8, R11또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬 또는 (e) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, R11, NR7R8, SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8또는 SOmR9로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고;
    R6은 (a) C1-7알킬, (b) NR7R8, (c) 아릴 또는 (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het이고;
    R7및 R8은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분적으로 불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬이거나, (d) R7및 R8이 이들이 결합한 질소와 함께 het을 형성하고;
    R9는 (a) 아릴, (b) het, (c) C3-8시클로알킬, (d) 메틸 또는 (e) 부분적으로불포화된 것일 수 있고, NR10R10, R11, SH, CONR10R10또는 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
    R10은 (a) H, (b) 메틸 또는 (c) OH에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
    R11은 (a) OR10, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO2R10, (e) het, (f) 아릴 또는 (g) CN이고;
    R12는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C3-8시클로알킬, (e) 메틸 또는 (f) NR7R8또는 R11에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고;
    R13은 (a) (P=O)(OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+, (c) 아미노산, (d) C(=O)아릴 또는 (e) NR7R8, 아릴, het, C02H 또는 O(CH2)nCO2R14에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-7알킬이며;
    R14는 (a) H 또는 (b) C1-7알킬이고;
    각각의 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고;
    아릴은 페닐 라디칼이거나 1개 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이며, 임의의 아릴은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, C02R14, CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    het은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리로서 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로사이클기에 임의로 융합되며, 임의의 het은 1 내지 3개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14기에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, 페닐, C02R14, CF3, C1-6알콕시, 옥소 및 옥심으로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  23. 제22항에 있어서, 상기 중합효소와 상기 화합물을 시험관내에서 접촉시키는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 중합효소와 상기 화합물을 생체내에서 접촉시키는 것인 방법.
  25. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 바이러스 감염에 의한 질병 또는 상태를 앓는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 바이러스 감염에 의해 발생한 질병 또는 상태의 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 헤르페스 바이러스 감염인 것인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 것인 방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 포유동물이 가축 또는 애완 동물인 것인 방법.
  29. 제25항에 있어서, 상기 감염이 단순 포진 바이러스 1형, 2형, 6형, 7형 또는 8형, 수두 대상포진 바이러스, 인간 사이토메갈로 바이러스 또는 엡스테인-바르 바이러스에 의한 것인 방법.
  30. 제25항에 있어서, 상기 투여량이 체중의 약 0.1 내지 약 300 mg/kg인 것인 방법.
  31. 제25항에 있어서, 상기 투여량이 체중의 약 1 내지 약 30 mg/kg인 것인 방법.
  32. 제25항에 있어서, 상기 화합물을 비경구, 질내, 비내, 국소, 경구 또는 직장내 투여하는 것인 방법.
  33. 제19항에 있어서, 상기 처치가 헤르페스 바이러스 감염의 치료 또는 예방용인 것인 화합물.
  34. N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드,
    N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드,
    N-(4-클로로벤질)-6-요오도-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드,
    N-(4-클로로벤질)-1,7-디메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드,
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4,7-디옥소-1,4,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드,
    N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드,
    N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-7-메톡시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 및
    에틸 6-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-2-메톡시-8-메틸-5-옥소-5,8-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실레이트 및 이들의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008115890A2 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
CA2711500A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Huanming Chen Novel hiv integrase inhibitors and methods of use
EP2855472B1 (en) * 2012-04-05 2016-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Naphthyridinone derivatives as inhibitors of cytomegalovirus dna polymerase
EP2855479B1 (en) * 2012-04-05 2016-03-30 Boehringer Ingelheim International GmbH 1,8-naphthyridin-2(1h)-one derivatives as cytomegalovirus inhibitors
EP3541476A1 (en) 2016-11-17 2019-09-25 The Gillette Company LLC Skin engaging member comprising ethylene vinyl acetate and a fragrance
CA3112326A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
CN114667285A (zh) 2019-09-26 2022-06-24 诺华股份有限公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
GB8513639D0 (en) 1985-05-30 1985-07-03 Ici America Inc Cinnoline compounds
GB8702288D0 (en) 1987-02-02 1987-03-11 Erba Farmitalia Cinnoline-carboxamides
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
PT841929E (pt) 1995-08-02 2003-09-30 Darwin Discovery Ltd Quinolonas e sua utilizacao terapeutica
AU695132B2 (en) 1995-08-02 1998-08-06 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
EP0927164A1 (en) * 1996-09-10 1999-07-07 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
US6297248B1 (en) * 1997-04-06 2001-10-02 Suntory Limited 1-aryl-1,8-naphthylidin-4-one derivative as type IV phosphodiesterase inhibitor
BR9814323A (pt) 1997-12-22 2004-06-29 Upjohn Co 4-hidroxiquinolina-3-carboxamidas e hidrazidas como agentes antiviróticos
AU763636C (en) * 1998-01-29 2004-05-27 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. 1-cycloalkyl-1,8-naphthyridin-4-one derivatives with phosphodiesterase IV inhibitory activity

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