FI91405B - Menetelmä biologisesti aktiivisten kinnoliini-karboksamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä biologisesti aktiivisten kinnoliini-karboksamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91405B FI91405B FI880376A FI880376A FI91405B FI 91405 B FI91405 B FI 91405B FI 880376 A FI880376 A FI 880376A FI 880376 A FI880376 A FI 880376A FI 91405 B FI91405 B FI 91405B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- cinnoline
- carboxamide
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/28—Cinnolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
91405
MENETELMÄ BIOLOGISESTI AKTIIVISTEN KINNOLIINI-KARBOKS-AMIDIEN VALMISTAMISEKSI
5 Tämä keksintö koskee menetelmää 4-hydroksikinnoliini-kar-boksamidien valmistamiseksi ja niitä sisältäviä farmaseuttisia valmisteita.
Kinnoliiniyhdisteiden valmistus, mukaan lukien 4-hyd-10 roksikinnoliini-3-karboksyylihapot, on kuvattu julkaisussa "A new Cinnoline synthesis. Part I. Cyclization of Mesoxalyl Cloride to give substituted 4-hydroxycinnoline- 3-carboxylic acids", J. Chem. Soc. 2828 (1961).
15 4-hydroksikinnoliini-3-karboksyylialkyyliestereiden, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina anksiolyyttiset ominaisuudet omaavien piratsolo-kinnoliinien valmistuksessa, synteesi on myös esitetty FR-patentissä No 2 549 833.
20
Lisäksi 4-hydroksi-3-kinnoliinikarboksamideja kuvataan US-patentissa No 3 657 241. Kuitenkaan minkäänlaista käyttöä ei ole esitetty tällaisille yhdisteille, jotka ovat välituotteita vastaavien herbisideinä, fungisideinä 25 ja insektisideinä käyttökelpoisten 4-halogeenikinnolinien valmistuksessa.
Yhdisteiden, jotka ovat EP-patenttihakemusjulkaisun No 205272 kohteena, laaja yleinen kaava käsittää 4-amino- ja 30 4-hydroks ikinnoli ini-3-karboksyy1ihappoj ohdanna iset, joilla on esitetty olevan CNS-depressiivinen aktiivisuus. Kuitenkaan yksittäisten yhdisteiden 4-hydroksi-N,8-dipro-pyylikinnoliini-3-karboksamidin ja 8-kloori-4-hydroksi-N-propyylikinnoliini-3-karboksamidin lisäksi ei muita 35 4-hydroksikinnoliini-3-karboksamidijohdannaisia ole spesifisesti mainittu k.o. EP-julkaisussa.
2
Lisäksi yksikään edellä mainituista tunnetun tekniikan julkaisuista ei sisällä tai niissä ei esitetä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöä immuunimodulatiivisina aineina tai niiden käyttöä immuunimodulatiivisen ak-5 tiivisuuden omaavan farmaseuttisen koostumuksen valmistuksessa .
Nyt on todettu, että 4-hydroksi-3-kinnoliinikarboksami-dit, joilla on tässä määritelty yleinen kaava (Ia) ja 10 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat omaavat immuunimodulatiivisen aktiivisuuden.
Kaavan (Ia) mukaisilla yhdisteillä on seuraava yleinen kaava 15 "l" „ _ wy“\ N ^ (Ia) 25 jossa kaavassa kumpikin tähteistä R, ja Rj on toisistaan riippumatta vety tai halogeeni; R3 tarkoittaa vetyä tai C,-C4-alkyyliä; R* on pyridyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 30 yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat halogeeni, c,-C6-alkyyli tai q-Ce-alkok-si, tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 35 5 3 91405 yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat halogeeni, CF3, C2-C6-alkyyli, C,-C6-alkok-si, amino, nitro, formyyliamino tai Cj-Cg-alkanoyyliamino.
Näitä yhdisteitä ja niiden suoloja tarkoitetaan jäljempänä viitattaessa "aktiiviyhdisteisiin" ja "keksinnön mukaisiin yhdisteisiin".
10 On todettu, että yleisen kaavan (Ia) mukaiset 4-hydroksi-kinnoliinijohdannaiset voivat olla myös tautomeerisessa kinnolinomuodossa, jolla on yleinen kaava R o 15 l\>^ JL ^r3 conC j R2 —f~ TT R<
H
20
Kaikesta huolimatta kaikkia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä nimitetään 4-hydroksikinnoliinijohdannaisiksi.
Keksintö koskee myös kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden 25 kaikkia mahdollisia isomeerejä, stereoisomeereja ja optisia isomeerejä ja näiden seoksia ja kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden metaboliitteja ja metabolisia prekursoreja tai bioprekursoreja.
30 Halogeeniatomi on mieluimmin kloori tai fluori.
35 4
Alkyyli-, alkoksi- ja alkanoyyliaminoryhmät voivat olla haarautuneita tai suoria ketjuryhmiä.
5 Cj-C^-alkyyliryhmä on esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai tert.-butyyli, vielä mieluimmin metyyli, etyyli tai tert.-butyyli.
Cj-Cj-alkoksiryhmä on esim. metoksi, etoksi, propoksi, 10 isopropoksi, butoksi tai tert.-butoksi, mieluimmin se on metoksi, etoksi tai propoksi.
C2-Cs-alkanoyyliaminoryhmä on mieluimmin asetyyliamino tai propionyyliamino.
15
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat joko suolat epäorgaanisten emästen, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja aluminiumhydroksidien kanssa tai suolat orgaanisten emästen, kuten lysiinin, trietyyli-20 amiinin, trietanoliamiinin, dibentsyyliamiinin, metyyli-bentsyyliamiinin, di-(2-etyyli-heksyyli)-amiinin, piperi-diinin, N-etyylipiperidiinin, N,N-dietyyliaminoetyyli-amiinin, N-etyylimorfoliinin, j8-fenetyyliamiinin, N-bent-syyli-/3-fenetyyliamiinin, N-bentsyyli-N-dimetyyliamiinin 25 ja muiden hyväksyttävien orgaanisten amiinien kanssa sekä suolat epäorgaanisten happojen, esim. kloorivety-, bromi-vety- ja rikkihappojen ja orgaanisten happojen, esim. sitruuna-, viini-, maleiini-, omena-, fumaari-, metaani-sulfoni- ja etaanisulfonihappojen kanssa.
30
Edullisia kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden suoloja ovat niiden natrium- ja kaliumsuolat.
Kuten edellä esitettiin tämän keksinnön piiriin kuuluvat 35 myös kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät bioprekursorit (tunnetaan myös nimellä "prodrugs"), ts. yhdisteet, joilla on erilainen kaava 5 91405 kuin edellä esitetty kaava (Ia), mutta jotka siitä huolimatta ihmiselle annostamisen jälkeen muuttuvat suoraan tai epäsuoraan in vivo kaavan (Ia) mukaiseksi yhdisteeksi.
5 Esimerkkejä erityisen edullisista keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat: 4-hydroksi-N-(4-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi, 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 10 4-hydroksi-N-(3-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 4-hydroksi-N-fenyy1i-kinno1iini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-15 boksamidi; 4-hydroksi-N-(3-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi ; 4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi ; 20 N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami- di; 4-hydroksi-6-metoksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 25 4-hydroksi-N-(3-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksami- di; 4-hydroks i-N-(3-metoksi-fenyy1i)-kinnoli ini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N-(2-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksami-30 di; 4-hydroksi-N-(2-metoksi-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksami-di; N-(2-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami-di; 35 4-hydroksi-N-(3-nitro-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; N-(3-amino-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N-(3-trifluorimetyy1i-fenyy1i)-kinno1iini-3- 6 karboksainidi, N-(3-bromi-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksainidi; N-(3,5-dikloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboks-amidi; 5 N-(2,3-dikloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboks- amidi ,* N-(4-f luori-f enyyli) -4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami-di; N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami-10 di; 4-hydroksi-6-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksantidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi; 15 6-kloori-N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3- karboksamidi; 6-kloori-N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-kloori-N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-20 karboksainidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(3-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(6-roetyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3 -karboksainidi; 25 6-kloori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-6-metyyli-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-6-netoksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 30 6-fluori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-fluori-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksainidi ; 6-fluori-N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 35 6-fluori-N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3- karboksamidi; 6-fluori-4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini- 7 91405 3-karboksamidi; N-(3-kloori-fenyyli)-6-fluori-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityi-5 sesti natrium- ja kaliumsuolat.
Kaavan (Ia) mukaiset kinnoliinit ja niiden suolat voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, jossa yhdiste, jonka kaava (II) on 10
OH
15 “*-(U) jossa R, ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on kar-boksi tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdan-20 nainen, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa HN^ (III) 25 jossa Rj ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan (Ia) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi kaavan (Ia) mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai kaavan (Ia) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti 30 hyväksyttäväksi suolaksi, ja/tai suola muutetaan haluttaessa vapaaksi yhdisteeksi, ja/tai kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden isomeerien seos erotetaan haluttaessa yksittäisiksi isomeereiksi.
35 Kun kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä Z on karboksiryh-män reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen, se on esimerkiksi: 8 a,v) Cj-Cj-a lkoks ikarbonyyl iryhmä, mieluimmin C^-Cj-alkoksikarbonyy1iryhmä; 5 b,v) halogeenikarbonyyliryhmä, mieluimmin kloorikarbonyy-li- tai bromikarbonyyliryhmä, erityisesti kloorikarbonyy- li; c,¥) -COOCOORj-ryhmä, jossa Rj on esim. C,-C6-alkyyli, f βίο nyyli tai bentsyyli.
Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Z on kerhoksi, ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välillä voidaan suorittaa esimerkiksi kondensaatioaineen, kuten disyk-15 loheksyylikarbodi-iroidin, 1,1-karbonyylidi-imidatsolin ja vastaavien läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuotti-messa, kuten bentseenissä, dioksaanissa, asetonitriilissä lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 50 °C:-seen.
20
Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Z on C2-C7-alkoksikarbonyy1iryhmä, ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välillä voidaan suorittaa esimerkiksi kuumentamalla polyfosfori- tai metaanisulfonihapon kanssa lämpötilassa, 25 joka vaihtelee noin 50 °C:sta noin 200 °C:seen, ilman liuotinta tai inertin orgaanisen liuottimen, kuten dime-tyyliformamidin, dimetyyliasetamidin, tolueenin tai ksyleenin läsnäollessa, tai vaihtoehtoisesti kuumentamalla noin 50 °C:sta noin 150 9C:seen ilman happoa tai 30 aromaattisen hiilivedyn, kuten tolueenin tai ksyleenin läsnäollessa, mieluimmin reaktion kuluessa muodostuvaa vapaata alkyylialkoholia poistislaamalla yhdessä laimen-nusaineen kanssa.
35 Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Z on halo geenikarbonyyliryhmä, ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välillä voidaan suorittaa esimerkiksi inertissä liuot- 91405 9 timessa, kuten dikloorietaanissa, dioksaanissa, dimetyy-liformamidissa pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa happoakseptorina lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 100 °C:seen.
5
Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Z on -COOCOORj-ryhmä, jossa R* tarkoittaa samaa kuin edellä, ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välillä voidaan suorittaa esimerkiksi inertissä, orgaanisessa liuottimessa, 10 kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, kloroformissa, dikloorietaanissa, metyleenikloridissä tai tetrahydrofuraanissa lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 50 °C:seen, mieluimmin emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
15
Kaavan (Ia) mukainen yhdiste voidaan muuttaa, kuten edellä esitettiin, toiseksi kaavan (Ia) mukaiseksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä; esimerkiksi nitroryhmä voidaan muuttaa aminoryhmäksi käsittelemällä esimerkiksi 20 tina(2)kloridilla konsentroidussa kloorivetyhapossa käyt täen tarvittaessa orgaanista lisäliuotinta, kuten etikka-happoa, dioksaania, tetrahydrofuraania lämpötilassa, joka vaihtelee huoneen lämpötilasta noin 100 °C:seen. Edelleen esimerkiksi aminoryhmä voidaan muuttaa formyyliamino- tai 25 C2-C,-alkanoyyliaminoryhmäksi esimerkiksi reaktiolla muurahaishapon tai sopivan C^-C^-alkanoyylianhydridin kanssa ilman liuotinta tai orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa tavallisesti emäksen, kuten pyridiinin tai trietyyliamii-30 nin läsnäollessa lämpötilassa, joka vaihtelee 0 °C:sta noin 100 °C:seen.
Myös kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolan muodostaminen sekä suolan muuttaminen vapaaksi yhdisteek-35 si ja isomeerien seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan tehdä tavanomaisilla menetelmillä.
10
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Z on karboksi, voidaan valmistaa esimerkiksi syklisoimalla kaavan (IV) mukainen yhdiste 5 „ ClOC-v /coc’ v\ j 1 N (IV) 1° Rg jossa Rt ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, jonka jälkeen reaktiotuotteet hydrolysoidaan laimealla alkalilla. 15
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa esimerkiksi käsittelemällä TiCl4:llä, SnCl4:llä tai AlCl3:lla inertissä liuottimessa, kuten nitrobentseenissä tai dikloorietaanissa lämpötilassa, joka vaihtelee huo-20 neen lämpötilasta noin 100 °C:seen. Näiden reaktiotuotteiden hydrolyysi voidaan suorittaa esimerkiksi käsittelemällä vesipitoisella NaOH:lla tai KOH:lla lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 100 °C:seen.
25 Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Z on halogeenikar-bonyyli, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla vastaava kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z on karboksi, reagoimaan sopivan happohalogenidin, esimerkiksi oksalyy-likloridin, tionyylikloridin, PCl3:n PBr3:n kanssa iner-30 tissä liuottimessa, kuten eetterissä, bentseenissä, dikloorietaanissa, dioksaanissa tai ilman liuotinta lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 100 °C:seen.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Z on Cj-Cj-alkoksi-35 karbonyyliryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla vastaavan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z on halogeenikarbonyyli, reagoimaan sopivan Cj-C6-alkyylialko- 91405 11 holin kanssa, mieluimmin ilman mitään laimennusainetta lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 100 °C:seen.
5 Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Z on C2-C7-alkoksikarbonyyliryhmä, voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z on karboksi, reagoimaan sopivan Ci-C6-alkyylialkoholin kanssa esim. kaasumaisen HCl:n tai BF3.eteraatin läsnäolles-10 sa lämpötilassa, joka vaihtelee noin 50 °C:sta noin 100 °C:seen.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Z on ryhmä —COOCOOR$, jossa Rs tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan 15 valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z on vapaa karboksiryhmä, reagoimaan kaavan YCOORj mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on halogeeniatomi, mieluimmin kloori tai bromi liuottimessa, kuten bentseenissä, tolu-20 eenissa, dioksaanissa, dikloorietaanissa, metyleeniklo-ridissa, kloroformissa emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa lämpötilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 50 °C:seen.
25 Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi kytkemällä kaavan (V) mukaiset diatsotoidut aromaattiset amiinit ® ^ ci (v>
R.2 ^ N
35 jossa Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, dietyyli-malonaatin kanssa, esim. natriumasetaatin läsnäollessa, 12 jolloin saadaan ketomalonaattifenyylihydratsonit, joilla on kaava (VI) 5 R1 ^/COOC2H5
NH
10 jossa Rt ja R] tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet hydrolysoidaan sen jälkeen esimerkiksi käsittelemällä vesipitoisella NaOH:lla tai KOH:lla kiehuvassa etanolissa vastaaviksi kaavan (VII) mukaisiksi di-15 hapoiksi
H00C COOH
R1 Λ \ 20 11 (vii) A N nh ^ jossa Rj ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, jotka puo-25 lestaan saatetaan reagoimaan esimerkiksi SOCl2:n tai PCl5:n kanssa inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä tai dikloorietaanissa palautuslämpötilassa, kaavan (V) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
30 Kokeelliset olosuhteet, jotka ovat käyttökelpoiset kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, lähdettäessä kaavan (V) mukaisista yhdisteistä ja noudatettaessa edellä kuvattua menetelmää, on esitetty julkaisussa H.J. Barber J. Chem. Soc. 2828 (1961).
35
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita tai niitä voidaan valmistaa tavan- 91405 13 omaisilla menetelmillä.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tuotteita ja niitä voidaan valmistaa alalla hyvin tunnettujen 5 synteesimenetelmien mukaisesti.
Kun tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä ja niiden välituotteissa esiintyy ryhmiä, kuten NH2 ja/tai OH, jotka on suojattava ennen kuin ne saatetaan alttiiksi edellä 10 kuvatuille reaktioille, ne voidaan suojata ennen reaktioiden suorittamista ja suojaus poistetaan reaktioiden jälkeen orgaanisessa kemiassa hyvin tunnetuilla menetelmillä.
15 Kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet omaava immuunimodulatiivi-sen aktiivisuuden ja niitä voidaan käyttää erityisesti immuunistimulantteina, esim. hoidettaessa sekä bakteeri-että virusperäisiä akuutteja ja kroonisia infektioita ja hoidettaessa neoplastisia sairauksia imettäväisillä.
20
Keksinnön mukaisten yhdisteiden immuunimodulatiivinen aktiivisuus todetaan esimerkiksi siitä, että ne ovat tehokkaita tehostaen makrofaagien sytotoksista aktiivisuutta kasvainsoluja vastaan in vitro.
25
Kokeellinen menetelmä tämän aktiivisuuden toteamiseksi on seuraavanlainen: 4 hiiren ryhmät käsitellään i.p. testattavilla yhdisteil-30 lä ja sen jälkeen seitsemän päivän kuluttua kerätään peritoneaaliset solut ja pidetään levyllä 2 tuntia 37 °C:ssa. Tämän ajanjakson jälkeen seinämät pestään kiin-nittymättömien solujen eliminoimiseksi, sitten lisätään kasvainkohdesolut ja inkubointia jatketaan 48 tuntia.
35 Tämän ajanjakson jälkeen kohdesolujen elinvoimaisuus arvioidaan kolorimetrisellä menetelmällä ja mitataan aallonpituudella 570 nm.
14
Seuraavassa taulukossa on esitetty eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden immuunistimulatiivisen aktiivisuuden arvot, jotka saatiin edellä esitetyn kokeellisen menetelmän mukaisesti TU5-kasvainsoluja vastaan (Eur. J. Immu-5 nol. 1982, 12, 320).
Yhdiste Annos Hakrofaaginen syto- mg/kg/ip toksinen aktiivisuus (%:n inhibitio) 10 FCE 24089 10 90 FCE 25008 50 71 FCE 25051 50 80 FCE 25273 50 70 FCE 25512 10 84 15
Sytotoksinen aktiivisuus lasketaan TU5-kasvainsolujen kasvun prosentuaalisena inhibitiona käyttäen seuraavaa kaavaa 20 prosentuaalinen (O.D.A.-O.D.B)-(O.D.C.-O.D.D.) inhibitio = - (O.D.A.-O.D.B) jossa O.D.A. = optinen tiheys, joka saadaan TU5-viljelmästä ja 25 kantoaineella käsitellyistä makrofaageista O.D.B. = optinen tiheys, joka saadaan pelkästään kantoaineella käsitellyistä makrofaageista O.D.C. = optinen tiheys, joka saadaan TU5-viljelmästä ja FCE-yhdisteellä käsitellyistä makrofaageista 30 O.D.D. « optinen tiheys, joka saadaan pelkästään FCE-yhdisteellä käsitellyistä makrofaageista.
FCE 24089 on 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 35 FCE 25008 on 4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboks-amidi; 91405 15 FCE 25051 on 4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinno-liini-3-karboksamidi? FCE 25273 on 4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-pyridyyli)-kinno-liini-3-karboksamidi; 5 FCE 25512 on 4-hydroksi-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-kinno-liini-3-karboksamidi.
Edullisena esimerkkinä kaavan (Ia) mukaisista yhdisteistä, joilla on immuunimodulatiivinen aktiivisuus, voidaan 10 mainita seuraava: 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi (koodi FCE 24089).
15 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan turvallisesti käyttää lääkkeissä.
Esimerkiksi hiirellä likimääräinen akuutti myrkyllisyys (LDso) yhdisteelle 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-20 3-karboksamidi määritettiin per os lisääntyvien annosten yksittäisellä annostuksella ja mitattiin seitsemän päivää käsittelyn jälkeen, tuloksena saatiin arvo, joka oli yli 800 mg/kg. Vastaavia myrkyllisyysarvoja on todettu muilla, keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
25
Terapeuttiset hoito-ohjeet erilaisille kliinisille oireille on sovellettava ottaen huomioon patologinen tyyppi ja kuten tavallista myös annostustapa, muoto, jossa yhdiste annostetaan ja hoidettavan potilaan ikä, 30 paino ja olosuhteet.
Oraalista annostusta käytetään yleensä kaikissa olosuhteissa, jotka vaativat tällaisia yhdisteitä. Akuuttien infektioiden hoidossa edullisena pidetään laskimonsisäis-35 tä injektiota tai infuusiota. Pääasiallisesti hoito-ohjeissa pidetään edullisena oraalista tai parenteraalista, esim. lihaksensisäistä tai subkutaanista annostusta.
16 Näitä tarkoituksia varten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostaa oraalisesti annoksina, jotka vaihtelevat esim. noin 0,5 mg:sta noin 10 mg:aan/kg päivää kohti 5 aikaihmisillä. Aktiiviyhdisteiden annoksia, jotka vaihtelevat noin 0,2 mg:sta noin 5 mg:aan/kg voidaan käyttää parenteraaliseen annostukseen aikaihmisillä. Tietysti näitä annostusohjeita voidaan muuttaa optimaalisen terapeuttisen tuloksen saavuttamiseksi.
10
Farmaseuttisille koostumuksille on luonteenomaista, että ne sisältävät tämän keksinnön mukaiset yhdisteet yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden tai laimen-nusaineiden kanssa, jotka tietysti riippuvat halutusta 15 annostustavasta.
Koostumukset voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan käyttäen tavallisia ainesosia. Esimerkiksi keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostaa vesipitoisten tai öljymäisten 20 liuoksien tai suspensioiden, tablettien, pillereiden, liivatekapseleiden, siirappien, tippojen tai supposito-rioiden muodossa.
Täten oraaliseen annostukseen tämän keksinnön mukaisia 25 yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ovat mieluimmin tabletteja, pillereitä tai liivatekapseleita, jotka sisältävät aktiiviaineen yhdessä laimennusaineiden, kuten laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan; voiteluaineiden, esimerkiksi 30 piidioksidin, talkin, steariinihapon, magnesium- tai kalsiumstearaatin ja/tai polyetyleeniglykolien kanssa; tai ne voivat sisältää myös sideaineita, kuten tärkkelyksiä, liivatetta, metyyliselluloosaa, karboksimetyylisel-luloosaa, arabikumia, traganttia, polyvinyylipyrrolido-35 nia, hajottavia aineita, kuten tärkkelyksiä, algiinihap-poa, alginaatteja, natriumtärkkelysglykolaattia; kuohu-seoksia, väriaineita, makeutusaineita, kostuttavia ainei- 91405 17 ta, kuten lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaat-teja ja yleensä myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisiin valmisteisiin.
5
Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi sekoitus-, rakeistamis-, tabletointi-, sokeripäällystys- tai filmipäällystysmene-telmillä.
10
Nestemäiset dispersiot oraaliseen annostukseen voivat olla esim. siirappeja, emulsioita ja suspensioita.
Siirapit voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi sak-15 karoosia tai sakkaroosia yhdessä glyseriinin ja/tai mannitolin ja/tai sorbitolin kanssa. Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi luonnollista kumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyyli-selluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa tai polyvinyyli-20 alkoholia.
Suspensiot tai liuokset lihaksensisäisiin injektioihin voivat sisältää yhdessä aktiiviyhdisteen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen, esim. steriiliä 25 vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, esim.
propyleeniglykolia ja haluttaessa sopivan määrän lidoka-iinihydrokloridia.
Liuokset laskimonsisäiseen injektioon tai infuusioon voi-30 vat sisältää kantoaineena esimerkiksi steriiliä vettä tai mieluimmin ne voivat olla steriileinä, vesipitoisina, isotonisina suolaliuoksina.
Suppositoriot voivat sisältää yhdessä aktiiviyhdisteen 35 kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen, esim. kaakaovoita, polyetyleeniglykolia, polyoksi-etyleenisor-bitaani-rasvahappoesteriä pinta-aktiivisena aineena tai 5 18 lesitiiniä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat mutta eivät rajoita keksintöä: ESIMERKKI 1 4-hydroksikinnoliini-3-karboksyylihappo (4 g) saatetaan reagoimaan SOCl2:n (33 g) kanssa palautuslämpötilassa 2 10 tuntia. Jäähdytetään, jonka jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja sen jälkeen jäännös (4-hyd-roksikinnoliini-3-karbonyylikloridi) suspendoidaan di-kloorietaaniin (700 ml) ja saatetaan reagoimaan 3-amino-pyridiinin (3,95 g) kanssa sekoittaen huoneen lämpötilas-15 sa 2 tuntia. Sakka suodatetaan ja pestään dikloorietaa-nilla, jonka jälkeen vedellä neutraaliksi. Näin saatu tuote puhdistetaan Si02-pylväässä käyttäen eluointiaineena kloroformin, metanolin ja etikkahapon seosta, 95:5:1. Pestään kiehuvalla metanolilla, jonka jälkeen saadaan 2,6 20 g puhdasta 4-hydroksi-N-(3-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidia, sul.p. 326-328 °C, NMR (DMSO d6) S ppm: 7,3 (m) (7H; C-4, C-5 ja C-6 pyridyyliprotonit ja fenyylipro- tonit), 8,87 (d) (1H, C-2 pyridyyliprotoni), 11,95 (bs) (1H, com-).
25
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 4-hydroksi-N-(4-metoksi-3-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi, 30 4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 335-337 °C; 4-hydroksi-N-metyyli-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 264-266 eC; N-etyyli-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 35 N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami-di, sul.p. 350 °C (haj.); 91405 19 N- (4-kloori-fenyyli) -4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 362-365 °C; N-(3-bromi-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi kinnoliini-3-karboksami-5 di; 4-hydroksi-N- (2-pyridyyli) -metyyli-kinnoliini-3-karboks-amidi, sul.p. 280-284 °C; 4-hydroksi-N- (3-pyridyyli) -metyyli-kinnoliini-3-karboks-amidi; 10 4-hydroksi-N-(4-metoksi-f enyyli) -kinnoliini-3-karboks- amidi, sul.p. 329-331 °C; 4-hydroksi-N- (4-metyyli-f enyyli) kinnoliini-3-karbokseuni-di, sul.p. 335-337 *C; 4-hydroksi-N- (3-trif luorimetyyli-f enyyli) -kinnoliini-3-15 karboksamidi, sul.p. 332-334 °C; 4-hydroksi-N-(4-nitro-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi, N- (4-kloori-fenyyli) -4-hydroksi-N-metyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; N-(3,5-dikloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboks-20 amidi; N-(2,3-dikloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboks-amidi; N-(2-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami-di; 25 N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami-di; 4-hydroksi-N- (3-metyyli-f enyyli) -kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N- (2-metyyli-fenyyli) -kinnoliini-3-karboksami- 30 di; 4-hydroksi-N- (2,6-dimetyyli-f enyyli) -kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 360-365 eC (haj.); 4-hydroksi-N-(3-metoksi-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksami-di; 35 4-hydroksi-N-(2-metoksi-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksami- di; 20 4-hydroksi-N-(3-nitro-fenyyli)-kinnoli ini-3-karboksamidi, sul.p. 350 eC (haj.).
5 ESIMERKKI 2 4-hydroksikinnoliini-3-karboksyylihapon metyyliesteri (6 g), joka valmistetaan julkaisun J. Chem. Soc. 687 (1968) mukaisesti, saatetaan reagoimaan 2-aminopyridiinin (16,6 10 g, lisätä&n vähitellen) kanssa polyfosforihapossa (300 g: 160 g H3P04:ää ja 140 g P205:ttä) sekoittaen 150 °C:ssa 10 tuntia. Jäähdytetään, jonka jälkeen laimennetaan jääve-dellä ja neutraloidaan 35 %:isella NaOH:lla, sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Kiteyttämällä dimetyyliform-15 amidista saadaan 4,9 g 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinno-liini-3-karboksamidia, sul.p. 341-343 °C.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 20 4-hydroksi-N-(4-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 360 °C; 4-hydroksi-N-(3-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi ; 4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-25 boksamidi; 4-hydroksi-N- (5-metyyli-2-pyridyyli) -kinnoliini-3-kar-boksamidi, sul.p. 339-341 eC; 4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 30 N-(5-kloori-2-pyridyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboks-amidi, sul.p. 368-370 eC; ESIMERKKI 3 35 4-hydroksikinnoliini-3-karboksyylihappo (8,8 g) liuotetaan dikloorimetaaniin (600 ml) trietyyliamiinin (5,6 g) läsnäollessa. Tähän liuokseen lisätään tipoittain etyyli- 91405 21 klooriformiaattia (6 g) laimennettuna dikloorimetäänilla (50 ml) samalla sekoittaen lämpötilassa, joka vaihtelee 0 °C:sta noin 5 °C:seen. Seoksen annetaan reagoida 0-5 °C:ssa 1 tunti, sen jälkeen lisätään 2-metyyliamino-pyri-5 diiniä (4,55 g). Reaktioseosta pidetään 0-5 °C:ssa 1 tunti, sen jälkeen huoneen lämpötilassa 2 tuntia samalla sekoittaen. Orgaaninen liuos pestään 2,5 %:isella NaHCOji-11a ja vedellä, sen jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös puhdistetaan Si02-pylväässä käyttäen eluoin-10 tiaineena etyyliasetaattia ja sen jälkeen etyyliasetaatin ja metanolin seosta 95:5. Kiteyttämällä etanolista saadaan 1,65 g 4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinno-liini-3-karboksamidia, sul.p. 237-239 °C, NMR (DHSO d6) S ppm: 3,43 (s) (3H, CH3), 7,0-8,3 (m) (8H, fenyyli- ja 15 pyridyyliprotonit).
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 6-kloori-4-hydroksi-N-metyyli-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-20 karboksamidi; 4-hydroksi-6,N-dimetyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-6-metoksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnolii-ni-3-karboksamidi; 25 6-fluori-4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini- 3-karboksamidi, j a 8-kloori-4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini- 3- karboksamid i.
30 ESIMERKKI 4 4- hydroksikinnoliini-3-karboksyylihapon metyyliesteri (0,6 g) saatetaan reagoimaan 2-aminopyridiinin (0,56 g) kanssa sekoittaen ksyleenissä (120 ml) ja keittäen palau- 35 tusjäähdyttäen 48 tuntia. Reaktion aikana 60 ml ksyleeniä tislataan hitaasti pois. Jäähdytetään, jonka jälkeen sakka suodatetaan ja pestään ksyleenillä. Kiteyttämällä 22 dimetyyliformamidista, saadaan 0,35 g 4-hydroksi-N-(2-py-ridyyli-kinnoliini-3-karboksamidia, sul.p. 341-343 °C.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 5 4-hydroksi-H-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 335-337 eC; 4-hydroksi-N-(3-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 326-327 °C, ja 10 4-hydroksi-N-(4-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 358-360 °C.
ESIMERKKI 5 15 Esimerkkien 1, 2, 3 ja 4 mukaisesti voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 6-kloori-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi, sul.p. 359-362 °C; 20 8-kloori-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi; 4-hydroksi-6-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 4-hydroksi-6-metoksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-25 boksamidi; 4-hydroksi-6-nitro-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(3-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi; 30 6-kloori-4-hydroksi-N-(4-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 350 eC (haj.); 4-hydroksi-6-metoksi-N-(3-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-35 boksamidi; 4-hydroksi-6-metoksi-N-(4-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 91405 23 4-hydroksi-6-metoksi-N-f enyyli-kinnoliini-3 -karboksamidi; 6-tert .butyyli-4-hydroksi-N- (2-pyridyyli) -kinnoliini-3-karboksamidi; 6-fluori-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-5 amidi; 6-fluori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-6-metyyli-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi/ 6-tert. butyyli-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboks-amidi, 10 4-hydroksi-6-nitro-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 8-kloori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 6/8-dikloori-4-hydroksi-H-fenyyli-kinnoliini-3-karboks-amidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-15 3-karboksamidi; 6—fluori—4—hydroksi—N—(6—metyyli—2—pyridyyli)-kinnoliini- 3- karboksamidi; 6.8— dikloori-4-hydroksi-N- (2-pyridyyli) -kinnol i ini-3-karboksamidi; 20 7,8-dikloori-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3- karboksamidi; 7.8- dikloori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboks-amidi; 4- hydroksi-6,8-dimetyyli-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboks-25 amidi; 4-hydroksi-6,8-dimetyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-kloori-N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 30 6-kloori-N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3- karboksamidi; 6-kloori-N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(3-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-3 5 karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(3-metoksi-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 24 6-kloori-4-hydroksi-N-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-kinnoliini- 3-karboksamidi; 6-kloori-N-(2-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 5 6-kloori-N-(3,5-dikloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini- 3-karboksamidi, 6-kloori-N-(2,3-dikloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini- 3-karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(2-metoksi-fenyyli)-kinnoliini-3-l0 karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(2-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(3-nitro-fenyyli)-kinnoliini-3-kar-bokseunidi; 15 6-fluori-N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3- karboksamidi; 6-fluori-N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; N-(3-kloori-fenyyli)-6-fluori-4-hydroksi-kinnoliini-3-20 karboksamidi; N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-6-metoksi-kinnoliini-3-karboksamidi; N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-6-metoksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 25 N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-6-metoksi-kinnoliini-3- karboksamidi; N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-6-metyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-fluori-4-hydroksi-N-(3-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-3 0 karboksamidi; N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-6-metyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-6-metyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 35 8-kloori-N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 25 91405 8-kloori-N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 8-kloori-N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 5 8-kloori-4-hydroksi-N-(3-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3- karboksamidi; 6-tert.butyyli-N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnolii-ni-3-karboksamidi; 6-tert.butyyli-N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnolii-10 ni-3-karboksamidi, ja 6-tert.butyyli-N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnolii-ni-3-karboksamidi.
ESIMERKKI 6 15 4-hydroksi-N-(3-nitro-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi (3,1 g) saatetaan reagoimaan SnCl2.21^0^ (22,5 g) kanssa 37 %:isessa HCl:ssä (16 ml) ja etikkahapossa (144 ml) sekoittaen 90 °C:ssa 3 tuntia. Jäähdytetään, jonka jälkeen 20 sakka suodatetaan ja pestään etikkahapolla, sen jälkeen suspendoidaan 2 N NaOH:hon sekoittaen 1 tunti. Tuote suodatetaan ja pestään vedellä, jonka jälkeen käsitellään kuumalla 5 %:isella vesipitoisella NaH2P04:llä sekoittaen, suodatetaan ja pestään vedellä neutraaliksi. Kiteyttämäl-25 lä dimetyyliformamidi/etanolista saadaan 2,3 g N-(3-ami-no-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidia.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 30 6-amino-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi; 6-amino-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; ja N-(4-amino-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi.
35 26 ESIMERKKI 7 N- (3-amino-fenyyli) -4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi (1 g) saatetaan reagoimaan asetanhydridin (5 ml) kanssa 5 dimetyyliformamidissa (50 ml) pyridiinin (5 ml) läsnäollessa 80 °C:ssa 2 tuntia. Jäähdytetään, jonka jälkeen reaktioseos laimennetaan jäävedellä ja sakka suodatetaan ja pestään vedellä; pesemällä kuumalla etanolilla saadaan 0,75 g N-(3-asetyyliamino-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-10 3-karboksamidia.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 6-asetyyliamino-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-15 karboksamidi, 6-asetyyliamino-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-kar-boksamidi, ja N-(4-asetyyliamino-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-kar-boksaxnidi.
20 ESIMERKKI 8 4-hydroksi-N-(3-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi liuotetaan käsittelemällä ekvimolaarisella määrällä 25 natriumetoksidia etanolissa. Liuokset haihdutetaan kuiviin ja jäännös käsitellään isopropyylieetterillä, jonka jälkeen suodatetaan ja saadaan 4-hydroksi-N-(3-pyridyyli) -kinnoliini-3-karboksamidin natriumsuola, sul.p. >300 eC.
30
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidin natriumsuola ja 35 4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidin natrium-suola.
ESIMERKKI 9 27 91405
Tabletit, joista jokainen painaa 150 mg ja sisältää 50 mg aktiiviainetta, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5 KOOSTUMUS (10 000 tablettia varten) 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli) -kinnoliini-3-karboksamidia 500 g 10 laktoosia 710 g maissitärkkelystä 238 g talkkijauhetta 36 g magnesiumstearaattia 16 g 15 4-hydroksi-N- (2-pyridyyli) -kinnoliini-3-karboksamidi, laktoosi ja puolet maissitärkkelyksestä sekoitetaan, sen jälkeen seos puristetaan läpi seulasta, jonka silmäkoko on 0,5 mm. Maissitärkkelys (18 g) suspendoidaan lämpimään veteen (180 ml). Muodostunutta tahnaa käytetään jauheen 20 granuloimiseksi. Granulaatit kuivataan ja seulotaan seu lalla, jonka silmäkoko on 1,4 mm, sen jälkeen jäljellä oleva tärkkelys, talkki ja magnesiumstearaatti lisätään, sekoitetaan varovasti ja valmistetaan tableteiksi käyttäen meistimiä, joiden halkaisija on 8 mm.
25
Samalla tavalla voidaan valmistaa tabletit, joilla on sama koostumus mutta, jotka sisältävät aktiiviaineena jonkin seuraavista yhdisteistä: 30 4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar- . boksamidi; 4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi, ja 35 4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar- boksamidi.
Claims (2)
1. Menetelmä biologisesti aktiivisen kaavan (Ia) mukaisen kinnoliinikarboksamidiyhdisteen tai sen farmaseuttisesti 5 hyväksyttävän suolan valmistamiseksi OH *3 V 1 /
10. R, R__ 4 K2 1 o.) jossa kaavassa 15 kumpikin tähteistä R, ja Rj on toisistaan riippumatta vety tai halogeeni; R3 tarkoittaa vetyä tai Cj-C^-alkyyliä; R« on pyridyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka toisistaan 20 riippumatta ovat halogeeni, Cj-C6-alkyyli tai C,-C6-alkok-si, tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat halogeeni, CF3, Cj-Cj-alkyyli, C!-C6-alkok-si, amino, nitro, formyyliamino tai C2“C8-alkanoyyliamino, 25 tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava (II) on OH 30 t R2-(H) jossa Rj ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on 35 karboksi tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 5 29 91405 kaava (III) on HN^ (III) jossa Rg ja 1¾ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan (Ia) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi kaavan (Ia) mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai kaavan (Ia) 10 mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suölakseen, ja/tai kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen suola muutetaan haluttaessa vapaaksi yhdisteeksi.
2. Menetelmä kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi patenttivaatimuksen 1 mukaisesti, t u n e t u siitä, että kaavan (Ia) mukainen yhdiste on 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 20 4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi tai 25 4-hydroksi-N-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-kar- boksamidi. 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8702288 | 1987-02-02 | ||
| GB878702288A GB8702288D0 (en) | 1987-02-02 | 1987-02-02 | Cinnoline-carboxamides |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880376A0 FI880376A0 (fi) | 1988-01-28 |
| FI880376A FI880376A (fi) | 1988-08-03 |
| FI91405B true FI91405B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91405C FI91405C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=10611587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880376A FI91405C (fi) | 1987-02-02 | 1988-01-28 | Menetelmä biologisesti aktiivisten kinnoliini-karboksamidien valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826837A (fi) |
| EP (1) | EP0277791B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63225363A (fi) |
| AT (1) | ATE90083T1 (fi) |
| AU (1) | AU605541B2 (fi) |
| CA (1) | CA1309407C (fi) |
| DE (1) | DE3881407T2 (fi) |
| DK (1) | DK48488A (fi) |
| ES (1) | ES2058247T3 (fi) |
| FI (1) | FI91405C (fi) |
| GB (1) | GB8702288D0 (fi) |
| HU (1) | HU207053B (fi) |
| IE (1) | IE61161B1 (fi) |
| IL (1) | IL85221A (fi) |
| MY (1) | MY103055A (fi) |
| NZ (1) | NZ223350A (fi) |
| PT (1) | PT86677B (fi) |
| SU (1) | SU1563592A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA88686B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8513639D0 (en) * | 1985-05-30 | 1985-07-03 | Ici America Inc | Cinnoline compounds |
| FR2683221B1 (fr) * | 1991-11-04 | 1994-03-04 | Fabre Medicament Pierre | Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| US7217722B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
| KR20020093849A (ko) | 2000-03-21 | 2002-12-16 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 | 항바이러스제로서의4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 |
| US6413958B2 (en) | 2000-03-21 | 2002-07-02 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents |
| JP2003531195A (ja) * | 2000-03-21 | 2003-10-21 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗ウイルス剤としての４−ヒドロキシシンノリン−３−カルボキサミド |
| US6624160B2 (en) * | 2000-03-21 | 2003-09-23 | Pharmacia & Upjohn Co. | 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinecarboxamides as antiviral agents |
| WO2006133391A2 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Fibrogen, Inc. | Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent |
| TW200911760A (en) * | 2007-06-19 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| KR101713402B1 (ko) * | 2015-03-06 | 2017-03-07 | 엘지전자 주식회사 | 조리기기 |
| EP4296075A1 (de) * | 2022-06-23 | 2023-12-27 | LANXESS Deutschland GmbH | Kautschukmischungen enthaltend ethoxylierten alkohol |
| WO2023247368A1 (de) * | 2022-06-23 | 2023-12-28 | Lanxess Deutschland Gmbh | Kautschukmischungen enthaltend ethoxylierten alkohol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1474399A (en) * | 1974-08-19 | 1977-05-25 | Ici Ltd | Cinnolin-3-yl carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4085103A (en) * | 1974-11-07 | 1978-04-18 | Imperial Chemical Industries Limited | 6-Substituted-4-hydroxycinnolin-3-yl-carboxylic acids and esters thereof |
| GB1472766A (en) * | 1974-11-07 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Hydroxycinnoline derivatives processes for their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| GB8513639D0 (en) * | 1985-05-30 | 1985-07-03 | Ici America Inc | Cinnoline compounds |
-
1987
- 1987-02-02 GB GB878702288A patent/GB8702288D0/en active Pending
-
1988
- 1988-01-26 US US07/148,702 patent/US4826837A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 IL IL85221A patent/IL85221A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 FI FI880376A patent/FI91405C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 AU AU10908/88A patent/AU605541B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 DK DK048488A patent/DK48488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 NZ NZ223350A patent/NZ223350A/xx unknown
- 1988-02-01 PT PT86677A patent/PT86677B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 ES ES88300823T patent/ES2058247T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-01 EP EP88300823A patent/EP0277791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-01 AT AT88300823T patent/ATE90083T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 IE IE26488A patent/IE61161B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 DE DE88300823T patent/DE3881407T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-01 ZA ZA88686A patent/ZA88686B/xx unknown
- 1988-02-01 SU SU884355119A patent/SU1563592A3/ru active
- 1988-02-01 HU HU88435A patent/HU207053B/hu unknown
- 1988-02-01 CA CA000557868A patent/CA1309407C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-02 MY MYPI88000096A patent/MY103055A/en unknown
- 1988-02-02 JP JP63022671A patent/JPS63225363A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK48488A (da) | 1988-08-03 |
| FI880376A0 (fi) | 1988-01-28 |
| IE880264L (en) | 1988-08-02 |
| MY103055A (en) | 1993-04-30 |
| ES2058247T3 (es) | 1994-11-01 |
| NZ223350A (en) | 1990-08-28 |
| HU207053B (en) | 1993-03-01 |
| PT86677A (pt) | 1988-03-01 |
| ZA88686B (en) | 1989-10-25 |
| CA1309407C (en) | 1992-10-27 |
| SU1563592A3 (ru) | 1990-05-07 |
| FI91405C (fi) | 1994-06-27 |
| JPS63225363A (ja) | 1988-09-20 |
| US4826837A (en) | 1989-05-02 |
| DE3881407D1 (de) | 1993-07-08 |
| HUT56551A (en) | 1991-09-30 |
| DE3881407T2 (de) | 1993-09-30 |
| GB8702288D0 (en) | 1987-03-11 |
| EP0277791A3 (en) | 1990-04-18 |
| EP0277791B1 (en) | 1993-06-02 |
| EP0277791A2 (en) | 1988-08-10 |
| DK48488D0 (da) | 1988-01-29 |
| FI880376A (fi) | 1988-08-03 |
| AU1090888A (en) | 1988-08-04 |
| ATE90083T1 (de) | 1993-06-15 |
| AU605541B2 (en) | 1991-01-17 |
| IL85221A0 (en) | 1988-07-31 |
| IL85221A (en) | 1992-09-06 |
| IE61161B1 (en) | 1994-10-05 |
| PT86677B (pt) | 1992-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91405B (fi) | Menetelmä biologisesti aktiivisten kinnoliini-karboksamidien valmistamiseksi | |
| US4861891A (en) | Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds | |
| KR950011396B1 (ko) | 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체 제조용 중간체 화합물 | |
| US4482555A (en) | Substituted 1H-pyrazolo (1,5-a) pyrimidines and process for their preparation | |
| JPS61148178A (ja) | チエニルチアゾ−ル化合物 | |
| US4816467A (en) | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| NO300845B1 (no) | Substituerte tienyl- eller pyrrolylkarboksylsyrederivater, og medisiner som inneholder dem | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| US4952588A (en) | 1-aryl-3-quinoline-and 1-aryl-3-isoquinoline-carboxamides | |
| US4966906A (en) | 1-aryl-3-isoquinolinecarboxamides | |
| US4522944A (en) | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use | |
| US5424308A (en) | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives | |
| CA2034546C (en) | 1, 3-dicarbonyl compounds and their use | |
| US5166152A (en) | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives | |
| GB2240104A (en) | Arylvinylamide derivatives | |
| US5464860A (en) | N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions | |
| DK155996B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser | |
| EP0912554B1 (en) | Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists | |
| SK9312000A3 (en) | N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them | |
| EP0278603B1 (en) | Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation | |
| JPH0678327B2 (ja) | ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類 | |
| US4624949A (en) | Dibenzo[b,d]thiopyran derivatives, pharmaceutical composition and use | |
| FI74470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| NO157140B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av piroxicam og visse mellomprodukter som kan overfoeres til piroxicam. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |