DK158346B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK158346B DK158346B DK020979A DK20979A DK158346B DK 158346 B DK158346 B DK 158346B DK 020979 A DK020979 A DK 020979A DK 20979 A DK20979 A DK 20979A DK 158346 B DK158346 B DK 158346B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- methoxy
- ethyl
- acid
- fruit
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- -1 SULPHONYL-O-ANISAMIDE Chemical class 0.000 title description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 3
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAXPWPBNRAGVGF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)C)=C1OC BAXPWPBNRAGVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 7
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 7
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 6
- OJVNCXHGGYYOPH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N OJVNCXHGGYYOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGTLUUCBHDLKKY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O PGTLUUCBHDLKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHGKDYZRJZHFTB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-propylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N HHGKDYZRJZHFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOWLKTWQYURQLI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-sulfanylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(S)C=C1C(O)=O QOWLKTWQYURQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNSNKQPRAMHHM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NCC1N(C)CCC1 IMNSNKQPRAMHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFXOJRCOFMOPTK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2,5-dichloropentyl)-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NCC(Cl)CCCCl)=C(OC)C=C1N PFXOJRCOFMOPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCMKWHOWUUZOFU-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-2-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O NCMKWHOWUUZOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFKVYPUTCYAMLA-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-2-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=C(C(=O)Cl)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)CC LFKVYPUTCYAMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 3
- GEFDRROBUCULOD-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-5-aminosalicylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 GEFDRROBUCULOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- GCQTXPYGJTZUTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-methoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC GCQTXPYGJTZUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHGRUFWMUYBFSG-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-ethylsulfonyl-2-methoxy-4-nitrobenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC AHGRUFWMUYBFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CN1CCCC1CN JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEZWENIMQLYTHI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C)C=C1C(O)=S JEZWENIMQLYTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZQIUFIQZCNHHN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(N)C=C1OC SZQIUFIQZCNHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHXAATSCRKQXOX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-5-propylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)CCC)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)CC)=C1OC OHXAATSCRKQXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEOLZRXLDUVPQK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetamido-2-methoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NC(C)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC HEOLZRXLDUVPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OICCRSUCOIYODF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetamido-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NC(C)=O)=CC=C1OC OICCRSUCOIYODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVMQPTVBZJXQIS-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoyl) 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoate Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(=O)OC(=O)C=2C(=CC(N)=C(C=2)S(=O)(=O)CC)OC)=C1OC WVMQPTVBZJXQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)CCCCl ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVDMEGSBIAYRX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(O)=S XMVDMEGSBIAYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVZOLNGJGAOET-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 VMVZOLNGJGAOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREAFQNIZXRSPF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-propylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CCCC1=CC(C(S)=O)=C(OC)C=C1N WREAFQNIZXRSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCKAIGDWABZIE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfanyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCSC1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N BVCKAIGDWABZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCUIMXDQQZOHJR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(N)=O)=C(OC)C=C1N LCUIMXDQQZOHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPVCNUUILQZGSD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid;hydrate Chemical compound O.CCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N PPVCNUUILQZGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzamide Chemical class COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGUFZJOUAUHXSC-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1C(O)=O QGUFZJOUAUHXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSHTWOXWQEPPI-UHFFFAOYSA-N 6-sulfonylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CC=CC1=S(=O)=O USSHTWOXWQEPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- XHLSYXBDKXGKIM-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(C(=O)N)C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)CC)N)(OC)CN1CCCC1 Chemical compound C(C)C1(C(=O)N)C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)CC)N)(OC)CN1CCCC1 XHLSYXBDKXGKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNOBMLEVVCSDD-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=S)O)C=C(C(=C1)N)CC.C(C)N1C(CCC1)CNC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)CC)N)OC)=O Chemical compound COC1=C(C(=S)O)C=C(C(=C1)N)CC.C(C)N1C(CCC1)CNC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)CC)N)OC)=O QXNOBMLEVVCSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UNRHXEPDKXPRTM-UHFFFAOYSA-N Sultopride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC UNRHXEPDKXPRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N [(2s)-1-prop-2-enylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCN1CC=C HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;sodium Chemical compound [Na].CSC YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- AUKXFNABVHIUAC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ylmethylamine Chemical compound NCC1CCCN1 AUKXFNABVHIUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N sulpiride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- ORVMIVQULIKXCP-UHFFFAOYSA-N trichloro(phenyl)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 ORVMIVQULIKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 158346B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater med den i krav l's indledning angivne almene formel eller de i krav 1 angivne derivater deraf.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Opfindelsen angår endvidere de i krav 2 angivne hidtil ukendte forbindelser med formel II til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden.
10 DK-patentskrift nr. 124.402 og de tilhørende sagsakter omhandler strukturelt nærtstående benzamidderivater, der definitorisk omfatter de omhandlede forbindelser.
Som eksempler kan nævnes forbindelsen N-(l-ethyl-2-pyrro- 15 lidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid, generisk navn sulpirid, samt N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-ethylsulfonylbenzamid. Disse forbindelser, hvoraf ingen samtidig indeholder en 4-amino- og en 5-alkyl-sulfonylgruppe udviser antiemetisk og tranquilizer- 20 virkning. De her omhandlede anisamidderivater udmærker sig ved en kraftig antiserotoninvirkning foruden en kraftig antiemetisk virkning, hvilket tilsammen bibringer forbindelserne en kraftig psykostimulerende virkning.
25 Variant a) af den omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamidderivaterne med formel I består i behandling af 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonyl-benzoesyre med formlen:
30 ,C00H
J (II) nh2 35
DK 158346B
2 2 hvori R har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, såsom et syrehalogenid, en alkylester, en reaktionsdygtig ester, som f.eks. methoxymethylesteren eller cyanomethylesteren, en aroma-5 tisk ester, en N-hydroxyimidester, et symmetrisk anhydrid eller et blandingsanhydrid, f.eks. dannet ud fra en carbonsyreester eller en halogenmyresyreester, et azid, et hydrazid, et azolid, et syreisothiocyanat, trichlor-acetophenon, en triphenylphosphinforbindelse, med en 10 amin med formlen: h2n - ch2=-J^- >1 (III) R1 15 hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, såsom et derivat dannet ved omsætning af aminen med et phosphorchlorid, phosphoroxychlorid, dialkyl-, diaryl- eller orthophenylen-20 ehlorphosphit, et alkyl- eller aryldichlorphosphit eller isothiocyanatet af aminen eller et sulfamid eller substitueret carbamid af aminen.
De omhandlede mellemprodukter med formel (II) kan frem-25 stilles ved behandling af 2-methoxy-4-amino-5-mercaptoben-zoesyre med et alkylsulfat og oxidering af den dannede 2-methoxy-4-amino-5-alkylthiobenzoesyre med hydrogenperoxid.
Amiddannelsesreaktionen ved fremgangsmåden ifølge opfin-30 delsen gennemføres in situ eller efter isolering af det reaktionsdygtige udgangsmateriale med formel (II).
Det er muligt at udføre omsætningen mellem den frie syre og den frie amin i nærvær af et kondenseringsmiddel, 35 såsom siliciumtetrachlorid, trichlorphenylsilan, phosphor-syreanhydrid, et carbodiimid eller en alkoxyacetylen.
DK 158346B
3
Forbindelserne med formel (I) fremstilles endvidere ved variant b) ved omsætning af syren med formel (II) eller et af dennes reaktionsdygtige derivater som ovenfor defineret med en dihalogenalkylamin med formlen: h2n - ch2-^ (IV)
Hal Hal 5 hvori udtrykket Hal betyder chlor eller brom, efterfulgt af omsætning af den derved dannede forbindelse med formlen: conhch2-^ y
Hal Hal ^ η—'0CH3 7 (V) R °2s— nh2 med en amin med formlen: H2N - R1 (VI) hvori R^ har den ovenfor anførte betydning.
10 Endvidere fremstilles forbindelserne med formel (I) ved variant c) ved reduktion af en nitro-forbindelse med formlen:
CONH ch„-L J
I Z
ri—* °ch, I
R1
r2°2S
N02
DK 158346B
It 1 2 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning.
Omsætningen til amiddannelse kan gennemføres i nærvær af eller uden tilstedeværelsen af opløsningsmiddel.
5
Som opløsningsmidler anvendes stoffer, der er inerte over for omsætningen til amiddannelsen, f.eks. alkoholer, polyoler, ketoner, benzen, toluen, dioxan, chloroform, diethylenglycoldimethylether. Det er ligeledes 10 muligt som opløsningsmiddel at anvende et overskud af den som udgangsmateriale anvendte amin. Det kan være mest fordelagtigt at opvarme reaktionsblandingen under amiddannelsen, f.eks. op til kogepunktet for de ovenfor anførte opløsningsmidler.
15
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan om ønsket omsættes med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, oxalsyre, 20 eddikesyre, vinsyre, citronsyre, methansulfonsyre, til dannelse af syreadditionssalte deraf.
De kan ligeledes om ønsket omsættes med C^-C^ alkyl-halogenider eller -sulfater til dannelse af kvaternære 25 ammoniumsalte deraf.
De kan også oxideres på velkendt måde, f.eks. ved hjælp af hydrogenperoxid og mangandioxid, til dannelse af de tilsvarende N-oxid-forbindelser.
30
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes i form af kapsler, tabletter, piller, granulater eller opløsninger til injektion, hvis fremstilling i sig selv er velkendt. Man kan anvende stoffer, der er 35 inerte over for forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, såsom levilit, alkalimetallaurylsulfater, saccha-
DK 158346B
5 rose, samt de til pharmaceutiske præparater almindeligt anvendte bærestoffer.
Forbindelserne fremtillet ifølge opfindelsen kan indgives 5 i doser mellem 50 og 750 mg/dag fordelt på en eller flere doser.
De foretrukne doseringer er på 150 - 200 mg/dag.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved følgende eksempler I — X111, mens eksempel XIV-XVI illustrerer pharmaceutiske præparater på basis af de omhandlede forbindelser.
15 EKSEMPEL I
N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 20 2-methoxy-4-amino-5-ethylthiobenzoesyre I en kolbe forsynet med tilbagesvaler anbringes 159 g 2-methoxy-4-amino-5-mercaptobenzoesyre, 355 cm^ vand og 160 cm^ natriumhydroxidopløsning. Blandingen blev 25 opvarmet til opløsning, hvorpå 123 g ethylsulfat blev tilsat. Blandingen blev opvarmet indtil tilbagesvaling, behandlet med 10 cm^ 30¾ natriumhydroxidopløsning og derpå opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Efter køling og tilsætning af 800 cm vand blev opløsningen 30 filtreret. Det ved tilsætning af 100 cm^ koncentreret saltsyre i nærvær af ether dannede bundfald blev drænet, vasket med vand og tørret.
På denne måde opnåede man 162 g 2-methoxy-4-amino-5-35 ethylthiobenzoesyre (udbytte 88¾).
DK 158346B
6 2-methoxy-4-aroino-5-ethylsulfony1benzoesyre 123 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylthiobenzoesyre blev opløst under opvarmning i 342 cm"5 eddikesyre. Den dannede opløs-5 ning blev kølet til 35°C, hvorpå 185 cm^ hydrogenperoxid-opløsning (11,7 mol/1) blev tilsat i små mængder, idet man lod temperaturen stige til 80°C.
Efter at man havde ladet temperaturen falde igen til 10 40°C, blev blandingen holdt ved denne temperatur i nogle timer, og derpå nedkølet til 10°C.
Det dannede bundfald blev frasuget, vasket med eddike- 3 syre og tørret, og derpå opløst i 600 cm vand samt 3 15 100 cm 20% ammoniakvand.
Det ved tilsætning af 70 cm^ koncentreret saltsyre dannede bundfald blev afkølet, frasuget, vasket med vand og tørret.
20 På denne måde blev der fremstillet 61,5 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzoesyrehydrat (udbytte 42% - smeltepunkt 95-100°C).
25 N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid I en kolbe forsynet med omrører, termometer og en til-drypningstragt blev der anbragt 81 g 2-methoxy-4-amino-30 5-ethylsulfonylbenzoesyre og 297 cm^ acetone, og derpå 33 g triethylamin. Opløsningen blev kølet til 0°C, hvorpå 30 g ethylchlorformiat blev tilsat dråbe for dråbe mellem 0 og 5°C.
35 Efter omrøring af blandingen blev 51 g l-ethyl-2-amina-methylpyrrolidin tilsat dråbe for dråbe mellem 5 og 7
DK 158346B
10°C. Blandingen blev holdt under omrøring ved 10°C og derpå ved stuetemperatur. Bundfaldet af triethylamin-hydrogenchlorid blev drænet fra, hvorefter acetone blev afdestilleret. Inddampningsresten blev opløst i 600 cm^ 5 vand i nærvær af natriumhydroxidopløsning. Den ef.ter podning udkrystalliserede base blev drænet, vasket med vand og tørret.
Efter rensning ved omdannelse til hydrochloridet og 10 omkrystallisation fra acetone blev der fremstillet 66 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid (udbytte 61¾ - smeltepunkt 126 - 127°C).
15 EKSEMPEL II
N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5- ethylsulfonylbenzamid 20 I en kolbe forsynet med omrører, termometer og en indhældningstragt blev anbragt 144 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesyre, 440 cmJ acetone og 44,5 g triethylamin. Opløsningen blev kølet til 0°C, hvorpå 48 g ethylchlorformiat blev tilsat dråbe for dråbe mellem 25 0 og 150C.
Blandingen blev holdt under omrøring i 30 minutter mellem 0 og 5°C, derpå blev der tilsat 67 g l-methyl-2-amino-methylpyrrolidin dråbe for dråbe mellem 5 og 10°C.
30
Blandingen blev derpå holdt omrørt ved 10°C og derpå ved stuetemperatur. Det dannede produkt blev frasuget, vasket med acetone, behandlet med 500 cm^ vand og derpå frasuget, vasket med vand og tørret.
Det dannede produkt blev omkrystalliseret fra absolut 35
DK 158346 B
8 alkohol og renset ved overførsel til hydrochloridet.
Efter en ny omkrystallisation fra absolut alkohol blev der opnået 101 g N-(1-methy1-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5 4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid (udbytte 65% - smeltepunkt 157 - 158 °C ).
EKSEMPEL III
10 N-(l-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid I en kolbe forsynet med omrører, termometer og en indhældningstragt blev der anbragt 132 g 2-methoxy-4-amino-15 5-ethylsulfonylbenzoesyre, 510 cm^ acetone og 51,5 g triethylamin. Den dannede opløsning blev kølet til 0°C, hvorpå der blev tilsat 55,5 g ethylchlorformiat dråbe for dråbe mellem 0 og 5°C.
20 Blandingen blev holdt omrørt i 30 minutter ved 5°C, derpå blev 96 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin tilsat dråbe for dråbe mellem 5 og 10°C. Blandingen blev holdt omrørt ved 10°C og derpå ved stuetemperatur.
25 Bundfaldet af triethylaminhydrogenchlorid blev suget fra og derpå vasket med acetone, hvorpå acetonen blev afdestilleret. Inddampningsresten blev opløst i vand og' 60 'cm^ koncentreret saltsyre, hvorpå den dannede opløsning blev filtreret og behandlet med 30% natrium-30 hydroxidopløsning. Den dannede olie blev ekstraheret med methylenchlorid, og derpå blev den organiske opløsning tørret over kaliumcarbonat, og methylenchloridet blev afdestilleret. Efter oprensning blev der dannet 131 g N-(l-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-35 5-ethylsulfonylbenzamid (udbytte 67% - smeltepunkt 111 - 112° C).
Højredrejende tartrat af N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl-2- methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 5
EKSEMPEL IV
9
DK 158346B
Højredrej ende N- (l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy- 4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
Analogt med fremgangsmåden i eksempel I behandles 95 g 10 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesyre opløst i 370 ml acetone i nærvær af 37 g triethylamin med 40 g ethylchlorformiat, og omsættes derpå med 57 g højredrejende l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin.
15 Der dannes 115 g højredrejende N-(l-ethyl-2-pyrrolidyl- methyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid (udbytte 84¾).
Højredrejende tartrat af N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-20 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 133 g højredrejende N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid blev opløst 1 500 ml methylalkohol, og derpå blev der tilsat 54 25 g højredrejende vinsyre i opløsning i 80 ml methylalkohol.
De efter podning dannede krystaller blev frasuget, vasket med methylalkohol og derpå tørret.
Efter omkrystallisation fra methylalkohol blev der dannet 30 106 g højredrejende tartrat af N-(l-ethyl-2-pyrrolidyl- methyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid (udbytte 56¾ - smeltepunkt 98-108°C - [a] 20°C i 5¾ vandig opløsning = + 7,5°).
35
Venstredrejende tartrat af N-(l-methyl-2-pyrrolidyl)-2- methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 5
EKSEMPEL V
10
DK 158346B
Venstredrejende N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
Idet man går frem analogt med eksempel I, behandles 10 104 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesyre opløst i 380 ml acetone i nærvær af 38 g triethylamin med 41 g ethylchlorformiat, og derpå med 58 g venstredrejende l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin.
15 Der fremstilles 140 g venstredrejende N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfony1-benzamid (udbytte 100¾).
Venstredrejende tartrat af N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-20 2-irrethoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 136 g venstredrejende N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid blev opløst i 500 ml methylalkohol, hvorpå der blev tilsat 58 g 25 venstredrejende vinsyre opløst i 70 ml ethylalkohol.
De dannede krystaller blev frasuget, vasket med methylalkohol og tørret.
Efter omkrystallisation fra methylalkohol blev der dannet 30 103 g venstredrejende tartrat af N-(l-ethyl-2-pyrrolidyl- methyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid (udbytte 54¾ - smeltepunkt 100°C - [a] 2 0 0 C i 5¾ vandig opløsning = -6,3°).
35
EKSEMPEL VI
Højredrejende N-(1-methy1-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4- amlno-5-ethylsulfonylbenzamid 5 11
DK 158346B
Analogt med fremgangsmåden i eksempel I behandledes 117 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesyre opløst i 450 ml acetone i nærvær af 46 g triethylamin med 49 g ethylchlorformiat og derpå med 69 g højredrejende 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidin.
Der blev dannet 69 g højredrejende N-(1-methy1-2-pyrroli-dylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethyl-sulfonylbenzamid (udbytte 44% - smeltepunkt 125-126°C - [a] 20°C i en 15 5% opløsning i dimethylformamid = + 35,3°).
EKSEMPEL VII
N-(1-ethy1-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-20 propylsulfonylbenzamid 2-methoxy-4-amino-5-propylthiobenzoesyre
Idet man går frem analogt med fremgangsmåden i eksempel 25 I, fremstilles ud fra 2-methoxy-4-amino-5-mercaptobenzoe-syre 2-methoxy-4-amino-5-propylthiobenzoesyre (smeltepunkt 104-105° C).
2-methoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzoesyre 30
Idet man går frem analogt med fremgangsmåden i eksempel I, behandles 137 g 2-methoxy-4-amino-5-propylthiobenzoesyre opløst i 570 ml eddikesyre med 233 ml hydrogenper-oxidopløsning (10 mol/1).
3-5 12
DK 158346B
Der dannes 108 g 2-methoxy-4-amino-5-propylsulfonyl-benzoesyre (udbytte 69¾ - smeltepunkt 165-166°C).
N- (l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-roethoxy-4-amino-5-5 propylsulfonylbenzamid
Idet man går frem analogt med fremgangsmåden i eksempel I, behandles 160 g 2-methoxy-4-amino-5-propylsulfonyl-benzoesyre opløst i 590 ml acetone i nærvær af 59 g 10 trlethylamin med 64 g ethylchlorformiat og derpå med 101 g 1-ethy1-2-aminomethylpyrrolidin.
Efter oprensning opnås 151 g N-(1-ethy1-2-pyrrolidyl-methy1)-2-methoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzamid (udbyt-15 te 67¾ - smeltepunkt 105-106°C).
EKSEMPEL VIII
N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-20 methylsulfonylbenzamid 2-methoxy-4-amino-5-methylthiobenzoesyre
Idet man går frem analogt med fremgangsmåden i eksempel 25 I, fremstilles ud fra 2-methoxy-4-amino-5-mercaptobenzoe-syr.e 2-methoxy-4-amino-5-methylthiobenzoesyre (smeltepunkt 151-152°C).
2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzoesyre 30
Idet man går frem analogt med fremgangsmåden i eksempel I blev 158 g 2-methoxy-4-amino-5-methylthiobenzoesyre opløst i 742 ml eddikesyre behandlet med 310 ml hydrogen-peroxidopløsning (10 mol/1).
Der blev fremstillet 114,5 g 2-methoxy-4-amino-5-methyl- 35 13
DK 158346B
sulfonylbenzoesyre (udbytte 63% - smeltepunkt 178-180°C).
N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzamid 5
Idet man går frem analogt med fremgangsmåden i eksempel I, blev 131 g 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzoesyre opløst i 538 ml acetone i nærvær af 53 g triethylamin behandlet med 58,5 g ethylchlorformiat og derpå med 10 73 g 1-methy1-2-aminomethylpyrrolidin.
Efter oprensning af det dannede produkt blev der fremstillet 114 g N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy- 4-amino-5-methylsulfonylbenzamid (udbytte 62% - smelte-15 punkt 190-191°C).
EKSEMPEL IX
N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-20 methylsulfonylbenzamid
Idet man går frem analogt med eksempel I, blev 129 g 2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzoesyre opløst i 526 ml acetone i nærvær af 53 g triethylamin behandlet 25 med 57 g ethylchlorformiat og derpå med 81 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin.
Efter oprensning af det dannede produkt blev der opnået 96 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-30 methylsulfonylbenzamid (udbytte 52% - smeltepunkt 151-151,5°C).
35
EKSEMPEL X
14
DK 158346B
N-oxidet af N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-methoxy-4-amlno-5-ethylsulfonylbenzamid 5 I en 2 liters kolbe forsynet med omrører og termometer blev der anbragt 258,3 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid og 875 ml absolut alkohol, hvorpå der under omrøring blev tilsat 10 142 ml hydrogenperoxidopløsning (10 mol/1). Blandingen blev opvarmet til 45°C i nogle timer og derpå kølet til 40°C, hvorpå 2 g mangandioxid blev tilsat gradvist.
Efter tilsætning af trækul og filtrering blev opløsnings-15 midlet fjernet under vakuum. Den dannede inddampningsrest blev opløst i 200 ml ethanol og 150 ml acetone, hvorpå opløsningen blev filtreret og filtratet indhældt i 1 liter ethylether. De dannede krystaller blev frasuget, vasket med ether og tørret.
20
Der blev fremstillet 140 g af N-oxidet af N-(1-ethy1-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenz-amid (smeltepunkt 190°C under dekomponering, udbytte 52%).
25
EKSEMPEL XI
N-oxidet af N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amlno-5-ethylsulfonyIbenzamid 30 I en 2 liters kolbe forsynet med omrører og termometer blev der anbragt 248,5 g N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-meth'oxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid og 875 ml absolut ethanol, hvorpå der under omrøring blev tilsat 35 142 ml hydrogenperoxidopløsning (10 mol/1). Blandingen blev opvarmet til 45°C i nogle timer og derpå kølet
DK 158346B
15 til 40°C, hvorpå 2 g mangandioxid blev tilsat gradvist.
Opløsningen blev filtreret, og derpå blev opløsningsmidlet fjernet under vakuum, og inddampningsresten genopløst 5 i 500 ml acetone. De dannede krystaller blev drænet og tørret og derpå opløst i varmen i 1 liter ethanol.
Efter tilsætning af 20 g trækul blev opløsningen kølet og derpå hældt ud i 1 liter ethylether. De dannede kry-10 staller blev frasuget, vasket og tørret.
Der blev fremstillet 190 g af N-oxidet af N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenz-amid (smeltepunkt 200-210°C under dekomponering - udbytte 15 73¾).
EKSEMPEL XII
N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-20 ethylsulfonylbenzamid
Blandinqsanhydridet af ethylbicarbonat og 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesyre 25 I en kolbe forsynet med omrører, termometer, tilbagesvaler og en indhældningstragt blev der anbragt 77,7 g 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesyre, 500 ml vandfrit dioxan samt dråbe for dråbe 30,5 g triethylamin.
30 Blandingen blev kølet til 20°C, hvorpå 32,5 g ethylchlor-formiat blev sat til dråbe for dråbe, idet temperaturen blev holdt på 20°C.
Efter omrøring af blandingen og filtrering blev fil-35 tratet inddampet under vakuum. Inddampningsresten blev opløst i 500 ml carbontetrachlorid, hvorpå der blev 16
DK 158346B
podet til krystallisation.
De efter afkøling af blandingen dannede krystaller blev frafiltreret, vasket og derpå tørret.
5
Der blev fremstillet 74 g anhydrid (smeltepunkt 77°C - udbytte 74,5¾).
N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy-4-amino-5-10 ethylsulfonylbenzamid I en kolbe forsynet med omrører, termometer og en tilbage-svaler blev der anbragt 4,33 g 2,5-dichlorpentylamin, hydrochlorid, 65 ml dimethylformamid, 2,27 g triethylamin 15 og derpå 7,47 g af blandingsanhydridet af ethylbicarbonat og 2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesyre.
Blandingen blev holdt under omrøring 1 time ved stuetemperatur, hvorpå der tilsattes 100 ml vand og 10 ml salt-20 syre.
Den således dannede suspension blev inddampet til tørhed under vakuum, hvorefter inddampningsresten blev genopløst i 100 ml vand.
25
De dannede krystaller blev frafiltreret, vasket med vand og derpå tørret i varmeskab ved 50°C.
Der blev fremstillet 6,5 g N-(2,5-dichlorpentyl)-2-30 methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid (smeltepunkt 109°C - udbytte 73¾).
N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5- ethylsulfonylbenzamid I en„med omrører forsynet kolbe blev der anbragt 5,95 g 35 17
DK 158346B
N-(2,5-dichlorpentyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-benzamid og 22 ml af en vandig 56% ethylaminopløsning.
Efter omrøring af blandingen indtil fuldstændig opløsning 5 blev opløsningen varmet i varmeskab ved 40-45°C, indtil reaktionen var tilendebragt.
Opløsningsmidlet blev derpå afdampet, hvorefter inddamp-ningsresten blev behandlet med 100 ml vand og 5 ml natrium-10 hydroxidopløsning.
Efter to ekstraktioner med methylenchlorid blev den organiske fase tørret over magnesiumsulfat, filtreret, hvorpå opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum.
15
Inddampningsresten blev opløst ved kogning i 10 ml acetone, hvorpå de ved afkøling dannede krystaller blev frafiltreret og tørret i varmeskab ved 50°C.
20 Der blev fremstillet 3 g N-(1-ethy1-2-pyrrolidylmethy1)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid (smeltepunkt 1250C - udbytte 54%).
EKSEMPEL XIII 25 A; 5-Acetaminosalicylsyre I en kolbe forsynet med omrører, termometer, tilbagesvaler og tildrypningstragt indføres 497 g 5-aminosalicylsyre, 30 1500 ml eddikesyre og 320 ml eddikesyreanhydrid. Blandin gen omrøres i 45 minutter ved 60-65°C, hvorefter den får lov at stå. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres ved 70°C. Der opnås 554 g 5-acetamino-salicylsyre (smp. 222°C - udbytte 87%).
35
DK 158346B
18 B: methyl-2-methoxy-5-acetaminobenzoat I en kolbe forsynet med omrører, termometer, tilbagesvaler og tildrypningstragt indføres 546 g 5-acetaminosalicylsyre 5 2800 ml acetone og 947 g kaliumcarbonat. Suspensionen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur, og derpå tilsættes langsomt 849 g dimethylsulfat.
Blandingen opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling, 10 derpå afdestilleres 2 liter acetone under normaltryk, og den resterende blanding hældes ud i 3,5 liter vand.
Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres i tørreskab ved 50°C. Der opnås 539 g methyl-2-15 methoxy-5-acetaminobenzoat (smp. 131°C - udbytte 86%).
C; methyl-2-methoxy-4-nitro-5-acetaminobenzoat I en kolbe forsynet med omrører, termometer, tilbage-20 svaler og tildrypningstragt indføres 535 g methyl-2- methoxy-5-acetaminobenzoat, 820 ml eddikesyre og 770 ml eddikesyreanhydrid. Efter opløsning ved 40°C afkøles blandingen til 15°C, hvorpå der langsomt tilsættes en opløsning af 170 ml salpetersyre i 180 ml eddikesyre.
25 -
Blandingen omrøres i 1,5 timer ved 40°C, afkøles derpå til 20°C og hældes ud i en beholder indeholdende 8 liter vand og 4 kg is.
30 Det dannede bundfald får lov at tørre, vaskes med vand og opløses derpå varmt i 500 ml ethylacetat. De ved afkøling dannede krystaller frafiltreres, vaskes med afkølet ethylacetat og tørres i tørreskab ved 50°C.
Der opnås 296 g methyl-2-methoxy-4-nitro-5-acetamino-35 benzoat (smp. 148°C - udbytte 46%).
DK 158346B
19 D: methyl-2-methoxy-4-nitro-5-aminobenzoat I en kolbe forsynet med omrører, termometer, tilbagesvaler og tildrypningstragt indføres 1400 ml methanol og 295 g 5 methyl-2-methoxy-4-nitro-5-acetaminobenzoat, og derpå tilsættes langsomt 33 ml svovlsyre (d = 1,83).
Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1,5 timer, hvorpå den afkøles til 20°C og hældes ud i 7 liter vand.
10 Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres i tørreskab ved 70°C. Der opnås 238 g methyl-2-methoxy-4-nitro-5-aminobenzoat (smp. 151°C - udbytte 81%).
15 E: 2-methoxy-4-nitro-5-ethylsulfonylbenzoesyre I en kolbe forsynet med omrører, termometer, tilbagesvaler og tildrypningstragt indføres 22,6 g methyl-2-methoxy-4-nitro-5-aminobenzoat, og derpå tilsættes langsomt under '20 afkøling til 5-10°C 40 ml saltsyre (d = 1,18). Den opnåede suspension afkøles til 0-5°C, og derpå tilsættes dråbevis en opløsning af 7,6 g natriumnitrit i 25 ml vand.
Blandingen omrøres i 30 minutter ved 5°C og hældes derpå 25 i portioner ud i en blanding indeholdende 112 ml af en vandig opløsning på 30% natriummethylsulfid og 100 ml methylenchlorid afkølet til 5°C.
Blandingen- omrøres i 2 timer og 30 minutter ved stue-30 temperatur, og derpå skilles den organiske fase fra, og den vandige extraheres to gange med 200 ml methylen-chlorid. Methylenchloridopløsningerne vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed. Den resterende olie og 250 ml eddikesyre 35 indføres i en kolbe og tilsættes dråbevis 40 ml hydrogen-peroxid (10 mol/1).
DK 158346B
20
Blandingen opvarmes i 4 timer til kogning, hvorpå den afkøles, og eddikesyren inddampes til tørhed. Den resterende olie opløses i 150 ml methylenchlorid. Opløsningen får lov at stå, hvorpå de dannede krystaller frafiltreres og tørres. Dette produkt og remanensen fra inddampning af methylenchloridopløsningen til tørhed opløses i 400 ml denatureret ethanol og tilsættes 67 ml IN natriumhydroxid-opløsning. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå den filtreres i nærvær af aktivt carbon. Filtratet gøres surt med 8,7 ml saltsyre (d = 1,18), og derpå afdampes alkoholen til tørhed. Remanensen behandles med 600 ml vand, og bundfaldet frafiltreres, vaskes med vand og tørres i tørreskab ved 50°C. Der opnås 13,5 g 2-methoxy-4-nitro-5-ethylsulfonylbenzoesyre (smp. 200°C - udbytte 47¾).
F; 2-methoxy-4-nitro-5-ethylsulfonylbenzoesyrechlorid I en kolbe forsynet med omrører, tilbagesvaler og termometer indføres 66,5 g 2-methoxy-4-nitro-5-ethylsulfonyl-benzoesyre og 185 ml thionylchlorid.
Blandingen opvarmes under tilbagesvaling, hvorpå den afkøles til 40°C, og overskuddet af thionylchlorid afdampes til tørhed. Remanensen behandles med 535 ml petro-leumsether, suspensionen filtreres, og remanensen vaskes med petroleumsether og tørres i eksikator. Der opnås 68,9 g 2-methoxy-4-nitro-5-ethylsulfonylbenzoesyrechlorid (smp. 158°C - udbytte 97¾).
G: N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-nitro- 5-ethylsulfonylbenzamid I en kolbe forsynet med omrører, termometer og tilbage-svaler indføres 19,2 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin og 250 ml methylethylketon.
21
DK 158346B
Blandingen afkøles til 10°C og tilsættes portionsvis 46,1 g2-methoxy-4-nitro-5-ethylsulfonylbenzoesyrechlorid, mens temperaturen holdes mellem 10 og 15°C.
5 Blandingen får lov at stå i to timer ved stuetemperatur, hvorpå bundfaldet frafiltreres, vaskes og tørres i tørre-skab ved 50°C. Det opnåede produkt opløses i 450 ml vand. De ved tilsætning af natriumhydroxid dannede krystaller får lov at tørre, vaskes med vand og tørres 10 i tørreskab ved 50°C. Der opnås 49 g N-(l-ethyl-2-pyrroli-dylmethyl)-2-methoxy-4-nitro-5-ethylsulfonylbenzamid (smp. 173°C - udbytte 82¾).
H: N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino- 15 5-ethylsulfonylbenzamid I en autoklav forsynet med et omrøringssystem indføres 20 g N-(1-ethy1-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-nitro-5-ethylsulfonylbenzamid, 100 ml ethanol og 10 g Raney--20 nikkel, og derpå indføres hydrogen under et tryk på 4,4 MPa. Blandingen opvarmes i 4 timer til 55°C, hvorefter den afkøles og får lov at stå. Katalysatoren fra-filtreres, vaskes med ethanol, og filtratet og vaskeopløsningen inddampes. Den resterende olie opløses i 25 50 ml acetone under kogning. De ved afkøling dannede krystaller får lov at tørre, vaskes med acetone og tørres.
Der opnås 14 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid (smp. 130°C - udbytte 76¾).
30
De efterfølgende eksempler illustrerer sammensætningen af pharmaceutiske præparater på basis af de omhandlede forbindelser.
35 22
DK 158346B
EKSEMPEL XIV Tabletter 5 N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy- 4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 100 mg Tørret stivelse 20 mg
Lactose 100 mg
Methylcellulose 1500 cp 1,5 mg jO Lævilit 9,5 mg
Magnesiumstearat 4 mg pr. tablet EKSEMPEL XV 15
Tabletter N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy- 4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 50 mg 20 Lactose 50 mg Tørret stivelse 10 mg
Methylcellulose 1500 cp 0,687 mg Lævilit 6,803 mg
Magnesiumstearat 2,51 mg 25 pr. tablet EKSEMPEL XVI In.jek ti o ns væske N-(l-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy- 4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 100 mg 1 n saltsyre 0,26 ml
Natriumchlorid 8 mg
Vand pro injektioner q.s. 2 ml
Til fremstilling af tabletter blander man den valgte 35
DK 158346 B
23 forbindelse med stivelse og med lactose ved den fremgangsmåde, der består i på hinanden følgende fortyndinger: blandingen granuleres sammen med methylcellulose.
Lævilit, magnesiumstearat og talkum tilsættes granulater-5 ne, før man går videre med tabletdannelsen.
Man kan erstatte methylcellulose med et hvilket som helst andet passende granuleringsmiddel, såsom f.eks. ethylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller stivelses-10 pasta. - -
Magnesiumstearat kan erstattes med stearinsyre. Til fremstilling af injektionsvæsker er det muligt at opløse forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen i følgende 15 syrer: saltsyre eller lævilinsyre eller gluconsyre eller glucoheptonsyre.
Den sterilt fremstillede opløsning overføres til iso-tonisk tilstand med et alkalimetalchlorid, såsom natrium-'20 chlorid, hvorefter der tilsættes konserveringsmidler.
Det er ligeledes muligt at fremstille den samme opløsning uden tilsætning af konserveringsmidler: ampullen fyldes under nitrogen og steriliseres en halv time ved 100°C.
25 Pharmacoloqiske~undersøgelser:
Den akutte toxicitet for de omhandlede forbindelser er blevet undersøgt på mus. Den dødelige dosis i 50% af tilfældene er anført i efterfølgende tabel i sammen-30 ligning med sulpirid (DK patentskrift nr. 124.402):
DK 158346B
24 DL^g bestemt på han-mus udtrykt i mg/kg
Forbindelse Intravenøst Intraperitonealt Subcutant Peroralt 5 1 56 - 60 175 - 180 224 - 250 1024 - 1054 2 56 - 57 210 - 217 280 1326 - 1330 3 39,8 188 254 - 263 1564 - 1621 5 44,8 122 - 128 137 - 149 1109 - 1160 6 62-64 304 - 322 380 - 396 1186 - 1260 10 7 43-46,8 160 - 165 140 - 144 570 - 629 8 46,5 - 50 235 - 238 208 - 225 625 - 660 9 _54_200 - 216_202,5 996 - 1056
Sulpirid 44 210 372 2500 15 1: N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino- 5-ethylsulfonylbenzamid 2: N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino- 5-ethylsulfonylbenzamid 3: N-(l-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino- 20 5-ethylsulfonylbenzamid 4: Højredrejende tartrat af N-(l-ethyl-2-pyrrolidyl- methyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 5: Venstredrejende tartrat af N-(l-ethyl-2-pyrrolidyl- methyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 25 6: Højredrejende N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2- methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid 7: N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5- propylsulfonylbenzamid 8: N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5- 30 methylsulfonylbenzamid 9: N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methaxy-4-amino-5- methylsulfonylbenzamid.
Undersøgelsen af den cataleptiske virkning blev gennem-35 ført på følgende måde:
DK 158346B
25
De omhandlede benzamider blev indgivet subcutant i hanrotter. Kriteriet for en cataleptisk tilstand var immobilitet i 30 sek. hos et dyr, hvis forlemmer blev skilt fra hinanden og anbragt forsigtigt på træklodser af 5 4 cm's højde anbragt således, at dyret befandt sig i en usædvanlig og ubekvem tilstand.
Den cataleptiske virkning blev målt ved den maximale effekt, d.v.s. fra 5 til 7 timer efter indgift af forbin-10 delsen.
Man fandt, at ved en dosis på 200 mg/kg subcutant var benzamiderne nr. 1-4 samt 6-8 fuldstændigt fri for cataleptisk virkning, samt at forbindelse nr. 5 efter 15 7 timers forløb kun fremkaldte en cataleptisk tilstand hos 30 % af forsøgsdyrene.
De omhandlede forbindelser blev underkastet andre pharmaco-dynamiske afprøvninger, særligt en måling af deres anti-20 emetiske virkning mod apomorfin.
Denne prøve er blevet gennemført på hunde efter den af Chen og Ensor beskrevne metode.
25 De omhandlede forbindelser blev indgivet subcutant 30 minutter før apomorfin, som blev indgivet subcutant i en dosis på 100yug/kg.
Man fandt følgende resultater: 30
Anti-apomorfinvirkning på hunde (/uq/kq/subcutant) F orbindelse_1_2_3_4_5_6_7_8 9 DE5G 0,29 0,8 0,65 12 0,28 8 1,6 2,7 7 35 ______
DK 158346B
26
Til sammenligning udviser de i DK-patentskrift nr. 124402 omhandlede forbindelser en DE^g ved subcutan indgivelse på 1,5 - 7^ug/kg. For sulpirid er DE,-g 3,5yug/kg.
5 Den pharmacodynamiske undersøgelse af de omhandlede forbindelser blev afrundet af afprøvning af anti-serotonin-virkninqen, dels over for gastrisk ulcusdannelse på rotter og dels over for bronchospasmer mos marsvin.
10 Anti-serotoninvirkningen over for gastrisk ulcusdannelse blev undersøgt på rotter under følgende forsøgsbetingelser :
Hun-rotter fik indgivet 30 mg/kg serotonin subcutant 15 i to omgange med 16 timers interval. Den forbindelse, der skulle undersøges, blev indgivet subcutant samtidig med serotoninen i to omgange i stigende doser. Et hold på 30 forsøgsdyr blev anvendt til hver dosis, og et hold på 60 forsøgsdyr blev anvendt som kontrolhold.
20
Dyrene blev aflivet 22 timer efter den første indgift af serotonin, og deres mave blev udtaget og undersøgt.
Den procentvise beskyttelse for hver enkelt undersøgt dosis blev fastlagt og derigennem DE,-g, d.v.s. den dosis, 25 som beskytter 50?6 af forsøgsdyrene mod en gastrisk ulcusdannelse .
Man opnåede følgende resultater: 30 Anti-serotoninvirkning på gastrisk ulcusdannelse hos rotter (mq/kq subcutant)_
Forbindelse 1 2 3 4_6_7 8 9 Sulpirid DE5Q 1 0,4 0,65 0,46 0,34-0,44 3,2 3 1,14 110 35 _
DK 158346B
27
Anti-serotoninvirkningen over for bronchospasmer blev undersøgt på marsvin under følgende forsøgsbetingelser:
Bronchospasmerne blev målt i overensstemmelse med den 5 metode, der er angivet af Konzett og Rossier, og som består i at bringe marsvinets luftrør i forbindelse med en pumpe til kunstigt åndedræt, som med fysiologisk rytme tilfører bronchierne et konstant luftrumfang, som er en lille smule større end forsøgsdyrenes åndedræts-10 kapacitet. Luftoverskuddet, der varierer som funktion af bronchiernes diameter, afledes til et særligt manometerudstyr, som måler rumfanget af hvert åndedræt.
Serotoninen indgives marsvinene i en dosis på 20^ug/kg 15 intravenøst efter bedøvelse med ethylcarbamat, hvilket fremkalder en bronchial-spasme.
Den forbindelse, der skal undersøges, indgives derpå intravenøst, hvorpå man gentager indgivelsen af serotonin 20 1 minut senere. Den procentvise inhibering af broncho- spasmen blev målt for hver dosis af den undersøgte forbindelse, hvorved man kunne fastlægge DE^g for anti-serotoninvirkningen over for bronchospasmer hos marsvin.
25 Man opnåede følgende resultater:
Anti-serotoninvirkninq over for bronchospasmer hos marsvin
Forbindelse _1_4_ 30 DE50 74^/Ug/kg 106^ug/kg
De omhandlede forbindelser udviser således en bemærkelsesværdigt høj anti-serotoninvirkning i forhold til sammen-35 ligningsforbindelsen sulpirid.
DK 158346B
28
Den lave toxicitet for de omhandlede forbindelser og fravær af uønskede bivirkninger, såsom catalepsi, som normalt ledsager denne type forbindelser, har gjort det muligt at gå videre med kliniske afprøvninger. Disse 5 har afsløret meget kraftige psychotrope virkninger af de omhandlede forbindelser, hvilket må tilskrives kombinationen af anti-apomorfinvirkning og anti-serotoninvirk-ning, som er overraskende kraftig i forhold til nærstående benzamider, f.eks. ifølge DK-patentskrift nr. 124402.
10
De omhandlede forbindelser udviser således: - Desinhiberende virkning, hvilket gør dem velegnede til behandling af autisme, 15 - therapeutisk virkning på pludselige anfald af delirium, - anti-migrænevirkning.
20 De omhandlede forbindelser har herudover vist sig at være nyttige ved afvænning af narkomaner. Takket være deres psycho-stimulerende virkninger formindsker de risikoen for tilbagefald under den meget vanskelige periode umiddelbart efter afvænningen. De fremkalder 25 ikke afhængighed.
Endelig er deres sedative virkning lig med nul: disse forbindelser er derfor ikke anbefalelsesværdige ved akutte psykotiske tilfælde med ophidselsestilstande.
30
Klinisk afprøvning gennemført på adskillige hundrede syge patienter med daglige doser fra 50 til 750 mg har påvist de therapeutiske egenskaber ved de omhandlede forbindelser og den udmærkede udstrækning, hvori de 35 tolereres.
DK 158346B
29 - Man har således peroralt eller intramuskulært indgivet 200 mg/dag af forbindelsen (1) til 30 alkoholikere eller heroin-narkomaner. I 28 tilfælde har forbindelsen virket hurtigt, og narkomanerne har ønsket fortsættelse 5 af behandlingen. Forbindelsens virkning er forskellig fra virkningen af opiumsderivater og af de almindelige smertestillende midler. Patienterne har ikke lidt under afhængigheds-syndromer ved pludselig standsning af behandlingen. Man har ikke iagttaget nogen sekun- 10 dær neurologisk virkning.
- 41 patienter, der led af akutte deliriumanfald, blev behandlet med"350 mg/dag af forbindelse (2), som blev indgivet peroralt eller intramuskulært. I 38 tilfælde 15 blev iagttaget en særdeles god anti-psycotisk virkning hos de personer, der led af deliriumanfald: i samtlige tilfælde iagttog man en anti-depressiv virkning og en virkelig god tolerance.
-20 - 21 patienter, der led af katatonisk hebefreni, blev behandlet med forbindelse (1) med en daglig dosis mellem 100 og 300 mg peroralt eller intramuskulært.
I 13 tilfælde iagttog man en desinhiberende virkning undertiden leds-aget af sindstilstandsændring, som 23 muliggjorde, at man opnåede kontakt med patienten.
- Forbindelsen (1) blev indgivet i en mængde på 3 tablet-ter/dag (300 mg) til en patient, som led af hyppige migræner, som nødvendiggjorde, at hun afbrød enhver 30 professionel aktivitet 3 eller 4 dage om måneden.
Migrænerne formindskedes efter den første måned og forsvandt fuldstændigt efter den anden måned i forbindelse med en stadig indtagelse af en enkelt tablet 35 pr. dag (100 mg).
30
DK 158346B
- Forbindelsen (1) blev givet i en mængde på 300 mg/dag fordelt over tre portioner til to tvillingebrodre, der hver måned led af migræneanfald ledsaget af opkastninger.
3
Migrænernes bortfald skete umiddelbart for den ene af tvillingerne. For den anden forsvandt smerterne med den anden måneds behandling, idet der forblev nogle anfald af kvalme.
10 - Forbindelsen (2) blev givet kontinuert i en mængde af 2 tabletter om dagen (200 mg) til en patient, der igennem 4 år havde lidt af migræneanfald, som ikke reagerede på helbredende (ergotamin + coffein) eller 15 forebyggende behandling.
Anfaldene forekom sjældnere (1 eller 2 gange om måneden i stedet for 10 - 15 gange om måneden), deres intensitet blev formindsket og patienten reagerede regelmæssigt 20 over for behandling med 2 tabletter indeholdende ergotamin + coffein.
- Forbindelsen (2) blev givet i en mængde på 3 tabletter pr. dag (300 mg) til en patient, der led af baghoveds- 25 hovedpiner, der var næsten permanente, og yderligere flere gange om ugen af migræneanfald med højresidet hemicrani, photophobi og kvalmetilstande. Efter den tredje uge forsvandt migræneanfaldene fuldstændigt.
30 35
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller højre- eller venstredrejende isomere 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater med den almene formel: conh-ch2 -^ L (!) ^ ' R1 R202s'X^Y^ m2 5 hvori R"*· betyder methyl, ethyl, propyl eller allyl, og
2 R betyder methyl, ethyl, propyl eller isopropyl, syreadditionssalte deraf med farmakologisk acceptable syrer, kvaternære ammoniumsalte deraf med C^-C^ alkylsulfater 10 . eller -halogenider eller N-oxider deraf, kendetegnet ved, (a) at en 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyre med formlen COOH f^Y^CH3 JL I (id 2 /NN / R °2S nh2 2 hvori R har den ovenstående betydning, eller et reaktivt 15 derivat deraf omsættes med en amin med formlen: DK 158346B c HpN - CE0 5 * * / ? (III) å1 10 hvori R^ har den ovenstående betydning, eller et reaktivt derivat deraf, eller (b) at en 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyre 15 med den ovenstående formel (II) eller et reaktivt derivat deraf omsættes med en dihalogenalkylamin med formlen:'
20 H0N - CHo / \ * d \ ) (IV) Hal Hal 25 hvori Hal betyder et chlor- eller bromatom, til dannelse af en forbindelse med formlen:
30 CONHCH- -/ \ i \ / Hal Hal (V) S' >—0CH-, j j 35 r2° nh2 DK 158346B O hvori R har den ovenstående betydning, og hvorpå denne forbindelse omsættes med en amin med formlen: H2N - R1 (VI) 5 hvor R^ har den ovenstående betydning, eller (c) at der foretages en reduktion af den tilsvarende nitroforbindelse med formlen: CONH CH2 —-L J é' 7r— och*
3 R1 15 2 > R^°2S— NOp 12 hvori R og R har den ovenstående betydning, 20 hvorpå en under (a), (b) eller (c) dannet forbindelse, om ønsket, oxideres til det tilsvarende N-oxid og/eller, om ønsket, adskilles i sine venstre- og højredrejende isomere, og den opnåede forbindelse, om ønsket, overføres 25 i et syreadditionssalt deraf ved omsætning med en farmaceutisk acceptabel-syre eller, om ønsket, overføres i et kvaternært ammoniumsalt deraf af den i kravets indledning angivne art. 30 2. 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel: 35 DK 158346B COOH -OCH, I 3 („) mh2 2 hvori R betyder methyl, ethyl, propyl eller isopropyl eller er reaktive blandingsanhydrider deraf med ethyl-bicarbonat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7801632 | 1978-01-04 | ||
| FR7801632A FR2415099A1 (fr) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK20979A DK20979A (da) | 1979-07-21 |
| DK158346B true DK158346B (da) | 1990-05-07 |
| DK158346C DK158346C (da) | 1990-10-08 |
Family
ID=9203689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK020979A DK158346C (da) | 1978-01-20 | 1979-01-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4294828A (da) |
| JP (1) | JPS6049192B2 (da) |
| AR (2) | AR221354A1 (da) |
| AT (1) | AT377977B (da) |
| AU (1) | AU528561B2 (da) |
| BE (1) | BE872585A (da) |
| BG (2) | BG31497A3 (da) |
| CA (1) | CA1101430A (da) |
| CH (1) | CH637927A5 (da) |
| CS (1) | CS226181B2 (da) |
| CY (1) | CY1201A (da) |
| DD (1) | DD141520A5 (da) |
| DE (1) | DE2901181C2 (da) |
| DK (1) | DK158346C (da) |
| EG (1) | EG14045A (da) |
| ES (2) | ES476755A1 (da) |
| FI (1) | FI71126C (da) |
| FR (1) | FR2415099A1 (da) |
| GB (2) | GB2012765B (da) |
| GR (1) | GR64431B (da) |
| HK (1) | HK12184A (da) |
| HU (1) | HU179793B (da) |
| IE (1) | IE47798B1 (da) |
| IL (1) | IL56411A (da) |
| IN (1) | IN150226B (da) |
| IT (1) | IT1164655B (da) |
| LU (1) | LU80786A1 (da) |
| MC (1) | MC1232A1 (da) |
| MX (2) | MX5793E (da) |
| NL (1) | NL191707C (da) |
| NO (1) | NO151320C (da) |
| NZ (1) | NZ189378A (da) |
| OA (1) | OA06156A (da) |
| PH (2) | PH15725A (da) |
| PL (2) | PL118151B1 (da) |
| PT (1) | PT69068A (da) |
| RO (2) | RO76393A (da) |
| SE (2) | SE448874B (da) |
| SU (1) | SU820659A3 (da) |
| YU (2) | YU42172B (da) |
| ZA (1) | ZA79219B (da) |
| ZM (1) | ZM579A1 (da) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| NZ199080A (en) * | 1980-12-12 | 1984-07-31 | Beecham Group Ltd | 2-alkoxy-4-amino-5-alkylsulphonyl-n-(3beta-(8-hydrocarbyl-8-azabicyclo (3,2,1)octyl))benzamides |
| FR2550447B1 (fr) * | 1983-08-10 | 1986-01-17 | Ile De France | Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire |
| FR2574795B1 (fr) * | 1984-12-18 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide |
| FR2584401B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique |
| US5260319A (en) * | 1989-12-26 | 1993-11-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
| US5227388A (en) * | 1989-12-26 | 1993-07-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
| FR2678266A1 (fr) * | 1991-06-28 | 1992-12-31 | Delagrange Laboratoires | Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques. |
| FR2699533A1 (fr) * | 1992-12-21 | 1994-06-24 | Mouhtaram Mohamed | Dérivés de N-((1,4-dialkyl-6-arylpipérazine-2-yl)méthyl)benzamides. (Isomères cis et trans) Propriétés pharmacologiques et applications. |
| FR2753376B1 (fr) * | 1996-09-18 | 1998-10-16 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et leurs applications therapeutiques |
| FR2762213B1 (fr) * | 1997-04-18 | 1999-05-14 | Synthelabo | Composition pharmaceutique a retention gastrique |
| US6169094B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-01-02 | Sanofi-Synthelabo | Compositions of (S) (-)-amisulpride |
| EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
| EP1633400A2 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
| FR2857263B1 (fr) * | 2003-07-09 | 2005-09-09 | Sanofi Synthelabo | Nouvelle composition pharmaceutique solide comprenant de l'amisulpride |
| MXPA06013163A (es) * | 2004-05-11 | 2007-02-13 | Pfizer Prod Inc | Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b. |
| CA2605447A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| CN101594878A (zh) | 2006-09-18 | 2009-12-02 | 雷普特药品公司 | 通过给予受体相关蛋白（rap）-缀合物对肝病症的治疗 |
| US7825156B2 (en) * | 2007-02-02 | 2010-11-02 | Copharms | Method of treating bipolar depression with a benzamide derivative |
| WO2009156889A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Pfizer Inc. | Diaryl compounds and uses thereof |
| US20100105755A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-04-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide modulators of dopamine receptor |
| PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| CN101898991B (zh) * | 2009-05-31 | 2013-09-25 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法 |
| CN101628886B (zh) * | 2009-08-25 | 2012-12-12 | 北京紫萌同达科技有限公司 | 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法 |
| AU2014202535B2 (en) * | 2010-03-11 | 2016-05-26 | Acacia Pharma Limited | The use of amisulpride as an anti-emetic |
| GB201004020D0 (en) | 2010-03-11 | 2010-04-21 | Acacia Pharma Ltd | New therapeutic use |
| AU2016216578B2 (en) * | 2010-03-11 | 2017-11-23 | Acacia Pharma Limited | The use of amisulpride as an anti-emetic |
| BR112012031959A2 (pt) | 2010-06-17 | 2015-09-22 | Lupin Ltd | um processo aperfeiçoado para preparação de amisulpride |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN103304453A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-18 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸 |
| CN103319384A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-25 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 制备2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的方法 |
| CN103450058B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-10-14 | 广安凯特医药化工有限公司 | 一种氨磺必利酸的制备方法 |
| CN104725292B (zh) * | 2015-03-23 | 2017-07-25 | 湖北荆江源制药股份有限公司 | 一种(s)(‑)‑氨磺必利的制备方法 |
| GB201618425D0 (en) * | 2016-11-01 | 2016-12-14 | Acacia Pharma Ltd | method |
| MY205036A (en) | 2016-11-28 | 2024-09-28 | Lb Pharmaceuticals Inc | Psychotropic agents and uses thereof |
| US11377421B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-07-05 | Lb Pharmaceuticals Inc. | Psychotropic agents and uses thereof |
| CN106995397B (zh) * | 2016-12-12 | 2020-01-14 | 河北医科大学 | R-氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途 |
| GB201702250D0 (en) | 2017-02-10 | 2017-03-29 | Acacia Pharma Ltd | Method |
| US10369134B2 (en) | 2017-12-05 | 2019-08-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Nonracemic mixtures and uses thereof |
| MX2020005517A (es) | 2017-12-05 | 2020-11-09 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas. |
| CN110790693A (zh) * | 2018-08-02 | 2020-02-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利的制备方法 |
| WO2020247627A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Modified release formulations and uses thereof |
| USD1047552S1 (en) * | 2021-04-23 | 2024-10-22 | Krueger International, Inc. | Furniture leg with frame |
| CN116003304A (zh) * | 2023-02-08 | 2023-04-25 | 浙江皓华制药有限公司 | 一种氨磺必利的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| FR2313935A1 (fr) * | 1975-06-10 | 1977-01-07 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
| FR2244760B1 (da) * | 1973-09-25 | 1980-06-27 | Ile De France | |
| FR2299862B1 (en) * | 1975-02-07 | 1978-07-21 | Soc Et Scient Et Ind | Substd. N-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)benzamides - used as antiemetics, anti-ulcer agents and CNS active |
| FR2294698A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Synthelabo | Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
| DE2556457C3 (de) * | 1974-12-18 | 1981-02-12 | Synthelabo S.A., Paris | N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1978
- 1978-01-20 FR FR7801632A patent/FR2415099A1/fr active Granted
- 1978-12-07 BE BE1009179A patent/BE872585A/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-10 AR AR275115A patent/AR221354A1/es active
- 1979-01-10 BG BG043588A patent/BG31497A3/xx unknown
- 1979-01-10 BG BG042018A patent/BG31496A3/xx unknown
- 1979-01-11 ES ES476755A patent/ES476755A1/es not_active Expired
- 1979-01-11 IL IL56411A patent/IL56411A/xx unknown
- 1979-01-11 IN IN21/CAL/79A patent/IN150226B/en unknown
- 1979-01-11 YU YU50/79A patent/YU42172B/xx unknown
- 1979-01-12 PT PT69068A patent/PT69068A/pt unknown
- 1979-01-13 DE DE2901181A patent/DE2901181C2/de not_active Expired
- 1979-01-15 GR GR58090A patent/GR64431B/el unknown
- 1979-01-15 CH CH37379A patent/CH637927A5/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-15 NZ NZ189378A patent/NZ189378A/xx unknown
- 1979-01-15 LU LU80786A patent/LU80786A1/xx unknown
- 1979-01-15 AU AU43373/79A patent/AU528561B2/en not_active Expired
- 1979-01-16 RO RO7996297A patent/RO76393A/ro unknown
- 1979-01-16 SE SE7900380A patent/SE448874B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-16 MC MC791357A patent/MC1232A1/fr unknown
- 1979-01-16 RO RO79103170A patent/RO80311A/ro unknown
- 1979-01-17 GB GB791690A patent/GB2012765B/en not_active Expired
- 1979-01-17 GB GB8118999A patent/GB2083458B/en not_active Expired
- 1979-01-17 EG EG29/79A patent/EG14045A/xx active
- 1979-01-17 CY CY1201A patent/CY1201A/en unknown
- 1979-01-18 IT IT47706/79A patent/IT1164655B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-18 NO NO790180A patent/NO151320C/no unknown
- 1979-01-18 ZM ZM5/79A patent/ZM579A1/xx unknown
- 1979-01-18 DK DK020979A patent/DK158346C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-18 US US06/004,397 patent/US4294828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-19 FI FI790182A patent/FI71126C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 HU HU79SO1241A patent/HU179793B/hu unknown
- 1979-01-19 ZA ZA79219A patent/ZA79219B/xx unknown
- 1979-01-19 MX MX797669U patent/MX5793E/es unknown
- 1979-01-19 MX MX7911208U patent/MX7623E/es unknown
- 1979-01-19 PL PL1979224894A patent/PL118151B1/pl unknown
- 1979-01-19 CA CA319,969A patent/CA1101430A/en not_active Expired
- 1979-01-19 OA OA56717A patent/OA06156A/xx unknown
- 1979-01-19 CS CS79443A patent/CS226181B2/cs unknown
- 1979-01-19 AT AT0039879A patent/AT377977B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 PL PL1979212899A patent/PL116532B1/pl unknown
- 1979-01-19 JP JP54005483A patent/JPS6049192B2/ja not_active Expired
- 1979-01-19 NL NL7900457A patent/NL191707C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 SU SU792714652A patent/SU820659A3/ru active
- 1979-01-22 DD DD79210583A patent/DD141520A5/de unknown
- 1979-01-30 IE IE92/79A patent/IE47798B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-02-16 ES ES477782A patent/ES477782A1/es not_active Expired
- 1979-08-16 AR AR277738A patent/AR220574A1/es active
- 1979-11-06 PH PH23252A patent/PH15725A/en unknown
-
1980
- 1980-08-20 PH PH24465A patent/PH22287A/en unknown
-
1981
- 1981-10-09 US US06/310,336 patent/US4401822A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-04 YU YU254/83A patent/YU41278B/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK121/84A patent/HK12184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 SE SE8603773A patent/SE460968B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| US4301163A (en) | Amino-ether oxides and use thereof in therapy | |
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| US3706750A (en) | Pyrrylaminoketone derivatives | |
| FR2638161A1 (fr) | Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| DK158658B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| CH639078A5 (fr) | Amides derives d'acides carboxyliques-5 pyrimidiniques, leur preparation et medicaments les contenant. | |
| CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK165981B (da) | Isoxazolderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| FR2663929A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US4767767A (en) | 2-pyrrolidinylethyl-2-(7-trifluoromethyl-4-quinolyl-aminobenzoate having analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities | |
| KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| DK149889B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| CH665842A5 (fr) | Derives de la pyridine, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques les contenant. | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |