FR2678266A1 - Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques. - Google Patents

Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques. Download PDF

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Abstract

Nouveaux composés benzamides anxiolytiques répondant à la formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R est un radical alkyle ou alkényle, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, cyclopropylméthyle, m est égal à 1 ou 2 n est égal à 0 ou 1, leurs isomères optiques, et les sels d'addition formés par ces benzamides avec des acides organiques ou minéraux, physiologiquement acceptables.

Description

L'invention concerne de nouveaux composés doues de propriétés thérapeutiques, de formule générale (I)
Figure img00010001
dans laquelle
R est un radical alkyle ou alkényle, contenant de 1 à 4 atomes de
carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, cyclo propyl méthyle,
m est égal à 1 ou 2
n est égal à O ou 1.
Les isomeres optiques, dus à la présence d'un carbone asymetrique, font partie de l'invention au même titre que le racémique, ou que les sels d'addition formés par ces benzamides avec des acides organiques ou minéraux, physiologiquement acceptables.
La synthèse de ces composés, doués d'activité anxiolytique significative, peut être réalisée par réaction de l'acide 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzo7que de formule (II)
Figure img00010002

ou de l'un de ses dérivés reactifs, tels qu'un ester ou équivalent réactif et d'une amine de formule générale (III)
Figure img00020001
dans laquelle
R est un radical alkyle ou aikényle, contenant de 1 à 4 atomes de
carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, cyclopropylmethyle,
m est égal à 1 ou 2
n est égal à O ou 1 ou de l'un de ses dérivés réactifs, en présence ou non d'un agent condensant.
L'acide de formule (11). se prepare par exemple à partir de l'acide 2-methoxy 4-amino 5-éthylsulfonylbenzoîque, avec ou sans protection intermédiaire de la fonction para-amino.
Les propriétés exhibées par les composés de l'invention ont ete mises en évidence au moyen de tests pharmacologiques qui permettent de les comparer à des benzamides connus. Les résultats soulignent la perte des propriétés neuroleptiques (absence de propriétés dopaminolytiques sur les manifestations post-synaptiques de l'apomorphine, absence de propriétés dopaminolytiques presynaptiques par antagonisme de l'hypomotilité à l'apomorphine, et pas d'inhibition des stereotypies induites par l'apomorphine) et l'acquisition d'un effet anxiolytique (test du labyrinthe). L'absence d'interférences avec le système dopailnerglque supprime avantageusement les effets secondaires endocriniens et/ou neurologiques que l'on observe habituellement avec des composés de ce type.
L'art connu le plus proche consiste en des composés benzamides qui se distinguent chimiquement de ceux de la présente invention par la présence d'un radical 2-méthoxy au lieu de 2-hydroxy. On pouvait raisonnablement prévoir des propriétés similaires, pour des composés de structures aussi proches.
Mais contre toute attente, la demanderesse a découvert d'importantes différences d'activité, lorsque le radical 2-méthoxy était remplacé par un radical 2-hydroxyle.
Par exemple, le composé de l'exemple I décrit ci-après, c' est-à-dire le N-(l-éthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide est un remarquable anxiolytique, contrairement à 1'AMISULPRIDE, son plus proche homologue chimique, (c'est-à-dire le
N-(l-éthyl 2-pyrrol idinylméthyl) 2"mnthoxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide) dont il ne diffère que par le radical 2-méthoxy. Ce même composé de exemple I est par ailleurs dépourvu de la propriété neuroleptique qui caractérise 1'AMISULPRIDE.
La préparation des composés de l'invention est illustrée ci-après, à titre d'exemples.
Exemple 1 : N-(1-éthyl 2-pyrrolidinylmethyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthyl -su I fonyl benzami de.
Stade 1 : acide 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzoïque.
Dans un ballon de 2 litres, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, on a introduit 1000ml de pyridine et 259g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzolque. On a chauffé 5 heures à reflux, laissé reposer une nuit et versé la solution brune, en agitant, dans un bêcher de 5 litres contenant 1000ml d'eau et 660ml de lessive de soude à 40%.
Il y a eu séparation en deux phases. La phase inférieure a été acidifiée sans dépasser 20"C par 1000ml d'acide chlorhydrique (d=1,18).
On a laisse cristalliser le produit quelques heures au réfrigérateur et essore le précipité, qui a été lavé à l'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'ions chlorure dans les aux de lavage. Les cristaux ont éte sechés à l'étuve à 50"C pendant une nuit.
On a obtenu 153,5 g de produit (Rendement : 63%).
P.F.=2300C.
Le spectre RMN était compatible avec le produit attendu mais révélait la présence d'environ 4 ' de composé de départ.
Stade : 2 : 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzoate d'éthyle.
Dans un ballon de 2 litres, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on a introduit 900ml d'éthanol, 152g d'acide 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzoïque et, en filet, en laissant évoluer la température, 160 ml d'acide sulfurique.
On a chauffé la suspension à reflux (environ 87"C) pendant 11 heures, laissé reposer une nuit et evaporé sous vide environ deux tiers de la solution. On a ainsi obtenu une suspension qui a été versée par portions, en agitant, dans un bêcher de 5 litres contenant 2 litres d'eau et 290g de bicarbonate de sodium. A la fin de la coulée, le pH de la suspension était 7.
On a laisse reposer une nuit au réfrigérateur et filtré le précipité qui a été lave jusqu'à neutralité de la dernière eau de lavage. On a séché les cristaux à l'étuve à 50"C. On a obtenu 98,5g de produit (Rendement 58%).
P.F. =1390C.
Le spectre RMN était compatible avec la structure du produit attendu.
Stade 3 : N-(i-éthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthyl sul fonyl benzamide.
Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on a introduit 52g de 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzoate d'ethyle, 450ml de xylène et 24,3g de 1-ethyl 2-aminomêthyl pyrrolidine. On a chauffé 16 heures à reflux (environ 123"C), refroidi, soutiré la solution xylénique supérieure et empâté la gomne restant au fond du ballon avec environ 100ml de méthanol à l'ébullition. Des cristaux se sont formés. On a refroidi la suspension puis essoré le précipité, qui, après lavage avec un minimum de méthanol, a été séché à l'étuve à 50 C. On a obtenu 45,1g de produit (Rendement : 67%).
P.F.=199 C.
Ce produit a été dissous à chaud dans 500ml d'eau. La solution chaude a été filtrée en présence de charbon végétal puis le filtrat, après passage au travers d'un filtre millipcre 0,22u, a été mis au repos une nuit au réfrigérateur.
Les cristaux formés ont été essorés, lavés oeux fois avec un minimum d'eau glacée et séchés à l'étuve à 50 C.
On a obtenu 27,8g de produit (Rendement : 41%).
P.F.=2000C.
Analyses
calculé trouvé corrigé
H20% 0,2 titre 100 100,4 100,6
N % 11,82 11,65 11,67
S % 9,01 9,04 9,06
Exemple 2 : Chlorhydrate de N-(1-cyclopropylméthyl 2-pyrrolidinylmêthyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.
Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitdteur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on a introduit 63g de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzoate d'éthyle, 550ml de xylène et 35,4g de 1-cyclopropylmethyl 2-dminomethyl pyrrolidine. On d chauffé 15 heures 30 à reflux (environ 1230C), refroidi à 20 C et décanté le xylène.
La gomme residuelle a été dissoute dans 200ml d'éthanol à 65 C. On a refroidi la solution à 20 C et ajouté lentement de ltethanol chlorhydrique (6 N) jusqu'à pH=1.
On a amorcé la cristallisation puis refroidi la suspension dans un bain de glace pendant 4 heures 30.
Le précipite a été essoré, lavé trois fois avec 40ml d'éthanol et séché à l'étuve à 50 C. On d obtenu 54g de produit (Rendement = 56%).
P.F.= 1900C.
Analyses
calculé trouvé corrigé
Perte de poids à 100 C 0,14%
HCl % 8,72 8,67 8,68
S % 7,67 7,65 7,66 titre 100 98,2 98,3
Exemple 3 : N-(1-dllyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthyl sul fonyl benzamide
Dans un tricol de 500ml muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on a introduit 120ml de butanol, 40,5g de triéthylamine préalablement séchée sur potasse, 289 de 1-allyl 2-aminométhyl pyrrolidine puis 54g de 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzoate d'éthyle. La suspension a été chauffée au reflux pendant 20 heures (au bout de 7 heures, il restait environ 30% d'ester de départ).Le milieu a été repris dans 200ml d'eau puis on a distillé l'azèotrope eau-butanol (T eb=93 C). Le residu a été dilué avec 100ml d'eau (pH=9). Le produit a été extrait dans 120ml de chlorure de méthylène, séché sur sulfate de sodium, puis le milieu a été concentré jusqu'à poids constant (55g). Le résidu a été repris dans 100ml d'éthanol absolu. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'éthanol et séchés à 50 C pendant une nuit. On a obtenu 32,59 de produit (Rendement : 44%) - P.F.: 162-163 C.
A partir du filtrat, on a obtenu un deuxième jet : 7,19 de produit (Rendement total : 54%).
Les 39,69 de produit ont été repris à chaud dans 180ml d'ethanol absolu
La solution a eté filtrée sur noir et refroidie.
Les cristaux formés ont été essores, lavés à l'éthanol et séchés à 50 C pendant une nuit.
On a obtenu 32,59 de produit (Rendement de recristallisation : 82%.
Rendement total : 44%).
P.F.= 166- 167 C.
Eau = 0,5S
Dosage (courbe) : M.M. = 370,5
Exemple 4 : Chlorhydrate de N-(1-éthyl 3-pyrrolidinyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.
Stade 1 : Acide 2-acétoxy 4-acétamino 5-éthylsulfonyl benzoïque.
Dans un ballon de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on a introduit 306ml d'anhydride acétique et 102g d'acide 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzoïque. On a ajouté 3,3ml d'acide sulfurique (d= 1,84) à cette suspension. Il y a eu échauffement (la température passant de 20 à 45 C).
Le milieu est devenu ordnge et s'est un peu épaissi. On a chauffe à 80-90 C, pendant 4 heures. Il y a eu aissolution du produit vers 80-90 C. Le mélange réactionnel a été versé dans 1,5 litre d'eau et de glace. D'abord liquide, le produit a cristallisé peu à peu. Il a été essore, lavé avec 300ml d'eau et séché à l'étuve à 60"C pendant une nuit. On a obtenu 107g de produit (Rendement : 78%).
Dosage (KOH) : M.M. = 305,5.
RMN : compatible avec 9% molaire d'acide acétique.
Stade 2 : Chlorhydrate de N-(1-éthyl 3-pyrrolidinyl) 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide.
Dans un tricol de 2 litres, muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à double enveloppe, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on a introduit 400ml de tétrahydrofuranne sec et 86g d'acide 2-acetoxy 4-acétamino 5-éthylsulfonyl benzoïque à 90%, puis ajouté 39g de carbonyldiimidazole à 98%, à la température ambiante. De 23 C, la température est passee à 21 C. Le milieu s'est un peu épaissi et il y a eu un léger dégagement de gaz carbonique. On a chauffé à 40-45 C. Il y a eu alors un net dégagement de gaz carbonique et dissolution totale. On a chauffé une demi-heure à 40"-45"C puis chassé tout le gaz carbonique avec un courant d'azote que l'on a fait passer pendant 1 heure. Le milieu s'est de nouveau cristallisé.On a alors coule, en 10 minutes environ, à la tempérdture ambiante, 27g de N-ethyl 3-aminopyrrolidine.
La température est passée de 23 à 38 C et il y a eu dissolution totale.
On a agité une aemi-heure, puis chauffe au reflux pendant 14 heures.
La masse réactionnelie s'est nettement colorée.
On a éliminé le solvant sous vide, à l'évaporateur rotatif, jusqu'à poids constant.
On a obtenu 180g d'une huile noirâtre visqueuse qui a été reprise dans 200ml d'ethanol chlorhydrique sec. On a chauffé 2 heures au reflux, refroidi et laissé cristailiser une nuit. Le précipité a été essoré, lavé avec 50ml d'éthanol et séché une nuit à 50 C. On a obtenu 24,2g d'un produit beige.
Les jus ont été concentrés jusqu'à poids constant : 90g, puis repris ans 20 mi d'éthanol absolu. Le produit a cristallisé lentement. Il a éte essoré, lavé avec 20ml d'éthanol et séche une nuit à 500C.
On d obtenu 13,59 de produit.
Les 37,7g de produit ont été dissous à chaud dans 113ml d'éthunol à 90%.
La solution a été filtrée sur noir puis sur verre fritte n04. On a laissé cristalliser le produit puis on l'a essoré, lavé avec 15ml d'éthanol à 90% et séché une nuit à 50 C.
On a obtenu 30,5g (Rendement total : 35%).
P.F. = 195-197 C.
RMN : compatible.
Dosage (Ag N03) = 387,5.
Eau : 1,8%
Exemple 5 : N-(1-éthyl 3-piperidinyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.
Stade 1 : N-(i-éthyl 3-piperidinyl) 2-méthoxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.
Dans un tri col de 3 litres, muni d'un agitateur étanche, d'un thermomètre, d'un réfrigérant ascendant, d'une ampoule à brome et d'une arrivée de gaz, on a introduit 130g d'acide 2-methoxy 4-amino 5-éthyl- sulfonyl benzolque et 780ml de tétrahydrofuranne préalablement séché.
L'appareil a eté purge à l'argon, puis on a ajouté 81g de carbonyldiimidazole, en 3 minutes. L'acide stest dissous rapidement tandis que du gaz carbonique se dégageait. Le milieu a été chauffé 30 minutes entre 35 et 400C, puis encore 30 minutes, entre 40 et 45 C, sous argon.
Apres refroidissement à 2G C, on a introduit un solution de 65g de
N-éthyl 3-amino pipéridine à 98% dans 195ml de tétrahydrofuranne, en 10 minutes, en maintenant la température à 20 C.
On a maintenu I 'agiLation pendant 1 heure à la température ambiante (22 C) et pendant 1 heure à la température de reflux (66 C). Le tétrahydrofuranne a été élimine à l'évaporateur, sous vide, jusqu'à poids constant.
On a obtenu 266g de produit.
Poids théorique : 369 + 2(68) x 0,5 = 252,59.
Les 266g de produit ont été dissous dans 400ml de chlorure de méthylène.
La solution obtenue a été extraite par 2 fois 5GOml puis 1 fois 250ml d'eau.
La solution aqueuse d été extraite par 200ml de chlorure de méthylène puis la phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium. Le chlorure de méthylene a été éliminé à l'évaporateur rotatif, sous vide, jusqu'à poids constant.
On a obtenu 221g de produit (Rendement : 87,5%).
M.M.(H2S04/potentiometrie) : 447 (0,49 mole de benzamide).
Stade 2 : N-(i-éthyl 3-pipéridyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzdmide.
Dans un tricol de 3 litres muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre et d'une drrivée plongeante de gaz, on a introduit les 221g de N-(1-éthyl 3-pipéridyl) 2-methoxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide brut obtenu au stade 1 et 1000ml d'acide acétique. La solution obtenue a été chauffee au reflux, tout en faisant passer un courant d'acide bromhydrique gazeux. La température du milieu était de 115 C. Après 2 heures de passage d'acide bromhydrique dans la solution au reflux et 2 heures d'agitation et reflux, l'analyse d'une prise d'essai a indiqué que la déméthylation n'etait pas terminée.
Le courant d'acide bromhydrique a encore été maintenu pendant 3 heures, sous agitation et reflux. 190 g d'acide bromhydrique ont été utilisés au total.
La solution abandonnée une nuit à 20 C, s'est séparée en deux phases liquides.
L'acide acétique a été éliminé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. On a obtenu 293g d'une pâte rougeâtre qui a été reprise par 350ml d'éthanol absolu, donnant 650ml d'une solution contenant 0,754 ions bromure.
On a préparé une solution d'éthylate de sodium, à partir de 17,5g de sodium et 400ml d'éthanoi absolu, qui a été ajoutee à la solution de bromhydrate obtenue précédemment. Après refroidissement à 10 C, 35g de précipité de bromure de sodium ont ete essores.
Une pdrtie de l'éthanol a été éliminée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. Il restait environ 300ml d'une solution épaisse qui a eté abandonnée 2 jours à 20 C. Apres refroidissement rdpide à 15 C, la base cristallisée a té essorée et lavée à l'éthanol froid jusqu'à obtention de jus incolores.
On a obtenu 74g de produit. (Rendement : 42,5%).
Dosage par H2S04 / potentiométrie : pureté = 86%.
Les 74g de base obtenus et 8g de base obtenus dans un autre essai, ont été dissous dans 160ml d'eau bouillante.
La solutiun bouillante a éte filtrée sur 3g de noir. La base a cristallise à froid, après amorce.
Après refroidissement à 150C pendant 2 heures, la base a éte essoree, lavée à l'eau glacée jusqu'à élimination des ions bromure, puis séchée une nuit à 400C.
On a obtenu 64g de produit (Rendement de recristallisation : 78X).
Spectre RMN : conforme avec 1,5 mole d'eau.
La base a été reprise dans 120ml de méthanol à 20 C. Elle a été pulvérisée au mortier dans le méthanol, puis essorée, lavée au méthanol jusqu'à obtention de jus incolores puis séchée 2 jours à 40 C.
On a obtenu 55g de produit (Rendement total : 28,5%)
Eau : 0,6S M.M. (H2 SO4/potentiométrie) = 361.
P.F. : 161 - 162 C.
Spectre RMN : conforme.
Exemple 6 : N-(1-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzåmide.
Dans un tricol de 1 litre muni d'unagitateur étanche, d'un réfrigérant, et d'un thermomètre, on a introduit 91 g de 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzoate d'éthyle, 260ml de butanol, 67,5g de triethylamine, et 38g de N-méthyl 2-aminomethyl pyrrolidine distillée.
La solution obtenue a été portee à reflux pendant 1 heure 30, et on a observe une cristallisation dans le milieu reactionnel. On â maintenu le reflux pendez encore 2 heures.
Le précipité a été filtré, et repris dans 100ml d'éthanol, puis essoré et lavé à l'éthanol (50ml), et enfin séché à l'étuve ventilée pendant une nuit à 45 C.
On a obtenu 82,5g de produit (rendement : 72,5%).
On d procédé à une recristallisation de la base, en la dissolvant dans 248ml (3 volumes) de diméthylformamide. La solution obtenue a été filtrée en présence de 1g de noir végétal, à chaud. Au refroidissement, le produit très finement cristallisé. On l'a essore et lavé à l'éther jusqu'à obtention de jus clairs, puis on l'a laissé secher à l'air.
On a obtenu 65g (rendement 79 ) de produit.
Spectre RMN : compatible avec la structure attendue mais présence de diméthyl formmide.
La base a été reprise dans 3 volumes d'eau et 30 ml d'acide acétique. La solution, légèrement colorée a été filtrée sur noir végétal. La base a été reprécipitée par 52ml d'ammoniaque, essorée sur verre fritté, lavée à l'éau, et séchée à l'étuve (45 C) pendant une nuit.
On a obtenu 58g de produit. (rendement 89%).
Rendement total de la réaction : 51%.
PF= 260 - 265 C
Eau : 0,43%
Spectre RMN : compatible avec la structure attendue
Exemple 7 : Chlorhydrate de N-(1-éthyl 2-pipéridinylméthyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide.
Dans un tricol de 1 litre, muni d'une agitation étanche, d'un réfrigérant ascendant, et d'un thermomètre, on a introduit 76,5g de 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzoate d'éthyle, 230ml de butanol, et 43g de 1-ethyl 2-aminomethyl pipéridine (à 93%). La suspension obtenue a été chauffée à reflux (1180C). L'ester s'est dissous après 30 minutes de chauffage. Le benzamide a commencé à précipiter après 5 heures de reflux. Celui-ci a été maintenu pendant 11 heures.
Après refroidissement à 10 C on a essoré le précipité, on l'a lavé avec 100ml de butanol froid (15 C) puis 100ml d'éthanol absolu à 15 C. on l'a séché une nuit en étuve à 40 C.
Poids obtenu : 63,5g Rendement : 61,5%
PF : 218 C MM -potentiométrie : 378
Spectre RMN : conforme à la structure attendue
Eau : 0,7%
Dans un ballon de 500 ml, on a dissous 60g du composé obtenu, dans 145ml d'ethanol bouillant. On a ajouté 53ml de solution diethanol chlorhydrique (3N) avec 60ml d'éthanol absolu. On a éliminé un leger insoluble, par filtration à chaud sur 1g de charbon végétal activé, et laissé refroidir le filtrat à 100C en 1 heure. Le chlorhydrate a cristallisé lentement ; on l'a essoré, lavé à l'éthanol absolu à 15 C, jusqu'à obtention ae jus incolore.
Poids obtenu : 58,5g Rendement : 89%
Spectre RMM : conforme à la structure attendue
Après une nouvelle cristallisation dans l'méthanol à 95%, le chlorhydrate a été séché 48 heures en étuve ventilée à 2O0C, pulvérisé, puis séché à nouveau 2 heures à 400C.
Poids obtenu : 44,5g Rendement : 75,5% (68,5% base)
PF : 220 C
Eau : 0,3%
Exemple 8 : N-(1-éthyl 2-pyrrolidinylmethyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthyl sulfonyl benzamide, lévogyre.
Stade 1 : 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzoate de methyle.
Dans un tricol de 3 litres, on a chargé 176g d'acide 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzoïque, et 880ml d'acétone, à température ambiante.
On a observe usie légère dissolution de l'acide.
On a ajouté 48 g de carbonate de potassium, et, sous agitation, on a coulé 100g de sulfate de méthyle dans la suspension. Sous vive agitation, on a porté doucement à reflux (560C), et on l'a maintenu 5 heures. Le milieu s'est épaissi au cours de la réaction.
On a refroidi avec un bain d'eau glacée et on a versé la suspension épaisse sur 3 litres d'eau glacée en agitant. L'ester précipite a été essoré sur verre fritté, et lavé à leau jusqu'à disparition des ions sulfate.
Le produit humide a été refroidi par reprise dans 2 litres d'eau glacée, et placé dans un bain de glace. On a dmené le pH à 9 avec de la lessive de soude à 30%, sans dépasser la température de 10 C.
On a filtré avec du noir de carbone et refroidi le filtrat vers 5 C; sous agitation, on a ajoute de l'acide chlorhydrique (d=1,18) pour amener le pH à 2.
L'ester precipité a cristallisé. On a essore sur verre fritté, lavé à i'eau jusqu'à disparition des ions chlore, et séché en étuve ventilez à 60 C pendant 5 heures.
Poids = 159g (rendement 85%)
PF = 153-154"C
Spectre RMN (DMSO) : conforme à la structure attendue.
Stade 2 : 2-hydroxy 4-acêtamino 5-éthylsuifonyl benzoate de méthyle.
Dans un tricol de 3 litres muni d'un agitateur etanche, d'un thermomètre, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome, on a introduit 192g de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzoate de methyle, puis 384ml d'anhydride acétique. On a chauffé au bain d'eau à 50 C, sous agitation, puis on a coulé 1,5ml d'acide sulfurique (d = 1,84) goutte à goutte, en 15 minutes. La température s'est élevée à 600C. On a retiré le bain d'eau, et laissé refroidir sous agitation pendant 1 heure. On a versé le mélange réactionnel sur 1 kg de glace, et essoré le précipité obtenu. On l'a séché une nuit, à 50 C. Le gateau humide a été traité par de l'eau alcalinée à la soude avec precautions. On a obtenu 200g (rendement 89%) de produit.
Le spectre RMN a révélé la structure attendue, mais aussi la présence de 8% d'acide N-acétylé.
Point de fusion : 156 C.
Stade 3 : N-(1-éthyl 2-pyrrolidinylmethyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide, levogyre.
Dans un tricol de 500ml, muni d'un agitateur étanche, d'un thermomètre, et d'un réfrigérant à reflux, on a chargé 60,2g de 2-hydroxy 4-acetamino 5-ethylsulfonyl benzoate de méthyle. On a ajouté 28,16g de 1-ethyl 2-aminométhyl pyrrolidine lévogyre, dissoute dans 120ml de butanol. On a obtenu une bouillie epaisse, que l'on a chauffe doucement, et porté à reflux pendant 5 heures.
Le précipité obtenu a été recueilli, essoré, lavé à l'méthanol jusqu'à obtention de jus incolores (3x60ml), puis séché à l'étudie à 60 C pendant la nuit.
On a obtenu 47,5g de produit (rendement 59,8%) sous forme de poudre jaunie pâle.
Spectre RMN : conforme
Point de fusion : 153 C.
Stade 4 : chlorhydrate de N-(i-éthyl 2-pyrrolidinylmethyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide, levogyre.
Dans un tricol de 500ml muni d'une agitation étanche, d'un réfrigérant à reflux, d'une ampoule à brome, et d'un thermomètre, on a chargé les 47,5g de base obtenue au stade précédent et 70 ml d'êthanol. On a coulé 52,5ml (13g) d'éthanol chlorhydrique 6,8N, lentement. La suspension obtenue a été chauffée au bain d'huile, sous agitation, à 30 C, jusqu'à dissolution, puis portee a reflux pendant 15 minutes. Au bout de 5 minutes, un précipité est apparu. On a ajouté 50ml d'ethanol absolu et laissé 10 minutes à reflux, avant refroidissement.Le precipité a été essoré, lavé avec 3x50ml d'ethanol, jusqu'à l'obtention de jus incolores, puis séche en étuve ventilée à 40"C pendant une nuit. On a obtenu 40g de produit.
Point de fusion : 219"C
Spectre RMN (dans dimethylsulfoxyde) : conforme.
Exemple 9 : N-(1-éthyl 2-pyrrolidinylmethyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthyl- sulfonyl benzamide, dextrogyrt, et chlorhydrate.
Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre, et d'un agitateur étanche, on a introduit 35,2g de 1-ethyl 2-aminométhyl pyrrolidine dextrogyre, dans 223ml de butanol. On a ajouté, par portions, 75,2g de 2-hydroxy 4-acétamino 5-ethylsulfonyl benzoate de méthyle, et porté à reflux la bouillie obtenue, pendant 5 heures. On a laissé reposer la nuit, en ayant amorce la cristallisation.
On a remis l'agitation pendant une heure, puis essoré le précipité obtenu. On l'a lavé à l'alcool absolu, séché à l'étuve pendant 2 heures à 50 C. On a obtenu 40g de produit (rendement 40%).
On a rassemblé le précipite de deux opératiuns soit 49g et on les a dissous dans du chlorure de méthylène. On a filtré l'insoluble et concentré le filtrat à sec. On a répété 2 fois l'opération, puis recristallisé le produit dans 98ml d'éthanol absolu.
On a obtenu, après essorage, lavage par 2 x 50ml d'éthanol absolu, et séchage, 44g de cristaux blanc rose.
Point de fusion : 153 C.
Spectre RMN : conforme (dans le diméthylsulfoxyde)
On a préparé le chlorhydrate de la même façn qu'à l'exemple 8, et obtenu 35,5g (rendement 82%).
Point de fusion : 219"C
Après recristallisation dans 2 volumes d'eau, et filtration sur noir de carbone, le produit a été essoré, lavé avec 20ml d'eau glacée, et séché 5 heures en étuve ventilée à 50 C.
On a obtenu 30g de poudre blanche.
RMN : conforme à la structure attendus
Eau : 0% AgN03: 386,8 - 391,5.
Exemple 10 : N-(1-isopropyl 2-pyrrolidinylmethyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
Stade 1 : 1-isopropyl 2-acetylaminomethyl pyrrolidine
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, et d'un thermomètre, on a introduit 354g d'isopropylamine et 198g d'acéto clopentyl. Il y a eu dissolution , et la tempéracure est descendue à 13 C. On l'a laissé remonter à 20"C en une heure, puis on a chauffé pendant 24 heures à 35 -40 C.
Après refroidissement à 20 C, on a coulé une solution de 124,4g de potasse en pastilles (à 90%), dans 500ml de méthanol. Le précipité de chlorure de potassium a éte filtré, et lavé par 3 fois 100ml de méthanol.
Après évaporation du methanol et de liexces d'isopropylamine à l'évaporateur rotatif, on a distillé le résidu sous vide. On a obtenu 100,1g de produit (rendement 54,3%).
P ébullition : 102-llO"C sous 0,2 mm de mercure
Spectre RMN : compatible avec la structure attendue.
Stade 2 : 1-isopropyl 2-aminométhyl pyrrolidine
Dans un ballon ae 1 litre équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant, d'un agitateur, et d'une ampoule à brome, on a introduit 250 ml d'acide chlorhydrique (d=i,18) Ut 200ml d'eau. On a coulé 100g de la pyrrolidine obtenue an stade précédent, en 15 minutes, en laissant évoluer la température. Puis on a chauffe.
Après 6 heures de reflux à 107"C, on a évaporé les trois quarts de la solution, sous vide. L'huile résiduelle a été diluée par 100ml d'eau, et la solution, alcalinisée par 150ml de lessive de soude, sous agitation, et els refroidissant au bain d'eau pour ne pas dépasser 300C. Puis on a relargué l'amine en ajoutant par portions 100g de pastilles de soude.
Après extraction de l'amine par 200ml d'éther, les eaux ont été réextraites par 100ml d'éther.
Les solutions éthérées ont été séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, évaporées, et le résidu a été distillé sous vide.
On a obtenu 52,5g (rendement : 68%) d'amine.
P ébullition : 70-75 C sous 10-12mm de mercure.
Spectre RMN : compatible avec la structure proposée,
20 = 1,466
D
Stade 3 : N-(1-isopropyl 2-pyrrolidinylmethyl) 2-hydroxy 4-amino5-éthylsulfonyl benzamide
Dans un ballon ae 1 litrt, équipe d'un thermomètre, d'un réfrigérant, et d'un agitateur, on a mélangé 52g de 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzoate d'éthyle, 27g de 1-isopropyl 2-aminométhyl pyrrolidine et 450ml de xylène. On a chauffé 22 heures 30, à reflux (130 C).
Après refroidissement à 200C on d décanté le xylène, et repris la masse gommeuse résiauelle par 20Oml de méthanol, n agitant 1 heure 30 à 2O0C.
On a filtré, lavé 2 fois par 50ml d'isopropanol, et séché le produit obtenu, à 50 C.
Les 47g de cristaux (rendement 67%) ont été purifiés par dissolution dans 250ml d'eau bouillante. La solution a été traitée avec 5g de charbon végétal, puis filtrée à chaud. Le filtrat a été glacé pendant 2 heures, t les cristaux obtenus ont été filtrés et lavés avec un peu d'eau glacée.-
Après séchage à l'étuve, on a procede à une nouvelle dissolution dans l'eau bouillante (210ml), filtration sur filtre Whatman, et glacage pendant 2 heures. Les cristaux ont été filtrés, laves à l'eau glacée, et séchés 2 jours à 50 C.
On a obtenu 34,5g. (rendement : 49,2%), de monohydrate.
PF: 185 , puis 175 C
Analyse : théorie
N = 10,71% 10,83
S = 8,32% 8,26
Titre = 99,6%
Eau = 4,7% 4,65
Spectres RMN et IR : compatibles avec la structure attendue.
Exemple 11 : Chlorhydrate de N-(1-propyl 2-pyrrolidinyl méthyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
Stade 1 : N-(1-propyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2-hydroxy 4-acétamino- 5-éthyl sul fonyl benzamide
Dans un tricol de 500ml muni d'une agitation étanche, d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre, et entouré d'un bain d' huile, on a charge 31g de N-propyl 2-pyrrolidine mêthylamine en solution dans 182ml de butanol. Sous vive agitation, on a ajouté, par portions, 60g de 2-hydroxy 4-acétamino 5-éthylsulfonyl benzoate de méthyle, en 10 minutes. La température s'est élevée de 100C.
La suspension a été portée à reflux, sous agitation, pendant 5 heures.
La solubilisation est intervenue vers 70 C.
En fin de réaction, des cristaux sont apparus. Après une nuit de repos, on a essoré le précipité sur verre fritté, lavé à l'êthanol absolu (3x50m,) jusqu'à décoloration du filtrat. On a séché a l'étuve, à 6O0C, pendant 4 heures, la poudre blanche obtenue.
Poids = 53,7g (rendement 65%)
Spectre RMN (DMSO) : conforme à la structure attendue.
Stade 2 : N-(1-propyl 2-pyrrolidinylmethyl) 2-hydroxy 4-amino 5-ethyl sul fonyl benzamide
Dans un tricol de 500ml, muni d'une agitation étanche, d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre, et d'un bain d' huile, on a chargé 39g de
N(1-propyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2-hydroxy 4-acétamino 5-éthylsul fonyl benzamide, et 117ml (3 volumes) d'éthanol absolu.
Dans la suspension, on a coulé 24,15ml d'acide chlorhydrique (d=1,18) et on a porté à reflux, sous agitation, pendant 15 minutes. Vers 6O0C, une solubilisation partielle s'est produite. On a éliminé le solvant par distillation sous vide partiel.
On a repris le solide pâteux par 80 ml d'eau glacée, et amené le pH à 9 pdr de l'ammoniaque à 20% dans l'eau. Le solvant a été élimine sur rotavapeur jusqu'à apparition des cristaux (50ml de distillat eau/solvant).
La base a été extraite par 3x150ml de chlorure de methylene, et les extraits, séchés sur sulfate de magnésium, ont été distillés sous vide partiel.
Le résidu a éte recristallise dans 2 volumes atisopropanol.
Poids obtenu = 35g
Stade 3 : Chlorhydrate de N-(i-propyl 2-pyrrolidinylméthyl) 2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
On a solubilisé les 35g de produit obtenu au stade précédent, dans 2 volumes d'éthanol absolu, et ajouté du gaz chlorhydrique en quantité suffisante pour former le chlorhydrate.
On a refroidi, et essore le précipité. On l'a lavé par 2x30ml d'éthanol absolu, et séché dans une étuve ventilée à 40"C pendant une nuit.
On a obtenu 30g de produit (rendment : 80%)
Après recrista1.lisation dais deux volumes d'eau, à chaud, on a essore les cristaux, et on les a laves par 20ml d'eau glacée. On les a séchés en étuve ventilée (30"C) pendant 24 heures.
Poids = 28g
PF Kofler : 179"C
Spectre RMN : compatible avec la structure attendue.
Les composés selon l'invention ont fait l'objet de tests comportementaux prdtiqués chez l'animal (rat).
La toxicité des composés de l'invention est compatible avec un usage therapeutique, car elle est particulièrement faible.
La DL50 a eté déterminée par voie veineuse et évaluée, chez la souris mâle, selon la méthode statistique de Bliss. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I.
A titre de comparaison, la toxicité de l'AMISULPRIGE, dans les mêmes conditions, est de 56 mg/kg, soit Environ six fois supérieure.
TABLEAU I
Figure img00200001
<tb> <SEP> Exemple <SEP> DL50 <SEP> -IV., <SEP> mg/kg
<tb> 1 <SEP> 313 <SEP> [275-356] <SEP> - <SEP> 324 <SEP> [281-374] <SEP>
<tb> 2 <SEP> 197 <SEP> [170-228] <SEP> - <SEP> 194 <SEP> [174-217] <SEP>
<tb> 3 <SEP> 372 <SEP> [345-399] <SEP> - <SEP> 362 <SEP> [348-375] <SEP>
<tb> 4 <SEP> 457 <SEP> t441-4733 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 568 <SEP> 0498-6363 <SEP> - <SEP> 619 <SEP> 0519-8413 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 325 <SEP> t299-3593 <SEP> - <SEP> 338 <SEP> [329-349] <SEP>
<tb> 7 <SEP> 357[268-403] <SEP>
<tb>
Test du labyrinthe surélevé
On mesure l'activité exploratoire de rats mâles WISTAR dans un labyrinthe en croix, surélevé du sol, comportant deux bras fermés avec protection vis- -vis du vide, et deux bras ouverts sans protection.
(PELLOW et colt. J. Neurosci. Meth. 1985, 14, 149-157).
On enregistre le nombre d'entrées aans les bras ouverts (BO) et dans les bras fermes (BF), et le temps passé dans les bras ouverts. L'activite du rat est exprimée par le rapport
BO
R = x 100
BO + BF
Ce rapport R augmente donc avec le nombre d'entrées dans les bras ouverts et traduit l'effet anxiolytique de la substance préalablement administrée au rat, par voie intraperitonéale (Temps de latence : 30 minutes). On opère sur des lots de 16 rats, d'environ 200g, par rapport à des lots témoins n'ayant recu que le véhicule.
Le pourcentage d'augmentation de R est indiqué dans le tableau II.
TABLEAU II
Figure img00210001
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> Variation <SEP> de <SEP> R
<tb> <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 200% <SEP> de <SEP> 8 <SEP> à <SEP> 32mg/kg
<tb> <SEP> 4 <SEP> + <SEP> 232% <SEP> à <SEP> 4mg/kg
<tb> <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 237% <SEP> à <SEP> 16mg/kg
<tb> <SEP> 6 <SEP> + <SEP> 149% <SEP> à <SEP> 16mg/kg
<tb>
A titre de comparaison 1'AMISULPRIDE présente un effet nul, à toutes les doses variant de 0,125mg à 8mg/kg (sédatif au-delà).
Les homologues 2-methoxy des autres composés selon l'invention, présentent un effet nul, dans l'ensemble, de 0,5mg à 32mg/kg.
La substitution 2-hydroxy paraît donc bien liée à l'augmentation du rapport R.
Test antipunition de VOGEL
Ce modele anti puni ti on consiste à associer prise de boisson et punition par un choc électrique de faible intensité (VOGEL et coll.,
Psychopharmacology, 1971, 21, 1-7).
L'effet antipunition est mesuré par l'augmentation du nombre de chocs reçus après traitement par la substance à étudier. Les anxiolytiques tels que les benzodiazépines augmentent le nombre de chocs toléres.
Les résultats sont exprimés par les variations % du nombre de chocs par rapport aux témoins (10 rats).
TABLEAU III
Figure img00220001
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> Variation <SEP> du <SEP> nombre <SEP> de <SEP> chocs <SEP> Doses
<tb> <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 75% <SEP> 4mg/kg
<tb> <SEP> 4 <SEP> + <SEP> 46% <SEP> 4mg/kg
<tb> <SEP> 23% <SEP> 16mg/kg
<tb> <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 32% <SEP> 64mg/kg
<tb> <SEP> 6 <SEP> + <SEP> 50% <SEP> 16mg/kg
<tb>
L'activité anxiolytique déjà observée dans le test du labyrinthe se retrouve bien dans ce test, puisque l'ensemble des composés testés révèle un résultat de + 23 à + 75% de chocs acceptés par l'animal.
Examen des propriétés dopaminergiques.
Les composés selon l'invention ne présentent pas les propriétés dopaminolytiques postsynaptiques D2 ou presynaptiques rencontrées avec les 2-methoxy benzamides tels que l'AMISUIPRIDE et ses homologues.
1" - Propriétés dopaminolytiques postsynaptiques
L'apomorphine, agoniste postsynaptique, provoque chez le rongeur
hypothermie, redressements et stéréotypies.
Ces manifestations sont antagonisées par les 2-methoxy benzamides,
et notamment par l'AMISULPRIDE et les autres neuroleptiques.
Elles ne le sont pas par les composés de l'invention : l'effet de
8% seulement à 200mg/kg).
TABLEAU IV
Figure img00230001
<tb> <SEP> Antagonisme <SEP> de <SEP> l'apomorphine <SEP> chez <SEP> le <SEP> rongeur
<tb> <SEP> Composé <SEP> DE50mg/kg
<tb> <SEP> HYPOTHERMIE <SEP> REDRESSEMENTS <SEP> STEREOTYPIES
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 292 <SEP> 276 <SEP> effet <SEP> de <SEP> 8%
<tb> <SEP> à <SEP> 200 <SEP> mg/kg
<tb> amisulpride <SEP> 1,24 <SEP> 22,5 <SEP> 103
<tb> 2 - Propriétés dopaminolytigues presynapìiques
A faible dose, l'effet agoniste présynaptique de l'apomorphine
induit, chez le rongeur, de l'hypomotilite et ne provoque ni
mâchonnement, ni léchage.
Le blocage par les 2-methoxy benzamides de cet effet présynaptique
restaure la motricité spontanée initiale et provoque l'apparition
de mâchonnements et de léchages. C'est le cas des neuroleptiques
atypiques.
Ainsi, l'Amisulpride antagonise l'hypomotilitê due à l'apomorphine
avec une dose efficace 50, de 28pg/kg, alors que le composé 1 est
sans effet de 125pg/kg à 200mg/kg.
De même, l'Amisulpride fait reapparaitre les léchages à la dose de
2,7mg/kg et les morsures à celle de 5mg/kg, alors que le compose 1
est inactif de 0,25 à 200mg/kg.
Ces résultats précis mettent en évidence le fait que les composés de l'invention sont très différents de leurs homologues connus 2-méthoxy, et en particulier, qu'ils ne sont ni des neuroleptiques majeurs, ni des neuroleptiques atypiques.
Les composés selon l'invention, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être associés aux excipients usuels necessaires à l'obtention d'une forme galénique connue comprimés, gélules, suppositoires, ampoules, aerosols.
On peut administrer les médicaments obtenus par voie orale, rectale, ou parentérale.

Claims (8)

  1. REVENDICATIONS
    Figure img00250001
    1) Nouveaux composés benzamides substitués de formule générale (I)
    physiologiquement acceptables.
    benzamides avec des acides organiques ou minéraux,
    leurs isomères optiques, et les sels d'addition formés par ces
    n est égal à O ou 1,
    m est égal à 1 ou 2
    carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, cyclopropylméthyle,
    R est un radical alkyle ou alkenyle, contenant de 1 à 4 atomes de
    clans laquelle
  2. 2) Selon la revendication 1, le N-(1-éthyl 2-pyrrolidinylmethyl)
    2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulforyl benzamide et ses isomères optiques.
  3. 3) Selon la revendication 1, le N-(l-méthyl 2-pyrrolidinylméthyl)
    2-hydroxy 4-amino 5-éthylsulfonyl benzamide
  4. 4) Selon la revendication 1, le N-(1-ethyl 3-pyrrolidinyl)
    2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide
  5. 5) Selon la revendication 1, le N-(l-éthyl 3-piperidinyl) 2-hydroxy
    4-amino 5-éthyl sul fonyl benzamide.
  6. 6) Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des
    revendications 1 à 5, qui consiste à faire réagir l'acide de formule (Il)
    Figure img00260001
    ou l'un de ses derivés réactifs, ester ou équivalent réactifs, sur une amine de formule générale (III)
    Figure img00260002
    dans laquelle
    R est un radical alkyle ou alkényle, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, cyclo propyl méthyl e, m est egal à 1 ou 2 n est égal à O ou 1 ou l'un de ses dérivés réactifs, en présence ou non d'un agent condensant.
  7. 7) A titre de nouveaux medicaments anxiolytiques, les composés selon
    l'une quelconque des renvendications 1 à 5.
  8. 8) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent
    comme principe actif, au moins l'un des composés selon l'une
    quelconque des revendications 1 à 5, ou 7, joint à des excipients
    pharmaceutiquement acceptables.
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