WO1994000442A1 - Aryl-1 (o-alcoxyphenyl-4 piperazinyl-1)-2, -3 ou -4 alcanols, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments - Google Patents

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Patrick Houziaux
Jean-Pierre Riffaud
Patrick Saur
Bernard Danree
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Institut De Recherches Chimiques Et Biologiques Appliquees (I.R.C.E.B.A.)
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Definitions

  • AryL-1 (4-o-alkoxyphenyl-1-piperazinyl) -2, -3 or -4 alkanols, process for their preparation and their use for the preparation of medicaments.
  • the present invention relates to aryl-1- (o-alkoxy-phen l-4-piperazin 1-1) -2, -3 or -4 alkanols, their preparation process and their use for the preparation of medicaments, intended in particular to the treatment of dysuria in particular Linked to a urethral hypertonia, or to a benign enlargement of the Prostate.
  • the compounds of formula I below have very interesting pharmacological properties and a sufficiently low toxicity to allow their use in therapy.
  • the original pharmacological profile of these compounds makes it possible to envisage their use for the preparation of medicaments intended for the treatment of dysuria in particular linked to urethral hypertonia, or to benign enlargement of the prostate.
  • R. and R 2 , R ? identical or different are chosen from a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
  • - R. is chosen from a hydrogen atom, a group
  • - n is an integer varying from 1 to 3.
  • alkyl group is understood to mean a linear or branched hydrocarbon chain.
  • An alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms is for example a methyl, ethyl, propyl, isopro- pyle, butyle, isobutyle, tertiobut Le, pentyle.
  • it will be an ethyl or isopropyl group.
  • the compounds of formula I can also be in the form of addition salts, in particular with a pharmaceutically acceptable acid, mineral, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, or organic, for example citric, tartaric, malic, maleic, fumaric or methane sulfonic acid.
  • a pharmaceutically acceptable acid for example hydrochloric acid or sulfuric acid
  • organic for example citric, tartaric, malic, maleic, fumaric or methane sulfonic acid.
  • the compounds of formula I having an asymmetric carbon atom may be in the form of an individual enanti ere, or in the form of a racemic.
  • R- represents a hydrogen atom and the other a hydrogen atom or a methoxy group; R represents a lower alkoxy group and n is equal to 3.
  • EP 0395312, EP 0479546 and EP 0395313 is the derivative corresponding to formula I in which R .., R-, and R, simultaneously represent a hydrogen atom and R, represents an ethyl radical Consequently and according to a first aspect, the present invention aims to cover, as new products, the compounds of formula I mentioned above, in which R., R ? , R ,, R, and n have the meaning indicated above, on the condition however that when n is equal to 1 and R represents a hydrogen atom, R.
  • R and R do not simultaneously represent a hydroxy group respectively in position 3 and 4 on the phenyl ring, when R., R_ and R, simultaneously represent a hydrogen atom R, does not represent a methyl radical, and when n equal to 3, at least one of R .. and R-, represents a hydroxy group.
  • FR-2 073 326, EP 0395312, EP 0395313 and EP 0479546 are only presented as synthesis intermediates useful for the preparation of arylketone derivatives.
  • the present invention aims to cover the above-mentioned compounds of formula I in which R,., R- ,, R- ,, R, and n have the meaning mentioned above. , provided, however, that when n is equal to 1, R. and R-, do not simultaneously represent a hydroxy group in positions 3 and 4 respectively on the phenyl ring.
  • the invention also relates to medicaments, in particular useful in the field of urology in particular for the treatment of dysurias linked to urethral hypertonia or to benign prostatic hypertrophy, characterized in that they contain, as a principle active, at least one compound of the above formula (IA ) or One of its pharmaceutically acceptable salts, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, excipient or support.
  • medicaments in particular useful in the field of urology in particular for the treatment of dysurias linked to urethral hypertonia or to benign prostatic hypertrophy, characterized in that they contain, as a principle active, at least one compound of the above formula (IA ) or One of its pharmaceutically acceptable salts, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, excipient or support.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula ( IA ) can be obtained in known manner by bringing a solution of a compound of formula (IA ) into contact with a mineral or organic acid.
  • a hydrochloride by adding a titrated solution hydrochloric acid in an alcohol, to a solution of a compound of formula (IA).
  • addition salts can comprise 1 or 2 moles of salifying acid per mole of compound of formula ( IA).
  • the invention also relates to a process for the preparation of medicaments, in particular useful in the field of urology and in particular in the treatment of dysurias linked to urethral hypertonia or to benign prostatic hypertrophy, characterized in that it consists to incorporate, as active principle, at least one compound of formula (IA) above or one of its pharmaceu ⁇ tically acceptable salts, in a pharmaceutically acceptable vehicle, excipient or support.
  • a reducing agent such as for example sodium borohydride in a solvent such as for example ethanol.
  • X represents a halogen atom, preferably bromine or chlorine, on an o-alkoxy-phenyl-piperazine of formula (IV): in which
  • R has the same meaning as indicated above.
  • This reaction will preferably be carried out in the presence of a hydracid acceptor such as triethylamine in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • a hydracid acceptor such as triethylamine
  • a solvent such as tetrahydrofuran.
  • X represents a halogen atom, preferably bromine or chlorine on an o-alkoxy-phenyl-piperazine of formula (IV)
  • This reaction will preferably be carried out in the presence of a hydracid acceptor such as a tertiary enzyme, in particular triethylamine in a solvent such as THF, benzene or toluene, or in the absence of solvent, in non-racemic conditions.
  • a hydracid acceptor such as a tertiary enzyme, in particular triethylamine in a solvent such as THF, benzene or toluene, or in the absence of solvent, in non-racemic conditions.
  • X represents a halogen atom, preferably bromine or chlorine, for example according to the reaction scheme and the following reference:
  • the homogeneous medium is brought to reflux for 20 min, then cooled to 50 C. 615 g ( 5 mol ) of 2-bromo-propane are then added dropwise over 55 min and the reaction medium is maintained at reflux for 2 h.
  • the salts formed are filtered and washed with ethanol.
  • the alcoholic phase is evaporated under vacuum.
  • the reaction mixture is heated at reflux for 1 h.
  • the solubi Lization of the organic compound is noted.
  • the infrared spectrum conforms to the proposed structure.
  • reaction medium is poured onto ice, acidified with acetic acid, neutralized with sodium bicarbonate and then extracted with ethyl acetate; The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the white crystals are recrystallized from a mixture of heptane and isopropanol (55/45).
  • reaction mixture is taken up in 100 ml of ethyl ether.
  • crystals formed are discarded, then the ethereal phase is acidified.
  • the precipitate formed is filtered, washed with ethyl ether and dried under vacuum.
  • the crystals are recrystallized from a mixture of ethyl acetate and methanol (100/35).
  • the recrystallization yield is 99% for a product which melts at 210-215 ° C. and which is a single spot in TLC on SiO-, (CH 2 Cl 2 / Me0H 95/5)
  • the temperature is maintained at 20 C by an ice water bath. Shake for 8 h.
  • the limpid yellow medium becomes whitish; the appearance of a white precipitate is noted. Leave to stir for 1 hour.
  • the quality of the bromine alcohol obtained is checked by TLC on SiO 3, with CHCl, for eluent.
  • Enantiomeric excess is evaluated by H.P.L.C. on a chiral column (DA ⁇ CEL).
  • the white crystals which have precipitated are drained, washed with ethyl acetate and dried in an oven under vacuum over phosphoric anhydride.
  • This monohydrochloride melts at 178-179 C and is monotache in
  • the purity determined by argentimetry is 100%.
  • the infrared spectrum and the NMR spectrum conform to the proposed structure.
  • the rotary power is:
  • R-, 4-methoxy
  • This compound is obtained using experimental processes analogous to those described in Example 20, using the COREY chiralite auxiliary, R - (+) - 2-methyl-CBS-oxazaborolidine.
  • the crude formula, the molecular weight, the melting point and the AgNO titer are given in Table I.
  • mice were administered orally at a single dose in mice. Mortality was recorded for a period of 14 days. The results are expressed in the form of a lethal dose 50 (LD 50) in mg.kg "1.
  • LD 50 lethal dose 50
  • the products of the invention can therefore be used in human or veterinary medicine, in particular in the treatment of dysuria in particular linked to urethral hypertonia.
  • the products can be administered by general route (parenteral, oral, rectal) or topically in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, can be solid or liquid and can be presented, for example, in the form of injections, tablets, capsules, granules.
  • the dosage can vary within wide limits, in particular according to the type and severity of the condition to be treated and according to the method of administration.
  • compositions constitute an object of the invention.
  • Their preparation process is another. It consists in mixing with suitable excipients an effective dose of a compound of formula I.
  • the invention relates to the use of the compounds of formula I for the preparation of medicaments useful for the treatment of dysuria, in particular related to a benign enlargement of the prostate, or to urethral hypertonia.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I), dans laquelle R1, R2, R3 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy; R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone; et n est un nombre entier variant de 1 à 3; pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement des dysuries en particuier liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de la prostate.

Description

AryL-1 (o-alcoxyphényl-4 pipérazinyl-1 )-2, -3 ou -4 alcanols, Leur procédé de préparation et Leur utilisation pour La préparation de médicaments.
La présente invention concerne des aryl-1-(o-alcoxy- phén l-4-pipérazin 1-1 )-2, -3 ou -4 alcanols, Leur procédé de pré¬ paration et Leur utilisation pour la préparation de médicaments, destinés notamment au traitement des dysuries en particulier Liées à une hypertonie urétrale, ou à une hypertrophie bénigne de La prostate.
IL a été découvert, et ceci constitue Le fondement de la présente invention, que les composés de formule I ci-après pré¬ sentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes et une toxicité suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thérapeutique. En particulier, Le profil pharmacologique original de ces composés permet d'envisager leur utilisation pour la prépa¬ ration de médicaments destinés au traitements des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale, ou à une hypertrophie bénigne de la prostate.
Ces composés répondent à La formule générale :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- R. et R2, R? identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R. est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe
4 alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et
- n est un nombre entier variant de 1 à 3.
On entend par groupe alkyle une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée. Un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopro- pyle, butyle, isobutyle, tertiobut Le, pentyle. De préférence, il s'agira d'un groupe éthyle ou isopropyle.
Les composés de formule I peuvent également se présenter sous la forme de sels d'addition en particulier avec un acide phar- maceutiquement acceptable, minéral comme par exemple l'acide chlo- rhydrique ou L'acide sulfurique, ou organique comme par exemple l'acide citrique, tartrique, malique, maléique, fumarique ou méthane sulfonique.
Par ailleurs Les composés de formule I présentant un atome de carbone asymetique peuvent se présenter sous la forme d'énantio ère individualisé, ou sous la forme de racémique.
Considérés en tant que produits, les composés de formule I précitée ne sont pas tous nouveaux.
C'est ainsi que l'on connaît notamment par les documents FR-1 483 416 et FRM-5 977 les composés de formule I précitée dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène et R1 et R? représen¬ tent simultanément un groupe hydroxy et occupent respectivement Les positions 3 et 4 sur Le noyau phényle (étant précisé que La position 1 est substituée par l'alcanol) ; R, représente un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et n est égal à 1. On connaît en outre, par le document FR2 073 326 des dérivés d'arylbutanoLs correspondant à La formule I dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène et L'un de R. et R-, représente un atome d'hydrogène et l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ; R, représente un groupe alcoxy inférieur et n est égal à 3. On connaît également par les documents EP 0395312, EP 0479546 et EP 0395313 le dérivé correspondant à la formule I dans laquelle R.., R-, et R, représentent simultanément un atome d'hydrogène et R, représente un radical éthyle Par conséquent et selon un premier aspect, la présente invention vise à couvrir, en tant que produits nouveaux, les compo¬ sés de formule I précitée, dans laquelle R., R?, R,, R, et n ont la signification indiquée précédemment, à la condition toutefois que Lorsque n est égal à 1 et R représente un atome d'hydrogène, R. et R ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respective¬ ment en position 3 et 4 sur Le noyau phényle, lorsque R., R_ et R, représentent simultanément un atome d'hydrogène R, ne représente pas un radical méthyle, et lorsque n égal à 3, L'un au moins de R.. et R-, représente un groupe hydroxy.
Il est à noter que les composés révélés par Les documents FR-1 483 416 et FRM-5 977 sont présentés en tant que substances thérapeutiquement actives dans le traitement de l'hypertension, des troubles vasculaires périphériques, dans les bronchospasmes et dans les indications des antihistaminiques ainsi que des relaxants mus- culai res. Par ' contre Les composés révélés par Les documents
FR-2 073 326, EP 0395312, EP 0395313 et EP 0479546 sont seulement présentés comme des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation de dérivés d'arylcétones.
Par conséquent, pour leur application en tant que subs- tances thérapeutiquement actives, La présente invention vise à couvrir Les composés de formule I précitée dans laquelle R,., R-,, R-,, R, et n ont la signification mentionnée précédemment, à la condition toutefois que Lorsque n est égal à 1, R. et R-, ne repré¬ sentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur Le noyau phényle.
Pour des raisons de simplicité, ces composés seront dési¬ gnés ci-après par l'expression "composé de formule (IA).
Ainsi, l'invention concerne également des médicaments, notamment utiles dans Le domaine de L'urologie en particulier pour Le traitement des dysuries liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de la prostate, caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme principe actif, au moins un composé de formule (IA) précitée ou L'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule, excipient ou support pharmaceuti- quement acceptable.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (IA), par exemple Les chlorhydrates, peuvent être obtenus de façon connue en mettant en contact une solution d'un composé de formule (IA) avec un acide minéral ou organique. On obtiendra par exemple un chlorhydrate en additionnant une solution titrée d'acide chlorhydrique dans un alcool, à une solution d'un composé de formule (IA).
Bien entendu, ces sels d'addition peuvent comporter 1 ou 2 moles d'acide salifiant par mole de composé de formule (IA).
L'invention concerne aussi un procédé de préparation de médicaments, notamment utiles dans le domaine de L'urologie et en particulier dans Le traitement des dysuries Liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de La prostate, caractérisé en ce qu'il consiste à incorporer, comme principe actif, au moins un composé de formule (IA) précitée ou l'un de ses sels pharmaceu¬ tiquement acceptables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) ou (IA) seront généralement obtenus par réduction des composés de formule (II) :
Figure imgf000006_0001
avec un agent réducteur comme par exemple le borohydrure de sodium dans un solvant comme par exemple l'éthanol.
Ce type de réaction est parfaitement décrit dans la Littérature à laquelle l'homme de métier pourra se reporter.
Les composés de formule (II) seront obtenus par réaction d'une cétone halogénée de formule (III) :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle
- R,., R-, et R, sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence le brome ou le chlore, sur une o-alcoxy-phényl-pipérazine de formule (IV) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle
R, a la même signi ication qu'indiqué précédemment.
Cette réaction sera de préférence réalisée en présence d'un accepteur d'hydracide tel que la triéthylamine dans un sol¬ vant tel que le tétrahydrofuranne.
Les énantiomères, des composés de formule (I)
Figure imgf000007_0002
ont été préparés par réaction d'un alcool-halogéné chiral de formule (V)
Figure imgf000007_0003
dans Laquelle
- R.., R-, et R, sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence le brome ou Le chlore sur une o-alcoxy-phényl-pipérazine de formule (IV)
Figure imgf000007_0004
\
OR dans Laquelle
- R. a La même signification qu'indiqué précédemment. 4
Cette réaction sera de préférence réalisée en présence d'un accepteur d'hydracide tel qu'une a iné tertiaire, en particulier la triéth lamine dans un solvant comme le THF, le benzène ou le toluène, ou en l'absence de solvant, dans des conditions non racémisantes.
D'une façon générale, Les composés de formule (V), pourront être obtenus par réduction de cétones prochirales de formule (VI)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle
- R,., R? et R, sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence le brome ou le chlore par exemple selon Le schéma réactionnel et La référence suivante :
Figure imgf000008_0002
Cette réduction au BH,.THF s'effectue en présence d'auxiliaire de chiralité de C0REY, Le S ou le R suivant L 'énantiomère recherché :
S-(-)-2-méthyl-CBS-oxazaborolidine. R-(+)-2-méthyl-CBS-oxazaborolidine. (références LANCASTER 9219 et 9230) voir E. J. C0REY, R.K. BAKSHI, S. SHIBATA J. Org. Che . (1988), 53, 2861-2863; D'une façon générale, les composés de formule (III) pourront être obtenus par halogenation de L 'acetophenone substituée correspondante, par exemple selon le schéma réactionnel et la réfé¬ rence suivants :
Figure imgf000009_0001
M.L. MALIK et al., (1976) Indian J. Che istry, vol. 14B, 513-515.
De même, Les composés de formule (IV) pourront être obtenus à partir d'une alcoxy-2 aniline selon le schéma réactionnel et Les références suivants :
CH2-CH2Cl
/
O + W HCL
\
CH2- :H2CL
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0002
BYS0UTH, Peter T. CLARKE, Robert W.
- S. African 68 04,082, 28 janvier 1969.
- Bπ't. Appl. 05 juillet 1967.
L'alcoxy-2 aniline précitée pourra être facilement obtenue par alkylation et déprotection subséquente d'acétamido-2 phénol selon des processus expérimentaux connus de L'homme de L'art.
Les exemples non Limitatifs suivants illustrent la pré¬ sente invention. Exe- Le 1
Synthèse du monochlorhydrate du (diβéthoxy-2,5-phényL)-1 (o-isopro- poxyphényl-4-pipérazinyl-1)-2-éthanol
Nom de code = B1450 Produit de formule I dans Laquelle
R. = méthoxy-2
R-, = méthoxy-5
R, = isopropyle n = 1 sous' forme de chlorhydrate.
On prépare dans un premier temps la bromo-2 diméthoxy- 3,4-acétophénone (A) puis L ' (isopropoxy-2 phényl)-1-pipérazine (B) suivant les protocoles expérimentaux suivants :
A- Synthèse de broao-2 dinéthoxy-3,4 acetophenone
Figure imgf000010_0001
Dans un tricol de 2 L, muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on met en suspension sous agitation magnétique : - 123,94 g (0,555 moL) de bromure cuivreux dans 600 ml d'acétate d'éthyle sec. (Milieu hétérogène verdâtre). On additionne alors une solution de :
- 50 g (0,277 mol) de diméthoxy-3,4 acetophenone dans 600 ml de chloroforme sec. Le milieu réactionnel est porté au reflux. On note un dégagement d'acide bromhydrique. Après 5 h, Les sels sont filtrés, lavés au pentane. Les phases organiques sont rassemblées, puis lavées par de L'eau saturée de chlorure de sodium (pH 4). On sèche sur sulfate de sodium. Les solvants organiques sont évaporés sous vide. Les cristaux obtenus sont Lavés au pentane, puis recristal lises dans un mélange hexane-éthanol (1-1).
On obtient 45,53 g de cristaux violets qui fondent à 80-82°C (Rdt : 63,3%). La pureté est de 97% (G.C.).
Figure imgf000011_0001
B. Synthèse de L' (isopropoxy-2 phényL)-1 pipérazine B1- Synthèse d'acétaaido-l isopropoxy-2 benzène
C11H15N02 = 193'25 Dans' un tricoL de 4 L muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, muni d'une agitation pneu¬ matique, d'un thermomètre et d'une ampoule à introduction, on dissout :
- 73,13 g (3,14 atom.g) de sodium dans 2,3 L d'éthanol anhydre, par portions.
Puis on ajoute 470 g (3,10 moL) d'acétamido-2 phénol en solution dans 1 200 ml d'éthanol.
Le milieu homogène est porté au reflux durant 20 min, puis refroidi à 50 C. On ajoute alors goutte à goutte, 615 g (5 mol) de bromo-2 propane en 55 min et on maintient Le milieu réactionnel au reflux durant 2 h.
Les sels formés sont filtrés et lavés par de l'éthanoL. La phase alcoolique est évaporée sous vide.
Le résidu est repris par de L'éther éthylique, puis lavé par de la soude 1N, de L'eau et séché sur sulfate de sodium. Après filtration Le solvant est chassé sous vide.
On obtient une huile brune qui cristallise mal. Elle est distillée sous vide :
Eb/n nt- . = 100-118°C
0,05 mbar
On obtient 599 g d'une huile jaune qui cristallise (Rdt 78%). Ces cristaux jaunes fondent à moins de 50 C. Ils sont monotache en C.C.M. sur SiO? (CH^CL^-MeOH 9-1) et ont une pureté de 99,7% (G.C.). B2. Synthèse de l'isopropoxy-2 aniline
C19H13 0 = 151,21
Dans un tricol de 4 L muni d'un réfrigérant, d'un thermo¬ mètre et d'une agitation pneumatique on introduit : - 468,30 g (2,433 mol) d'acétamido-1 isopropoxy-benzène, dans 1 875 ml d'acide chlorhydrique à 18%.
Le mélange réactionnel est chauffé au reflux durant 1 h. On note la solubi Lisation du composé organique.
La solution est refroidie sur bain de glace puis basifiée par de l'ammoniaque à 30% (pH 9).
On pratique une extraction au chlorure de méthylène et des Lavages par de l'eau jusqu'à pH 5-6. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration on évapore à sec, sous vide, La phase chloro éth lénique. 363,10 g d'une huile marron sont obtenus et distillés sous vide :
Eb/n , , = 68-70°C 0,2 mbar
On récupère 357,0 g d'une huile jaune (Rdt 98%). Ce pro¬ duit est monotache en C.C.M. sur SiO-, (CH-.Cl-,90-MeOHlO) . La pureté est de 100% (G.C.). Le spectre infrarouge est conforme à la struc¬ ture proposée.
B3. Synthèse du chlorhydrate de l' isopropoxy-2 phényl)-1 pipé- razine
C H CLN20 = 256,77 B 1404
Dans un tricoL de 4 L muni d'un réfrigérant d'une agita¬ tion pneumatique et d'un thermomètre, on dissout : - 356,33 g (2,356 mol) d' isopropoxy-2 aniline dans
1 650 ml de butanoL sec et,
- 504,62 g (2,827 mol) de chlorhydrate de dichloro-2,2' diéthylamine. Milieu hétérogène, rose.
On additionne 249,72 g (2,356 mol) de carbonate de sodium anhydre, par portions.
Puis on porte au reflux durant 3 jours. L'évolution de la réaction est suivie par chromatographie en phase gazeuse.
Filtration de L'insoluble sur
Figure imgf000013_0001
rre fritte, lavages de celui-ci par 3 x 500 ml de butanol. Les phases butanoliques sont évaporées sous vide. Les cristaux rouges obtenus sont lavés par de o l'éther éthylique et de l'acétone, séchés sous vide à 50 C, sur anhydride phosphorique. On obtient 448 g (Rdt 74%) de cristaux roses d'une pureté de 100% en G.C., monotache en C.C.M. sur Si0_
(CH_CL2/Me0H/NH,0H) (80-20-2). La pureté déterminée par argentimé- trie est de 99,78% et le spectre infrarouge est conforme à la structure proposée. Ce chlorhydrate sublime à 190 C.
B4. Synthèse de l' (isopropoxy-2 phényl)-1 pipérazine
C13H20N2° = 220'32
Dans un réacteur de 10 l muni simplement d'une agitation pneumatique on dissout :
- 445,80 g (1,736 mol) de chlorhydrate de L ' (isopropoxy-2 phényl)-1 pipérazine.
Après refroidissement sur un bain de glace, on ajoute
440 ml de soude à 30%, par petites quantités. Le mélange réaction- nel est agité durant une nuit à température ambiante, puis extrait par de l'éther éthylique en plusieurs fois.
Les phases éthérées sont lavées par de L'eau saturée de chlorure de sodium (jusqu'à pH 6), séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées sous vide. On récupère 363,7 g (95% de rendement) d'une huile marron que L'on distille sous vide
E n0,0n8o mbar = 105-110°C afin d'obtenir une huile incolore : n^5 = 1,5440, 352 g (Rdt 92%) d'une pureté de 100% en G.C., et de 100,12% par perchlorimétrie.
Le spectre infrarouge est conforme à La structure pro¬ posée.
1a CDi---éthoxy-2,5-phényl)-1 (o-isopropoxyphényl-4-pipérazinyL-D-
2-éthanone ^23 3ϋH2° = 398,49
Dans un tricoL de 1 l, muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on dissout sous agitation magnétique :
- 25 g (0,0965 mol) de bro o—2-diméthox —3,4—aceto¬ phenone
- 13,45 ml (0,0965 mol) de triéthylamine dans 275 ml de T.H.F. (tétrahydrofuranne) . A une température de 10-12 C, on introduit goutte à goutte 19,32 g (0,0877 mol) de (o-isopropoxyphényU-1 pipérazine en solution dans 200 ml de T.H.F.
On observe une précipitation. L'agitation est maintenue durant 12 h. Après filtration sur verre fritte, Le T.H.F. est évaporé sous vide. Le résidu est repris par de L'éther éthylique. Après un traitement acide-base classique, on récupère une huile jaune : 28,2 g soit 73,3% de rendement.
Jb Chlorhydrate de (diBéthoxy-2,5 phényl)-1 (o-isopropoxyphényl)-4 pipérazinyl-1)-2 éthanone C 23H30N2° 'HCL = 34'95
28,2 g de L'huile obtenue ci-dessus sont dissous dans 500 ml d'éthanol. On introduit 27 ml d'éthanol chlorhydrique 2,02 N. La solution obtenue est maintenue sous agitation durant
1 h. L'éthanol est chassé sous vide et Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et cristallisé. Les cristaux obtenus sont fil¬ trés sur verre fritte et lavés par de L'éther éthylique.
On effectue une recristalLisation dans l'alcool isopropy- lique. On obtient 19,66 g de cristaux blancs qui fondent à 202-
204°C, (Rennddeemmeenntt :: 8822,,99%%))
Dosage par TBAH : 96,4% de pureté.
__ (Diméthoxy-2,5 phényl)-1 (o-isopropoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthanol C,τH,,N,0, = 400,5 c.5 i> ά 4
17,49 g (0,0402 mol) du chlorhydrate obtenu en 1b sont mis en solution dans 200 ml de MeOH et traités par 4,79 g (0,127 mol) de borohydrure de sodium, à une température de -6 C. On maintient sous' agitation durant 12 h.
Le milieu réactionnel est versé sur de la glace, acidifié par de l'acide acétique, neutralisé par du bicarbonate de sodium puis extrait par de L'acétate d'éthyle ; La phase organique est lavée par de L'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide.
On obtient 15,9 g d'huile (Rdt 98,8%) d'une pureté de 97,7% (G.C.)
1d Chlorhydrate de (diβéthoxy-2,5 phényl)-1 (o-isopropoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthanol C23H32N204,HCI = 436,98
14,5 g (0,0362 mol) du composé 1c, sont mis en solution dans 400 ml d'éthanol et traités par 18 ml d'éthanol chlorhydrique 2,02 N.
Après 1 h de contact, la solution est évaporée sous vide, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, cristallisé, filtré sur verre fritte.
Les cristaux blancs sont recristallisés dans un mélange d'heptane et isopropanol (55/45).
On obtient 11,92 g de cristaux blancs (Rdt 75%) de point de fusion 117788--118800°CC,, dd''uunnee ppuurreettéé ddee 103,5%, évaluée par un dosage potentiométrique au nitrate d'argent, Exemple 2
Synthèse du βonochlorhydrate du phényl-1 (o-éthoxyphényl-4 pipéra- zinyl-1)-4 butanol-1
Nom de code = B1567 Produit de formule I dans laquelle
R1 = R2 = H R, = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate.
2a Chlorhydrate de phényl-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-4 butanone C22H2gN202,HCl = 388,93
On chauffe dans un ballon sous agitation durant 17 h à une température de 80-90 C un mélange de : - 12,78 g (0,07 mol) de chloro-4 butyrophénone
- 14,43 g (0,07 mol) de (o-éthoxyphényU-1 pipérazine
- 11 ml de triéthylamine.
Le mélange réactionnel est repris par 100 ml d'éther éthylique. Les cristaux formés sont écartés, puis la phase éthérée est acidifiée.
On récupère 16,96 g de cristaux blancs (Rdt 69%) qui fon¬ dent à 130-132°C, d'une pureté de 102,5% (argentimétrie) .
2b Synthèse du monochlorhydrate du phényl-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1>-4 butanol-1 C22H3nN202,HCl = 390,95
16,90 g (0,0434 mol) de la butanone 2a sont mis en solu¬ tion dans 250 ml de methanoL, puis on ajoute 5,74 g (0,152 mol) de borohydrure de sodium par portions. Le mélange réactionnel est abandonné sous agitation durant une nuit. Après évaporation sous vide du méthanol et reprise par de
L'eau, on extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau saturée de chlorure de sodium, jusqu'à neutra¬ lité des lavages. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. L'huile obtenue est dissoute dans 350 ml d'éther éthy¬ lique anhydre, puis traitée par 18,95 ml d'éthanol chlorhydrique 2,18 N.
Le précipité formé est filtré, lavé par de l'éther éthy- Lique et séché sous vide.
Les cristaux sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (100/35).
On obtient 11,44 g, soit 71% de rendement, de cristaux blancs qui fondent à 186-187°C d'une pureté de 98% (argentimétrie) .
Exemple 3
Synthèse du monochlorhydrate du (diméthoxy-3,4-phényl)-1 (o-éthoxy- phényl-4 pipérazinyl)-2 éthanol
Nom de code = B1614 Produit de formule I avec
R. = méthoxy-3
Rp = méthoxy-4
R. = éthyle
4 n = 1 sous forme de monochlorhydrate
3a Chlorhydrate de (diméthoxy-3,4—phényl)—1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyL)-2 éthanone
Dans un tricol de 500 ml muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on dissout sous agita¬ tion magnétique :
- 25 g (0,0965 mol) de bromo-2 diméthoxy-3' ,4' acetophe¬ none
- 13,45 ml (0,0965 mol) de triéthylamine dans 100 ml de T.H. F.
A température ambiante, on introduit goutte à goutte, 19,9 g (0,0965 mol) de (o-éthoxyphényU-1 pipérazine en solution dans 100 ml de T.H.F. On note une légère exothermicité.
La solution est maintenue sous agitation durant 92 h. On note l'apparition d'un précipité. Celui-ci est filtré, puis le T.H. F. est évaporé sous vide. L'huile orange est reprise par de l'éther éthylique et triturée. Les cristaux jaunes obtenus sont recristallisés dans un mélange d'hexane et d'éthanol (5/1).
On obtient des cristaux beiges qui fondent à 96-98 C d'une pureté de 97,3% (G.C.) (Rdt 52%).
Ces cristaux dissous dans de l'acétate d'éthyle sont traités par une solution d'acide chlorhydrique dans l'ethanol anhydre. Le chlorhydrate blanc précipite ; il est filtré sur ve rre fritte, lavé par de l'éther éthylique, puis séché à l'étuve sous vide sur anhydride phosphorique.
Le rendement de recristallisation est de 99% pour un pro¬ duit qui fond à 210-215 C et qui est monotache en C.C.M. sur SiO-, (CH2Cl2/Me0H 95/5)
3_b (Diméthoxy-3 4-phényl)-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl)-2- étha¬ nol
19,9 g (0,0473 mol) du chlorhydrate obtenu en 3a, sont mis en solution dans 1 000 ml de ethanol et traités par 8,95 g (0,237 mol) de borohydrure de sodium, à une température comprise entre 10 et 25 C. On maintient sous agitation durant 12 h.
On chasse le methanol à l 'évaporateur rotatif. On obtient des cristaux blancs que l'on reprend par 300 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée par de l'eau saturée de chlorure de sodium jusqu'à pH 5. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore sous vide.
On obtient 17,68 g de cristaux beiges, soit un rendement de 96,77%. Ce produit fond à 99-101°C.
3£ Honochlorhydrate du (diméthoxy-3,4-phényl)-1 (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl)-2 éthanol
17,14 g (0,044 mol) du composé 3b, sont mis en solution dans 180 ml de methanol anhydre, et traités par 22,5 ml d'éthanol chlorhydrique 1,93 N. On laisse sous agitation, à température ambiante, pendant
30 min. Le milieu est évaporé à sec, sous vide. Les cristaux obtenus sont lavés par de l'éther éthylique et filtrés sur ve rre fritte et séchés sous vide sur anhydride phosphorique.
On obtient 18,92 g de cristaux blancs, qui fondent à 197-198°C, soit un rendement de 97,8%.
Ces cristaux sont recristallisés dans de l'ethanol. Ils fondent alors à 198-200°C et ont une pureté de 100,4% (Argentimé- trie) .
Exemples 4 à 24
En utilisant des processus expérimentaux analogues à ceux décrits dans les exemples 1 à 3, et que l'homme du métier retrou¬ vera facilement, on a préparé d'autres composés dont on a donné au tableau I, la formule brute, le poids moléculaire, le point de fusion et le titre AgNO-,.
La synthèse détaillée des exemples 20 et 21 est donnée ci-après.
Exemple 20 Synthèse du monochlorhydrate du S-(+)-(diméthoxy-2 4-phényl)-1C(o- éthoxyphényl)-4-pipérazinyl-1-l-2-éthanol
Nom de code : B1778 Produit de formule I dans laquelle : R1 = méthoxy-2 R = méthoxy-4
R, = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate
2lte S-(diméthoxy-2,4-phényl)-1 bromo-2-éthanol
Dans un tricol muni de deux chandeliers, d'un réfrigé¬ rant, d'une ampoule à addition, d'un thermomètre, d'un septum, d'un balayage d'azote, le tout sur un agitateur magnétique, on introduit : - 0,45 g (1,52 mmol) de S-(-)-2-méthyl-CBS-oxazaboro- lidine. - 9,15 ml d'une solution molaire de complexe borane-THF dans du THF, à l'aide d'une seringue via le septum.
On Laisse sous agitation durant 5 min.
Puis on additionne goutte à goutte une solution de - 3,25 g (15,24 mmol) de bromo-2-diméthoxy-2' ,4'-acéto- phénone dans 33 ml de THF anhydre.
La température est maintenue à 20 C par un bain d'eau glacée. Agiter durant 8 h.
On ajoute dans le milieu réactionnel, à O C, 3,70 ml d'une solution' de HCl dans du MeOH (0,5 M).
Le milieu jaune limpide devient blanchâtre ; on note l'apparition d'un précipité blanc. Laisser sous agitation pendant 1 h.
Filtrer l'insoluble sur verre fritte ; laver celui-ci par 70 ml de n-butanol. La phase butanolique est lavée par de l'eau saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium.
On chasse le butanol sous vide, puis on reprend le résidu dans du THF anhydre.
La qualité de l'alcool brome obtenu est vérifiée par CCM sur SiO.,, avec du CHCl, pour éluant.
L'excès énantiomérique est évalué par H.P.L.C. sur colonne chirale (DAÏCEL).
20b Honochlorhydrate du S-(+)-(diméthoxy-2,4-phényl)-1---(o-éthoxy- phényl)-4 pipérazinyl-13-2 éthanol (B1778)
Dans un tricol muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à addition, d'un thermomètre, le tout sur un agitateur magnétique, on introduit :
- 2,5 g (9,57 mmol) de S-(diméthoxy-2,4-phényl)-1-bromo-2 éthanol, dans 25 ml de THF anhydre,
- 0,96 g (9,57 mmol) de triéthylamine. On ajoute ensuite
- 1,97 g (9,57 mmol) de (o-éthoxyphényU-1 pipérazine en solution dans 25 ml de THF anhydre. Porter le mélange réactionnel au reflux, durant 48 h. Le THF est chassé sous vide et Le résidu est repris par 400 ml d'AcOEt. La phase organique est Lavée par de l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous vide à sec. L'huile brune est purifiée par passage sur une colonne de gel de silice, en éluant par du chloroforme, puis un mélange CHCL,/ acétone (90/10).
On obtient 2,68 g d'une huile orange, soit un rendement de 72%. Celle-ci est dissoute dans du methanol, puis on addi¬ tionne La quantité calcuLée de HCl gazeux sec, afin d'obtenir le monochlorhydrate.
Les cristaux blancs qui ont précipité sont essorés, lavés par de L'acétate d'éthyle et séchés à l'étuve sous vide sur de L'anhydride phosphorique.
Ce monochlorhydrate fond à 178-179 C et est monotache en
CCM sur Si0 (CH_CL_/Me0H/NH,0H) (95/4,5/0,5). ά c 4
La pureté déterminée par argentimétrie est de 100%. Le spectre infrarouge et le spectre de RMN sont conformes à La struc- ture proposée.
Le pouvoir rotatoire est de :
[α]^5 = + 30 _+ 1° (0,5 ; MeOH)
Exemple 21
Synthèse du monochlorhydrate du R-(-)-(diméthoxy-2,4-phényl)-1 C(o-éthoxyphényl-4-pipérazinyl-1-l-2 éthanol
Nom de code : B1783 Produit de formule I dans Laquelle : R = méthoxy-2
R-, = méthoxy-4 R = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate. Ce composé est obtenu en utilisant des processus expé¬ rimentaux analogues à ceux décrits dans l'exemple 20, en utilisant l'auxiliaire de chiralite de COREY, le R-(+)-2-méthyl-CBS-oxaza- borolidine. La formule brute, le poids moléculaire, le point de fusion et le titre AgNO, sont donnés au tableau I.
Tableau I
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0003
Tableau I (suite 1)
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Tableau I (suite 2)
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0002
Les propriétés toxicopharmacologiques des produits fai¬ sant L'objet de la présente invention sont décrites ci-après.
I. Toxicité aiguë chez la souris a) Principe
Les produits ont été administrés par voie orale à dose unique chez la souris. La mortalité a été enregistrée pendant une période de 14 jours. Les résultats sont exprimés sous forme de dose létale 50 (D.L. 50) en mg.kg"1. b) Résultats
Ils sont rapportés dans le tableau II.
Tableau II
Figure imgf000027_0001
Toxicité aiguë chez la souris
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0005
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0006
II. Détermination de l'activité alpha-bloquante sur canal déférent isolé de rat a) Principe
La stimulation des récepteurs alpha-adrénergiques post- synaptiques par La noradrenaline provoque la contraction du canal déférent isolé. On recherche La concentration de produit en pré¬ sence de Laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradrenaline pour obtenir le même effet qu'en l'absence dudit pro¬ duit. Le Logarithme changé de signe de cette concentration constitue la valeur de pA-> du produit. b) Résultats
Ils sont rapportés dans Le tableau III. Ils montrent que les produits se comportent comme des antagonistes compétitifs de La noradrenaline au niveau des récepteurs alpha-adrénergiques, avec une activité alpha-bLoquante intéressante.
Tableau III Action alpha-bloquante des produits sur canal déférent isolé de rat
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0001
III. Détermination de l'activité adrenolytique "in vivo" chez le rat a) Principe
-1 L'injection intraveineuse de noradrenaline (0,4 mg.kg ) chez le rat vigile provoque La mort de 100% des animaux. L'adminis¬ tration préalable d'une substance à propriété alpha-bloquante permet de réduire cette toxicité.
Les produits revendiqués ont été administrés par voie orale, 30 min avant l'injection intraveineuse de noradrenaline. b) Résultats
Ils sont exprimés sous forme de dose efficace 50 -1 (D.E. 50) dose, en mg.kg , protégeant 50% des animaux.
Les D.E. 50 correspondantes aux produits revendiqués sont portées dans le tableau IV. Les composés B1450, B1509, B1567, B1614, B1697, B1711 et
B1713 exercent une excellente protection contre la toxicité de la noradrenaline, confirmant l'activité mise en évidence sur organe isolé.
Tableau IV Activité alpha-adrénolytique des composés "in vivo" chez le rat
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
IV. Activité sur l'hyper-pression urétrale chez Le lapin a) Principe
Une augmentation de la pression artérielle et de la pression urétrale est induite, chez le lapin anesthésié, par une injection intraveineuse de noradrenaline. Ces hyper-pressions peuvent être inhibées par l'administration préalable de molécules à potentiel alpha-bloquant.
L'efficacité est appréciée par la dose inhibitrice 50 (D.I. 50) c'est-à-dire la dose inhibant de 50% les augmentations des pressions' artérielle et urétrale. La comparaison des D.I. 50 aux deux niveaux permet de mettre en évidence une éventuelle spéci¬ ficité urétrale. b) Résultats
Ils sont présentés dans le tableau V.
Tableau V Activité sur l'hyper-pression urétrale chez le lapin
Figure imgf000033_0001
Ces résultats montrent l'efficacité plus importante de ces composés au niveau de la pression urétrale qu'au niveau de la pression artérielle. Les produits de l'invention présentent donc des pro¬ priétés pharmacologiques très intéressantes et leur toxicité est suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thérapeu¬ tique.
Les produits de l'invention peuvent donc être employés en médecine humaine ou vétérinaire, notamment dans le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale. Les produits peuvent être administrés par voie générale (parentérale, orale, rectale) ou par voie topique en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, peuvent être solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de préparations injectables, de comprimés, gélules, granulés. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration.
Le plus souvent, chez l'adulte, par voie parentérale, elle est comprise entre 0,1 et 0,5 g par jour, par voie orale, elle est comprise entre 0,25 et 4 g par jour.
De telles compositions pharmaceutiques constituent un objet de l'invention. Leur procédé de préparation en constitue un autre. II consiste à mélanger à des excipients convenables une dose efficace d'un composé de formule I.
L'invention concerne enfin l'utilisation des composés de formule I pour la préparation de médicaments utiles pour le traite¬ ment des dysuries en particulier Liées à une hypertrophie bénigne de la prostate, ou à une hypertonie urétrale.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale : I
Figure imgf000035_0001
dans laquelle
- R R-., R, identiques ou différents, sont choisis y parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R, est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et
- n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; à la condition que : lorsque n est égal à 1, R.., R? et R, ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle lorsque R-, R-, et R, représentent simultané¬ ment un atome d'hydrogène, R, ne représente pas un radical méthyle ; et lorsque n est égal à 3, l'un au moins de R., R? et R, est un groupe hydroxy ; sous forme de racé ique ou d'énanthiomères, ainsi que leurs sels d'addition.
2. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un composé de formule : II
Figure imgf000035_0002
dans laquelle
- R1, R->, R,, R- et n sont tels que défini à la revendication 1, avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant tel que le methanol ; et éventuellement la transformation du composé ainsi obtenu en un sel par réaction avec un acide minéral ou organique.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les composés de formule (II) sont obtenus par réaction d'une cétone de formule : (III)
Figure imgf000036_0001
dans laquelle
- R-, R? et R, sont tels que défini à la revendication 1 et
- X représente un atome d'halogène ; avec une o-alcoxy-phénylpipérazine de formule : (IV)
Figure imgf000036_0002
dans laquelle
- R, est tel que défini à la revendication 1 ; dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'un accepteur d'hydracide tel que la triéthylamine.
4. Composés de formule générale : I
Figure imgf000036_0003
dans laquelle
- R., R-, et R, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R, est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et
- n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; à la condition que : lorsque n est égal à 1, R., R et R-, ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ainsi que ses sels d'addition, pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives.
5. Médicaments utiles en thérapeutique humaine ou vétéri¬ naire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule générale (I) :
Figure imgf000037_0001
dans laquel e
- R-, R_ et R-, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R 4. est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et
- n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; à la condition que : lorsque n est égal à 1, R,, R? et R, ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement accep¬ tables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutique¬ ment acceptable.
6. Médicaments utiles en thérapeutique de l'appareil urinaire, notamment dans le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de la prostate, contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule générale (I) :
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0001
dans laquelle
- R-, R et R, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R, est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et
- n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; à la condition que : lorsque n est égal à 1, R,, R, et R, ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement accep¬ tables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable.
7. Utilisation des composés de formule générale (I) :
Figure imgf000038_0002
dans laquelle
- R ? et R-, identiques ou différents, sont choisis y parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- - RR.. eesstt cchhooiissii ppaarrmmii uunn aattoommee dd1'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ; pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de la prostate.
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