JPH07508728A

JPH07508728A - １−アリル（４−ｏ−アルコキシフェニル１−ピペラジニル）−２，−３又は−４アルカノルと，その調製方法と，薬物の調製にそれを使用する方法

Info

Publication number: JPH07508728A
Application number: JP6502107A
Authority: JP
Inventors: ウジオ，パトリク; リフォ，ジャン−ピエール; ソル，パトリク; ダンレエ，ベルナール
Original assignee: アンスティテュ　ドゥ　ルシェルシュ　シミク　エビオロジク　アプリケ（イ．エル．セ．ウ．ベ．ア）
Priority date: 1992-06-24
Filing date: 1993-06-24
Publication date: 1995-09-28
Also published as: WO1994000442A1; CA2139116A1; EP0647221A1; FR2692894B1; FR2692894A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１−アリル（４−０−アルコキシフェニル　ｌ−ピペラジニル）−２、−３又は −４フルカノルと、その調製方法と、薬物の調製にそれを使用する方法本発明は、ｌ−アリル−２−１−３−又は−４−（４−ｏ−アルコキシフェニルピペラジン−１−イル）アルカツルと、その調製方法と、尿道緊張亢進又は良性前立腺肥大に特に関係のある排尿障害の治療を特に用途とする薬物の調製にそれを使用する方法とに関する。

以下の式Ｉの化合物は、極めて価値のある薬理学的特性と、治療に十分に使用し得る低毒性であることが発見され、このことは本発明の基礎をなす。特に、この化合物の新規な薬理学的特性により、尿道緊張先進又は良性前立腺肥大に特に関係のある排尿障害の治療にかかる化合物を使用することを考え得るようになる。

上記化合物は以下の一般式。

式中：　−Ｒ，、Ｒ，及びＲ１は、夫々同−若しくは異なり、水素原子、水酸基及びメトキシ基から選択され；Ｒ４は、水素原子と、！乃至５個の炭素原子を有するアルキル基とから選択され； −〇は１乃至３の整数を表わす：て表わされる。

アルキル基は鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を表わすものと理解される。炭素数１乃至５のアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、タート−ブチル、又は、ペンチル基であり、好ましくは、エチル又はイソプロピル基である。

弐■の化合物は、特に、例えば、塩酸又は硫酸のような薬学的に許容し得る無機酸、或いは、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸又はメタンスルホン酸のような薬学的に許容し得る有機酸と共に付加塩を形成し得る。

その上、非対称炭素原子を有する式Ｉの化合物は特定の鏡像異性体又はラセミ化合物を形成し得る。

生成物として見ると、上述の式Ｉの化合物はどれも新規のものではない。

従って、上述の式Ｉて表わされ、式中、Ｒ２は水素原子を表わし、Ｒ１及びＲ２は同時に水酸基を表わし、夫々フェニル環の第３及び第４位置を占め（第１位置はアルカノールにより置換されることを条件としている）、Ｒ４は炭素数１乃至５のアルキル基を表わし、ｎは１に一致する化合物は、特に、フランス国（ＦＲ）特許第１４８３　４１６号明細書及びフランス国特許（ＦＲＭ）第５９７７号明細書により周知である。その上、式Ｉに一致し、式中、Ｒ１は水素原子を表わし、Ｒ１及びＲ２の一方は水素原子を表わし、他方は水素原子又はメトキシ基を表わし、Ｒ４は低級アルコキシ基を表わし、ｎは３に等しいアリルブタノール誘導体は、フランス国特許（ＦＲ）第２　０７３　３２６号明細書により周知である。更に、式Ｉに一致し、式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ２は同時に水素原子を表わし、Ｒ４はメチル遊離基を表わすアリルブタノールは、欧州特許第０３９５３１２号、欧州特許第０４７９５４６号及び欧州特許第０３９５３１３号明細書により周知である。

従って、第１の特徴によれば、本発明は、新規の生成物を用いて、式Ｉで表され、式中、Ｒ，、Ｒａ、Ｒ，、Ｒ，及びｎは上記の如く定められ、しかし、ｎがｌに一致し、Ｒ２が水素原子を表わす場合に、Ｒ１及びＲ２はフェニル環の第３及び第４位置において夫々同時には水酸基てはなく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１が同時に水素原子を表わす場合に、Ｒ１はメチル遊離基ではなく、ｎが３に一致するときに、Ｒ１及びＲ１の少なくとも一方は水酸基を表わす化合物を構成することを目的とする。

フランス国特許（ＦＲ）第１　４８３　４１６号及びフランス国特許（ＦＲＭ）第５９７７号明細書に開示される化合物は、緊張亢進及び末梢血管疾患の処置と、気管支痙彎と、抗ヒスタミン薬及び筋弛緩薬の適応症における治療的活性物質として記載されていることに注意か必要である。

一方、フランス国特許（ＰＲ）第２　０７３　３２６号、欧州欧州特許第０３９５３１２号、欧州特許第０３９５３１３号及び欧州特許第０４７９５４６号明細書に記載される化合物は、アリルケトン誘導体の調製に使用する合成中間体としてだけ示される。

従って、治療的活性物質として利用するために、本発明は上記の式Ｉで表され、式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びｎは上記の如く定められ、しかし、ｎが１に一致する場合に、Ｒ３及びＲ２はフェニル環の第３及び第４位置において夫々同時には水酸基を表わさない化合物からなる。

説明の便宜上、上記化合物は以下の説明において［式（ＩＡ）の化合物ｊとして示す。

従って、本発明は、泌尿器科の分野、特に、尿道緊張亢進又は良性前立腺肥大に関係のある排尿障害の治療に特に有用な薬物に更に関連し、かかる薬物は、薬学的に許容され得る補形剤、賦形剤又は基剤に関連して、少なくとも−の上記の式（ＩＡ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩の一つを活性成分として含む。

式（ＩＡ）で表わされる薬学的に許容し得る塩、例えば、塩酸塩は、式（ＴＡ）の化合物を無機又は有機酸に接触させる周知の方法により得ることか可能である。例えば、塩酸塩は、アルコール中に滴定された塩酸の溶液を式（ＴＡ）の化合物の溶液に添加することにより得られる。

上記の付加塩は、勿論、式（ＩＡ）の化合物の１モル当たり１乃至２モルの塩化している酸を含む。

本発明は、泌尿器科の分野、特に、尿道緊張亢進又は良性前立腺肥大に関係のある排尿障害の治療に特に有用な薬物の調製方法に更に関連し、かかる方法は、少なくとも−の上記の式（ＩＡ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩の一つを薬学的に許容され得る賦形剤、丸剤又は基剤に活性成分として組み込むことからなる。

式（１）又は（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＩ）：で表わされる化合物をエタノールのような溶媒でホウ化水素ナトリウムのような還元剤を用いて還元することにより得られる。

上記の形の反応は当業者の参照し得る文献に完全に記載されている。

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：式中：　Ｒ＋　、Ｒ２及びＲ２は上記の定義と同様であり；Ｘはハロゲン原子、好ましくは、臭素又は塩素を表わす；で表わされるハロゲン化されたケトンを式（ＩＶ）：式中：　−Ｒ４は上記の定義と同様である：て表わされる０−アルコキノフェニルピペラジンと反応させることにより得られる。

かかる反応は、好ましくは、テトラヒドロフランのような溶媒においてトリエチルアミンのような水素酸受容体の存在下で行われる。

式（Ｉ）。

で表わされる化合物の鏡像異性体は、式（Ｖ）：式中：　Ｒ３、Ｒｔ及びＲ２は上記の定義と同様であり：Ｘはハロゲン原子、好ましくは、臭素又は塩素を表わす：て表わされるキラルなハロゲン化されたアルコールを式（ＩＶ）：式中　− Ｒ４は上記の定義と同様である：て表わされる０−アルコキシフェニルピペラジンと反応させることにより得られる。

上記の反応は、好ましくは、第三級アミン、特に、トリエチルアミンのような水素酸受容体の存在下で、ＴＨＦ、ベンゼン又はトルエンのような溶媒において行われるか、或いは、非ラセミ化条件下で溶媒を用いることなく行われる。

一般的に、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｌ）：式中・　−Ｒ１、Ｒ２及びＲ１は上記の定義と同様であり、Ｘはハロゲン原子、好ましくは、臭素又は塩素を表わす：で表されるプロキラルケトンを、例えば以下の式及び参照文献に従って還元させることにより得られる。

上記のＢＨ，、ＴＨＦによる還元は、所望の鏡像異性体に従ってＳ又はＲを使用するコーリーのキラリティーエイドを用いて行われる：Ｓ−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザポロリジンＲ−（＋）−２−メチル −ＣＢＳ−オキサザボロリジン（参照　ランカスター　９２１９及び９２３０）Ｅ　Ｊ、コーリー、Ｒ，Ｋ、バクシ、Ｓ、シバタによる有機化学学会論文誌、第５３巻、２８６１−２８６３ページ（１９８８年発行）を参照のこと。

一般的に、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、以下の式及び参照文献に従って対応する置換アセトフェノンをハロゲン化することにより１辱られる５Ｍ、Ｌ、マリク池、インド化学学会論文誌、第１４巻Ｂ、５１３−５１５ページ（１９７６年発行）を参照のこと。

同様に、式（ＴＶ）の化合物は、以下の式及び参考文献に従って２−アルコキンアニリンから得られる。

バイサウス、ビータ−Ｔ、と、クラーク、ロバート　Ｗ、とによる１９６９年１月２８日付は南アフリカ国特許第６８０４．０８２号明細書、１９６７年７月５日付は英国特許出願明細書を参照のこと。

上記の２−アルコキシアニリンは、当業者により周知の実験的な方法を使用して、２−アセトアミドフェノールをアルキル化し、次いて、脱保護することにより得られる。

以下にそれに限定されることのない例により本発明を説明する。

例１ｌ−（２，５−ジメドキンフェニル）−２−（４−ｏ−イソプロポキシフェニルピペラジン−１−イル）エタノールの合成コート名　＝　ＢＩ４５０Ｒ，＝　イソプロピルｎ＝１で表わされる塩酸塩の形の生成物。

以下の実験記録は、最初に、２−ブロモ−３，４−ジメトキシアセトフェノン（Ａ）を調製し、次いで、１−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン（Ｂ）を調製するために使用される。

Ｃ＋ｏＨ＋＋Ｂ　ｒ　Ｏｘ　＝　２５９．　１１硫酸で充填されたバブラーを備えた凝縮器を存する３本のネックのある２１のフラスコ内においてニー　１２３．９４ｇ　（０，，５５５ｍｏｌ）の臭化第一銅は６００ｍ１の乾燥エチルアセテート（緑色を帯びた不均一な媒体）に磁気攪拌により懸濁される。

次いで、乾燥クロロホルムに溶解した５０ｇ　（０，２７７ｍ。

ｌ）の３，４−ジメトキシアセトフェノンの６００ｍ１溶液が添加される。

反応媒体は還流点まで加熱される。臭化水素酸の放出が観察される。５時間１＆に、塩は分離的に濾過され、ペンタンで洗浄される。

有機相は化合させられ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（ｐ’Ｈ４）で洗浄される。これらは硫酸ナトリウムで乾燥させられる。

有機溶媒は真空で蒸発させられる。得られる結晶はペンタンで洗浄され、ヘキサン／エタノール混合物（＋／１）から再結晶化される。

これにより、８０乃至８２°Ｃで溶ける４５．５３ｇの紫色の結晶か得られる（収率：６３．３％）。純度は９７％である（ＧＣ）。

Ｃ１＋　Ｈ１ｓ　Ｎ　Ｏ□　＝１９３．２５硫酸で充填されたバブラーを備えた凝縮器と、空気的攪拌器と、温度計と、滴下ファンネルとを有する３本のネックのある４１のフラスコ内において −７３，１３ｇ（３，１４グラム原子）のナトリウムは、２゜３１の無水エタノールに部分的に溶解される。

１２００ｍ１のエタノール中の４７０ｇ　（３，１０ｍｏｌ）の２−アセトアミド−フェノール溶液か添加される。

均一な媒体は２０分間還流され５０°Ｃに冷却される。６１５ｇ（５ｍｏ　ｌ）の２−ブロモ−プロパンは５５分間に亘り滴下的に添加され、反応媒体は２時間に亘り還流される。

形成される塩は分離的に濾過され、エタノールで洗浄される。アルコール相は真空で蒸発させられる。

残留物はエチルエーテルで吸収され、ＩＮの水酸化ナトリウムと水とで洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥させられる。

僅かに結晶化する褐色のオイルが得られる。このオイルは真空で蒸留される。

Ｂ、Ｐ、（沸点）　／　ｏ、　ｏｓ−ｂ−＝　１００乃至１１８°にれにより、５９９ｇの黄色のオイルが得られ、結晶化する（収量７８９６）。かかる黄色の結晶は５０°Ｃ以下で溶けた。この結晶は、５ｉＣｈのＴＬＣに一つのスポットを生じ（ＣＨ，Ｃ１２／ＭｅＯＨは９／ｌ）、９９．７％の純度（Ｇ　Ｃ）を有する。

８２．２−イソプロボキソアニリンの合成Ｃ＋＊Ｈ１ｚＮＯ＝　１５１．　２１凝縮器と、温度計と、空気攪拌器とを育する３本のネックのある４Ｉのフラスコ内においてニー　４６８．３０ｇ（２，４３３ｍｏｌ）の１−アセトアミドイソプロポキシベンゼンが１８７５ｍ１の１８％塩酸に導入される。

反応混合物は１時間に亘って還流される。有機化合物の可溶化が観察される。

上記溶液は水槽で冷却され、３０％の水性アンモニアで塩基性が与えられる（ｐＨ９）。

反応媒体は塩化メチレンと共に抽出され、かかる抽出物は、洗液のｐＨか５乃至６になるまで水で数回洗浄される。硫酸ナトリウムによる乾燥と、濾過の後に、塩化メチレン相は真空で蒸発乾燥される。

３６３、ｌｏｇの褐色のオイルが得られ、真空で蒸留される：Ｂ、Ｐ、　／。２．ｂｏ、　＝　６８乃至７０°Ｃ３５７，０ｇの黄色のオイルか回収される（収率９８％）。この生成物により、５ｉｆｔのＴＬＣに一つのスポットが得られる（ＣＨｔ　ＣＩ　−／Ｍｅ　ＯＨは９／１）　。純度は１００％であるＣＧＣ）。

その赤外線スペクトルは意図された構造と矛盾がない。

Ｃｌ５Ｈｔ＋ＣｌＮａ　Ｏ＝　２５６．７７　８＋４０４凝縮器と、温度計と、空気攪拌器とを有する３本のネックのある４１のフラスコ内において −３５６，３３ｇ　（２，３５６ｍｏｌ）の２−イソプロポキンアニリンは１６５０ｍ１の乾燥ブタノールに溶解される。

−５０４，６２ｇ　（２，８２７ｍｏｌ）の２，２′　−ジクロロジエチルアミン塩酸塩ピンク色の不均一な媒体２４９．７２ｇ　（２，３５６ｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムは一部分に添加される。

反応媒体は、次いで、３日間に亘り還流される。

反応の過程はガスクロマトグラフィーにより監視される。

不溶性材料は、ガラスフリットて分離的に濾過され、３ｘ５００ｍｌのブタノールで洗浄される。ブタノール相は真空で蒸発させられる。得られた赤色の結晶は、エチルエーテルとアセトンとで洗浄され、五酸化燐で５０°Ｃて真空乾燥され、かくして、ＧＣにおける純度か１００％であり、５ｉＯｚのＴＬＣに一つのスポットを生ずる（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ，ＯＨは８０／２０／２）ピンク色の水晶が４４８ｇ（収量７４％）？！）られる。銀滴定により判定される純度は９９７８％であり、赤外線スペクトルは意図された構造と矛盾かない。上記の塩酸塩は１９０°Ｃで昇華する。

Ｂ４．Ｉ−（２−イソプロポキンフェニル）ピペラジンの合成Ｃ１：　Ｈ２ｏ　Ｎ　２０　＝　２２０．３２空気攪拌器だけを有する＋０１の反応器で。

４４５．８０ｇ　（１，７３６ｍｏｌ）の１−（２−イソプロポキンフェニル）ピペラジン塩酸塩か溶解される。

水槽における冷却後に、４４０ｍ１の３０％水酸化ナトリウムが少量添加される。反応混合物は室温で一晩中攪拌され、エチルアルコールて数回抽出される。

エーテル相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄され（洗液のｐＨか６になるまで）、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、真空で蒸発させられる。

３６３．７ｇ（収量９５％）の褐色のオイルが回収され、真空で蒸留されＢ、　Ｐ、　／。。＋−，、＝　１０５乃至１１０°Ｃ３５２ｇ（収量９２％）の無色のオイル：　ｎｏ　”＝１．　５４４０が得られ、このオイルはＧＣで１００％、過塩素法で１００．１２％の純度を存する。

赤外線スペクトルはｔ図された構造と矛盾がない。

１ａｌ−（２，５−ジメトキシフェニル）２−（４−ｏ−イソプロポキンフェニル−ピペラジン−１−イル）エタノンＣ２，Ｈ，。Ｎ２０１＝　３９８．４９硫酸て充填されたバブラーを備えた凝縮器を有する３本のネックのある１１のフラスコ内において。

−２５ｇ　（０，０９６５ｍｏ＋）の２−ブロモ−３，４−ジメトキシアセトフェノンと、 −１３，４５ｍ１　（０，０９６５ｍｏ＋）のトリエチルアミンは２７５ｍ１のＴＨＦ　（テトラヒドロフラン）に磁気攪拌で溶解される。

ＩＯ乃至１２°Ｃの温度で、２００ｍ１のＴＨＦ中の１９．３２ｇ　（０，０８７７ｍｏｌ）の１−（０−イソプロポキシ７エール）ピペラジン溶液が滴下的に導入される。

沈殿か観察される。攪拌は１２時間に亘り続けられる。

ガラスフリット上の濾過の後に、ＴＨＦは真空で蒸発させられる。

残留物はエチルエーテルて吸収される。従来の酸／塩基処理後に、黄色のオイル：２８．２ｇ、即ち、収ｊ１７３．３％が回収される。

ｌｂ　１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ｏ−イソプロポキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）エタノン　塩酸塩Ｃ２２Ｈ３゜Ｎ、Ｏ，、ＨＣＩ　＝　４３４．９５上記で得られた２８．２ｇのオイルは、５００ｍ１のエタノールに溶解される。２７ｍ１の２０２Ｎ塩化水素の溶液がエタノールに導入される。

得られた溶液は１時間に亘り攪拌される。エタノールは真空で除去され、残留物はエチルアセテートで吸収され結晶化する。得られた結晶はガラスフリットで分離的に濾過され、エチルエーテルで洗浄される。

上記の結晶はイソプロプルアルコールから再結晶化される。

これにより、２０２乃至２０４°Ｃで溶ける１９．６６ｇの白色の結晶か得られる（収ＪＬ：８２．９％）。

ＴＢＡＨアッセイの結果・純度９６４％１ｃｌ−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ｏ−イソプロポキシフェニル−ピペラジン−１−イル）エタノールＣおＨｓｔＮ＊　０４　＝　４００．５上記１ｂで得られた１７．４９ｇ　（０，０４０２ｍｏｌ）の塩酸塩は２０（１ｍｌのＭｅＯＨに溶解され、−６°Ｃの温度で４．７９ｇ（０，１２７ｍｏ＋）のホウ化水素ナトリウムによって処理される。混合物は１２時間に亘って攪拌される。

反応媒体は氷に注がれ、酢酸で酸性化され、重炭酸ナトリウムで中和され、エチルアセテートと共に抽出され：有機相は、水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥させられ、真空で凝縮する。

これにより、９７．７％の純度（ＧＣ）を有する１５．９ｇのオイル（収量９８゜８％）か得られる。

１ｄ　１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ｏ−イソプロポキンフェニル−ピペラジン−１−イル）エタノール塩酸塩Ｃ２３Ｈ２，ＮｔＯａ、ＨＣＩ　＝　４３６．９８上記ＩＣの化合物１４．５ｇ　（０，０３６２ｍｏ＋）が４００ｍ１のエタノールに溶解され、エタノール中の２．０２Ｎの塩化水素溶液２７ｍ１で処理される。

１時間の接触後に、上記溶液は真空で蒸発され、残留物はエチルアセテートで吸収され、結晶化し、ガラスフリット上で濾過された。

白色の結晶はへブタンとイソプロパツールの混合物（５５／４５）から再結晶化される。

これにより、１７８乃至１８０°Ｃで溶け、硝酸銀を用いる電位差検定による評価で１０３．５％の純度を存する１１．９２ｇの白色の結晶（収量７５％）が得られる。

例２１−フェニル−４−（４−ｏ−エトキシフェニルピペラジン−１−イル）ブタン −１−イル　モノ塩酸塩の合成コード名　＝　ＢＩ５６７ｎ＝１で表わされるモノ塩酸塩の形の生成物。

２ａ　ｌ−フェニル−４−（４−ｏ−エトキシフェニルピペラジン−１−イル）ブタノン　塩酸塩Ｃ２２ＨｔｌＮ２０ｔ、ＨＣＩ　＝　３８８．９３丸底フラスコにおいてニー　１２．７８ｇ　（０，０７ｍｏｌ）の４−クロロブチロフェノンと、 −１４，４３ｇ（０，０７ｍｏｌ）の１−（０−ｘトキシフェニル）−１−ピペラジンと、 −１１ｍ１のトリエチルアミンは、攪拌しながら、８０乃至９０°Ｃの温度で１７時間加熱される。

反応混合物は１００ｍ１のエチルエーテルで吸収される。形成される結晶は廃棄されて、エーテル相が酸性化される。

＋３０乃至１３２°Ｃで溶け、１０２．５％の純度（銀滴定）を有する１６．９６ｇの白色の結晶（収量６９％）が回収される。

２ｂ　ｌ−フェニル−４−（４−ｏ−エトキシフェニルピペラジン−１−イル）ブタン−１−イル　モノ塩酸塩Ｃ２２Ｈ，、Ｎ、０２．ＨＣＩ　＝　３９０．９５上記２ａによる１６．９６ｇ　（０，０４３４ｍｏｌ）のブタノンは２５０ｍ１のメタノールで溶解され、５．７４ｇ　（０，＋　５２ｍｏｌ）のホウ化水素ナトリウムが部分的に添加される。反応混合物は、攪拌しなから一晩中放置される。

真空でメタノールを蒸発し、水で吸収した後に、エチルアセテートで抽出が行われる。有機相は、洗液が中性になるまで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄される。有機相は硫酸塩で乾燥させられる。

得られたオイルは、３５０ｍ１の無水エチルエーテルに溶解され、エタノール中の１８．９５ｍ１の２．１８Ｎ塩化水素溶液で処理される。

形成される沈殿は分離的に濾過され、エチルエーテルで洗浄され、真空乾燥される。

結晶はエチルアセテートとメタノールの混合物（１００／３５）から再結晶される。

これにより、１８６乃至１８７”Ｃで溶け、９８％の純度（銀滴定）を有する１１．４ｇ、即ち、７１％収量の白色の結晶が得られる。

例３ｌ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ｏ−エトキシフェニルピペラジニル）エタノール　モノ塩酸塩の合成コード名　＝　ＢＩ６１４式Ｉ　式中で表わされるモノ塩酸塩の形の生成物。

３ａｌ−（３，４−ジメトキシフェニル）２−（４−ｏ−エトキシフェニルピペラジニル）エタノン　塩酸塩硫酸で充填されたバブラーを備えた凝縮器を存する３本のネックのある５００ｍ１のフラスコ内においてニー　２５ｇ　（０，０９６５ｍｏｌ）の２−ブロモ−３’　、４’　−ノメトキシアセトフエノンと、 −１３，４５ｍ１　（０，０９６５ｍｏｌ）のトリエチルアミンは１００ｍ１のＴＨＦ　（テトラヒドロフラン）に磁気攪拌しながら溶解される。

室温で、１９．９ｇ　（０，０９６５ｍｏ＋）の１−（０−エトキシフェニル）ピペラジンをＴＨＦに溶解した１００ｍ１の溶液か滴下的に導入される。僅かな発熱が観察される。

溶液は９２時間攪拌される。沈殿の発生が観察される。かかる沈殿は分離的に濾過され、ＴＨＦは真空で蒸発させられた。

存機オイルはエチルエーテルで吸収され粉砕される。得られる黄色の結晶はヘキサンとエタノールの混合物（５／１）から再結晶化される。

これにより、９６乃至９８°Ｃで溶け、９７．３％（ＧＣ）の純度を有する結晶が得られる（収量５２％）。

上記の結晶は、エチルアセテートで溶解され、塩化水素の無水エタノール溶液で処理される。白色の塩酸塩の沈殿物は、ガラスフリットで分離的に濾過され、エチルエーテルで洗浄され、真空の窯の内の五酸化燐で乾燥される。

再結晶化により、２１０乃至２１５°Ｃで溶ける生成物か得られ、この生成物はＳ１０．のＴＬＣに一つだけのスポットを生じる（ＣＨ，Ｃ１，／ＭｅＯＨ９５１５）。

フェニルピペラジニル）エタノール上記３ａて得られる１９．９ｇ　（０，０４７３ｍｏｌ）の塩酸塩は１０１００Ｏのエタノールに溶解され、１０乃至２５°Ｃの温度て８．９５ｇ　（０，２３７ｍ１）のホウ化水素ナトリウムを用いて処理される。反応媒体は１２時間攪拌される。

メタノールは白色の結晶を得るためにロータリ一式蒸発器で除去され、上記結晶は３００ｍ１の水と３００ｍ１のエチルアセテートで吸収される。

有機相は洗液のｐＨか５になるまて塩化ナトリウムの飽和水溶液て洗浄される。

硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、溶媒は真空て蒸発させられる。

これにより、１７．６８ｇ、即ち、収量９６．７７％のベージュ色の結晶が得られる。この生成物は９９乃至１０１’Ｃで溶ける。

３ｃｌ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ｏ−エトキシフェニルピペラジニル）エタノール　モノ塩酸塩１７．１４ｇ　（０，０４４ｍｏｌ）の３ｂで得られる化合物が１８０ｍ１の無水メタノールで溶解され、エタノールに溶解した２２゜５ｍｌの１．９３Ｎ塩化水素溶液で処理される。

混合物は室温で３０分間攪拌される。

上記媒体は真空で乾燥するまで蒸発させられる。得られる結晶はエチルエーテルで洗浄され、ガラスフリットで分離的に濾過され、真空で五酸化燐で乾燥させられる。

これにより、１９７乃至１９８°Ｃで溶ける１８゜９２ｇの白色結晶、即ち、収量９７．８％か得られる。

上記の結晶はエタノールから再結晶化される。その結晶は、１９８乃至２００° Ｃで溶け、１００．４９６の純度（銀滴定）を有する。

例４乃至２４表Ｉに実験式と、分子量と、融点と、硝酸銀滴定量とを示す他の化合物は、当業者が容易に確認する如く、上記の例１乃至３に記載したのと同様な実験的な処理を使用して調製された。

例２０及び２Ｉの合成の詳細を以下に説明する。

便又旦Ｓ−（＋）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−（０−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール　モノ塩酸塩の合成コード名　＝　ＢＩ６１４式１１式中で表わされるモノ塩酸塩の形の生成物。

−０，４５ｇ　（１，５２ｍｍｏ＋）のＳ−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンと、 −注射器を用いて隔壁を介して９．５ｍｌのボラン／ＴＨＦ錯体をＴＨＦに溶解した１モルの溶液は、２つの分岐した取付は具と、凝縮器と、滴下フェンネルと、温度計と、注射器と、窒素掃引とを備えた３本のネックのあるフラスコに導入され、全体は磁気攪拌器の上に置かれる。

反応媒体は５分間攪拌される。

−次いで、３．２５ｇ　（１５，２４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−２゛、４°　− ジメトキシアセトフェノンを３３ｍ１の無水ＴＨＦに溶解した溶液か滴下的に添加される。

温度は水槽で２５°Ｃに維持される。混合物は８時間攪拌される。

３．７０ｍ１のＨＣＩのＭｅＯＨ（０，５Ｍ）　への溶液が０°Ｃて反応媒体に添加される。

明るい黄色の媒体は白色を帯び：白色沈殿の発生が観察される。

混合物は１時間攪拌される。

不溶性材料はガラスフリットで分離的に濾過され、７０ｍ１のｎ−ブタノールで洗浄される。ブタノール相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥させられる。

ブタノールは真空で除去され、残留物は無水ＴＨＦで吸収される。

かくして得られる臭素化されたアルコールの量は、ＣＨＣｌ３を溶離剤として使用する５ｉＯｚ上のＴＬＣで検証される。

鏡像異性の過多は、キラルコラム上のＨＰＬＣで評価される〔Ｄ（４−（ｏ−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕エタノール　モノ塩酸塩（ＢＩ７７８） −２５ｍ１の無水ＴＨＦ中の２．５ｇ　（９，５７ｍｍｏｌ）の５−１−　（２，４−ジメトキシフェニル）−２−ブロモエタノールと、 −０，９６ｇ　（９，５７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンは、凝縮器と、滴下ファンネルと、温度計とを備えた３本のネックのあるフラスコに導入され、全体は磁気攪拌器の上に置かれる。

−次いで、無水ＴＨＦ中の１．９７ｇ　（９，５７ｍｍｏｌ）の１−（０−エトキシフェニル）ピペラジンの２５ｍ１溶液が添加される。

反応混合物は４８時間還流される。

ＴＨＦは真空で除去され、残留物は４００ｍ１のＡｃ０Ｅｔで吸収される。有機相は洗液が中性になるまで水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥させられ、濾過され、次いで、真空で乾燥するまで蒸発させられる。

褐色のオイルは、クロロホルムとＣＨＣｌ！／アセトン混合物（９０／Ｉ　Ｏ）を溶離剤として使用してシリカゲルのコラムを通すことにより精製される。

これにより、２．６８ｇのオレンジ色のオイル、即ち、収量７２９６が得られる。

上記オイルはメタノールに溶解され、その後に、計算された量の乾燥ＨＣＩガスがモノ塩酸塩を生成するために添加される。

沈殿した白色結晶は分離的に濾過され、エチルアセテートで洗浄され、真空の窯の中で五酸化燐によって乾燥される。

かかるモノ塩酸塩は＋７８乃至１７９°Ｃで溶け、５ｉＯｚのＴＬＣに一つのスポットだけを生じる（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ９５／４．５１０．５）。

銀滴定により判定される純度は１００％である。赤外線スペクトル及びＮＭＲスペクトルは意図した構造と矛盾しない。

旋光度は・（αｇｏ”　＝　＋３０　±　１’　（０，５；ＭｅＯＨ）である。

例２１Ｒ−（−）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−（０−エトキシフェニルピペラジン−１−イル〕エタノール　モノ塩酸塩の合成コード名　＝　８１７８３式１１式中て表わされるモノ塩酸塩の形の生成物。

上記化合物は、コーリーのキラリティーエイドＲ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ −オキサザボロリジンを使用して、例２０に記載したのと同様な実験的な処理により得られる。実験式、分子量、融点及び硝酸銀滴定量を表Ｉに示す。

本発明の主要部をなす生成物の毒物薬理学的特性を以下に説明する。

１、マウスに対する急性毒性ａ）方針上記生成物は、マウスに１回だけの服用で経口投与された。死■数は１４日間に亘り記録された。その結果をｍｇ、ｋｇ−’当たり「５０％致死ｆｆｉ　（ＬＤｓ。）の形で表わす。

ｂ）結果得られた結果を表ＩＩに記録する。

テｄｉｅ　ＩＩマウスに対する急性毒性＋＋、隔離されたラットの輸精管におけるアルファブロッキング活性の判定ａ）方針シナプス後部のαアドレナリン作用受容体をノルエピネフリンにより刺激することにより、隔離された輸精管の収縮が生じる。これは、上記生成物が無い場合と同じ効果を得るためにノルエピネフリンの濃度を２倍にする必要かある場合に存在する生成物の濃度を検出することを目的とする。

符号を変えた上記の濃度の対数は、生成物のｐ　Ａ　２の値を構成する。

ｂ）結果結果は表ＩＩ＋に示す。この結果により、生成物はαアドレナリン作用受容体てノルエピネフリンの競合的拮抗質として作用し、貴重なアルファブロッキング活性を伴うことか分かる。

テａｂｌｅ　ＩｆＩ隔離されたラットの輸精管における生成物のアルファブロッキング作用Ｉ１１　ラットの生体内抗アドレナリン活性の判定ａ）方針ノルエピネフリン（０，４ｍｇ、ｋｇ”）を覚醒ラットに静脈注射することにより、１００％の生態か死亡する。アルファブロッキング特性を存する物質を事前に投与することにより、上記の毒性を低減させることが可能である。

請求の範囲に記載の生成物は、ノルエピネフリンの静脈注射の３０分前に経口投与された。

ｂ）結果上記の結果は、５０％の効果のある投与量（ＥＤ、。）、即ち、５０９６の生態を保護するｍｇ、ｋｇ−’当たりの投与量の形で表わされる。

請求の範囲に記載の生成物に対応するＥＤ５゜の値を表ＩＶに示す。

化合物Ｂ１４５０、Ｂ１５０９、Ｂ１５６７、Ｂ１６１４、Ｂ１６９７、ＢＩ７＋１及びＢＩ７１３は、ノルエピネフリンの毒性に対し優れた保護を示し、隔離された器官で実証された活性か確認される。

ＩＶ　ウサギの尿道緊張亢進における活性ａ）方針ノルエピネフリンを麻酔されたラビットに静脈注射することにより、動脈圧と尿道圧か上昇する。かかる緊張亢進は、アルファブロッキング性能を有する分子を事前に投与することにより抑制することが可能である。

この効果は、５０％の抑制投与量（ＩＤＩ。）、即ち、動脈及び尿道の圧力上昇を５０％で抑制する投与量として評価される。両方の圧力に対するＩＤｓ。の値を比較することにより、尿道の特殊性を見い出し得る。

１１１【Ｎラビットの尿道圧における活性上記の結果は上記生成物が動脈圧よりも尿道圧に効果のあることを示す。

従って、本発明の生成物は、極めて貴重な薬理学的特性を有し、その毒性は著しく低いので治療に使用することが可能である。

従って、本発明の生成物は、人間又は動物の医学、特に、尿道緊張亢進に特に関係のある排尿障害の処置に利用し得る。

上記生成物は、一般的な経路（非経口、経口、直腸）、又は、薬学的に許容し得る賦形剤と共に局所経路により投与することが可能であり、固体又は液体の何れでも良（、例えば、注射可能な製剤、錠剤、ゼラチンカプセル又は粒剤の形をとることが可能である。薬量は、特に、処置すべき病気の種類及び程度と、投与法とに応じて広い範囲て変えることが可能である。

大人に対する薬量は、非経口的に投与する場合に、−日当たり０゜１乃至０．５ｇの範囲であり、経口的に投与する場合に、−日当たり０２５乃至４ｇの範囲であることか最も一般的である。

このような薬学的な組成物は本発明の主要部をなす。それらを調製する方法は、本発明の主要部を更に形成する。

上記調製方法は、効果のある量の式Ｉで表わされる化合物を適当な賦形剤と混合することからなる。

最後に、本発明は、良性前立腺肥大又は尿道緊張亢進に特に関係のある排尿障害の処置に有用な薬物の調製に式■の化合物を使用する方法に関連する。

、、　、　ＰＣＴ／ＦＲ９３１００６３３フロントページの続き（７２）発明者　ツル、パトリクフランス国　９４５５０　シュヴイリーラリュリュ・デ・ブリユニ　１５（７２）発明者　ダンレエ、ベルナールフランス国　７８３００　プワシ　リュ・デ・

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中：−Ｒ１、Ｒ２及びＲ２は、夫々同一若しくは異なり、水素原子、水酸基及びメトキシ基から選択され；−Ｒ４は、水素原子と、１乃至５個の炭素原子を有するアルキル基とから選択され； −ｎは１乃至３の整数を表わし；ｎが１に一致する場合に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２は、フェニル環の第３及び第４位置において夫々同時には水酸基を表わさず、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２が同時に水素原子を表わす場合に、Ｒ４はメチル遊離基を表わさず；ｎが３に一致する場合に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２の少なくとも一つは水酸基を表わす；〕で表わされるラセミ酸又は鏡像異性体の形の化合物とその付加塩。
２．式（ＩＩ）：数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中：−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、請求項１における定義と同様である；〕で表わされる化合物をメタノールのような溶媒でホウ化水素ナトリウムのような還元剤を用いて還元し、適当であれば、得られた化合物を無機又は有機酸で塩に転化させることからなる請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
３．上記式（ＩＩ）の化合物は、トリエチルアミンのような水素酸受容体の存在下でテトラハイドロフランのような適当な溶媒中で式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中：−Ｒ１、Ｒ２及びＲ２は請求項１における定義と同様であり； −Ｘはハロゲン原子を表わす；〕で表わされるケトンを式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中：−Ｒ４は請求項１における定義と同様である；〕で表わされるＯ−アルコキシフェニルピペラジンと反応させることにより得られる請求項２記載の方法。
４．一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中：−Ｒ１、Ｒ２及びＲ１は、夫々同一若しくは異なり、水素原子、水酸基及びメトキシ基から選択され；−Ｒ４は、水素原子と、１乃至５個の炭素原子を有するアルキル基とから選択され； −ｎは１乃至３の整数を表わし；ｎが１に一致する場合に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２はフェニル環の第３及び第４位置において夫々同時には水酸基を表わさない：〕て表わされる、治療的活性物質として適用する化合物及びその付加塩。
５．治療的に効果のある量の少なくとも一の一般式（Ｉ）；▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中：−Ｒ１、Ｒ２及びＲ２は、夫々同一若しくは異なり、水素原子、水酸基及びメトキシ基から選択され；−Ｒ４は、水素原子と、１乃至５個の炭素原子を有するアルキル基とから選択され； −ｎは１乃至３の整数を表わし：ｎが１に一致する場合に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２はフェニル環の３位置及び４位置において夫々同時には水酸基を表わさない；〕で表わされる化合物、又は、その薬学的に許容できる塩の一つを薬学的に許容できる補形剤、賦形剤又は基剤に含む人間又は動物の治療に有用な薬物。
６．治療的に効果のある量の少なくとも一の一般式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中：−Ｒ１、Ｒ２及びＲ２は、夫々同一若しくは異なり、水素原子、水酸基及びメトキシ基から選択され；−Ｒ４は、水素原子と、１乃至５個の炭素原子を有するアルキル基とから選択され； −ｎは１乃至３の整数を表わし；ｎが１に一致する場合に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はフェニル環の第３及び第４位置において夫々同時には水酸基を表わさない；〕で表わされる化合物、又は、その薬学的に許容できる塩の一つを薬学的に許容できる補形剤、賦形剤又は基剤に含む泌尿器官の治療、特に、尿道緊張亢進又は良性前立腺肥大に特に関係のある排尿障害の治療に有用な薬物。
７．一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中：−Ｒ１、Ｒ２及びＲ２は、夫々同一若しくは異なり、水素原子、水酸基及びメトキシ基から選択され；−Ｒ４は、水素原子と、１乃至５個の炭素原子を有するアルキル基とから選択され； −ｎは１乃至３の整数を表わし；〕で表わされる化合物を尿道緊張亢進又は良性前立腺肥大に特に関係のある排尿障害の治療に有用な薬物の調製に使用する方法。